JP2014534213A - ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用 - Google Patents

ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態、例えば疼痛の処置および／または予防のための、ビアリールエーテルスルホンアミド、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、および上記のような式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、含有する薬学的組成物を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ビアリールエーテルスルホンアミド化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに、ナトリウムチャネルで媒介される疾患または状態（例えば疼痛など）およびナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および状態の処置において、この化合物およびこの薬学的組成物を使用する方法に関する。
発明の背景
電位開口型ナトリウムチャネル、すなわち神経、筋肉および他の電気的興奮性細胞において活動電位を起こす膜貫通型タンパク質は、正常な感覚、情動、思考および動作に必要な構成要素である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１），第４０９巻、９８８−９９０）。これらのチャネルは、補助βサブユニットに結合した、高度に処理されたαサブユニットからなる。細孔を形成するαサブユニットは、チャネル機能に充分であるが、チャネルゲーティングの速度および電位依存性は、βサブユニットで部分的に改変される（Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），第２８巻、ｐｐ．３６５−３６８）。電気生理学的記録、生化学的精製、および分子クローニングにより、１０の異なるナトリウムチャネルαサブユニットおよび４つのβサブユニットが同定されている（Ｙｕ、Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３、およびＹｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５）。
ナトリウムチャネルの特徴として、興奮性細胞の原形質膜を横断する電圧が脱分極する場合の（電位依存性ゲーティング）、急速な活性化および不活化、ならびにタンパク質構造体に内因性の伝導孔を介したナトリウムイオンの効率的および選択性の伝導が挙げられる（Ｓａｔｏ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１），第４０９巻：１０４７−１０５１）。負の膜電位または過分極膜電位で、ナトリウムチャネルは、閉鎖する。膜脱分極に続いて、ナトリウムチャネルは迅速に開口し、次いで不活化する。チャネルは、開口状態でしか電流を伝導せず、一度不活化されると休止状態に戻る必要があり、膜過分極に促進されて再開口することができる。異なるナトリウムチャネルサブタイプは、これらが活性化および不活化する電圧領域、ならびにこれらの活性化および不活化の速度において異なる。
タンパク質のナトリウムチャネルファミリーは、広く研究され、いくつかの生命の身体機能に関与していることが示されてきた。この領域の研究によって、チャネルの機能および活性を大きく変化させ、これにより主要な病態生理状態を最終的にもたらし得るαサブユニットの変異体が同定されている。このファミリーのタンパク質のメンバーは、ＮａＶ１．ｘと表示され、ここでｘは１から９である。ＮａＶ１．１およびＮａＶ１．２は、脳内で高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１）、そして正常な脳機能のために不可欠である。ヒトにおけるＮａＶ１．１の機能変異のいくらかの損失は、てんかんをもたらす。これは明らかに、これらのチャネルの多くが抑制ニューロンにおいて発現されることに起因する（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９）。従って、ＣＮＳにおけるＮａＶ１．１の遮断は、逆産生性（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）であり得る。なぜなら、これは過興奮をもたらし得るからである。しかし、ＮａＶ１．１はまた、末梢神経系においても発現され、そして遮断は、鎮痛作用をもたらし得る。
ＮａＶ１．３は、主として胎児の中枢神経系において発現される。これは、末梢神経系においては非常に低いレベルで発現されるか、または全く発現されないが、発現は、神経系の損傷後に、ラットの背側の角状の感覚ニューロンにおいて、アップレギュレートされる（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２）。従って、これは、神経損傷後の疼痛の処置のための誘導性標的である。
ＮａＶ１．４は、主として骨格筋において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，前掲書中）。この遺伝子の変異は、筋肉機能（麻痺を含む）に対して強い影響を有することが示されている（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０）。
ＮａＶ１．５は、主として心筋細胞（心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓のプルキンエ線維が挙げられる）において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，前掲書中）。心臓の活動電位の急激な上昇、および心組織を通る急激なインパルス伝導は、ＮａＶ１．５の開口に起因する。ＮａＶ１．５の機能の異常は、種々の心律動異常の発生をもたらし得る。ヒトＮａＶ１．５の変異は、多数の不整脈症候群（例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導欠損、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる）をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９）。ナトリウムチャネル遮断薬治療が、心律動異常を処置する際に広範に使用されている。
ＮａＶ１．６は、中枢神経系および末梢神経系の全体にわたって見出される、広く分布する電位開口型ナトリウムチャネルである。これは、有髄ニューロンのランヴィエの節において、高密度で発現される（Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０）。
