CN114085221B - 含氮杂环化合物、标记的含氮杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含氮杂环化合物、标记的含氮杂环化合物及其制备方法和应用。该含氮杂环化合物为
Figure DDA0003381717150000011
上述含氮杂环化合物可应用于制备靶向转位蛋白的试剂。

Description

含氮杂环化合物、标记的含氮杂环化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及显影技术领域，特别是涉及一种含氮杂环化合物、标记的含氮杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种最常见的神经退行性疾病，也是最常见的痴呆类型。AD不但给患者和家人带来了巨大的痛苦，而且还给家庭和整个医疗领域造成了沉重的经济负担，已成为全球重要的公共健康问题之一。经研究发现，神经炎症与AD疾病的发生发展关系密切，通过神经炎症反应调控脑内微环境，以间接形式保护神经元的策略，已成为AD研究的新方向。
转位蛋白(translocator protein，TSPO)曾被称为外周型苯二氮受体(peripheral-type benzodiazepine receptor，PBR)，其内含3大基本亚单位，即位于线粒体外膜的能够抑制地西泮与神经细胞膜结合的异喹啉结合点(diazepam bindinginhibitor，DBI，相对分子质量18 000)、结合苯二氮类药物的电压依赖性阴离子通道和腺嘌呤核苷酸转移酶。2005年，Papadopoulos等建议将PBR复合物中的DBI亚单位改称为TSPO。TSPO主要定位于类固醇合成细胞的线粒体外膜，并集中在线粒体内外膜相接触的部位，即线粒体通透性转换孔(permeability transition pore，PTP)，参与调节线粒体功能方面的诸多作用，例如细胞分化增殖、类固醇转运合成、细胞免疫应答、线粒体凋亡和呼吸调控、反应性胶质增生等。TSPO还能调节γ-氨基丁酸受体、阴离子转运，参与精神心理调节、血红素和卟啉的转运合成等。在生理条件下，TSPO广泛分布于全身，在类固醇组织中浓度最高，而在大脑和肝脏中的表达相对较低。在神经炎症和脑损伤等病理状态下，大脑中固有的小胶质细胞激活，TSPO表达量明显增加。因此，TSPO已成为神经炎症的重要生物标志物，是正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)探针开发的热门靶点之一。而神经炎症是AD研究的重要方向之一，通过PET分子影像可视化定量研究TSPO靶点信息，有助于深入理解AD的炎性机制。
随着研究的深入，人们发现人TSPO基因位于染色体22q13.3位点上，由4个外显子组成，编码169个氨基酸，但TSPO基因存在单核苷酸多态性(rs6971polymorphism)，人TSPO基因第4外显子的单核苷酸多态性导致了非保守的丙氨酸取代苏氨酸。在不同人群的蛋白质序列中，第147位氨基酸或为丙氨酸(Ala)或为苏氨酸(Thr)。即对同一个配体而言，不同人群体内的TSPO会存在三种亲和度：高亲和力结合(HAB)指第147位氨基酸全部都是Ala，低亲和力结合(LAB)指第147位氨基酸全部都是Thr，交叉亲和力结合(MAB)指第147位氨基酸部分为Ala、部分为Thr。人TSPO基因的单核苷酸多态性影响几乎所有的TSPO-PET示踪剂的结合亲和力，导致靶向TSPO的PET示踪剂对人脑中TSPO结合亲和力存在不同程度的差异性，结合状态分为HAB(A/A；～70％)、MAB(A/T；～21％)和LAB(T/T；～9％)。
目前作为TSPO-PET示踪剂的11C-PBR28的Ki(HAB/LAB)高达55，这导致PET显像个体差异大，对正常人和疾病人群脑内PET定量化研究及数据分析造成了局限性，严重限制了临床及多中心应用。
发明内容
基于此，有必要针对目前TSPO-PET示踪剂的个体差异大的问题，提供一种含氮杂环化合物及其制备方法，利用该含氮杂环化合物可以制备个体差异小的TSPO-PET示踪剂。
此外，还提供一种标记的含氮杂环化合物和靶向转位蛋白的试剂。
一种含氮杂环化合物，其特征在于，所述含氮杂环化合物为：
Figure GDA0003846595880000031
上述氮杂环化合物LW-2-F对转位蛋白的体外亲和力高，Ki为0.05nM，可以以其结构制备靶向转位蛋白示踪剂。
在其中一个实施例中，所述标记的含氮杂环化合物为：
Figure GDA0003846595880000032
一种靶向转位蛋白的试剂，包括活性成分，所述活性成分包括上述的含氮杂环化合物和/或上述的标记的含氮杂环化合物。
在其中一个实施例中，还包括药学上可接受的辅料。
一种标记的含氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
将结构式为
Figure GDA0003846595880000033
的标记前体与18F-发生SNAr反应反应，生成标记的含氮杂环化合物；其中，所述标记的含氮杂环化合物为：
Figure GDA0003846595880000041
