CN117412960A - 用于对亨廷顿蛋白成像的异吲哚啉酮化合物和显像剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供了可用于检测与蛋白质聚集相关的疾病或病症的某些异吲哚啉酮化合物和显像剂、其组合物和它们的使用方法。

Description

用于对亨廷顿蛋白成像的异吲哚啉酮化合物和显像剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月8日提交的美国临时申请号63/172,617的优先权，将其出于所有目的通过引用并入本文。
技术领域
本文提供了可用于检测、治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病或病症的化合物和显像剂、其组合物和它们的使用方法。
背景技术
诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的分子成像方法的出现已经使得能够在临床前和临床环境中测量整个身体的分子和细胞机制。此类测量具有广泛的诊断效用，并且它们用于评价治疗反应和协助药物开发的用途正在迅速扩大。高分辨率分子成像技术的引入被许多专家认为是一项重大突破。
PET涉及向受试者施用发射正电子的放射性核素示踪剂，随后检测体内的正电子发射(湮灭)事件。放射性核素示踪剂通常由在其中掺入了一种或多种类型的发射正电子的放射性核素的靶向分子组成。
正在开发被发射正电子的放射性核素标记的分子探针和相关的PET成像测定，以靶向、检测、可视化和量化与各种疾病相关的各种细胞外和细胞内分子和过程。
亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经系统变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区的神经退行性变和脑萎缩。HD是由亨廷顿基因(HTT)外显子-1区域中扩增的CAG三核苷酸重复引起的。由此造成的聚谷氨酸结构域扩增可能诱导突变型亨廷顿(mHTT)蛋白的错误折叠和构象变化，导致蛋白质聚集体的形成。HD在全世界的患病率为每10万人5-10例，这使得它成为最常见的遗传性单基因神经系统变性障碍。
与其他医学病症一致，HD的治疗理想地在疾病的早期征兆时或之前开始。因此，疾病发病的早期指标和疾病进展的可靠药效学生物标志物是非常合意的。
鉴于蛋白质聚集形式的积累在包括HD在内的神经系统变性病症的发病机制中的核心作用，需要以高灵敏度和特异性与此类蛋白质结合并且允许分子成像的分子。
发明内容
本公开文本涉及可用于对亨廷顿蛋白成像的化合物。一些实施方案提供了一种如本文所述的式I的化合物，其中所述化合物任选地被一种或多种放射性同位素标记。在一些实施方案中，所述式I的化合物含有选自11C、13N、15O和18F的一种或多种发射正电子的放射性同位素。
在一些实施方案中，提供了一种显像剂，所述显像剂包含所述式I的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
还提供了包含本文所述的化合物的显像剂，其中所述化合物被一种或多种发射正电子的放射性核素标记。在一些实施方案中，所述化合物含有选自11C、13N、15O和18F的一种或多种发射正电子的放射性核素。
还提供了一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
在一些实施方案中，提供了一种用于检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的化合物或显像剂，其中所述用途包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经系统变性疾病的存在或不存在。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述神经系统变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述神经系统变性疾病是亨廷顿病(HD)。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述显像剂的有效量包含从约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述显像剂的有效量包含约10mCi。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中产生图像包括PET成像。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述HTT蛋白是突变型的。
在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。在一些实施方案中，提供了如本文所述的用于所述用途的化合物或显像剂，其中所述身体部分或身体区域是脑。
附图说明
图1示出了在12月龄的HD小鼠模型HOM zQ175的皮层组织中测定的在一定的浓度范围内测试的放射性配体化合物的特异性饱和结合。
图2示出了[3H]-化合物1-6在死后人脑组织(健康受试者[CTRL]、亨廷顿病[HD]和阿尔茨海默病[AD])的各种样品中的特异性结合。
图3比较了[3H]-化合物1-6与[3H]-比较化合物3和[3H]-比较化合物4在死后人脑组织(健康受试者[CTRL]、亨廷顿病[HD]和阿尔茨海默病[AD])的各种样品中的特异性结合。
具体实施方式
以下描述阐述了本发明技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这种描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述而提供。
定义
如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文另有指示除外。
本文所述的化合物是指本文所述的任何式的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物(包括式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的那些)，或者在本文任何地方(包括实施例)描述的化合物，或者表1的化合物，或者如本文所定义的这种化合物的标记的异构体，或者包含这种化合物或标记的化合物的显像剂或药物组合物。
不在两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基与母结构的附接点。例如，-C(O)NH2与母结构通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。在结构中通过键绘制的波浪线指示指定的附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子，排除进一步的取代。例如，“C1-6烷基”指示具有1至6个碳原子的烷基。
在本文中提及“约”某值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±1％。此外，关于术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种”和“所述”包括其复数。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等效物。
“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至9个碳原子(即，C1-9烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的例子包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来标识时，具有该碳数的所有位置异构体都可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
本领域技术人员已知的替代性化学名称可以用于代替本文提供的术语。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别被称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。此外，除非另有明确指示(例如，通过划线)，否则在基团的组合在本文中被称为一个部分(例如，芳基烷基或芳烷基)的情况下，后面提及的基团含有这样的原子，通过所述原子所述部分与分子的其余部分附接。
“烯基”是指这样的烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的例子包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)和异平基。
“炔基”是指这样的烃基，其含有至少一个碳-碳三键，并且具有从2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有三键和双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的例子包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷基氨基”是指基团“烷基-NH-”。烷基氨基的例子包括例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基和正己基氨基。“二烷基氨基”是指基团“(烷基)2N-”。二烷基氨基的例子包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、(异丙基)(甲基)氨基、(正戊基)(叔丁基)氨基和二正己基氨基。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(O)2-烷基。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。酰基的例子包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”既指代“C-酰胺基”基团(其是指基团-C(O)NRyRz)，又指代“N-酰胺基”基团(其是指基团-NRyC(O)Rz)，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代，或者Ry和Rz一起形成环烷基或杂环基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。在一些实施方案中，“氨基”是指基团NH2。
“脒基”是指基团-C(＝NRy)NRz 2，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环的)或多个环(例如，双环或三环的)的芳族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的例子包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与下文所定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环体系是杂环基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团(其是指基团-O-C(O)NRyRz)和“N-氨基甲酰基”基团(其是指基团-NRyC(O)ORz)两者，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“羧基酯”或“酯”既指代-OC(O)Rx，又指代-C(O)ORx，其中Rx是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和的环状烷基，包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3环碳原子的碳环稠环体系(即，至少一个非芳族环)。如本文所用，环烷基具有从3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。进一步地，术语环烷基旨在涵盖可以包括稠合芳基环的任何非芳族环体系，而不管与分子其余部分的附接情况如何。仍进一步地，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一基。当母结构中的碳原子上有两个用于取代的位置时，作为取代基的环烷基可以包括螺环烷基。环烷基可以在其与母结构的附接碳原子上被取代。
“环烷氧基”是指基团“-O-环烷基”。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“胍基”是指-NRyC(＝NRz)NRyRz，其中每个Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“亚氨基”是指基团-C(＝NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“酰亚胺基”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“卤素”或“卤代基”是指周期表的第VIIA族的取代基原子，如氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如上文所定义的无支链烷基或支链烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子(多达并且包括所有氢原子)被卤素替代。例如，在残基被超过一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基取代的烷基，所述卤代基可以是但不一定是相同的卤素。全卤代烷基是这样的卤代烷基，其中每个氢取代基都被卤代基替代。卤代烷基的例子包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子(多达并且包括所有氢原子)被卤素替代。
“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基替代。
“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基链的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代，条件是与分子的其余部分的附接点是通过碳原子的。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链的饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-C(O)NRy-、-NRyC(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。杂烷基的例子包括例如醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和氨基烷基(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代)。如本文所用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环或多个稠环的芳族基团，具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子，并且可以包含一个或多个(例如，1至3个)N-氧化物(-O-)部分。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)，以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环体系、5-7元环体系或5-6元环体系，各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的例子包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的例子包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任一环结合。具有含有至少一个环杂原子的单个或多个稠环的任何芳族环体系都被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的附接情况(即，通过任何一个稠环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与如上文所定义的芳基重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子，其中氮或硫原子任选地被氧化以形成N-氧化物、亚磺酰基(-S(O)-)或亚砜(-S(O)2-)。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接杂环基、稠合杂环基、螺杂环基和氧代杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中多个环可以是稠合的、桥接的或螺环的。不管所列的取代基如何，除非另有说明，否则杂环基可以包含一个或多个(例如，1至3个)氧代基(＝O)或N-氧化物(-O-)部分。在化合价允许的情况下，杂环基可以通过碳原子或杂原子结合。进一步地，术语杂环基涵盖包括含有至少一个杂原子的非芳族环或环体系的任何环体系，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。杂环基可以具有芳族的带电荷的共振结构(例如，吡啶-2(1H)-酮-1-基)。如本文所用，杂环基可以包括3至14个环原子、3至10个环原子、3至6个环原子或5至6个环原子，和/或2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的例子包括例如氮杂环丁烷基、氮杂环庚三烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的例子包括例如双环的环体系和三环的环体系，如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。当母结构中的碳原子上有两个用于取代的位置时，作为取代基的杂环基可以包括螺杂环基。桥接杂环基环的例子包括但不限于2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基。稠合杂环基环的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可以经由稠合体系的任一环结合。“氧代-杂环基”基团是包括至少一个氧代基取代基(例如，1个或1至2个氧代基取代基)的杂环基，无论是否允许有另外的取代基(即，未经取代的氧代-杂环基包括氧代基并且没有其他取代)。在一些实施方案中，氧代-杂环基包括环状酰胺部分。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。磺酰基的例子是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。亚磺酰基的例子是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。此外，术语“任选地经取代的”是指未经取代或经取代的基团。
本文所用的术语“经取代的”是指这样的基团，其中任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被非氢基团替代，所述非氢基团如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、脒基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH2、＝NNH2、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰胺基、硫醇、硫氧代基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中每个Ry独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，“经取代的”是指这样的基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被以下替代：氘、卤代基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代基、硫氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgS(＝O)1-2Rh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(＝O)1-2NRgRh、-SF5或-SCF3。在某些实施方案中，“经取代的”还意指这样的基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被以下替代：-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh。在上述内容中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基，或者Rg和Rh中的两个与它们所附接的原子一起形成任选地被氧代基、卤代基或烷基取代的杂环基环，其中所述烷基任选地被氧代基、卤代基、氨基、羟基或烷氧基取代。
通过定义具有无限附加的其他取代基的取代基而得到的聚合物或类似的不定结构(例如，具有经取代的烷基的经取代的芳基，所述经取代的烷基自身被经取代的芳基取代，所述经取代的芳基进一步被经取代的杂烷基取代，等)并不旨在由以上定义产生。除非另有说明，否则本文所述的化合物中的最大连续取代数为三。例如，被两个其他经取代的芳基取代的芳基的连续取代限于((经取代的芳基)经取代的芳基)经取代的芳基。类似地，以上定义并不旨在涵盖具有化学上不可行或不可隔离的取代模式(例如，被5个氟或具有三个相邻氧环原子的杂芳基取代的甲基)的化合物。此类不允许的取代模式是熟练技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“经取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。
在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至五个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至三个。
本文给出的任何化合物或结构都旨在表示化合物的未标记的形式以及“同位素富集的类似物”。化合物的同位素富集的形式也可以被称为“标记的”。同位素富集的类似物具有本文描绘的结构，除了一个或多个原子富含具有选定的原子质量或质量数的同位素。可以掺入本文所述的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。通常，同位素富集的类似物包括具有任何高于同位素天然丰度(例如，在地球的表面)的同位素富集的化合物。各种同位素标记的化合物都被包括在本公开文本中，例如掺入了放射性同位素(如3H、18F、11C和14C)的化合物。被18F、3H或11C标记的化合物可用于代谢研究；反应动力学研究；检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定；或可用于对患者的放射性治疗。
术语“同位素富集的类似物”包括本文所述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢(如碳原子上的氢)被氘替代。此类化合物可以展现出增加的代谢抗性，因此当向哺乳动物(特别是人)施用时可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的手段来合成，例如通过采用一个或多个氢已经被氘替代的起始材料来合成。
本公开文本的氘标记或取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(如氘)取代因为代谢稳定性更高而可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加、剂量需求减少和/或治疗指数改善。本公开文本的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。在化合物被描述为氘化类似物的情况下，可以用氘作为取代基来绘制所述化合物。
这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子都意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被明确指定为“H”或“氢”时，所述位置应被理解为具有在它们的天然丰度下的氢及其同位素。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。
还提供了本文所述的化合物的同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体和立体异构体混合物。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
术语本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不希望的盐。本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括例如通过使具有碱性官能团的化合物与酸相互作用而获得的酸加成盐以及通过使具有酸性官能团的化合物与碱相互作用而获得的碱加成盐。如果获得作为酸加成盐的化合物，则游离碱可以通过将酸盐的溶液碱化来获得。相反，如果化合物是游离碱(例如，胺的)，则加成盐可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液来产生。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。本文所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。合适的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。合适的有机酸包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，如烷基胺(即，NH2(烷基))，二烷基胺(即，HN(烷基)2)，三烷基胺(即，N(烷基)3)，经取代的烷基胺(即，NH2(经取代的烷基))，二(经取代的烷基)胺(即，HN(经取代的烷基)2)，三(经取代的烷基)胺(即，N(经取代的烷基)3)，烯基胺(即，NH2(烯基))，二烯基胺(即，HN(烯基)2)，三烯基胺(即，N(烯基)3)，经取代的烯基胺(即，NH2(经取代的烯基))，二(经取代的烯基)胺(即，HN(经取代的烯基)2)，三(经取代的烯基)胺(即，N(经取代的烯基)3)，单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)，单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)，环状胺(例如，哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)，芳族胺(例如，吡啶、喹啉)或混合胺等。合适的胺的具体例子仅举例来说包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
本文所述的一些化合物可以作为互变异构体存在。例如，在化合物被绘制为包括酰胺的情况下，所述化合物可以作为亚胺酸互变异构体存在；并且在化合物被绘制为包括酮的情况下，所述化合物还可以作为烯醇互变异构体存在。不管显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括两种互变异构体。因此，例如，含有酰胺的化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体，并且含有亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文所述的化合物可以包括不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，所述对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式可以被定义为(R)-或(S)-或者针对氨基酸而言被定义为(D)-或(L)-。本文所述的化合物意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术(例如，色谱法和分步结晶)来拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有双键或其他几何不对称性中心时，除非另有规定，否则化合物旨在包括顺式和反式或者E-和Z-几何异构体两者。
“立体异构体”是指一组由通过相同的键键合的相同原子构成但具有不同的三维结构的化合物中的一个。各种立体异构体及其混合物都被考虑包括“对映异构体”，其是指是彼此的不可重叠的镜像的立体异构化合物。
“非对映异构体”是一组具有至少两个不对称原子的不是彼此的镜像的立体异构体中的一个。
“前药”是当将这种前药向哺乳动物受试者施用时，在体内释放根据本文所述的化合物的推定活性母体药物的任何分子。前药可以是本文所述的化合物的以这种方式修饰的形式，使得修饰物可以在体内裂解以释放母体化合物。前药可以通过以这种方式修饰存在于本文所述的化合物中的官能团来制备，使得在常规操作中或在体内将修饰物裂解成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基键合至任何基团，其可以在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于本文所述的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于以下文献中：T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel DeliverySystems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷；“Design of Prodrugs,”编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，将其中的每一个通过引用以其整体特此并入。
在一些实施方案中，术语“神经系统变性疾病”是指受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。神经系统变性疾病的例子包括本文所述的神经系统变性疾病。
本文所述的方法可以在体内或离体应用于细胞群。“体内”意指在活个体内，如在动物体或人体内。在此背景中，本文所述的方法可以在个体中治疗性地使用。“离体”意指在活个体外。离体细胞群的例子包括体外细胞培养物和生物样品(包括从个体获得的流体或组织样品)。此类样品可以通过本领域熟知的方法来获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在此背景中，本文所述的化合物和组合物可以用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，可以离体使用本文所述的化合物和组合物，以确定针对给定的适应证、细胞类型、个体和其他参数而言的本公开文本的化合物的施用的最佳时间表和/或配量。从这种用途中收集的信息可以用于实验目的，或者在临床中用于设定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可以适用的其他离体用途描述于下文，或者对于本领域技术人员而言将变得清楚。可以进一步表征选定的化合物以检查在人类受试者或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可以使用本领域技术人员公知的方法来检查。
