KR20240024045A - 헌팅틴 단백질 영상화를 위한 아이소인돌리논 화합물 및 영상화제 - Google Patents

헌팅틴 단백질 영상화를 위한 아이소인돌리논 화합물 및 영상화제 Download PDF

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롱빈 리우
셀리아 도밍게즈
조나단 바드
크리스토퍼 존 브라운
쉐메이 첸
다니엘 클라크-프루
매튜 로버트 밀스
피터 데이빗 존슨
엘리스 가둘로
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씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용한 특정 아이소인돌리논 화합물 및 영상화제, 그것의 조성물, 및 사용 방법이 제공된다.

Description

헌팅틴 단백질 영상화를 위한 아이소인돌리논 화합물 및 영상화제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 제 63/172,617호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원은 모든 목적에 대해 참조로 본원에 포함된다.
기술분야
본원에는 단백질 응집과 관련된 질환 또는 병태를 검출, 치료, 또는 예방하는데 유용한 화합물 및 영상화제, 그것의 조성물, 및 사용 방법이 제공된다.
분자 영상 접근법, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)의 출현으로 전임상 및 임상 환경에서 전신에 걸쳐 분자 및 세포 메커니즘의 측정이 가능해졌다. 그러한 측정은 광범위한 진단적 유용성을 가지고 있으며 치료 반응의 평가 및 약물 개발을 지원하기 위한 사용이 빠르게 확대되고 있다. 고해상도 분자 영상 기술의 도입은 많은 전문가들에 의해 획기적인 발전으로 간주된다.
PET는 대상체에게 양전자 방출 방사성 핵종 추적자를 투여한 후 체내 양전자 방출(절멸) 현상을 감지하는 과정을 포함한다. 방사성 핵종 추적자는 전형적으로 하나 이상의 유형의 양전자 방출 방사성 핵종이 내부에 통합되어 있는 표적화 분자로 구성된다.
양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 분자 프로브 및 관련된 PET 영상 검정은 다양한 질환과 관련된 다양한 세포외 및 세포내 분자 및 과정을 표적화, 검출, 시각화, 및 정량화하기 위해 개발 중이다.
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 선조체와 피질에서 시작하여 다른 피질하 뇌 영역으로 확장되는 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. HD는 헌팅틴 유전자(HTT)의 엑손 1 영역의 확장된 CAG 트라이뉴클레오타이드 반복에 의해 유발된다. 결과적으로 생성된 폴리글루타메이트 도메인 확장은 돌연변이 헌팅틴(mHTT) 단백질에 잘못된 접힘 및 형태 변화를 유도하여, 단백질 응집체의 형성으로 이어질 수 있다. HD는 전세계적으로 100,000명당 100,000명당 5-10명의 유병률을 가지며, 이것은 가장 흔한 유전성 및 단일성 신경퇴행성 장애이다.
다른 의학적 병태와 일관되게, HD에 대한 치료는 이상적으로는 질환의 초기 징후시에 또는 전에 시작된다. 그러므로, 질환 개시의 초기 지표 및 질환 진행의 신뢰할 수 있는 약력학적 바이오마커가 매우 바람직하다.
HD를 포함한 신경퇴행성 병태의 병인에서 단백질의 응집된 형태의 축적의 중심 역할을 고려하면, 높은 민감도 및 특이성으로 그러한 단백질에 결합하여 분자 영상화를 허용하는 분자에 대한 필요성이 있다.
본 개시는 헌팅틴 단백질을 영상화하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 일부 구체예는 본원에 기술된 식 I의 화합물을 제공하며, 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 선택적으로 표지화된다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제가 제공된다.
또한 본원에 기술된 화합물을 포함하는 영상화제가 제공되며, 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지화된다. 일부 구체예에서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유한다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 영상화제를 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 개체에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는데 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 사용은 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집하기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 응집하기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 기저핵에서 발견된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 헌팅턴병, 파킨슨병(Parkinson's disease), 프리온병(Prion disease), 및 척수소뇌성 운동실조증(spinocerebellar ataxia)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 유효량의 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 유효량의 영상화제는 약 10 mCi를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 이것들의 조합으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, HTT 단백질은 돌연변이체이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 것과 같이 사용하기 위한 화합물 또는 영상화제가 제공되며, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다.
도 1은 HD 마우스 모델 12개월령 HOM zQ175의 피질 조직에서 결정된, 농도 범위에 걸친, 테스트된 방사성 리간드 화합물의 특이적 및 포화 결합을 도시한다.
도 2는 부검 인간 뇌 조직의 다양한 샘플(건강한 대상체[CTRL], 헌팅턴병[HD], 및 알츠하이머병[AD])에서 [3H]-화합물 1-6의 특이적 결합을 도시한다.
도 3은 부검 인간 뇌 조직의 다양한 샘플(건강한 대상체[CTRL], 헌팅턴병[HD], 및 알츠하이머병[AD])에서 [3H]-화합물 1-6과 [3H]-비교 화합물 3 및 [3H]-비교 화합물 4의 특이적 결합을 비교한다.
다음의 설명은 본 기술의 예시적인 구체예를 제시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 개시의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않지만 대신 예시적인 구체예의 설명으로서 제공된다는 것이 인지되어야 한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바, 다음의 단어, 구절 및 기호는 일반적으로, 사용되는 맥락이 다른 것을 나타내는 정도를 제외하고, 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, 또는 XVII의 화합물 또는 실시예를 포함하여 본원의 다른 곳에서 기술된 화합물, 또는 표 1의 화합물 또는 본원에서 정의된 그러한 화합물의 표지화된 이성질체를 포함한, 본원에 기술된 임의의 식의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 그러한 화합물 또는 표지화된 화합물을 포함하는 영상화제 또는 제약학적 조성물을 지칭한다.
두 문자나 기호 사이에 없는 대시("-")는 치환기에 대한 모 구조에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 모 구조에 부착된다. 화학 그룹의 앞 또는 끝에 대시는 편리성의 문제이다; 화학 그룹은 일반적인 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시가 있거나 없이 표시될 수 있다. 구조에서 결합을 통해 그려진 물결선은 지정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않는 한, 화학 그룹이 기재되거나 명명되는 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 표시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 다음의 기가 추가 치환을 제외하고 u 내지 v개의 탄소 원자를 가지고 있음을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 있음을 나타낸다.
본원에서 값 또는 매개변수에 대한 "약"의 언급은 그 값 또는 매개변수 자체에 대해 지시되는 구체예를 포함(및 기술)한다. 특정 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ± 10%가 포함된다. 다른 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ± 5%가 포함된다. 특정한 다른 구체예에서, 용어 "약"에는 표시된 양 ± 1%가 포함된다. 또한, 용어 "약 X"에는 "X"의 설명이 포함된다. 또한, 관사("a" 및 "the")로 수식되는 단수 형태에는 맥락이 분명하게 다른 것을 표시하지 않는 한 그것의 복수형이 포함된다. 그러므로, 예컨대, "화합물"에 대한 언급에는 복수의 그러한 화합물이 포함되고 "검정"에 대한 언급에는 하나 이상의 검정 및 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 등가물이 포함된다.
"알킬"은 미분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본원에서 사용된 바, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬), 1 내지 9개의 탄소 원자(즉, C1-9 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가진다. 알킬 기의 예로는, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 들 수 있다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학명에 의해 명명되거나 분자식에 의해 식별될 때, 해당하는 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있다; 그러므로, 예를 들어, "부틸"에는 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)이 포함되고; "프로필"에는 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)이 포함된다.
기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 대안적인 화학명이 본원에 제공된 용어 대신 사용될 수 있다. 예를 들어, 이가 "알킬" 기와 같은 이가 기, 이가 "아릴" 기, 등이 또한 각각 "알킬렌" 또는 "아릴렌" 기로서 언급될 수 있다. 또한, 분명하게 다르게(예를 들어, 대시로) 표시되지 않는 한, 기의 조합이 예컨대 아릴알킬 또는 아르알킬과 같이 본원에서 하나의 모이어티로서 언급되는 경우, 마지막으로 언급된 기는 그 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-6 알케닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-4 알케닐)를 지칭한다. 알케닐 기의 예로는, 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부타다이에닐(1,2-부타다이에닐 및 1,3-부타다이에닐 포함), 및 아이소프레닐을 들 수 있다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-6 알키닐) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기(즉, C2-4 알키닐)를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 삼중 결합 및 이중 결합을 갖는 기들이 포함된다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예로는, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시를 들 수 있다.
"알킬아미노"는 기 "알킬-NH-"를 지칭한다. 알킬아미노 기의 예로는, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소-프로필아미노, tert-부틸아미노, 및 n-헥실아미노를 들 수 있다. "다이알킬아미노"는 기 "(알킬)2N-"을 지칭한다. 다이알킬아미노 기의 예로는, 예컨대, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노,(아이소-프로필)(메틸)아미노, (n-펜틸)(tert-부틸)아미노, 및 다이-n-헥실아미노를 들 수 있다.
"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다. "알킬설피닐"은 기 "알킬-S(O)-"를 지칭한다. "알킬설포닐"은 기 "알킬-S(O)2-"를 지칭한다. "알킬설포닐알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예로는, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸-카보닐 및 벤조일을 들 수 있다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 모두를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하며; 이들 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, "아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"아미디노"는 기 -C(=NRy)NRz 2를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 단환식) 또는 융합된 시스템을 포함한 다수의 고리(예컨대, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 탄소고리형 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴) 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예로는, 예컨대, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 들 수 있다. 그러나, 아릴은 어떤 식으로든 아래에서 정의된 헤테로아릴을 포함하지 않거나 그것과 중복되지 않는다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된다면, 결과적으로 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 만약 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합된다면, 결과적으로 생성된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 기 "아릴-알킬-"을 지칭한다.
"카바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카바모일" 기 둘 다를 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"카르복실 에스테르" 또는 "에스테르"는 -OC(O)Rx 및 -C(O)ORx 둘 다를 지칭하며, Rx는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 융합된, 가교된 및 스피로 고리 시스템을 포함한 단일 고리 또는 다수의 고리를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"에는 사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 고리형 기) 및 적어도 하나의 sp3 고리 탄소 원자(즉, 적어도 하나의 비방향족 고리)를 갖는 탄소고리형 융합 고리 시스템이 포함된다. 본원에서 사용된 바, 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 단환식 기에는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 다환식 기에는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐 등이 포함된다. 추가로, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 융합된 아릴 고리를 포함할 수 있는 임의의 비방향족 고리 시스템을 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬에는 또한 "스피로사이클로알킬", 예를 들어 스피로[2.5]옥타닐, 스피로[4.5]데카닐, 또는 스피로[5.5]운데카닐이 포함된다. 모 구조에서 탄소 원자 상에 치환을 위한 위치가 2개 있을 때, 치환 기로서 사이클로알킬에는 스피로사이클로알킬이 포함될 수 있다. 사이클로알킬은 모 구조에 부착된 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
"사이클로알콕시"는 기 "-O-사이클로알킬"을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 기 "사이클로알킬-알킬-"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)NRyRz를 지칭하며, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미노"는 기 -C(=NRy)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 기 -C(O)NRyC(O)Rz를 지칭하며, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA 족의 치환기 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 위에서 정의된 미분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭하며, 하나 이상(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가, 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여, 할로겐으로 대체된다. 예를 들어, 잔기가 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용함으로써 그것이 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2개("다이") 또는 3개("트라이") 할로 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 할로 기는, 반드시는 아니지만, 동일한 할로겐일 수 있다. 퍼할로알킬 기는 모든 수소 치환기가 할로로 대체된 할로알킬 기이다. 할로알킬의 예로는, 예컨대, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 들 수 있다.
"할로알콕시"는 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가, 최대 및 모든 수소 원자를 포함하여, 할로겐으로 대체된, 위에서 정의된 알콕시 기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 하이드록시 기에 의해 대체된, 위에서 정의된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 알킬 사슬의 탄소 원자(및 임의의 회합된 수소 원자)의 하나 이상이 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 단 분자의 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통해야 한다. 용어 "헤테로알킬"에는 탄소 및 헤테로원자를 갖는 미분지형 또는 분지형 포화 사슬이 포함된다. 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기에는, 한정하는 것은 아니지만, -NRy-, -C(O)NRy-, -NRyC(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, 및 -S(O)2-가 포함되며, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예로는, 예컨대, 에테르(예컨대, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에테르(예컨대, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예컨대, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등) 및 아미노알킬(예컨대, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, 등, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있음)을 들 수 있다. 본원에서 사용된 바, 헤테로알킬에는 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자가 포함된다.
"헤테로아릴"은 단일 고리 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭하며 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있고, 하나 이상의 고리 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다. 본원에서 사용된 바, 헤테로아릴에는 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴), 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자가 포함된다. 특정한 경우에, 헤테로아릴에는 각각 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10-원 고리 시스템, 5-7-원 고리 시스템, 또는 5-6-원 고리 시스템이 포함된다. 헤테로아릴 기의 예로는, 예컨대, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 카르바졸릴, 시놀리닐, 다이벤조푸라닐, 다이벤조티오페닐, 푸라닐, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 페나지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 아이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아지닐을 들 수 있다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 들 수 있고, 헤테로아릴은 융합된 시스템의 어느 한 고리를 통해 결합될 수 있다. 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다수의 융합된 고리를 갖는 임의의 방향족 고리 시스템은 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이(즉, 융합된 고리의 임의의 하나를 통해 부착) 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 위에서 정의된 아릴을 포함하지 않거나 또는 그것과 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 기 "헤테로아릴-알킬-"을 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리형 알킬 기를 지칭하며, 여기서 질소 또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, 설피닐(-S(O)-), 또는 설폭사이드(-S(O)2-)를 형성한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 헤테로사이클로알케닐 기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴 기), 가교된 헤테로사이클릴 기, 융합된 헤테로사이클릴 기, 스피로 헤테로사이클릴, 및 옥소-헤테로사이클릴 기가 포함된다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로일 수 있다. 열거된 치활 기와 관계 없이, 헤테로사이클릴은 달리 명시되지 않는 한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 3개의) 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴은 원자가가 허용하는 한 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리 또는 고리 시스템을 포함한 임의의 고리 시스템을 포함하며, 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 관계 없이 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 방향족인 대전된 공명 구조를 가질 수 있다(예컨대, 피리딘-2(1H)-온-1-일). 본원에서 사용된 바, 헤테로사이클릴에는 3 내지 14개의 고리 원자, 3 내지 10개의 고리 원자, 3 내지 6개의 고리 원자, 또는 5 내지 6개의 고리 원자, 및/또는 2 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴)가 포함될 수 있고; 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클릴 기의 예로는, 예컨대, 아제티디닐, 아제피닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조피라닐, 벤조다이옥시닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라노닐, 다이옥솔라닐, 다이하이드로피라닐, 하이드로피라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 푸라노닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 아이소인돌리닐, 아이소티아졸리디닐, 아이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 트라이티아닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티오페닐(즉, 티에닐), 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐을 들 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 또한 "스피로-헤테로사이클릴"이 포함된다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예로는, 예컨대, 이환식 및 삼환식 고리 시스템, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 들 수 있다. 모 구조의 탄소 원자 상의 치환에 대해 2개의 위치가 있는 경우, 치환 기로서 헤테로사이클릴에는 스피로-헤테로사이클릴이 포함될 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 들 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴 고리의 예로는, 한정하는 것은 아니지만, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐 및 아이소인돌리닐을 들 수 있고, 헤테로사이클릴은 융합된 시스템 중 어느 하나의 고리를 통해 결합될 수 있다. "옥소-헤테로사이클릴" 기는 추가 치환기가 허용되는지의 여부와 관계 없이 적어도 하나의 옥소 치환기(예컨대, 1개, 또는 1 내지 2개의 옥소 치환기)를 포함한 헤테로사이클릴이다(즉, 비치환 옥소-헤테로사이클릴에는 옥소가 포함되며 다른 치환은 포함되지 않는다). 일부 구체예에서, 옥소-헤테로사이클릴에는 고리형 아미드 모이어티가 포함된다.
"헤테로사이클릴알킬"은 기 "헤테로사이클릴-알킬-"을 지칭한다.
"옥심"은 기 -CRy(=NOH)를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 기 -S(O)2Ry를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 페닐설포닐 및 톨루엔설포닐이다.
"설피닐"은 기 -S(O)Ry를 지칭하고, Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다. 설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 페닐설피닐 및 톨루엔설피닐이다.
"설폰아미도"는 기 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz를 지칭하고, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이며; 이들의 각각은 본원에서 정의된 것과 같이, 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 그 기술에 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우가 포함되는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 치환되지 않거나 치환된 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 임의의 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 한정하는 것은 아니지만 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아릴알킬, 아지도, 카바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, -NHNH2, =NNH2, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 니트로, 설포닐, 설피닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 티오시아네이트, -S(O)OH, -S(O)2OH, 설폰아미도, 티올, 티오옥소, N-옥사이드 또는 -Si(Ry)3과 같은 비수소 기로 대체된 기를 지칭하며, 여기서 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
특정 구체예에서, "치환된"은 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 중수소, 할로, 시아노, 하이드록실, 이미노, 니트로, 아지도, 옥소, 티오옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgS(=O)1-2Rh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -OC(=O)ORg, -OC(=O)Rg, -C(=O)NRgRh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -S(=O)Rg, -S(=O)2Rg, -OS(=O)1-2Rg, -S(=O)1-2ORg, -NRgS(=O)1-2NRgRh, =NSO2Rg, =NORg, -S(=O)1-2NRgRh, -SF5, 또는 -SCF3으로 독립적으로 대체된 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, "치환된"은 또한 하나 이상의(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의) 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, 또는 -CH2SO2NRgRh로 대체된 기를 의미한다. 전술한 설명에서, Rg 및 Rh는 동일하거나 상이하며 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh 중 2개는 그것들이 부착되는 원자와 함께 옥소, 할로, 또는 알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 고리를 형성하고 여기서 알킬은 옥소, 할로, 아미노, 하이드록실, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된다.
무한히 첨부된 추가 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달한 중합체 또는 이와 유사한 무한 구조(예를 들어, 치환된 아릴기로 자체 치환되고, 치환된 헤테로알킬기에 의해 추가로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴, 등)는 위의 정의에서 발생하도록 의도되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기로 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 위의 정의는 화학적으로 실현 불가능하거나 또는 분리 불가능한 치환 패턴을 갖는 화합물(예컨대, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 3개의 연속적인 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 그러한 허용되지 않은 치환 패턴은 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 화학적 기를 수식하기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본원에서 정의된 다른 화학적 기를 기술할 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에서 사용된 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 5를 지칭한다. 특정 구체예에서, 본원에서 사용된 바, 구절 "하나 이상의"는 1 내지 3을 지칭한다.
본원에 제공된 임의의 화합물 또는 구조는 화합물의 미표지 형태뿐만 아니라 "동위원소가 풍부한 유사체"를 나타내는 것으로 의도된다. 화합물의 동위원소가 풍부한 형태는 또한 "표지된"으로 언급될 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체는 본원에 묘사된 구조를 가지며, 단 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 동위원소가 풍부하다. 본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 들 수 있다. 동위원소가 풍부한 유사체에는 자연적으로 존재하는(예컨대, 지구 표면) 동위원소의 양보다 동위원소가 풍부한 화합물이 포함된다. 동위원소가 풍부한 다양한 화합물이 본 개시에 포함되는데, 예를 들어 3H, 18F, 11C, 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 통합되어 있는 것들이다. 18F, 3H, 또는 11C로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상 기법, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
용어 "동위원소가 풍부한 유사체"에는 하나 이상의 수소가 중수소, 예컨대 탄소 원자 상의 수소로 대체된, 본원에 기술된 화합물의 "중수소화된 유사체"가 포함된다. 그러한 화합물은 대사에 대해 내성 증가를 나타낼 수 있고 따라서 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 참고문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527(1984)]을 참고한다. 그러한 화합물은 기술분야에 잘 알려져 있는 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체되어 있는 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련하여 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 증가된 반감기, 투여량 요구량 감소 및/또는 치료 지수 개선으로부터 비롯된 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 개시의 동위원소로 표지된 화합물 및 그것의 전구약물은 일반적으로 비동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 아래에 기술된 계획 또는 실시예 및 제조에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다. 화합물이 중수소화된 유사체로서 기술되는 경우, 화합물은 치환기로서 중수소와 함께 그려질 수 있다.
그러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 풍부화 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 개시의 화합물에서 특별한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않는 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
그러한 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있습니다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다.
