CN117545512A - 用于对亨廷顿蛋白成像的氘化化合物和成像剂 - Google Patents

Abstract

本文提供了可用于检测与蛋白质聚集相关的疾病或病症的某些化合物和成像剂、其组合物和它们的使用方法。

Description

用于对亨廷顿蛋白成像的氘化化合物和成像剂

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月27日提交的美国临时申请号63/180,608的优先权，将其出于所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本文提供了可用于检测、治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病或病症的氘化化合物和成像剂、其组合物和它们的使用方法。

背景技术

诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的分子成像方法的出现已经使得能够在临床前和临床环境中无创测量整个身体中的分子和细胞机制。此类测量具有广泛的诊断效用，并且它们用于评价治疗反应和协助药物开发的用途正在迅速扩大。

正在开发被发射正电子的放射性核素标记的分子探针和相关的PET成像测定，以靶向、检测、可视化和量化与各种疾病(尤其是其中病理存在于脑中的神经变性障碍)相关的各种细胞外和细胞内分子和过程。一种这样的疾病是亨廷顿病(HD)。HD是一种遗传性进行性神经变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区的神经变性和脑萎缩。HD是由亨廷顿基因(HTT)外显子-1区域中扩增的CAG三核苷酸重复引起的。由此造成的聚谷氨酸结构域扩增可能诱导突变型亨廷顿(mHTT)蛋白的错误折叠和构象变化，导致蛋白质聚集体的形成。HD在全世界的患病率为每10万人5-10例，这使得它成为最常见的遗传性单基因神经变性障碍。

与其他医学病症一致，HD的治疗理想地在疾病的早期征兆时或之前开始。因此，疾病发病的早期指标和疾病进展的可靠药效学生物标志物是非常希望的。成像方法(诸如PET)可以提供这种指示。

PET涉及向受试者施用发射正电子的放射性核素示踪剂，然后检测体内的正电子发射(湮灭)事件。放射性核素示踪剂典型地由在其中掺入了一种或多种类型的发射正电子的放射性核素的靶向分子构成。

用于掺入PET示踪剂中的可用放射性核素是氟-18，这是由于其长的半衰期(109.8分钟)、放射性标记的试剂的可用性、以及氟原子的易装配性。然而，一些氟化物在生物系统中易于代谢裂解，其导致脑中氟-18的骨积累并且干扰周围组织的PET成像。因此，需要在成像过程中在体内足够稳定的掺入氟-18的化合物和成像剂。

发明内容

本公开文本涉及可用于对亨廷顿蛋白成像的化合物。一些实施方案提供了如本文所述的化合物，例如，如本文所述的式I、式Ia、式Ib、式X或任何其他式的化合物，其中所述化合物任选地被一种或多种发射正电子的同位素标记。本公开文本揭示了，在一些情形下氟原子(诸如¹⁸F)在体内可能易于环境和/或代谢裂解。因此，本文所述的化合物在¹⁸F附近并入稳定官能团，从而减少或防止这种裂解。在具体实施方案中，所述化合物包含氘化的氟烷基或氘化的氟烷氧基。

在一些实施方案中，提供了一种成像剂，所述成像剂包含式I、式Ia、式Ib的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。在一些实施方案中，所述化合物含有选自¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F的一种或多种发射正电子的同位素。在特定实施方案中，所述发射正电子的同位素是¹⁸F。在一些实施方案中，所述化合物包含在使得保护氟原子不受体内环境或代谢裂解的位置的氘。

还提供了包含本文所述的化合物的成像剂，其中所述化合物被一种或多种发射正电子的放射性核素标记。在一些实施方案中，所述化合物含有选自¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F的一种或多种发射正电子的放射性核素。此类组合物可用于PET成像中的示踪剂。

还提供了一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括施用有效量的本文所述化合物或包含本文所述化合物的成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。所述方法可以进一步包括检测例如单独受试者中这种蛋白质在分布或量方面随时间的变化。

在一些实施方案中，提供了一种化合物或成像剂，其用于检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的用途，其中所述用途包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经变性疾病的存在或不存在。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、和脊髓小脑性共济失调。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病(HD)。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述成像剂的有效量包含约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述成像剂的有效量包含约10mCi。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中产生图像包括PET成像。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述HTT蛋白是突变型的。

在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。在一些实施方案中，提供了一种用于如本文所述的用途的化合物或成像剂，其中所述身体部分或身体区域是脑。

附图说明

图1描绘了在施用后化合物1-1和化合物5-1的氟-18的骨摄取的比较。

图2描绘了在小鼠中施用后三个不同时间段的化合物1-1和化合物5-1的PET图像。

具体实施方式

以下描述阐述了本发明技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这种描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是作为示例性实施方案的描述而提供。

定义

如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文另有指示除外。

本文所述的化合物是指本文所述的任何式的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物(包括式I、Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII或XIX的那些)，或者在本文任何地方(包括实施例)描述的化合物，或者表1的化合物，或者如本文所定义的这种化合物的标记的异构体，或者包含这种化合物或标记的化合物的成像剂或药物组合物。

不在两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基与母体结构的附接点。例如，-C(O)NH₂与母体结构通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。在结构中通过键绘制的波浪线指示指定的附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。

前缀“C_u-v”指示以下基团具有u至v个碳原子，排除进一步的取代。例如，“C_1-6烷基”指示具有1至6个碳原子的烷基。

本文中提及“约”某一值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±1％。此外，关于术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种”和“所述”包括其复数。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等效物。

“烷基”是指无支链的饱和烃链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C_1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C_1-12烷基)、1至9个碳原子(即，C_1-9烷基)、1至8个碳原子(即，C_1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C_1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的例子包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来标识时，具有该碳数的所有位置异构体都可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁基(即，-CH₂CH(CH₃)₂)和叔丁基(即，-C(CH₃)₃)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH₂)₂CH₃)和异丙基(即，-CH(CH₃)₂)。

本领域技术人员已知的替代性化学名称可以用于代替本文提供的术语。例如，二价基团诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等也可以分别被称为“亚烷基”基团或“亚芳基”基团。此外，除非另有明确指示(例如，通过破折号)，否则在基团的组合在本文中被称为一个部分(例如，芳基烷基或芳烷基)的情况下，后面提及的基团含有这样的原子，通过所述原子所述部分与分子的其余部分附接。

“烯基”是指这样的烃基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有2至20个碳原子(即，C_2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C_2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C_2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C_2-4烯基)。烯基的例子包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)和异平基(isoprenyl)。烯基还包括“氟烯基”，其是指包含被至少一个氟原子取代的碳原子的烯基。“伯氟烯基”是包含被氟原子取代的饱和的伯碳原子的氟烯基。

“炔基”是指这样的烃基，其含有至少一个碳-碳三键，并且具有2至20个碳原子(即，C_2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C_2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C_2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C_2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有三键和双键的那些基团。炔基还包括“氟炔基”，其是指包含被至少一个氟原子取代的碳原子的炔基。“伯氟炔基”是包含被氟原子取代的饱和的伯碳原子的氟炔基。

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的例子包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“烷基氨基”是指基团“烷基-NH-”。烷基氨基的例子包括例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基和正己基氨基。“二烷基氨基”是指基团“(烷基)₂N-”。二烷基氨基的例子包括例如二甲基氨基、二乙基氨基、(异丙基)(甲基)氨基、(正戊基)(叔丁基)氨基和二正己基氨基。

“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)₂-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(O)₂-烷基。

“酰基”是指基团-C(O)R^y，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。酰基的例子包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。

“酰胺基”既指代“C-酰胺基”基团(其是指基团-C(O)NR^yR^z)，又指代“N-酰胺基”基团(其是指基团-NR^yC(O)R^z)，其中R^y和R^z独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代，或者R^y和R^z一起形成环烷基或杂环基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“氨基”是指基团-NR^yR^z，其中R^y和R^z独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。在一些实施方案中，“氨基”是指基团NH₂。

“脒基”是指基团-C(＝NR^y)NR^z ₂，其中R^y和R^z独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“芳基”是指具有单个环(例如，单环的)或多个环(例如，双环或三环的)的芳族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C_6-20芳基)或6至10个碳环原子(即，C_6-10芳基)。芳基的例子包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与下文所定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环体系是杂环基。

“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。

“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团，其是指-O-C(O)NR^yR^z基团；和“N-氨基甲酰基”基团，其是指-NR^yC(O)OR^z基团，其中R^y和R^z独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中每一个可以任选地被取代。

“羧基酯”或“酯”既指代-OC(O)R^x，又指代-C(O)OR^x，其中R^x是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和的环状烷基，所述环包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp³环碳原子的碳环稠环体系(即，至少一个非芳族环)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C_3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C_3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C_3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C_3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。进一步地，术语环烷基旨在涵盖可以包括稠合芳基环的任何非芳族环体系，而不管与分子其余部分的附接情况如何。仍进一步地，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一基。当母体结构中的碳原子上有两个用于取代的位置时，作为取代基的环烷基可以包括螺环烷基。环烷基可以在其与母体结构的附接碳原子上被取代。

“环烷氧基”是指基团“-O-环烷基”。

“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。

“胍基”是指-NR^yC(＝NR^z)NR^yR^z，其中每个R^y和R^z独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“亚氨基”是指基团-C(＝NR^y)R^z，其中R^y和R^z各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“酰亚胺基”是指基团-C(O)NR^yC(O)R^z，其中R^y和R^z各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“卤素”或“卤代基”是指周期表的第VIIA族的取代基原子，诸如氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”是指如上文所定义的无支链烷基或支链烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子(多达并且包括所有氢原子)被卤素替代。例如，在残基被超过一个卤素取代的情况下，它可以通过使用对应于所附接的卤素部分的数量的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基取代的烷基，所述卤代基可以是但不一定是相同的卤素。全卤代烷基是这样的卤代烷基，其中每个氢取代基都被卤代基替代。卤代烷基的例子包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。卤代烷基还包括“氟烷基”，其是指被至少一个氟原子取代的烷基。“伯氟烷基”是包含被氟原子取代的伯碳原子的氟烷基。“氘化的卤代烷基”是指被至少一个氘原子取代的卤代烷基。

“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子(多达并且包括所有氢原子)被卤素替代。卤代烷氧基还包括“氟烷氧基”，其是指被至少一个氟原子取代的烷氧基。“伯氟烷氧基”是包含被氟原子取代的伯碳原子的氟烷氧基。“氘化的卤代烷氧基”是指被至少一个氘原子取代的卤代烷氧基。

“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子被羟基替代。

“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基链的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代，条件是与分子的其余部分的附接点是通过碳原子的。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链的饱和链或支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可以独立地被相同或不同的杂原子基团替代。杂原子基团包括但不限于-NR^y-、-C(O)NR^y-、-NR^yC(O)-、-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。杂烷基的例子包括例如醚(例如，-CH₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃等)，硫醚(例如，-CH₂SCH₃、-CH(CH₃)SCH₃、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CH₂SCH₂CH₂SCH₃等)，砜类(例如，-CH₂S(O)₂CH₃、-CH(CH₃)S(O)₂CH₃、-CH₂CH₂S(O)₂CH₃、-CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂OCH₃等)，以及氨基烷基(例如，-CH₂NR^yCH₃、-CH(CH₃)NR^yCH₃、-CH₂CH₂NR^yCH₃、-CH₂CH₂NR^yCH₂CH₂NR^yCH₃等，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中每个可以任选地被取代，如本文定义的)。如本文所用，杂烷基包含1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。

“杂芳基”是指具有单个环或多个稠环的芳族基团，具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子，并且可以包含一个或多个(例如，1至3个)N-氧化物(-O^-)部分。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C_1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C_3-8杂芳基)，以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环体系、5-7元环体系或5-6元环体系，各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基的例子包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的例子包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合体系的任一个环结合。具有含有至少一个环杂原子的单个或多个稠环的任何芳族环体系都被认为是杂芳基，而不管与分子其余部分的附接情况(即，通过任何一个稠环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与如上文所定义的芳基重叠。

“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。

“杂环基”是指饱和或部分不饱和的环状烷基，具有独立地选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子，其中氮或硫原子任选地被氧化以形成N-氧化物、亚磺酰基(-S(O)-)或亚砜(-S(O)₂-)。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接杂环基、稠合杂环基、螺杂环基和氧代-杂环基。杂环基可以是单个环或多个环，其中所述多个环可以是稠合的、桥接的或螺环的。不管所列的取代基如何，除非另有说明，否则杂环基可以包含一个或多个(例如，1至3个)氧代基(＝O)或N-氧化物(-O^-)部分。在化合价允许的情况下，杂环基可以通过碳原子或杂原子结合。进一步地，术语杂环基涵盖包含非芳族环的任何环体系或含有至少一个杂原子的环体系，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。杂环基可以具有芳族的带电荷的共振结构(例如，吡啶-2(1H)-酮-1-基)。如本文所用，杂环基可以包括3至14个环原子、3至10个环原子、3至6个环原子或5至6个环原子，和/或2至12个环碳原子(即，C_2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C_2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C_2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C_3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C_3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的例子包括例如氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的例子包括例如双环的环体系和三环的环体系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。当母体结构中的碳原子上有两个用于取代的位置时，作为取代基的杂环基可以包括螺杂环基。桥接杂环基环的例子包括但不限于2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基。稠合杂环基环的例子包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可以经由稠合体系的任一环结合。“氧代-杂环基”基团是包括至少一个氧代基取代基(例如，1个或1至2个氧代基取代基)的杂环基，无论是否允许有另外的取代基(即，未经取代的氧代-杂环基包括氧代基并且没有其他取代)。在一些实施方案中，氧代-杂环基包括环状酰胺部分。

“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。

“肟”是指基团-CR^y(＝NOH)，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

“磺酰基”是指基团-S(O)₂R^y，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。磺酰基的例子是甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。

“亚磺酰基”是指基团-S(O)R^y，其中R^y是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。亚磺酰基的例子是甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。

“磺酰胺基”是指基团-SO₂NR^yR^z和-NR^ySO₂R^z，其中R^y和R^z各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，其中的每一个可以任选地被取代。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。此外，术语“任选地经取代的”是指未经取代或经取代的基团。

本文所用的术语“经取代的”是指这样的基团，其中任何一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被非氢基团替代，所述非氢基团诸如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、脒基、芳基、芳基烷基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH₂、＝NNH₂、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)₂OH、磺酰胺基、硫醇、硫氧代基、N-氧化物或-Si(R^y)₃，其中每个R^y独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

在某些实施方案中，“经取代的”是指其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被以下替代的基团：氘、卤代基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、叠氮基、氧代基、硫氧代基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR^gR^h、-NR^gC(＝O)R^h、-NR^gC(＝O)NR^gR^h、-NR^gC(＝O)OR^h、-NR^gS(＝O)_1-2R^h、-C(＝O)R^g、-C(＝O)OR^g、-OC(＝O)OR^g、-OC(＝O)R^g、-C(＝O)NR^gR^h、-OC(＝O)NR^gR^h、-OR^g、-SR^g、-S(＝O)R^g、-S(＝O)₂R^g、-OS(＝O)_1-2R^g、-S(＝O)_{1- 2}OR^g、-NR^gS(＝O)_1-2NR^gR^h、＝NSO₂R^g、＝NOR^g、-S(＝O)_1-2NR^gR^h、-SF₅或-SCF₃。在某些实施方案中，“经取代的”还意指这样的基团，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被以下替代：-C(＝O)R^g、-C(＝O)OR^g、-C(＝O)NR^gR^h、-CH₂SO₂R^g或-CH₂SO₂NR^gR^h。在上述内容中，R^g和R^h是相同或不同的，并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基，或者R^g和R^h与它们所附接的原子一起形成任选地被氧代基、卤代基或烷基取代的杂环基环，其中所述烷基任选地被氧代基、卤代基、氨基、羟基或烷氧基取代。