以上所列术语还包括体外方法和离体方法。
如本文所用，术语“基团”、“部分”、“自由基”、“取代基”和“片段”是同义的，并且旨在指示例如通过所指示的附接点或键可与分子的其他部分附接的分子部分。
术语“活性剂”用于指示在治疗、改善或预防疾病或病症中具有生物活性的化合物。在一些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。例如，活性剂可以是抗神经退行治疗剂。
术语“有效量”意指足以引起个体或患者的所需反应的(例如，本文所述的化合物的)量。在使用显像剂的背景中，有效量可以是产生具有诊断或治疗效用的图像所需的量。术语“治疗有效量”意指当向人类患者或非人类患者施用时有效提供诸如改善症状、减缓疾病进展或预防疾病的治疗效益的量，例如，治疗有效量可以是足以减轻本文所述的疾病的症状的量。(治疗)有效量可以根据受试者以及所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度和施用方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。
如本文所用，术语“亨廷顿蛋白”或“HTT蛋白”是指通过位于4号染色体短(p)臂16.3位置处的人亨廷顿基因(HTT基因)编码的蛋白质。更确切地说，编码HTT蛋白的IT15基因位于4号染色体上的从碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
如本文所用，术语“蛋白质聚集体”是指蛋白质的聚集物，其可以是例如包含错误折叠的HTT蛋白分子(“HTT蛋白聚集体”)或错误折叠的β-淀粉样蛋白分子(“β-淀粉样蛋白聚集体”)的不可溶性纤维淀粉样蛋白。“易于聚集的蛋白质”是能够以其野生型或突变形式形成此类聚集体的蛋白质。
如本文所用，术语“显像剂”是指被一种或多种发射正电子的同位素或放射性核素标记的本文所述的化合物或者包含标记的化合物的组合物。正电子发射体标记的化合物仅需要用可检测的同位素富集到允许用适合于特定应用的技术检测的程度。
如本文所用，术语“PET成像”(其可以被称为正电子发射断层扫描成像)是指使用正电子发射体标记的化合物以产生人体或动物体的内部结构的图像。
如本文所用，术语“发射正电子的放射性核素”是指展现出特定类型的放射性衰变(称为β+衰变)的放射性同位素，其中放射性核素核内的质子被转化为中子，同时释放正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些例子包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。
如本文所用，术语“标记的”是指与一种或多种高于天然丰度的发射正电子的放射性核素相关的化合物。例如，本文所述的标记的化合物可以含有一种或多种发射正电子的放射性核素，其中分子中的原子(包括所指示取代基中的原子)作为发射正电子的同位素存在。
如本文所用，术语“断层扫描”是指按断面成像的过程。图像可以作为一系列二维片子单独查看，或者作为计算机生成的三维表示物一起查看。
在一些实施方案中，术语“神经系统变性疾病”是指受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。神经系统变性疾病的例子包括本文所述的神经系统变性疾病。
“治疗”(“treatment”或“treating”)意指对患者疾病状态的任何治疗，包括
a)抑制疾病(例如，减轻由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；
b)减缓或阻止与疾病或病症相关的临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症、预防或延迟疾病或病症的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如，转移))；和/或
c)减轻疾病，即引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。
“预防”(“prevention”或“preventing”)意指导致疾病或病症的临床症状不发展的对疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，可以向受试者(包括人)施用化合物，所述受试者有风险(例如，携带与疾病或病症相关的遗传或表观遗传标志物，从事过与疾病或病症相关的活动，或暴露过于与疾病或病症相关的环境条件)，或者具有疾病或病症的家族史。
“受试者”或“患者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物(如哺乳动物)。本文所述的方法既可用于人类疗法，又可用于兽医应用。在一些实施方案中，受试者或患者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者或患者是人。
术语“居里”(Ci)是放射性的测量单位，并且对于本领域技术人员而言具有其惯常含义。
如本文所用，术语“诊断成像”是指为了诊断目的使用电磁辐射以产生人体或动物体的内部结构的图像。
应理解，为清楚起见在单独实施方案的背景中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中以组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的背景中描述的本文所述的各种特征也可以分开或以任何合适的子组合提供。与通过式I或任何其他式中所含的变量表示的化学基团有关的实施方案的所有组合都被明确包含于本文，就好像每一个组合都被单独且确切地列举出来，达到这种程度以致此类组合会产生稳定的化合物(即，可以分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，在描述此类变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合以及本文所述的用途和医学适应证的所有子组合也都被明确包含于本文，就好像每一个化学基团子组合以及用途和医学适应证子组合都在本文中被单独且确切地列举出来。另外，一些实施方案包括一种或多种本文公开的另外的药剂的每种组合，就好像每一个组合都被单独且确切地列举出来。
缩写词与首字母缩略词列表
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化合物
本公开文本涉及可用于对易于聚集的蛋白质(例如，亨廷顿蛋白)成像的化合物。一些实施方案提供了式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1当存在时是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R10当存在时是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
环A是5至6元杂芳基；
X是CR11或N；
R11是氢、氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
Y1是CR12或N；
Y2是CR13或N；
R12和R13各自为氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R2是氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
L是任选地被1至6个氟取代的C1-C3亚烷基；
R3是氢、氟、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地是氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
每个R5独立地是氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R6是氢、氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、-SO2F或L1-R7；
L1是-O-、-SO2-或-OSO2-；
R7是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述R7的C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被-SO2-芳基、-OSO2-芳基、1至6个氘原子或其组合取代，并且其中所述-SO2-芳基或-OSO2-芳基进一步任选地被氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1或2。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式II的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式III的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式IV的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式V的化合物：
/>
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式VI的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式VII的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式VIII的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式IX的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式X的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XI的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XII的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XIII的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XIV的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XV的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XVI的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，所述式I的化合物是式XVII的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，R1是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是C1-6烷基。在一些实施方案中，R1是C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R2是氢。在一些实施方案中，R3是氢。
在一些实施方案中，R4是卤代基。在一些实施方案中，R4是氟。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，R11是氢。
在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，R5是卤代基。在一些实施方案中，R5是氟。在一些实施方案中，n是1，并且R5是氟。
在一些实施方案中，m是0。
在一些实施方案中，R6是F或L1-R7。在一些实施方案中，R6是L1-R7，并且L1是-O-。
在一些实施方案中，R7是C1-6卤代烷基或C1-6烷基。在一些实施方案中，R7是被1至6个氘原子取代的C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R6是甲氧基。
在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是CR11。在一些实施方案中，X是C-H。
在一些实施方案中，L是CH2。
在一些实施方案中，Y1是N，并且Y2是CH。
在一些实施方案中，环A是含有一个或两个环氮原子的杂芳基。在一些实施方案中，环A是含有一个环氮原子的杂芳基。在一些实施方案中，环A是吡啶基。在一些实施方案中，环A是吡啶-2-基。
在一些实施方案中，并且R10是C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述化合物包含至少一个卤代基。在一些实施方案中，所述化合物包含至少一个氟。在一些实施方案中，所述化合物包含一个氟。在一些实施方案中，所述化合物被至少一个氟取代。在一些实施方案中，R1、R4、R5、R6和R11中的至少一个包括氟原子。在一些实施方案中，R4、R5、R6和R11中的至少一个包括氟原子。在一些实施方案中，R4、R5或R11中的一个是氟。在一些实施方案中，一个R4或一个R11是氟。在一些实施方案中，R4或R11中的一个是氟。
在一些实施方案中，所述式I的化合物被一种或多种放射性同位素标记。
在一些实施方案中，所述式I的化合物含有选自11C、13N、15O和18F的一种或多种发射正电子的放射性同位素。
在一些实施方案中，所述式I的化合物或如本文所述的任何化合物被3H、11C、13N、15O或18F标记。在一些实施方案中，所述式I的化合物或如本文所述的任何化合物被3H、11C或18F标记。
在一些实施方案中，提供了一种显像剂，所述显像剂包含所述式I的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
还提供了如本文所述的另外的化合物。在一些实施方案中，提供了选自表1的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。
在一些实施方案中，提供了选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被一种或多种放射性同位素标记。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的赋形剂。
非金属放射性核素可以通过根据现有技术熟知的反应与本文所述的化合物共价连接。当放射性核素是金属正电子发射体时，应理解标记可能需要使用螯合剂。此类螯合剂是根据现有技术熟知的。
在一些实施方案中，提供了选自在本文提供的实施例部分中描述的化合物的化合物。
还提供了选自表1的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物：
表1
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诊断方法与用途
在一些实施方案中，提供了检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。产生个体的身体部分或身体区域的图像可以包括产生图像以检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。因此，本文公开的化合物可用于检测至少部分由易于蛋白质聚集的蛋白质介导的疾病或病症。在一些实施方案中，蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经系统变性疾病的存在或不存在。在一些实施方案中，所述神经系统变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调。
提供了使用正电子发射断层扫描(PET)产生诊断图像和检测易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法。PET成像可以按对本领域技术人员已知的进行，或者如下进行。PET成像可以涉及向个体施用发射正电子的放射性核素示踪剂(例如，本文所述的化合物或显像剂)。然后给予所述示踪剂足够的时间以与目的蛋白缔合，在那时将个体放置在包括一圈闪烁检测器的扫描设备中。发射出的正电子经过个体的组织行进较短的(同位素依赖性的)距离，直到它与电子相互作用。所述相互作用湮灭了电子和正电子两者，产生一对光子。在扫描设备中通过闪烁器检测光子。没有成对到达的光子会被忽略。
还提供了产生诊断图像和检测易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像。通常，计算机断层扫描使用X射线或γ射线以检测脑的结构，而磁共振成像使用磁场和无线电波。
因此，本文所述的化合物或显像剂可以通过本领域已知的方法(包括本文所述的方法)来施用。所述化合物或显像剂可以进入循环并且与易于聚集的蛋白质结合或与其聚集体结合。当所述化合物或显像剂被放射性同位素标记时，可以检测发射出的粒子。
在一些实施方案中，所述化合物或显像剂被施用到个体的血管系统。所述化合物或显像剂可以穿过血脑屏障。因此，产生图像可以包括产生个体的脑的至少一部分(例如，所述化合物已经分布到的部分)的图像。
还提供了产生生物样品的诊断图像和检测生物样品中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括使所述生物样品与有效量的本文所述的化合物或显像剂接触，以及产生与所述生物样品相关的图像。在一些实施方案中，所述接触和所述产生可以在体外进行。在一些实施方案中，所述接触在体内，并且所述产生在体外。
还提供了用于在个体中检测与易于蛋白质聚集的蛋白质(例如亨廷顿蛋白(HTT蛋白))相关的病理过程的存在或不存在的方法，所述方法包括：施用有效量的本文所述的化合物或显像剂；产生图像以检测所述图像中亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的存在或不存在；以及检测病理过程(例如，神经系统变性疾病)的存在或不存在。在一些实施方案中，所述HTT蛋白作为单体、寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。所述HTT蛋白可以是突变型的。在一些实施方案中，所述HTT蛋白发现于脑中，例如发现于基底神经节中。
在一些实施方案中，所述身体部分或身体区域选自头部、脊髓、肢体、胸部和/或腹部。在一些实施方案中，所述身体部分或身体区域是脑。在一些实施方案中，所述HTT蛋白发现于基底神经节中。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)存在于个体的脑、肝脏、心脏和/或肌肉中。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)存在于个体的脑的基底神经节、皮层、海马体和/或脑干中。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)作为单体、寡聚体或聚集体或其组合存在。
在一些实施方案中，所述个体患有或被发现患有亨廷顿病。
还提供了用于在个体中检测与β-淀粉样蛋白相关的病理过程的存在或不存在的方法，所述方法包括：施用有效量的本文所述的化合物或显像剂；产生所述个体的身体部分或身体区域的图像；以及检测所述病理过程的存在或不存在。在一些实施方案中，所述个体患有或被发现患有阿尔茨海默病(AD)。
还提供了通过量化患者体内的易于聚集的蛋白质的水平变化来使用本文所述的化合物或显像剂以监测所述患者的疾病进展的诊断方法。
在一些实施方案中，提供了具有合适的蛋白质聚集体(例如，HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体)结合动力学以起显像剂的作用的化合物。因此，本文所述的化合物的特征可以在于以下中的一项或多项：1)对此类蛋白质聚集体的高亲和力；2)对附近结构的低亲和力；和/或3)与此类蛋白质聚集体的缓慢解离动力学。解离动力学可以表达为如以下等式中所定义的解离速率常数kdiss(其中A和B是指蛋白质聚集体和显像剂，并且kassn是缔合速率常数)：
d[AB]/dt＝kassn[A][B]-kdiss[AB]
在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂的有效量包含从约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂的有效量包含约0.1、约0.3、约0.5、约0.7、约1、约3、约5、约7、约10、约15或约20mCi，或其间的值的范围。在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂的有效量包含约10mCi。
可以掺入本文所述的化合物中的合适的放射性核素包括但不限于3H(也写作T)、11C、18F、35S、123I、125I、75Br、76Br、77Br、82Br、131I、15O、13N或211At。掺入所述化合物中的放射性核素将取决于具体的成像应用。在一些包括PET成像的实施方案中，可以使用掺入选自11C、18F、123I、131I、75Br、76Br或77Br的放射性核素的化合物。在某些应用中，掺入螯合放射性核素(如99mTc)也可以是有用的。在一些实施方案中，18F可以比11C更优选，因为18F具有更长的半衰期，成像可以进行足够长的时间以允许产生更强的信号。在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂可以被发射正电子的放射性核素或发射γ射线的放射性核素标记。发射正电子的放射性核素的一些例子包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I，其分别具有约2分钟、10分钟、20分钟、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂可以被3H、11C或18F标记。在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂可以被选自11C和18F的正电子发射体标记。用于引入11C的方法可以包括但不限于用[11C]碘甲烷或[11C]甲基三氟甲磺酸酯烷基化。碳-11具有大约20分钟的半衰期，因此通常需要在现场回旋加速器中产生11C，并且其可以产生为[11C]二氧化碳。[11C]二氧化碳被转化为适合辐射合成的化学种类(通常是[11C]碘甲烷等)，并且完成放射性药物的合成，并且在已经确定了适当的放射化学纯度和比活性后，将其在PET成像研究中现场使用。引入18F的典型方法包括但不限于亲核方法和亲电方法。亲核方法包括用标记的氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化钾kryptofix-222置换卤化物、甲苯磺酸盐或其他离去基团。可以适合于引入[18F]同位素的亲电试剂包括标记的二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)、N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、N-氟吡啶鎓盐、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、氟化氙、2-吡啶磺酰氟(PyFluor)、3-吡啶磺酰氟、4-吡啶磺酰氟、4-氯-2-吡啶磺酰氟、乙烯磺酰氟、氟-苯并碘氧杂戊环(benziodoxole)、对氟苯基氨基三氟化硫、对硝基苯基氨基三氟化硫或五氟苯基氨基三氟化硫。用于引入正电子发射体的通用方法描述于文献中(例如，参见Miller等人,Angewandte ChemieInternational Edition,47(2008),8998-9033；Jacobson,O.等人,Bioconjugate Chem.,26(2015),1-18；Deng,X.等人,Angewandte Chemie InternationalEdition,58(9),(2019),2580-2605)。引入氚的方法可以根据本领域已知的方法如合成方法、反冲或交换反应来完成。
氟-18具有大约110分钟的半衰期，因此[18F]放射性药物的合成不一定要发生在回旋加速器的现场，也不必靠近PET成像研究中心。氟-18还被认为展现出良好的核和物理特征，包括高正电子衰变比(97％)、相对较短的半衰期(109.7min)和低正电子能量(至多0.635MeV)。正电子能量可以对应于体内较短的扩散范围(<2.4mm)，其可以提供PET图像的更高的分辨率极限。
如将认识到的，本文所述的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。在检查下文提供的例子后，本公开文本的另外的目的、优点和新型特征对于本领域技术人员而言将变得清楚，所述例子旨在是说明性的而非限制性的。
适应证与治疗方法
本文所述的化合物或显像剂可用于治疗至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物或显像剂可用于治疗至少部分由HTT蛋白介导的疾病或病症。在一些实施方案中，对至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症的治疗可以包括施用本文所述的化合物或显像剂。治疗可以包括共施用本文所述的化合物或显像剂以及一种或多种其他活性剂和/或疗法。因此，在一些实施方案中，提供了治疗或预防有需要的患者的至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或显像剂。
示例性疾病和病症如下。
亨廷顿病(HD)
亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经系统变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及神经退行性变和脑萎缩。萎缩可以开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区。HD属于神经系统变性疾病家族，其中扩增的CAG重复束导致在编码的蛋白质中出现长段的聚谷氨酰胺(polyQ)。所述家族还包括齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DRPLA)、脊髓延髓性肌萎缩症(SBMA)和脊髓小脑性共济失调(SCA)。在HD中，已经观察到纹状体的释放γ-氨基丁酸的多棘投射神经元的选择性神经退行性变，尽管也已经报道了在许多其他脑区中的神经元丢失。HD的症状包括运动控制丧失、精神症状、记忆和/或认知损害。
HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)是一种348kDa的多结构域蛋白，其在它的氨基末端含有多态性的富含谷氨酰胺/脯氨酸的结构域。在健康个体中编码所述蛋白质的IT15基因中的CAG重复数从6到35不等；36个或更多的重复定义了HD等位基因。CAG扩增的长度与疾病发病年龄呈负相关，青少年发病的病例的特征在于超过60个重复的扩增。较长的polyQ结构域被认为诱导HTT蛋白的构象变化，这使得它形成细胞内聚集体，其在许多情况下表现为核包涵体。然而，聚集体也可以在核外形成。HTT蛋白存在于神经元的核、细胞体、树突和神经末梢中，并且还与包括高尔基体、内质网和线粒体在内的许多细胞器相关。
最受HD影响(并且因此被认为最有可能含有HTT蛋白异常)的脑部分是在脑底处统称为基底神经节的一组神经细胞。基底神经节组织肌肉驱动的身体运动或“运动动作”。基底神经节的主要组成部分是尾核和壳核(一起称为纹状体)以及苍白球(外部区域和内部区域)。黑质和丘脑底核常常也被包括作为基底神经节的一部分。
基底神经节是一组主要负责运动控制以及其他作用(如运动学习、执行功能和行为以及情绪)的皮层下核。基底神经节网络的破坏被认为会导致若干运动障碍。基底神经节的正常功能需要细调每个核内的神经元兴奋性，以确定在任何给定时刻的运动促进或抑制的程度。这是由纹状体的复杂组织介导的，其中中型多棘神经元的兴奋性受若干突触前和突触后机构以及中间神经元活动的控制，并且受若干周期性的或内部的基底神经节回路的保护。基底神经节的运动回路有两个入口点(纹状体和丘脑底核)以及一个输出点(苍白球内侧部)，其经由运动丘脑连接到皮层。
施用本文所述的化合物可以导致本文所述的疾病或病症的一种或多种症状减轻，例如减轻至少10％(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或100％)。所述疾病或病症可以是神经系统障碍，其继发于疾病、病症或主要影响神经系统之外的疗法；由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤；自身免疫性神经退行性变；继发于感染的神经退行性变；和/或眼部神经退行性变。神经退行性变的症状包括例如震颤、行动迟缓、共济失调、失去平衡、抑郁、认知功能下降、短期记忆丧失、长期记忆丧失、意识错乱、人格改变、语言困难、感官知觉丧失、触觉敏感、四肢麻木、肌肉无力、肌肉麻痹、肌肉痉挛(muscle cramp)、肌肉痉挛(muscle spasm)、饮食习惯明显改变、过度恐惧或担忧、失眠、妄想、幻觉、疲劳、背痛、胸痛、消化问题、头痛、心率快、头晕、视力模糊、视觉阴影或视野缺失、视物变形、色觉障碍、暴露于强光后视觉功能恢复下降以及视觉对比敏感度丧失。
神经系统变性疾病是受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。神经系统变性疾病的例子包括例如亚历山大病、阿耳珀病(Alper’s disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克雅病、额颞叶痴呆、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔综合征、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩、发作性睡病、神经型疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、希尔德病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病、胰岛素抵抗或脊髓痨。
在一些实施方案中，所述疾病或病症选自亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓延髓性肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调、脊髓和/或脑损伤、慢性肺动脉高压、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑海绵状畸形、心血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、青光眼、多发性硬化(MS)、角膜病变、糖尿病、慢性和/或神经性疼痛、中风、缺血、视网膜病变、脊髓性肌萎缩(SMA)、勃起功能障碍、肾病(非高血压)、高血压肾病、高血压病(高血压)、视神经损伤、肝纤维化、狼疮、移植后肝衰竭、脑脊髓炎、癫痫和胶质母细胞瘤。
本文所述的化合物当向受试者施用时可以抑制神经元退行性变。在一些实施方案中，抑制神经元退行性变可以包括抑制神经元的轴突或神经元退行性变。这种抑制关于整个神经元或其部分(如神经元细胞体、轴突和树突)。这可以例如根据本领域已知的方法通过分析神经功能来评估。与未被施用一种或多种本文所述的化合物的神经元群体或受试者中发生退行性变的神经元(或其神经元胞体、轴突或树突)的数量相比，施用本文所述的化合物可以导致神经元群体或受试者中发生退行性变的神经元(或其神经元胞体、轴突或树突)的数量减少至少10％(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。