在其中一个实施例中，所述标记前体化合物的制备包括以下步骤：
采用结构式为
Figure GDA0003846595880000042
的化合物5和结构式为
Figure GDA0003846595880000043
的裸环辅基SPIAd，制备所述标记前体化合物。
在其中一个实施例中，所述化合物5的制备包括以下步骤：
采用结构式为
Figure GDA0003846595880000044
的化合物4和结构式为
Figure GDA0003846595880000045
的化合物6，制备所述化合物5。
在其中一个实施例中，所述化合物4的制备步骤包括：
采用1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮和结构式为
Figure GDA0003846595880000046
化合物2制备结构式为
Figure GDA0003846595880000047
的化合物3；
采用所述化合物3和氢氧化钠，制备所述化合物4。
一种含氮杂环化合物的制备方法，包括以下步骤：
采用结构式为
Figure GDA0003846595880000048
的化合物4与结构式为
Figure GDA0003846595880000049
的化合物1，制备结构式为
Figure GDA0003846595880000051
的含氮杂环化合物。
附图说明
图1为实施例3中纯化[18F]LW-2时的HPLC图；
图2为实施例4中自动合成[18F]LW-2的流程图；
图3为实施例5[18F]LW-2的HPLC图；
图4是[18F]LW-2+LW-2-F共同进样的HPLC图；
图5是[18F]LW-2在小鼠体外生物学分布图；
图6是AD转基因小鼠脑切片的体外放射自显影图；
图7是AD转基因小鼠PET影像图；
图8是人脑切片的体外放射自显影图；
图9是恒河猴PET影像图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使本发明公开内容更加透彻全面。术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。下文结构式中的“Me”表示甲基。本文中“Ki”为抑制常数，用于表征“binding affinity”。
本申请一实施方式提供了一种含氮杂环化合物，该含氮杂环化合物为：
Figure GDA0003846595880000061
简称LW-2-F。LW-2-F对转位蛋白的体外亲和力高，Ki为0.05nM，可以作为制备靶向转位蛋白的试剂的参照。例如，在LW-2-F的基础上，通过同位素标记法制备对转位蛋白亲和力高的示踪剂。又例如，将LW-2-F作为载体制备特异性抑制转位蛋白活性的试剂。
基于上述，本申请一实施方式还提供了一种上述含氮杂环化合物在制备靶向转位蛋白的试剂中的应用。
在其中一个实施例中，靶向转位蛋白的试剂为转位蛋白示踪剂。具体地，转位蛋白示踪剂包括同位素标记的上述含氮杂环化合物。
在其中一个实施例中，靶向转位蛋白的试剂为转位蛋白活性抑制剂。具体地，靶向转位蛋白活性抑制剂包括上述含氮杂环化合物和/或同位素标记的上述含氮杂环化合物。
本申请一实施方式还提供了一种上述含氮杂环化合物(LW-2-F)的制备方法，该制备方法从商业可得的2-吡啶甲酸开始，在羧酸先转化成酰氯，然后与胺反应生成酰胺，然后在碱性条件下关环，生成并环化合物，最后与酰胺片段在碱性条件下反应，得到目标化合物LW-2-F。
具体地，该制备方法包括步骤S101、步骤S102、步骤S103、步骤S104和步骤S103。
步骤S101：采用4-氟-N-甲基苯胺与2-溴丙酰溴制备结构式为
Figure GDA0003846595880000071
的化合物1。
具体地，4-氟-N-甲基苯胺的结构式为
Figure GDA0003846595880000072
2-溴丙酰溴的结构式为
Figure GDA0003846595880000073
4-氟-N-甲基苯胺与2-溴丙酰溴发生亲核取代反应生成化合物1。
在其中一个实施例中，将4-氟-N-甲基苯胺、2-溴丙酰溴和无水二氯甲烷混合后，在冰浴条件下加入三乙胺(TEA)，反应半小时后升至室温继续反应，制备化合物1。其中，无水二氯甲烷作为溶剂。可以理解的是，在其他实施中，溶剂不限于无水二氯甲烷，还可以是其他物质。
可以理解的是，在4-氟-N-甲基苯胺与2-溴丙酰溴反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压除溶剂及硅胶柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
步骤S102：采用2-吡啶甲酸与氯化亚砜(SOCl2)制备结构式为
Figure GDA0003846595880000074
的化合物2。
具体地，2-吡啶甲酸的结构式为
Figure GDA0003846595880000075
2-吡啶甲酸与SOCl2发生缩合反应生成化合物2。
在其中一个实施例中，将2-吡啶甲酸、SOCl2和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，在65℃～75℃下反应至体系澄清后，继续反应，制备化合物2。其中，N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂。