많은 경우에, 본 개시의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그것과 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 및 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다. "제약학적으로 허용 가능한" 또는 "생리적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간의 제약학적 용도에 적합한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물의 "제약학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리적으로 허용 가능한 염"에는, 예를 들어, 염기성 작용기를 가진 화합물을 산과 상호작용시킴으로써 얻어진 산 부가 염, 및 산성 작용기를 가진 화합물을 염기와 상호작용시킴으로써 얻어진 염기 부가 염이 포함된다. 만약 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻어질 수 있다. 역으로, 만약 화합물이 유리 염기(예컨대, 아민의)라면, 부가 염은 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. 기술분야에 숙련된 사람들은 무독성 제약학적으로 허용 가능한 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다. 본원에 기술된 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기산에는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 적합한 유기산에는, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 클리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 제약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염에는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유래된 염에는, 한정하는 것은 아니지만, 일차, 이차 및 삼차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알케닐 아민(즉, NH2(알케닐)), 다이알케닐 아민(즉, HN(알케닐)2), 트라이알케닐 아민(즉, N(알케닐)3), 치환된 알케닐 아민(즉, NH2(치환된 알케닐)), 다이(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)2), 트라이(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)3, 모노-, 다이- 또는 트라이- 사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 고리형 아민(예컨대, 피페리딘, 피페라진, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(예컨대, 피리딘, 퀴놀린), 또는 혼합 아민, 등의 염이 포함된다. 적합한 아민의 구체적인 예로는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘, 등이 포함된다.
본원에 기술된 일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물이 아미드를 포함하는 것으로서 묘사되는 경우에, 화합물은 이미드산 호변 이성질체로서 존재할 수 있고, 화합물이 케톤을 포함하는 것으로서 묘사되는 경우, 화합물은 또한 에놀 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 어떤 호변 이성질체가 도시되는지와 호변 이성질체 사이의 평형의 본질과 관계 없이, 화합물은 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에게는 두 호변 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해된다. 그러므로, 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 그것의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해되고, 이미드산 함유 화합물은 그것의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 기술된 화합물은 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 절대 입체화학의 견지에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 모든 그러한 가능한 이성질체뿐만 아니라, 그것의 라세미 혼합물 및 광학적 순수 형태를 포함하는 것을 의미한다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 종래 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/분리를 위한 종래 기법에는 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미 혼합물의 분해가 포함된다. 본원에 기술된 화합물이 이중 결합 또는 기하학적 대칭의 다른 중심을 함유하며, 달리 명시되지 않는 한, 화합물에는 시스- 및 트랜스- 또는 E- 및 Z- 기하학적 이성질체가 모두 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 삼차원 구조를 갖는 화합물 세트 중 하나를 지칭한다. 다양한 입체 이성질체 및 그것의 혼합물은 서로의 겹쳐질 수 없는 거울 이미지인 입체 이성질체 화합물로 지칭되는 "거울상 이성질체"를 포함하는 것으로 고려된다.
"부분입체 이성질체"는 서로의 거울 이미지가 아닌 적어도 2개의 비대칭 원자를 가지는 입체 이성질체 세트의 하나이다.
"전구약물"은 그러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본원에 기술된 화합물에 따르는 활성으로 추정되는 활성 모 약물을 방출하는 임의의 분자이다. 전구약물은 변형이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 방출시키는 방식으로 변형된 본원에 기술된 화합물의 형태일 수 있다. 전구약물은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 그런 방식으로 본원에 기술된 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물에는 본원에 기술된 화합물의 하이드록시, 아미노, 카르복실, 또는 설프하이드릴 기가 생체내에서 절단되어 각각 유리 하이드록시, 아미노, 또는 설프하이드릴 기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는 본원에 기술된 화합물이 포함된다. 전구약물의 예로는, 한정하는 것은 아니지만 본원에 기술된 화합물 등의 하이드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 아미드, 구아니딘, 카바메이트(예컨대, N,N-다이메틸아미노카보닐)를 들 수 있다. 전구약물의 제조, 선택 및 용도는 참고문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예로는 본원에 기술된 것들을 들 수 있다.
본원에 기술된 방법은 생체내에서 또는 생체 외에서 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내에서"는 동물 또는 인간 내에서와 같이, 살아있는 개체 내에서를 의미한다. 이런 맥락에서, 본원에 기술된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체 외에서"는 살아있는 개체의 외부를 위미한다. 생체외 세포 집단의 예로는 시험관내 세포 배양 및 개체로부터 얻어진 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 들 수 있다. 그러한 샘플은 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 얻어질 수 있다. 예시의 생물학적 유체 샘플로는 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 들 수 있다. 이런 맥락으로, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체, 및 다른 매개변수에 대해 본 개시의 화합물의 투여의 최적 일정 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 그러한 용도로부터 수집된 정보는 실험 목적으로 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물이 적합하게 되는 다른 생체외 용도는 아래에서 기술되거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 허용 투여량을 조사하기 위해 추가로 특성화될 수 있다. 그러한 특성은 기술분야에 숙련된 사람들에게 일반적으로 알려져 있는 방법을 사용하여 조사될 수 있다.
위에서 열거된 용어들에는 또한 시험관내 및 생체외 방법이 포함된다.
본원에서 사용된 바 용어 "기", "모이어티", "라디칼", "치환기", 및 "단편"은 동의어이며, 예컨대, 표시된 부착 지점 또는 결합을 통해 분자의 다른 부분에 부착할 수 있는 분자의 부분을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "활성제"는 질환 또는 병태의 치료, 개선, 또는 예방에 생물학적 활성을 가지는 화합물을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, "활성제"는 제약학적 유용성을 가진 화합물 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다. 예를 들어 활성제는 항-신경퇴행성 치료제일 수 있다.
용어 "유효량"은, 예를 들어, 개체 또는 환자에서 원하는 반응을 불러오기에 충분한 본원에 기술된 화합물의 양을 의미한다. 영상화제의 사용의 맥락에서, 유효량은 진단적 또는 치료적 유용성을 가진 영상을 생성하기 위해 필요한 양일 수 있다. 용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비인간 환자에게 투여될 때, 증상의 개선, 질환 진행의 둔화, 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이익을 제공하기에 충분한 양을 의미하며, 예컨대, 치료적 유효량은 본원에 기술된 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. (치료적) 유효량은 대상체, 및 치료되는 질환 또는 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있고, 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "헌팅틴 단백질" 또는 "HTT 단백질"은 위치 16.3에서 염색체 4의 짧은(p) 팔(arm) 상에 위치한 인간 헌팅틴 유전자(HTT 유전자)에 의해 암호화된 단백질을 지칭한다. 보다 정확하게는, HTT 단백질을 암호화하는 IT15 유전자는 염색체 4 상의 염기쌍 3,076,407에서 염기쌍 3,245,686 까지에 위치한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "단백질 응집체"는, 예를 들어, 잘못 접혀진 HTT 단백질 분자("HTT 단백질 응집체")를 포함하는 불용성 섬유상 아밀로이드 또는 잘못 접혀진 β-아밀로이드 단백질 분자("β-아밀로이드 응집체")일 수 있는 단백질의 응집체를 지칭한다. "응집되기 쉬운 단백질"은 야생형 형태이거나 돌연변이된 형태로 그러한 응집체를 형성할 수 있는 단백질이다.
본원에서 사용된 바, 용어 "영상화제"는 하나 이상의 양전자 방출 동위원소 또는 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물, 또는 표지된 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다. 양전자 방출체 표지된 화합물은 특별한 용도에 적합한 기법으로 검출을 허용하는 정도로 검출 가능한 동위원소로만 풍부해질 필요가 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "PET 영상"(양전자 방출 단층 촬영 영상으로도 언급될 수 있음)은 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 영상을 생성하기 위한 양전자 방출체 표지된 화합물의 사용을 지칭한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "양전자 방출 방사성 핵종"은 β+ 붕괴로 불리는 특정 유형의 방사성 붕괴를 나타내는 방사성 동위원소를 지칭하며, 방사성 핵종 핵 내부의 양성자는 양전자 및 전자 중성미자(νe)를 방출하면서 중성자로 전환된다. 양전자 방출 방사성 핵종의 일부 예로는 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바, 용어 "표지된"은 자연적인 풍부함보다 더 많이 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종과 회합된 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에 기술된 표지된 화합물은 하나 이상의 양전자 방출 방사성 핵종을 함유할 수 있고, 분자의 원자(표시된 치환기의 원자를 포함함)는 양전자 방출 동위원소로서 존재한다.
본원에서 사용된 바, 용어 "단층 촬영"은 섹션별로 영상을 촬영하는 과정을 지칭한다. 영상은 개별적으로, 일련의 2차원 슬라이스로서 또는 함께, 컴퓨터가 생성한 3차원 표현으로서 볼 수 있다.
일부 구체예에서, 용어 "신경퇴행성 질환"은 대상체의 신경계의 기능이 손상되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 신경퇴행성 질환의 예로는 본원에 기술된 것들을 들 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 환자의 질환 상태의 임의의 치료를 의미하며,
a) 질환의 억제(예컨대, 질환 또는 병태로부터 유발된 하나 이상의 증상의 감소, 및/또는 질환 또는 병태의 정도의 감소);
b) 질환 또는 병태와 관련된 임상 증상의 발달의 둔화 또는 정지(예컨대, 질환 또는 병태의 안정화, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행의 예방 또는 지연, 및/또는 질환 또는 병태의 확산(예컨대, 전이)의 예방 또는 지연); 및/또는
c) 질환의 완화, 즉, 임상 증상의 퇴행의 유발(예컨대, 질환 상태의 개선, 질환 또는 병태의 부분적인 또는 전체적인 관해의 제공, 또 다른 약물의 효과 강화, 질환 진행의 지연, 삶의 질의 증가 및/또는 생존율 연장)을 포함한다.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않는 것을 유발하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 구체예에서, 질환 또는 병태의 위험이 있거나(예컨대, 질환 또는 병태와 관련된 유전적 또는 후생적 마커를 보유하거나, 활동에 참여하였거나, 또는 환경적 상태에 노출되었던 경우) 또는 질환 또는 병태의 가족력이 있는 대상체(인간을 포함함)에게 투여될 수 있다.
"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유류를 지칭한다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용 모두d에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체 또는 환자는 포유류이다. 일부 구체예에서 대상체 또는 환자는 인간이다.
용어 "퀴리"(Ci)는 방사능 측정 단위이며 기술분야에 숙련된 사람들에게 관례적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바, 용어 "진단용 영상화"는 진단을 목적으로 전자기 방사선을 사용하여 인간 또는 동물 신체의 내부 구조의 영상을 생성하는 것을 지칭한다.
명료함을 위해 별도의 구체예의 맥락으로 기술된 본원에 기술된 특정한 특징들은 또한 단일 구체예로 조합되어 제공될 수 있다. 역으로, 간결함을 위해 단일 구체예의 맥락으로 기술된 본원에 기술된 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 식 I 또는 임의의 다른 식에 함유된 변수들에 의해 표시된 화학적 기에 속하는 구체예의 모든 조합은 마치 각각 및 모든 조합이 그러한 조합이 안정적인 화합물(즉, 분리되고, 특성화되고 생물학적 활성에 대해 테스트될 수 있는 화합물)을 초래하는 정도로, 개별적으로 및 분명하게 인용된 것과 같이 본원에서 구체적으로 포함된다. 더불어, 그러한 변수를 설명하는 구체예에서 열거된 화학적 기의 모든 하위조합, 뿐만 아니라 용도의 모든 하위조합 및 본원에 기술된 의학적 적응증 또한 화학적 기의 각각 및 모든 하위조합 및 용도 및 의학적 적응증의 하위조합이 개별적으로 및 분명하게 본원에서 인용되는 것과 같이 본원에 구체적으로 포함된다. 더불어, 일부 구체예에는 본원에 개시된 하나 이상의 추가 작용제의 모든 조합이 마치 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 분명하게 인용된 것과 같이 포함된다.
약어 및 줄임말 목록
화합물
본 개시는 응집되기 쉬운 단백질, 예를 들어, 헌팅틴 단백질을 영상화하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 일부 구체예는 식 I 의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하며, 식에서:
는 또는 이고;
R1은, 존재할 때, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
R10은, 존재할 때, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
X는 CR11 또는 N이고;
R11은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
Y1은 CR12 또는 N이고;
Y2는 CR13 또는 N이며;
R12 및 R13의 각각은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
R2는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
L은 1 내지 6개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3알킬렌이고;
R3은 수소, 플루오로, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
각각의 R5는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
R6은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, -SO2F, 또는 L1-R7;이고;
L1은 -O-, -SO2-, 또는 -OSO2-이며;
R7은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고, 여기서 R7의 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬은 -SO2-아릴, -OSO2-아릴, 1 내지 6개의 중수소 원자, 또는 이것들의 조합으로 선택적으로 치환되며, -SO2-아릴 또는 -OSO2-아릴은 추가로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 II의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 III의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IV의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 V의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 VIII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 IX의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 X의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XIII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XIV의 화합물:
또는 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XV의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XVI의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 XVII의 화합물:
또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이다.
일부 구체예에서, R1은 수소 또는 C1-6알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 C1-6할로알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R3은 수소이다.
일부 구체예에서, R4는 할로이다. 일부 구체예에서, R4는 플루오로이다.
일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 0이다.
일부 구체예에서, R11은 수소이다.
일부 구체예에서, m은 1이다.
일부 구체예에서, R5는 할로이다. 일부 구체예에서, R5는 플루오로이다. 일부 구체예에서, n은 1이고 R5는 플루오로이다.
일부 구체예에서, m은 0이다.
일부 구체예에서, R6은 F 또는 L1-R7이다. 일부 구체예에서, R6은 L1-R7이고 L1은 -O-이다.
일부 구체예에서, R7은 C1-6할로알킬 또는 C1-6알킬이다. 일부 구체예에서, R7은 1 내지 6개의 중수소 원자로 치환된 C1-6할로알킬이다.
일부 구체예에서, R6은 메톡시이다.
일부 구체예에서, X는 N이다. 일부 구체예에서, X는 CR11이다. 일부 구체예에서, X는 C-H이다.
일부 구체예에서, L은 CH2이다.
일부 구체예에서, Y1은 N이고 Y2는 CH이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 1개의 고리 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리디닐이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피리딘-2-일이다.
일부 구체예에서, 은 이고 R10은 C1-6알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 할로를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 플루오로를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1개의 플루오로를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 플루오로에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, R1, R4, R5, R6, 및 R11 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, R4, R5, R6, 및 R11 중 적어도 하나는 불소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, R4, R5, 또는 R11 중 하나는 플루오로이다. 일부 구체예에서, 하나의 R4 또는 하나의 R11은 플루오로이다. 일부 구체예에서, R4 또는 R11 중 하나는 플루오로이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선태된 하나 이상의 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유한다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 임의의 화합물은 3H, 11C, 13N, 15O, 또는 18F로 표지된다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물 또는 본원에 기술된 임의의 화합물은 3H, 11C, 또는 18F로 표지된다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제가 제공된다.
또한 본원에 기술된 추가 화합물이 제공된다. 일부 구체예에서, 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 구체예에서, 표 1의 것들로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공되며, 선택적으로 화합물은 하나 이상의 방사성 동위원소로 표지된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.
비금속 방사성 핵종은 현재 기술 상태로부터 잘 알려져 있는 반응에 의해 본원에 기술된 화합물에 공유 연합될 수 있다. 방사성 핵종이 금속 양전자 방출체일 때, 표지화는 킬레이트화제의 사용을 필요로 할 수 있는 것으로 이해된다. 그러한 킬레이트화제는 현재 기술 상태로부터 잘 알려져 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 실시예 단락에서 기술된 것들로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또한 표 1로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물이 제공된다:
진단 방법 및 용도
일부 구체예에서, 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 개체에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 영상을 생성하는 것을 포함할 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 화합물은 적어도 부분적으로, 단백질 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 검출하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응한다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된다.
양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. PET 영상화는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것과 같이, 또는 다음과 같이 수행될 수 있다. PET 영상화는 양전자 방출 방사성 핵종 추적자, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는를 개체에에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그런 후 추적자에게 관심의 단백질과 결합하기에 충분한 시간이 제공되며, 그 때에 개체는 신틸레이션 검출기의 고리를 포함하는 스캐닝 장치에 배치된다. 방출된 양전자는 전자와 상호작용할 때까지 짧은(동위원소 의존적) 거리 동안 개체의 조직을 통해 이동한다. 상호작용은 전자 및 양전자 모두를 소멸시켜서 한 쌍의 광자를 생성한다. 광자는 스캐닝 장치에서 신틸레이터에 의해 검출된다. 쌍을 이루지 못한 광자는 무시된다.
또한 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상(PET/CT), 동시 자기 공명 영상(PET/MRI), 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화가 포함된 PET를 포함하는, 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 컴퓨터 단층 촬영은 뇌의 구조를 검출하기 위해 X선 또는 감마선을 사용하는 한편, 자기 공명 영상화는 자기장 및 전파를 사용한다.
그러므로, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 본원에 기술된 것을 포함한 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 투여될 수 있다. 화합물 또는 영상화제는는 순환계로 진입하여 응집되기 쉬운 단백질, 또는 그것의 응집체에 결합될 수 있다. 화합물 또는 영상화제는가 방사성 동위원소로 표지될 때, 방출된 입자가 검출될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물 또는 영상화제는 개체의 혈관계로 투여된다. 화합물 또는 영상화제는 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있다. 그러므로, 영상을 생성하는 것은 개체의 뇌의 적어도 일부, 예를 들어, 화합물이 분포된 부분의 영상을 생성하는 것을 포함할 수 있다.
또한 생물학적 샘플을 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제와 접촉시키는 단계 및 생물학적 샘플과 관련된 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서 응집되기 쉬운 단백질의 진단 영상을 생성하고, 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 접촉 및 생성 단계는 시험관내에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서 접촉 단계는 생체내에서 수행되고 생성 단계는 시험관내에서 이루어진다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계; 영상에서 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 영상을 생성하는 단계; 및 병리적 과정, 예컨대, 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 단백질 응집되기 쉬운 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)과 관련된 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)이다. HTT 단백질은 돌연변이체일 수 있다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 뇌, 예를 들어, 기저핵에서 발견된다.
일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 및/또는 복부로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌이다. 일부 구체예에서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견된다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌, 간, 심장, 및/또는 근육에 존재한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 영상을 생성하는 단계는 PET 영상화를 포함한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 개체의 뇌의 기저핵, 피질, 해마, 및/또는 뇌 간질에 존재한다. 일부 구체예에서, 응집되기 쉬운 단백질, 예컨대, HTT 단백질은 단량체, 올리고머, 또는 응집체, 또는 이것들의 조합으로서 존재한다.
일부 구체예에서, 개체는 헌팅턴병을 가지고 있거나, 또는 가진 것으로 발견된다.
또한 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 투여하는 단계; 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계; 및 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 단계를 포함하는, 개체에서 β-아밀로이드 단백질과 관련된 병리적 과정의 존재 또는 부재를 검출하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 개체는 알츠하이머병(AD)을 가지고 있거나, 또는 가진 것으로 발견된다.
또한 환자에서 응집되기 쉬운 단백질의 수준의 변화를 정량화함으로써 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 사용하여 환자의 질환 진행을 모니터링하는 진단 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 영상화제로서 기능하는 적합한 단백질 응집체, 예컨대, HTT 단백질 응집체 또는 β-아밀로이드 단백질 응집체, 결합 동역학을 갖는 화합물이 제공된다. 그러므로, 본원에 기술된 화합물은: 1) 그러한 단백질 응집체에 대한 고친화도; 2) 이웃한 구조에 대한 저친화도; 및/또는 3) 그러한 단백질 응집체로부터의 느린 해리 운동 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다. 해리 동역학은 아래의 식에서 정의된 해리율 상수 kdiss로서 표시될 수 있다(식에서 A 및 B는 단백질 응집체 및 영상화제를 나타내고, kassn은 결합률 상수임):
d[AB]/dt = kassn[A][B] - kdiss[AB]
일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.7, 약 1, 약 3, 약 5, 약 7, 약 10, 약 15, 또는 약 20 mCi, 또는 이들 사이의 값의 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 10 mCi를 포함한다.