神经元可以将来自组织和器官的信息传送到中枢神经系统(传入神经元或感觉神经元)，并且将来自中枢神经系统的信号传递到效应细胞(传出神经元或运动神经元)。其他神经元(定名为中间神经元)连接中枢神经系统(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本公开文本的治疗的神经元类型的某些具体例子包括小脑颗粒神经元、背根神经节神经元、PNS神经元(例如感觉神经元)和皮层神经元。可以接受根据本公开文本的治疗的细胞类型的其他例子包括星形胶质细胞和小胶质细胞。
进一步地，本文所述的化合物可以用于预防或治疗健忘。可以受健忘影响并且因此根据本文公开文本进行治疗的记忆的类型包括情景记忆、语义记忆、短期记忆和长期记忆。
在一些实施方案中，所述疾病或症状是选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调的神经系统变性疾病。在一些实施方案中，所述神经系统变性疾病被分类为三核苷酸重复障碍。在一些实施方案中，三核苷酸重复障碍被分类为属于I类、II类或III类。
在一些实施方案中，病理过程与选自以下的疾病或病症相关或由其引起：亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓延髓性肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调、脊髓和/或脑损伤、慢性肺动脉高压、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑海绵状畸形、心血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、青光眼、多发性硬化(MS)、角膜病变、糖尿病、慢性和/或神经性疼痛、中风、缺血、视网膜病变、脊髓性肌萎缩(SMA)、勃起功能障碍、肾病(非高血压)、高血压肾病、高血压病(高血压)、视神经损伤、肝纤维化、狼疮、移植后肝衰竭、脑脊髓炎、癫痫和胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述病理过程是选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调的神经系统变性疾病。在一些实施方案中，所述神经系统变性疾病被分类为三核苷酸重复障碍。在一些实施方案中，三核苷酸重复障碍被分类为属于I类、II类或III类。
在一些实施方案中，所述神经系统变性疾病是亨廷顿病。
还提供了本文所述的化合物用于制造用于在诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症中使用的药物的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。
显像剂与药物组合物
显像剂通常将包含被发射正电子的放射性核素标记的本文所述的化合物。由于放射性核素的半衰期较短，通常不久后(例如，在合成一小时内)经由静脉注射施用被发射正电子的放射核素标记的显像剂。所需的显像剂的量通常将由开处方医师确定。剂量可以根据各种因素而变化，所述因素包括但不限于化合物的缔合动力学，所使用的放射性核素的发射量，放射性核素的半衰期，待成像的身体部分、身体区域和/或组织以及个体的特征。本领域普通技术人员将理解，有效量通常将是足以产生在从约0.1至约20mCi或约l至约5mCi范围内的发射的标记的化合物的量。在有效量的显像剂中标记的化合物的质量可以是约0.1至约500mg。
通常，本文所述的化合物或显像剂可以经由任何合适的途径向有需要的患者施用。施用途径可以包括例如依靠例如滴注贴片(drip patch)肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内)。其他合适的施用途径包括但不限于口服、直肠、鼻、外用(包括经颊和舌下)、输注、阴道、皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外施用，或经由口或鼻吸入(依靠例如雾化器或吸入器)施用，或通过植入体施用。
关于PET成像，向个体施用本文所述的化合物或显像剂可以是静脉内的。药物组合物可以呈无菌可注射水性混悬剂或油质混悬剂的形式。可以根据已知技术使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制此混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的媒介物中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌固定油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。此类溶液可以被配制为0.01％-10％等渗溶液，pH 5-7，含适当的盐。
本文所述的化合物或显像剂可以在无菌介质中肠胃外施用。肠胃外施用包括皮下注射，静脉内、肌内、鞘内注射或输注技术。本文所述的化合物或显像剂(取决于所使用的媒介物和浓度)可以悬浮在或溶解在媒介物中。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂可以溶解在媒介物中。在许多用于肠胃外施用的药物组合物中，载体构成总组合物的至少90％(按重量计)。在一些实施方案中，用于肠胃外施用的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
药物组合物(例如，用于注射)可以包含环糊精。环糊精可以是例如羟基丙基环糊精或磺丁基醚环糊精。环糊精可以是例如α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。
本文所述的化合物或显像剂也可以经由微球体、脂质体、其他微粒物递送系统或置于某些组织(包括血液)中的缓释配制品施用。缓释载体的合适例子包括呈成型物品(例如，栓剂或微囊剂)的形式的半透性聚合物基质。上文提及的技术和方案以及可以根据本发明使用的其他技术和方案的例子可以见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；第20版(2000年12月15日)ISBN0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems；Ansel,N.C.等人第7版ISBN 0-683305-72-7，将其全部公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物或显像剂作为药物组合物施用。因此，提供了包含至少一种本文所述的化合物或显像剂连同选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药学上可接受的媒介物的药物组合物。本公开文本的化合物或显像剂可以使用本领域技术人员已知的技术配制为药物组合物。
药学上可接受的媒介物必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使得它们适合于向所治疗的动物施用。媒介物可以是惰性的，或者它可以具有药物益处。与所述化合物或显像剂结合采用的媒介物的量可以足以为每剂的化合物或显像剂的施用提供实际量的材料。
示例性的药学上可接受的载体或其组分是糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)；硫酸钙；合成油；植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；海藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂(如)；润湿剂(如月桂基硫酸钠)；着色剂；调味剂；制锭剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的活性剂可以被包括在药物组合物中，其不实质上干扰本文所述的化合物或显像剂的活性。
将有效浓度的至少一种本文所述的化合物或显像剂与合适的药学上可接受的媒介物混合。在所述化合物或显像剂展现出溶解度不足的情况下，可以使用溶解化合物的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂(如二甲基亚砜(DMSO))、使用表面活性剂(如)或溶解在水性缓冲液(例如，碳酸氢钠)中。
在混合或添加本文所述的化合物或显像剂后，所得混合物可以是溶液、混悬剂、乳剂等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物或显像剂在所选媒介物中的溶解度。足以用于成像或治疗的有效浓度可以根据本领域已知的方法凭经验确定。
药物组合物可以被配制用于口服使用，例如像片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂(如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)，以便提供药学上优雅且可口的制剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有从0.1％至99％的本文所述的化合物或显像剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有至少5％(重量％)的所述化合物或显像剂。一些实施方案含有从25％至50％或从5％至75％的所述化合物或显像剂。
口服施用的药物组合物还包括液体溶液、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。口服药物组合物可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂(如蔗糖或糖精)、掩味剂和着色剂。
糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液态蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。此类药物组合物还可以含有缓和剂。
例如，本文所述的化合物或显像剂可以掺入口服液体制剂(如水性混悬剂或油性混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂)中。此外，含有本文所述的化合物或显像剂的药物组合物可以作为在使用前用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品呈现。此类液体制剂可以含有常规添加剂，如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)、可以包括食用油在内的非水性媒介物(例如，杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇)以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
对于混悬剂，典型助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；并且典型防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
提供了含有与适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合的化合物或显像剂的水性混悬剂。此类赋形剂是助悬剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、氢丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶)；分散剂或润湿剂；可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇替代品)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇替代品)。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。
油性混悬剂可以通过将所述化合物或显像剂悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制。油性助悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上文所阐述的甜味剂的甜味剂以及调味剂，以提供可口的口服制剂。这些药物组合物可以通过添加抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)、以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。
适合于通过添加水制备水性混悬剂的分散性散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂以上文已经提及的那些为范例。
片剂通常包含常规的药学上可接受的佐剂作为惰性稀释剂(如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素)；粘合剂(如淀粉、明胶和蔗糖)；崩解剂(如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素)；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石)。诸如二氧化硅的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特征。为了外观，可以添加着色剂(如FD&C染料)。甜味剂和调味剂(如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和果香味剂)可以是咀嚼片的有用佐剂。胶囊剂(包括延时释放配制品和缓释配制品)通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择常常取决于像味道、成本和储存稳定性的次要考虑因素。
药物组合物也可以通过常规方法进行包被，通常用pH或时间依赖性包衣进行包被，使得所述化合物或显像剂在所需外用应用附近的胃肠道中释放，或者在不同时间释放以延长所需作用。此类剂型通常包括但不限于以下中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、包衣、蜡和虫胶。
用于口服使用的药物组合物也可以作为硬明胶胶囊剂呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊剂呈现，其中将活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本文所述的化合物或显像剂也可以以用于直肠施用药物的栓剂形式施用。这些药物组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体，并且将因此在直肠中溶化以释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。
本文所述的化合物或显像剂可以被配制用于局部或外用应用，如用于以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式外用应用到皮肤和粘膜(如眼睛中)，以及用于应用到眼睛。外用药物组合物可以呈任何形式，包括例如溶液、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳、洁面剂、保湿霜、喷雾剂、皮肤贴片等。
包含至少一种本文所述的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物的外用药物组合物可以与本领域熟知的多种载体材料混合，所述载体材料例如像水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻醇丙酸酯等。
其他适合用于在外用载体中使用的材料包括例如润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和散剂。这些类型的材料(其可以单独使用或者作为一种或多种材料的混合物使用)中的每一种的例子如下。
代表性润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、油酸癸酯和肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯；推进剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；以及散剂，如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基蒙脱石铵、三烷基芳基蒙脱石铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本文所述的化合物或显像剂也可以被配制为透皮贴剂用于透皮施用。
本文所述的化合物或显像剂也可以在脂质体递送系统中施用。脂质体可以被分类为小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种两亲分子(尤其是磷脂)形成。脂质体的成分可以包括胆固醇、硬脂胺和/或磷脂酰胆碱。脂质体适合于各种施用途径，包括外用和注射到各种组织中。因此，考虑了玻璃体内(例如，在治疗青光眼时)、腹膜内、静脉内、血管内、关节内和肌内施用脂质体。
可用于实现所述化合物或显像剂的全身递送的其他药物组合物包括舌下、经颊和鼻用剂型。此类药物组合物通常包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质(如蔗糖、山梨醇和甘露醇)以及粘合剂(如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
用于吸入的药物组合物通常可以以溶液、混悬剂或乳剂的形式提供，可以作为干粉施用或以使用常规推进剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂形式施用。
药物组合物还可以任选地包含活性增强剂。活性增强剂可以选自多种以不同方式起作用以增强或独立于本文所述的化合物或显像剂的治疗效果的分子。特定类别的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
药物组合物还可以含有另外的可以选自多种分子的活性剂，所述分子可以以不同方式起作用以增强本文所述的化合物或显像剂的治疗效果。通常在药物组合物中以范围从0.01％至15％的水平采用这些任选的其他活性剂(当存在时)。一些实施方案含有从0.1％至10％的组合物(按重量计)。其他实施方案含有从0.5％至5％的组合物(按重量计)。
本文所述的化合物或显像剂的剂量取决于多种因素，包括待治疗或检测的特定病理过程，个体的生理机能，症状的严重程度，施用途径，剂量间隔的频率，所利用的特定化合物，化合物的功效、毒理学概况、药代动力学概况，以及任何有害副作用的存在和其他考虑因素。在一组给定情况下的剂量通常将由从业人员基于以上因素和其他因素视情况确定。
本文所述的化合物或显像剂通常以由从业人员(如医师)确定的剂量水平和方式施用。例如，可以将所述化合物或显像剂以单剂量或多剂量在通常0.001-100mg/kg(例如，0.01-100mg/kg，如0.1-70mg/kg，例如0.5-10mg/kg)的剂量水平下施用。例如，可以将剂量一天施用一次或一天施用两次。单位剂型可以总体上含有0.01-1000mg(例如，0.1-50mg)本文所述的化合物或显像剂。对于静脉内施用，可以将所述化合物或显像剂以单剂量或多剂量在例如0.001-50mg/kg(如0.001-10mg/kg，例如0.01-1mg/kg)的剂量水平下施用。单位剂型可以含有例如0.1-10mg的所述化合物或显像剂。
试剂盒与包装
本文还提供了包括本文所述的化合物和合适的包装的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一些实施方案中，试剂盒包括本文所述的化合物或显像剂以及使用所述化合物治疗本文所述的适应证(包括疾病或病症)的标签和/或说明书。
本文还提供了包括在合适的容器中的本文所述的化合物或显像剂的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器和静脉输液袋。
还提供了包装好的药物组合物。此类包装好的组合物包括包含本文所述的化合物或显像剂的药物组合物以及使用所述组合物治疗受试者(通常是人类患者)的说明书。在一些实施方案中，说明书是用于使用药物组合物检测本文所述的疾病或病症。包装好的药物组合物可以包括处方信息；例如，给患者或医疗服务人员，或者作为包装好的药物组合物中的标签。处方信息可以包括例如与药物组合物有关的功效、剂量和施用、禁忌证和不良反应信息。
在所有上述内容中，所述化合物或显像剂可以单独施用，作为混合物施用，或者与其他活性剂组合施用。
还提供了本文所述的化合物或显像剂用于制造用于在诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症中使用的药物的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。
还提供了本文所述的化合物用于制造用于在诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症中使用的显像剂的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。
组合疗法
本文所述的方法包括用于检测、治疗或预防本文所述的疾病或病症的方法，所述方法包括同时或顺序地向受试者施用本文所述的化合物或显像剂和一种或多种另外的活性剂。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。在使用同时施用的方法中，药剂可以存在于组合的组合物中，或者可以分开施用。当与一种或多种另外的活性剂或药剂组合使用时，可以将本文所述的化合物或显像剂在另外的活性剂或药剂施用之前、并行或之后施用。施用可以通过相同途径或通过不同途径。
还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或显像剂和用于治疗亨廷顿病的一种或多种另外的活性剂，如但不限于卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地，还提供了包装好的药物组合物，所述包装好的药物组合物含有包含本文所述的化合物或显像剂的药物组合物和包含用于治疗亨廷顿病的一种或多种另外的活性剂的另一种组合物，所述另外的活性剂如但不限于卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。在一些实施方案中，活性剂是卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平或利培酮。
还提供了用于治疗或预防阿尔茨海默病(包括治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害)的方法，所述方法包括同时或顺序地向受试者施用本文所述的化合物或显像剂和一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，活性剂是 NeotropinTM、/>雌激素或氯碘羟喹。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与用于治疗帕金森病的活性剂一起施用，例如与L-多巴、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡和麦角乙脲)、多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴、苄丝肼和卡比多巴)和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰和雷沙吉兰)一起施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与用于治疗阿尔茨海默病的活性剂一起施用，例如与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明)和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)一起施用。
化合物的合成
本文所述的化合物可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备，鉴于本文的公开文本和本领域熟知的方法，所述常规修改将是清楚的。除了本文的传授之外，还可以使用常规且熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商商购。
本文所述的化合物可以使用例如以下通用方法和程序由可容易获得的起始材料制备。将理解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，如对于本领域技术人员而言将清楚的，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团经历不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，多种保护基团描述于以下文献中：Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.和Greene,T.W.(2006),Greene's protective groups in organicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience和其中引用的参考文献。
此外，本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称(“手性”)中心。因此，如果需要，可以将此类化合物制备或分离为纯的立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体或者作为立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)都被包括在本公开文本的范围内。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域熟知的光活性起始材料或立体选择性试剂来制备。可替代地，此类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱法、超临界流体色谱法、手性拆分剂等来分离。当需要对映异构体纯的或富集的化合物时，可以如本领域常规使用或如实施例中所述采用手性色谱法和/或对映异构体纯的或富集的起始材料。
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从诸如Sigma Aldrich、Alfa Aesar等商业供应商获得。其他起始材料可以通过在标准参考文本中描述的程序或其明显的修改来制备，所述标准参考文本如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(JohnWiley,and Sons,1991)、Rodd的Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,andSons,1991)、March的Advanced Organic Chemistry(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”和“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。通常，如本文关于溶剂所用，术语惰性是指不经历通过碳-碳键形成反应而形成目标目的化合物的反应的材料。除非有相反的规定，否则在本公开文本的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体、优选氮气或氩气下进行。
术语“q.s.”意指添加足以实现所述功能(例如，使溶液达到所需体积(即，100％))的量。
还将理解，在以下每种方案中，任何取代基的添加都可能导致产生多种异构产物(包括但不限于对映异构体或者一种或多种非对映异构体)，其中的任一种或所有可以使用常规技术分离和纯化。
将标签掺入本文所述的化合物或显像剂中可以通过使一种或多种适当的起始材料与包括放射性同位素的试剂反应来进行。方法通常遵循与标准有机化学反应相同的原则，并且可以通过本领域技术人员已知的任何方法(包括本公开文本中提供的方法)来进行。
方案1提供了用于合成本文提供的化合物(例如，式I的化合物)的示例性合成途径。式I或其他式的化合物或者本文公开的化合物通常通过以下方式来制备：首先制备例如化合物1或化合物1a，然后使用合适的条件(例如，亲核加成或交叉偶联)附接所需取代基。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成根据方案1进行。
方案1
在方案1中，R2、R3、R4、R5、R6、R10、Y1、Y2、L、X、m、n和环A如本文所定义。R是如本文所定义的R1，或R是保护基团(例如，如下文实施例中所述的氮保护基团)。LG是离去基团(例如，卤素、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或任何其他合适的离去基团)。
在方案1中，当X是CR11时，其中R11如本文所定义，化合物1是通过以下方式制备：使用本领域已知的方法和/或从可商购的二氢异吲哚啉酮开始，并且通过一个或多个步骤转化为式I的化合物。二氢吲哚啉酮1与化合物2在碱(例如，磷酸钾、碳酸铯或任何其他合适的碱)的存在下经由基于过渡金属的偶联(例如，在基于钯的试剂(如Pd2(dba)3)或任何其他合适的试剂的存在下)偶联，以提供化合物3。将理解，化合物1、2或3中的离去基团(在每种情况下描绘为溴)可以是任何其他合适的离去基团(例如，三氟甲磺酸酯)。将化合物3转化为硼酸酯4，然后使用下文实施例部分中描述的方法将其转化为羟基化合物5。羟基化合物5用化合物6进行O-烷基化，以提供式I的化合物。LG可以是任何合适的离去基团，包括但不限于氯、碘、溴或三氟甲磺酸酯基团。在一些实施方案中，在式I中R1是H的情况下，可能需要进一步的脱保护步骤以除去氮原子上的保护基团。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成根据方案2进行。
方案2
二氢吲哚啉酮1a可以用作起始材料(例如，如从商业来源或通过本领域已知的方法获得的)，并且与化合物2偶联，以提供化合物5a，然后化合物5a的羟基可以用化合物6O-烷基化，以提供式I的化合物。
本领域技术人员将理解，对于特定实施方案，化合物1、2和6中的任一种都可从商业供应商获得。可替代地，化合物1、2和6的合成可以如本文所述或如本领域技术人员所已知。
实施例
包括以下实施例以展示本公开文本的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开文本的实践中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，根据本公开文本，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
1.通用实验程序
在不进行进一步纯化的情况下使用可商购的试剂和溶剂(HPLC级)。在BrukerDRX500MHz光谱仪或Bruker DPX 250MHz光谱仪或Bruker AVANCE 300上或在BrukerAVANCE500光谱仪上在氘化溶剂中记录1H NMR波谱。化学位移(δ)以百万分率计。快速柱色谱法是指使用适当大小的SNAP或KPNH预填充的二氧化硅柱和在实验部分记录的溶剂在BiotageIsolera系统上或者使用适当大小的预填充的二氧化硅柱和在实验部分记录的溶剂在IscoCombiflash Rf系统上进行自动纯化。反相MPLC色谱法使用适当大小的预填充的C18柱和实验部分记录的溶剂在Isco Combiflash Rf系统上进行。用Kieselgel 60F254(Merck)板进行薄层色谱(TLC)分析，并且使用UV光进行可视化。用Biotage IsoluteFlash SCX-2进行SCX色谱法(将样品加载在甲醇中并且用甲醇、然后用甲醇中的5％氨洗脱)。