步骤S103：采用结构式为
Figure GDA0003846595880000081
的1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮和化合物2制备结构式为
Figure GDA0003846595880000082
的化合物3。
具体地，1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮为1-(2-amino-3-pyridyl)ethenone)的中文译文。1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮与化合物2发生亲核取代反应生成化合物3。
在其中一个实施例中，将1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮溶于无水CH3CN后，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和化合物2，在保护气氛下反应，制备化合物3。可选地，保护气体为氮气。
可以理解的是，在1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮与化合物2反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压除溶剂及硅胶柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
步骤S104：采用化合物3制备结构式为
Figure GDA0003846595880000083
的化合物4。
具体地，化合物3与强碱(例如氢氧化钠)发生缩合环化反应生成化合物4。
在其中一个实施例中，将化合物溶于1,4-二氧六环中后加入氢氧化钠，在保护气氛85℃～90℃条件下反应，制备化合物4。
可以理解的是，在化合物3与氢氧化钠反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤及减压除溶剂。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
步骤S105：采用化合物4和化合物1制备LW-2-F。
具体地，化合物4和化合物1发生缩合反应生成LW-2-F。
在其中一个实施例中，将化合物4溶于CH3CN后加入K2CO3和化合物1，60℃～70℃条件下反应，制备LW-2-F。
可以理解的是，在化合物4与化合物1反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压除溶剂及硅胶色谱柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
上述含氮杂环化合物(LW-2-F)的制备方法简捷。
此外，本申请一实施方式还提供了一种标记的含氮杂环化合物，该标记的含氮杂环化合物为：
Figure GDA0003846595880000091
简称[18F]LW-2。[18F]LW-2对TSPO的亲和力人不受人TSPO基因的单核苷酸多态性影响，以[18F]LW-2作为有效成分的TSPO示踪剂的个体差异小，PET显像不容易出现个体差异大的现象。
基于上述，本申请一实施方式还提供了一种靶向转位蛋白的试剂。该靶向转位蛋白的试剂包括活性成分，活性成分包括上述含氮杂环化合物(即LW-2-F)和/或上述标记的含氮杂环化合物(即[18F]LW-2)。
可选地，上述靶向转位蛋白的试剂还包括药学上可接受的辅料。可选地，药学上可接受的辅料包括但不限于载体和/或赋形剂。
在其中一个实施例中，靶向转位蛋白的试剂为靶向转位蛋白的示踪剂。具体地，靶向转位蛋白的示踪剂包括活性成分，活性成分包括上述标记的含氮杂环化合物(即[18F]LW-2)。上述靶向转位蛋白的示踪剂的活性成分包括[18F]LW-2，对三种类型的人TSPO的亲和力的差异较小，采用上述靶向转位蛋白的示踪剂进行示踪时个体差异小，利于对正常人和疾病人群脑内TSPO的定量化研究及数据分析，利于临床研究。
在其中一个实施例中，上述靶向转位蛋白的试剂为靶向转位蛋白抑制剂。具体地，靶向转位蛋白抑制剂包括活性成分，活性成分包括上述标记的含氮杂环化合物(即[18F]LW-2)和/或上述含氮杂环化合物(即LW-2-F)。上述靶向转位蛋白的抑制剂的活性成分包括[18F]LW-2和/或LW-2-F，对三种类型的人TSPO有抑制作用且亲和力的差异较小。
此外，本申请一实施方式还提供了一种标记的含氮杂环化合物的制备方法，该制备方法包括步骤S201、步骤S202和步骤203。具体地：
步骤S201：采用结构式为
Figure GDA0003846595880000101
的化合物4和结构式为
Figure GDA0003846595880000102
的化合物6，制备结构式为
Figure GDA0003846595880000103
的化合物5。