본원에 기술된 화합물에 통합될 수 있는 적합한 방사성 핵종에는, 한정하는 것은 아니지만, 3H(또한 T로도 표기됨), 11C, 18F, 35S, 123I, 125I, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 131I, 15O, 13N, 및 211At가 포함된다. 화합물에 통합되는 방사성 핵종은 특정 영상화 적용에 따라 달라질 것이다. PET 영상화를 포함한 일부 구체예에서, 11C, 18F, 123I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br로부터 선택된 방사성 핵종을 통합시키는 화합물이 사용될 수 있다. 특정한 적용에서 99mTc와 같은 킬레이트화 방사성 핵종의 통합이 또한 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 18F의 더 긴 반감기로 인해 더 강력한 신호가 발생하는 것을 허용하기에 충분히 긴 시간 동안 영상화가 수행될 수 있기 때문에, 18F가 11C보다 바람직할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 방사성 핵종을 방출하는 양전자 또는 방사성 핵종을 방출하는 감마로 표지화될 수 있다. 양전자 방출 방사성 핵종의 일부 예로는 15O, 13N, 11C, 18F, 76Br, 및 124I를 들 수 있고, 이들의 반감기는 각각 약 2, 10, 20, 110분, 16시간, 및 4.2일이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 3H, 11C, 또는 18F로 표지화될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 11C 및 18F로부터 선택된 양전자 방출체로 표지화될 수 있다. 11C의 도입 방법에는, 한정하는 것은 아니지만, [11C]요오도메탄 또는 [11C]메틸 트라이플레이트로의 알킬화가 포함된다. 탄소-11은 대략 20분의 반감기를 가지며, 따라서 11C는 일반적으로 현장 사이클로트론에서 생성될 필요가 있고, [11C]이산화탄소로서 생성될 수 있다. [11C]이산화탄소는 방사성 합성에 적절한 화학적 종으로 전환되고(일반적으로 [11C]요오도메탄 등), 방사성 약제의 합성이 완료되고 적절한 방사성 화학적 순도 및 특정 활성이 결정된 후에 PET 영상화 연구에서 현장에서 사용된다. 18F를 도입시키는 전형적인 방법에는 한정하는 것은 아니지만 친핵성 및 친전자성 방법이 포함된다. 친핵성 방법에는 할로겐화물, 토실레이트, 또는 다른 이탈기의 표지된 플루오르화 세슘, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 테트라부틸암모늄, 플루오르화 테트라메틸암모늄, 또는 플루오르화 칼륨 크립토픽스-222로의 대체가 포함된다. [18F] 동위원소를 도입시키기에 적합할 수 있는 친전자성 시약에는 표지된 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(Deoxofluor), N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), N-플루오로피리디늄 염, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(Selectfluor), N-플루오로피리디늄 트라이플레이트, 제논 플루오라이드, 2-피리딘설포닐 플루오라이드(PyFluor), 3-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-피리딘설포닐 플루오라이드, 4-클로로-2-피리딘설포닐 플루오라이드, 에텐설포닐 플루오라이드, 플루오로-벤즈요오독솔, p-플루오로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드, p-니트로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드, 또는 펜타플루오로페닐아미노설퍼 트라이플루오라이드가 포함된다. 양전자 방출체의 도입을 위한 일반적인 방법은 문헌에 기술되어 있다(예컨대, Miller et al., Angewandte Chemie International Edition, 47(2008), 8998-9033; Jacobson, O. et al., Bioconjugate Chem., 26(2015), 1-18; Deng, X. et al., Angewandte Chemie International Edition, 58(9),(2019), 2580-2605 참고). 삼중수소를 도입하는 방법은 기술분야에 알려져 있는 방법, 예컨대 합성 방법, 리코일, 또는 교환 반응에 따라 달성될 수 있다.
불소-18은 대략 110분의 반감기를 가지며, 따라서 [18F] 방사성 약제의 합성은 반드시 사이클로트론 자리에서 또는 PET 영상화 연구 센터 근처에서 일어날 필요는 없다. 불소-18은 또한 높은 양전자 붕괴 비율(97%), 상대적으로 짧은 반감기(109.7분), 및 낮은 양전자 에너지(최대 0.635 MeV)를 포함한 유리한 핵 및 물리적 특성을 나타내는 것으로 여겨진다. 양전자 에너지는 PET 영상의 우월한 해상도 한계를 제공할 수 있는 생체내 짧은 확산 범위(<2.4 mm)에 상응할 수 있다.
인지되는 바와 같이, 본원에 기술된 방법의 단계들은 임의의 특정 횟수로 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요가 없다. 개시의 추가 목적, 장점 및 신규한 특징은 예시하기 위해 의도되며 제한하는 것이 아닌 아래에 제공되는 실시예를 조사할 때 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명해질 것이다.
적응증 및 치료 방법
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 적어도 부분적으로, HTT 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료하기에 유용하다. 일부 구체예에서, 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 투여를 포함할 수 있다. 치료는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 치료법의 공동 투여를 포함할 수 있다. 그러므로, 일부 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 부분적으로, 응집되기 쉬운 단백질에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
예시의 질환 및 병태는 다음과 같다.
헌팅턴병(HD)
헌팅턴병(HD)은 신경변성 및 뇌 위축뿐만 아니라 운동, 인지, 및 정신 장애를 특징으로 하는 유전성 진행성 신경퇴행성 장애이다. 위축은 선조체 및 피질에서 시작되어 다른 피질하 뇌 영역으로 확장될 수 있다. HD는 확장된 CAG 반복 트랙이 암호화된 단백질에서 폴리글루타민(폴리Q)의 긴 구간을 초래하는 신경퇴행성 질환 계열에 속한다. 이 계열에는 또한 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증(dentatorubral-pallidoluysian atrophy, DRPLA), 구척수마비 근위축증(spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA) 및 척수소뇌성 운동실조증(SCA)이 포함된다. HD에서, 선조체의 γ-아미노부티르산 방출 가시돌기 뉴런의 선택적 변성이 관찰되었지만, 많은 다른 뇌 영역에서의 뉴런 손실이 또한 보고되었다. HD의 증상에는 운동 제어의 상실, 정신과적 증상, 기억 및/또는 인지 손상이 포함된다.
HD 단백질 헌팅틴(HTT 단백질)은 아미노 말단에 다형성 글루타민/프롤린 풍부 도메인을 함유한 348 kDa 다중 도메인 단백질이다. 그것을 암호화하는 IT15 유전자에서 CAG 반복의 수는 건강한 개인에서 6 내지 35로 다양하다; 36 이상의 반복이 HD 대립유전자를 정의한다. CAG 확장의 길이는 질환 개시 연령과 반비례 관계가 있으며, 청소년 발병의 경우는 60회 이상의 반복의 확장을 특징으로 한다. 더 긴 폴리Q 도메인은 HTT 단백질의 입체구조 변화를 유도하여, 많은 경우, 핵 내포물로서 나타나는 세포내 응집체를 형성하는 것을 유발하는 것으로 여겨진다. 그러나, 응집체는 또한 핵 외부에서도 형성될 수 있다. HTT 단백질은 핵, 세포체, 뉴런의 수상돌기 및 신경 말단에 존재하며, 또한 골지체, 소포제 및 미토콘드리아를 포함한 여러 소기관과 연관되어 있다.
HD에 의해 가장 영향을 받으며, 그로써 HTT 단백질 비정상을 함유할 가능성이 가장 많은 것으로 여겨지는 뇌 부분은 집합적으로 기저핵으로서 알려져 있는 뇌 기저부에서의 신경 세포 그룹이다. 기저핵은 신체의 근육 유래 움직임, 또는 "운동 움직임"을 조직한다. 기저핵의 주요 구성요소는 미상핵(caudate) 및 조가비핵(putamen)(함께 선조체로서 알려짐) 및 담창구(globus pallidus)(외부 및 내부 영역)이다. 흑색질(substantia nigra)과 시상하핵(subthalamic nucleus)도 종종 기저핵의 일부로서 포함된다.
기저핵은 주로 운동 제어뿐만 아니라 운동 학습, 집행 기능 및 행동, 및 감정과 같은 다른 역할을 담당하는 피질하 핵 그룹이다. 기저핵 네트워크의 파괴는 여러 운동 장애에 기여하는 것으로 여겨진다. 기저핵의 정상적인 기능은 임의의 주어진 순간의 운동 촉진 또는 억제 정도를 결정하기 위해 각 핵 내의 신경 흥분성을 미세 조정하는 것을 필요로 한다. 이것은 선조체의 복잡한 조직에 의해 매개되는데, 중간 가시 뉴런의 흥분성은 여러 시냅스 전 및 시냅스 후 메커니즘뿐만 아니라 개재 뉴런 활동에 의해 제어되고, 여러 재발성 또는 내부 기저핵 회로에 의해 보호된다. 기저핵의 운동 회로는 2개의 진입 지점, 선조체 및 시상하 핵과, 운동 시상을 통해 피질에 연결되는 출력 지점인 내부 담창구를 가지고 있다.
본원에 기술된 화합물의 투여는 본원에 기술된 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상에서 감소, 예를 들어, 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 100%)를 초래할 수 있다. 질환 또는 병태는 신경계의 외부에서 일차 효과를 영향을 미치는 질환, 병태, 또는 치료법에 부차적인 신경계의 장애; 물리적, 기계적 또는 화학적 외상에 의해 유발된 신경계 손상; 자가면역 신경 변성; 감염에 부차적인 신경변성; 및/또는 안구 신경변성일 수 있다. 신경 변성의 증상에는, 예컨대, 떨림, 움직임 둔화, 운동실조, 균형 상실, 우울증, 인지 기능 저하, 단기 기억 상실, 장기 기억 상실, 혼란, 성격 변화, 언어 장애, 감각 지각 상실, 촉각에 대한 민감성, 사지의 무감각, 근육 약화, 근육 마비, 근육 경련, 근육 경축, 식습관의 심각한 변화, 과도한 두려움 또는 걱정, 불면증, 망상, 환각, 피로, 허리 통증, 흉통, 소화 장애, 두통, 빠른 심박수, 현기증, 시야 흐림, 그림자 또는 시야 상실, 변성시, 색각 장애, 밝은 빛에 노출된 후 시각 기능 회복 감소, 및 시각 대비 감도 상실이 포함된다.
신경퇴행성 질환은 대상체의 신경계 기능이 손상되는 질환 또는 병태이다. 신경퇴행성 질환의 예로는, 예컨대, 알렉산더병(Alexander's disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 운동실조증 모세혈관확장증(Ataxia telangiectasia), 바텐병(Batten disease)(슈필마이어-포그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로도 알려져 있음), 소 해면상 뇌병증(BSE), 카나반병(Canavan disease), 코케인 증후군, 피질 기저핵 변성(Corticobasal degeneration), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 헌팅턴병, HIV 관련 치매, 케네디병(Kennedy's disease), 크라베병(Krabbe's disease), 쿠루병(kuru), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease)(척수소뇌실조증 3형), 다발성 경화증(Multiple sclerosis), 다계통 위축증(Multiple System Atrophy), 기면증(Narcolepsy), 신경 보렐리아증(Neuroborreliosis), 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher Disease), 픽병(Pick's disease), 원발성 측삭 경화증(Primary lateral sclerosis), 프리온병, 레프섬병(Refsum's disease), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 악성빈혈에 따른 척수의 아급성 복합변성, 조현병(Schizophrenia), 척수소뇌성 운동실조증, 척수성 근위축증(Spinal muscular atrophy), 스틸-리차드슨-올셰프스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease), 인슐린 저항성 또는 척수 매독(Tabes dorsalis)을 들 수 있다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 헌팅턴병(HD), 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 구척수마비 근위축증, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압(chronic pulmonary hypertension), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형(cerebral cavernous malformation), 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장(glaucoma), 다발성 경화증(MS), 각막 병변(corneal lesions), 당뇨병(diabetes,), 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중(stroke), 허혈(ischemia), 망막병증(retinopathy), 척수성 근위축증(SMA), 발기 부전(erectile dysfunction), 신장병증(nephropathy)(비고혈압성), 고혈압성 신장병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변(optic nerve lesion), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 루푸스(lupus), 이식 후 간 부전, 뇌척수염(encephalomyelitis), 뇌전증(epilepsy), 및 교모세포종(glioblastoma)으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화합물은, 대상체에게 투여될 때, 뉴런 변성을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, 뉴런 변성을 억제하는 것에는 뉴럼의 축삭돌기 또는 뉴런 변성을 억제하는 것이 포함될 수 있다. 그러한 억제는 전체 뉴런 또는 그것의 일부, 예컨대 뉴런 세포체, 축삭돌기 및 수상돌기와 관련된다. 이것은, 예를 들어, 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 신경학적 기능의 분석에 의해 평가될 수 있다. 본원에 기술된 화합물의 투여는 하나 이상의 본원에 기술된 화합물이 투여되지 않은 뉴런 집단 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭돌기, 또는 수상돌기)의 수와 비교하여 뉴런 집단 또는 대상체에서 변성하는 뉴런(또는 그것의 뉴런체, 축삭돌기, 또는 수상돌기)의 수에서 적어도 10% 감소(예컨대, 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%) 감소를 초래할 수 있다.
뉴런은 조직 및 기관으로부터 중추신경계로 정보를 전달하고(구심성 또는 감각 뉴런) 중추신경계로부터 이펙터 세포로 신호를 전달한다(원심성 또는 운동 뉴런). 중간뉴런으로 지정된 다른 뉴런은 중추신경계(뇌 및 척주) 내의 뉴런들을 연결시킨다. 개시에 따른 치료를 적용받을 수 있는 뉴런 유형의 특정한 구체적인 예로는 소뇌 과립 뉴런, 등근 신경절 뉴런, PNS 뉴런(예컨대 감각 뉴런) 및 피질 뉴런을 들 수 있다. 개시에 따른 치료를 적용받을 수 있는 세포 유형의 다른 예로는 성상세포 및 미세아교세포를 들 수 있다.
추가로, 본원에 기술된 화합물은 기억 상실의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 상실에 의해 영향을 받을 수 있고, 그로써 개시에 따라 치료될 수 있는 기억의 유형에는 일화성 기억, 의미 기억, 단기 기억, 및 장기 기억이 포함된다.
일부 구체예에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 카테고리 I, 카테고리 II, 또는 카테고리 III에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 병리학적 과정은 헌팅턴병(HD), 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 구척수마비 근위축증, 척수소뇌성 운동실조증, 척수 및/또는 뇌 손상, 만성 폐 고혈압, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 대뇌 해면 기형, 심혈관 질환, 알츠하이머병(AD), 녹내장, 다발성 경화증(MS), 각막 병변, 당뇨병, 만성 및/또는 신경병증 통증, 뇌졸중, 허혈, 망막병증, 척수성 근위축증(SMA), 발기 부전, 신장병증(비고혈압성), 고혈압성 신장병증, 고혈압(높은 혈액 압력), 시신경 병변, 간 섬유증, 루푸스, 이식 후 간 부전, 뇌척수염, 뇌전증, 및 교모세포종으로부터 선택된 질환 또는 병태와 관련이 있거나, 그것에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 병리학적 과정은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택된 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 트라이뉴클레오타이드 반복 장애로서 분류된다. 일부 구체예에서, 트라이뉴클레오타이드 반복 장애는 카테고리 I, 카테고리 II, 또는 카테고리 III에 속하는 것으로서 분류된다.
일부 구체예에서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병이다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
영상화제 및 제약학적 조성물
영상화제는 일반적으로 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 본원에 기술된 화합물을 포함할 것이다. 양전자 방출 방사성 핵종으로 표지된 영상화제는 일반적으로 방사성 핵종의 짧은 반감기로 인해 직후에(예를 들어, 합성 후 1시간 이내에) 정맥내 주사를 통해 투여된다. 필요한 영상화제의 양은 정상적으로 처방하는 의사에 의해 결정될 것이다. 용량은 한정하는 것은 아니지만 화합물의 결합 동역학, 사용된 방사성 핵종으로부터의 방출량, 방사성 핵종의 반감기, 영상화될 신체 부분, 신체 영역, 및/또는 조직, 및 개체의 특성을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들은 유효량이 일반적으로 약 0.1 내지 약 20 mCi, 또는 약 l 내지 약 5 mCi 범위의 방출을 유발하기에 충분한 표지된 화합물의 양일 것으로 인지할 것이다. 유효량의 영상화제 중의 표지된 화합물의 질량은 약 0.1 내지 약 500 mg일 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 필요로 하는 환자에게 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여 경로에는, 예를 들어 점적 패치에 의한, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내를 포함한 비경구 투여가 포함될 수 있다. 추가의 적합한 투여 경로에는, 한정하는 것은 아니지만, 경구, 직장, 비강, 국소적(협측 및 혀밑 포함), 주입, 질, 피내, 복강내, 두개내, 경막내 및 경막외 투여 또는, 예를 들어 네뷸라이저 또는 흡입기에 의한 구강 또는 비강 흡입을 통한 투여, 또는 이식에 의한 투여가 포함된다.
PET 영상화와 관련하여, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 개체에 대한 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 제약학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이런 현탁액은 기술분야에 알려져 있는 것에 따라 위에서 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 무독성 비경구적으로 허용 가능한 비히클 중으 L멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 더불어, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균된, 고정 오일이 관례적으로 사용된다. 이 목적에 대해 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함한 임의의 단조로운 고정 오일이 사용될 수 있다. 더불어, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 조제물 제조에 유용할 수 있다. 그러한 용액은 적절한 염으로, 0.01% 내지 10% 등장성 용액, pH 5-7로서 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 멸균된 매질로 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 척수강내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는, 비히클 및 사용된 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유리하게, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약학적 조성물에서 담체는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 포함한다. 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 및 참기름으로부터 선택된다.
주사용 제약학적 조성물은, 예를 들어, 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 사이클로덱스트린일 수 있다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 또는 γ-사이클로덱스트린일 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 마이크로스피어, 리포솜, 다른 미세입자 전달 시스템 또는 혈액을 포함하여 특정 조직에 배치된 지속성 방출 제제를 통해 투여될 수 있다. 지속성 방출 담체의 적합한 예로는 공유 물품, 예컨대, 좌약 또는 미세캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 들 수 있다. 위에서 언급된 기법 및 프로토콜 및 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 기법 및 프로토콜의 예는 참고문헌[Rmington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Gennaro, A. R., Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition(Dec. 15, 2000) ISBN 0-912734-04-3 and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems; Ansel, N. C. et al. 7th Edition ISBN 0-683305-72-7]에서 찾아볼 수 있고, 이 문헌의 정체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 제약학적 조성물로서 투여된다. 따라서, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 영상화제를, 담체, 보조제, 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 본 개시의 화합물 또는 영상화제는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 기법을 사용하여 제약학적 조성물로 제제화될 수 있다.
제약학적으로 허용 가능한 비히클은 치료되는 동물에게 투여하기에 적합하게 되기 위해 충분히 고순도 및 충분히 저독성의 것이어야 한다. 비히클은 비활성일 수 있거나 또는 제약학적 이점을 가질 수 있다. 화합물 또는 영상화제와 함께 사용된 비히클의 양은 화합물 또는 영상화제의 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분할 수 있다.
예시의 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 그것의 구성요소는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 합성 오일; 식물성 오일, 예컨대 땅콩 기름, 면실유, 참기름, 올리브유, 및 옥수수유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 알긴산; 인산염 완충 용액; 유화제, 예컨대 TWEEN®; 습윤제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.
선택적인 활성제가 제약학적 조성물에 포함될 수 있으며, 그것은 실질적으로 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 활성을 간섭하지 않는다.
본원에 기술된 유효 농도의 적어도 하나의 화합물 또는 영상화제는 적합한 제약학적으로 허용 가능한 비히클과 혼합된다. 화합물 또는 영상화제가 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있고, 한정하는 것은 아니지만, 공용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO) 사용, 계면활성제, 예컨대 TWEEN® 사용, 또는 수성 완충액, 예를 들어, 중탄산 나트륨에 용해시키는 것을 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 혼합 또는 첨가시, 결과적으로 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 결과적으로 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 비히클 중에 화합물 또는 영상화제의 용해도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라진다. 영상화 또는 치료에 충분한 유효 농도는 기술분야에 알려져 있는 방법에 따라 실험적으로 결정될 수 있다.
제약학적 조성물은 경구 용도로, 예컨대 예를 들어, 정제, 트로키정, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서로 제제화될 수 있다. 경구 용도로 의도된 제약학적 조성물은 제약학적 조성물의 제조에 대해 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그러한 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛이 좋은 조제물을 제공하기 위하여 하나 이상의 작용제, 예컨대 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구 제약학적 조성물은 0.1 내지 99%의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유한다. 일부 구체예에서, 경구 제약학적 조성물은 적어도 5%(중량%)의 화합물 또는 영상화제를 함유한다. 일부 구체예는 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%의 화합물 또는 영상화제를 함유한다.
경구 투여되는 제약학적 조성물에는 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭서, 팅크제, 시럽, 등이 포함된다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용 가능한 담체는 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구 제약학적 조성물은 보존제, 향미제, 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린, 맛 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽, 엘릭서, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적 구송요소에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 시럽 및 엘릭서는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 그러한 제약학적 조성물은 또한 완화제를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽, 또는 엘릭서와 같은 경구 액체 조제물로 혼입될 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유한 제약학적 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 조제물은 종래 첨가제, 예컨대 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 글루코스/당, 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 젤, 및 수소 첨가 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아), 식용 오일(예컨대, 아몬드유, 분획화된 코코넛 오일, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.
현탁액의 경우, 전형적인 현탁제에는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, Avicel® RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨이 포함되고; 전형적인 습윤제에는 레시틴 및 폴리소르베이트 80이 포함되며; 전형적인 보존제에는 메틸 파라벤 및 벤조산 나트륨이 포함된다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되어 있는 화합물 또는 영상화제를 함유한 수성 현탁액이 제공된다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제이고; 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예를 들어, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 대체물과 같은 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 대체물일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n- 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 화합물 또는 영상화제를 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브유, 참기름 또는 코코넛 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 위에서 제시된 것과 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 맛좋은 경구용 조제물을 제공할 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연적으로 발생하는 포스파타이드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유래된 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급된 것들로 예시된다.
정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 제약학적으로 허용 가능한 보조제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제를 포함한다.