ＮａＶ１．７は、遺伝子ＳＣＮ９Ａによりコードされる、テトロドトキシン感受性電位開口型ナトリウムチャネルである。ヒトＮａＶ１．７は最初、神経内分泌細胞からクローニングされ（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０．）、そしてラットＮａＶ１．７は、褐色細胞腫ＰＣ１２細胞系統（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２）およびラット脊髄神経節からクローニングされた（Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９）。ＮａＶ１．７は主として、末梢神経系（特に、侵害防衛機構および嗅覚ニューロン、および交感ニューロン）において発現される。ＮａＶ１．７の阻害または遮断は、鎮痛作用をもたらすことが示されている。優先的に侵害受容である感覚ニューロンのサブセットにおけるＮａＶ１．７発現のノックアウトは、炎症性疼痛に対する抵抗をもたらす（Ｎａｓｓａｒら，前掲書中）。同様に、ヒトにおける機能変異の損失は、先天性無痛覚（ＣＩＰ）をもたらし、ここで個体は、炎症性疼痛と神経障害性疼痛との両方に対して抵抗性である（Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９）。逆に、ＮａＶ１．７の機能変異の増大は、２人のヒトにおいて、遺伝性疼痛状態、原発性肢端紅痛症および家族性直腸痛を樹立した（Ｙａｎｇ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４）。さらに、時間依存性または電位依存性のチャネル開口に対して非常にかすかな影響を有する一塩基多形（Ｒ１１５０Ｗ）は、疼痛の知覚に対して大きい影響を有する（Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６；Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３）。種々の疼痛状態を有する患者のうちの約１０％が、疼痛に対するより大きい感受性を与える対立遺伝子を有し、従って、ＮａＶ１．７の遮断により応答しやすくあり得る。ＮａＶ１．７は、感覚ニューロンと交感ニューロンとの両方において発現されるので、増強された疼痛知覚には、高血圧症などの心臓血管異常が伴うと予測され得るが、相関は報告されていない。従って、ＣＩＰ変異とＳＮＰ分析との両方は、ヒト疼痛応答が自律機能の乱れに対してよりも、ＮａＶ１．７電流の変化に対してより感受性が高いことを示唆する。
ＮａＶ１．８は、末梢神経系の知覚神経節（例えば、脊髄神経節）において主として発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，前掲書中）。変化した疼痛応答をもたらすＮａＶ１．８にヒト変異は同定されていない。ＮａＶ１．８は、テトロドトキシンによる遮断に対して非感受性である点で、ほとんどのニューロンＮａＶと異なる。従って、このチャネルによって運ばれる電流を、テトロドトキシンによって単離し得る。これらの研究は、ナトリウム電流全体のうちのかなりの部分が、いくらかの脊髄神経節ニューロンにおいて、ＮａＶ１．８であることを示している（Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０）。ラットにおけるＮａＶ１．８のノックダウンは、アンチセンスＤＮＡまたは低分子の干渉性ＲＮＡを使用することにより達成されており、そして神経障害性疼痛の事実上完全な逆転が、脊髄神経の結紮および慢性狭窄損傷モデルにおいて達成された（Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１；Ｌａｉ Ｊ．ら，Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２）。従って、ＮａＶ１．８は、このＮａＶアイソフォームの制限された組織分布、およびチャネル発現のノックダウンにより生じる鎮痛作用に基づいて、鎮痛剤のための有望な標的であると考えられる。
ＮａＶ１．９もまた、脊髄神経節ニューロンにおいて主として発現される、テトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８）を参照のこと。これはまた、腸ニューロン（特に、筋層間神経叢）においても発現される（Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５）。このＮａＶアイソフォームの制限された組織分布は、これが鎮痛剤のための有用な標的であり得ることを示唆する（Ｌａｉ，Ｊ．ら，前掲書中；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，前掲書中；Ｃｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．ら，前掲書中）。ＮａＶ１．９のノックアウトは、いくつかの形態の炎症性疼痛に対する抵抗性をもたらす（Ａｍａｙａ，Ｆ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０；Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２００５），１０２：９３８２−７）。
タンパク質のこの密接に関連したファミリーは、治療介入の標的として長い間認識されてきた。ナトリウムチャネルは、薬理学的薬剤の多様な配列により標的化される。これらとして、神経毒、抗不整脈剤、抗痙攣剤および局所麻酔剤が挙げられる（Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０；Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０）。ナトリウムチャネルに作用する現在の薬理学的薬剤はすべて、αサブユニット上に受容体部位を有する。神経毒に対して少なくとも６つの異なる受容体部位が同定され、局所麻酔剤および関連薬剤に対して１つの受容体部位が同定されている（Ｃｅｓｔｅ’ｌｅ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），第８２巻，ｐｐ．８８３−８９２）。