通过定义具有无限附加的其他取代基的取代基而得到的聚合物或类似的不定结构(例如，具有经取代的烷基的经取代的芳基，所述经取代的烷基自身被经取代的芳基取代，所述经取代的芳基进一步被经取代的杂烷基取代，等)并不旨在由以上定义产生。除非另有说明，否则本文所述的化合物中的最大连续取代数为三。例如，被两个其他经取代的芳基取代的芳基的连续取代限于((经取代的芳基)经取代的芳基)经取代的芳基。类似地，以上定义并不旨在涵盖具有化学上不可行或不可隔离的取代模式(例如，被5个氟或具有三个相邻氧环原子的杂芳基取代的甲基)的化合物。此类不允许的取代模式是熟练技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“经取代的”可以描述本文定义的其他化学基团。

在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至五个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至三个。

本文给出的任何化合物或结构都旨在表示化合物的未标记的形式以及“同位素富集的类似物”。化合物的同位素富集的形式也可以被称为“标记的”。同位素富集的类似物具有本文描绘的结构，除了一个或多个原子富含具有选定的原子质量或质量数的同位素。可以掺入本文所述的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。通常，同位素富集的类似物包括具有任何高于同位素天然丰度(例如，在地球的表面)的同位素富集的化合物。各种同位素标记的化合物都被包括在本公开文本中，例如掺入了放射性同位素(诸如³H、¹⁸F、¹¹C和¹⁴C)的化合物。被¹⁸F、³H或¹¹C标记的化合物可用于代谢研究；反应动力学研究；检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定；或可用于对患者的放射治疗。

还提供了本文所述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢(诸如碳原子上的氢)被氘替代。此类化合物通过以下方式合成：例如，进行反应(诸如本文提供的或本领域已知的反应)，并且使用起始材料或反应物，其中一个或多个氢原子已被氘原子替代。

本公开文本的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用可获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。在化合物被描述为氘化类似物的情况下，可以用氘作为取代基来绘制所述化合物。

这种较重的同位素的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未明确指定为特定同位素的任何原子都意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被明确指定为“H”或“氢”时，所述位置应被理解为具有在它们的天然丰度下的氢及其同位素。

在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。

还提供了本文所述的化合物的同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体和立体异构体混合物。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

术语本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不希望的盐。本文所述的化合物的“药学上可接受的盐”或“生理上可接受的盐”包括例如通过使具有碱性官能团的化合物与酸相互作用而获得的酸加成盐以及通过使具有酸性官能团的化合物与碱相互作用而获得的碱加成盐。如果获得作为酸加成盐的化合物，则游离碱可以通过将酸盐的溶液碱化来获得。相反，如果化合物是游离碱(例如，胺的)，则加成盐可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液来产生。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。本文所述的化合物的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。合适的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。合适的有机酸包括例如乙酸、丙酸、葡糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，诸如烷基胺(即，NH₂(烷基))，二烷基胺(即，HN(烷基)₂)，三烷基胺(即，N(烷基)₃)，经取代的烷基胺(即，NH₂(经取代的烷基))，二(经取代的烷基)胺(即，HN(经取代的烷基)₂)，三(经取代的烷基)胺(即，N(经取代的烷基)₃)，烯基胺(即，NH₂(烯基))，二烯基胺(即，HN(烯基)₂)，三烯基胺(即，N(烯基)₃)，经取代的烯基胺(即，NH₂(经取代的烯基))，二(经取代的烯基)胺(即，HN(经取代的烯基)₂)，三(经取代的烯基)胺(即，N(经取代的烯基)₃)，单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即，NH₂(环烷基)、HN(环烷基)₂、N(环烷基)₃)，单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即，NH₂(芳基)、HN(芳基)₂、N(芳基)₃)，环状胺(例如，哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)，芳族胺(例如，吡啶、喹啉)或混合胺等。合适的胺的具体例子包括，仅举例来说，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

本文所述的一些化合物可以作为互变异构体存在。例如，在化合物被绘制为包括酰胺的情况下，所述化合物可以作为亚胺酸互变异构体存在；并且在化合物被绘制为包括酮的情况下，所述化合物还可以作为烯醇互变异构体存在。不管显示哪种互变异构体，并且不管互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括两种互变异构体。因此，例如，含有酰胺的化合物被理解为包括它们的亚胺酸互变异构体，并且含有亚胺酸的化合物被理解为包括它们的酰胺互变异构体。

本文所述的化合物可以包括不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，所述对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式可以被定义为(R)-或(S)-或者针对氨基酸而言被定义为(D)-或(L)-。本文所述的化合物意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术(例如，(手性)色谱法和/或分级结晶)来拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有双键或其他几何不对称性中心时，除非另有规定，否则化合物旨在包括顺式和反式或者E-和Z-几何异构体两者。

“立体异构体”是指一组由通过相同的键键合的相同原子构成但具有不同的三维结构的化合物中的一个。各种立体异构体及其混合物都被考虑包括“对映异构体”，其是指是彼此的不可重叠的镜像的立体异构化合物。

“非对映异构体”是一组具有至少两个不对称原子的不是彼此的镜像的立体异构体中的一个。

“前药”是当将这种前药向哺乳动物受试者施用时，在体内释放根据本文所述的化合物的推定活性母体药物的任何分子。前药可以是本文所述的化合物的以这种方式修饰的形式，使得修饰物可以在体内裂解以释放母体化合物。前药可以通过以这种方式修饰存在于本文所述的化合物中的官能团来制备，使得在常规操作中或在体内将修饰物裂解成母体化合物。前药包括本文所述的化合物，其中本文所述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基键合至任何基团，其可以在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基。前药的例子包括但不限于本文所述的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于以下文献中：T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”第14卷,A.C.S.Symposium Series；“Design of Prodrugs,”编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，将其中的每一个通过引用以其整体特此并入。

本文所述的方法可以在体内或离体应用于细胞群。“体内”意指在活个体内，如在动物体或人体内。在此背景中，本文所述的方法可以在个体中治疗性地使用。“离体”意指在活个体外。离体细胞群的例子包括体外细胞培养物和生物样品(包括从个体获得的流体或组织样品)。此类样品可以通过本领域熟知的方法来获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在此背景中，本文所述的化合物和组合物可以用于多种目的，包括治疗和实验目的。例如，可以离体使用本文所述的化合物和组合物，以确定针对给定的适应证、细胞类型、个体和其他参数而言的本公开文本的化合物的施用的最佳时间表和/或给药。从这种用途中收集的信息可以用于实验目的，或者在临床中用于设定体内治疗方案。本文所述的化合物和组合物可以适用的其他离体用途描述于下文，或者对于本领域技术人员而言将变得清楚。可以进一步表征选定的化合物以检查在人类受试者或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可以使用本领域技术人员公知的方法来检查。

以上所列术语还包括体外方法和离体方法。

如本文所用，术语“基团”、“部分”、“自由基”、“取代基”和“片段”是同义的，并且旨在指示例如通过所指示的附接点或键可与分子的其他部分附接的分子部分。

术语“活性剂”用于指示在治疗、改善或预防疾病或病症中具有生物活性的化合物。在一些实施方案中，“活性剂”是具有药学效用的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。例如，活性剂可以是抗神经变性治疗剂。

术语“有效量”意指足以引起个体或患者的所希望的反应的(例如，本文所述的化合物的)量。在使用成像剂的背景中，有效量可以是产生具有诊断性或治疗性效用的图像所需的量。术语“治疗有效量”意指当向人类患者或非人类患者施用时有效提供诸如改善症状、减缓疾病进展或预防疾病的治疗性作用的量，例如，治疗有效量可以是足以减轻本文所述的疾病的症状的量。(治疗)有效量可以根据受试者以及所治疗的疾病或病症、受试者的体重和年龄、疾病或病症的严重程度和施用方式而变化，这可以由本领域普通技术人员容易地确定。

如本文所用，术语“亨廷顿蛋白”或“HTT蛋白”是指通过位于4号染色体短(p)臂16.3位置处的人亨廷顿蛋白基因(HTT基因)编码的蛋白质。更确切地说，编码HTT蛋白的IT₁₅基因位于4号染色体上的从碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。

如本文所用，术语“蛋白质聚集体”是指蛋白质的聚集物，其可以是例如包含错误折叠的HTT蛋白分子(“HTT蛋白聚集体”)或错误折叠的β-淀粉样蛋白分子(“β-淀粉样蛋白聚集体”)的不可溶性纤维淀粉样蛋白。“易于聚集的蛋白质”是能够以其野生型或突变形式形成此类聚集体的蛋白质。

如本文所用，术语“成像剂”是指被一种或多种发射正电子的同位素或放射性核素标记的本文所述的化合物或者包含标记的化合物的组合物。正电子发射体标记的化合物仅需要用可检测的同位素富集到允许用适合于特定应用的技术检测的程度。

如本文所用，术语“PET成像”(其可以被称为正电子发射断层扫描成像)是指使用正电子发射体标记的化合物以产生人体或动物体的内部结构的图像。

如本文所用，术语“发射正电子的放射性核素”或“发射正电子的同位素”是指展现出特定类型的放射性衰变(称为β+衰变)的同位素，其中放射性核素核内的质子被转化为中子，同时释放正电子和电子中微子(ν_e)。发射正电子的同位素的一些例子包括¹⁵O、¹³N、¹¹C、¹⁸F、⁷⁶Br和¹²⁴I。

如本文所用，术语“标记的”是指与一种或多种高于天然丰度的发射正电子的同位素相关的化合物。例如，本文所述的标记的化合物可以含有一种或多种发射正电子的放射性核素，其中分子中的原子(包括在所指示的取代基中的原子)作为发射正电子的同位素存在。

如本文所用，术语“断层扫描”是指按断面成像的过程。图像可以作为一系列二维切片单独查看，或者作为计算机生成的三维表示物一起查看。

在一些实施方案中，术语“神经变性疾病”是指受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。神经变性疾病的例子包括本文所述的神经变性疾病。

“治疗”(“treatment”)或“治疗”(“treating”)意指对患者疾病状态的任何治疗，包括

a)抑制疾病(例如，减轻由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；

b)减缓或阻止与疾病或病症相关的临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症、预防或延迟疾病或病症的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病症的扩散(例如，转移))；和/或

c)减轻疾病，即引起临床症状的消退(例如，改善疾病状态、提供疾病或病症的部分或完全缓解、增强另一种药物的效果、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长生存期)。

“预防”(“prevention”)或“预防”(“preventing”)意指导致疾病或病症的临床症状不发展的对疾病或病症的任何治疗。在一些实施方案中，可以向受试者(包括人)施用化合物，所述受试者有风险(例如，携带与疾病或病症相关的遗传或表观遗传标志物，从事过与疾病或病症相关的活动，或暴露过于与疾病或病症相关的环境条件)，或者具有疾病或病症的家族史。

“受试者”或“患者”是指已经或将要成为治疗、观察或实验对象的动物(诸如哺乳动物)。本文所述的方法既可用于人类疗法，又可用于兽医应用。在一些实施方案中，受试者或患者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者或患者是人。

术语“居里”(Ci)是放射性的测量单位，并且对于本领域技术人员而言具有其惯常含义。

如本文所用，术语“诊断成像”是指为了诊断目的使用电磁辐射以产生人体或动物体的内部结构的图像。

术语“代谢保护的氟原子”意指含有氟原子的化合物，所述氟原子具有减少裂解以形成二氟化的异构体的邻近官能团。代谢保护的氟原子可以包含与氟原子相邻(例如，孪位(geminal)或邻位)的一个或多个氘原子。还考虑了通过空间(space)(例如，空间(steric))阻断。包含代谢保护的氟原子的化合物可以包含包括与伯氟化物相邻的保护官能团的伯氟烷基或伯氟烷氧基。此类化合物可以通过本文所述的和本领域已知的方法来制备。

应理解，为清楚起见在单独实施方案的背景中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中以组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的背景中描述的本文所述的各种特征也可以分开或以任何合适的子组合提供。与通过式I、式Ia或式Ib或任何其他式中所含的变量表示的化学基团有关的实施方案的所有组合都被明确包含于本文，就好像每一个组合都被单独且确切地列举出来，达到这种程度以致此类组合会产生稳定的化合物(即，可以分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，在描述此类变量的实施方案中所列的化学基团的所有子组合以及本文所述的用途和医学适应证的所有子组合也都被明确包含于本文，就好像每一个化学基团子组合以及用途和医学适应证子组合都在本文中被单独且确切地列举出来。另外，一些实施方案包括一种或多种本文公开的另外的药剂的每种组合，就好像每一个组合都被单独且确切地列举出来。

缩写词与首字母缩略词列表

/>

/>

化合物

本公开文本涉及可用于对易于聚集的蛋白质(例如，亨廷顿蛋白)成像的化合物。化合物可以包含代谢保护的氟原子。

一些实施方案提供了式Ia的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵、或-O-氘化的亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、或氘化的C_1-6卤代烷氧基；

R³是卤代基、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；并且

n是0、1或2。

一些实施方案提供了式Ib的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵、或-O-氘化的亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、或氘化的C_1-6卤代烷氧基；

R³是卤代基、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；并且

n是0、1或2。

一些实施方案提供了式I的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、或-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、或氘化的C_1-6卤代烷氧基；

R³是卤代基、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；并且

n是0、1或2。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式II的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式III的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式IV的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物；其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式V的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物；其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式VI的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物；其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物是式VII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物；其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

在一些实施方案中，化合物包含代谢保护的氟原子。具有代谢保护的氟原子的化合物可以包含具有一至四个孪位和/或邻位氘原子的伯氟。包含代谢保护的氟原子的化合物可以包含氘化的C_1-6卤代烷基或氘化的C_1-6卤代烷氧基。代谢保护的氟原子可以是氘化的选自氟烷基、氟烯基和氟炔基的含氟基团。化合物可以包含具有以下结构的取代基：

其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢、氘和C_1-3烷基，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘，并且波浪线指示与母体结构(例如，具有任何本文提供的式的结构)的附接点。在一些实施方案中，每个R¹¹和每个R¹²是氘。

在一些实施方案中，具有代谢保护的氟的化合物包含具有以下结构的取代基：

其中波浪线指示与母体结构的附接点。波浪线上的键可以经由连接官能团附加，例如经由氧原子以形成醚。

在一些实施方案中，化合物包含至少一个氟。在一些实施方案中，化合物包含一个氟。在一些实施方案中，R¹包含氟原子。

在一些实施方案中，R¹或R²中的一个包含氘化的C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、或部分，其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢、氘和C_1-3烷基，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘，并且其中波浪线指示与母体结构的附接点。

在一些实施方案中，R¹或R²中的一个是F—(C(R¹²)₂)—(C(R¹¹)₂)_m—O-其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢、氘和C_1-3烷基，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

在一些实施方案中，每个R¹¹和每个R¹²是氘。

在一些实施方案中，R¹是氘化的C_1-6卤代烷基或氘化的C_1-6卤代烷氧基。

在一些实施方案中，R¹是氘化的C_1-6卤代烷氧基。在一些实施方案中，R¹是C_1-6氟烷氧基。

在一些实施方案中，R¹是-O-CD₂-CD₂-F。

在一些实施方案中，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自卤代基、氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘或卤代基。在一些实施方案中，至少一个R¹¹和至少一个R¹²是卤代基。在一些实施方案中，每个R¹¹和每个R¹²是氟。

在一些实施方案中，R²是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷氧基。

在一些实施方案中，R²是C_1-6烷基。

在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，R³是氟。

在一些实施方案中，式I、式Ia或式Ib的化合物被一种或多种发射正电子的同位素标记。

在一些实施方案中，所述化合物含有选自¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F的一种或多种发射正电子的同位素。

在一些实施方案中，提供了一种成像剂，所述成像剂包含式I、式Ia、式Ib的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