이산화 규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일 향미가 씹을 수 있는 정제용 유용한 보조제일 수 있다. 캡슐(시간 방출 및 지속성 방출 제제 포함)은 전형적으로 하나 이상의 위에서 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 구성요소의 선택은 종종 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 이차 고려사항에 따라 달라진다.
제약학적 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간 의존성 코팅으로 코팅되어서, 화합물 또는 영상화제가 원하는 국소 적용 근처의 위장관에서, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에 방출될 수 있다. 그러한 투여 형태에는 전형적으로, 한정하는 것은 아니지만, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, Eudragit® 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
경구 사용을 위한 제약학적 조성물은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 일상적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될 적합한 비자극 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 국지적 또는 국소 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막에, 예컨대 눈에, 젤, 크림 및 로션의 형태로 눈에 적용하기 위해 제제화될 수 있다. 국소용 제약학적 조성물은 예를 들어, 용액, 크림, 연고, 젤, 로션, 밀크, 클렌저, 보습제, 스프레이, 피부 패치, 등을 포함한 임의의 형태일 수 있다.
본원에 기술된 적어도 하나의 화합물, 또는 그것의 동위원소로 표지된 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 전구약물, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 국소용 제약학적 조성물은 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 담체 물질, 예컨대, 예를 들어, 물, 알코올, 알로에 베라 젤, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트, 등과 혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용하기에 적합한 다른 물질에는, 예를 들어, 완화제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말이 포함될 수 있다. 단독으로 또는 하나 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이들 유형의 물질의 각각의 예는 다음과 같다.
대표적인 완화제에는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-다이올, 부탄-1,3-다이올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 아이소-프로필 아이소스테아레이트, 스테아르산, 아이소-부틸 팔미테이트, 아이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 아이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 아이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 다이메틸폴리실록산, 다이-n-부틸 세바세이트, 아이소-프로필 미리스테이트, 아이소-프로필 팔미테이트, 아이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛 오일, 아라키스 오일, 캐스터유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 아이소스테아르산, 팔미트산, 아이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 아이소-부탄, 다이메틸 에테르, 이산화탄소, 및 산화 질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 염화 메틸렌, 아이소-프로판올, 캐스터유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 다이부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 쵸크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드 이산화 규소, 폴리아크릴산 나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트라이알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬모릴로나이트 점토, 수소 첨가된 알루미늄 실리케이트, 흄드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트가 포함된다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 경피 패치로서 경피 투여용으로 제제화될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 또한 리포솜 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 리포솜은 작은 단층 소포, 큰 단츨 소포, 및 다층 소포로 분류될 수 있다. 리포솜은 다양한 양친매성 분자, 특히 인지질로부터 형성될 수 있다. 리포솜의 구성성분에는 콜레스테롤, 스테아릴아민 및/또는 포스파티딜콜린이 포함될 수 있다. 리포솜은 국소용 및 다양한 조직으로의 주사를 포함하는 다양한 경로의 투여에 적합하다. 그러므로, 리포솜의 유리체내(예컨대, 녹내장 치료시), 복강내, 정맥내, 혈관내, 관절내, 및 근육내 투여가 고려된다.
화합물 또는 영상화제의 전신적 전달을 얻기 위해 유용한 다른 제약학적 조성물에는 혀밑, 협측 및 비강 투여 형태가 포함된다. 그러한 제약학적 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제를 포함한다. 위에서 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제가 또한 포함될 수 있다.
흡입용 제약학적 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 또는 종래의 추진제(예컨대, 다이클로로다이플루오로메탄 또는 트라이클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸 형태로 제공될 수 있다.
제약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 강화제를 포함할 수 있다. 활성 강화제는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방법으로 기능하거나 치료 효과와 독립적일 수 있는 광범위한 분자로부터 선택될 수 있다. 특정 부류의 활성 강화제에는 피부 침투 강화제 및 흡수 강화제가 포함된다.
제약학적 조성물은 또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 치료 효과를 향상시키기 위해 상이한 방법으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자로부터 선택될 수 있는 추가 활성제를 함유할 수 있다. 이들 선택적인 다른 활성제는, 존재할 때, 제약학적 조성물에 전형적으로 0.01% 내지 15%의 범위의 수준으로 사용된다. 일부 구체예는 조성물의 중량 기준으로 0.1% 내지 10%를 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 중량 기준으로 0.5% 내지 5%를 함유한다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 용량은 다른 고려사항 중에서도 치료되거나 검출될 특정 병리학적 과정, 개체의 생리학, 증상의 중증도, 투여 경로, 투여 간격의 빈도, 활용된 특정 화합물, 화합물의 효능, 독물학 프로파일, 약동학 프로파일, 및 임의의 해로운 부작용의 존재를 포함한 다양한 요인에 따라 달라진다. 주어진 세트의 환경 하에서 용량은 일반적으로 위의 및 다른 요인을 토대로 실무자에 의해 사례별로 결정될 것이다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 전형적으로 의사와 같은 실무자에 의해 결정된 투여량 수준에서 결정된 방식으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 또는 영상화제는 단일 또는 다중 용량으로, 일반적으로 0.001-100 mg/kg, 예를 들어, 0.01-100 mg/kg, 예컨대 0.1-70 mg/kg, 예를 들어, 0.5-10 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 1일에 1회 또는 1일에 2회 투여를 위한 것일 수 있다. 단위 투여 형태는 일반적으로 0.01-1000 mg, 예를 들어, 0.1-50 mg의 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 함유할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 화합물 또는 영상화제는 단일 또는 다중 투여량으로, 예를 들어, 0.001-50 mg/kg, 예컨대 0.001-10 mg/kg, 예를 들어, 0.01-1 mg/kg의 투여량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 0.1-10 mg의 화합물 또는 영상화제를 함유할 수 있다.
키트 및 포장
또한 본원에는 본원에 기술된 화합물을 포함하는 키트 및 적합한 포장이 제공된다. 특정 구체예에서, 키트에는 사용을 위한 설명서가 추가로 포함된다. 일부 구체예에서, 키트에는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 본원에 기술된 질환 또는 병태를 포함한 적응증의 치료에 화합물을 사용하기 위한 라벨 및/또는 설명서가 포함된다.
또한 본원에는 적합한 용기에 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제가 포함된 제조 물품이 제공된다. 용기는 바이알, 단지, 앰풀, 사전 로딩된 주사기 및 정맥내 주머니일 수 있다.
또한 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 그러한 포장된 조성물에는 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 대상체(전형적으로 인간 환자)를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 설명서가 포함된다. 일부 구체예에서, 설명서는 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출하기 위하여 제약학적 조성물을 사용하기 위한 것이다. 포장된 제약학적 조성물에는; 예를 들어, 환자 또는 의료 서비스 제공자에게, 또는 포장된 제약학적 조성물에 라벨로서 처방 정보가 포함될 수 있다. 처방 정보에는 예를 들어 제약학적 조성물에 속한 효능, 투여량 및 투여, 금기사항 및 이상 반응 정보가 포함될 수 있다.
전술한 모든 설명에서 화합물 또는 영상화제는 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
또한 본원에 기술된 질환 또는 병태의 진단, 예방, 또는 치료에 사용하기 위한 영상화제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물의 용도가 제공된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다.
병용 요법
본원에 기술된 방법에는 대상체에게 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 추가 활성제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 질환 또는 병태를 검출, 치료 또는 예방하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 질환 또는 병태는 헌팅턴병일 수 있다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 작용제들은 조합된 조성물에 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 하나 이상의 추가 활성제 또는 작용제와 함께 사용될 때, 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제는 추가 활성제 또는 작용제의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 투여는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및, 한정하는 것은 아니지만, 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 또한 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제를 포함하는 제약학적 조성물, 및 한정하는 것은 아니지만, 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 및 리스페리돈과 같은 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 또 다른 조성물을 함유하는 포장된 제약학적 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 카라바마제핀, 클로나제팜, 디아제팜, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 발프로에이트, 라모트리진, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설피리드, 쿠에티아핀, 클로자핀, 또는 리스페리돈이다.
또한 대상체에게 본원에 기술된 화합물 또는 영상화제 및 하나 이상의 추가 작용제를 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 장애를 치료하는 것을 포함한, 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 활성제는 Re분yl®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, NeotropinTM, Eldepryl®, 에스트로겐 또는 클리오퀴놀이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 파킨슨병을 치료하기 위한 활성제와 함께, 예를 들어, L-도파, 도파민 작용물질(예컨대, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 아포모르핀, 및 리슈라이드), 도파 데카르복실라제 억제제(예컨대, 레보도파, 벤세라지드, 및 카르비도파), 및/또는 MAO-B 억제제(예컨대, 셀레길린 및 라사길린)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 알츠하이머병을 치료하기 위한 활성제와 함께, 예를 들어, 세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 도네페질, 갈란타민, 및 리바스티그민) 및/또는 NMDA 수용체 길항물질(예컨대, 메만틴)과 함께 투여될 수 있다.
화합물의 합성
본원에 기술된 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본원의 개시를 고려하면 분명해질 그것의 일상적인 변형 및 기술분야에 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 종래 방법 및 잘 알려져 있는 합성 방법이 본원의 교시 외에 사용될 수 있다. 본원에 기술된 전형적인 화합물의 합성은 다음 실시예에서 기술된 것과 같이 달성될 수 있다. 이용 가능하다면, 시약은 상업적으로, 예컨대, Sigma Aldrich 또는 다른 화학제품 공급처로부터 구입할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터, 예를 들어, 다음의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력, 등)이 주어지면, 다른 공정 조건이 또한 달리 명시되지 않는 한 사용될 수 있는 것이 인정될 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 시약과 관련하여 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 기술분야에 숙련된 사람에 의해 일상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 기술분야에 숙련된 사람들에게 분명하게 되는 것과 같이, 특정 작용기가 원치 않는 반응을 겪게 되는 것을 방지하기 위하여 종래의 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 참고문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006), Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience], 및 그 안에서 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
나아가, 본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭("키랄") 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 필요하다면, 그러한 화합물은 순수한 입체 이성질체로서, 즉, 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 또는 입체 이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 그러한 입체 이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한 본 개시의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어, 기술분야에 잘 알려져 있는 광확 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 그러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피, 키랄 분해제, 등을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부화된 화합물이 바람직할 때, 키랄 크로마토그래피 및/또는 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부화된 출발 물질이 기술분야에서 종래에 사용되는 것과 같이 또는 실시예에서 기술되는 것과 같이 사용될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 알려져 있는 화합물이거나 공지된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질이 Sigma Aldrich, Alfa Aesar, 등과 같은 상업적 공급체로부터 이용 기능하다. 다른 것들은 표준 참고문헌 교재[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에서 기술된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "비활성 유기 용매", 및 "비활성 용매"는 그것과 관련하에 기술되는 반응 조건 하에서 비활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸포름아미드("DMF"), 클로로포름, 염화 메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에테르, 메탄올, 피리딘, 등 포함)를 지칭한다.　일반적으로, 용어 비활성은, 용매와 관련하여 본원에서 사용된 바, 탄소-탄소 결합 형성 반응을 통해 관심의 표적 화합물을 형성하는 반응이 수행되지 않는 물질을 지칭한다. 반대로 명시되지 않는 한, 본 개시의 반응에서 사용된 용매는 비활성 유기 용매이며, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
용어 "q.s"는 명시된 기능을 달성하기 위하여, 예컨대 용액을 원하는 부피(즉, 100%)로 가져오기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
또한 아래의 각각의 계획에서, 임의의 치환기의 첨가는 많은 이성질체 생성물(한정하는 것은 아니지만, 거울상 이성질체 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체 포함)의 생산을 초래할 수 있고, 그것들 중 임의의 것 또는 전부는 종래 기법을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 영상화제에 표지를 포함시키는 것은 적절한 출발 물질(들)을 방사성 동위원소를 포함하는 시약과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 방법은 전형적으로 표준 유기 화학 반응과 동일한 원리를 따르며, 본 개시에 제공된 것을 포함하여 기술분야에 통상적인 지식을 가진 사람들에게 알려져 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다.
계획 1은 본원에 제공된 화합물(예컨대, 식 I의 화합물)의 합성을 위한 예시적인 합성 경로를 제공한다. 식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 다른 식 또는 화합물은 전형적으로 먼저, 예컨대, 화합물 1 또는 화합물 1a를 제조한 후, 원하는 치환기를 적합한 조건(예컨대, 친핵 첨가 또는 교차 커플링)을 사용하여 부착함으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 계획 1을 따라 진행된다.
계획 1
계획 1에서, R2, R3, R4, R5, R6, R10, Y1, Y2, L, X, m, n, 및 고리 A는 본원에서 정의된 것과 같다. R은 본원에서 정의된 R1이거나, 또는 R은 보호기(예컨대 아래의 실시예에서 기술된 것과 같이 질소 보호기)이다. LG는 이탈기(예컨대, 할로겐, 트라이플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 임의의 다른 적합한 이탈기)이다.
계획 1에서, X가 CR11이고, R11이 본원에서 정의된 것과 같을 때, 화합물(1)은 기술분야에 알려져 있는 방법을 사용하고/거나 상업적으로 이용 가능한 다이하이드로 아이소인돌리논으로부터 시작하여 제조되고 하나 이상의 단계에 의해 식 I의 화합물로 전환된다. 다이하이드로 아이소인돌리논(1)은 염기(예컨대, 인산 칼륨, 탄산 세슘, 또는 임의의 다른 적합한 염기)의 존재 하에 전이 금속 기반 커플링(예컨대, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐계 시약 또는 임의의 다른 적합한 시약의 존재 하에)을 통해 화합물(2)과 커플링되어 화합물(3)을 제공한다. 화합물(1, 2, 또는 3)에서 이탈기(각각의 경우에 브로모로서 묘사됨)는 임의의 다른 적합한 이탈기(예컨대, 트라이플레이트)일 수 있음이 이해될 것이다. 화합물(3)은 보로네이트(4)로 전환되고 그것은 아래의 실시예 단원에서 기술된 방법을 사용하여 하이드록시 화합물(5)로 전환된다. 하이드록시 화합물(5)은 화합물(6)로 O-알킬화되어 식 I의 화합물을 제공한다. LG는 클로로, 요오도, 브로모, 또는 트라이플레이트 기를 포함하고 그것에 한정되지 않는 임의의 적합한 이탈기일 수 있다. 일부 구체예에서, R1이 식 I에서 H인 경우, 질소 원자 상의 보호기를 제거하기 위하여 추가의 탈보호 단계가 필요할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물의 합성은 계획 2에 따라 진행된다.
계획 2
다이하이드로 아이소인돌리논(1a)은 출발 물질(예컨대, 상업적 공급원으로부터 얻어지거나 또는 기술분야에 알려져 있는 과정에 의해 얻어짐)로서 사용될 수 있고 화합물(2)와 커플링되어 화합물(5a)을 제공한 후, 화합물(5a)의 하이드록시 기가 화합물(6)로 O-알킬화되어 식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
기술분야에 숙련된 사람은 임의의 화합물(1, 2, 및 6)이 특정 구체예에 대한 상업적 공급체로부터 이용 가능할 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 화합물(1, 2, 및 6)의 합성은 본원에 기술된 것과 같거나 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있는 것일 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 개시의 특정 구체예를 입증하기 위해 포함된다. 기술분야에 숙련된 사람들은 다음의 실시예에서 개시된 기법이 개시의 실시에서 잘 기능하는 기법을 나타내며, 따라서 그것의 실시를 위한 특정 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인지하여야 한다. 그러나, 기술분야에 숙련된 사람들은, 본 개시에 비추어, 개시된 특정 구체예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
1. 일반적인 실험 과정
상업적으로 이용 가능한 시약 및 용매(HPLC 등급)를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼을 중수소화된 용매 중에서 Bruker DRX 500MHz 분광계 또는 Bruker DPX 250MHz 분광계 또는 Bruker AVANCE 300 상에서 또는 Bruker AVANCE 500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분의 일 단위이다. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 적절한 크기의 SNAP 또는 KPNH 사전 충전된 실리카 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하는 Biotage Isolera 시스템 상에서; 또는 적절한 크기의 사전 충전된 실리카 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하는 Isco Combiflash Rf 시스템 상에서의 자동화된 정제를 지칭한다. 역상 MPLC 크로마토그래피를 적절한 크기의 사전 충전된 C18 칼럼 및 실험 단원에서 기록된 용매를 사용하여 Isco Combiflash Rf 시스템 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석을 Kieselgel 60 F254(Merck) 플레이트로 수행하고 UV 광을 사용하여 시각화하였다. SCX 크로마토그래피를 Biotage Isolute 플래시 SCX-2로 수행하였고, 샘플을 메탄올에 로딩하고 메탄올과 나중에는 메탄올 중의 5% 암모니아로 용출하였다.
2. 분석 방법
산성 상 HPLC 방법
분석 HPLC-MS(METCR1410)를 40℃의 칼럼 온도, 1.2분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 포름산) 후 0.1분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1.2 mL/분에서 역상 Kinetix Core-Shell C18 칼럼(5 μm, 2.1 X 50 mm)을 사용하여 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 수행하였다. 방법의 모든 다른 측면은 변경하지 않았다.
대안적으로, (METCR1278) 분석 HPLC-MS를 3분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 포름산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 포름산), 주입 부피 3 μL, 유량 = 1.0 mL/분에서 역상 Atlantis dC18 칼럼(3 μm, 2.1 X 50 mm)을 사용하여 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 SPD-M20A 포토 다이오드 배열 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 LCMS2010EV를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 Shimadzu LCMS-Solutions 및 PsiPort 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
대안적으로, (MET-uHPLC-AB-101) 분석 HPLC-MS를 40℃의 칼럼 온도, 5.3분 동안 구배 5-100% B(A = 물 / 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 / 0.1% 포름산) 후 0.5분 동안 100% B, 유량 = 0.6 mL/분에서 Phenomenex Kinetex-XB C-18 칼럼(1.7 μm, 2.1 mm X 100 mm)을 사용하여 Waters PDA 및 ELS 검출기가 포함된 Waters Acquity UPLC 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 Waters Acquity PDA 검출기를 사용하여 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
대안적으로, (METCR1704) 분석 UHPLC-MS를 0.9 mL/분의 유량 및 1.1분 동안 5 - 100% B(A = 물 중의 0.1% 포름산; B = 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산) 후 0.25분 동안 100% B의 구배에서 1 μL의 주입 부피로 Waters UPLCTM BEHTM C18 칼럼(2.1 mm Х 50 mm, 1.7 μm; 온도: 40℃)을 사용하여 역상 시스템에서 수행하였다. 100 - 5% B의 제2 구배를 그런 후에 0.05분 동안 적용하고 0.1분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm, 스펙트럼 범위: 200 - 400 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters SQD 또는 QDA 검출기; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
대안적으로, UHPLC(MET-uHPLC-001)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 6.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 2.0분 동안 100% B, 유량 = 0.5 mL/분으로 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 75 mm)을 사용하여 Waters Acquity H-Class 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 254 및 215 nm에서 기록하였다.
대안적으로, UHPLC(MET-uHPLC-002)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 6.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 2.0분 동안 100% B, 유량 = 0.4 mL/분에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 75 mm)을 사용하여 Waters Acquity H-Class 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 254 및 215 nm에서 기록하였다.
대안적으로, 분석 HPLC(MET-uHPLC-003)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 20.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 5.0분 동안 100% B, 유량 = 1.0 mL/분에서 XBridge C18 칼럼(3.5 μm, 4.6 x 150 mm)을 사용하여 Varian Pro Star 210 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 Varian Pro Star 330(PDA) 검출기를 사용하여 254 및 215 nm에서 기록하였다.
대안적으로, 분석 HPLC(MET-uHPLC-004)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 20.0분 동안 구배 5-100% B(A = 물/ 0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 5.0분 동안 100% B, 유량 = 1.5 mL/분에서 Luna C18(2) 칼럼(5 μm, 4.6 x 250 mm)을 사용하여 Varian Pro Star 210 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 Varian Pro Star 330(PDA) 검출기를 사용하여 254 nm에서 기록하였다.
대안적으로, 분석 HPLC(MET-uHPLC-005)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 15.0분 동안 구배 5-90% B(A = 물/ 0.1% 트라이플루오로아세트산, B = 아세토니트릴 / 0.1% 트라이플루오로아세트산) 후 5.0분 동안 90% B, 유량 = 1.15 mL/분에서 Luna C18(2) 칼럼(5 μm, 4.6 x 150 mm)을 사용하여 Varian Pro Star 210 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 Varian Pro Star 330(PDA) 검출기를 사용하여 254 및 215 nm에서 기록하였다.
대안적으로, 질량 스펙트럼 및 LCMS 분석을 Waters Acquity SQD(ESI, UP-LCMS) 시스템 또는 Agilent G6100A SQ LCMS 시스템을 사용하여 얻었다.