2.分析方法
酸性相HPLC方法
分析型HPLC-MS(METCR1410)在柱温40℃下使用反相Kinetix Core-Shell C18柱(5μm，2.1X 50mm)，梯度经1.2min 5％-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，然后100％B持续0.1min，进样体积3μL，流速＝1.2mL/min，在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行。方法的所有其他方面不改变。
可替代地，(METCR1278)分析型HPLC-MS使用反相Atlantis dC18柱(3μm，2.1X50mm)，梯度经3分钟5％-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，进样体积3μL，流速＝1.0mL/min，在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行。使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用LCMS2010EV获得质谱。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合和报告数据。
可替代地，(MET-uHPLC-AB-101)分析型HPLC-MS在柱温40℃下使用PhenomenexKinetex-XB C-18柱(1.7μm，2.1mm X 100mm)，梯度经5.3min 5％-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％甲酸)，然后100％B持续0.5min，流速＝0.6mL/min，在带有WatersPDA和ELS检测器的Waters Acquity UPLC系统上进行。使用Waters Acquity PDA检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用WatersZQ获得质谱。使用OpenLynx软件整合和记录数据。
可替代地，(METCR1704)分析型UHPLC-MS使用Waters UPLCTM BEHTM C18柱(2.1mm×50mm，1.7μm；温度：40℃)，以及进样体积1μL，流速0.9mL/min和梯度经1.1min 5％-100％B(A＝在水中的0.1％甲酸；B＝在乙腈中的0.1％甲酸)，然后100％B持续0.25min，在反相系统中进行。然后应用第二梯度经0.05min 100％-5％B并且保持0.1min。在215nm处记录UV光谱，光谱范围：200nm-400nm。使用Waters SQD或QDA检测器获得质谱；电离模式：正或负电喷雾。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合和记录数据。
可替代地，UHPLC(MET-uHPLC-001)在环境柱温(大约22℃)下使用AcquityUPLCBEH C18柱(1.7μm，2.1x 75mm)，梯度经6.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续2.0min，流速＝0.5mL/min，在Waters AcquityH级系统上进行。在254和215nm处记录UV光谱。
可替代地，UHPLC(MET-uHPLC-002)在环境柱温(大约22℃)下使用AcquityUPLCBEH C18柱(1.7μm，2.1x 75mm)，梯度经6.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续2.0min，流速＝0.4mL/min，在Waters AcquityH级系统上进行。在254和215nm处记录UV光谱。
可替代地，分析型HPLC(MET-uHPLC-003)在环境柱温(大约22℃)下使用XBridgeC18柱(3.5μm，4.6x 150mm)，梯度经20.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续5.0min，流速＝1.0mL/min，在Varian ProStar210系统上进行。使用Varian Pro Star 330(PDA)检测器在254和215nm处记录UV光谱。
可替代地，分析型HPLC(MET-uHPLC-004)在环境柱温(大约22℃)下使用Luna C18(2)柱(5μm，4.6x 250mm)，梯度经20.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续5.0min，流速＝1.5mL/min，在Varian Pro Star 210系统上进行。使用Varian Pro Star 330(PDA)检测器在254nm处记录UV光谱。
可替代地，分析型HPLC(MET-uHPLC-005)在环境柱温(大约22℃)下使用Luna C18(2)柱(5μm，4.6x 150mm)，梯度经15.0min 5％-90％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后90％B持续5.0min，流速＝1.15mL/min，在Varian Pro Star 210系统上进行。使用Varian Pro Star 330(PDA)检测器在254和215nm处记录UV光谱。
可替代地，使用Waters Acquity SQD(ESI，UP-LCMS)系统或Agilent G6100A SQLCMS系统获得质谱和LCMS分析。
碱性相HPLC方法
分析型HPLC-MS(METCR0990)在柱温60℃下使用反相Phenomenex Gemini C18柱(3μm，2.0x 50mm)，梯度经1.8min 1％-100％B(A＝缓冲至pH＝10的在水中的2mM碳酸氢铵，B＝乙腈)，然后100％B持续0.3min，进样体积3μL，流速＝1mL/min，在Hewlett Packard HPLC系统上进行。使用Waters PDA检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用Waters ZQ获得质谱。使用OpenLynx软件整合和记录数据。
分析型HPLC-MS(METCR1600)使用反相Phenomenex Gemini C18柱(3μm，2.0x100mm)，梯度经5.5min 5％-100％B(A＝缓冲至pH＝10的在水中的2mM碳酸氢铵，B＝乙腈)，然后100％B持续0.4min，进样体积3μL，流速＝0.5mL/min，在Hewlett Packard HPLC系统上进行。使用Waters PDA检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用Waters ZQ获得质谱。使用OpenLynx软件整合和记录数据。
可替代地，(MET-uHPLC-AB-2005)分析型UHPLC-MS使用Waters UPLCTM BEHTM C18柱(2.1mm×30mm，1.7μm；温度：40℃)，以及进样体积1μL，流速1.0mL/min和梯度经1.1min1％-100％B(A＝缓冲至pH＝10的在水中的2mM碳酸氢铵，B＝乙腈)，然后100％B持续0.25min，在反相中进行。然后应用第二梯度经0.05min 100％-1％B并且保持0.4min。在215nm处记录UV光谱，光谱范围：200nm-400nm。使用Waters Quattro Premier XE质谱检测器或Waters SQD2获得质谱；电离模式：正或负电喷雾。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合和记录数据。
可替代地，UHPLC(MET-uHPLC-006)在环境柱温(大约22℃)下使用Acquity UPLCBEH C18柱(1.7μm，2.1x 75mm)，梯度经6.0min 5％-100％B(用氢氧化铵缓冲至pH＝10的在水中的10mM甲酸铵，B＝95:5乙腈/水)，然后100％B持续2.0min，流速＝0.4mL/min，在Waters Acquity H级系统上进行。在254和215nm处记录UV光谱。
除非另有说明，否则所有示例化合物都展示出LC纯度>95％。
制备型HPLC方法
制备型HPLC分离使用Varian SD-1制备型LC泵和ProStar 325UV/Vis检测器在Varian Prep HPLC系统上进行。使用XBridge Prep C18OBD柱(5μm，19x 250mm)，根据溶剂梯度方法2洗脱。
方法2
A＝具有v/v 0.1％甲酸的水
B＝乙腈
中间体中间体1：(5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
步骤1：亚甲基双(4-甲基苯磺酸酯)
将对甲苯磺酸银(11.5g，41.1mmol)和MeCN(43.4mL)的混合物用二碘甲烷(5.00g，18.7mmol)处理，并且将混合物在回流下搅拌16h。此后，将混合物冷却至环境温度，过滤，并且将滤饼用MeCN(3x 20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将DCM(40mL)添加至残余物中，将悬浮液过滤，并且将滤饼用DCM(3x 20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且将所获得的残余物从EtOH(30mL)中再结晶。将分离的产物在真空中干燥，得到标题化合物(4.09g，62％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)7.59(d,J＝8.4Hz,4H),7.25(d,J＝8.7Hz,4H),5.81(s,2H),2.45(s,6H)。
步骤2：氟甲基4-甲基苯磺酸酯
将亚甲基双(4-甲基苯磺酸酯)(4.09g，11.5mmol)和MeCN(26.7mL)的混合物用在THF中的1M TBAF(12.6mL，12.6mmol)处理，并且将混合物在回流下搅拌2h。此后，在真空中除去溶剂，并且将所获得的残余物溶解在EtOAc(40mL)中。将溶液用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(609mg，26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),5.74(d,J＝51.0Hz,2H),2.64(s,3H)。
步骤3：(5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇
将6-(羟甲基)吡啶-3-醇(300mg，2.40mmol)、氟甲基4-甲基苯磺酸酯(588mg，2.88mmol)和丙酮(9.0mL)的混合物用碳酸钾(994mg，7.19mmol)处理，并且将混合物在70℃下加热16h。此后，将混合物冷却至环境温度，并且用DCM(3x 40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到标题化合物(108mg，29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),5.90(d,J＝54.0Hz,2H),5.41(t,J＝5.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H)。中间体2：2-((6-(氯甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯
步骤1：乙烷-1,2-二基-d4双(4-甲基苯磺酸酯)
将对甲苯磺酰氯(5.77g，30.3mmol)添加至乙二醇-d4(0.673mL，12.1mmol)和三乙胺(8.41mL，60.5mmol)在DCM(80mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌16h。此后，添加DCM(40mL)，并且将混合物用水(100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3.84g，85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.74(d,J＝8.4Hz,4H),7.34(d,J＝7.8Hz,4H),2.46(s,6H)。MS(ES+)(M+H)+375。
步骤2：2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯
将乙烷-1,2-二基-d4双(4-甲基苯磺酸酯)(4.51g，11.8mmol)添加至6-(羟甲基)吡啶-3-醇(492mg，3.93mmol)和碳酸铯(3.84g，11.8mmol)在MeCN(49.3mL)中的混合物中，并且将混合物在80℃下搅拌2.5h。此后，将反应混合物冷却，并且通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(2x 50mL)冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到标题化合物(450mg，34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.13(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.11(m,2H),4.70(s,2H),3.34(br s,1H),2.46(s,3H)。
步骤3：2-((6-(氯甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯
在0℃下，将亚硫酰氯(0.197mL，2.70mmol)添加至2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯(450mg，1.35mmol)在DCM(9.4mL)中的混合物中，并且将溶液在0℃下搅拌1h。此后，添加水(25mL)，分离各层，并且将水层用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(475mg，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.83-7.80(m,2H),7.37-7.34(m,3H),7.12(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),4.63(s,2H),2.46(s,3H)。
中间体3：2-(氯甲基)-5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶
步骤1：2-氟乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯
将在THF中的1.0M TBAF(8.97mL，8.97mmol)添加至在MeCN(17.4mL)中的乙烷-1,2-二基-d4双(4-甲基-苯磺酸酯)(2.80g，7.48mmol)中，并且将混合物在回流下搅拌2h。此后，将混合物冷却，用DCM(100mL)稀释，并且用水(40mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-100％DCM)纯化，得到标题化合物(601mg，36％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),2.46(s,3H)。
步骤2：(5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶-2-基)甲醇
将2-氟乙基-1,1,2,2-d4 4-甲基苯磺酸酯(363mg，1.60mmol)、6-(羟甲基)吡啶-3-醇(200mg，1.60mmol)和碳酸铯(1.56g，4.80mmol)在MeCN(20.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2.5h。此后，将反应混合物冷却并且通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(2x50mL)冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到标题化合物(133mg，47％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),4.72(s,2H),3.39(br s,1H)。
步骤3：2-(氯甲基)-5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶
将亚硫酰氯(0.139mL，1.91mmol)添加至(5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶-2-基)甲醇(167mg，0.953mmol)在DCM(6.7mL)中的混合物中，并且将混合物在0℃下搅拌1h。此后，将混合物倒入水(25mL)中，分离各层，并且将水层用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(180mg，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.72(s,2H)。
中间体4：4-氯-2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶
向2-(羟甲基)-5-甲氧基吡啶-4-醇(50mg，0.32mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加氧氯化磷(0.090mL，0.98mmol)，并且将混合物在70℃下加热22h。此后，添加另外的氧氯化磷(0.090mL，0.98mmol)，并且继续加热20h。然后添加第三份氧氯化磷(0.090mL，0.98mmol)，并且继续加热20h。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物用EtOAc(20mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液中和。分离各层，并且将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化，得到标题化合物(22mg，35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.22(s,1H),7.49(s,1H),4.61(s,2H),4.01(s,3H)。MS(ES+)(M+H)+192。
中间体5：2-(氯甲基)-5-(1-氟乙氧基)吡啶盐酸盐
步骤1：乙烷-1,1-二基双(4-甲基苯磺酸酯)
将1,1-二碘乙烷(500mg，1.77mmol)和对甲苯磺酸银(990mg，3.55mmol)在MeCN(20mL)中的混合物在室温下搅拌3d。此后，在真空下除去挥发物，并且将所获得的残余物悬浮在DCM中。通过过滤除去固体，并且将滤液在室温下在真空下浓缩，得到标题化合物(570mg，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.70(d,J＝8.3Hz,4H),7.31(d,J＝8.1Hz,4H),6.39(q,J＝5.3Hz,1H),2.45(s,6H),1.54(d,J＝5.3Hz,3H)。
步骤2：1-氟乙基4-甲基苯磺酸酯
将乙烷-1,1-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(550mg，1.48mmol)和TBAF(1M在THF中，1.63mL，1.63mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温下搅拌5d。此后，在减压下除去溶剂，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-10％EtOAc)纯化，得到标题化合物(67mg，20％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),6.23(dq,J＝57.0,5.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.56(dd,J＝20.6,5.5Hz,3H)。
步骤3：(5-(1-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
在室温下，向6-(羟甲基)吡啶-3-醇(103mg，0.825mmol)和碳酸氢钾(165mg，1.65mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加1-氟乙基4-甲基苯-磺酸酯(60mg，0.27mmol)，并且将混合物在100℃下加热过夜。此后，在减压下除去溶剂，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-50％MeOH)纯化，得到标题化合物(20mg，42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.38(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(dq,J＝62.3,4.8Hz,1H),4.73(s,2H),1.69(dd,J＝20.0,4.9Hz,3H)。MS(ES+)(M+H)+172。
步骤4：2-(氯甲基)-5-(1-氟乙氧基)吡啶盐酸盐
在室温下，向(5-(1-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(16mg，0.093mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加亚硫酰氯(111mg，0.930mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。此后，在减压下除去溶剂，得到标题化合物(23mg，>99％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),6.14(dq,J＝61.9,4.8Hz,1H),4.67(s,2H),1.65(dd,J＝20.2,4.8Hz,3H)。MS(ES+)(M+H)+190。
中间体6：6-溴-2-(2-氟乙基)哒嗪-3(2H)-酮
向反应小瓶中的6-溴哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.29mmol)中添加碳酸钾(79mg，0.57mmol)，随后添加DMF(1mL)和1-溴-2-氟乙烷(58mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液。将反应小瓶密封，并且在130℃下加热1h。此后，将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩至干燥。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(48mg，76％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.29(d,J＝9.9Hz,1H),6.84(d,J＝9.6Hz,1H),4.79(dt,J＝47.1,5.0Hz,2H),4.44(dt,J＝24.6,5.0Hz,2H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)-225.67。MS(ES+)(M+H)+221。
中间体7：6-(氯甲基)-2-氟-3-甲氧基-吡啶
步骤1：叔丁基-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷
将(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(750mg，5.39mmol)和咪唑(404mg，5.93mmol)溶解在DCM(20mL)中，并且添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.03g，13.5mmol)。将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用H2O(15mL)稀释，并且萃取有机级分。将水相用DCM(10mL)再萃取，并且将合并的有机物用盐水溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.26g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),4.68(s,2H),3.81(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。Tr(METCR1704)＝1.00min,m/z(ES)+[M+H]+＝254.2,100％。
步骤2：叔丁基-[(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷
在-78℃下，向叔丁基-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷(400mg，1.58mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中添加2.5M丁基锂(0.82mL，2.05mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。然后添加N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(647mg，2.05mmol)，并且将反应混合物温热至室温，并且搅拌1.5h。将反应混合物用盐水溶液和EtOAc稀释，并且萃取有机级分。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(84mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),4.60(s,2H),3.86(s,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。Tr(METCR1704)＝1.18min,m/z(ES)+[M+H]+＝272.1,90％。
步骤3：(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇
在室温下，向叔丁基-[(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷(84mg，0.31mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在THF中的1M TBAF(0.31mL，0.31mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(3mL)稀释，并且将产物用EtOAc(2x 5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(40mg，77％产率)。Tr(METCR1704)＝0.45min，m/z(ES)+[M+H]+＝158.0,94％。
步骤4：6-(氯甲基)-2-氟-3-甲氧基-吡啶
将(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(40mg，0.255mmol)溶解在DCM(2mL)中，并且添加亚硫酰氯(0.19mL，2.55mmol)。将反应在室温下搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，并且与DCM(x 2)和Et2O共沸，得到标题化合物(50mg，98％产率)。Tr(METCR1704)＝0.74min，m/z(ES)+[M+H]+＝176.0,177.9,88％。
中间体8：2-(氯甲基)-4-氟-5-甲氧基-吡啶
步骤1：5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下，在N2下，向含有THF(60mL)的RBF中依次一次性添加三乙胺(6.8mL，49.0mmol)、5-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(5.00g，32.6mmol)，随后经5分钟逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(3.7mL，49.0mmol)。将混合物用N2冲洗以排出所有烟雾，并且将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。通过倒在水(50mL)上将反应淬灭。在用EtOAc(2x 50mL)萃取后，将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物(淡黄色固体)通过柱色谱法(Biotage Sfar Duo 50g柱筒，在庚烷中的0-40％EtOAc，将产物用30％EtOAc洗脱)纯化，得到标题化合物(5.50g，83％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),5.36(s,2H),3.85(s,3H),3.41(s,3H)。Tr(METCR1704)＝0.55min,m/z(ES+)[M+H]+＝198.0,97％。
步骤2：[5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲醇
在氮气下，将5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(5.50g，27.9mmol)在无水甲苯(200mL)中的溶液冷却至-78℃，并且经45分钟添加DIBAL(1M在庚烷中，73mL，73mmol)。将反应温热至0℃，并且搅拌2小时。在0℃下，将反应用更多的DIBAL(1M在庚烷中，11mL，11mmol)再处理，并且继续搅拌另外的1小时。通过添加水(50mL)将反应淬灭。添加EtOAc(200mL)。在添加MgSO4之后，将混合物过滤，用另外的EtOAc洗脱，并且将滤液浓缩，得到标题化合物(2.50g，48％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.31(t,J＝5.8Hz,1H),5.23(s,2H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-2005)＝0.38min m/z(ES+)(M+H)+470,91％。
步骤3：叔丁基-[[5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷
将[5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲醇(2.50g，14.8mmol)和1H-咪唑(1.1g，16.3mmol)溶解在DCM(100mL)中，并且添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.90g，19.2mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。添加更多的1H-咪唑(250mg，3.7mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(500mg，3.3mmol)，并且在室温下继续搅拌另外的1.75小时。将反应混合物用水(50mL)稀释。在分离后，将水相用CH2Cl2(2x 50mL)萃取，并且将合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(使用Biotage SfarDuo 2x 25g柱筒，在庚烷中的0-40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3.5g，84％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝2.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.36(d,1H),5.23(s,2H),4.68(s,2H),3.38(s,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)。Tr(METCR1704)＝1.03min,m/z(ES+)[M+H]+＝284.2,100％。
步骤4：叔丁基-[[4-氟-5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷
在-78℃下，向叔丁基-[[5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷(2.2g，7.06mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中添加正丁基锂(2.5M在己烷中，3.7mL，9.17mmol)，并且将反应混合物该温度下搅拌1小时。然后经10秒直接添加呈固体的N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(NFSI)(2.89g，9.17mmol)，并且将反应混合物温热至室温并且搅拌40分钟。通过倒在盐水溶液(50mL)上将反应淬灭。在用EtOAc(2x 40mL)萃取后，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过FCC(使用Biotage Isolera(Sfar Duo 25g，在庚烷中的2％-30％EtOAc，用DCM加载))纯化，得到标题化合物(1.4g，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),5.21(s,2H),4.75(d,J＝0.7Hz,2H),3.54(s,3H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。Tr(METCR1704)＝1.13min,m/z(ES+)[M+H]+＝302.2,68％。
步骤5：6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氟-吡啶-3-醇
向叔丁基-[[4-氟-5-(甲氧基甲氧基)-2-吡啶基]甲氧基]-二甲基-硅烷(1013mg，3.36mmol)在DCM(20.26mL)中的溶液中添加二溴化锌(1.5g，6.72mmol)和丙烷-1-硫醇(0.61mL，6.72mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应冷却至0℃，然后通过添加饱和水性NaHCO3(10mL)将其淬灭。在0℃下搅拌15分钟。添加水(25mL)，并且在用DCM(3x 30mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩，得到深橙色油状物。将残余物通过FCC(使用Biotage Isolera(Sfar Duo50g，在庚烷中的12％-80％EtOAc，用DCM加载))纯化，得到标题化合物(388mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝10.3Hz,1H),7.27(d,J＝11.3Hz,1H),4.75(s,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。Tr(METCR1704)＝0.91min,m/z(ES+)[M+H]+＝258.2,94％。
步骤6：叔丁基-[(4-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷
向6-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-氟-吡啶-3-醇(385mg，1.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(585mg，1.80mmol)，随后添加碘甲烷(0.11mL，1.80mmol)。将混合物加热至35℃，并且在该温度下搅拌3小时。在冷却后，通过倒在饱和水性NaHCO3(10mL)上将反应淬灭，并且添加水(10mL)。在用Et2O(3x 20mL)萃取后，将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过FCC(使用Biotage Isolera(10g，在庚烷中的2％-30％EtOAc，用DCM加载))纯化，得到呈无色自由流动的油状物的标题化合物(243mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝10.1Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),4.74(s,2H),3.96(s,3H),0.95(s,9H),0.12(s,6H)。Tr(METCR1704)＝1.11min,m/z(ES+)[M+H]+＝272.2,98％。
步骤7：(4-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇
在5℃下，向叔丁基-[(4-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷(98％，243mg，0.877mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加TBAF(1M在THF中，1.1mL，1.05mmol)，并且将溶液在5℃-10℃下搅拌1.5小时。通过倒在水性饱和NaHCO3(10mL)上，将反应淬灭。添加水(10mL)和EtOAc(10mL)。分离不良，因此添加盐水(5mL)。在分离后，将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过FCC(使用Biotage Isolera(10g，在DCM中的5％-30％甲醇，用DCM加载))纯化，得到标题化合物(125mg，86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝9.9Hz,1H),7.03(d,J＝11.0Hz,1H),4.69(d,J＝3.8Hz,2H),3.98(s,3H),3.34(s,1H)。Tr(MET-uHPLC-AB-2005)＝0.38min m/z(ES+)(M+H)+158.1,95％。
步骤8：2-(氯甲基)-4-氟-5-甲氧基-吡啶
将(4-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(30mg，0.191mmol)溶解在DCM(1.5mL)中，并且添加亚硫酰氯(0.07mL，0.955mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在N2流下浓缩。用Et2O(2x)研磨，并且蒸发挥发物(在N2流下)，随后在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(33mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.08(s,2H),4.12(s,3H)。Tr(METCR1704)＝0.66min,m/z(ES+)(M+H)+＝176.0,178.0,96％。
方法
方法1
方法1的方案
步骤1：5-甲氧基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将5-甲氧基-2,3-二氢异吲哚-1-酮(546mg，3.35mmol)、6-溴-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(759mg，4.02mmol)、RuPhos(234mg，0.502mmol)、碳酸铯(3.27g，10.0mmol)和Pd2(dba)3(153mg，0.167mmol)在1,4-二噁烷(22.8mL)中的混合物在100℃下加热16h。此后，将反应混合物冷却，并且添加水(50mL)。将形成的固体通过过滤收集，并且在真空中干燥，得到标题化合物(691mg，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),4.88(s,2H),3.87(s,3H),3.64(s,3H)。
步骤2：5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将在DCM中的1.0M三溴化硼(27.6mL，27.6mmol)添加至5-甲氧基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮)(691mg，2.55mmol)在1,2-二氯乙烷(276mL)中的溶液中，并且将混合物在回流下搅拌16h。此后，将混合物冷却，并且添加冰，随后添加饱和水性碳酸氢钠(30mL)。将形成的固体通过过滤收集，并且在真空中干燥，然后悬浮在甲醇(659mL)中，并且将混合物在回流下搅拌1h。此后，在真空中除去溶剂，添加水(100mL)，并且将混合物超声处理10min。通过过滤收集产物，并且在真空中干燥，得到标题化合物(540mg，82％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.47(br s,1H),8.58(d,J＝9.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝9.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),3.63(s,3H)。
步骤3：2-(氯甲基)-5-氟吡啶
将亚硫酰氯(0.057mL，0.79mmol)添加至(5-氟吡啶-2-基)甲醇(50mg，0.39mmol)在DCM(2.7mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌20min。此后，将混合物倒入水(25mL)中，并且用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(57mg，99％产率)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤4：5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(50mg，0.19mmol)、2-(氯甲基)-5-氟吡啶(50mg，0.34mmol)和碳酸钾(81mg，0.58mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在70℃下加热20h。此后，添加水(20mL)，并且将形成的固体通过过滤收集并且在MeOH(10mL)中研磨。将此材料通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，并且将收集的产物在MeCN(10mL)中研磨，并且从1:2MeCN/水(10mL)冻干，得到标题化合物(28mg，39％)。
实施例1-1：5-((5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.61(d,J＝3.0Hz,1H),8.57(d,J＝10.0Hz,1H),7.81(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.66(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.88(s,2H),3.64(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-128.32。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.90min,(ES+)(M+H)+367,99％。
通过方法1制备以下另外的化合物：
实施例1-2：5-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58-8.47(m,2H),7.91-7.82(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.98(s,2H),3.89(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.27min,(ES+)(M+H)+241,99％。
实施例1-3：5-[(5-碘吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.87(s,2H),3.63(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝3.12min,(ES+)(M+H)+475,98％。
实施例1-4(比较实施例2)：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.56-8.48(m,2H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.24(s,2H),4.97(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.59min,(ES+)(M+H)+348,99％。
实施例1-5：5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.46(s,1H),8.58(d,J＝10.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.63(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.66min m/z(ES+)(M+H)+258.1,96％。
实施例1-6：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.87(s,2H),3.84(s,3H),3.63(s,3H)。Tr(MET-HPLC-004)＝11.42min m/z(ES+)(M+H)+379.0,99％。
实施例1-7：5-[(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.26(d,J＝1.5Hz,2H),4.88(s,2H),3.88(s,3H),3.64(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-123.35。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.93min m/z(ES+)(M+H)+397.2,99％。
实施例1-8：5-({5-[2-氟(1,1,2,2-2H4)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.34(dd,J＝3.0,0.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.88(s,2H),3.64(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-224.24。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.85min m/z(ES+)(M+H)+415.2,98％。
实施例1-9：2-{[6-({[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-基]氧基}(1,1,2,2-2H4)乙基4-甲基苯-1-磺酸酯
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.45(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.17(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.88(s,2H),3.64(s,3H),2.41(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝5.02min m/z(ES+)(M+H)+567.2,99％。
实施例1-10：5-{[5-(1-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),6.31(dq,J＝62.2,4.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.88(s,2H),3.63(s,3H),1.62(dd,J＝20.5,4.8Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-117.10。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.34min m/z(ES+)(M+H)+411.1,99％。
实施例1-11：5-[(4-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.74(d,J＝10.5Hz,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.12(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.85(s,2H),4.03(s,3H),3.76(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝5.45minm/z(ES+)(M+H)+413.1,98％。
实施例1-12：6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.56(d,J＝9.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.21(s,2H),4.86(s,2H),3.83(s,3H),3.64(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.00min m/z(ES+)(M+H)+379.2,98％。
实施例1-13：5-[(6-氟-5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.88(s,2H),3.89(s,3H),3.64(s,3H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)-85.49(d,J＝10.5Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.78min m/z(ES+)(M+H)+397.2,96％。
实施例1-14：5-[(4-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝9.3Hz,1H),8.50(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝10.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝6.2Hz,1H),7.07(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.87(s,2H),3.97(s,3H),3.64(s,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)-125.50。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.64min m/z(ES+)(M+H)+397.2,97％。
方法2
方法2的方案
步骤1：(5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇
将6-(羟甲基)吡啶-3-醇(270mg，2.16mmol)和碳酸钾(447mg，3.23mmol)在无水MeCN(6mL)中的混合物用1-溴-2-氟乙烷(0.32mL，4.3mmol)处理，并且将所得反应混合物在密封管中在70℃下加热24h。此后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x 50mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈橙棕色油状物的标题化合物(202mg，55％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)8.22(dd,J＝2.7,0.6Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.37-4.34(m,1H),4.27-4.24(m,1H)。MS(ES+)(M+H)+172。
步骤2：5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(80mg，0.31mmol)和(5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(106mg，0.622mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中添加CMBP(188mg，0.777mmol)。将混合物在密封管中在120℃下加热48h。此后，在真空下除去溶剂，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化。将产物通过制备型HPLC(水-MeCN)再纯化，得到标题化合物(31mg，24％)。
实施例2-1：5-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.87(s,2H),4.82-4.71(m,2H),4.38-4.31(m,2H),3.63(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-222.34。Tr(MET-HPLC-005)＝8.78min,(ES+)(M+H)+411.1,99％。
通过方法2制备以下另外的化合物：
实施例2-2：5-{[5-(氟甲氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.59(d,J＝10.0Hz,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.69-7.57(m,2H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.95(d,J＝53.7Hz,2H),5.27(s,2H),4.88(s,2H),3.64(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)-151.56。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.84min,(ES+)(M+H)+397.3,99％。
实施例2-3：5-[(4-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.75(d,J＝1.0Hz,1H),8.57(d,J＝9.5Hz,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.88(s,2H),3.64(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-132.59。Tr(MET-uHPLC-001)＝5.65min m/z(ES+)(M+H)+401.1,98％。
方法3
方法3的方案
步骤1：5-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向5-((4-氯-5-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(68mg，0.16mmol)在MeOH(2.0mL)和THF(2.0mL)中的溶液中添加甲醇钠在MeOH(0.041mL，0.18mmol)中的25wt％溶液，并且将反应混合物在65℃下加热16h。此后，在减压下除去溶剂，并且将所获得的残余物在水中研磨，并且通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-15％MeOH)纯化两次。将收集的材料再次通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化，并且从MeCN中再结晶，得到标题化合物(23mg，35％)。
实施例3-1：5-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝10.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.89(s,2H),3.96(s,3H),3.64(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-152.71。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.42min,(ES+)(M+H)+397.0,99％。
方法4
方法4的方案
步骤1：(5-(烯丙氧基)吡啶-2-基)甲醇
经15min将碳酸钾(1.65g，11.9mmol)在水(4mL)中的溶液逐滴添加至6-(羟甲基)吡啶-3-醇(1.00g，7.99mmol)和烯丙基溴(0.80mL，9.3mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中，并且将反应混合物在密封管中在60℃下加热2h。此后，将混合物冷却至室温，并且用MTBE(3x 100mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到呈红棕色油状物的标题化合物(713mg，54％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.19(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),6.07-5.99(m,1H),5.40(dq,J＝17.5,1.5Hz,1H),5.29-5.25(m,2H),4.63(dt,J＝5.0,1.5Hz,2H),4.48(d,J＝5.5Hz,2H)。
步骤2：5-((5-(烯丙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将CMBP(586mg，2.43mmol)添加至5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(250mg，0.972mmol)和(5-(烯丙氧基)吡啶-2-基)甲醇(321mg，1.94mmol)在甲苯(36.0mL)中的溶液中，并且将溶液在120℃下加热3d。此后，在真空中除去溶剂。将所获得的残余物悬浮在DCM(5mL)和庚烷(5mL)中，并且过滤。将滤饼用庚烷(5mL)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC纯化(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)。将所获得的产物用庚烷(5mL)研磨，通过过滤收集，并且用庚烷(5mL)洗涤，得到呈褐色固体的标题化合物(45mg，12％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝9.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝10.2Hz,1H),6.11-5.99(m,1H),5.42(dq,J＝17.1,1.5,Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.88(s,2H),4.67(dt,J＝5.1,1.2Hz,2H),3.64(s,3H)。
步骤3：5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将1,3-二甲基巴比妥酸(57mg，0.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10.5mg，0.00915mmol)添加至5-((5-(烯丙氧基)-吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(74mg，0.18mmol)在MeOH(6.6mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16h。此后，在真空中除去溶剂，并且添加DCM(20mL)。将混合物用饱和水性碳酸氢钠(20mL)洗涤，分离各层，并且将水层用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，并且将产物从MeCN(10mL)和水(10mL)冻干，得到标题化合物(41mg，46％)。
实施例4-1：5-[(5-羟基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.01(br s,1H),8.57(d,J＝10.0Hz,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.87(s,2H),3.64(s,3H)。Tr(MET-HPLC-003)＝10.48min,(ES+)(M+H)+365.2,99％。
方法5
方法5的方案
步骤1：[6-({[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-基]氧烷磺酸(oxidanesulfonic acid)
在-15℃下，将氯磺酸(0.091mL，1.4mmol)添加至5-((5-羟基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(50mg，0.14mmol)在吡啶(6.3mL)中的混合物中。在添加完成后，允许将混合物温热至室温并且搅拌2d。此后，在真空中除去溶剂，并且添加水(5.0mL)。允许使混合物老化2.5d。此后，将形成的固体通过过滤收集，用水(5.0mL)洗涤，并且在真空中干燥。将干燥的固体用DCM(7.9mL)研磨，然后通过反相色谱法(MPLC，水-MeCN)纯化。将所获得的产物冻干，然后用水(15.0mL)研磨2h，通过过滤收集，并且在真空下干燥，得到标题化合物(27mg，44％)。
实施例5-1：[6-({[2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]氧基}甲基)吡啶-3-基]氧烷磺酸