具体地，化合物4的制备参见上述含氮杂环化合物(LW-2-F)的制备方法中的步骤S102～步骤S104。化合物6可以采用原料合成或直接购买。化合物4和化合物6发生区域选择性亲核取代反应生成化合物5。
在其中一个实施例中，将化合物4溶于CH3CN后加入K2CO3和化合物6，60℃～70℃条件下反应，制备化合物5。
可以理解的是，在化合物4与化合物6反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压除溶剂及硅胶柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
步骤S202：采用化合物5和结构式为
Figure GDA0003846595880000111
的裸环辅基SPIAd制备结构式为
Figure GDA0003846595880000112
的标记前体化合物。
具体地，标记前体化合物简称Pre1。化合物5和裸环辅基SPIAd发生缩合反应生成标记前体化合物。
在其中一个实施例中，将化合物5溶在溶剂中后，加入硫酸氢钾复合盐Oxone，在16℃～30℃条件下反应一段时间后去除溶剂后加入乙醇，然后加入溶于10％的碳酸钠水溶液中的裸环辅基SPIAd反应，制备标记前体化合物。
可以理解的是，在化合物5与裸环辅基SPIAd反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的操作包括萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、过滤、减压除溶剂及硅胶色谱柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
步骤S203：采用标记前体化合物和18F-，制备结构式为
Figure GDA0003846595880000113
的标记的含氮杂环化合物。
具体地，结构式为
Figure GDA0003846595880000121
的标记的含氮杂环化合物简称[18F]LW-2。标记前体化合物和[18F]TEAF发生SNAr反应生成[18F]LW-2。SNAr反应是指芳香族亲核取代反应(Nucleophilic Aromatic Substitution reaction，SNAr)，是亲核取代反应的一类。
在其中有一个实施例中，将标记前体化合物溶于有机溶剂中后与H18F在110℃～150℃反应，制备[18F]LW-2。
可选地，有机溶剂选自DMF、DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)、t-BuOH叔丁醇中的一种或几种。在一个可选地具体示例中，标记前体化合物与H18F的反应温度制备反应为110℃、120℃、130℃或140℃。进一步地，标记前体化合物与H18F的反应温度制备反应为110℃～130℃。
在一些实施例中，上述标记的含氮杂环化合物的制备方法还包括制备H18F的步骤。具体地，制备H18F的步骤包括：利用回旋加速器在H2 18O上进行18O(p,n)18F反应产生的[18F]氟离子([18F]F-)为原料，然后使用QMA柱将[18F]F-从H2 18O中分离。其中，H18F通过四乙基碳酸氢铵(TEAB)混合溶液洗脱产生。
可以理解的是，在标记前体化合物与H18F反应结束后，还包括将反应产物除杂纯化的步骤。可选地，除杂纯化的方法包括高效液相色谱柱层析。可以理解的是，除杂纯化的操作不限于上述。
上述标记的含氮杂环化合物的制备方法简捷，制得的[18F]LW-2对三种类型的人TSPO有抑制作用且亲和力的差异较小，采用上述靶向转位蛋白的示踪剂进行示踪时个体差异小，利于对正常人和疾病人群脑内TSPO的定量化研究及数据分析，利于临床研究。
具体实施例
以下结合具体实施例进行详细说明。以下实施例如未特殊说明，则不包括除不可避免的杂质外的其他组分。实施例中采用试剂和仪器如非特别说明，均为本领域常规选择。实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件，例如文献、书本中所述的条件或者生产厂家推荐的方法实现。
实施例1
LW-2-F的合成
LW-2-F的合成路线如下：
Figure GDA0003846595880000131
LW-2-F的制备步骤包括：
(1)往烧瓶加入4-氟-N-甲基苯胺(2.00g,16.0mmol)，2-溴丙酰溴(3.62g,16.8mmol)加入到无水二氯甲烷(30mL)中，冰浴下逐滴滴加三乙胺(TEA)(3.5mL,25mmol)，冰浴下反应半小时后再升至室温，点板监视反应进度。待原料消失后，加入25mL冷水，用二氯甲烷(DCM)萃取(30mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(PE/DCM＝2/1)得淡黄色油状物4.0g，即化合物1。化合物1的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,2H),7.16(t,J＝8.5Hz,2H),4.24(q,J＝6.6Hz,1H),3.29(s,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H)。