还提供了如本文所述的另外的化合物。在一些实施方案中，提供了选自表1的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。

在一些实施方案中，提供了选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被一种或多种发射正电子的同位素标记。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的赋形剂。

非金属发射正电子的同位素可以通过根据现有技术熟知的反应与本文所述的化合物共价连接。当发射正电子的同位素是金属正电子发射体时，应理解标记可能需要使用螯合剂。此类螯合剂是根据现有技术熟知的。

在一些实施方案中，提供了选自在本文提供的实施例部分中描述的化合物的化合物。

还提供了选自表1的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物：

表1

/>

在一些实施方案中，化合物是式X的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

环A是9元双环杂芳基；

环B是6元杂环基、6元氧代-杂环基、或6元杂芳基；

环C是6元杂芳基；

Z是O、S、NH、或N(C_1-3烷基)；

L是CH₂、CH(C_1-3烷基)、C(C_1-3烷基)₂、或C(O)；

R¹是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R³是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁴是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

n1是0、1或2；并且

n2是0、1或2；

其中R¹、R²、R³或R⁴中的一个包含氘化的C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷氧基或部分，其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢、氘和C_1-3烷基，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘，并且其中波浪线指示与母体结构的附接点。

在一些实施方案中，化合物是式XI的化合物：

/>

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

X选自NR₄、O和S；

Y选自CR₄和N；

Z₁、Z₂、Z₃和Z₄独立地选自CH和N，前提是Z₁、Z₂、Z₃和Z₄中的至少两个是CH；

R₁选自杂芳基、杂环烯基和杂环烷基，其中每个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氰基、卤代基、任选地被氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基取代的低级烷基、任选地被低级烷氧基取代的低级烷氧基、任选地经取代的氨基、卤代烷基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基、和氨基羰基，或者

R₁是任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代的苯基：氰基、杂芳基、卤代基、苯氧基、苄氧基、杂芳基、任选地被氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基取代的低级烷基、低级烷氧基、任选地经取代的氨基、二(烷基)氨基羰基、烷基氨基羰基、和氨基羰基；

L₁是-O-并且L₂是-(CR₇R₈)_m-或-(CR₇R₈)_m-O-；或者

L₁是-NR₃-并且L₂是-C(O)-或-(CR₇R₈)_m-；或者

L₁是-NR₃-并且L₂是-C(O)(O)(CR₇R₈)_m-；或者

L₁是-NR₃-并且L₂是-C(O)(CR₇R₈)_m(O)-；或者

L₁是-NR₃-并且L₂是-C(O)(CR₇R₈)_m-；或者

L₁是-NR₃-并且L₂是-C(O)CR₇＝CR₈-；或者

L₁是-C(O)-并且L₂是--NR₃；或者

L₁是-(CR₇R₈)_m-并且L₂是-NR₃-、-C(O)-或-O-；或者

L₁是不存在的并且L₂是不存在的；或者

L₁与L₂一起是-CH＝CH-、-C≡C-或杂亚环基；

L₃是-CH＝CH-或者L₃是不存在的；

R₂选自杂环烷基、芳基和杂芳基，其中每个任选地被一个或多个选自以下的基团取代：

-OC(O)-R₆、

-C(O)O-R₆、

氨基、

卤代基、

卤代烷基、

苯基、

杂芳基、

氰基、

(低级烷基)硫代、

苯氧基、

苯氧基甲基、

杂芳基氧基、

被低级烷基取代的杂芳基氧基、

羟基、

低级烯基氧基、

低级烷氧基、

被低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、杂环烷基、杂芳基或卤代基取代的低级烷氧基、

低级烷基、和

被氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基、羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；

R₃选自氢和低级烷基；

R₄选自氢、卤代基、氰基、和低级烷基；

R₅选自低级烷基、低级烷氧基、和卤代基；

R₆是低级烷基；

R₇选自氢、羟基、三氟甲基、和低级烷基；

R₈选自氢和低级烷基；

n是0或1；并且

m是0、1或2；

其中式XI的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

X选自(CR₃＝CR₃)、O、NH和S；

Y选自CR₃和N；

其中对于每次出现，R₃独立地选自氢、卤代基、氰基、和低级烷基；

Z₁、Z₂、Z₃和Z₄独立地选自CH和N，前提是Z₁、Z₂、Z₃和Z₄中的至少两个是CH；

R₁选自芳基、杂芳基和杂环烷基，其中每个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：炔基、氰基、任选地经取代的氨基、卤代基、和任选地被任选地经取代的氨基取代的低级烷基；

L₁选自C(O)O、O和NR₄，或者L₁是不存在的；

R₄选自氢和低级烷基；

L₂是(CH₂)_m，其中m是0、1或2；

R₂选自氢、羟基、低级烷基、低级卤代烷基、卤代基、和低级烷氧基，

R₅选自低级烷基、低级烷氧基、和卤代基；并且

n是0或1；或者

R₂和R₅与任何居间的原子一起形成5至7元杂环烷基环，

其中式XII的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XIII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

Z₁、Z₂、Z₃和Z₄独立地选自CH和N，前提是Z₁、Z₂、Z₃和Z₄中的至少两个是CH；

R₁选自芳基、杂芳基和杂环烯基，其中每个任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：炔基、杂芳基、氰基、任选地经取代的氨基、卤代基、低级烷基、和被任选地经取代的氨基取代的低级烷基；

L₁选自O和NR₄；

R₄选自氢和低级烷基；

L₂是(CH₂)_m，其中m是0、1或2；

R₂选自氢、芳基、被羟基或低级烷氧基取代的芳基、杂芳基、和被羟基或低级烷氧基取代的杂芳基，

R₅选自低级烷基、低级烷氧基、卤代基和氧代基(作为杂环烷基环上的取代基)；并且

n是0或1；

其中式XIII的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XIV的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

m是0、1或2；

n是1或2；

J是C(＝O)或-CH₂-；

X是S或N；

Y是CH或N；

Z是CH或N；

W是N或S；

对于每次出现，R₁独立地选自卤代基、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、环烷氧基、或低级烷基，其中所述低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一、二或三个独立地选自以下的基团取代：低级烷氧基、烯基、-NR₄R₅、卤代基、或任选地被一至三个低级烷氧基取代的杂芳基；

R₂是氢或低级烷基；并且

R₃是烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基，其中各自任选地被一、二或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、任选地被低级烷氧基或卤代基取代的低级烷氧基、任选地被卤代基取代的低级烷基、卤代基、杂芳基、-(CH₂)_tNR₄R₅、氧代基、氰基或-C(O)-NR₄R₅，或者

R₂和R₃与它们结合的氮一起形成杂环烷基环，任选地被一、二或三个独立地选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤代基或-C(O)-NR₄R₅的基团取代；

t是0、1或2；

每个R₄独立地选自氢或低级烷基；

每个R₅独立地选自氢或低级烷基；或者

R₄和R₅与它们结合的氮一起形成杂环烷基环，任选地被一、二或三个独立地选自羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤代基或-C(O)-NR₆R₇的基团取代；

每个R₆独立地选自氢或低级烷基；并且

每个R₇独立地选自氢或低级烷基；

其中式XIV的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XV的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

Z¹和Z²各自独立地是CH，或者Z¹和Z²中的一个是N并且另一个是CH；

Z³是N或CH；

L¹是-O-C_1-4亚烷基、-O-C_1-4亚烷基-O-、或-N(R⁴)C(＝O)-；

X¹和X²中的一个是N-L²-R²并且另一个是CH₂；

X³是CH₂或-O-CH₂-；

L²是-(CH₂)_n-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)(O)-(CH₂)_n、或-S(＝O)₂；

n是0、1或2；

R¹是芳基或杂芳基，其中每个任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和-N(R⁴)₂；

R²是芳基、烷基、杂芳基、杂环烷基或杂环烯基，其中每个任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、卤代烷基、羟基、任选地被烯基或烷氧基取代的烷基、任选地被烯基或烷氧基取代的烷氧基、卤代烷氧基、杂芳基和-N(R⁴)₂；

p是0、1或2；

每个R³独立地是C_1-4烷基，或者同一碳上的两个R³形成氧代基，其中R³可以取代的一个或两个环碳原子；并且

每个R⁴独立地是H或C_1-4烷基；

其中式XV的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XVI的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

化合物被一种或多种发射正电子的同位素标记；

A¹是C；

A²是C或N；

A³是CR²¹、NR³或N；

A⁴是CR²²、NR³或N；

A⁵是CR²³、NR³或N；

其中由-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-形成的环Z是具有多达三个氮原子的5元杂芳基；

R²¹、R²²和R²³中的每一个独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、或C_3-6环烷基；

每个R³独立地是氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、或C_3-6环烷基；

A⁶是CR¹¹或N，A⁷是CR¹²或N，A⁸是CR¹³或N，并且A⁹是CR¹⁴或N，其中A⁶、A⁷、A⁸和A⁹中的不超过两个是N；

R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴中的每一个是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_1-4卤代烷氧基；

X¹是C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_6-10芳基、杂芳基、或杂环基，其中X¹任选地被1至4个R⁴取代；

每个R⁴独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_1-4卤代烷氧基；

X²是O、S或NR⁵；R⁵是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

L是-(C(R⁶)₂)_m-，其中m是1、2、3或4；

每个R⁶独立地是氢、卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_1-4卤代烷氧基；或者两个R⁶与任何居间原子一起连接形成3元至6元环；

L¹是C(O)、C(O)NR^a、NR^aC(O)或O，或者L¹不存在；

R^a是氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

L²是任选地被1至4个R⁷取代的C_1-2亚烷基，或者L²不存在；

每个R⁷独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、或C_1-4卤代烷氧基；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XVII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

化合物被一种或多种发射正电子的同位素标记；

R¹是氢、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、或苯基；

R²是氢、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、或C_1-6卤代烷氧基；

R³是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

X¹是C_6-10芳基或杂芳基，其中的每一个任选地被1至4个R⁴取代；

X²是杂芳基、杂环基、或氧代-杂环基，其中的每一个任选地被1至4个R⁶取代；

每个R⁴独立地是卤代基、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选地被R⁵取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、任选地被R⁵取代的C_1-6烷氧基、或C_1-6卤代烷氧基；

每个R⁵独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或C_1-6烷氧基；

每个R⁶独立地是卤代基、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选地被R⁷取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6羟基烷基、任选地被R⁷取代的C_1-6烷氧基、或C_1-6卤代烷氧基；

每个R⁷独立地是卤代基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或C_1-6烷氧基；

L是(C(R⁸)₂)_n；

n是0、1或2；

每个R⁸独立地是氢、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

或者R³或R⁸中的一个与居间原子一起与R⁶形成3元至6元饱和或部分不饱和环；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XVIII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

是/>

R¹(存在时)是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

R¹⁰(存在时)是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

环A是5至6元杂芳基；

X是CR¹¹或N；

R¹¹是氢、氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

Y¹是CR¹²或N；

Y²是CR¹³或N；

R¹²和R¹³中的每个是氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

R²是氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

L是任选地被1至6个氟取代的C₁-C₃亚烷基；

R³是氢、氟、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

每个R⁴独立地是氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

每个R⁵独立地是氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

R⁶是氢、氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、-SO₂F、或L¹-R⁷；

L¹是-O-、-SO₂-或-OSO₂-；

R⁷是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基，其中R⁷的C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被-SO₂-芳基、-OSO₂-芳基、1至6个氘原子或其组合取代，并且其中所述-SO₂-芳基或-OSO₂-芳基进一步任选地被氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基取代；

m是0、1、2或3；并且

n是0、1或2；

其中式XVIII的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XVIII的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

是/>

R¹(存在时)是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

R¹⁰(存在时)是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

环A是5至6元杂芳基；

X是CR¹¹或N；

R¹¹是氢、氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

Y¹是CR¹²或N；

Y²是CR¹³或N；

R¹²和R¹³中的每个是氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

R²是氢、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

L是任选地被1至6个氟取代的C₁-C₃亚烷基；

R³是氢、氟、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基；

每个R⁴独立地是氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

每个R⁵独立地是氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基；

R⁶是氢、氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、-SO₂F、或L¹-R⁷；

L¹是-O-、-SO₂-或-OSO₂-；

R⁷是氢、C_1-6烷基、或C_1-6卤代烷基，其中R⁷的C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基任选地被-SO₂-芳基、-OSO₂-芳基、1至6个氘原子或其组合取代，并且其中所述-SO₂-芳基或-OSO₂-芳基进一步任选地被氰基、羟基、卤代基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或C_1-6烷氧基取代；

m是0、1、2或3；并且

n是0、1或2；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

在一些实施方案中，化合物是式XIX的化合物：

/>

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

L₁是-CH＝CH-或者L₁是不存在的；

R₁选自苯基或杂芳基，其中每个任选地被一、二或三个独立地选自以下的基团取代：

氰基；

卤代基；

杂芳基；

低级烷基；

被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的低级烷基：

被杂芳基取代的低级烷氧基；

-C(O)O-低级烷基；

羟基；

低级炔氧基；

低级烷氧基；和

被一个或两个独立地选自以下的取代基取代的低级烷氧基：

卤代基、

杂环烷基、

杂芳基、

被低级烷氧基取代的杂芳基、

任选地经取代的氨基、

被杂芳基取代的烷基、和

被杂芳基取代的烷基，所述杂芳基被低级烷氧基取代；或者

R₁是被两个基团取代的苯基，所述两个基团与它们结合的碳原子一起形成杂环烯基环，其中所述苯基进一步任选地被选自以下的取代基取代：

卤代基、

杂芳基、和

任选地经取代的氨基；

L₂是-N(R₄)-或者L₂是不存在的；

R₂选自

氢、

低级烷基、和

被低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或羟基取代的低级烷基；

对于每次出现，R₃独立地选自

卤代基、

氰基、

低级烷氧基、

任选地被氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基取代的低级烷基、和

任选地被三(烷基)甲硅烷基取代的乙炔基；

R₄选自氢和低级烷基；并且

m是0、1或2，

其中式XIX的化合物或其药学上可接受的盐被一种或多种发射正电子的同位素标记；

并且其中化合物包含代谢保护的氟原子。

诊断方法与用途

在一些实施方案中，提供了一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括向个体施用有效量的本文所述的化合物或成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。产生个体的身体部分或身体区域的图像可以包括产生图像以检测所述图像中易于聚集的蛋白质的存在或不存在。因此，本文公开的化合物可用于检测至少部分由易于蛋白质聚集的蛋白质介导的疾病或病症。在一些实施方案中，蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经变性疾病的存在或不存在。在一些实施方案中，所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调。

提供了使用正电子发射断层扫描(PET)产生诊断图像的方法和使用PET检测易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法。PET成像可以按对本领域技术人员已知的进行，或者如下进行。PET成像可以涉及向个体施用发射正电子的放射性核素示踪剂(例如，本文所述的化合物或成像剂)。然后给予示踪剂足够的时间以与目的蛋白缔合，在那时将个体放置在包括一圈闪烁检测器的扫描设备中。发射出的正电子经过个体的组织行进较短的(同位素依赖性的)距离，直到它与电子相互作用。所述相互作用湮灭了电子和正电子两者，产生一对光子。在扫描设备中通过闪烁器检测光子。没有成对到达的光子会被忽略。

还提供了产生诊断图像的方法和检测易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像。通常，计算机断层扫描使用X射线或γ射线以检测脑的结构，而磁共振成像使用磁场和无线电波。

因此，本文所述的化合物或成像剂可以通过本领域已知的方法(包括本文所述的方法)来施用。所述化合物或成像剂可以进入循环并且与易于聚集的蛋白质结合或与其聚集体结合。当化合物或成像剂被发射正电子的同位素标记时，可以检测发射出的粒子。

在一些实施方案中，将化合物或成像剂施用于个体的血管系统。所述化合物或成像剂可以穿过血脑屏障。因此，产生图像可以包括产生个体的脑的至少一部分(例如，所述化合物已经分布到的部分)的图像。