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝9.9Hz,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝10.2Hz,1H),5.29(s,2H),4.87(s,2H),3.64(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝2.90min,(ES-)(M-H)-443.3,98％。
方法6
方法6的方案
步骤1：5-溴-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
在密封管中，将5-溴异吲哚啉-1-酮(700mg，3.30mmol)、6-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.21g，3.96mmol)、RuPhos(231mg，0.495mmol)、碳酸铯(3.23g，9.90mmol)和Pd2(dba)3(151mg，0.165mmol)在1,4-二噁烷(16.9mL)中的混合物在100℃下在氮气下加热16h。此后，将反应混合物与其他批次合并，用水(250mL)稀释，并且用EtOAc(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.438g，>99％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝9.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.78-7.77(m,2H),7.17(d,J＝9.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.95(s,2H),3.72(t,J＝8.1Hz,2H),0.91(t,J＝8.1Hz,2H),0.02(s,9H)；MS(ES+)(M+H)+437。
步骤2：2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
将Pd(dppf)Cl2(134mg，0.165mmol)添加至在微波小瓶中的5-溴-2-(6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(718mg，1.65mmol)、双(频哪醇合)二硼(627mg，2.47mmol)、乙酸钾(404mg，4.11mmol)和1,4-二噁烷(14mL)的混合物中。将悬浮液用氩气鼓泡，并且将小瓶密封，并且
在90℃下加热2h。此后，将反应混合物与另一个批次合并，并且在减压下浓缩。将所获得的残余物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分配。分离各层，并且将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(2.947g)，将其不经纯化而用于下一步骤。
步骤3：5-羟基-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将过硼酸钠四水合物(1.27g，8.23mmol)在水(21mL)中的悬浮液添加至粗品2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(估计为3.29mmol)在THF(41mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。此后，添加水性饱和氯化铵(75mL)，并且将混合物在减压下浓缩。将所获得的残余物用MeOH稀释，并且将pH用2N HCl调节至3。在减压下除去MeOH，并且将所获得的残余物悬浮在水中，并且在室温下老化16h。将所得固体通过过滤收集，用水冲洗，并且干燥。将材料通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-40％EtOAc，然后在DCM中的0％-10％MeOH)纯化，得到标题化合物(499mg，40％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)10.49(s,1H),8.61(d,J＝10.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝10.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.31(s,2H),4.82(s,2H),3.70(t,J＝7.8Hz,2H),0.89(t,J＝8.1Hz,2H),0.01(s,9H).MS(ES+)(M+H)+374。
步骤4：5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将碳酸钾(554mg，4.01mmol)添加至5-羟基-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(499mg，1.34mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(253mg，1.60mmol)在DMF(17mL)中的混合物中，并且将混合物
在70℃下加热1h。此后，在减压下除去溶剂，并且将所获得的残余物溶解在80:20DCM/MeOH中，并且过滤。在减压下浓缩滤液，并且将粗产物混合物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的20％-80％EtOAc，然后在DCM中的0％-20％MeOH)纯化，得到标题化合物(494mg，75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.63(d,J＝10.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.37(s,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.14(d,J＝9.9Hz,1H),5.34(s,2H),5.24(s,2H),4.89(s,2H),3.86(s,3H),3.72(t,J＝7.8Hz,2H),0.91(t,J＝8.1Hz,2H),0.02(s,9H)。MS(ES+)(M+H)+495。
步骤5：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将TFA(1.9mL)添加至5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-((2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(494mg，0.999mmol)在DCM(5.7mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h。此后，添加庚烷(73mL)，并且在减压下除去挥发物。将所获得的残余物用EtOAc(14mL)和庚烷(73mL)进行溶剂交换，并且将残余物在室温下在50:50水/MeOH(145mL)中研磨1h。使混合物老化3天，并且将固体通过过滤收集，并且用水(28mL)、MeOH(14mL)和庚烷(27mL)洗涤。将所得固体通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH，然后在DCM中的0％-20％MeOH)纯化。将所获得的产物与先前的批次合并，并且通过反相色谱法(MPLC，MeCN-水，0.1％v/v TFA)纯化。将所获得的干净级分倒入饱和碳酸氢钠中。将溶液的pH用2N HCl调节至6，并且将所得沉淀物通过过滤收集，并且用水和MeCN洗涤，得到标题化合物(264mg)。
实施例6-1：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.77(s,1H),8.56(d,J＝10.5Hz,1H),8.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.01(d,J＝10.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.86(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.36min,(ES+)(M+H)+365.1,100％。
方法7
方法7的方案
步骤1：5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]异吲哚啉-1-酮
将(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.719mmol)溶解在DCM(2mL)中。添加亚硫酰氯(0.104mL，1.44mmol)，并且将反应混合物在N2下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，并将残余物与DCM(3x 10mL)共蒸馏，并且在真空中浓缩，得到2-(氯甲基)-5-甲氧基-吡啶，将其不经进一步纯化而使用。
将5-羟基异吲哚啉-1-酮(100mg，0.670mmol)、KI(111mg，0.670mmol)和Cs2CO3(0.107mL，1.34mmol)溶解在DMF(6mL)中，并且将反应混合物在室温下搅拌10min。添加2-(氯甲基)-5-甲氧基-吡啶(116mg，0.738mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，并且将残余物用H2O(10mL)和EtOH(10mL)研磨，得到标题化合物(140mg，77％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.29(d,J＝2.8Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.30(s,2H),3.84(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.07min,(ES+)(M+H)+271.1,100％。
步骤2：5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-2-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]异吲哚啉-1-酮
将NaH(60％在油中，41mg，1.04mmol)和THF(6mL)添加至5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]异吲哚啉-1-酮(140mg，0.518mmol)的溶液中，并且将反应混合物在回流下加热至70℃持续1h。然后将反应混合物冷却至室温，并且添加在2:1THF:DMF(6mL)中的5-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(如步骤1制备)(98mg，0.622mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将另外的NaH(60％在油中，41mg，1.036mmol)添加至反应混合物中，然后将其在回流下加热30min。将反应混合物冷却至室温，添加5-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶(98mg，0.622mmol)，并且将反应混合物搅拌3天。将混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且用H2O(2x 15mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(MeCN-水，2mM NH4HCO3)纯化，得到标题化合物(11.5mg，5％)。
实施例7-1：5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.28(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),3.83(s,3H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.49min,(ES+)(M+H)+392,96％。
方法8
方法8的方案
步骤1：6-溴-2-(氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向反应小瓶中的6-溴哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.857mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(237mg，1.71mmol)，随后添加DMF(3mL)。将反应小瓶密封，并且添加溴氟甲烷(2.0M在MeCN中，0.69mL，1.4mmol)的冷溶液。将混合物在150℃下加热1.5h。此后，将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩至干燥。将所获得的残余物吸附到硅胶上并且通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(90mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.30(d,J＝9.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),5.98(d,J＝50.7Hz,2H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)-176.17。MS(ES+)(M+H)+207.0。
步骤2：2-(1-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-异吲哚啉-1-酮
将5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(35mg，0.13mmol)、6-溴-2-(氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(32mg，0.16mmol)、RuPhos(9mg，0.02mmol)和碳酸铯(127mg，0.390mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物用氮气吹扫2min，并且添加Pd2(dba)3(6.70mg，0.00732mmol)。将反应小瓶密封，并且在110℃下加热4h。此后，将反应混合物浓缩至干燥，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-40％MeOH)纯化。将产物在乙酸乙酯中研磨，并且将固体通过过滤收集，并且在50℃下在真空下干燥3h，得到标题化合物(46mg，90％)。
实施例8-1：2-(1-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.68(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.19-7.17(m,2H),5.98(d,J＝51.5Hz,2H),5.22(s,2H),4.88(s,2H),3.84(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)-174.59。Tr(MET-uHPLC-001)＝2.81min,(ES+)(M+H)+397.0,100％。
通过方法8制备以下另外的化合物：
实施例8-2：2-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.59(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.11(d,J＝10.0Hz,1H),5.22(s,2H),4.89(s,2H),4.82(dt,J＝47.0,5.0Hz,2H),4.35(dt,J＝26.5,5.0Hz,2H),3.84(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-224.07。Tr(MET-uHPLC-001)＝2.75min m/z(ES+)(M+H)+411.1,100％。
方法9
方法9的方案
步骤1：5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]异吲哚啉-1-酮
将5-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(400mg，2.68mmol)、2-(氯甲基)-5-氟-吡啶(468mg，3.22mmol)和碳酸钾(1.11g，8.05mmol)在DMF(50mL)中合并，并且在70℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且在DCM(30mL)与水(10mL)之间分配。将所得沉淀物收集，并且通过真空过滤干燥，得到标题化合物(667mg，92％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.34(s,1H),7.80(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.26(s,2H),4.31(s,2H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)-128.46(dd,J＝8.8,4.5Hz)。Tr(METCR1410)＝0.94min,(ES+)(M+H)+259.0,96％。
步骤2：2-[(6-溴哒嗪-3-基)氧基甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在室温下，将2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(8.0mL，45.7mmol)添加至3-溴-1H-哒嗪-6-酮(4.00g，22.9mmol)和碳酸钾(9.48g，68.6mmol)在DMF(80mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌20h。将反应混合物用2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(4.9mL，27.4mmol)再处理，再搅拌2h，并且浓缩至干燥。添加DCM(75mL)，并且将有机相用水(2x 50mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(4.27g，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.62(d,J＝9.7Hz,1H),6.97(d,J＝9.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.68-3.58(m,2H),0.91-0.82(m,2H),-0.04(s,9H)。Tr(METCR1410)＝1.31min,(ES+)(M+H)+356.8,358.7,100％。
步骤3：5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-[6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)哒嗪-3-基]异吲哚啉-1-酮
将5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]异吲哚啉-1-酮(200mg，0.774mmol)和6-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)哒嗪-3-酮(260mg，0.852mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在压力管中脱气5min，然后添加RuPhos(11mg，0.0232mmol)和Pd2(dba)3(21mg，0.023mmol)。将反应再脱气5min，并且添加Cs2CO3(0.30g，0.929mmol)。将反应脱气5min，并且在100℃下搅拌2h。将冷却的反应混合物用5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]异吲哚啉-1-酮(50mg，0.19mmol)再处理，并且搅拌过夜。将冷却的反应混合物过滤，并且将滤液浓缩。将残余物悬浮在DCM(20mL)中，并且洗涤(10mL)。将有机相使用分离器柱筒干燥，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过柱色谱法(二氧化硅，在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(281mg，74％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.65-8.57(m,2H),7.80(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.12(d,J＝10.1Hz,1H),5.38-5.24(m,4H),4.87(s,2H),3.74-3.66(m,2H),0.92-0.87(m,2H),-0.03(s,9H)。Tr(METCR1410)＝1.38min,(ES+)(M+H)+483.0,100％。
步骤4：5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将TFA(1.1mL，14.6mmol)添加至5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-[6-氧代-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)哒嗪-3-基]异吲哚啉-1-酮(100％，281mg，0.582mmol)在DCM(9mL)中的溶液中，并且将反应在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，再溶解于DCM中，并且再次浓缩(x 3)。将粗残余物在DCM(3mL)与饱和NaHCO3溶液(2mL)之间分配，并且将有机级分分离，并且使用分离器柱筒干燥。将干燥的有机级分在真空中浓缩，得到标题化合物(24mg，11％产率)。
实施例9-1：5-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.78(s,1H),8.61(d,J＝2.9Hz,1H),8.60-8.53(m,1H),7.81(td,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.05(m,1H),5.31(s,2H),4.87(m,2H)。19F NMR(471MHz,DMSO-d6)-128.31(ddd,J＝13.3,8.8,4.6Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.26min m/z(ES+)(M+H)+353.1,99％。
通过方法9制备以下另外的化合物：
实施例9-2：5-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-2H4)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.77(s,1H),8.56(d,J＝10.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝10.5Hz,1H),5.23(s,2H),4.86(s,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-224.22。Tr(MET-uHPLC-006)＝3.83min m/z(ES+)(M+H)+401.1,99％。
实施例9-3：5-((5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.77(s,1H),8.57(d,J＝10.2Hz,1H),8.43(d,J＝3.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝10.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.87(s,2H),3.95(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)-152.73。Tr(MET-uHPLC-006)＝3.88min m/z(ES+)(M+H)+383.1,99％。
方法10
方法10的方案
步骤1：7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
将5-溴-7-氟异吲哚啉-1-酮(500mg，2.17mmol)、双(频哪醇合)二硼(828mg，3.26mmol)、乙酸钾(533mg，5.43mmol)和Pd(dppf)Cl2(159mg，0.217mmol)在1,4-二噁烷(15.7mL)中的混合物在90℃下加热2h。此后，将反应混合物冷却，倒入水(50mL)中，并且用DCM(3x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(870mg，>99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.67(s,1H),7.52(d,J＝9.6Hz,1H),6.53(brs,1H),4.45(s,2H),1.24(s,12H)。MS(ES+)(M+H)+278。
步骤2：7-氟-5-羟基异吲哚啉-1-酮
将过硼酸钠四水合物(580mg，3.77mmol)在水(53.6mL)中的溶液添加至7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(870mg，3.14mmol)在THF(53.7mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1h。此后，添加饱和水性氯化铵(200mL)，并且在真空中除去挥发物。将剩余的水性混合物用3:1氯仿/IPA(3x 100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化，得到标题化合物(111mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.56(br s,1H),8.22(br s,1H),6.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.55(dd,J＝11.7,1.8Hz,1H),4.27(s,2H)。MS(ES+)(M+H)+168。
步骤3：7-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
将碳酸钾(521mg，3.77mmol)添加至7-氟-5-羟基异吲哚啉-1-酮(210mg，1.26mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(198mg，1.26mmol)在DMF(9.7mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16h。此后，添加水(100mL)，并且将混合物用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到标题化合物(200mg，55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.37(br s,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.32(s,2H),3.84(s,3H)。
步骤4：7-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将7-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(100mg，0.347mmol)、6-溴-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(79mg，0.42mmol)、RuPhos(24mg，0.052mmol)、碳酸铯(339mg，1.04mmol)和Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)在1,4-二噁烷(11.1mL)中的混合物在100℃下加热16h。此后，将反应混合物冷却，与水(50mL)合并，并且用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到标题化合物(81mg，59％)。
实施例10-1：7-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.50(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.09-7.05(m,2H),5.22(s,2H),4.88(s,2H),3.85(s,3H),3.63(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-116.43。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.65min,(ES+)(M+H)+397.1,100％。
通过方法10制备以下另外的化合物：
实施例10-2：7-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.80(s,1H),8.49(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),5.22(s,2H),4.86(s,2H),3.84(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-116.59。Tr(MET-uHPLC-001)＝2.50min m/z(ES+)(M+H)+383.1,100％。
方法11
方法11的方案
步骤1：5-硝基-2-[(吡啶-2-基)甲氧基]吡啶
在氮气与冰冷却下，将吡啶-3-基甲醇(0.31mL，3.15mmol)逐滴添加至氢化钠(132mg，3.31mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌10min。然后缓慢添加2-氯-5-硝基吡啶(500mg，3.15mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将混合物在冰冷却下搅拌1h。将混合物用水(1mL)淬灭，用另外的水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(737mg，定量产率)。1HNMR(250MHz,DMSO-d6)9.18-9.07(m,1H),8.71(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.12(dd,J＝9.1,0.5Hz,1H),5.53(s,2H)。Tr(METCR1278)＝1.16min,(ES+)(M+H)+232,100％。
步骤2：6-[(吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-3-胺