(2)往烧瓶加入2-吡啶甲酸(2.0g,16mmol)，SOCl2(15mL,206.8mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。此时体系不溶。70℃下反应，30min后体系溶清。2h后停止反应。减压除去SOCl2，得灰色固体化合物2 2.9g。粗产品不做处理，直接投下一步。
(3)1-(2-amino-3-pyridyl)ethenone(1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮，500mg,3.67mmol)溶于无水CH3CN(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(2.5mL,15mmol)和化合物2(571mg,4.03mmol)，氮气保护下室温反应2h。待原料消失后往反应液加入50mL水，DCM萃取(40mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝1/1)，得呈淡黄色固体的化合物30.62g。化合物3的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.22(s,1H),8.90-8.65(m,2H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),8.25(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.93(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.53(ddd,J＝7.5,4.8,1.1Hz,1H),7.19(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),2.73(s,3H)。
(4)将化合物3(1.15g,4.77mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入氢氧化钠(572mg,14.3mmol)，氮气保护下90℃反应4h。待原料消失后，减压除去溶剂，残余物加入15mL水溶解，用1.0M盐酸调节pH至6，再用碳酸氢钠调节pH至8，然后用DCM萃取(15mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。过滤除去固体后减压除去溶剂，得黄色固体，再用PE/EA＝5/1的混合溶剂10mL打浆，得呈黄色固体的化合物4 0.96g。化合物4的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.88-8.73(m,2H),8.70(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.99-7.87(m,1H),7.55-7.44(m,1H),7.37(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),7.01(d,J＝1.4Hz,1H)。
(5)将化合物4(0.40g,1.8mmol)溶于CH3CN(15mL)，加入K2CO3(1.2g,8.7mmol)和化合物1(0.61g,2.3mmol)，65℃反应过夜。待原料消失后，往反应液加入20mL水中，用DCM萃取(15mL×3)，合并的有机相，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析分离纯化(EA/MeOH＝50/1)得呈灰白色的LW-2-F 210mg，和副产品400mg。LW-2-F的核磁共振氢谱为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),8.92(d,J＝7.9Hz,1H),8.79(d,J＝4.1Hz,1H),8.68(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.74(s,2H),7.46(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),7.22(t,J＝8.5Hz,2H),5.07(q,J＝6.4Hz,1H),3.33(s,3H),1.71(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例2
Pre1的合成
Pre1的合成路线与合成LW-2-F的路线大致相同，其不同在于，在合成Pre1的过程中，以
Figure GDA0003846595880000151
替代化合物1，使其与化合物4生成结构式为的
Figure GDA0003846595880000161
化合物5，然后将化合物5与结构式为
Figure GDA0003846595880000162
的裸环辅基SPIAd反应，制备Pre1。
具体地，制备Pre1的步骤包括：
(1)以
Figure GDA0003846595880000163