염기성 상 HPLC 방법
분석 HPLC-MS(METCR0990)를 60℃의 칼럼 온도; 1.8분 동안 구배 1-100% B(A = pH = 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴) 후 0.3분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 1 mL/분에서 역상 Phenomenex Ge분i C18 칼럼(3 μm, 2.0 x 50 mm)을 사용하여 Hewlett Packard HPLC 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 Waters PDA 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
분석 HPLC-MS(METCR1600)를 5.5분 동안 구배 5-100% B(A = pH = 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄, B = 아세토니트릴) 후 0.4분 동안 100% B, 주입 부피 3 μL, 유량 = 0.5 mL/분에서 역상 Phenomenex Gemini C18 칼럼(3 μm, 2.0 x 100 mm)을 사용하여 Hewlett Packard HPLC 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 Waters PDA 검출기를 사용하여 215 nm에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 Waters ZQ를 사용하여 초당 2회 스캔의 샘플링 속도로 m/z 150 내지 850 범위에 걸쳐 얻었다. 데이터를 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
대안적으로, (MET-uHPLC-AB-2005) 분석 UHPLC-MS를 1.0 mL/분의 유량에서 1 μL의 주입 부피 및 1.1분 동안 1 - 100% B의 구배(A= pH = 10으로 완충된 물 중의 2 mM 중탄산 암모늄; B = 아세토니트릴) 후 0.25분 동안 100% B로 Waters UPLCTM BEHTM C18 칼럼(2.1 mm Х 30 mm, 1.7 μm; 온도 40℃)을 사용하여 역상으로 수행하였다. 그런 후 100 - 1% B의 제2 구배를 0.05분 동안 적용하고 0.4분 동안 유지하였다. UV 스펙트럼을 215 nm에서 기록하였고, 스펙트럼 범위: 200 - 400 nm였다. 질량 스펙트럼을 Waters Quattro Premier XE 질량 검출기 또는 Waters SQD2; 이온화 방식: 전기분무 양성 또는 음성을 사용하여 얻었다. 데이터를 Waters MassLynx 및 OpenLynx 소프트웨어를 사용하여 통합하고 기록하였다.
대안적으로, UHPLC(MET-uHPLC-006)를 주변 칼럼 온도(대략 22℃)에서 6.0분 동안 구배 5-100% B(수산화 암모늄으로 pH = 10으로 완충된 물 중의 10 mM 암모늄 포르메이트, B = 95:5 아세토니트릴/물) 후 2.0분 동안 100% B, 유량 = 0.4 mL/분에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼(1.7 μm, 2.1 x 75 mm)을 사용하여 Waters Acquity H-Class 시스템 상에서 수행하였다. UV 스펙트럼을 254 및 215 nm에서 기록하였다.
모든 예시의 화합물은 달리 명시되지 않는 한 >95%의 LC 순도를 나타낸다.
분취용 HPLC 방법
분취용 HPLC 분리를 Varian SD-1 분취용 LC 펌프 및 ProStar 325 UV/Vis 검출기를 사용하여 Varian Prep HPLC 시스템 상에서 수행하였다. XBridge Prep C18 OBD 칼럼(5 mm, 19 x 250 mm)을 사용하였고, 용매 구배 방법 2를 따라 용출하였다.
방법 2
A = 부피/부피 0.1% 포름산을 포함한 물
B = 아세토니트릴
중간체
중간체 1: (5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올
단계 1: 틸렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
은 p-톨루엔설포네이트(11.5 g, 41.1 mmol) 및 MeCN(43.4 mL)의 혼합물을 다이요오도메탄(5.00 g, 18.7 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 MeCN으로 세척하였다(3 x 20 mL). 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물에 DCM(40 mL)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다(3 x 20 mL). 여과물을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 EtOH(30 mL)로부터 재결정하였다. 분리된 생성물을 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(4.09 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.81 (s, 2H), 2.45 (s, 6H).
단계 2: 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트
틸렌 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(4.09 g, 11.5 mmol) 및 MeCN(26.7 mL)의 혼합물을 THF 중의 1 M TBAF(12.6 mL, 12.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 건조시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc(40 mL)에 용해시켰다. 용액을 식염수(40 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(609 mg, 26%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.74(d, J = 51.0 Hz, 2H), 2.64(s, 3H).
단계 3: (5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일)메탄올
6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(300 mg, 2.40 mmol), 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(588 mg, 2.88 mmol), 및 아세톤(9.0 mL)의 혼합물을 탄산 칼륨(994 mg, 7.19 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 DCM으로 추출하였다(3 x 40 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(108 mg, 29%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.32(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.90(d, J = 54.0 Hz, 2H), 5.41(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52(d, J = 5.7 Hz, 2H).
중간체 2: 2-(( 6-(클로로메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
단계 1: 에탄-1,2-다이일- d 4 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.77 g, 30.3 mmol)를 DCM(80 mL) 중의 에틸렌 글리콜-d 4(0.673 mL, 12.1 mmol) 및 트라이에틸아민(8.41 mL, 60.5 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, DCM(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물(100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.84 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.74(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.34(d, J = 7.8 Hz, 4H), 2.46(s, 6H). MS(ES+)(M+H)+ 375.
단계 2: 2-((6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
에탄-1,2-다이일-d 4 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(4.51 g, 11.8 mmol)를 MeCN(49.3 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(492 mg, 3.93 mmol) 및 탄산 세슘(3.84 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하고(2 x 50 mL), 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(450 mg, 34%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.13(dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 2H), 7.35(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18 - 7.11(m, 2H), 4.70(s, 2H), 3.34(br s, 1H), 2.46(s, 3H).
단계 3: 2-((6-(클로로메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
염화 티오닐(0.197 mL, 2.70 mmol)을 0℃에서 DCM(9.4 mL) 중의 2-((6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)에틸-1,1,2,2-d 4 4-메틸벤젠설포네이트(450 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(25 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(475 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.13(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.80(m, 2H), 7.37 - 7.34(m, 3H), 7.12(dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 2.46(s, 3H).
중간체 3: 2-(클로로메틸)-5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘
단계 1: 2-플루오로에틸-1,1,2,2- d 4 4-메틸벤젠설포네이트
THF(8.97 mL, 8.97 mmol) 중의 TBAF, 1.0 M을 MeCN(17.4 mL) 중의 에탄-1,2-다이일-d 4 비스(4-메틸-벤젠설포네이트)(2.80 g, 7.48 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중의 0-100% DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(601 mg, 36%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.46(s, 3H).
단계 2: (5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘-2-일)메탄올
MeCN(20.0 mL) 중의 2-플루오로에틸-1,1,2,2-d 4 4-메틸벤젠설포네이트(363 mg, 1.60 mmol), 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(200 mg, 1.60 mmol) 및 탄산 세슘(1.56 g, 4.80 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 규조토를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세정하고(2 x 50 mL), 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(133 mg, 47%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.29(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.19(m, 2H), 4.72(s, 2H), 3.39(br s, 1H).
단계 3: 2-(클로로메틸)-5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- d 4 )피리딘
염화 티오닐(0.139 mL, 1.91 mmol)을 DCM(6.7 mL) 중의 (5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2-d 4)피리딘-2-일)메탄올(167 mg, 0.953 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물(25 mL)에 붓고, 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(180 mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.30(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.72(s, 2H).
중간체 4: 4-클로로-2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘
MeCN(2 mL) 중의 2-(하이드록시메틸)-5-메톡시피리딘-4-올(50 mg, 0.32 mmol)의 용액에 옥시염화인(0.090 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 22시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 추가 옥시염화인(0.090 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 가열을 20시간 동안 지속하였다. 그런 후 제3 부분의 옥시염화인(0.090 mL, 0.98 mmol)을 첨가하고, 가열을 20시간 동안 지속하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.22(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.61(s, 2H), 4.01(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 192.
중간체 5: 2-(클로로메틸)-5-(1-플루오로에톡시)피리딘 염산염
단계 1: 에탄-1,1-다이일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)
MeCN(20 mL) 중의 1,1-다이요오도에탄(500 mg, 1.77 mmol)과 은 p-톨루엔설포네이트(990 mg, 3.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 DCM에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 실온에서 감압 하에 농축하여 표제 화합물(570 mg, 87%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.70(d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.39(q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.45(s, 6H), 1.54(d, J = 5.3 Hz, 3H).
단계 2: 1-플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트
THF(30 mL) 중의 에탄-1,1-다이일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(550 mg, 1.48 mmol) 및 TBAF(THF 중의 1 M 1.63 mL, 1.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(67 mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.82(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23(dq, J = 57.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 1.56(dd, J = 20.6, 5.5 Hz, 3H).
단계 3:(5-(1-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올
실온의 DMF(10 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(103 mg, 0.825 mmol) 및 탄산 수소 칼륨(165 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 1-플루오로에틸 4-메틸벤젠-설포네이트(60 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-50% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 42%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.38(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.94(dq, J = 62.3, 4.8 Hz, 1H), 4.73(s, 2H), 1.69(dd, J = 20.0, 4.9 Hz, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 172.
단계 4: 2-(클로로메틸)-5-(1-플루오로에톡시)피리딘 염산염
실온의 DCM(5 mL) 중의 (5-(1-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(16 mg, 0.093 mmol)의 혼합물에 염화 티오닐(111 mg, 0.930 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물(23 mg, >99%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD) 8.30(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.50(m, 2H), 6.14(dq, J = 61.9, 4.8 Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 1.65(dd, J = 20.2, 4.8 Hz, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 190.
중간체 6: 6-브로모-2-(2-플루오로에틸)피리다진-3(2H)-온
반응 용기 중의 6-브로모피리다진-3(2H)-온(50 mg, 0.29 mmol)에 탄산 칼륨(79 mg, 0.57 mmol)을 첨가한 후 이어서 DMF(1 mL) 및 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로에탄(58 mg, 0.46 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 건조상태로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(48 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.29(d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.84(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.79(dt, J = 47.1, 5.0 Hz, 2H), 4.44(dt, J = 24.6, 5.0 Hz, 2H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3) -225.67. MS(ES+)(M+H)+ 221.
중간체 7: 6-(클로로메틸)-2-플루오로-3-메톡시-피리딘
단계 1: tert -부틸-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란
(5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(750 mg, 5.39 mmol) 및 이미다졸(404 mg, 5.93 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고 tert-부틸(클로로)다이메틸실란(2.03 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고 유기 분획을 추출하였다. 수성 상을 DCM(10 mL)으로 다시 추출하고 조합한 유기물을 식염수 용액(10 mL)으로 세척하고, dried over Na2SO4, 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.26 g, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.19(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31(m, 1H), 4.68(s, 2H), 3.81(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.07(s, 6H). Tr(METCR1704) = 1.00분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 254.2, 100%.
단계 2: tert -부틸-[(6-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란
-78℃의 무수 THF(10 mL) 중의 tert-부틸-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란(400 mg, 1.58 mmol)의 용액에 2.5 M 부틸리튬(0.82 mL, 2.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그런 후 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(647 mg, 2.05 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식염수 용액 및 EtOAc로 희석하고, 유기 분획을 추출하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고. 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 FCC(실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(84 mg, 18% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 7.66(dd, J = 10.6, 8.1 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60(s, 2H), 3.86(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H). Tr(METCR1704) = 1.18분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 272.1, 90%.
단계 3:(6-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메탄올
실온의 THF(2 mL) 중의 tert-부틸-[(6-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란(84 mg, 0.31 mmol)의 용액에 THF 중의 1 M TBAF(0.31 mL, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용액(3 mL)으로 희석하고 생성물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 5 mL). 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 77% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1704) = 0.45분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 158.0, 94%.
단계 4: 6-(클로로메틸)-2-플루오로-3-메톡시-피리딘
(6-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메탄올(40 mg, 0.255 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시키고 염화 티오닐(0.19 mL, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 DCM 및 Et2O와 공비혼합하여(2회) 표제 화합물(50 mg, 98% 수율)을 얻었다. Tr(METCR1704) = 0.74분, m/z(ES)+ [M+H]+ = 176.0, 177.9, 88%.
중간체 8: 2-(클로로메틸)-4-플루오로-5-메톡시-피리딘
단계 1: 메틸 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-카르복실레이트
THF(60 mL)를 함유하고 있는 N2 하의 실온의 RBF에 트라이에틸아민(6.8 mL, 49.0 mmol), 메틸 5-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(5.00 g, 32.6 mmol)을 일부씩 연속해서 첨가한 후, 클로로(메톡시)메탄(3.7 mL, 49.0 mmol)을 5분 동안 적하방식으로 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러싱하여 모든 연기를 배출시키고 결과적으로 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(50 mL)에 부음으로써 퀀칭하였다. EtOAc로 추출한 후(2 x 50 mL), 조합한 유기물을 식염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물(담황색 고체)을 칼럼 크로마토그래피(Biotage Sfar Duo 50g 카트리지, 헵탄 중의 0-40% EtOAc, 생성물을 30% EtOAc로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.50 g, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.43(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.41(s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.55분, m/z(ES+) [M+H]+ = 198.0, 97%.
단계 2: [5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메탄올
질소 하의 무수 톨루엔(200 mL) 중의 메틸 5-(메톡시메톡시)피리딘-2-카르복실레이트(5.50 g, 27.9 mmol) 용액을 -78℃로 냉각시키고 DIBAL(헵탄 중의 1 M, 73 mL, 73 mmol)을 45분 동안 첨가하였다. 반응을 0℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 더 많은 DIBAL(헵탄 중의 1 M, 11 mL, 11 mmol)로 0℃에서 재처리하고, 다시 1시간 동안 교반을 계속하였다. 물(50 mL)을 첨가함으로써 반응을 퀀칭하였다. EtOAc(200 mL)를 첨가하였다. MgSO4를 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 추가의 EtOAc로 용출하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물(2.50g, 48% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.23(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31(t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.49(d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-2005) = 0.38분 m/z(ES+)(M+H)+ 470, 91%.
단계 3: tert -부틸-[[5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메톡시]-다이메틸-실란
[5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메탄올(2.50 g, 14.8 mmol) 및 1H-이미다졸(1.1 g, 16.3 mmol)을 DCM(100 mL)에 용해시키고 tert-부틸(클로로)다이메틸실란(2.90 g, 19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 더 많은 1H-이미다졸(250 mg, 3.7 mmol) 및 tert-부틸(클로로)다이메틸실란(500 mg, 3.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 다시 1.75시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였다. 분리 후에, 수성 상을 CH2Cl2로 추출하고(2 x 50 mL) 조합한 유기물을 식염수 용액(50 mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 Biotage Sfar Duo 2 x 25g 카트리지, 헵탄 중의 0-40% EtOAc를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.5g, 84%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ 8.25(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.36(d, 1H), 5.23(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.38(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H). Tr(METCR1704) = 1.03분, m/z(ES+) [M+H]+ = 284.2, 100%.
단계 4: tert -부틸-[[4-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메톡시]-다이메틸-실란
-78℃의 무수 THF(35 mL) 중의 tert-부틸-[[5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메톡시]-다이메틸-실란(2.2 g, 7.06 mmol)의 용액에 N-부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 3.7 mL, 9.17 mmol)을 첨가하고, 및 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 후 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(NFSI)(2.89 g, 9.17 mmol)를 직접 고체로서 10초 동안 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 40분 동안 교반하였다. 반응을 식염수 용액(50 mL) 위로 부음으로써 퀀칭하였다. EtOAc로 추출한 후(2 x 40 mL), 조합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage Isolera(Sfar Duo 25g, 헵탄 중의 2-30% EtOAc, DCM으로 로딩함)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 55% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.25(m, 1H), 5.21(s, 2H), 4.75(d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 0.95(s, 9H), 0.12(s, 6H). Tr(METCR1704) = 1.13분, m/z(ES+) [M+H]+ = 302.2, 68%.
단계 5: 6-[[ tert -부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-플루오로-피리딘-3-올
DCM(20.26 mL) 중의 tert-부틸-[[4-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2-피리딜]메톡시]-다이메틸-실란(1013 mg, 3.36 mmol)의 용액에 이브롬화 아연(1.5 g, 6.72 mmol) 및 프로판-1-티올(0.61 mL, 6.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시킨 후 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 물(25 mL)을 첨가하고, DCM으로 추출(3 x 30 mL)한 후, 조합한 유기 추출물을 식염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 진한 오렌지색 오일을 얻었다. 잔류물을 Biotage Isolera(Sfar Duo 50g, 헵탄 중의 12-80% EtOAc, DCM으로 로딩함)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(388 mg, 43% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.24(d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.75(s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.11(s, 6H). Tr(METCR1704) = 0.91분, m/z(ES+) [M+H]+ = 258.2, 94%.
단계 6: tert -부틸-[(4-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란
DMF(5 mL) 중의 6-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-플루오로-피리딘-3-올(385 mg, 1.50 mmol)의 용액에 탄산 세슘(585 mg, 1.80 mmol)을 첨가한 후, 요오도메탄(0.11 mL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 가열하고 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 위로 부음으로써 퀀칭하고 물(10 mL)을 첨가하였다. Et2O로 추출(3 x 20 mL)한 후, 조합한 유기 추출물을 식염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage Isolera(10g, 헵탄 중의 2-30% EtOAc, DCM으로 로딩함)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(243 mg, 59% 수율)을 무색 유리 부유 오일로서 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.21(d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.23(m, 1H), 4.74(s, 2H), 3.96(s, 3H), 0.95(s, 9H), 0.12(s, 6H). Tr(METCR1704) = 1.11분, m/z(ES+) [M+H]+ = 272.2, 98%.
단계 7:(4-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메탄올
5℃의 THF(6 mL) 중의 tert-부틸-[(4-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-다이메틸-실란(98%, 243 mg, 0.877 mmol)의 용액에 TBAF(THF 중의 1 M, 1.1 mL, 1.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 5-10℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 포화 NaHCO3(10 mL) 위로 부음으로써 퀀칭하고, 물(10 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 분리가 잘 되지 않으므로, 식염수(5 mL)를 첨가하였다. 분리 후, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다(2 x 10 mL). 조합한 유기 추출물을 식염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Biotage Isolera(10g, DCM 중의 5-30% 메탄올, DCM으로 로딩함)를 사용하여 FCC에 의해 정제하여 표제 화합물(125 mg, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.26(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.03(d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.69(d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 3.34(s, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-2005) = 0.38분 m/z(ES+)(M+H)+ 158.1, 95%.
단계 8: 2-(클로로메틸)-4-플루오로-5-메톡시-피리딘
(4-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메탄올(30 mg, 0.191 mmol)을 DCM(1.5 mL)에 용해시키고 염화 티오닐(0.07 mL, 0.955 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 스트림 하에서 농축하였다. Et2O로 분쇄하고(2회) 휘발성 물질을 증발시킨 후(N2 스트림 하에), 백 오브에서 건조시켜서 표제 화합물(33 mg, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). Tr(METCR1704) = 0.66분, m/z (ES+) (M+H)+ = 176.0, 178.0, 96%.
방법
방법 1
방법 1에 대한 계획
단계 1: 5-메톡시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(22.8 mL) 중의 5-메톡시-2,3-다이하이드로아이소인돌-1-온(546 mg, 3.35 mmol), 6-브로모-2-메틸-3(2H)-피리다지논(759 mg, 4.02 mmol), RuPhos(234 mg, 0.502 mmol), 탄산 세슘(3.27 g, 10.0 mmol), 및 Pd2(dba)3(153 mg, 0.167 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(691 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.07(m, 2H), 4.88(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.64(s, 3H).
단계 2: 5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
DCM(27.6 mL, 27.6 mmol) 중의 1.0 M 삼브롬화 붕소를 1,2-다이클로로에탄(276 mL) 중의 5-메톡시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(691 mg, 2.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 얼음을 첨가한 후, ㅍ포화 수성 중탄산 나트륨(30 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시킨 후, 메탄올(659 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 건조시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 초음파처리하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(540 mg, 82%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 10.47(br s, 1H), 8.58(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 3.63(s, 3H).
단계 3: 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘
염화 티오닐(0.057 mL, 0.79 mmol)을 DCM(2.7 mL) 중의 (5-플루오로피리딘-2-일)메탄올(50 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물(25 mL)에 붓고 DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(57 mg, 99% 수율)을 얻었고, 그것을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
DMSO(2 mL) 중의 5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(50 mg, 0.19 mmol), 2-(클로로메틸)-5-플루오로피리딘(50 mg, 0.34 mmol), 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.58 mmol)의 용액을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeOH(10 mL)에서 분쇄하였다. 이 물질을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하고, 수집한 생성물을 MeCN(10 mL)에서 분쇄하고 1:2 MeCN/물(10 mL)로부터 동결건조시켜서 표제 화합물(28 mg, 39%)을 얻었다.
실시예 1-1: 5-((5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.61(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.81(td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -128.32. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.90분,(ES+)(M+H)+ 367, 99%.
다음의 추가 화합물을 방법 1에 의해 제조하였다:
실시예 1-2: 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58 - 8.47(m, 2H), 7.91 - 7.82(m, 2H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 3.89(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.27분,(ES+)(M+H)+ 241, 99%.
실시예 1-3: 5-[(5-요오도피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.83(d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.24(dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.63(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.12분,(ES+)(M+H)+ 475, 98%.