还提供了产生生物样品的诊断图像的方法和检测生物样品中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括使所述生物样品与有效量的本文所述的化合物或成像剂接触，以及产生与所述生物样品相关的图像。在一些实施方案中，所述接触和产生可以在体外进行。在一些实施方案中，所述接触在体内，并且所述产生在体外。

还提供了用于在个体中检测与易于蛋白质聚集的蛋白质(例如，亨廷顿蛋白(HTT蛋白))相关的病理过程的存在或不存在的方法，所述方法包括：施用有效量的本文所述的化合物或成像剂；产生图像以检测所述图像中亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的存在或不存在；以及检测病理过程(例如，神经变性疾病)的存在或不存在。在一些实施方案中，所述HTT蛋白作为单体、寡聚体或聚集体或其组合存在。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。所述HTT蛋白可以是突变型的。在一些实施方案中，所述HTT蛋白发现于脑中，例如发现于基底神经节中。

在一些实施方案中，所述身体部分或身体区域选自头部、脊髓、肢体、胸部和/或腹部。在一些实施方案中，所述身体部分或身体区域是脑。在一些实施方案中，所述HTT蛋白发现于基底神经节中。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)存在于个体的脑、肝脏、心脏和/或肌肉中。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。在一些实施方案中，产生图像包括PET成像。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)存在于个体的脑的基底神经节、皮层、海马和/或脑干中。在一些实施方案中，所述易于聚集的蛋白质(例如，HTT蛋白)作为单体、寡聚体或聚集体或其组合存在。

在一些实施方案中，所述个体患有或被发现患有亨廷顿病。

还提供了用于在个体中检测与β-淀粉样蛋白相关的病理过程的存在或不存在的方法，所述方法包括：施用有效量的本文所述的化合物或成像剂；产生所述个体的身体部分或身体区域的图像；以及检测所述病理过程的存在或不存在。在一些实施方案中，所述个体患有或被发现患有阿尔茨海默病(AD)。

还提供了通过量化患者体内的易于聚集的蛋白质的水平变化来使用本文所述的化合物或成像剂以监测所述患者的疾病进展的诊断方法。

在一些实施方案中，提供了具有合适的蛋白质聚集体(例如，HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体)结合动力学以起成像剂的作用的化合物。因此，本文所述的化合物的特征可以在于以下中的一项或多项：1)对此类蛋白质聚集体的高亲和力；2)对附近结构的低亲和力；和/或3)与此类蛋白质聚集体的缓慢解离动力学。解离动力学可以表达为如以下等式中所定义的解离速率常数k_diss(其中A和B是指蛋白质聚集体和成像剂，并且k_assn是缔合速率常数)：

d[AB]/dt＝k_assn[A][B]-k_diss[AB]

在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂的有效量包含约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂的有效量包含约0.1、约0.3、约0.5、约0.7、约1、约3、约5、约7、约10、约15或约20mCi、或其间的值的范围。在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂的有效量包含约10mCi。

可以掺入本文所述的化合物中的合适的放射性核素包括但不限于³H(也写作T)、¹¹C、¹⁸F、³⁵S、¹²³I、¹²⁵I、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Br、¹³¹I、¹⁵O、¹³N或²¹¹At。掺入所述化合物中的放射性核素将取决于具体的成像应用。在一些包括PET成像的实施方案中，可以使用掺入选自¹¹C、¹⁸F、¹²³I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br的放射性核素的化合物。在某些应用中，掺入螯合放射性核素(诸如^99mTc)也可以是有用的。在一些实施方案中，¹⁸F可以比¹¹C更优选，因为¹⁸F具有更长的半衰期，成像可以进行足够长的时间以允许产生更强的信号。在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂可以被发射正电子的放射性核素或发射γ射线的放射性核素标记。发射正电子的放射性核素的一些例子包括¹⁵O、¹³N、¹¹C、¹⁸F、⁷⁶Br和¹²⁴I，其分别具有约2分钟、10分钟、20分钟、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。

在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂可以被选自¹¹C和¹⁸F的正电子发射体标记。用于引入¹¹C的方法可以包括但不限于用[¹¹C]碘甲烷或[¹¹C]甲基三氟甲磺酸酯烷基化。碳-11具有大约20分钟的半衰期，因此通常需要在现场回旋加速器中产生¹¹C，并且其可以产生为[¹¹C]二氧化碳。[¹¹C]二氧化碳被转化为适合辐射合成的化学种类(通常是[¹¹C]碘甲烷等)，并且完成放射性药物的合成，并且在已经确定了适当的放射化学纯度和比活性后，将其在PET成像研究中现场使用。引入¹⁸F的典型方法包括但不限于亲核方法和亲电方法。亲核方法包括用标记的氟化铯、氟化钾、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或氟化钾kryptofix-222置换卤化物、甲苯磺酸盐或其他离去基团。可以适合于引入[¹⁸F]同位素的亲电试剂包括标记的二乙胺基三氟化硫(DAST)、双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxofluor)、N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)、N-氟吡啶鎓盐、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮阳离子双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)、N-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐、氟化氙、2-吡啶磺酰氟(PyFluor)、3-吡啶磺酰氟、4-吡啶磺酰氟、4-氯-2-吡啶磺酰氟、乙烯磺酰氟、氟-苯并碘氧杂戊环(benziodoxole)、对氟苯基氨基三氟化硫、对硝基苯基氨基三氟化硫或五氟苯基氨基三氟化硫。用于引入正电子发射体的通用方法描述于文献中(例如，参见Miller等人,Angewandte Chemie International Edition,47(2008),8998-9033；Jacobson,O.等人,Bioconjugate Chem.,26(2015),1-18；Deng,X.等人,Angewandte ChemieInternational Edition,58(9),(2019),2580-2605)。

氟-18具有大约110分钟的半衰期，因此[¹⁸F]放射性药物的合成不一定要发生在回旋加速器的现场，也不必靠近PET成像研究中心。氟-18还被认为展现出良好的核和物理特征，包括高正电子衰变比(97％)、有利的半衰期(109.7min)和低正电子能量(至多0.635MeV)。正电子能量可以对应于体内较短的扩散范围(<2.4mm)，其可以提供PET图像的更高的分辨率极限。

进行PET成像的方法如本文的实施例所述并且如文献中发现的。研究的实施例包括“Carbon 11-labeled Pittsburgh compound B and carbon 11-labeled(R)-PK11195positron emission tomographic imaging in Alzheimer's disease”Arch.Neurol.2009；66(1):60-67。

如将认识到的，本文所述的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。在检查下文提供的例子后，本公开文本的另外的目的、优点和新型特征对于本领域技术人员而言将变得清楚，所述例子旨在是说明性的而非限制性的。

适应证与治疗方法

本文所述的化合物或成像剂可用于治疗至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物或成像剂可用于治疗至少部分由HTT蛋白介导的疾病或病症。

在一些实施方案中，对至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症的治疗可以包括施用本文所述的化合物或成像剂。治疗可以包括共施用本文所述的化合物或成像剂以及一种或多种其他活性剂和/或疗法。因此，在一些实施方案中，提供了治疗或预防有需要的患者的至少部分由易于聚集的蛋白质介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或成像剂。

示例性疾病和病症如下。

亨廷顿病(HD)

亨廷顿病(HD)是一种遗传性进行性神经变性障碍，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及神经变性和脑萎缩。萎缩可以开始于纹状体和皮层并且扩展到其他皮层下脑区。HD属于神经变性疾病家族，其中扩增的CAG重复束导致在编码的蛋白质中出现长段的聚谷氨酰胺(polyQ)。所述家族还包括齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)、脊髓延髓性肌萎缩症(SBMA)和脊髓小脑性共济失调(SCA)。在HD中，已经观察到纹状体的释放γ-氨基丁酸的多棘投射神经元的选择性神经变性，尽管也已经报道了在许多其他脑区中的神经元丢失。HD的症状包括运动控制丧失、精神症状、记忆和/或认知损害。

HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)是一种348kDa的多结构域蛋白，其在它的氨基末端含有多态性的富含谷氨酰胺/脯氨酸的结构域。在健康个体中编码HTT的IT₁₅基因中的CAG重复数从6到35不等；36个或更多的重复定义了HD等位基因。CAG扩增的长度与疾病发病年龄呈负相关，青少年发病的病例的特征在于超过60个重复的扩增。较长的polyQ结构域被认为诱导HTT蛋白的构象变化，这使得它形成细胞内聚集体，其在许多情况下表现为核包涵体。然而，聚集体也可以在核外形成。HTT蛋白存在于神经元的核、细胞体、树突和神经末梢中，并且还与包括高尔基体、内质网和线粒体在内的许多细胞器相关。

最受HD影响(并且因此被认为最有可能含有HTT蛋白异常)的脑部分是在脑底处统称为基底神经节的一组神经细胞。基底神经节组织肌肉驱动的身体运动或“运动动作”。基底神经节的主要组成部分是尾核和壳核(一起称为纹状体)以及苍白球(外部区域和内部区域)。黑质和丘脑底核常常也被包括作为基底神经节的一部分。

基底神经节是一组主要负责运动控制以及其他作用(诸如运动学习、执行功能和行为以及情绪)的皮质下核。基底神经节网络的破坏被认为会导致若干运动障碍。基底神经节的正常功能需要细调每个核内的神经元兴奋性，以确定在任何给定时刻的运动促进或抑制的程度。这是由纹状体的复杂组织介导的，其中中型多棘神经元的兴奋性受若干突触前和突触后机构以及中间神经元活动的控制，并且受若干周期性的或内部的基底神经节回路的保护。基底神经节的运动回路有两个入口点(纹状体和丘脑底核)以及一个输出点(苍白球内侧部)，其经由运动丘脑连接到皮层。

例如，治疗可以通过凭借包含本文所述的化合物的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)或双官能嵌合体

降解突变型亨廷顿(mHTT)进行。靶向mHTT的化合物缀合以形成杂双官能组合物可用于这种治疗。此类缀合物的例子提供于国际申请号WO 2020/176424中，将所述申请通过引用以其整体并入本文。此类缀合物可以具有式

W-L-ULM

其中：

W是靶向突变型亨廷顿蛋白(mHTT)的化合物，诸如本文所述的化合物；

L是任选地被B取代的键或连接部分；

B是穿过血脑屏障和/或增强细胞渗透性的部分；并且

ULM是E3泛素连接酶靶向部分；

其中L、B和ULM可以是如WO 2020/176424中所述的。

在一些实施方案中，W是如本文所述的式X的部分。

在具体的实施方案中，W是下式X的部分：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

环A是9元双环杂芳基；

环B是6元杂环基、6元氧代-杂环基、或6元杂芳基；

环C是6元杂芳基；

Z是O、S、NH、或N(C_1-3烷基)；

L是CH₂、CH(C_1-3烷基)、C(C_1-3烷基)₂、或C(O)；

R¹是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R³是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

R⁴是氰基、卤代基、羟基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基、C_1-6烷硫基、C_3-8环烷基、杂环基、杂芳基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；

n1是0、1或2；并且

n2是0、1或2；

其中R¹、R²、R³或R⁴中的一个包含被L或ULM取代的部分；

ULM是下式的部分：

W^C是CH₂、CHR^E、C＝O、SO₂、NH、或N-烷基；

每个X^D独立地选自O、S和H₂；

Y^A是CH₂、-C＝CR^F、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O或S；

Z^A是O、S或H₂，前提是X^D和Z^A两者都不能是H₂；

G^A和G^B各自独立地选自H、任选地被R^F取代的烷基、OH、R^FOCOOR^E、R^FOCONR^ER^G、任选地被R^F取代的-CH₂-杂环基、和任选地被R^F取代的苄基；

Q^A、Q^B、Q^C和Q^D各自独立地是CR^F、N或N-氧化物；

A是H、烷基、环烷基、Cl或F；

R^E是-CONR^FR^G、-OR^F、-NR^FR^G、-SR^F、-SO₂R^F、-SO₂NR^FR^G、-CR^FR^G、-CR^FNR^FR^G、芳基、杂芳基、任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、-P(O)(OR^F)(R^G)、-P(O)R^FR^G、-OP(O)(OR^F)(R^G)、-OP(O)R^FR^G、卤代基、-CF₃、-CN、-NR^FSO₂NR^FR^G、-NR^FCONR^FR^G、-CONR^FCOR^G、-NR^FC(＝N-CN)NR^FR^G、-C(＝N-CN)NR^FR^G、-NR^FC(＝N-CN)R^G、-NR^FC(＝C-NO₂)NR^FR^G、-SO₂NR^FCOR^G、-NO₂、-CO₂R^F、-C(C＝N-OR^F)R^G、-CR^F＝CR^FR^G、-CCR^F、-S(C＝O)(C＝N-R^F)R^G、-SF₅或-OCF₃；

R^F和R^G各自独立地选自键、H、N、N-氧化物、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、或-C(O)R^H，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被取代；

R^H是氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；并且

Z^B是官能团或原子，并且任选地其中之一被修饰为与式X共价连接；

其中W与L-ULM的附接点在式X的任何可取代原子处；

连接部分具有下式：

-G₁-((CH₂)_a-G₂)_c-(CH₂)_b-G₃-

其中：

G₁、G₂和G₃中的每个独立地是键、-NR₂₈-、-O-、-S(O)_0-2-、-NR₂₈C(O)-、-C(O)NR₂₈-、-NR₂₈S(O)₂-、-S(O)₂NR₂₈-、-CR₂₉＝N-NR₂₈-、-NR₂₈-N＝CR₂₉-、-C(O)-、亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基或杂亚环烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基或杂亚环烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4卤代烷基；

每个R₂₈独立地是氢、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

R₂₉是C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；

a和b各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8；并且

c是在0-20之间的整数；

并且其中连接部分任选地(在可取代的原子上)被以下取代：

(-G₄-(CH₂)_d-G₅-)_e-B

G⁴和G⁵中的每个独立地是键、-NR₂₈-、-O-、-S(O)_0-2-、-NR₂₈C(O)-、-C(O)NR₂₈-、-NR₂₈S(O)₂-、-S(O)₂NR₂₈-、-CR₂₉＝N-NR₂₈-、-NR₂₈-N＝CR₂₉-、-C(O)-、亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基或杂亚环烷基；其中每个亚烷基、杂亚烷基、亚烯基、杂亚烯基、亚炔基、杂亚炔基、亚芳基、杂亚芳基、亚环烷基或杂亚环烷基独立地任选地被一至五个独立地选自以下的取代基取代：氧代基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和C_1-4卤代烷基；

d和e各自独立地是0、1、2、3、4、5、6、7或8；并且

B是载体肽、胆固醇或与胆固醇缀合(例如，经由如本文所述的连接部分或共价键合的)的载体肽，例如，B可以是Angiopep2、ApoE-I、ApoE-II、ApoB、THR、肽-22、L57、TGN、leptin30、RVG29、与胆固醇缀合的尼帕病毒包膜(env.)HR区、与胆固醇缀合的新城疫病毒、或与胆固醇缀合的麻疹病毒肽；B部分的具体例子包括下表中的那些：

/>

在一些实施方案中，W是式I、式Ia或式Ib的部分，其中R¹、R²或R³中的一个包含被L或ULM取代的基团。

施用本文所述的化合物可以导致本文所述的疾病或病症的一种或多种症状减轻，例如减轻至少10％(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或100％)。所述疾病或病症可以是神经系统障碍，其继发于疾病、病症或主要影响神经系统之外的疗法；由物理、机械或化学创伤引起的神经系统损伤；自身免疫性神经变性；继发于感染的神经变性；和/或眼部神经变性。神经变性的症状包括例如震颤、行动迟缓、共济失调、失去平衡、抑郁、认知功能下降、短期失忆、长期失忆、意识错乱、人格改变、语言困难、感官知觉丧失、触觉敏感、四肢麻木、肌肉无力、肌肉麻痹、肌肉痉挛(muscle cramp)、肌肉痉挛(muscle spasm)、饮食习惯明显改变、过度恐惧或担忧、失眠、妄想、幻觉、疲劳、背痛、胸痛、消化问题、头痛、心率快、头晕、视力模糊、视觉阴影或视野缺失、视物变形、色觉障碍、暴露于强光后视觉功能恢复下降以及视觉对比敏感度丧失。