将5-硝基-2-[(吡啶-2-基)甲氧基]吡啶(729mg，3.15mmol)在乙醇(15mL)中的搅拌悬浮液加热至70℃。然后添加在水(5mL)中的氯化铵(1.65g，31.5mmol)，随后一次性添加铁粉(0.704g，12.6mmol)。将反应在80℃下搅拌1h。然后将混合物通过玻璃纤维过滤器过滤，并且将无机物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)洗涤。然后将滤液在乙酸乙酯(80mL)与水(80mL)之间分配。然后将水性萃取物进一步用乙酸乙酯(80mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，并且浓缩，得到标题化合物(0.62g，98％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.02(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.79(s,2H)。Tr(METCR1278)＝溶剂前沿，(ES+)(M+H)+202。
步骤3：2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯
将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(900mg，4.63mmol)和NBS(907mg，5.10mmol)溶解于DCE(35mL)中。将AIBN(76mg，0.46mmol)添加至反应混合物中，并且将所得溶液加热至回流2h。将反应混合物冷却并浓缩。粗残余物的柱色谱法(二氧化硅，2％-20％EtOAc-庚烷)得到标题化合物(806mg，64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.99(d,J＝8.75Hz,1H),6.96(d,J＝2.63Hz,1H),6.86(dd,J＝2.64,8.76Hz,1H),4.96(s,2H),4.37(q,J＝7.13Hz,2H),3.86(s,3H),1.41(t,J＝7.14Hz,3H)。Tr(METCR1278)＝2.17min,(ES+)(M+H)+273,275,99％。
步骤4：5-甲氧基-2-{6-[(吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
在氮气下，将N,N-二乙基异丙胺(0.038mL，0.22mmol)添加至在乙醇(2mL)中的6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-胺(37mg，0.18mmol)和2-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(50mg，0.18mmol)中。将混合物在密封管中在110℃下加热过夜。然后将混合物用水(4mL)稀释，并且过滤。然后将收集的固体通过FCC(二氧化硅，在二氯甲烷中的0-5％甲醇)纯化，然后通过制备型HPLC(水-乙腈)纯化，得到标题化合物(6.1mg，10％产率)。
实施例11-1：5-甲氧基-2-{6-[(吡啶-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝1.7Hz,1H),8.61-8.48(m,2H),8.30(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.88(dt,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.96(s,2H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.87min,(ES+)(M+H)+348,97％。
方法12
方法12的方案
步骤1：4-溴-2-(二溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯
向4-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(600mg，2.43mmol)在四氯化碳(40mL)中的溶液中添加NBS(1.08g，6.07mmol)和AIBN(8mg，0.05mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌过夜。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-5％EtOAc)纯化，得到标题化合物(720mg，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.37(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤2：4-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯
向4-溴-2-(二溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(670mg，1.65mmol)和DIPEA(91mg，6.6mmol)在THF(70mL)中的溶液中添加膦酸二乙酯(856mg，6.62mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-5％EtOAc)纯化，得到标题化合物(346mg，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)7.77-7.66(m,2H),4.89(s,2H),3.95(s,3H)。
步骤3：5-溴-6-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将6-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(286mg，2.29mmol)和DIPEA(0.906mL，5.20mmol)添加至4-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(339mg，1.04mmol)在DMF(14.6mL)中的溶液中，并且将混合物在80℃下搅拌16h。此后，将反应混合物在真空中浓缩。将所获得的残余物悬浮在THF(7.3mL)和EtOH(7.3mL)中，并且添加氢氧化锂(65.0mg，2.70mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。此后，在真空中除去挥发物，并且添加水(10mL)。将形成的固体通过过滤收集，并且在真空中干燥，得到标题化合物(217mg，62％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.54(d,J＝10.2Hz,1H),8.12(d,J＝6.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(s,2H),3.65(s,3H).MS(ES+)(M+H)+339。
步骤4：6-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
将5-溴-6-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(154mg，0.455mmol)、双(频哪醇合)二硼(173mg，0.683mmol)、乙酸钾(112mg，1.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.046mmol)在1,4-二噁烷(8.2mL)中的混合物在90℃下加热6h。此后，将反应混合物冷却，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物在水(5mL)中研磨，并且将形成的固体通过过滤收集，用水(5mL)洗涤，并且在真空中干燥，得到标题化合物(172mg，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.72(d,J＝9.9Hz,1H),7.89(d,J＝4.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.04(d,J＝9.9Hz,1H),4.87(s,2H),3.78(s,3H),1.40(s,12H).MS(ES+)(M+H)+386。
步骤5：6-氟-5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将过硼酸钠四水合物(172mg，1.12mmol)在水(2.6mL)中的溶液添加至6-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮(172mg，0.447mmol)在MeCN(12.9mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2h。此后，添加饱和水性氯化铵(1mL)，并且将混合物在真空中浓缩。添加水(10mL)，将pH用2N盐酸调节至5，并且允许将混合物静置16h。此后，将形成的固体通过过滤收集，在真空中干燥，并且在MeOH(8mL)中研磨，得到标题化合物(95mg，76％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)11.02(br s,1H),8.55(d,J＝10.2Hz,1H),7.54(d,J＝9.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.9Hz,1H),4.82(s,2H),3.63(s,3H).MS(ES+)(M+H)+276。
步骤6：6-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
将碳酸钾(143mg，1.04mmol)添加至6-氟-5-羟基-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(95mg，0.35mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(65mg，0.41mmol)在DMF(6.3mL)中的溶液中，并且将混合物在30℃下搅拌16h。此后，添加水(20mL)，并且将混合物用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(83mg，61％)。将产物与另一批(19mg)合并，并且溶解于DCM(10mL)中。将溶液逐滴添加至己烷(75mL)中，并且将形成的固体通过过滤收集，用己烷(50mL)洗涤，并且在真空中干燥，得到标题化合物(73mg)。
实施例12-1：6-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.69(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),7.01(d,J＝10.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.81(s,2H),3.88(s,3H),3.75(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-131.86。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.53min,(ES+)(M+H)+397.1,100％。
通过方法12制备以下另外的化合物：
实施例12-2：4-氟-5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.55(d,J＝10.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.42(m,3H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.98(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-141.12。Tr(MET-uHPLC-006)＝4.28min m/z(ES+)(M+H)+397.0,99％。
实施例12-3：4-氟-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.52(d,J＝10.0Hz,1H),8.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.30(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.23(s,2H),4.92(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,3H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)-117.70。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.33min m/z(ES+)(M+H)+397.2,99％。
实施例12-4：5-氟-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
/>
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.54(d,J＝9.9Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝6.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.09(d,J＝9.9Hz,1H),5.30(s,2H),4.85(s,2H),3.83(s,3H),3.63(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-125.54。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.41min m/z(ES+)(M+H)+397.0,99％。
实施例12-5：6-{3-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-7-氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.54(d,J＝3.0Hz,1H),8.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.89(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-001)＝4.39min,(ES+)(M+H)+380.3,99％。
实施例12-6：6-(3-{[5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基]甲氧基}-7-氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.89(s,2H),4.77(dt,J＝47.7,3.9Hz,2H),4.36(dt,J＝31.0,4.0Hz,2H),3.65(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-222.32。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.23min,(ES+)(M+H)+412.4,98％。
实施例12-7：6-{3-[(5-氟吡啶-2-基)甲氧基]-7-氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.78(d,J＝10.0Hz,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),7.49(td,J＝8.0,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(d,J＝10.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.88(s,2H),3.76(s,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)-126.65。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.76min m/z(ES+)(M+H)+368.1,100％。
实施例12-8：6-{3-[(3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-7-氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
/>
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(dd,J＝11.5,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.36(d,J＝2.0Hz,2H),4.90(s,2H),3.89(s,3H),3.66(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-123.19。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.96min m/z(ES+)(M+H)+398.4,99％。
实施例12-9：6-[3-({5-[2-氟(1,1,2,2-2H)乙氧基]吡啶-2-基}甲氧基)-7-氧代-5H,6H,7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(d,J＝3.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.89(s,2H),3.65(s,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)-224.24。Tr(MET-uHPLC-002)＝2.67min m/z(ES+)(M+H)+416.2,100％。
实施例12-10：7-氟-6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.49(d,J＝10.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.85(s,2H),3.83(s,3H),3.63(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-141.33。Tr(MET-uHPLC-002)＝2.92min m/z(ES+)(M+H)+397.0,99％。
方法13
方法13的方案
/>
步骤1：5-溴-6-氟异吲哚啉-1-酮
在室温下，将氨气鼓泡到4-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(330mg，1.01mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中直到饱和，并且将混合物搅拌过夜。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物悬浮在1:1MeOH/水中，并且过滤。将所获得的固体用水洗涤，并且在真空下干燥，得到标题化合物(217mg，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.81(s,1H),7.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.36(s,2H)。
步骤2：6-氟-5-羟基异吲哚啉-1-酮
向5-溴-6-氟异吲哚啉-1-酮(210mg，0.913mmol)、双(频哪醇合)二硼(348mg，1.37mmol)和乙酸钾(224mg，2.28mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(33mg，0.046mmol)，并且将混合物在100℃下加热18h。此后，将混合物冷却至室温，并且添加过硼酸钠四水合物(351mg，2.28mmol)在水(6mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，并且在真空下浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH)纯化，得到标题化合物(107mg，70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)10.58(s,1H),8.36(s,1H),7.36(d,J＝9.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),4.24(s,2H)。
步骤3：6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
在室温下，向6-氟-5-羟基异吲哚啉-1-酮(100mg，0.598mmol)和碳酸钾(248mg，1.79mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶盐酸盐(174mg，0.897mmol)，并且将混合物在60℃下加热过夜。此后，在减压下除去溶剂，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-100％MeOH)纯化，得到标题化合物(85mg，49％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)8.50(s,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.53-7.40(m,4H),5.24(s,2H),4.30(s,2H),3.84(s,3H)。MS(ES+)(M+H)+289。
步骤4：6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
向6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(80mg，0.28mmol)、3-溴-6-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)哒嗪(0.127g，0.416mmol)、RuPhos(0.013g，0.028mmol)和碳酸铯(0.271g，0.833mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(0.038g，0.042mmol)，并且将混合物在100℃下加热过夜。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-100％EtOAc)纯化，得到6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(0.103g，72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.58(d,J＝10.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝17.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.13(d,J＝10.0Hz,1H),5.31(s,2H),5.29(s,2H),4.85(s,2H),3.84(s,3H),3.69(t,J＝15.9Hz,2H),0.88(t,J＝7.8Hz,2H),-0.024(s,9H)。MS(ES+)(M+H)+513。
步骤5：6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
将TFA(2.00mL，26.9mmol)和6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮(103mg，0.201mmol)的混合物在室温下搅拌30min。此后，在真空下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过制备型HPLC(MeCN-水，0.1％v/v甲酸)纯化。将所获得的产物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH)再纯化，得到标题化合物(44mg，57％)。
实施例13-1：6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.78(br s,1H),8.53(d,J＝10.2Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.02(d,J＝10.1Hz,1H),5.29(s,2H),4.85(s,2H),3.84(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-133.41。Tr(MET-uHPLC-002)＝2.94min,(ES+)(M+H)+383.1,98％。
通过方法13制备以下另外的化合物：
实施例13-2：5-氟-6-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-2-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)12.87(s,1H),8.51(d,J＝10.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.30(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝10.2Hz,1H),5.24(s,2H),4.91(s,2H),3.84(s,3H).19FNMR(471MHz,DMSO-d6)-117.76(d,J＝10.5Hz)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.21minm/z(ES+)(M+H)+383.2,98％。
实施例13-3：4-氟-6-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲氧基]-2-(6-氧代-1H-哒嗪-3-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.87(s,11H),8.51(d,J＝10.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.05(d,J＝10.2Hz,1H),5.24(s,2H),4.91(s,2H),3.84(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)-117.76。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.26min m/z(ES+)(M+H)+383.2,100％。
方法14
方法14的方案
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯
向5-溴-4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(400mg，1.62mmol)在四氯化碳(15mL)中的溶液中添加NBS(288mg，1.62mmol)和AIBN(5.3mg，0.032mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌过夜。此后，在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在己烷中的0-5％EtOAc)纯化，得到标题化合物(487mg，92％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(s,2H),3.94(s,3H)。
步骤2：6-溴-5-氟异吲哚啉-1-酮
向5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯甲酸甲酯(172mg，0.528mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加在MeOH中的7N氨(0.45mL，3.2mmol)，随后添加氢氧化铵(2mL，0.53mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18h。此后，在减压下除去挥发物。将所获得的残余物悬浮在水(15mL)中，并且将混合物用1N HCl中和。通过过滤收集所得固体，并且在高真空下干燥，得到标题化合物(119mg，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)8.08(d,J＝6.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(br s,1H),4.42(s,2H)。
步骤3：5-氟-6-羟基异吲哚啉-1-酮
将6-溴-5-氟异吲哚啉-1-酮(118mg，0.513mmol)、双(频哪醇合)二硼(195mg，0.768mmol)和乙酸钾(126mg，1.28mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的混合物用氮气吹扫2min。添加Pd(dppf)Cl2(38mg，0.051mmol)，并且将反应混合物在密封管中在100℃下加热1.5h。此后，将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩至干燥。将所获得的残余物悬浮在THF(5.0mL)和水(5.0mL)中，添加过硼酸钠四水合物(197mg，1.28mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30min。此后，添加水性氯化铵(5mL)。在减压下除去挥发物，并且将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH)纯化，得到标题化合物(66mg，62％)。MS(ES+)(M+H)+168。
步骤4：5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
将碳酸钾(133mg，0.962mmol)添加至5-氟-6-羟基异吲哚啉-1-酮(66mg，0.32mmol)和2-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶(71mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，并且将混合物在70℃下搅拌2h。此后，将混合物冷却至室温，并且在减压下除去溶剂。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH，然后在DCM中的0-20％MeOH)纯化，得到标题化合物(85mg，92％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.56(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.50-7.42(m,4H),5.25(s,2H),4.28(s,2H),3.83(s,3H)。MS(ES+)(M+H)+289。
步骤5：2-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