실시예 1-4(비교예 2): 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.56 - 8.48(m, 2H), 8.31(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.90 - 7.85(m, 2H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.31(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.97(s, 2H), 3.84(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59분,(ES+)(M+H)+ 348, 99%.
실시예 1-5: 5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 10.46(s, 1H), 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 4.83(s, 2H), 3.63(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.66분 m/z(ES+)(M+H)+ 258.1, 96%.
실시예 1-6: 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.63(s, 3H). Tr(MET-HPLC-004) = 11.42분 m/z(ES+)(M+H)+ 379.0, 99%.
실시예 1-7: 5-[(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.22(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.26(d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.88(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -123.35. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.93분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.2, 99%.
실시예 1-8: 5-({5-[2-플루오로(1,1,2,2-²H 4 )에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 3.0, 0.5 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -224.24. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.85분 m/z(ES+)(M+H)+ 415.2, 98%.
실시예 1-9: 2-{[6-({[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-일]옥시}(1,1,2,2-²H 4 )에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.19(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.45(m, 3H), 7.37 - 7.33(m, 2H), 7.17(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(s, 3H), 2.41(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 5.02분 m/z(ES+)(M+H)+ 567.2, 99%.
실시예 1-10: 5-{[5-(1-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.41(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.31(dq, J = 62.2, 4.8 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.63(s, 3H), 1.62(dd, J = 20.5, 4.8 Hz, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -117.10. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.34분 m/z(ES+)(M+H)+ 411.1, 99%.
실시예 1-11: 5-[(4-클로로-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 8.74(d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 7.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.12(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.03(s, 3H), 3.76(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 5.45분 m/z(ES+)(M+H)+ 413.1, 98%.
실시예 1-12: 6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.56(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.09(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 4.86(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.64(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 4.00분 m/z(ES+)(M+H)+ 379.2, 98%.
실시예 1-13: 5-[(6-플루오로-5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.66(m, 2H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d6) -85.49(d, J = 10.5 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.2, 96%.
실시예 1-14: 5-[(4-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.57(d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.50(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71(d, J =7.6 Hz, 1H), 7.52(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.19(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6 ) -125.50. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.64분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.2, 97%.
방법 2
방법 2에 대한 계획
단계 1:(5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올
무수 MeCN(6 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(270 mg, 2.16 mmol) 및 탄산 칼륨(447 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-플루오로에탄(0.32 mL, 4.3 mmol)으로 처리하고, 결과적으로 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 유기 층을 조합하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여서 표제 화합물(202 mg, 55%)을 오렌지색-갈색 오일로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.22(dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37(m, 2H), 5.32(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.82(m, 1H), 4.69 - 4.66(m, 1H), 4.49(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.37 - 4.34(m, 1H), 4.27 - 4.24(m, 1H). MS(ES+)(M+H)+ 172.
단계 2: 5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
톨루엔(20 mL) 중의 5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(80 mg, 0.31 mmol) 및(5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(106 mg, 0.622 mmol)의 혼합물에 CMBP(188 mg, 0.777 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC(물-MeCN)에 의해 다시 정제하여 표제 화합물(31 mg, 24%)을 얻었다.
실시예 2-1: 5-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.82 - 4.71(m, 2H), 4.38 - 4.31(m, 2H), 3.63(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -222.34. Tr(MET-HPLC-005) = 8.78분,(ES+)(M+H)+ 411.1, 99%.
다음의 추가 화합물을 방법 2에 의해 제조하였다:
실시예 2-2: 5-{[5-(플루오로메톡시)피리딘-2-일]메톡시}-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.59(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.57(m, 2H), 7.35(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.95(d, J = 53.7 Hz, 2H), 5.27(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -151.56. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.84분,(ES+)(M+H)+ 397.3, 99%.
실시예 2-3: 5-[(4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.75(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.90(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -132.59. Tr(MET-uHPLC-001) = 5.65분 m/z(ES+)(M+H)+ 401.1, 98%.
방법 3
방법 3에 대한 계획
단계 1: 5-[(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
MeOH(2.0 mL) 및 THF(2.0 mL) 중의 5-((4-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(68 mg, 0.16 mmol)의 용액에 MeOH(0.041 mL, 0.18 mmol) 중의 25 중량% 니트륨 메톡사이드의 25 중량% 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 물에서 분쇄하고 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-15% MeOH)에 의해 2회 정제하였다. 수집한 물질을 다시 FCC(실리카, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하고 MeCN으로부터 재결정하여 표제 화합물(23 mg, 35%)을 얻었다.
실시예 3-1: 5-[(5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이-하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.44(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.64(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -152.71. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.42분,(ES+)(M+H)+ 397.0, 99%.
방법 4
방법 4에 대한 계획
단계 1:(5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메탄올
물(4 mL) 중의 탄산 칼륨(1.65 g, 11.9 mmol)의 용액을 15분 동안 아세톤(10 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-올(1.00 g, 7.99 mmol) 및 알릴 브로마이드(0.80 mL, 9.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 밀봉 튜브에서 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 MTBE로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기 층을 조합하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(713 mg, 54%)을 적갈색 오일로서 얻었고 그것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.19(dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.35(m, 2H), 6.07 - 5.99(m, 1H), 5.40(dq, J = 17.5, 1.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.25(m, 2H), 4.63(dt, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 4.48(d, J = 5.5 Hz, 2H).
단계 2: 5-((5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인도-린-1-온
CMBP(586 mg, 2.43 mmol)를 톨루엔(36.0 mL) 중의 5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(250 mg, 0.972 mmol) 및 (5-(알릴옥시)피리딘-2-일)메탄올(321 mg, 1.94 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 120℃에서 3일 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM(5 mL) 및 헵탄(5 mL)에 현탁시키고 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄(5 mL)으로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 헵탄(5 mL)으로 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 헵탄(5 mL)으로 세척하여 표제 화합물(45 mg, 12%)을 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.11 - 5.99(m, 1H), 5.42(dq, J = 17.1, 1.5, Hz, 1H), 5.29(dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.88(s, 2H), 4.67(dt, J = 5.1, 1.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H).
단계 3: 5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1,3-다이메틸바비투르산(57 mg, 0.37 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(10.5 mg, 0.00915 mmol)을 MeOH(6.6 mL) 중의 5-((5-(알릴옥시)-피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(74 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 건조시키고, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨(20 mL)으로 세척하고, 층을 분리하고, 수상 층을 DCM으로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하고, 생성물을 MeCN(10 mL) 및 물(10 mL)로부터 재결정하여 표제 화합물(41 mg, 46%)을 얻었다.
실시예 4-1: 5-[(5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 10.01(br s, 1H), 8.57(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.14(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.64(s, 3H). Tr(MET-HPLC-003) = 10.48분,(ES+)(M+H)+ 365.2, 99%.
방법 5
방법 5에 대한 계획
단계 1: [6-({[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-일]옥시단설폰산
클로로설폰산(0.091 mL, 1.4 mmol)을 -15℃의 피리딘(6.3 mL) 중의 5-((5-하이드록시피리딘-2-일)메톡시)-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(50 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 용매를 진공에서 건조시키고, 물(5.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5일 동안 숙성되도록 하였다. 이 시간 후, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5.0 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 건조된 고체를 DCM(7.9 mL)으로 분쇄한 후 역상 크로마토그래피(MPLC, 물-MeCN)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 동결건조시킨 후, 물(15.0 mL)로 2시간 동안 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(27 mg, 44%)을 얻었다.
실시예 5-1: [6-({[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]옥시}메틸)피리딘-3-일]옥시단설폰산
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.44(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.72(m, 2H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.20(dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.64(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 2.90분,(ES-)(M-H)- 443.3, 98%.
방법 6
방법 6에 대한 계획
단계 1: 5-브로모-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
밀봉된 튜브에서, 1,4-다이옥산(16.9 mL) 중의 5-브로모아이소인돌린-1-온(700 mg, 3.30 mmol), 6-브로모-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)피리다진-3(2H)-온(1.21 g, 3.96 mmol), RuPhos(231 mg, 0.495 mmol), 탄산 세슘(3.23 g, 9.90 mmol), 및 Pd2(dba)3(151 mg, 0.165 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 질소 하에서 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 다른 배치와 혼합하고, 물(250 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다(3 x 250 mL). 조합한 유기 층을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.438 g, >99%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.62(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.78 - 7.77(m, 2H), 7.17(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.72(t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.91(t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.02(s, 9H); MS(ES+)(M+H)+ 437.
단계 2: 2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온
Pd(dppf)Cl2(134 mg, 0.165 mmol)를 마이크로파 바이알의 5-브로모-2-(6-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(718 mg, 1.65 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(627 mg, 2.47 mmol), 아세트산 칼륨(404 mg, 4.11 mmol), 및 1,4-다이옥산(14 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 아르곤으로 스파지하고, 바이알을 밀봉하고 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 또 다른 배치와 조합하고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc(100 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.947 g)을 얻었고 그것을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 5-하이드록시-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소-인돌린-1-온
물(21 mL) 중의 과붕산나트륨 사수화물(1.27 g, 8.23 mmol)의 현탁액을 THF(41 mL) 중의 미정제 2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온(추정 3.29 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 수성 포화 염화 암모늄(75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH로 희석하고, pH를 2 N HCl을 사용하여 3으로 조정하였다. MeOH를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 물에 현탁시켜 실온에서 16시간 동안 숙성시켰다. 결과적으로 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 물질을 FCC(실리카, DCM 중의 0-40% EtOAc, 이후에 DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(499 mg, 40%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 10.49(s, 1H), 8.61(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.91(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.70(t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.89(t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.01(s, 9H). MS(ES+)(M+H)+ 374.
단계 4: 5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
탄산 칼륨(554 mg, 4.01 mmol)을 DMF(17 mL) 중의 5-하이드록시-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(499 mg, 1.34 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘(253 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 80:20 DCM/MeOH에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 미정제 생성물 혼합물을 FCC(실리카, DCM 중의 20-80% EtOAc, 이후에 DCM 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(494 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.63(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.33(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.20(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.34(s, 2H), 5.24(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.72(t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.91(t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.02(s, 9H). MS(ES+)(M+H)+ 495.
단계 5: 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
TFA(1.9 mL)를 DCM(5.7 mL) 중의 5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-((2-(트라이메틸-실릴)에톡시)메톡시)피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(494 mg, 0.999 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 헵탄(73 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 EtOAc(14 mL) 및 헵탄(73 mL)으로 용매 교환하고, 잔류물을 50:50 물/MeOH(145 mL)에서 1시간 동안 실온에서 분쇄하였다. 혼합물을 3일 동안 숙성되도록 놓아두었고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(28 mL), MeOH(14 mL), 및 헵탄(27 mL)으로 세척하였다. 결과적으로 생성된 고체를 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH, 이후에 DCM 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 이전의 배치와 조합하고 역상 크로마토그래피(MPLC, MeCN - 물, 0.1% 부피/부피 TFA)에 의해 정제하였다. 얻어진 깨끗한 분획을 포화 중탄산 나트륨에 부었다. 용액의 pH를 2 N HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 결과적으로 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 물 및 MeCN으로 세척하여 표제 화합물(264 mg)을 얻었다.
실시예 6-1: 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.77(s, 1H), 8.56(d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.86(s, 2H), 3.84(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 3.36분,(ES+)(M+H)+ 365.1, 100%.
방법 7
방법 7에 대한 계획
단계 1: 5-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]아이소인돌린-1-온
(5-메톡시피리딘-2-일)메탄올(100 mg, 0.719 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시켰다. 염화 티오닐(0.104 mL, 1.44 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 DCM로 공동 증류하고(3 x 10 mL) 진공에서 농축하여 2-(클로로메틸)-5-메톡시-피리딘을 얻었고 그것을 추가 정제 없이 사용하였다.
5-하이드록시아이소인돌린-1-온(100 mg, 0.670 mmol), KI(111 mg, 0.670 mmol), 및 Cs2CO3(0.107 mL, 1.34 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-(클로로메틸)-5-메톡시-피리딘(116 mg, 0.738 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 진공에서 제거하고 잔류물을 H2O(10 mL) 및 EtOH(10 mL)로 분쇄하여 표제 화합물(140 mg,　77% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.29(d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.30(s, 2H), 3.84(s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.07분,(ES+)(M+H)+ 271.1, 100%.
단계 2: 5-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-2-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]아이소인돌린-1-온
NaH(오일 중 60%, 41 mg, 1.04 mmol) 및 THF(6 mL)를 5-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]아이소인돌린-1-온(140 mg, 0.518 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 그런 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2:1 THF:DMF(6 mL) 중의 5-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(단계 1에 대해 제조됨)(98 mg, 0.622 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 NaH(오일 중 60%, 41 mg, 1.036 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 5-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(98 mg, 0.622 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고 H2O로 세척하였다(2 x 15 mL). 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(MeCN-물, 2 mM NH4HCO3)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.5 mg, 5%)을 얻었다.
실시예 7-1: 5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.28(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.58(m, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.19(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.30(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.83(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.49분,(ES+)(M+H)+ 392, 96%.
방법 8
방법 8에 대한 계획
단계 1: 6-브로모-2-(플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온
반응 용기에서 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 6-브로모피리다진-3(2H)-온(150 mg, 0.857 mmol)의 용액에 탄산 칼륨(237 mg, 1.71 mmol)을 첨가한 후 DMF(3 mL)를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 브로모플루오로메탄의 저온 용액(MeCN 중의 2.0 M, 0.69 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 건조상태로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고 FCC(실리카, 헥산 중의 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.30(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87(d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.98(d, J = 50.7 Hz, 2H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3) -176.17. MS(ES+)(M + H)+ 207.0.
단계 2: 2-(1-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(35 mg, 0.13 mmol), 6-브로모-2-(플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온(32 mg, 0.16 mmol), RuPhos(9 mg, 0.02 mmol), 및 탄산 세슘(127 mg, 0.390 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하고, Pd2(dba)3(6.70 mg, 0.00732 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-40% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트에서 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 3시간 동안 건조시켜서 표제 화합물(46 mg, 90%)을 얻었다.
실시예 8-1: 2-(1-(플루오로메틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.68(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19-7.17(m, 2H), 5.98(d, J = 51.5 Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.84(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -174.59. Tr(MET-uHPLC-001) = 2.81분,(ES+)(M+H)+ 397.0, 100%.
다음의 추가 화합물을 방법 8에 의해 제조하였다:
실시예 8-2: 2-[1-(2-플루오로에틸)-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일]-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.59(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.82(dt, J = 47.0, 5.0 Hz, 2H), 4.35(dt, J = 26.5, 5.0 Hz, 2H), 3.84(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -224.07. Tr(MET-uHPLC-001) = 2.75분 m/z(ES+)(M+H)+ 411.1, 100%.
방법 9
방법 9에 대한 계획
단계 1: 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]아이소인돌린-1-온
5-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온(400 mg, 2.68 mmol), 2-(클로로메틸)-5-플루오로-피리딘(468 mg, 3.22 mmol), 및 탄산 칼륨(1.11 g, 8.05 mmol)을 DMF(50 mL)에 조합하고 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM(30 mL)과 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 결과적으로 생성된 침전을 수집하고 진공 여과에 의해 건조시켜서 표제 화합물(667 mg, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.60(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 7.80(td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 4.31(s, 2H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6) -128.46(dd, J = 8.8, 4.5 Hz). Tr(METCR1410) = 0.94분,(ES+)(M+H)+ 259.0, 96%.
단계 2: 2-[(6-브로모피리다진-3-일)옥시메톡시]에틸-트라이메틸-실란
2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(8.0 mL, 45.7 mmol)을 DMF(80 mL) 중의 3-브로모-1H-피리다진-6-온(4.00 g, 22.9 mmol) 및 탄산 칼륨(9.48 g, 68.6 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-(클로로메톡시)에틸-트라이메틸-실란(4.9 mL, 27.4 mmol)으로 재처리하고, 추가로 2시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축하였다. DCM(75 mL)을 첨가하고 유기 상을 물(2 x 50 mL) 및 식염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.27 g, 61% 수율)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) 7.62(d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.97(d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 3.68 - 3.58(m, 2H), 0.91 - 0.82(m, 2H), -0.04(s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.31분,(ES+)(M+H)+ 356.8, 358.7, 100%.
단계 3: 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-[6-옥소-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(15 mL) 중의 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]아이소인돌린-1-온(200 mg, 0.774 mmol) 및 6-브로모-2-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-온(260 mg, 0.852 mmol)의 용액을 압력 튜브에서 5분 동안 탈기한 후, RuPhos(11 mg, 0.0232 mmol) 및 Pd2(dba)3(21 mg, 0.023 mmol)을 첨가하였다. 반응을 추가로 5분 동안 탈기하고, Cs2CO3(0.30 g, 0.929 mmol)을 첨가하였다. 반응을 5분 동안 탈기하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]아이소인돌린-1-온(50 mg, 0.19 mmol)으로 재처리하고 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔류물을 DCM(20 mL)에 현탁시키고 세척하였다(10 mL). 유기 상을 분리기를 사용하여 카트리지 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(281 mg, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.65 - 8.57(m, 2H), 7.80(td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20(dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.12(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.24(m, 4H), 4.87(s, 2H), 3.74 - 3.66(m, 2H), 0.92 - 0.87(m, 2H), -0.03(s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.38분,(ES+)(M+H)+ 483.0, 100%.
단계 4: 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
TFA(1.1 mL, 14.6 mmol)를 DCM(9 mL) 중의 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-[6-옥소-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)피리다진-3-일]아이소인돌린-1-온(100%, 281 mg, 0.582 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해시키고, 다시 농축하였다(3회). 미정제 잔류물을 DCM(3 mL)과 포화 NaHCO3 용액(2 mL) 사이에 분배하고, 유기 분획을 분리하고 분리기 카트리지를 사용하여 건조시켰다. 건조된 유기 분획을 진공에서 농축하여 표제 화합물(24 mg, 11% 수율)을 얻었다.
실시예 9-1: 5-[(5-플루오로-2-피리딜)메톡시]-2-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.78(s, 1H), 8.61(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 - 8.53(m, 1H), 7.81(td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67(dt, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.16(m, 1H), 7.05(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.87(m, 2H). 19F NMR(471 MHz, DMSO-d 6) -128.31(ddd, J = 13.3, 8.8, 4.6 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.26분 m/z(ES+)(M+H)+ 353.1, 99%.
다음의 추가 화합물을 방법 9에 의해 제조하였다:
실시예 9-2: 5-((5-(2-플루오로에톡시-1,1,2,2- 2 H 4 )피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.77(s, 1H), 8.56(d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.86(s, 2H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -224.22. Tr(MET-uHPLC-006) = 3.83분 m/z(ES+)(M+H)+ 401.1, 99%.
실시예 9-3: 5-((5-플루오로-4-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.77(s, 1H), 8.57(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.43(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.02(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.87(s, 2H), 3.95(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -152.73. Tr(MET-uHPLC-006) = 3.88분 m/z(ES+)(M+H)+ 383.1, 99%.
방법 10
방법 10에 대한 계획
단계 1: 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(15.7 mL) 중의 5-브로모-7-플루오로아이소인돌린-1-온(500 mg, 2.17 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(828 mg, 3.26 mmol), 아세트산 칼륨(533 mg, 5.43 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(159 mg, 0.217 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시켜, 물(50 mL)에 붓고, DCM으로 추출하였다(3 x 30 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(870 mg, >99%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.67(s, 1H), 7.52(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53(br s, 1H), 4.45(s, 2H), 1.24(s,12H). MS(ES+)(M+H)+ 278.
단계 2: 7-플루오로-5-하이드록시아이소인돌린-1-온
물(53.6 mL) 중의 과붕산나트륨 사수화물(580 mg, 3.77 mmol)의 용액을 THF(53.7 mL) 중의 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온(870 mg, 3.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 포화 수성 염화 암모늄(200 mL)을 첨가하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 남아 있는 수성 혼합물을 3:1 클로로포름/IPA로 추출하고(3 x 100 mL), 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(111 mg, 31%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 10.56(br s, 1H), 8.22(br s, 1H), 6.73(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 1H), 4.27(s, 2H). MS(ES+)(M+H)+ 168.
단계 3: 7-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
탄산 칼륨(521 mg, 3.77 mmol)을 DMF(9.7 mL) 중의 7-플루오로-5-하이드록시아이소인돌린-1-온(210 mg, 1.26 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘(198 mg, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 55%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.37(br s, 1H), 8.30(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.84(s, 3H).
단계 4: 7-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1,4-다이옥산(11.1 mL) 중의 7-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(100 mg, 0.347 mmol), 6-브로모-2-메틸-3(2H)-피리다지논(79 mg, 0.42 mmol), RuPhos(24 mg, 0.052 mmol), 탄산 세슘(339 mg, 1.04 mmol), 및 Pd2(dba)3(16 mg, 0.017 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(50 mL)과 조합하여, DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(81 mg, 59%)을 얻었다.