小分子ナトリウムチャネル遮断剤または局所麻酔剤および関連抗てんかん剤ならびに抗不整脈剤は、ナトリウムチャネル孔の内部空洞に位置する重複する受容体部位と相互作用する（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），第２６巻：１３−２５）。４つのドメインのうちの少なくとも３つに由来するＳ６セグメント中のアミノ酸残基は、この複雑な薬物受容体部位に寄与し、ＩＶＳ６セグメントは優勢な役割を果たしている。これらの領域は、極めてよく保存され、よって、これまで公知のほとんどのナトリウムチャネル遮断剤は、すべてのチャネルサブタイプと、同様の効力で相互作用する。これにもかかわらず、てんかん（例えばラモトリグニン、フェニトインおよびカルバマゼピン）およびある心不整脈（例えばリグノカイン、トカイニドおよびメキシレチン）の治療のための治療選択性および充分な治療ウィンドウを有するナトリウムチャネル遮断剤を生成することが可能であった。しかし、これら遮断剤の効力および治療指数は、最適ではなく、ナトリウムチャネル遮断剤が理論上適しているとされる様々な治療領域においてのこれらの化合物の有用性は限定されている。
ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および／または神経障害性疼痛が挙げられる）の処置において有用であることが示されている（例えば、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１を参照のこと）。症状発現前の証拠は、ナトリウムチャネル遮断薬が、末梢感覚ニューロンおよび中枢感覚ニューロンにおけるニューロン興奮を抑制し得ることを実証し、そしてこの機構によって、ナトリウムチャネル遮断薬は、疼痛を軽減するために有用であると考えられる。いくつかの例において、異常または異所性の興奮は、損傷したニューロンまたは他の方法で感作されたニューロンを起源とし得る。例えば、ナトリウムチャネルは、軸索の損傷の部位で末梢神経において蓄積し得、そして異所性の興奮のジェネレーターとして機能し得ることが示されている（Ｄｅｖｏｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６）。ナトリウムチャネルの発現および興奮性の変化はまた、炎症誘発性物質（ＣＦＡ，カラゲナン）での処置が疼痛関連挙動を促進し、そしてナトリウムチャネルサブユニットの増大した発現に相関付けられた、炎症性疼痛の動物モデルにおいて示されている（Ｇｏｕｌｄら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９；Ｂｌａｃｋら，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７）。従って、ナトリウムチャネルの発現レベルまたは分布のいずれかの変化は、ニューロン興奮性および疼痛関連挙動に対して主要な影響を有し得る。
リドカイン（公知のナトリウムチャネル遮断薬）の制御された注入は、この薬物が神経障害性疼痛に対して効能があることを示すが、狭い治療指数を有する。同様に、経口で利用可能な局所麻酔薬であるメキシレチンは、用量を制限する副作用を有する（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７）。電位開口型ナトリウムチャネルを標的とする薬物発見の主要な焦点は、治療指数を改善するためのストラテジーに対してである。主要なストラテジーのうちの１つは、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９および／またはＮａＶ１．３を優先的に遮断するように設計された、選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定することである。これらは、感覚ニューロンにおいて優勢に発現されるナトリウムチャネルアイソフォームであるので、用量を制限する副作用のいずれを発生させることにも関与すると考えられない。例えば、ＮａＶ１．５の遮断は不整脈惹起性であるという懸念があるので、ＮａＶ１．５を対象としないナトリウムチャネル遮断薬の選択性は、非常に望ましいと考えられる。さらに、ＮａＶ１．１をコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子のほぼ７００の変異が、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）を罹患する患者において同定されており、これをヒトてんかんにおいて最も一般的に変異した遺伝子にしている。これらの変異のうちの半分は、タンパク質短縮をもたらす（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８）。従って、ＮａＶ１．１を対象としないナトリウムチャネル遮断薬の選択性もまた、望ましい。
選択的ナトリウムチャネル遮断薬を同定するストラテジーに加えて、神経障害性疼痛を処置するための治療剤を同定するストラテジーが継続している。元々鎮痙薬として認可された医薬（例えば、ガバペンチン、より最近は、プレガバリン）を使用することによる、神経障害性疼痛の症状を処置することにある程度の成功がある。しかし、神経障害性疼痛のための薬物療法は一般に、種々の理由（特に、最初は鎮痙薬または抗うつ薬として開発された薬物による鎮静、特にオピエートによる嗜癖またはタキフィラシー、あるいは特にＮＳＡＩＤおよび抗炎症剤による効力の欠如）により、成功が制限されている。その結果、神経障害性疼痛（ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性ニューロパシー、慢性腰部痛、幻肢痛、ならびにがんおよび化学療法による疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛が挙げられるが、これらに限定されない）のための新規な処置様式を探求することが、依然としてかなり必要とされている。
現在臨床にある有害な副作用を最小にした、疼痛の処置のための有効なナトリウムチャネル遮断薬の数は、限られている。神経障害性疼痛および他のナトリウムチャネル関連病理状態を効果的に、かつ侵害受容に関与しないナトリウムチャネルの遮断に起因する有害な副作用なしに、処置する医学的要求もまた、満たされていない。本発明は、これらの重大な要求を満たす方法を提供する。