神经变性疾病是受试者的神经系统的功能变得受损的疾病或病症。神经变性疾病的例子包括例如亚历山大病、阿耳珀病(Alper's disease)、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴滕病(也称为Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克雅病、额颞叶痴呆、格斯特曼-施特劳斯勒尔-沙因克尔综合征、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪病、克拉伯病、库鲁病、路易体痴呆、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多发性硬化、多系统萎缩症、发作性睡病、神经型疏螺旋体病(Neuroborreliosis)、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、希尔德病、继发于恶性贫血的脊髓亚急性联合变性、精神分裂症、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、胰岛素抵抗或脊髓痨。

在一些实施方案中，所述疾病或病症选自亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubro-pallidoluysian atrophy)、脊髓延髓性肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调、脊髓和/或脑损伤、慢性肺动脉高压、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑海绵状畸形、心血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、青光眼、多发性硬化(MS)、角膜病变、糖尿病、慢性和/或神经性疼痛、中风、缺血、视网膜病变、脊髓性肌萎缩(SMA)、勃起功能障碍、肾病(非高血压)、高血压肾病、高血压病(高血压)、视神经损伤、肝纤维化、狼疮、移植后肝衰竭、脑脊髓炎、癫痫和胶质母细胞瘤。

本文所述的化合物当向受试者施用时可以抑制神经元变性。在一些实施方案中，抑制神经元变性可以包括抑制神经元的轴突或神经元变性。这种抑制关于整个神经元或其部分(诸如神经元细胞体、轴突和树突)。这可以例如根据本领域已知的方法通过分析神经功能来评估。与未施用一种或多种本文所述的化合物的神经元群体或受试者中发生变性的神经元(或其神经元胞体、轴突或树突)的数量相比，施用本文所述的化合物可以导致神经元群体或受试者中发生变性的神经元(或其神经元胞体、轴突或树突)的数量减少至少10％(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。

神经元可以将来自组织和器官的信息传送到中枢神经系统(传入神经元或感觉神经元)，并且将来自中枢神经系统的信号传输到效应细胞(传出神经元或运动神经元)。其他神经元(定名为中间神经元)连接中枢神经系统(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本公开文本的治疗的神经元类型的某些具体例子包括小脑颗粒神经元、背根神经节神经元、PNS神经元(例如，感觉神经元)和皮层神经元。可以经受根据本公开文本的治疗的细胞类型的其他例子包括星形胶质细胞和小神经胶质细胞。

进一步地，本文所述的化合物可以用于预防或治疗失忆。可能受失忆影响并且因此根据本文公开文本进行治疗的记忆的类型包括情景记忆、语义记忆、短期记忆和长期记忆。

在一些实施方案中，所述疾病或症状是选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调的神经变性疾病。在一些实施方案中，神经变性疾病被分类为三核苷酸重复障碍。在一些实施方案中，三核苷酸重复障碍被分类为属于I类、II类或III类。

在一些实施方案中，病理过程与选自以下的疾病或病症相关或由其引起：亨廷顿病(HD)、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、脊髓延髓性肌萎缩症、脊髓小脑性共济失调、脊髓和/或脑损伤、慢性肺动脉高压、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑海绵状畸形、心血管疾病、阿尔茨海默病(AD)、青光眼、多发性硬化(MS)、角膜病变、糖尿病、慢性和/或神经性疼痛、中风、缺血、视网膜病变、脊髓性肌萎缩(SMA)、勃起功能障碍、肾病(非高血压)、高血压肾病、高血压病(高血压)、视神经损伤、肝纤维化、狼疮、移植后肝衰竭、脑脊髓炎、癫痫和胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，所述病理过程是选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病和脊髓小脑性共济失调的神经变性疾病。在一些实施方案中，神经变性疾病被分类为三核苷酸重复障碍。在一些实施方案中，三核苷酸重复障碍被分类为属于I类、II类或III类。

在一些实施方案中，所述神经变性疾病是亨廷顿病。

还提供了本文所述的化合物用于制造用于诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症的药剂的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。

成像剂与药物组合物

成像剂通常将包含被发射正电子的放射性核素标记的本文所述的化合物。由于放射性核素的半衰期较短，通常不久后(例如，在合成一小时内)经由静脉内注射施用被发射正电子的放射核素标记的成像剂。所需的成像剂的量通常将由开处方医师确定。剂量可以根据各种因素而变化，所述因素包括但不限于化合物的缔合动力学；所使用的放射性核素的发射量；放射性核素的半衰期；待成像的身体部分、身体区域和/或组织；以及个体的特征。本领域普通技术人员将理解，有效量通常将是足以产生在约0.1至约20mCi或约l至约5mCi范围内的发射的标记的化合物的量。在有效量的成像剂中的标记的化合物的质量可以是约0.1至约500mg。

通常，本文所述的化合物或成像剂可以经由任何合适的途径向有需要的患者施用。施用途径可以包括例如依靠例如滴注贴剂(drip patch)肠胃外施用(包括皮下、肌内、静脉内)。其他合适的施用途径包括但不限于口服、直肠、鼻、外用(包括经颊和舌下)、输注、阴道、皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外施用，或经由口或鼻吸入(依靠例如雾化器或吸入器)施用，或通过植入体施用。

关于PET成像，向个体施用本文所述的化合物或成像剂可以是静脉内的。药物组合物可以呈无菌可注射水性混悬剂或油质混悬剂的形式。可以根据已知技术使用上文已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制此混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的媒介物中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌固定油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备可注射剂。此类溶液可以被配制为0.01％-10％等渗溶液，pH 5-7，含适当的盐。

本文所述的化合物或成像剂可以在无菌介质中肠胃外施用。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内、肌内、鞘内注射或输注技术。本文所述的化合物或成像剂(取决于所使用的媒介物和浓度)可以悬浮在或溶解在媒介物中。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的佐剂可以溶解在媒介物中。在许多用于肠胃外施用的药物组合物中，载体构成总组合物的至少90％(按重量计)。在一些实施方案中，用于肠胃外施用的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。

药物组合物(例如，用于注射)可以包含环糊精。环糊精可以是例如羟基丙基环糊精或磺丁基醚环糊精。环糊精可以是例如α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。

本文所述的化合物或成像剂也可以经由微球体、脂质体、其他微粒物递送系统或置于某些组织(包括血液)中的缓释配制品施用。缓释载体的合适例子包括呈成型物品(例如，栓剂或微囊剂)的形式的半透性聚合物基质。上文提及的技术和方案以及可以根据本发明使用的其他技术和方案的例子可以见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；第20版(2000年12月15日)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems；Ansel,N.C.等人第7版ISBN 0-683305-72-7，将其全部公开内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，将本文所述的化合物或成像剂作为药物组合物施用。因此，提供了包含至少一种本文所述的化合物或成像剂连同选自载体、佐剂和赋形剂的至少一种药学上可接受的媒介物的药物组合物。本公开文本的化合物或成像剂可以使用本领域技术人员已知的技术配制为药物组合物。

药学上可接受的媒介物必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使得它们适合于向所治疗的动物施用。媒介物可以是惰性的，或者它可以具有药物益处。与所述化合物或成像剂结合采用的媒介物的量可以足以提供实践的施用材料量/剂化合物或成像剂。

示例性的药学上可接受的载体或其组分是糖(诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素)；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂(诸如硬脂酸和硬脂酸镁)；硫酸钙；合成油；植物油(诸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油)；多元醇(诸如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；海藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂(诸如)；润湿剂(诸如月桂基硫酸钠)；着色剂；调味剂；制锭剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。

任选的活性剂可以包含在药物组合物中，其不实质上干扰本文所述的化合物或成像剂的活性。

将有效浓度的至少一种本文所述的化合物或成像剂与合适的药学上可接受的媒介物混合。在所述化合物或成像剂展现出溶解度不足的情况下，可以使用溶解化合物的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂(诸如二甲基亚砜(DMSO))、使用表面活性剂(诸如)或溶解在水性缓冲液(例如，碳酸氢钠)中。

在混合或添加本文所述的化合物或成像剂后，所得混合物可以是溶液、混悬剂、乳剂等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用方式和化合物或成像剂在所选媒介物中的溶解度。足以用于成像或治疗的有效浓度可以根据本领域已知的方法凭经验确定。

药物组合物可以被配制用于口服使用，例如像片剂、糖锭剂、锭剂、水性混悬剂或油性混悬剂、分散性散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以含有一种或多种试剂(诸如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂)，以便提供药学上优雅且可口的制剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有从0.1％至99％的本文所述的化合物或成像剂。在一些实施方案中，口服药物组合物含有至少5％(重量％)的所述化合物或成像剂。一些实施方案含有从25％至50％或从5％至75％的所述化合物或成像剂。

口服施用的药物组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合于制备此类组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。口服药物组合物可以含有防腐剂、调味剂、甜味剂(诸如蔗糖或糖精)、掩味剂和着色剂。

糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂的典型载体组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液态蔗糖、山梨糖醇和水。糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。此类药物组合物还可以含有缓和剂。

例如，本文所述的化合物或成像剂可以掺入口服液体制剂(诸如水性混悬剂或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂)中。此外，含有本文所述的化合物或成像剂的药物组合物可以作为在使用前用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品呈现。此类液体制剂可以含有常规添加剂，诸如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶)、可以包括食用油在内的非水性媒介物(例如，杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇)以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸)。

对于混悬剂，典型助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、RC-591、黄芪胶和海藻酸钠；典型润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。

提供了含有与适合于制造水性混悬剂的赋形剂混合的化合物或成像剂的水性混悬剂。此类赋形剂是助悬剂(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、氢丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶)；分散剂或润湿剂；可以是天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(诸如聚氧乙烯山梨糖醇替代品)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇替代品)。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯。

油性混悬剂可以通过将所述化合物或成像剂悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)中来配制。油性助悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加诸如上文所阐述的甜味剂的甜味剂以及调味剂，以提供可口的口服制剂。这些药物组合物可以通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。

药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如，阿拉伯胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如，大豆卵磷脂)、以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如，脱水山梨糖醇单油酸酯)、以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。

适合于通过添加水制备水性混悬剂的分散性散剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂以上文已经提及的那些为范例。

片剂典型地包含常规的药学上可接受的佐剂作为惰性稀释剂(诸如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素)；粘合剂(诸如淀粉、明胶和蔗糖)；崩解剂(诸如淀粉、海藻酸和交联羧甲纤维素)；润滑剂(诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石)。诸如二氧化硅的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特征。为了外观，可以添加着色剂(诸如FD&C染料)。甜味剂和调味剂(诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和果香味剂)可以是咀嚼片的有用佐剂。胶囊剂(包括延时释放配制品和缓释配制品)典型地包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择常常取决于像味道、成本和储存稳定性的次要考虑因素。

药物组合物也可以通过常规方法进行包被，典型地用pH或时间依赖性包衣进行包被，使得所述化合物或成像剂在所希望的外用应用附近的胃肠道中释放，或者在不同时间释放以延长所希望的作用。此类剂型典型地包括但不限于以下中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、包衣、蜡和虫胶。

用于口服使用的药物组合物也可以作为硬明胶胶囊剂呈现，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者作为软明胶胶囊剂呈现，其中将活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

本文所述的化合物或成像剂也可以以用于直肠施用药物的栓剂形式施用。这些药物组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体而在直肠温度下是液体，并且将因此在直肠中溶化以释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。

本文所述的化合物或成像剂可以被配制用于局部或外用应用，诸如用于以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式外用应用到皮肤和粘膜(诸如眼睛中)，以及用于应用到眼睛。外用药物组合物可以呈任何形式，包括例如溶液剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳、洁面剂、保湿霜、喷雾剂、皮肤贴剂等。

包含至少一种本文所述的化合物或其同位素标记的类似物、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或立体异构体混合物的外用药物组合物可以与本领域熟知的多种载体材料混合，所述载体材料例如像水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2肉豆蔻醇丙酸酯等。

其他适合用于在外用载体中使用的材料包括例如润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和散剂。这些类型的材料(其可以单独使用或者作为一种或多种材料的混合物使用)中的每一种的例子如下。

代表性润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、鲸蜡醇棕榈酸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、月桂醇乳酸酯、肉豆蔻醇乳酸酯、油酸癸酯和肉豆蔻醇肉豆蔻酸酯；推进剂，诸如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶剂，诸如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，诸如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-甲酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；以及散剂，诸如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基蒙脱石铵、三烷基芳基蒙脱石铵、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。

本文所述的化合物或成像剂也可以被配制为透皮贴剂用于透皮施用。

本文所述的化合物或成像剂也可以在脂质体递送系统中施用。脂质体可以被分类为小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种两亲性分子(尤其是磷脂)形成。脂质体的成分可以包括胆固醇、硬脂胺和/或磷脂酰胆碱。脂质体适合于各种施用途径，包括外用和注射到各种组织中。因此，考虑了玻璃体内(例如，在治疗青光眼时)、腹膜内、静脉内、血管内、关节内和肌内施用脂质体。

可用于实现所述化合物或成像剂的全身递送的其他药物组合物包括舌下、经颊和鼻用剂型。此类药物组合物典型地包含以下中的一种或多种：可溶性填充物质(诸如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇)以及粘合剂(诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)。还可以包括上文公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。

用于吸入的药物组合物典型地可以以溶液剂、混悬剂或乳剂的形式提供，可以作为干粉施用或以使用常规推进剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂形式施用。

药物组合物还可以任选地包含活性增强剂。活性增强剂可以选自多种多样的分子，所述分子以不同方式起作用以增强或独立于本文所述的化合物或成像剂的治疗性作用。特定类别的活性增强剂包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。

药物组合物还可以含有另外的活性剂，其可以选自多种多样的分子，所述分子可以以不同方式起作用以增强本文所述的化合物或成像剂的治疗性作用。典型地在药物组合物中以范围从0.01％至15％的水平采用这些任选的其他活性剂(当存在时)。一些实施方案含有从0.1％至10％的组合物(按重量计)。其他实施方案含有从0.5％至5％的组合物(按重量计)。

本文所述的化合物或成像剂的剂量取决于多种因素，包括待治疗或检测的特定病理过程，个体的生理机能，症状的严重程度，施用途径，剂量间隔的频率，所利用的特定化合物，化合物的功效、毒理学概况、药代动力学概况，以及任何有害副作用的存在和其他考虑因素。在一组给定情况下的剂量通常将由从业人员基于以上因素和其他因素视情况确定。

本文所述的化合物或成像剂典型地以由从业人员(诸如医师)确定的剂量水平和方式施用。例如，所述化合物或成像剂可以以单剂量或多剂量在通常0.001-100mg/kg(例如，0.01-100mg/kg，诸如0.1-70mg/kg，例如0.5-10mg/kg)的剂量水平下施用。例如，剂量可以是一天施用一次或一天施用两次。单位剂型通常可以含有0.01-1000mg本文所述的化合物或成像剂(例如，0.1-50mg)。对于静脉内施用，所述化合物或成像剂可以以单剂量或多剂量在例如0.001-50mg/kg(诸如0.001-10mg/kg，例如0.01-1mg/kg)的剂量水平下施用。单位剂型可以含有例如0.1-10mg的所述化合物或成像剂。