실시예 10-1: 7-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이-하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.50(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.09 - 7.05(m, 2H), 5.22(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.63(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -116.43. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.65분,(ES+)(M+H)+ 397.1, 100%.
다음의 추가 화합물을 방법 10에 의해 제조하였다:
실시예 10-2: 7-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.80(s, 1H), 8.49(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 4.86(s, 2H), 3.84(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -116.59. Tr(MET-uHPLC-001) = 2.50분 m/z(ES+)(M+H)+ 383.1, 100%.
방법 11
방법 11에 대한 계획
단계 1: 5-니트로-2-[(피리딘-2-일)메톡시]피리딘
피리딘-3-일메탄올(0.31 mL, 3.15 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 수소화 나트륨(132 mg, 3.31 mmol)의 현탁액에 질소 하에 얼음으로 냉각하면서 적하 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반되도록 두었다. 그런 후 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 2-클로로-5-니트로피리딘(500 mg, 3.15 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 얼음으로 냉각되면서 교반되도록 두었다. 혼합물을 물(1 mL)을 사용하여 퀀칭하고, 추가의 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(737 mg, 정량적 수율)을 얻었다. 1H NMR(250 MHz, DMSO-d 6) 9.18 - 9.07(m, 1H), 8.71(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.56(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52(dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.91(dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39(m, 1H), 7.12(dd, J = 9.1, 0.5 Hz, 1H), 5.53(s, 2H). Tr(METCR1278) = 1.16분,(ES+)(M+H)+ 232, 100%.
단계 2: 6-[(피리딘-2-일)메톡시]피리딘-3-아민
에탄올(15 mL) 중의 5-니트로-2-[(피리딘-2-일)메톡시]피리딘(729 mg, 3.15 mmol)의 교반된 용액을 70℃로 가열하였다. 그런 후 물(5 mL) 중의 염화 암모늄(1.65 g, 31.5 mmol)을 첨가한 후, 철 분말(0.704 g, 12.6 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 그런 후 혼합물을 유리 섬유 필터를 통해 여과하고 무기물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 세척하였다. 그런 후 여과물을 에틸 아세테이트(80 mL)와 물(80 mL) 사이에서 분배하였다. 수성 추출물을 그런 후 추가로 에틸 아세테이트(80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.62 g, 98% 수율)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.62(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.79(s, 2H). Tr(METCR1278) = solvent front,(ES+)(M+H)+ 202.
단계 3: 에틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
에틸 4-메톡시-2-메틸벤조에이트(900 mg, 4.63 mmol) 및 NBS(907 mg, 5.10 mmol)를 DCE(35 mL)에 용해시켰다. AIBN(76 mg, 0.46 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 결과적으로 생성된 용액을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 농축하였다. 미정제 잔류물의 칼럼 크로마토그래피(실리카, 2-20% EtOAc-헵탄)로 표제 화합물(806 mg, 64%)을 얻었다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.99(d, J = 8.75 Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.63 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 2.64, 8.76 Hz, 1H), 4.96(s, 2H), 4.37(q, J = 7.13 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 1.41(t, J = 7.14 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 2.17분,(ES+)(M+H)+ 273, 275, 99%.
단계 4: 5-메톡시-2-{6-[(피리딘-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
N,N-다이에틸아이소프로필아민(0.038 mL, 0.22 mmol)을 에탄올(2 mL) 중의 6-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-3-아민(37 mg, 0.18 mmol) 및 에틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트(50 mg, 0.18 mmol)에 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 그런 후 혼합물을 물(4 mL)로 희석하고 여과하였다. 그런 후 수집한 고체를 FCC(실리카, 다이클로로메탄 중의 0-5% 메탄올)에 의해 정제한 후 분취용 HPLC(물-아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.1 mg, 10% 수율)을 얻었다
실시예 11-1: 5-메톡시-2-{6-[(피리딘-3-일)메톡시]피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.69(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.61 - 8.48(m, 2H), 8.30(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.88(dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.96(s, 2H), 3.87(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.87분,(ES+)(M+H)+ 348, 97%.
방법 12
방법 12에 대한 계획
단계 1: 메틸 4-브로모-2-(다이브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트
사염화탄소(40 mL) 중의 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(600 mg, 2.43 mmol)의 용액에 NBS(1.08 g, 6.07 mmol) 및 AIBN(8 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(720 mg, 73%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.37(d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96(s, 3H).
단계 2: 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트
THF(70 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-(다이브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트(670 mg, 1.65 mmol) 및 DIPEA(91 mg, 6.6 mmol)의 용액에 다이에틸 포스포네이트(856 mg, 6.62 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(346 mg, 64%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 7.77-7.66(m, 2H), 4.89(s, 2H), 3.95(s, 3H).
단계 3: 5-브로모-6-플루오로-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
6-아미노-2-메틸피리다진-3(2H)-온(286 mg, 2.29 mmol) 및 DIPEA(0.906 mL, 5.20 mmol)를 DMF(14.6 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트(339 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 THF(7.3 mL) 및 EtOH(7.3 mL)에 현탁하고, 수산화 리튬(65.0 mg, 2.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(217 mg, 62%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.54(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.12(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12(d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.92(s, 2H), 3.65(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 339.
단계 4: 6-플루오로-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사-보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(8.2 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(154 mg, 0.455 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(173 mg, 0.683 mmol), 아세트산 칼륨(112 mg, 1.14 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 물(5 mL)에서 분쇄하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(5 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(172 mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.72(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.89(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 3.78(s, 3H), 1.40(s, 12H). MS(ES+)(M+H)+ 386.
단계 5: 6-플루오로-5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
물(2.6 mL) 중의 과붕산나트륨 사수화물(172 mg, 1.12 mmol)의 용액을 MeCN(12.9 mL) 중의 6-플루오로-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아이소인돌린-1-온(172 mg, 0.447 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 포화 수성 염화 암모늄(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, pH를 2 N 염산으로 5로 조정하고, 혼합물을 16시간 동안 놓아두었다. 이 시간 후, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시키고 MeOH(8 mL)에서 분쇄하여 표제 화합물(95 mg, 76%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 11.02(br s, 1H), 8.55(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 3.63(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 276.
단계 6: 6-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
탄산 칼륨(143 mg, 1.04 mmol)을 DMF(6.3 mL) 중의 6-플루오로-5-하이드록시-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(95 mg, 0.35 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘(65 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다(2 x 30 mL). 조합한 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(83 mg, 61%)을 유백색 고체로서 얻었다. 생성물을 또 다른 로트(19 mg)와 혼합하고 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 용액을 헥산(75 mL)에 적하방식으로 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산(50 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 표제 화합물(73 mg)을 얻었다.
실시예 12-1: 6-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.69(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.24(m, 1H), 7.17(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.81(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.75(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -131.86. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.53분,(ES+)(M+H)+ 397.1, 100%.
다음의 추가 화합물을 방법 12에 의해 제조하였다:
실시예 12-2: 4-플루오로-5-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.55(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.42(m, 3H), 7.10(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.98(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.65(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -141.12. Tr(MET-uHPLC-006) = 4.28분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.0, 99%.
실시예 12-3: 4-플루오로-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.52(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 7.27(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 4.92(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.65(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -117.70. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.33분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.2, 99%.
실시예 12-4: 5-플루오로-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.54(d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.63(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -125.54. Tr(MET-uHPLC-001) = 4.41분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.0, 99%.
실시예 12-5: 6-{3-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.10(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.65(s, 3H). Tr(MET-uHPLC-001) = 4.39분,(ES+)(M+H)+ 380.3, 99%.
실시예 12-6: 6-(3-{[5-(2-플루오로에톡시)피리딘-2-일]메톡시}-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.89(s, 2H), 4.77(dt, J = 47.7, 3.9 Hz, 2H), 4.36(dt, J = 31.0, 4.0 Hz, 2H), 3.65(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -222.32. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.23분,(ES+)(M+H)+ 412.4, 98%.
실시예 12-7: 6-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 8.78(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.60(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.49(td, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.76(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3) -126.65. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.76분 m/z(ES+)(M+H)+ 368.1, 100%.
실시예 12-8: 6-{3-[(3-플루오로-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일}-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55(dd, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.36(d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.90(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.66(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -123.19. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.96분 m/z(ES+)(M+H)+ 398.4, 99%.
실시예 12-9: 6-[3-({5-[2-플루오로(1,1,2,2- 2 H 4 )에톡시]피리딘-2-일}메톡시)-7-옥소-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-2-메틸-2,3-다이하이드로피리다진-3-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.89(s, 2H), 3.65(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3) -224.24. Tr(MET-uHPLC-002) = 2.67분 m/z(ES+)(M+H)+ 416.2, 100%.
실시예 12-10: 7-플루오로-6-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시]-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.49(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.29(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.25(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.63(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -141.33. Tr(MET-uHPLC-002) = 2.92분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.0, 99%.
방법 13
방법 13에 대한 계획
단계 1: 5-브로모-6-플루오로아이소인돌린-1-온
암모니아 가스를 실온의 MeOH(10 mL) 중의 메틸 4-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트(330 mg, 1.01 mmol)의 용액에서 포화될 때까지 기포를 발생시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 1:1 MeOH/물에 현탁시키고 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(217 mg, 93%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.81(s, 1H), 7.99(d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.61(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36(s, 2H).
단계 2: 6-플루오로-5-하이드록시아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(20 mL) 중의 5-브로모-6-플루오로아이소인돌린-1-온(210 mg, 0.913 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(348 mg, 1.37 mmol) 및 아세트산 칼륨(224 mg, 2.28 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(33 mg, 0.046 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(6 mL) 중의 과붕산나트륨 사수화물(351 mg, 2.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(107 mg, 70%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 10.58(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.36(d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.24(s, 2H).
단계 3: 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
실온에서 DMF(10 mL) 중의 6-플루오로-5-하이드록시아이소인돌린-1-온(100 mg, 0.598 mmol) 및 탄산 칼륨(248 mg, 1.79 mmol)의 혼합물에 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘 염산염(174 mg, 0.897 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-100% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(85 mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.50(s, 1H), 8.31(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.40(m, 4H), 5.24(s, 2H), 4.30(s, 2H), 3.84(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 289.
단계 4: 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(80 mg, 0.28 mmol), 3-브로모-6-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)피리다진(0.127 g, 0.416 mmol), RuPhos(0.013 g, 0.028 mmol), 및 탄산 세슘(0.271 g, 0.833 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(0.038 g, 0.042 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(0.103 g, 72%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.58(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64(d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.13(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.29(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.69(t, J = 15.9 Hz, 2H), 0.88(t, J = 7.8 Hz, 2H), -0.024(s, 9H). MS(ES+)(M+H)+ 513.
단계 5: 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
TFA(2.00 mL, 26.9 mmol) 및 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온(103 mg, 0.201 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC(MeCN - 물, 0.1% 부피/부피 포름산)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 재정제하여 표제 화합물(44 mg, 57%)을 얻었다.
실시예 13-1: 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 12.78(br s, 1H), 8.53(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.02(d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.29(s, 2H), 4.85(s, 2H), 3.84(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -133.41. Tr(MET-uHPLC-002) = 2.94분,(ES+)(M+H)+ 383.1, 98%.
다음의 추가 화합물을 방법 13에 의해 제조하였다:
실시예 13-2: 5-플루오로-6-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-2-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) 12.87(s, 1H), 8.51(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 7.27(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.91(s, 2H), 3.84(s, 3H).19F NMR(471 MHz, DMSO-d6) -117.76(d, J = 10.5 Hz). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.21분 m/z(ES+)(M+H)+ 383.2, 98%.
실시예 13-3: 4-플루오로-6-[(5-메톡시-2-피리딜)메톡시]-2-(6-옥소-1H-피리다진-3-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 12.87(s, 1H), 8.51(d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23(m, 2H), 7.05(d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.91(s, 2H), 3.84(s, 3H).19F NMR(376 MHz, DMSO-d6) -117.76. Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.26분 m/z(ES+)(M+H)+ 383.2, 100%.
방법 14
방법 14에 대한 계획
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트
사염화탄소(15 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조에이트(400 mg, 1.62 mmol)의 용액에 NBS(288 mg, 1.62 mmol) 및 AIBN(5.3 mg, 0.032 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, 헥산 중의 0-5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(487 mg, 92%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.23(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 3.94(s, 3H).
단계 2: 6-브로모-5-플루오로아이소인돌린-1-온
MeOH(6 mL) 중의 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트(172 mg, 0.528 mmol)의 용액에 MeOH 중의 7 N 암모니아(0.45 mL, 3.2 mmol)를 첨가한 후, 수산화 암모늄(2 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고. 얻어진 잔류물을 물(15 mL)에 현탁하고, 혼합물을 1 N HCl로 중화시켰다. 결과적으로 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(119 mg, 98%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) 8.08(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51(br s, 1H), 4.42(s, 2H).
단계 3: 5-플루오로-6-하이드록시아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(7 mL) 중의 6-브로모-5-플루오로아이소인돌린-1-온(118 mg, 0.513 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(195 mg, 0.768 mmol), 및 아세트산 칼륨(126 mg, 1.28 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. Pd(dppf)Cl2(38 mg, 0.051 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 건조상태로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 THF(5.0 mL) 및 물(5.0 mL)에 현탁시키고, 과붕산나트륨 사수화물(197 mg, 1.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였ㄷ. 이 시간 후, 수성 염화 암모늄(5 mL)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(66 mg, 62%)을 얻었다. MS(ES+)(M+H)+ 168.
단계 4: 5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
탄산 칼륨(133 mg, 0.962 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 5-플루오로-6-하이드록시아이소인돌린-1-온(66 mg, 0.32 mmol) 및 2-(클로로메틸)-5-메톡시피리딘(71 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH, 이후에 DCM 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(85 mg, 92%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.56(s, 1H), 8.30(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.42(m, 4H), 5.25(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.83(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 289.
단계 5: 2-(5-브로모피라진-2-일)-5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(84 mg, 0.29 mmol), 2,5-다이브로모피라진(83 mg, 0.35 mmol), 잔트포스(15 mg, 0.026 mmol), 및 탄산 세슘(285 mg, 0.875 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3(8 mg, 0.009 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 바이알에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, DCM 중의 0-100% EtOAc, 이후에 DCM 중의 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(53 mg, 41%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 9.52(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.32(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.53(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 4.96(s, 2H), 3.84(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 445.
단계 6: 5-플루오로-2-(5-하이드록시피라진-2-일)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온
1,4-다이옥산(1.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 2-(5-브로모피라진-2-일)-5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(52 mg, 0.12 mmol), tBuXPhos(5.9 mg, 0.014 mmol), 및 새롭게 분쇄된 KOH(13 mg, 0.23 mmol)의 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼지하였다. Pd2(dba)3(6.4 mg, 0.0070 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 바이알에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl로 중화시키고, 감압 하에 건조상태로 농축하였다. 얻어진 잔류물을 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 25%)을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) 8.81(br s, 1H), 8.31(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.91(s, 2H), 3.84(s, 3H). MS(ES+)(M+H)+ 383.
단계 7: 5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아이소인돌린-1-온 및 5-플루오로-2-(5-메톡시피라진-2-일)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-아이소인돌린-1-온
메틸 4-니트로벤젠설포네이트(8 mg, 0.04 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 탄산 칼륨(11 mg, 0.078 mmol)과 5-플루오로-2-(5-하이드록시피라진-2-일)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(10 mg, 0.029 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 건조상태로 농축하였다, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에 흡착시키고 FCC(실리카, EtOAc 중의 0-15% MeOH)에 의해 정제하여 5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아이소인돌린-1-온(5 mg, 48%), 및 5-플루오로-2-(5-메톡시피라진-2-일)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)아이소인돌린-1-온(5 mg, 48%)을 얻었다.
실시예 14-1: 5-플루오로-6-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, CDCl3) 8.61(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.24(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.62(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, CDCl3) -124.82. Tr(MET-uHPLC-001) = 2.90분(ES+)(M+H)+ 397.2, 97%.
실시예 14-2: 5-플루오로-2-(5-메톡시피라진-2-일)-6-((5-메톡시피리딘-2-일)-메톡시)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 9.23(d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31(d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.84(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -126.16. Tr(MET-uHPLC-001) = 3.56분,(ES+)(M+H)+ 397.0, 98%.
다음의 추가 화합물을 방법 14에 의해 제조하였다:
실시예 14-3: 6-플루오로-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(4-메틸-5-옥소-4,5-다이하이드로피라진-2-일)아이소인돌린-1-온
1H NMR(500 MHz, DMSO-d 6) 8.53(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.31(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.90(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.54(s, 3H). 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) -133.49. Tr(MET-uHPLC-006) = 4.02분 m/z(ES+)(M+H)+ 397.0, 97%.
생물학적 검정
엑손1-Q46 방사성 리간드 결합 검정
방사성 리간드 결합 검정(RBA)을 위해 MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)("엑손1-Q46") 단백질을 이전의 출판물(Scherzinger et al. Cell, Vol. 90, 549-558, August 8, 1997)을 기반으로 생성하였다. 실험을 위해 30 μM의 MBP-엑손1-Q46를 검정 완충액(150 mM NaCl, 50 mM Tris pH 8.0) 중의 150 μg/mL 트롬빈 및 2 mM CaCl2와 함께 16시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 응집된 엑손1-Q46을 벤치탑 원심분리기에서 5분 동안 13,000 rpm에서 원심분리에 의해 펠릿화하고 동일 부피의 검정 완충액에 재용해시켰다. 테스트 화합물을 63 μM 내지 2 nM의 11개 농도에서 DMSO에서의 적정에 의해 제조하였다. RBA를 위해, 엑손1-Q46 단백질 응집체 및 테스트 화합물을 96 웰 플레이트(pp, 둥근 바닥)에서 100 μL/웰로 검정 완충액에서 20분 동안 실온에서 사전 인큐베이션하였다. 그런 후, 리간드를 50 μL/웰로 첨가하고 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 최종 검정 농도는 1 μM 내지 30 pM 테스트 화합물, 1 μM 엑손1-Q46 단백질(등가 단량체 농도) 및 0.3 nM 리간드 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸이었다. 샘플을 GF/B 필터 플레이트에 옮기고 Filtermate 수득기를 사용하여 200 μL PBS로 2회 세척하였다. 필터 플레이트를 1시간 동안 55℃에서 건조시킨 후, 플레이트의 뒷면을 호일로 밀봉하고 30 μL/웰의 신틸레이션액(Packard MicroScint 40)을 첨가하고, 15분 동안 암실에서 인큐베이션하고 MicroBeta 판독기에서 카운팅하였다. 분석을 위해, 독립적인 검정 플레이트로부터의 복제 데이터를 비히클(0% 억제) 및 1 μM 미표지 [3H3-메틸]-5-((5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)-2-(피라진-2-일)벤조[d]옥사졸(100% 억제)의 대조군 웰을 사용하여 0% 및 100% 억제에 대해 표준화하였다. IC50 값을 표준화된 복제 데이터를 사용하여 전체 적합에서 4개의 변수(상단, 하단, 기울기, IC50)가 있는 S자형 억제 모델로 결정하였다.
다양한 실시예 화합물에 대한 결과는 아래의 표에 제공한 것과 같았다(+++ <100 nM; ++ 100 - 500 nM; + >500 nM; ND: 결정되지 않음):
PET 영상화 실시예
다음의 실시예는 임상 환경에서 개인에 대한 PET 영상 연구를 수행할 때 활용될 수 있는 예시적이고 비제한적인 절차를 제공한다. 개인은 약물치료를 받지 않았거나 미표지 화합물로 사전 약물치료를 받았다. 개인은 PET 영상화 전에 물 섭취를 임의로 할 수 있는 금식을 진행할 수 있다. 영상화제의 투여를 위해 20 G 2인치 정맥 카테터가 반대쪽 척골 정맥에 삽입된다.
인간 대상체를 PET 카메라에 배치하고 추적 용량의 영상화제를 정맥내 카테터를 통해 투여한다. 혈장 중의 대사되지 않은 화합물의 분획을 분석하고 정량화하기 위하여 PET 스캔 전체에 걸쳐 동맥 또는 정맥혈 샘플을 적절한 시간 간격으로 채취한다. 영상을 최대 120분 동안 획득한다. 방사성 추적자를 주사하고 10분 이내 및 영상화 세션이 끝났을 때에, PET 추적자 전에 투여되었을 수 있는 임의의 미표지 영상화제 화합물(또는 다른 개입 화합물)의 혈장 농도를 결정하기 위해 1 mL의 혈액 샘플을 채취한다.
단층촬영 영상을 영상 재구성을 통해 얻는다. 예를 들어, 영상화제의 분포를 결정하기 위하여, 관심 영역(ROI)을 재구성된 영상 위에 그린다. 뇌 영상에서 관심 영역에는, 예를 들어, 선조체, 소뇌, 또는 기저핵이 포함된다. 이들 영역에서 시간 경과에 따른 영상화제 흡수는 시간 활동 곡선(TAC)을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 데이터는 단위 부피당 단위 시간당 방사능(예컨대, μCi/cc/mCi 주입 선량)으로서, 또는 단위 부피당 방사능으로서 표시될 수 있다. TAC 데이터는 정량적 매개변수를 산출하기 위해 해당 분야에 알려진 다양한 방법으로 처리될 수 있으며, 그 예로 결합 잠재력(BP)이 있다. 영상화 과정의 추가 설명에 대해서는, 예를 들어, 참고문헌[Waxman A.D., et al., Society of Nuclear Medicine Procedure Guideline for FDG PET Brain Imaging, ver. 1.0, (February 8, 2009)]을 참고한다.