替代化合物1，与化合物4反应，得到化合物5。化合物5的核磁共振氢谱为：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),8.90(d,J＝6.4Hz,1H),8.77(d,J＝4.0Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.92–7.89(m,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.46–7.41(m,4H),5.06(d,J＝6.5Hz,1H),3.30(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H)。
(2)化合物5与裸环辅基SPIAd制备Pre1的化学反应如下：
Figure GDA0003846595880000164
具体地，将化合物5(50mg，0.11mmol)溶解在三氟乙酸(0.39mL)和氯仿(0.13mL)的混合溶液中，向其中加入过硫酸氢钾复合盐Oxone(100mg，0.165mmol)，室温下搅拌50分钟后，加压蒸发掉所有溶剂，将粗产品置于真空泵上抽干约30分钟，随后加入乙醇(0.8mL)。将裸环辅基SPIAd(25.3mg，0.11mmol)溶于10％的碳酸钠水溶液中(0.5mL)，缓慢加入上述乙醇反应体系，室温下剧烈搅拌下至体系呈透明状，随后向其中补加10％的碳酸钠水溶液中(0.3mL)调整pH等于9。反应液室温下剧烈搅拌1小时后，加水(5mL)稀释体系，随后用二氯甲烷萃取三次，每次5mL。合并有机相，用无水硫酸镁干燥后，过滤旋干有机溶剂。粗产品进行硅胶色谱柱层析，洗脱体系为乙酸乙酯(200mL)，之后加大极性至甲醇：乙酸乙酯＝1:10(200mL)，得到产物浓缩旋干为褐色粉末状，即Pre1。Pre1的核磁共振氢谱为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.14(q,J＝2.1Hz,1H),8.96(s,1H),8.70(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.14(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),8.00–7.93(m,5H),7.68(q,J＝4.2Hz,2H),5.05(s,1H),3.24(s,3H),2.40(s,2H),1.98(d,J＝13.2Hz,4H),1.83(s,2H),1.69(d,J＝11.4Hz,6H),1.29(s,3H)。
实施例3
[18F]LW-2的合成
放射化学标记：目标分子的含氟芳环具有一定的富电子性质，从传统的SNAr反应的角度看该芳环是一个非活化的芳环，直接进行F-18标记比较困难。本实施例利用SCIDY前体对非活性芳烃化合物进行18F放射性标记，对LW-2-ylide进行放射性标记。利用回旋加速器(GE Minitracer Qilin 10.0MeV cyclotron)在H2 18O上进行18O(p,n)18F反应产生的[18F]氟离子([18F]F-)为原料。然后使用QMA柱(Sep-Pak Accell Plus QMA Plus LightCartridge,Waters,USA)将[18F]F-从H2 18O中分离。H18F通过四乙基碳酸氢铵(TEAB)(4mgTEAB+0.3mL H2O+0.7mL CH3CN)混合溶液洗脱产生并转移到V形反应瓶中。18F-溶液在85℃条件下干燥5min以去除CH3CN和H2O，再加入1mL CH3CN，然后在110℃条件下干燥5min再次去除CH3CN和H2O。预先将2mg的反应前体化合物LW-2-ylide溶于1.3mL DMF中，随后加入V形反应瓶中，在120℃条件下反应10min。向反应混合物中加入2mL H2O，所得混合物注入半制备型高效液相色谱仪(HPLC)中进行纯化分离，HPLC谱图如图1所示(图1中上部谱图的右侧框内为[18F]LW-2的放射峰)。其中，半制备型高效液相色谱仪(HPLC)中进行纯化分离的参数为：机器：日本资生堂高效液相色谱仪；半制备色谱柱：OSAKA SODA,CAPCELL PAK C18 column，250mm×10mmI；流动相溶液：40％乙腈，60％水，0.1％三乙胺；流速：4.0mL/min；收集产物保留时间：28.5min。收集分离得到的产物，蒸干所有溶剂，重新溶于3mL无菌生理盐水中，最后用无菌的有机微孔滤膜(Vented
Figure GDA0003846595880000181
0.22μm,Millipore,USA)过滤，得到可供注射用的[18F]LW-2放射量为69.4mCi。全部反应时间为88分钟，产率为11.4％，比活度1.92Ci/μmol。
实施例4
GE TRACERlabTM FX2 N自动化标记：质子束轰击制得的氟-18负离子通过氦气压力转移到GE TRACERlabTM FX2 N合成模块。对利用GE TRACERlabTM FX2 N合成模块制备[18F]LW-2的流程如图2所示。