试剂盒与包装

本文还提供了包括本文所述的化合物和合适的包装的试剂盒。在某些实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一些实施方案中，试剂盒包括本文所述的化合物或成像剂以及使用所述化合物治疗本文所述的适应证(包括疾病或病症)的标签和/或说明书。

本文还提供了包括在合适的容器中的本文所述的化合物或成像剂的制品。容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射筒和静脉输液袋。

还提供了包装好的药物组合物。此类包装好的组合物包括包含本文所述的化合物或成像剂的药物组合物以及使用所述组合物治疗受试者(典型地是人类患者)的说明书。在一些实施方案中，说明书是用于使用药物组合物检测本文所述的疾病或病症。包装好的药物组合物可以包括处方信息；例如，给患者或医疗服务人员，或者作为包装好的药物组合物中的标签。处方信息可以包括例如与药物组合物有关的功效、剂量和施用、禁忌证和不良反应信息。

在所有上述内容中，所述化合物或成像剂可以单独施用，作为混合物施用，或者与其他活性剂组合施用。

还提供了本文所述的化合物或成像剂用于制造用于在诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症中使用的药剂的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。

还提供了本文所述的化合物用于制造用于诊断、预防或治疗本文所述的疾病或病症的成像剂的用途。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。

组合疗法

本文所述的方法包括用于检测、治疗或预防本文所述的疾病或病症的方法，所述方法包括同时或顺序地向受试者施用本文所述的化合物或成像剂和一种或多种另外的活性剂。例如，所述疾病或病症可以是亨廷顿病。在使用同时施用的方法中，药剂可以存在于组合的组合物中，或者可以分开施用。当与一种或多种另外的活性剂或药剂组合使用时，本文所述的化合物或成像剂可以在另外的活性剂或药剂施用之前、同时或之后施用。施用可以通过相同途径或通过不同途径。

还提供了药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或成像剂和一种或多种用于治疗亨廷顿病的另外活性剂，诸如但不限于卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地，还提供了包装好的药物组合物，所述包装好的药物组合物含有包含本文所述的化合物或成像剂的药物组合物和包含一种或多种用于治疗亨廷顿病的另外的活性剂的另一种组合物，所述另外的活性剂诸如但不限于卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。在一些实施方案中，活性剂是卡马西平、氯硝西泮、地西泮、氟西汀、艾司西酞普兰、丙戊酸、拉莫三嗪、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平或利培酮。

还提供了用于治疗或预防阿尔茨海默病(包括治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害)的方法，所述方法包括同时或顺序地向受试者施用本文所述的化合物或成像剂和一种或多种另外的药剂。在一些实施方案中，活性剂是 Neotropin^TM、/>Estrogen或Clioquinol。

在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与用于治疗帕金森病的活性剂一起施用，例如与L-多巴、多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗匹尼罗、卡麦角林、阿朴吗啡和麦角乙脲)、多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴、苄丝肼和卡比多巴)和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰和雷沙吉兰)一起施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以与用于治疗阿尔茨海默病的活性剂一起施用，例如与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚)一起施用。

化合物的合成

本文所述的化合物可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备，鉴于本文的公开文本和本领域熟知的方法，所述常规修改将是清楚的。除了本文的教导之外，还可以使用常规且熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学品供应商商购。

本文所述的化合物可以使用例如以下通用方法和程序由可容易获得的起始材料制备。将理解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。

另外，如对于本领域技术人员而言将清楚的，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团经历不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，多种保护基团描述于以下文献中：Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.和Greene,T.W.(2006),Greene's protective groups in organicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience和其中引用的参考文献。

此外，本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称(“手性”)中心。因此，如果希望，可以将此类化合物制备或分离为纯的立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体或者作为立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)都被包括在本公开文本的范围内。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域熟知的光活性起始材料或立体选择性试剂来制备。可替代地，此类化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱法、超临界流体色谱法、手性拆分剂等来分离。当希望对映异构体纯的或富集的化合物时，可以如本领域常规使用或如实施例中所述采用手性色谱法和/或对映异构体纯的或富集的起始材料。

用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从诸如Sigma Aldrich、Alfa Aesar等商业供应商获得。其他起始材料可以通过在标准参考文本中描述的程序或其明显的修改来制备，所述标准参考文本诸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,andSons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock'sComprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。

术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”和“惰性溶剂”是指在与其结合描述的反应条件下惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、吡啶等)。通常，如本文关于溶剂所用，术语惰性是指不经历通过碳-碳键形成反应而形成目标目的化合物的反应的材料。除非有相反的规定，否则在本公开文本的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂，并且反应在惰性气体、优选氮气或氩气下进行。

术语“q.s.”意指添加足以实现所述功能(例如，使溶液达到所希望的体积(即，100％))的量。

还将理解，在以下每种方案中，任何取代基的添加都可能导致产生多种异构产物(包括但不限于对映异构体或者一种或多种非对映异构体)，其中的任一种或所有可以使用常规技术分离和纯化。

将标签掺入本文所述的化合物或成像剂中可以通过使一种或多种适当的起始材料与包含发射正电子的同位素的试剂反应来进行。方法典型地遵循与标准有机化学反应相同的原则，并且可以通过本领域技术人员已知的任何方法(包括本公开文本中提供的方法)来进行。

方案1和2提供了用于合成本文提供的化合物(例如，式I的化合物)的示例性合成途径。式I的化合物或本文公开的其他式或化合物典型地由例如化合物1和化合物6并且通过使用合适的条件(例如，亲核加成或交叉偶联)附接所希望的取代基来制备。

在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成根据方案1开始。

方案1

在方案1中，R²是如本文定义的，并且X是卤素(诸如溴、氯或碘)。在方案1中，在肽偶联试剂(诸如EDC.HCl、HOBt、HATU等)和合适的碱(诸如吡啶等)的存在下，使嘧啶-4-甲酸1与吡啶胺化合物2经受酰胺键形成，以提供式3的化合物。可替代地，可以通过使嘧啶-4-甲酸1与卤化剂(包括但不限于三氯氧磷(V)、草酰氯等)接触将1转化为对应的嘧啶酰卤，并且然后直接与吡啶胺化合物2反应，以提供式3的化合物。然后在微波辐照下通过用碱(诸如碳酸钠等)处理使化合物3环化，以提供噁唑并吡啶化合物4。可以将噁唑并吡啶化合物4上剩余的卤化物经由宫浦硼基化(Miyaura borylation)(例如，在基于钯的试剂(诸如PdCl₂(dppf)或任何其他合适的试剂)、双(频哪醇合)二硼和合适的碱(诸如乙酸钾等)的存在下)转化为羟基，然后将中间体硼酸酯用过硼酸钠四水合物或任何其他合适的试剂氧化，以提供式5的化合物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成可以根据方案2进行。

方案2

在方案2中，R¹、R²、R³和n是如本文所定义的，并且X是卤素(诸如溴、氯或碘)。在方案2中，通过用亚硫酰氯等处理将式6的吡啶化合物的伯醇转化为卤化物，以提供式7的化合物。可以在合适的碱(诸如碳酸钾等)的存在下经由噁唑并吡啶化合物5与吡啶化合物7之间的S_N2反应获得式I、Ia或Ib的化合物。可替代地，可以在合适的光延反应(Mitsunobureaction)条件下(例如，在氰基甲基三丁基磷烷、三苯基膦和偶氮二甲酸酯或任何其他合适的试剂的存在下)使吡啶化合物6直接与噁唑并吡啶化合物5反应，以提供式I、Ia或Ib的化合物。

本文所述的化合物的合成还可以通过本文所述的方法或通过本领域已知的方法(例如，在国际公开号WO 2016/033445中描述的那些)进行。

携带¹⁸F-放射性核素的本文所述的式I、Ia或Ib的化合物(包括但不限于化合物9)的合成可以根据方案3制备。

方案3

在方案3中，R²、R³和n是如本文所定义的；R^L是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、或被一个离去基团取代的氘化的C_1-6卤代烷基(诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)；并且化合物9的R^1a是C_1-6卤代烷基或氘化的C_1-6卤代烷基，其中R^1a的至少一个卤代基是¹⁸F。在方案3中，在碱(诸如碳酸钾、2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍等)的存在下在相转移条件(例如，K2,2,2等)下使由回旋加速器产生的¹⁸F阴离子与化合物8反应，以在标准条件下得到化合物9。

本领域技术人员将理解，本文所述的任何化合物可以由获自商业供应商的起始材料制备。可替代地，本文所述的化合物的合成可以是如本文所述的或如本领域技术人员已知的。

实施例

包括以下实施例以展示本公开文本的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开文本的实践中很好地起作用的技术，因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，根据本公开文本，本领域技术人员应当理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。

1.通用实验程序

在不进行进一步纯化的情况下使用可商购的试剂和溶剂(HPLC级)。在Bruker DRX500MHz光谱仪或Bruker DPX 250MHz光谱仪或Bruker AVANCE 300上或在Bruker AVANCE500光谱仪上在氘化溶剂中记录¹H NMR波谱。化学位移(δ)以百万分率计。快速柱色谱法是指使用适当大小的SNAP或KPNH预填充的二氧化硅柱和实验部分中记录的溶剂在BiotageIsolera系统上的自动纯化；或者使用适当大小的预填充的二氧化硅柱和实验部分中记录的溶剂在Isco Combiflash Rf系统上的自动纯化。反相MPLC色谱法使用适当大小的预填充C18柱和实验部分中记录的溶剂在Isco Combiflash Rf系统上进行。薄层色谱(TLC)分析用Kieselgel 60F254(Merck)板进行并且使用紫外光可视化。用Biotage Isolute FlashSCX-2进行SCX色谱法(将样品装载在甲醇中并且用甲醇、然后用5％氨的甲醇溶液洗脱)。

2.分析方法

酸性相HPLC方法

可替代地，HPLC-MS(METCR1410)在柱温40℃下使用反相Kinetix Core-Shell C18柱(5μm，2.1X50mm)，梯度经1.2min 5％-100％B(A＝水/0.1％甲酸，B＝乙腈/0.1％甲酸)，然后100％B持续0.1min，进样体积3μL，流速＝1.2mL/min在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行。方法的所有其他方面不改变。

可替代地，(MET-uHPLC-AB-101)分析型HPLC-MS在柱温40℃下使用PhenomenexKinetex-XB C-18柱(1.7μm，2.1mm X 100mm)，梯度经5.3min 5％-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％甲酸)，然后100％B持续0.5min，流速＝0.6mL/min在带有Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity UPLC系统上进行。使用Waters Acquity PDA检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用Waters ZQ获得质谱。使用OpenLynx软件整合和记录数据。

可替代地，UHPLC(METAMRI001)在环境柱温(大约22℃)下使用Acquity UPLC BEHC18柱(1.7μm，2.1x75mm)，梯度经6.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续2.0min，流速＝0.5mL/min在Waters Acquity H级系统上进行。在254和215nm处记录UV光谱。

可替代地，UHPLC(METAMRI002)在环境柱温(大约22℃)下使用Acquity UPLC BEHC18柱(1.7μm，2.1x75mm)，梯度经6.0min 5％-100％B(A＝水/0.1％三氟乙酸，B＝乙腈/0.1％三氟乙酸)，然后100％B持续2.0min，流速＝0.4mL/min在Waters Acquity H级系统上进行。在254和215nm处记录UV光谱。

可替代地，使用Waters Acquity SQD(ESI，UP-LCMS)系统或Agilent G6100A SQLCMS系统获得质谱和LCMS分析。除非另有说明，否则所有示例化合物都展示出LC纯度>95％。

碱性相HPLC方法

分析型HPLC-MS(METCR1600)使用反相Phenomenex Gemini C18柱(3μm，2.0x100mm)，梯度经5.5min 5％-100％B(A＝2mM缓冲至pH 10的碳酸氢铵在水中，B＝乙腈)，然后100％B持续0.4min，进样体积3μL，流速＝0.5mL/分钟在Hewlett Packard HPLC系统上进行。使用Waters PDA检测器在215nm处记录UV光谱。在m/z 150至850范围内在每秒扫描2次的采样率下使用Waters ZQ获得质谱。使用OpenLynx软件整合和记录数据。

除非另有说明，否则所有示例化合物都展示出LC纯度>95％。

制备型HPLC方法

使用Varian SD-1制备型LC泵和ProStar 325UV/Vis检测器在Varian Prep HPLC系统上进行制备型HPLC分离。使用XBridge Prep C18 OBD柱(5μm，19x250mm)，根据溶剂梯度方法2洗脱。

方法2

A＝含v/v 0.1％甲酸的水

B＝乙腈

中间体

中间体1：(5-(烯丙基氧基)吡啶-2-基)甲醇

步骤1：(5-(烯丙基氧基)吡啶-2-基)甲醇

将6-(羟甲基)吡啶-3-醇(100mg，0.799mmol)和烯丙基溴(0.080mL，0.92mmol)在丙酮(3.0mL)中的溶液用碳酸钾(166mg，1.19mmol)在水(3.0mL)中的溶液逐滴处理，然后将溶液在60℃下加热2h。这段时间后，将溶液冷却至室温并且用MTBE(3x40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),6.11-5.98(m,1H),5.47-5.45(m,1H),5.41-5.30(m,1H),4.70(s,2H),4.61-4.58(m,2H),3.39(br s,1H)。

中间体2：(5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇

步骤1：亚甲基双(4-甲基苯磺酸酯)

将对甲苯磺酸银(11.5g，41.1mmol)和MeCN(43.4mL)的混合物用二碘甲烷(5.00g，18.7mmol)处理，并且将混合物在回流下搅拌16h。这段时间后，将混合物冷却至室温，过滤，并且将滤饼用MeCN(3x20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将DCM(40mL)添加到残余物中，将悬浮液过滤，并且将滤饼用DCM(3x20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且将获得的残余物从EtOH(30mL)中再结晶。将分离的产物在真空中干燥以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)7.59(d,J＝8.4Hz,4H),7.25(d,J＝8.7Hz,4H),5.81(s,2H),2.45(s,6H)。

步骤2：4-甲基苯磺酸氟甲酯

将亚甲基双(4-甲基苯磺酸酯)(4.09g，11.5mmol)和MeCN(26.7mL)的混合物用在THF中的1M TBAF(12.6mL，12.6mmol)处理，并且将混合物在回流下搅拌2h。这段时间后，在真空中去除溶剂，并且将获得的残余物溶解在EtOAc(40mL)中。将溶液用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-50％EtOAc)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),5.74(d,J＝51.0Hz,2H),2.64(s,3H)。

步骤3：(5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲醇

将6-(羟甲基)吡啶-3-醇(300mg，2.40mmol)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(588mg，2.88mmol)和丙酮(9.0mL)的混合物用碳酸钾(994mg，7.19mmol)处理，并且将混合物在70℃下加热16h。这段时间后，将混合物冷却至室温并且用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)8.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),5.90(d,J＝54.0Hz,2H),5.41(t,J＝5.7Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H)。

中间体3：4-甲基苯磺酸2-((6-(氯甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯

步骤1：4-甲基苯磺酸2-((6-(羟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯

将亚乙基二(对甲苯磺酸酯)(3.55g，9.59mmol)添加到6-(羟甲基)吡啶-3-醇(400mg，3.20mmol)和碳酸铯(3.12g，9.59mmol)在MeCN(40mL)中的混合物中，并且将混合物在80℃下搅拌2.5h。这段时间后，将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，并且将滤饼用EtOAc(2x50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.13-8.12(m,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.16-7.14(m,2H),4.70(s,2H),4.41-4.38(m,2H),4.22-4.19(m,2H),3.33(br s,1H),2.46(s,3H)。

步骤2：4-甲基苯磺酸2-((6-(氯甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯

在0℃下将亚硫酰氯(0.208mL，2.85mmol)添加到4-甲基苯磺酸2-((6-(羟基-甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯(460mg，1.42mmol)在DCM(9.9mL)中的溶液中，并且将溶液在0℃下搅拌1h。这段时间后，将反应混合物倒入水(25mL)中并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.34(m,3H),7.12(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.63(s,2H),4.41-4.38(m,2H),4.22-4.19(m,2H),2.46(s,3H)。