미결합 뇌 분획
화합물을 미결합 뇌 분획(또는 뇌의 유리 분획, fu,brain)에 대해 테스트하였다. 뇌에서 낮은 미결합 분획(<5%)을 가진 화합물은 표적 결합의 검출에는 바람직하지 않은 높은 비특이적 결합 배경을 가질 가능성이 있다는 것은 CNS PET 영상 분야에서 인정되는 표준이다. 그 결과로서, fu,brain은 뇌 영상화를 위한 PET 리간드의 설계에서 중요한 특성이다[Zhang et al., Design and selection parameters to accelerate the discovery of novel central nervous system positron emission tomography (PET) ligands and their application in the development of a novel phosphodiesterase 2A PET ligand. J Med Chem 2013, 56(11), 4568-79; Liu et al., Imaging Mutant Huntingtin Aggregates: Development of a Potential PET Ligand. J Med Chem 2020, 63(15), 8608-8633 참고].
마우스 뇌에서 평형 투석에 의한 f u , brain 의 결정. 투석 멤브레인(12-14 kDa)(HTDialysis, Connecticut)을 인산염 완충액(10 mM 인산 칼륨 및 0.8% 염화 나트륨 완충액, pH 7.4, 37℃)에 최소 1시간 동안 침지하였고, 이때 에탄올을 첨가하고(최종 농도는 20% 부피/부피임) 막을 계속해서 30분 동안 침지하였다. 마우스 뇌 조직을 인산염 완충액에 1:4 비율(중량/부피)로 희석하고 Precellys 24(Stretton Scientific, UK)를 사용하여 균등화하여 20% 뇌 균등물의 최종 농도를 달성하였다.
0.5 mM의 DMSO 스톡으로서 제조한 테스트 화합물을 뇌 균등물에 희석하여 5　μM 최종 기질 농도(1% DMSO)를 달성하고 50 μL를 400 μL의 퀀칭 용액(0.1% 포름산 및 설프아이속사졸/톨부타미드/임프라민/라베탈롤 200 nM을 함유한 아세토니트릴)에 샘플링함으로써 t=0 샘플을 제조하였다. 샘플을 50 μL의 검정 완충액의 첨가로 매트릭스와 매칭시켰다. HTDialysis 테플론 블록(HTDialysis, Connecticut)을 각각의 수령체와 기증체 웰 사이에서 사전 침지된 멤브레인으로 조립하고 스테인레스 스틸 압력 플레이트(HTDialysis, Connecticut)에 고정시켰다. 하부 구획(억셉터 측)에는 120 μL의 완충액을 투여하고 상부 구획(기증체 측)에는 균등물 중 120 μL의 화합물로 투여하였다. 모든 테스트 화합물 및 대조군을 삼중으로 완료하였다. HT 투석 플레이트를 밀봉하고 6시간 동안 37℃에서 250 rpm에서 흔들어주면서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후에, 50 μL의 샘플을 모든 기증체 및 억셉터 웰로부터 제거하고 400 μL의 퀀칭 용액을 함유하고 있는 퀀칭 플레이트에 옮겼다. 모든 샘플을 50 μL의 대체 블랭크 매트릭스와 매트릭스 매칭시켰다. 분석 샘플을 Janus 로봇을 사용하여 물로 1:1로 희석하였고 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
기증체 및 억셉터 구획의 피크 면적을 퍼센트 미결합(% fu)을 결정하기 위해 비교하였고 삼중 측정의 평균을 기록하였다. 참조 TO 샘플을 사용하여 샘플 회수율(%)을 계산하였다. 대조군 화합물을 과거 및 문헌 값과 비교하여 검정 기능성을 확실하게 하였다.
평균 유리 뇌 분획이 5% 미만일 때 원치 않는 무분별한 결합이 배경 신호를 증가시킬 것이다. 그러므로, 기술분야에 숙련된 사람들은 mHTT와 같은 응집된 단백질을 함유한 뇌 구조를 적절하게 검출하기 위해 영상화 PET 추적자에 대해 5% 이상의 평균 유리 뇌 분획이 바람직한 것을 이해한다. 데이터는 본원에 기술된 화합물이 비교 화합물보다 높은 유리 뇌 분획을 갖는 한편 또한 mHTT 단백질 종에 대해 양호한 결합을 제공하는 것을 보여준다. 그러므로, 본원에 기술된 화합물은 영상화제로서 생체 내 사용에 유리한 특성을 가진다.
현장 자가방사선 촬영(ARG)
현장 자가방사선 촬영(ARG)을 사용하여 삼중수소 표지 화합물 1-6("[3H]-화합물 1-6")의 약물학적 결합 특성을 HD 마우스 모델 12개월령 HOM zQ175 및 건강하고 HD 유전자 확장된 보균자(HDGEC)로부터의 인간 부검 뇌에서 조사하였다; 결합의 특이성을 다른 병리적 응집체(예컨대, A베타 함유 플라크 및 인광 타우 발현 엉킴)을 함유한 알츠하이머병(AD) 환자로부터의 샘플을 포함시킴으로써 조사하였다. 포화 결합 실험을 관상동맥 뇌 섹션에서 수행하였다; [3H]-화합물 1-6 결합을 농도계 분석에 의해 정량화하고 특이적 결합을 피질(CTX)에서 결정하였다. 친화도(KD) 및 결합 부위의 최대 수(Bmax)를 관심의 각 영역(ROI)에 대해 결정하였다.
조직 제조 및 섹션화
적절한 월령의, 상이한 계통의 HD 및 WT 마우스를 경추 탈구에 의해 희생시키고, 소뇌를 포함한 뇌를 절개하고 빙냉 PBS로 세척하였다. 후속해서, 뇌를 종이 타월로 가볍게 두드려 건조시킨 후 -30℃ 내지 -40℃의 온도로 냉각된 아이소펜탄으로 채워진 6 웰 플레이트로 옮겼다. 냉동된 뇌를 절단할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
-18℃에서 저온 유지 장치를 사용하여 고정되지 않은 냉동 뇌와 내장되지 않은 냉동 뇌를 절단하였다. 그로써, 20 μm 두께의 연속적인 관상동맥 조직 섹션을 슈퍼프로스트 슬라이드 상에 장착하고 대략 90분 동안 실온에서 건조시켰다. 슬라이드를 상이한 실험을 수행할 때까지, 그러나 3주 이내로 -80℃에서 보관하였다. 유사한 과정을 신선하게 냉동한 인간 부검 뇌 블록(건강한 대상체{CTRL}, 헌팅턴병{HD}, 및 알츠하이머병{AD})으로 수행하였다.
검정 과정
각각의 조직 섹션을 함유하고 있는 적절한 수의 슬라이드를 실온에 30분 동안 적응시켰다. 그런 후 슬라이드를 실온에서 40 mL 검정 완충액에 20분 동안 침지시킴으로써 사전 인큐베이션하였다. 이 사전 인큐베이션 단계 후에, 각각 실온에서 60분 동안, 동물당 한 개의 슬라이드를 30 mL의 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM, 0.01 nM, 또는 0.003 nM [3H]-화합물 1-6 용액에 침지시킴으로써 인큐베이션하였고 한 개의 슬라이드를 30 mL의 10 nM, 3 nM, 1 nM, 0.3 nM, 0.1 nM, 0.03 nM, 0.01 nM, 또는 0.003 nM [3H]-화합물 1-6, 플러스 10 μM의 미표지 화합물 1-6 용액에 침지시킴으로써 인큐베이션하였다. 삼중수소 표지된 비교 화합물 3("[3H]-비교 화합물 3") 및 삼중수소 표지된 비교 화합물 4("[3H]-비교 화합물 4")을 사용하여 유사한 패러다임을 수행하였다. 이들 비교 화합물 및 화합물 1-6의 구조를 아래에 제시한다.
그런 후, 슬라이드를 4℃에서 200 mL의 빙냉 세척 완충액으로 10분 동안 3회 세척하고 빙냉 증류수에 3초 동안 담가서 완충염을 제거하였다. 슬라이드를 3시간 동안 30℃에서 건조시키고 보정된 삼중수소 표준 ART 0123C 및 ART 0123B와 함께 Fuji BAS-TR 2015 삼중수소 인광 스크린에 96시간 동안 노출시켰다. 인광 영상기 Typhoon FLA 7000을 사용하여 스크린에 저장된 방사선 에너지를 스캔하였다.
데이터 분석
농도계 데이터 분석을 MCID 분석 7.1 소프트웨어(Interfocus Imaging Ltd.)를 사용하여 수행하였다. 각각의 뇌 섹션 내에서, 관심 영역(ROI)을 적절한 샘플 도구를 사용함으로써 STR, CTX, 및 HPC에 대해 정의하였고, 소프트웨어는 정의된 ROI(단위 면적당 분자 역학 카운트, MDC/mm2) 내의 모든 픽셀의 회색 레벨 값으로부터 밀도 측정값을 계산하였다. 농도계 보정은 광학 밀도를 보정된 삼중수소 표준(fmol/mg 조직)으로부터 알려진 방사능 농도와 연관시켰으며 평균값은 개별 뇌의 각 ROI에 대해 계산하였다. 방사성 리간드의 총 결합(TB) 및 비특이적 결합(NSB)을 정량화하였고, 특이적 결합(SB)을 각 뇌 및 ROI에 대해 각각 TB(SB = TB - NSB)로부터 NSB를 뺌으로써 도출하였다. 후속해서, 그룹 평균 ± 표준 편차(SD)를 각각의 ROI 및 실험 조건에 대해 계산하였다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어의 비선형 회귀 방법을 사용하여 단일 부위 결합 방정식에 맞추었다.
포화 결합: HOM zQ175 HD 마우스 모델
도 1에서 알 수 있는 것과 같이, [3H]-화합물 1-6은 HOM zQ175 뇌 섹션에 존재하는 mHTT 응집체에 대한 농도 의존성 특이적 결합 및 낮은 나노몰 친화도를 나타냈다; 피질에서, 1.4 nM의 KD 평균 값을 얻었다. 특이적 결합 부위의 농도에 대한 측정값으로서 계산된 Bmax는 피질에서 448.6 fmol/mg 조직에 도달하였다. 이들 결과는 뇌의 이 영역에서 발현된 mHTT 응집체의 양 및 밀도를 반영하는 것으로 고려된다.
WT 뇌 섹션에 대한 결합은 미미하였고 조사된 2가지 최고 농도, 3 nM 및 10 nM에서 정량화 하한(LLoQ, 0.5 fmol/mg 조직) 위에서만 검출 가능하였다. 결합 곡선은 확립될 수 없었고 KD도 Bmax 값도 결정될 수 없었으며, 이것은 HOM zQ175(12개월령) 뇌 섹션에서만 발현되는 mHTT 집합체에 대한 [3H]-화합물 1-6의 특이적 결합을 확증해준다.
피질에서 결정되고 [3H]-비교 화합물 4 및 [3H]-비교 화합물 3과 비교된, 방사성 리간드의 농도 범위에 걸친 [3H]-화합물 1-6 특이적 및 포화 결합을 도 1에 추가로 도시한다. 아래의 표에 나타낸 것과 같이, [3H]-화합물 1-6의 Bmax(448 fmol/mg)는 [3H]-비교 화합물 4(149 fmol/mg) 및 [3H]-비교 화합물 3(169 fmol/mg)과 비교하여 상당히 더 높았다.
이 데이터는 화합물 1-6이 비교 화합물 4 및 비교 화합물 3보다 많고/거나 상이한 mHTT 에피토프에 결합하는 것을 시사하는 것으로 고려된다.
결합: 인간 부검 뇌 섹션
그런 다음 마우스 HD 모델 유래 조직으로부터의 현장 결합 관찰을 부검 인간 뇌 조직으로 확장하여, 이 mHTT 집합체 결합제의 일반적인 번역 가능성, 특히 병리학 특이성 및 종 선택성에 관한 정보를 제공하였다. [3H]-화합물 1-6은 부검 인간 HD 뇌에서 mHTT 특이적 결합을 보였다.
도 2에서 알 수 있는 것과 같이, [3H]-화합물 1-6은 CTRL 조직에 비교하여 HD 기증체로부터의 전두엽 피질 섹션에 대해 낮지만 상당히 더 큰 결합을 보였다(HD의 경우 0.8 ± 0.2 fmol/mg 조직 대비 대조군의 경우 0.0 ± 0.0; p < 0.01, HD 대비 대조군 비교). [3H]-화합물 1-6은 매우 낮은 백질 결합(≤0.5 fmol/mg 조직)으로 회백질 영역에서 뚜렷한 특이적 결합을 보였다. 이들 데이터는 mHTT 응집체가 대뇌 피질 뉴런(회백질)에서 주로 발견되고, 백질에서는 드물게 발현된다는 관찰에 따른 것이다.
그런 다음 [3H]-화합물 1-6이 상이한 형태의 질환에서 상이한 결합 특성을 보이는지를 결정하기 위하여 추가 조사를 수행하였다. 이것을 해결하기 위하여, 부검 성인기 발병 HD 뇌 외에, 소아 HD 샘플(1개 사례)을 테스트하였다. 소아 HD는 성인 HD에 비교하여 초기 발병 및 훨씬 더 빠른 진행을 특징으로 한다. [3H]-화합물 1-6은 소아 HD 뇌에 대해 최고 결합 밀도를 나타냈고(도 2 및 도 3에서 개방 삼각형), 이것은 질환의 두 형태 모두에서 화합물이 mHTT 응집체를 인식하고, 성인 발병 HD 뇌 대비 소아에서 발현된 추가 에피토프를 인식할 수 있음을 나타낸다.
[3H]-화합물 1-6은 또한 도 2에서 알 수 있는 것과 같이, AD 환자로부터의 뇌 섹션과 비교하여 HD 환자의 피질에서 상당히 더 높은 결합을 보였다(0.1 ± 0.0 fmol/mg 조직; p < 0.01, HD 대비 AD 비교; 대조군 대비 AD를 비교했을 때에는 유의미성이 드러나지 않음). AD 환자로부터의 피질에서 [3H]-화합물 1-6의 낮은 SB는 이들 AD 샘플에서 발현된 두 Aβ 및 PHF-타우 대비 mHTT를 향한 이 방사성 리간드의 선택성을 지지한다(IHC에 의한; 데이터 미제시).
도 3에서 알 수 있는 것과 같이, 상당한 특이적 HD 결합을 0.3 nM [3H]-화합물 1-6에서 관찰할 수 있었지만, [3H]-비교 화합물 4 또는 [3H]-비교 화합물 3의 경우 0.3 nM에서 HD 결합을 검출할 수 없었고, 이것은 [3H]-비교 화합물 4 또는 [3H]-비교 화합물 3 방사성 리간드와 비교하여 HD 환자 뇌에서 발현된 mHTT 응집체에 대한 상이한 결합 에피토프 및/또는 더 큰 친화도의 [3H]-화합물 1-6에 의한 인식을 시사한다.
결론
[3H]-화합물 1-6은 HOM zQ175 HD 마우스의 피질에 대한 농도 의존성 특이적 결합을 나타낸다. WT 뇌 섹션에 대한 결합은 미미하며 2가지 최고 농도, 3 nM 및 10 nM에서 정량화 하한(LLoQ, 0.5 fmol/mg 조직) 위에서만 검출 가능하다. [3H]-화합물 1-6은 HD 마우스 뇌에서 낮은 나노몰 친화도로 mHTT 응집체에 결합하며, 재조합 엑손1-Q46 단백질을 사용하여 생성된 시험관내 결합 데이터에 따르는 1.4 nM의 KD 값을 나타낸다.
추가적으로, [3H]-화합물 1-6은 [3H]-비교 화합물 4 또는 [3H]-비교 화합물 3에 대해 HD 결합을 나타내지 못했던 방사성 리간드의 농도인 0.3 nM에서 인간 HD 뇌 섹션에 대해 선택적으로 결합하며, 이것은 화합물 1-6에 대한 신규한 에피토프 인식 및/또는 더 높은 친화도 결합을 시시한다.
마지막으로, [3H]-화합물 1-6은 HD 환자 뇌 섹션에 대한 결합에 대해 선택성을 나타냈으며 건강한 대조군 또는 알츠하이머병 뇌 섹션에 대해서는 거의 내지는 전혀 결합하지 않았다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 개시가 속하는 기술붕냐에 통상적인 지식을 가진 사람에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에 예시적으로 기술된 개시는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없을 때에 적절하게 실시될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 용어 "포함하는", "포함되는", "함유하는", 등은 제한 없이 광범위하게 읽혀야 한다. 추가적으로, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 설명의 용어로서 제한 없이 사용되었고, 그러한 용어 및 표현이 제시되고 기술된 특징의 임의의 등가물 또는 그것의 일부를 배제하여 사용하려는 의도는 없지만, 다양한 변형이 개시의 범주 내에서 가능한 것이 인식된다.
본원에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 각각이 개별적으로 참조로 포함된 것과 같은 정도로 분명하게 그 전문이 참조로 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.

Claims (60)

  1. 식 I의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서,
    는 또는 이고;
    R1은, 존재할 때, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
    R10은, 존재할 때, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고;
    고리 A는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
    X는 CR11 또는 N이고;
    R11은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
    Y1은 CR12 또는 N이고;
    Y2는 CR13 또는 N이며;
    R12 및 R13의 각각은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
    R2는 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
    L은 1 내지 6개의 플루오로로 선택적으로 치환된 C1-C3알킬렌이고;
    R3은 수소, 플루오로, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이며;
    각각의 R4는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이고;
    각각의 R5는 독립적으로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시이며;
    R6은 수소, 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, -SO2F, 또는 L1-R7;이고;
    L1은 -O-, -SO2-, 또는 -OSO2-이며;
    R7은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6할로알킬이고, 여기서 R7의 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬은 -SO2-아릴, -OSO2-아릴, 1 내지 6개의 중수소 원자, 또는 이것들의 조합으로 선택적으로 치환되며, -SO2-아릴 또는 -OSO2-아릴은 추가로 시아노, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 또는 C1-6알콕시로 선택적으로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이며; 그리고
    n은 0, 1, 또는 2인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 식 II의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 식 III의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 식 IV의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 식 V의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식 VI의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 식 VII의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 식 VIII의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 식 IX의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 식 X의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 식 XI의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 식 XII의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 식 XIII의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 식 XIV의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 식 XV의 화합물:

    또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 L1-R7이고 L1은 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R7은 C1-6할로알킬 또는 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제30항에 있어서, R7은 1 내지 6개의 중수소 원자로 치환된 C1-6할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, X는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, L은 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 N이고 Y2는 CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A는 피리딘-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 는 이고 R10은 C1-6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R4, R5, R6, 및 R11 중 적어도 하나는 블소 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R4 또는 하나의 R11은 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물로서, 선택적으로 화합물은 방사성 동위원소로 표지되는, 화합물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 방사성 동위원소로 표지되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 화합물은 11C, 13N, 15O, 및 18F로부터 선택된 양전자 방출 방사성 동위원소를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제43항 또는 제44항의 화합물, 또는 그것의 동위원소가 풍부한 유사체, 제약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 호변 이성질체, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 영상화제.
  46. 개체에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하는 방법으로서, 제43항 또는 제44항의 화합물, 또는 제45항의 영상화제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계, 및 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 개체의 신체 일부 또는 신체 영역의 영상을 생성하는 단계는 영상에서 응집되기 쉬운 단백질의 존재 또는 부재를 검출하기 위하여 영상을 생성하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 응집되기 쉬운 단백질은 헌팅틴 단백질(HTT 단백질)인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, HTT 단백질은 기저핵에서 발견되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단백질 응집체의 존재 또는 부재는 신경퇴행성 질환의 존재 또는 부재에 상응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병, 파킨슨병, 프리온병, 및 척수소뇌성 운동실조증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 신경퇴행성 질환은 헌팅턴병(HD)인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 0.1 내지 약 20 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 유효량의 화합물 또는 영상화제는 약 10 mCi를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 영상을 생성하는 것은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 영상화, 동시 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함한 PET(PET/CT), 동시 자기 공명 영상을 포함한 PET(PET/MRI), 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 영상화, 또는 이것들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 영상을 생성하는 것은 PET 영상화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제48항 또는 제49항에 있어서, HTT 단백질은 올리고머 또는 응집체, 또는 이것들의 조합으로서 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제48항 또는 제49항에 있어서, HTT 단백질은 돌연변이체인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 머리, 척수, 사지, 흉부, 또는 복부인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 신체 일부 또는 신체 영역은 뇌인 것을 특징으로 하는 방법.
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