自动化合成涉及以下几个方面的内容：(1)放射性氟-18的共沸干燥；(2)放射性氟-18负离子的标记过程；和(3)高效液相色谱纯化及产品的制剂化过程。合成模块中所有的序列编号见图2。具体包括以下步骤：
a.使用回旋加速器(GE Minitracer Qilin 10.0MeV cyclotron)在H2 18O上进行18O(p,n)18F反应产生的[18F]氟离子([18F]F-)为原料，通过线路10进入反应模块中，随后通过氦气压力被吸附于QMA固相萃取柱上；
b.将4.0mgTEAB溶于0.7mL乙腈和0.3mL水的混合溶液中，预先注入Vial1管中，反应开始后通过真空泵将Vial 1管中的TEAB溶液通过v10、QMA固相萃取柱、v11抽入反应瓶1中，即将放射性氟-18负离子从QMA上洗脱至反应瓶1中；
c.反应瓶1处开始进行加热(85℃)、鼓氮气过程，持续3分钟后，在氦气压力下将预先置于Vial 2管中的1mL干燥乙腈溶液注入反应瓶1，85℃下鼓氮气8分钟，之后体系升至110℃，鼓氮气同时进行真空抽气，持续4分钟，确保反应瓶1中的溶剂全部蒸干。之后反应体系在空气气流下降温至40℃待加料。
d.预先将2.00mg螺环三价碘叶立德前体Pre1溶于1.3mL无水DMF中，加入Vial 3管中。氦气压力下将该溶液注入反应瓶1中，随后反应瓶周围的阀门v13、v20和v24都关闭，反应体系升温至120℃反应10分钟。
f.反应完毕后v24和v25打开，体系降温至40℃，然后将预先置于Vial 4管中的1.0mL乙腈和Vial 5管中的2.0mL水的混合溶液加入反应体系停止反应。Tube 2中预先加入2.5mL的HPLC流动相溶剂。反应瓶1中的全部溶液由氦气压力转移至瓶Tube 2中；
g.Tube 2中的所有溶液通过氦气压力注射入半制备HPLC中，随即开始分离纯化，条件为半制备色谱柱OSAKA SODA,CAPCELL PAK C18 column,250mm×10mmI，流动相溶液40:60CH3CN/0.1％Et3N，流速4mL/min。分离过程由紫外检测器(λ＝254nm)和放射量检测器共同检测；
h.将产物峰对应的部分(保留时间为28.5分钟)，通过v18收集入Vessel 2瓶中，Vessel 2瓶中预先加入了80mL注射用级别的无菌水(United States Pharmacopeia(USP)；Hospira)；
i.Vessel 2瓶中的溶液在氦气压力作用下通过置于C18 2号位置的C18固相萃取柱，并用Vial 12管中预先加入的10mL无菌水冲洗C18以去除可能残余的盐类杂质、HPLC流动相和放射性氟-18负离子。最后在氦气压力下利用Vial 13管中预先注入的2.0mL乙腈洗脱C18柱上的产物，收集至预先加入了10mL无菌生理盐水的Vessel 3瓶中。
j.Vessel 3瓶中的所有溶液在氦气压力作用下通过无菌的有机微孔滤膜(Vented
Figure GDA0003846595880000201
0.22μm,Millipore,USA)过滤，得到可供注射用的[18F]LW-2。
自动化合成完毕后，测量得到产物[18F]LW-2的非衰减校正产率为11.4％，比活度大于1.92Ci/μmol。
实施例5
产物纯度及专一性测试
通过与LW-2-F共同注射入HPLC进行质量控制测试(图3+图4)。经质量控制测试后，手动及自动方法制备的[18F]LW-2放射化学纯度均大于99％，溶剂残余量低，比活度高，满足临床前及临床PET影像要求。测试参数如下：色谱柱：Phenomenex,
Figure GDA0003846595880000202
5μm C18
Figure GDA0003846595880000203
column，250×4.6mm；流动相：70/30；流速：1.0mL/min；压力：24.5MPa。
实施例6
18F-LW-2小鼠体外生物学分布
将实施例5纯化后的18F-LW-2制剂化，然后将所得的制剂化的18F-LW-2(0.1mCi/100μL)溶液通过尾静脉注射进入ICR小鼠体内。然后解剖小鼠各脏器，依次取出血、脑、心脏、肺、肝、胰腺、脾脏、胃、小肠、肾上腺、肾、睾丸、股骨干和肌肉，并对上述器官依次称重，使用WIZARD 2480自动伽马计数仪(单探头)测量上述组织中的放射性，结果如图5所示。
由图5可知，18F-LW-2可迅速通过小鼠血脑屏障，在脑内最高摄取达1.60±0.09％ID/g(图5)。18F-LW-2在小鼠体内没有出现明显的放射性脱氟现象，且主要通过泌尿系统以及肝胆系统排泄。
实施例7
AD转基因小鼠脑切片的体外放射自显影实验
将来源于APP/PS1转基因小鼠以及Tau转基因小鼠的脑切片取出，然后在50mMTris HCl缓冲液、50mM MgCl2和50mM CaCl2的混合溶液中预孵育20min。然后将脑片放置在100uCi的18F-LW-2缓冲液(由实施例5纯化后的[18F]LW-2制成，缓冲液中[18F]LW-2浓度为100uCi)中，室温下孵育30min。在抑制性实验中，预先用10μM PK11195(PK11195为TSPO的配体，其与TSPO结合后18F-LW-2无法结合TSPO)水溶液孵育脑切片30min，然后将脑片放置在上述缓冲液中，分别得到如图6所示的baseline和block的显像结果(图中APP指APP/PS1转基因小鼠，Tau指Tau转基因小鼠)。