中间体4：2-(氯甲基)-3-氟-5-甲氧基吡啶

步骤1：2-(氯甲基)-3-氟-5-甲氧基吡啶

将亚硫酰氯(0.065mL，0.89mmol)添加到(3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基)甲醇(70mg，0.45mmol)在DCM(3.1mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌20min。这段时间后，将混合物倒入水(25mL)中并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物，将其不经纯化即使用。

方法1

方法1的方案

步骤1：乙烷-1,2-二基-d₄双(4-甲基苯磺酸酯)

将对甲苯磺酰氯(5.77g，30.3mmol)添加到乙二醇-d₄(0.673mL，12.1mmol)和三乙胺(8.41mL，60.5mmol)在DCM(80mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌16h。这段时间后，添加DCM(40mL)，并且将混合物用水(100mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％EtOAc)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)7.74(d,J＝8.4Hz,4H),7.34(d,J＝7.8Hz,4H),2.46(s,6H)。MS(ES⁺)(M+H)⁺375。

步骤2：2-氟乙基-1,1,2,2-d₄ 4-甲基苯磺酸酯

将在THF中的1.0M TBAF(8.97mL，8.97mmol)添加到在MeCN(17.4mL)中的乙烷-1,2-二基-d₄双(4-甲基-苯磺酸酯)(2.80g，7.48mmol)中，并且将混合物在回流下搅拌2h。这段时间后，将混合物冷却，用DCM(100mL)稀释，并且用水(40mL)洗涤。将水层用DCM(100mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在庚烷中的0-100％DCM)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),2.46(s,3H)。

步骤3：(5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲醇

将2-氟乙基-1,1,2,2-d₄ 4-甲基苯磺酸酯(363mg，1.60mmol)、6-(羟甲基)吡啶-3-醇(200mg，1.60mmol)和碳酸铯(1.56g，4.80mmol)在MeCN(20.0mL)中的混合物在80℃下搅拌2.5h。这段时间后，将反应混合物冷却并且通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc(2x50mL)冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),4.72(s,2H),3.39(br s,1H)。

步骤4：2-(氯甲基)-5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶

将亚硫酰氯(0.139mL，1.91mmol)添加到(5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲醇(167mg，0.953mmol)在DCM(6.7mL)中的混合物中，并且将混合物在0℃下搅拌1h。这段时间后，将混合物倒入水(25mL)中，将各层分离，并且将水层用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)8.30(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.72(s,2H)。

步骤5：6-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

将碳酸钾(391mg，2.83mmol)添加到2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(215mg，0.942mmol)和2-(氯甲基)-5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶(182mg，0.942mmol)在DMF(5.5mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌16h并且在40℃下搅拌5h。这段时间后，将混合物冷却，与水(40mL)混合，并且用EtOAc(3x20mL)和DCM(20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到标题化合物。

实施例1-1：6-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(d,J＝2.7Hz,1H),8.10(d,J＝0.6Hz,1H),7.76(d,J＝3.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),5.27(s,2H),2.70(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)-225.80。Tr(METAMRI001)＝3.38min,(ES⁺)(M+H)⁺386.2,99％。

以下另外的化合物通过方法1制备：

实施例1-2：4-甲基苯磺酸2-((6-(((2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氧基)-甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酯

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.29(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝3.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.42-4.39(m,2H),4.24-4.21(m,2H),2.70(s,3H),2.46(s,3H)。Tr(METAMRI001)＝4.05min,(ES⁺)(M+H)⁺534.3,99％。

实施例1-3：6-((3-氟-5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)9.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.01(dd,J＝11.0,2.5Hz,1H),5.31(d,J＝2.0Hz,2H),3.89(s,3H),2.70(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃)-122.91。Tr(METAMRI001)＝3.72min,(ES⁺)(M+H)⁺368.1,99％。

实施例1-4：2-((6-(((2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)-乙基-1,1,2,2-d₄ 4-甲基苯磺酸酯

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)9.31(d,J＝1.0Hz,1H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(d,J＝3.0Hz,1H),8.09(d,J＝0.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.0Hz,2H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.25(s,2H),2.70(s,3H),2.45(s,3H)。Tr(METAMRI001)＝4.37min,(ES⁺)(M+H)⁺538.3,99％。

方法2

方法2的方案

步骤1：2-甲基嘧啶-4-羰基氯

向2-甲基嘧啶-4-甲酸(5.0g，36.2mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)并且将反应冷却至0℃。逐滴添加草酰氯(5.7mL，66.2mmol)并且允许将反应在氮气气氛下经2小时加温至室温。将反应混合物在真空中浓缩并且与二氯甲烷(3x30mL)共蒸馏，以得到标题化合物。Tr(METCR1410)(MeOH)＝0.64min,(ES⁺)(M+H)⁺158,85％，作为甲酯。

步骤2：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺

在0℃下向2-甲基嘧啶-4-羰基氯(5.7g，36.2mmol)在吡啶(40mL)中的搅拌溶液中添加5-溴-2-氯吡啶-3-胺(7.9g，38.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将水添加到混合物中。将沉淀过滤并且用水洗涤以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)10.64(s,1H),9.09(d,J＝5.0Hz,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝5.0Hz,1H),2.80(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.23min,(ES⁺)(M+H)⁺327,329,96％。

步骤3：4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶

一式两份地：向在微波器皿中的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(400mg，1.22mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加碳酸钠(129mg，1.22mmol)。将反应器皿密封并且在160℃下辐照2小时。将合并的冷却的反应混合物在真空中浓缩并且将残余物从水中研磨。将粗残余物通过柱色谱法(在庚烷中的0-100％乙酸乙酯，然后在二氯甲烷中的0-25％甲醇)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.04(d,J＝5.1Hz,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.79(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.01min,(ES⁺)(M+H)⁺291,293,82％。

将回收的起始材料分开(200mg和330mg)并且以更大的稀释度(分别在10mL和15mLN,N-二甲基甲酰胺中)重复反应。将反应分别加热7和2小时并且如上进行纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.13-8.95(m,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),2.78(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.01min,(ES⁺)(M+H)⁺291,293,63％。

步骤4：2-(2-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇

将4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶(170mg，0.58mmol)溶解在二噁烷(10mL)中并且用N₂流脱气10分钟。添加乙酸钾(143mg，1.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(163mg，0.64mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(PdCl₂(dppf).DCM)(43mg，0.06mmol)并且将反应在氮气下在100℃下加热2.5小时。在完全转化为硼酸酯/硼酸后，将反应混合物冷却至室温。添加水(3mL)，然后添加过硼酸钠四水合物(108mg，0.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并且将所得沉淀过滤并且干燥以得到标题化合物。Tr(METCR1410)＝0.77min,(ES⁺)(M+H)⁺229,59％。

步骤5：{4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶

向压力管中添加在甲苯中的2-(2-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(59％，74mg，0.19mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(26.62mg，0.19mmol)和CMBP(0.06mL，0.21mmol)。将器皿密封并且在100℃下加热2小时。添加另外的(氰基亚甲基)三丁基磷烷(CMBP)(0.10mL，0.38mmol)并且将反应混合物在110℃下搅拌7小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且与1:1乙酸乙酯:庚烷、3:1乙酸乙酯:庚烷以及最后100％乙醇一起研磨，以得到标题化合物。

实施例2-1：{4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.01(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(t,J＝3.2Hz,2H),8.20–8.10(m,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.85(s,3H),2.78(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.28min,(ES⁺)(M+H)⁺350.2,96％。

方法3

方法3的方案

步骤1：6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲酸

在0℃下向2-氟乙醇(0.62mL，10.7mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，428mg，10.7mmol)。将反应搅拌5分钟并且在0℃下添加6-氯嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，5.4mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌4小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭并且用乙酸乙酯(15mL)稀释。将有机层分离并且用盐水(10mL)洗涤。将水相使用2M HCl酸化并且用氯仿:异丙醇(3:1，5x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物。¹H NMR(250MHz,DMSO-d₆)8.91(d,J＝1.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.0Hz,1H),4.93-4.71(m,2H),4.70-4.55(m,2H)。Tr(METCR1410)＝0.37min,(ES⁺)(M+H)⁺187,100％。

步骤2：N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲酰胺

将EDC.HCl(745mg，3.9mmol)添加到3-氨基-5-溴吡啶-2-醇(490mg，2.6mmol)和6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲酸(482mg，2.6mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中并且将所得混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应混合物用水(10mL)稀释并且将所得沉淀收集，用水和庚烷洗涤，并且在真空下干燥，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)12.52(s,1H),10.58(s,1H),9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.4,1.8Hz,2H),4.87-4.74(m,2H),4.74-4.65(m,2H)。Tr(METCR1410)＝1.05min,(ES⁺)(M+H)⁺357,359,76％。

步骤3：4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-(2-氟乙氧基)嘧啶

将三苯基膦(725mg，2.76mmol)、六氯乙烷(818mg，3.45mmol)和三乙胺(0.77mL，5.53mmol)在DCM(25mL)中的混合物搅拌5分钟，之后添加N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-甲酰胺(94％，525mg，1.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。在静置过夜后，观察到沉淀。将沉淀收集并且在真空下干燥，以得到标题化合物。Tr(METCR1600)＝1.05min,(ES⁺)(M+H)⁺339,341,88％。

步骤4：2-[6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇

一式两份地：将4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-(2-氟乙氧基)嘧啶(195mg，0.58mmol)溶解在压力管中的THF(10mL)中并且用N₂流脱气10分钟。添加乙酸钾(141mg，1.44mmol)、双(频哪醇合)二硼(161mg，0.63mmol)和PdCl₂(dppf)(42mg，0.06mmol)并且将反应器皿密封并且在氮气下在80℃下加热16小时。将反应混合物合并并且冷却至室温。添加水(5mL)并且将所得沉淀通过过滤去除。将过硼酸钠四水合物(212mg，1.38mmol)添加到滤液中并且将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并且添加水(10mL)。将沉淀通过真空过滤收集并且进一步在40℃下在真空下干燥2小时，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)10.29(s,1H),9.02(s,1H),8.06(s,1H),7.69(s,2H),4.86(s,1H),4.75(d,J＝11.8Hz,2H),4.68(s,1H)。Tr(METCR1410)＝0.89min,(ES⁺)(M+H)⁺277,74％。

步骤5：4-(2-氟乙氧基)-6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}嘧啶

向压力管中添加在甲苯(5mL)中的2-[6-(2-氟乙氧基)嘧啶-4-基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(74％，223mg，0.6mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(91mg，0.66mmol)和CMBP(0.19mL，0.72mmol)。将器皿密封并且在100℃下加热5小时。将反应混合物用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(91mg，0.66mmol)和CMBP(0.19mL，0.72mmol)重处理并且在100℃下再搅拌15小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且通过柱色谱法(在DCM中的0-20％甲醇)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物。

实施例3-1：4-(2-氟乙氧基)-6-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}嘧啶

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.04(d,J＝1.0Hz,1H),8.33-8.31(m,2H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.89-4.66(m,2H),4.78-4.74(m,2H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.67min,(ES⁺)(M+H)⁺398,99％。

方法4

方法4的方案

/>

步骤1和2：N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺

在室温下向5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.61g，7.8mmol)在吡啶(25mL)中的溶液中添加6-甲基嘧啶-4-甲酸(1.07g，7.8mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃并且经10分钟逐滴添加三氯氧磷(V)(1.44ml，15.5mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下用水(10mL)淬灭并且然后在真空中浓缩。将残余物与水一起研磨，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),2.65(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.24min,(ES⁺)(M+H)⁺327,329,100％。

步骤3：4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-甲基嘧啶

一式四份地：向在微波器皿中的N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(400mg，1.22mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加碳酸钠(129mg，1.22mmol)。将器皿密封并且在160℃下辐照4小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且将残余物与水一起研磨。将粗残余物通过柱色谱法(在庚烷中的0-100％EtOAc，然后在DCM中的0-20％甲醇)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝2.2Hz,1H),8.32-8.26(m,1H),2.65(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.01min,(ES⁺)(M+H)⁺291,293,66％。

步骤4：2-(6-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇

将4-{6-溴-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-甲基嘧啶(66％，163mg，0.37mmol)溶解在压力管中的二噁烷(10mL)中并且用N₂流脱气10分钟。添加乙酸钾(91mg，0.92mmol)、双(频哪醇合)二硼(103mg，0.41mmol)和PdCl₂(dppf)(27mg，0.04mmol)，并且将反应器皿密封并且在氮气下在100℃下加热4小时。在完全转化为硼酸酯/硼酸后，将反应混合物冷却至室温，添加水(3mL)，并且将所得沉淀收集并且去除。将过硼酸钠四水合物(78mg，0.50mmol)添加到滤液中并且将反应混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭并且在真空中浓缩。将残余物用水(3mL)稀释并且将生成物收集并且通过真空过滤干燥，以得到标题化合物。Tr(METCR1410)＝0.81min,(ES⁺)(M+H)⁺229,43％。

步骤5：4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-甲基嘧啶

向压力管中添加在甲苯(5mL)中的2-(6-甲基嘧啶-4-基)-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(47％，70mg，0.14mmol)、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.29mmol)和CMBP(0.08mL，0.29mmol)。将器皿密封并且在75℃下加热8小时。将反应混合物用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.29mmol)和CMBP(0.08mL，0.29mmol)重处理，并且在75℃下加热10小时。将反应混合物再次用(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.29mmol)和CMBP(0.08mL，0.29mmol)重处理，并且在75℃下加热3小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩并且与3:1EtOAc:庚烷，然后与3:1乙醇:水一起研磨。将材料通过柱色谱法(在DCM中的0-10％甲醇并且然后单独地用在庚烷中的0-10％EtOAc，然后用在DCM中的0-10％甲醇)纯化两次。与乙醇一起研磨和制备型HPLC(高pH)得到标题化合物。

实施例4-1：4-{6-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基}-6-甲基嘧啶

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.35-8.30(m,2H),8.26(s,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.84(s,3H),2.64(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.31min,(ES⁺)(M+H)⁺350,100％。

方法5

方法5的方案

步骤1：N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺

将3-氨基-5-溴吡啶-2-醇(1.37g，7.25mmol)在DCM(109mL)中的混合物用6-甲基嘧啶-4-甲酸(1.00g，7.25mmol)处理，并且将混合物冷却至0℃并且用吡啶(2.92mL，36.2mmol)和EDC(2.08g，10.9mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌10min并且在室温下搅拌16h。这段时间后，将混合物在真空中浓缩。将获得的残余物与DCM(10mL)一起研磨，并且将生成物通过过滤收集并且在真空中干燥，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)12.56(br s,1H),10.63(s,1H),9.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.7Hz,1H),8.06(d,J＝0.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),2.63(s,3H)。

步骤2：6-溴-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

将三苯基膦(3.56g，13.6mmol)和六氯乙烷(2.01g，8.49mmol)在DCM(79mL)中的混合物用三乙胺(3.78mL，27.2mmol)经15min逐滴处理。将混合物在室温下搅拌10min。然后添加N-(5-溴-2-羟基吡啶-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1.05g，3.40mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16h。这段时间后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将获得的残余物通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)9.34(d,J＝0.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.13(d,J＝0.6Hz,1H),2.72(s,3H)。

步骤3：2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

将6-溴-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶(350mg，1.20mmol)、双(频哪醇合)二硼(458mg，1.80mmol)、乙酸钾(295mg，3.01mmol)、PdCl₂(dppf)(88mg，0.12mmol)和THF(8.8mL)的混合物在90℃下加热7h。这段时间后，将混合物冷却并且用水(5mL)处理。将生成物通过过滤收集，用水(3mL)洗涤，并且在真空中干燥，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)9.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.71(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.32(d,J＝0.6Hz,1H),2.65(s,3H),1.36(s,12H)。