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ（２００１），第４０９巻、９８８−９９０ Ｇｏｌｄｉｎら、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），第２８巻、ｐｐ．３６５−３６８ Ｙｕ、Ｆ．Ｈ．ら、Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ（２００４），２５３ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２０：７５７７−８５ Ｓａｔｏ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（２００１），第４０９巻：１０４７−１０５１ Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４），２７９（４４）：４６２３４−４１ Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），９（９），１１４２−９ Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３），２３（２６）：８８８１−９２ Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００３），（９）：７６９−７０ Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３−９ Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２０００），９７（１０）：５６１６−２０ Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．ら，１９９５ ＥＭＢＯ Ｊ．，１４（６）：１０８４−９０． Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９７），９４：１５２７−１５３２ Ｓａｎｇａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｌ．ら，（１９９７），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（２３）：１４８０５−９ Ｃｏｘ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ（２００６）；４４４：８９４−８９８ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｙ．Ｐ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．（２００７）；７１：３１１−３１９ Ｙａｎｇ，Ｙ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．（２００４），４１（３）：１７１−４ Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら，２００９．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６６：８６２−６ Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２０１０），１０７：５１４８−５３ Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００２），２２：１０２７７−９０ Ｄｏｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００７），１４６：８１２−２１ Ｌａｉ Ｊ．ら，Ｐａｉｎ（２００２），９５：１４３−５２ Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３−８ Ｒｕｇｉｅｒｏ，Ｆ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３），２３：２７１５−２５ Ａｍａｙａ，Ｆ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００６），２６：１２８５２−６０ Ｐｒｉｅｓｔ，Ｂ．Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ（２００５），１０２：９３８２−７ Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｓ．ら，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１０），２：７７５−９０ Ｔｅｒｍｉｎ，Ａ．ら，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），４３：４３−６０ Ｃｅｓｔｅ’ｌｅ，Ｓ．ら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ（２０００），第８２巻，ｐｐ．８８３−８９２ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．、Ｎｅｕｒｏｎ（２０００），第２６巻：１３−２５ Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００４），６１（１），５５−７１ Ｄｅｖｏｒら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９３），１３２：１９７６ Ｇｏｕｌｄら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，（１９９９），８２４（２）：２９６−９９ Ｂｌａｃｋら，Ｐａｉｎ（２００４），１０８（３）：２３７−４７ Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．（２０００），２５：４５９−６７ Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．ら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１０），５８８：１８４１−８
発明の要旨
本発明は、ビスアリールエーテルスルホンアミド、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態（例えば疼痛など）を処置するために本発明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。本発明はまた、ナトリウムチャネルによって媒介される他の疾患または状態を処置するために、本発明の化合物および本発明の化合物を含む薬学的組成物を使用する方法に関し、これらの疾患または状態として、そう痒症およびがんが挙げられるが、これらに限らない。
従って、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014534213
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとしての化合物に関し；
式（Ｉ）において：
ｋは、０、１、２、３または４であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；
あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして
各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである。