将5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(84mg，0.29mmol)、2,5-二溴吡嗪(83mg，0.35mmol)、Xantphos(15mg，0.026mmol)和碳酸铯(285mg，0.875mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫2min。添加Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)，并且将反应混合物在密封小瓶中在120℃下加热4h。此后，将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-100％EtOAc，然后在DCM中的0-10％MeOH)纯化，得到标题化合物(53mg，41％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.52(s,1H),8.73(s,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),7.67(d,J＝4.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.96(s,2H),3.84(s,3H)。MS(ES+)(M+H)+445。
步骤6：5-氟-2-(5-羟基吡嗪-2-基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮
将2-(5-溴吡嗪-2-基)-5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(52mg，0.12mmol)、tBuXPhos(5.9mg，0.014mmol)和新鲜研磨的KOH(13mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(1.5mL)中的混合物用氮气吹扫2min。添加Pd2(dba)3(6.4mg，0.0070mmol)，并且将反应混合物在密封小瓶中在100℃下加热2h。此后，将混合物冷却至室温，用1N HCl中和，并且在减压下浓缩至干燥。将所获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-20％MeOH)纯化，得到标题化合物(11mg，25％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.81(br s,1H),8.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.30(s,2H),4.91(s,2H),3.84(s,3H)。MS(ES+)(M+H)+383。
步骤7：5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)异吲哚啉-1-酮和5-氟-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-异吲哚啉-1-酮
将4-硝基苯磺酸甲酯(8mg，0.04mmol)添加至碳酸钾(11mg，0.078mmol)和5-氟-2-(5-羟基吡嗪-2-基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(10mg，0.029mmol)在DMF(2mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌16h。此后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且将所获得的残余物吸附到硅胶上，并且通过FCC(二氧化硅，在EtOAc中的0-15％MeOH)纯化，得到5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)异吲哚啉-1-酮(5mg，48％)和5-氟-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)异吲哚啉-1-酮(5mg，48％)。
实施例14-1：5-氟-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,CDCl3)8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(m,1H),7.24(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.88(s,2H),3.87(s,3H),3.62(s,3H)。19F NMR(282MHz,CDCl3)-124.82。Tr(MET-uHPLC-001)＝2.90min(ES+)(M+H)+397.2,97％。
实施例14-2：5-氟-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-6-((5-甲氧基吡啶-2-基)-甲氧基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)9.23(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(d,J＝3.0Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.95(s,2H),3.93(s,3H),3.84(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-126.16。Tr(MET-uHPLC-001)＝3.56min,(ES+)(M+H)+397.0,98％。
通过方法14制备以下另外的化合物：
实施例14-3：6-氟-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)异吲哚啉-1-酮
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)8.53(d,J＝1.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.90(s,2H),3.84(s,3H),3.54(s,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)-133.49。Tr(MET-uHPLC-006)＝4.02min m/z(ES+)(M+H)+397.0,97％。
生物学测定
外显子1-Q46放射性配体结合测定
对于放射性配体结合测定(RBA)，基于先前的出版物(Scherzinger等人Cell,第90卷,549-558,1997年8月8日)产生MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)(“外显子1-Q46”)蛋白。对于实验，将30μM MBP-外显子1-Q46与150μg/mL凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl，50mM TrispH 8.0)和2mM CaCl2中在37℃下孵育16小时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使聚集的外显子1-Q46沉淀，并且将其重新溶解在相同体积的测定缓冲液中。通过在DMSO中滴定以从63μM至2nM的11种浓度制备测试化合物。对于RBA，将外显子1-Q46蛋白聚集体和测试化合物在室温下在96孔板(pp，圆底)中在测定缓冲液中以100μL/孔预孵育20分钟。然后，以50μL/孔添加配体并且在37℃下孵育60分钟。最终测定浓度为1μM至30pM测试化合物、1μM外显子1-Q46蛋白(当量单体浓度)和0.3nM配体[3H3-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑。将样品转移到GF/B滤板上并且使用FiltermateHarvester用200μL PBS洗涤2次。在将滤板在55℃下干燥1小时后，将板背面用箔纸密封并添加30μL/孔闪烁液(Packard MicroScint 40)，在黑暗中孵育15分钟并且在MicroBeta读取器中计数。为了分析，将来自独立测定板的重复数据相对于使用媒介物对照孔(0％抑制)和1μM未标记的[3H3-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑(100％抑制)的0％抑制和100％抑制归一化。在使用归一化的重复数据的全局拟合中用具有四个变量(顶部、底部、斜率、IC50)的S形抑制模型确定IC50值。
各种示例化合物的结果如下表所提供(+++<100nM；++100-500nM；+>500nM；ND：未确定)：
PET成像实施例
以下实施例提供了当在临床环境中对个体进行PET成像研究时可以利用的说明性、非限制性程序。个体未用药治疗或用未标记的化合物进行预治疗。在PET成像之前，个体可以经历禁食，允许随意饮水。将20G两英寸静脉导管插入对侧尺静脉中用于施用显像剂。
将人类受试者放置在PET相机中，并且经由静脉内导管施用示踪剂量的显像剂。在整个PET扫描过程中，以适当的时间间隔取动脉或静脉血液样品，以便分析和定量血浆中未代谢化合物的分数。采集图像长达120分钟。在注射放射性示踪剂十分钟内和成像时间结束时，获得1mL血液样品用于确定在PET示踪剂前可能已经施用的任何未标记的显像剂化合物(或其他干预化合物)的血浆浓度。
通过图像重建获得断层图像。例如，为了确定显像剂的分布，在重建的图像上绘制目的区域(ROI)。脑图像中的目的区域可以包括例如纹状体、小脑或基底神经节。显像剂在这些区域中随时间的摄取可以用于生成时间活性曲线(TAC)。数据可以表示为每单位时间每单位体积的放射性(例如，μCi/cc/mCi注射剂量)，或者表示为每单位体积的放射性。可以用本领域已知的各种方法处理TAC数据以产生定量参数，其例子是结合潜力(BP)。关于成像程序的进一步描述，参见例如，Waxman A.D.等人,Society of NuclearMedicineProcedure Guideline for FDG PET Brain Imaging,1.0版本,(2009年2月8日)。
未结合的脑分数
测试化合物的未结合的脑分数(或脑中的游离分数，fu,脑)。在CNS PET成像领域接受的标准是，在脑中具有低未结合分数(<5％)的化合物可能具有高非特异性结合背景，这对于目标结合的检测是不期望的。因此，fu,脑是用于脑成像的PET配体设计中的重要特性[参见Zhang等人,Design and selection parameters to accelerate the discovery ofnovel central nervous system positron emission tomography(PET)ligands andtheir application in the development of a novel phosphodiesterase 2A PETligand.J Med Chem 2013,56(11),4568-79；Liu等人,Imaging Mutant HuntingtinAggregates:Development of a Potential PET Ligand.J Med Chem 2020,63(15),8608-8633]。
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通过平衡透析确定小鼠脑中的fu,脑。将透析膜(12-14kDa)(HTDialysis，康涅狄格州)浸泡在磷酸盐缓冲液(10mM磷酸钾和0.8％氯化钠缓冲液，pH 7.4，在37℃下)中至少1h，此时添加乙醇(最终浓度为20％v/v)并且将膜继续浸泡30min。将小鼠脑组织以1:4比率(w/v)在磷酸盐缓冲液中稀释，并且使用Precellys 24(Stretton Scientific，英国)进行均质化，以实现20％脑匀浆的最终浓度。
将制备为0.5mM的DMSO储备液的测试化合物稀释到脑匀浆中，以实现5μM最终底物浓度(1％DMSO)，并且通过将50μL取样到400μL淬灭溶液(含有0.1％甲酸和磺胺异噁唑/甲苯磺丁脲/丙咪嗪/拉贝洛尔(200nM)的乙腈)中制备t＝0样品。通过添加50μL测定缓冲液对样品进行基质匹配。在每个接收孔与供体孔之间用预浸泡的膜组装HTDialysis特氟隆块(HTDialysis，康涅狄格州)，并且夹在不锈钢压力板(HTDialysis，康涅狄格州)中。下室(受体侧)加入120μL缓冲液，并且上室(供体侧)加入120μL在匀浆中的化合物。所有测试化合物和对照均一式三份完成。将HT透析板密封，并且在37℃下以250rpm振荡孵育6h。
在孵育之后，从所有供体孔和受体孔中取出50μL样品，并且转移到含有400μL淬灭溶液的淬灭板中。所有样品均与50μL的替代空白基质进行基质匹配。使用Janus Robot将分析样品用水1:1稀释，并且通过LC-MS/MS分析。
比较供体和受体室的峰面积，以确定未结合的百分比(％fu)，并且报告一式三份测量的平均值。使用参考T0样品计算样品回收率(％)。将对照化合物与历史值和文献值进行比较，以确保测定功能。
当化合物的平均游离脑分数小于5％时，不希望的混杂结合将增加背景信号。因此，本领域技术人员理解，成像PET示踪剂需要大于5％的平均游离脑分数，以充分检测含有聚集蛋白(如mHTT)的脑结构。数据显示，本文所述的化合物具有比比较化合物更高的游离脑分数，同时也提供了与mHTT蛋白种类的良好结合。因此，本文所述的化合物具有在体内用作显像剂的有利特性。
原位放射自显影(ARG)
使用原位放射自显影(ARG)研究氚标记的化合物1-6(“[3H]-化合物1-6”)在12月龄HOM zQ175HD小鼠模型中和在来自健康和HD基因扩展性携带者(HDGEC)的人死后脑中的药理学结合特征；通过包括来自阿尔茨海默病(AD)患者的样品来探索结合的特异性，这些样品含有其他病理性聚集体(例如，含有β-淀粉样蛋白(Abeta)的斑块和表达磷光体-τ的缠结)。在冠状脑切片中进行饱和结合实验；通过光密度测定分析定量[3H]-化合物1-6结合，并且在皮层(CTX)中测定特异性结合。确定每个目的区域(ROI)的亲和力(KD)和结合位点的最大数目(Bmax)。
组织制备和切片
在适当的年龄，通过颈椎脱位法处死不同品系的HD和WT小鼠，并且将脑(包括小脑)解剖并在冰冷的PBS中洗涤。随后，将脑在纸巾上拍干，并转移到填充有异戊烷的6孔板中，将其冷却至-30℃与-40℃之间的温度。将冷冻的脑储存在-80℃下，直至切片。
通过使用低温恒温器在-18℃下对未固定的和未包埋的冷冻脑进行切片。由此，将20μm厚的连续冠状组织切片在超冰冻(superfrost)载玻片上封片，并在室温下干燥大约90分钟。将载玻片储存在-80℃下，直到进行不同的实验，但不超过3周。用新鲜冷冻的人死后脑块(健康受试者{CTRL}、亨廷顿病{HD}和阿尔茨海默病{AD})进行类似的程序。
测定程序
将含有相应组织切片的适当数量的载玻片适应室温30分钟。然后将载玻片通过在室温下浸入40mL测定缓冲液中20分钟进行预孵育。在此预孵育步骤之后，分别将每只动物的一个载玻片通过浸入30mL的10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM、0.01nM、或0.003nM[3H]-化合物1-6溶液中孵育，并且将一个载玻片通过浸入30ml的10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM、0.01nM或0.003nM[3H]-化合物1-6加10μM未标记的化合物1-6溶液中孵育，在室温下持续60分钟。用氚标记的比较化合物3(“[3H]-比较化合物3”)和氚标记的比较化合物4(“[3H]-比较化合物4”)进行类似的程式。这些比较化合物和化合物1-6的结构示于下文。
之后，在4℃下将载玻片用200mL冰冷的洗涤缓冲液洗涤三次，持续10分钟，并在冰冷的蒸馏水中浸渍三秒以除去缓冲盐。将载玻片在30℃下干燥三小时，并且连同校准的氚标准品ART 0123C和ART 0123B一起暴露于Fuji BAS-TR 2015氚荧光屏96小时。使用荧光成像仪Typhoon FLA 7000扫描屏幕上存储的辐射能量。
数据分析
使用MCID Analysis 7.1软件(Interfocus Imaging Ltd.)进行光密度测定数据分析。在每个脑切片内，通过使用适当的样品工具定义STR、CTX和HPC的目的区域(ROI)，并且软件根据定义的ROI内所有像素的灰阶值计算密度测量值(每单位面积的分子动力学计数，MDC/mm2)。光密度测定校准将光密度与来自校准的氚标准品的已知放射性浓度(fmol/mg组织)相关联，并计算单独脑的每个ROI的平均值。对放射性配体的总结合(TB)和非特异性结合(NSB)进行定量，并且通过分别从每个脑和ROI的TB中减去NSB得到特异性结合(SB)(SB＝TB-NSB)。随后，针对每个ROI和实验条件计算组平均值±标准差(SD)。使用GraphPadPrism软件中的非线性回归方法将数据拟合至单位点结合方程。
饱和结合：HOM zQ175HD小鼠模型
如图1中可见，[3H]-化合物1-6展示出对HOM zQ175脑切片中存在的mHTT聚集体的浓度依赖性特异性结合和低纳摩尔亲和力；在皮层中，获得1.4nM的KD平均值。计算的Bmax作为特异性结合位点的浓度的测量值，在皮层中达到448.6fmol/mg组织设想这些结果反映了在脑的该区域中表达的mHTT聚集体的量和密度。
与WT脑切片的结合是较小的，并且仅在所研究的两个最高浓度(3nM和10nM)下检测到高于定量下限(LLoQ，0.5fmol/mg组织)的结合。不能建立结合曲线，并且不能确定KD和Bmax值，证实了[3H]-化合物1-6特异性结合至仅在HOM zQ175(12月龄)脑切片中表达的mHTT聚集体。
在放射性配体浓度范围内，在皮层中测定的并与[3H]-比较化合物4和[3H]-比较化合物3进行比较的[3H]-化合物1-6特异性饱和结合进一步在图1中示出。如下表所示，与[3H]-比较化合物4(149fmol/mg)和[3H]-比较化合物3(169fmol/mg)相比，[3H]-化合物1-6(448fmol/mg)的Bmax显著更高。
设想该数据表明化合物1-6与比较化合物4和比较化合物3相比结合更多的和/或不同的mHTT表位。
结合：人死后脑切片
然后将来自小鼠HD模型衍生组织的原位结合观察结果扩展到死后人脑组织，以提供关于该mHTT聚集体结合剂的一般可转化性的信息，并且特别是关于病理学特异性和物种选择性的信息。[3H]-化合物1-6在死后人HD脑中显示mHTT-特异性结合。
如图2中可见，与CTRL组织相比，[3H]-化合物1-6显示与来自HD供体的额叶皮层切片低但显著更大的结合(HD为0.8±0.2fmol/mg组织，CTRL为0.0±0.0；p<0.01，比较HD与CTRL)。[3H]-化合物1-6在灰质区域中显示出明显的特异性结合，而白质结合非常低(≤0.5fmol/mg组织)。这些数据与mHTT聚集体主要在皮层神经元(灰质)中发现并且很少在白质中表达的观察结果一致。
然后进行进一步研究以确定[3H]-化合物1-6是否在不同形式的疾病中显示不同的结合特性。为了解决这个问题，除了测试死后成人发作HD脑外，还测试了青少年HD样品(一例)。与成人HD相比，青少年HD的特征在于早期发作和更快的进展。[3H]-化合物1-6展示出与青少年HD脑的最高结合密度(图2和图3中的空心三角形)，表明所述化合物识别两种形式的疾病中的mHTT聚集体，并且可能识别在青少年与成人发作HD脑中表达的另外的表位。
与来自AD患者的脑切片相比，在HD患者的皮层中[3H]-化合物1-6还显示出显著更高的结合(0.1±0.0fmol/mg组织；p<0.01，比较HD与AD；当比较CTRL与AD时未显示出显著性)，如图2中可见。来自AD患者的皮层中的[3H]-化合物1-6的低SB支持该放射性配体对mHTT相对于Aβ和PHF-τ(两者都在这些AD样品中表达)的选择性(通过IHC得出；数据未示出)。
如图3中可见，在0.3nM[3H]-化合物1-6下可检测到显著的特异性HD结合，但是对于[3H]-比较化合物4或[3H]-比较化合物3，在0.3nM下未检测到HD结合，这表明与[3H]-比较化合物4或[3H]-比较化合物3放射性配体相比，[3H]-化合物1-6识别不同的结合表位和/或对HD患者脑中表达的mHTT聚集体具有更大的亲和力。
结论
[3H]-化合物1-6显示与HOM zQ175HD小鼠的皮层的浓度依赖性特异性结合。与WT脑切片的结合是较小的，并且仅在两个最高浓度(3nM和10nM)下检测到高于定量下限(LLoQ，0.5fmol/mg组织)的结合。[3H]-化合物1-6以低纳摩尔亲和力结合至HD小鼠脑中的mHTT聚集体，展现出1.4nM的KD值，这与使用重组外显子1-Q46蛋白产生的体外结合数据一致。
另外，[3H]-化合物1-6在0.3nM下选择性结合人HD脑切片，这个浓度的放射性配体未能揭示[3H]-比较化合物4或[3H]-比较化合物3的HD结合，表明化合物1-6的新型表位识别和/或更高亲和力结合。
最后，[3H]-化合物1-6展现出与HD患者脑切片结合的选择性，与健康对照或阿尔茨海默病脑切片几乎没有结合。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
可以在不存在本文没有明确公开的任何一种或多种要素、任何一种或多种限制的情况下适当地实践本文说明性描述的公开文本。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当广阔且无限制地来理解。另外，本文采用的术语和表达已经用作描述性而非限制性的术语，并不旨在使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效形式，但是应认识到在本公开文本的范围内各种修改都是可能的。
将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用以其整体明确地并入，其程度如同将每一个通过引用单独并入。在发生冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。

Claims (60)

1.一种式I的化合物：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
是/>
R1当存在时是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R10当存在时是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
环A是5至6元杂芳基；
X是CR11或N；
R11是氢、氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
Y1是CR12或N；
Y2是CR13或N；
R12和R13各自为氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R2是氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
L是任选地被1至6个氟取代的C1-C3亚烷基；
R3是氢、氟、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
每个R4独立地是氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
每个R5独立地是氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基；
R6是氢、氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、-SO2F或L1-R7；
L1是-O-、-SO2-或-OSO2-；
R7是氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基，其中所述R7的C1-6烷基或C1-6卤代烷基任选地被-SO2-芳基、-OSO2-芳基、1至6个氘原子或其组合取代，并且其中所述-SO2-芳基或-OSO2-芳基进一步任选地被氰基、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代；
m是0、1、2或3；并且
n是0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式V：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VI：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VII：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VIII：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IX：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式X：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XI：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XII：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
13.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XIII：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XIV：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式XV：
或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是氢或C1-6烷基。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是卤代基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是氟。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中n是0。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R11是氢。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是卤代基。
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是氟。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中m是0。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是L1-R7，并且L1是-O-。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R7是C1-6卤代烷基或C1-6烷基。
32.根据权利要求30所述的化合物，其中R7是被1至6个氘原子取代的C1-6卤代烷基。
33.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R6是甲氧基。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X是N。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L是CH2。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1是N，并且Y2是CH。
37.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基。
38.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶-2-基。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中是/>并且R10是C1-6烷基。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R4、R5、R6和R11中的至少一个包括氟原子。
41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中一个R4或一个R11是氟。
42.一种选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被放射性同位素标记。
43.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物被放射性同位素标记。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物含有选自11C、13N、15O和18F的发射正电子的放射性同位素。
45.一种显像剂，所述显像剂包含根据权利要求44或权利要求43所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
46.一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括向个体施用有效量的根据权利要求43或权利要求44所述的化合物或根据权利要求45所述的显像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。
47.根据权利要求46所述的方法，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括产生图像以检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。
50.根据权利要求47或48所述的方法，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经系统变性疾病的存在或不存在。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述神经系统变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述神经系统变性疾病是亨廷顿病(HD)。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中所述化合物或所述显像剂的有效量包含从约0.1至约20mCi。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述化合物或所述显像剂的有效量包含约10mCi。
55.根据权利要求46至54中任一项所述的方法，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。
56.根据权利要求55所述的方法，其中产生图像包括PET成像。
57.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。
58.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述HTT蛋白是突变型的。
59.根据权利要求46至58中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。
60.根据权利要求46至58中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是脑。
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