由图6可知，18F-LW-2能够穿过小鼠的大脑屏障，且能特异性结合转位蛋白。
实施例8
AD转基因小鼠PET影像学评价
对野生型C57BL/6J小鼠和APP/PS1转基因小鼠分别，通过尾静脉注射入0.1mCi的[18F]LW-2(由实施例5纯化后的[18F]LW-2制成)，动态扫描60分钟，进行PET影像实验，结果如图7所示。
由图7可知，与野生型C57BL/6J小鼠相比，18F-LW-2在APP/PS1转基因小鼠脑部的摄取明显增加。
实施例9
人脑切片的体外放射自显影实验
取出解剖后的、经过基因鉴定的LAB和HAB人脑切片，在50mM Tris HCl缓冲液、50mM MgCl2和50mM CaCl2的混合溶液中预孵育20min。然后将脑片放置在100uCi的18F-LW-2缓冲液(由实施例5纯化后的[18F]LW-2制成)中；在抑制性实验中，预先用10μM PK11195水溶液孵育脑切片30min，然后将脑片放置在上述缓冲液中，分别得到如图8所示的baseline和blocking的显像结果。
由图8可知，18F-LW-2有很好的特异性，加入PK11195之后信号被明显阻断；且对HAB和LAB的敏感度很弱，比例仅为1.1。
实施例10
恒河猴PET影像学评价
通过静脉注射入5mCi的[18F]LW-2，动态扫描90分钟，进行PET影像实验，结果如图9所示。
由图9可知，18F-LW-2可迅速通过恒河猴血脑屏障，最高值达2.22SUV，过脑量好。
综上，LW-2-F为TSPO的新型配体；利用18F及螺环高价碘叶立德前体Pre1实现了LW-2-F的放射性标记，合成了新型靶向TSPO的多态性非敏感的正电子药物[18F]LW-2；小鼠体外生物学分布表明18F-LW-2可迅速通过小鼠血脑屏障；AD转基因小鼠体内外研究表明，18F-LW-2在APP/PS1转基因小鼠脑部的摄取明显增加；在脑内通过经基因测序的人脑脑片实施体外放射自显影，结果显示[18F]LW-2的特异性很高，且对rs6971非敏感；同时，恒河猴活体PET动态扫描结果显示，[18F]LW-2可以通过恒河猴血脑屏障，且具有较高的过脑量。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解的是，在本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种LW-2-F，其特征在于，所述LW-2-F为：
Figure FDA0003846595870000011
2.根据权利要求1所述的LW-2-F在制备靶向转位蛋白的试剂中的应用。
3.一种[18F]LW-2，其特征在于，所述[18F]LW-2为：
Figure FDA0003846595870000012
4.一种靶向转位蛋白的试剂，其特征在于，包括活性成分，所述活性成分包括权利要求1所述的含氮杂环化合物和/或权利要求3所述的标记的含氮杂环化合物。
5.根据权利要求4所述的试剂，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
6.权利要求3所述的[18F]LW-2的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将结构式为
Figure FDA0003846595870000013
的标记前体与18F-发生SNAr反应，生成[18F]LW-2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述标记前体化合物的制备包括以下步骤：
采用结构式为
Figure FDA0003846595870000021
的化合物5和结构式为
Figure FDA0003846595870000022
的裸环辅基SPIAd，制备所述标记前体化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物5的制备包括以下步骤：
采用结构式为
Figure FDA0003846595870000023
的化合物4和结构式为
Figure FDA0003846595870000024
的化合物6，制备所述化合物5。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备步骤包括：
采用1-(2-氨基-3-吡啶)乙烯酮和结构式为
Figure FDA0003846595870000025
化合物2制备结构式为
Figure FDA0003846595870000026
的化合物3；
采用所述化合物3和氢氧化钠，制备所述化合物4。
10.权利要求1所述的LW-2-F的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
采用结构式为
Figure FDA0003846595870000027
的化合物4与结构式为
Figure FDA0003846595870000028
的化合物1，制备LW-2-F。
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