步骤4：2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇

将2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-噁唑并[5,4-b]吡啶(435mg，1.29mmol)在THF(22.0mL)中的混合物用过硼酸钠四水合物(237mg，1.54mmol)在水(22.0mL)中的混合物处理，并且将混合物在室温下搅拌1h。这段时间后，将混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)处理。在真空中去除挥发物，并且将所得水性悬浮液过滤。将收集的材料用水(15mL)洗涤，在真空中干燥，并且通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-5％MeOH)纯化，以得到标题化合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)10.29(s,1H),9.28(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝0.9Hz,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.69(d,J＝2.7Hz,1H),2.63(s,3H)。

步骤5：(5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇

将6-(羟甲基)吡啶-3-醇(270mg，2.16mmol)和碳酸钾(447mg，3.23mmol)在无水MeCN(6mL)中的混合物用1-溴-2-氟乙烷(0.32mL，4.3mmol)处理，并且将所得反应混合物在密封管中在70℃下加热24h。这段时间后，将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)8.22(dd,J＝2.7,0.6Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),5.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.85-4.82(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.37-4.34(m,1H),4.27-4.24(m,1H)。MS(ES⁺)(M+H)⁺172。

步骤6：6-((5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶将CMBP(0.23mL，0.88mmol)添加到2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-醇(100mg，0.438mmol)和(5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(113mg，0.657mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物中，并且将混合物在100℃下加热2h。这段时间后，将混合物冷却至室温，吸附到含1:1MeOH/DCM(100mL)的硅胶上，并且通过FCC(二氧化硅，在DCM中的0-10％MeOH)纯化。将产物与乙腈一起研磨，以得到标题化合物。

实施例5-1：6-((5-(2-氟乙氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.29(d,J＝1.0Hz,1H),8.35(d,J＝3.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.82-4.81(m,1H),4.73-4.71(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.33-4.31(m,1H),2.64(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)-222.33。Tr(METAMRI002)＝3.00min,(ES⁺)(M+H)⁺382.2,98％。

以下另外的化合物通过方法1制备：

实施例5-2：6-((5-(烯丙基氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.29(d,J＝0.9Hz,1H),8.33-8.32(m,2H),8.25(d,J＝0.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.56(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),6.09-6.01(m,1H),5.44-5.40(m,1H),5.31-5.28(m,3H),4.68-4.67(m,2H),2.64(s,3H)。Tr(METAMRI002)＝13.03min,(ES⁺)(M+H)⁺376.1,99％。

实施例5-3：6-((5-(氟甲氧基)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)9.29(d,J＝1.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,2H),5.94(d,J＝54.0Hz,2H),5.34(s,2H),2.64(s,3H)。¹⁹F NMR(282MHz,DMSO-d₆)-151.59。Tr(METAMRI002)＝12.49min,(ES⁺)(M+H)⁺368.1,98％。

方法6

方法6的方案

6-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶(实施例1-1)向氟化钾(0.00011g，0.0019mmol)、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六烷(K222，0.00418g，0.011mmol)和2-(叔丁基)-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG，0.0019g，0.011mmol)在二甲基亚砜(0.35mL)中的搅拌混合物中添加2-((6-(((2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶-6-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基-1,1,2,2-d₄ 4-甲基苯磺酸酯(实施例1-4)(0.00199g，0.00370mmol)，并且将混合物在100℃下搅拌30min。这段时间后，将反应混合物冷却至室温，与甲酸(0.1mL)混合，并且通过针筒式滤器(0.2μm)注射到XBridge C18柱(5μm ODB，19x250mm)上，用在水中的22％CAN(0.1％甲酸v/v)洗脱30min(20mL/min)。将在19.87与21.32min之间收集的级分浓缩，以得到6-((5-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d₄)吡啶-2-基)甲氧基)-2-(6-甲基嘧啶-4-基)噁唑并[5,4-b]吡啶：¹H NMR(500MHz,DMSO–d₆)δ9.29(s,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.29(s,2H),2.63(s,3H)；MS(ESI)m/z 386[M+H]⁺；HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，5μm，4.6x150mm)，在水中的5％-90％ACN(0.1％TFA v/v)经20min(1.15mL/min)，t_R＝8.28min，在254和215nm处>99％(AUC)。

生物学测定

外显子1-Q46放射性配体结合测定

对于放射性配体结合测定(RBA)，基于先前的出版物(Scherzinger等人Cell,第90卷,549-558,1997年8月8日)产生MBP-HTT(1-89)Q46-His(6x)(“外显子1-Q46”)蛋白。对于实验，将30μM MBP-外显子1-Q46与150μg/mL凝血酶在37℃下在测定缓冲液(150mM NaCl，50mM Tris pH 8.0)和2mM CaCl₂中孵育16小时。将聚集的外显子1-Q46通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟沉淀并且重溶解在相同体积的测定缓冲液中。通过在DMSO中滴定从63μM至2nM的11种浓度制备测试化合物。对于RBA，将外显子1-Q46蛋白聚集体和测试化合物在室温下在96孔板(pp，圆底)中在测定缓冲液中以100μL/孔预孵育20分钟。然后，以50μL/孔添加配体并且在37℃下孵育60分钟。最终测定浓度为1μM至30pM测试化合物、1μM外显子1-Q46蛋白(当量单体浓度)和0.3nM配体[³H₃-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑。将样品转移到GF/B滤板上并且使用Filtermate Harvester用200μL PBS洗涤2次。在将滤板在55℃下干燥1小时后，将板背面用箔纸密封并且添加30μL/孔闪烁液(Packard MicroScint 40)，在黑暗中孵育15分钟并且在MicroBeta读取器中计数。为了分析，将来自独立测定板的重复数据相对于使用媒介物对照孔(0％抑制)和1μM未标记的[³H₃-甲基]-5-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡嗪-2-基)苯并[d]噁唑(100％抑制)的0％抑制和100％抑制归一化。在使用归一化的重复数据的全局拟合中用具有四个变量(顶部、底部、斜率、IC50)的S形抑制模型确定IC50值。

各种示例化合物的结果如下表所提供(+++<100nM；++100-500nM；+>500nM；ND：未确定)：

化合物编号	效力范围
		1-1	+++
1-2	+++
		1-3	+++
2-1	+++
		3-1	+++
4-1	+++
		5-1	+++
5-2	+++
		5-3	+++

在小鼠模型中成像以及对骨摄取的氘效应

将在3月龄和9月龄的总计61个野生型(WT)和68个杂合子(HET)Q175DN小鼠包括在研究内。在HET Q175DN小鼠和WT同窝仔畜中进行动态μPET/CT成像(对于¹⁸F标记的化合物1-1，90min)。

动态PET扫描

在两个Siemens Inveon PET-CT扫描仪(Siemens Preclinical Solution，美国)上进行microPET/CT成像。将动物(野生型(WT)和携带一个拷贝的扩增的人HTT外显子-1基因的HET Q175DN小鼠两者)并排放置在扫描床上，并且动物的心脏在扫描仪的视野中。通过吸入补充有氧气的异氟烷(5％用于诱导，并且1.5％-2％用于在制备和扫描期间的维持)诱导麻醉。诱导后，在所有小鼠的尾静脉中插管以进行示踪剂的静脉内(i.v.)推注并且将所有小鼠置于扫描仪床上。在整个扫描期内使用监测采集模块(Minerve，法国)持续监测呼吸。使用暖空气流维持动物的核心体温。

在120min(用于概念验证)或90min(用于断面研究)动态microPET扫描开始时，使用自动泵(泵11Elite，Harvard Apparatus，美国)经12秒的间隔(1mL/min)对小鼠推注注射放射性示踪剂。以尽可能高的活性注射示踪剂以获得良好的图像质量，同时保持冷剂量尽可能低。总体而言，对HET Q175DN动物推注注射6.8±2.9MBq，而对WT同窝仔畜推注注射7.0±1.9MBq。以列表模式获取PET数据。在microPET扫描后，进行10min80kV/500μA CT扫描以进行衰减和散射校正。

PET图像处理

使用具有8次迭代和16个子集的3D有序子集期望最大化(OSEM 3D)算法的专有空间变化分辨率建模的列表模式迭代重建，将获取的PET数据重建为渐增长度(12x10s，3x20s，3x30s，3x60s，3x150s，和21或15x300s)的45或39帧(取决于扫描持续时间)。应用归一化、死时间、随机、衰减和基于CT的衰减校正。在具有0.776x0.776x0.796mm³体素的128x128x159网格上重建PET图像帧。用PMOD 3.6软件(Pmod Technologies，瑞士苏黎世)进行图像分析，用于任何基于区域的分析。通过CT和PET成像与Waxholm模板的CT图像的刚性匹配(rigid matching)来完成PET/CT图像的空间归一化。从图像中提取不同区域(纹状体、运动皮层、小脑、丘脑和海马)的时间活性曲线(SUV TAC)。研究不同模型(1TCM、2TCM、3TCM和Logan线性模型)的动力学数据，并且然后最终通过双组织室模型(2TCM)进行拟合，以使用图像衍生的输入函数(image derived input function，IDIF)基于90分钟数据计算总分布体积(V_T)。通过将目的体积(最大的基于阈值的50％)放入左心室的腔中，从源自PET图像的全血活性获得输入函数。

分析

进行药代动力学建模用于区域量化。进行各种动力学模型的平行评估以定义用于使用¹⁸F标记的化合物1-1作为示踪剂的PET成像的最合适的方法。使用图像衍生的输入函数(IDIF)(未图示)计算¹⁸F标记的化合物1-1的摄取分数(Ki(IDIF))(3sTCM)。

在注射后5、15、30、45、60和90min，在9月龄的Q175DN小鼠(每个基因型和时间点，n＝3-6)的血浆和脑中确定体内放射性代谢物概况。未观察到脑渗透放射性代谢物种类。在3月龄时用比较化合物进行比较研究(每个基因型，n＝18-20)(未图示)。

确定HET和WT小鼠在60-90min时的平均¹⁸F标记的化合物1-1SUV图像。如预测的那样，与WT相比，在HET中注射后60-90min的SUV图像展示出升高的值。

放射性代谢物分析揭示了良好的血浆特征，其中没有明显的脑渗透种类。在所有相关区域中，可以测量到9月龄时基因型之间的显著差异。发现低于0.8μg/kg的注射质量剂量是可行的。测试-重测试变异性是中等的并且注意到动物内变异性。

与比较化合物相比，在3月龄的小鼠中，¹⁸F标记的化合物1-1展示出更高的辨别能力。

使用类似的方法，在小鼠中施用后，测量化合物¹⁸F标记的化合物1-1和化合物5-1的氟-18骨摄取的SUV。骨摄取SUV结果的图描绘于图1中，而图2中提供了40-60min、60-90min和90-120min的PET图像。将图像叠加到MRI小鼠脑模板上用于解剖定位。基于结果，可以看出，¹⁸F标记的化合物1-1提供了优异的PET成像分辨率，这是由于在受试动物中体内末端氟化物的裂解减少。

PET成像实施例

以下实施例提供了当在临床环境中对个体进行PET成像研究时可以利用的说明性、非限制性程序。个体未用药治疗或用未标记的化合物进行预治疗。在PET成像之前，个体可以经历禁食，允许随意饮水。将20G两英寸静脉导管插入对侧尺静脉中用于施用成像剂。

将人类受试者放置在PET相机中，并且经由静脉内导管施用示踪剂剂量的成像剂。在整个PET扫描过程中，以适当的时间间隔取动脉或静脉血液样品，以便分析和定量血浆中未代谢化合物的分数。采集图像长达120分钟。在注射放射性示踪剂十分钟内和成像时间结束时，获得1mL血液样品用于确定在PET示踪剂前可能已经施用的任何未标记的成像剂化合物(或其他干预化合物)的血浆浓度。

通过图像重建获得断层图像。例如，为了确定成像剂的分布，在重建的图像上绘制目的区域(ROI)。脑图像中的目的区域可以包括例如纹状体、小脑或基底神经节。成像剂在这些区域中随时间的摄取可以用于生成时间活性曲线(TAC)。数据可以表示为每单位时间每单位体积的放射性(例如，μCi/cc/mCi注射剂量)，或者表示为每单位体积的放射性。可以用本领域已知的各种方法处理TAC数据以产生定量参数，其例子是结合潜力(BP)。关于成像程序的进一步描述，参见例如，Waxman A.D.等人,Society of Nuclear MedicineProcedure Guideline for FDG PET Brain Imaging,1.0版本,(2009年2月8日)。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

可以在不存在本文没有明确公开的任何一种或多种要素、任何一种或多种限制的情况下适当地实践本文说明性描述的公开文本。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当广阔且无限制地来理解。另外，本文采用的术语和表达已经用作描述性而非限制性的术语，并不旨在使用此类术语和表达来排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效形式，但是应认识到在本公开文本的范围内各种修改都是可能的。

将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用以其整体明确地并入，其程度如同将每一个通过引用单独并入。在发生冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。

Claims (34)

1.一种式I的化合物：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：

R¹是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氘化的C_1-6卤代烷氧基或-O-亚烷基-O-SO₂-R⁵；

R⁵是任选地被烷基取代的芳基；

R²是不存在的、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、氘化的C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或氘化的C_1-6卤代烷氧基；

R³是卤代基、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；并且

n是0、1或2。

2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IV：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，

其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式V：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，

其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VI：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，

其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式VII：

或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，

其中m是0、1或2，每个R¹¹和每个R¹²独立地选自氢和氘，并且至少一个R¹¹或R¹²是氘。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R¹是氘化的C_1-6卤代烷基或氘化的C_1-6卤代烷氧基。

9.根据权利要求1-3和8中任一项所述的化合物，其中R¹是氘化的C_1-6卤代烷氧基。

10.根据权利要求1-3和8-9中任一项所述的化合物，其中R¹是-O-CD₂-CD₂-F。

11.根据权利要求4至7中任一项所述的化合物，其中每个R¹¹和每个R¹²是氘。

12.根据权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其中R²是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷氧基。

13.根据权利要求1-3、5和12中任一项所述的化合物，其中R²是C_1-6烷基。

14.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中n是0。

15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R³是氟。

16.一种选自表1中的化合物的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，任选地其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物被发射正电子的同位素标记。

18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述化合物含有选自¹¹C、¹³N、¹⁵O和¹⁸F的发射正电子的同位素。

19.一种成像剂，所述成像剂包含根据权利要求17或18所述的化合物或其同位素富集的类似物、药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。

20.一种检测个体中易于聚集的蛋白质的存在或不存在的方法，所述方法包括向个体施用有效量的根据权利要求17或18所述的化合物或根据权利要求19所述的成像剂，以及产生所述个体的身体部分或身体区域的图像。

21.根据权利要求20所述的方法，其中产生所述个体的身体部分或身体区域的图像包括产生图像以检测所述图像中所述易于聚集的蛋白质的存在或不存在。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述易于聚集的蛋白质是亨廷顿蛋白(HTT蛋白)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述HTT蛋白发现于基底神经节中。

24.根据权利要求20或21所述的方法，其中蛋白质聚集体的存在或不存在对应于神经变性疾病的存在或不存在。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病、和脊髓小脑性共济失调。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病(HD)。

27.根据权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述化合物或所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。

28.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物或所述成像剂的有效量包括约10mCi。

29.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET并行计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET并行磁共振成像(PET/MRI)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像或其组合。

30.根据权利要求29所述的方法，其中产生图像包括PET成像。

31.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述HTT蛋白作为寡聚体或聚集体或其组合存在。

32.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述HTT蛋白是突变型的。

33.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是头部、脊髓、肢体、胸部或腹部。

34.根据权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述身体部分或身体区域是脑。