本発明の化合物（これらは、上記のような式（Ｉ）の化合物である）は、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、電位開口型ナトリウムチャネルモジュレーターであり、好ましくは、電位開口型ナトリウムチャネルのチャネルモジュレーターである。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．７インヒビターである。より好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５と比較して、ＮａＶ１．７を阻害する選択性を示す。理論により束縛されることを望まないが、このような選択性は、ＮａＶ１．５の阻害に関連し得る任意の心臓血管副作用を有利に低下させると考えられる。
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、および上記のような式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、含有する薬学的組成物を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疼痛の治療のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９のうちの１個または１個より多くの活性化または機能亢進が、疾患、状態または障害に関係している、哺乳動物における疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルによって媒介される一連の疾患または状態、例えば、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療誘発性ニューロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱感受性、サルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中、緑内障または神経性外傷に起因する虚血性容態下での神経防護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動などを治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物（好ましくはヒト）における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を阻害することにより、哺乳動物におけるナトリウムチャネルによって媒介される一連の疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物における疼痛を処置または軽減するが、予防はしない方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるそう痒症を治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるがんを治療または予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
別の局面において、本発明は、現在または将来の薬物治療の効力を増加させるため、または受け入れられている治療に伴う有害事象を減少させるために、薬学的治療を、本発明の１つもしくは複数の他の化合物、または１つもしくは複数の他の受け入れられている治療と組み合わせて、またはこれらの任意の組み合わせとして提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本発明に列挙された適応症に対して確立されている治療法または将来の治療法と組み合わせた薬学的組成物に関する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物における第一の電位開口型ナトリウムチャネルを、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して選択的に調節する方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、調節量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは調節量のその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療のための薬物の調製における、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物の使用を対象とする。
別の局面において、本発明は、医学治療において使用するための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、哺乳動物における、疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患からなる群より選択される疾患または状態の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、電位依存型ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による疼痛の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、細胞内の電位依存型ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させるための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、そう痒症の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、がんの予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
別の局面において、本発明は、疼痛を処置または軽減するためであるが、予防するためではない、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で名前の挙げられる化学基は、その示された化学基中に見出されることになる炭素原子の総数を示す省略表現が先行することもある。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下に定義されている通り、合計７から１２個の炭素原子を有するアルキル基について述べており、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下に定義されている通り、合計４から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基について述べている。省略表現における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
前述のものに加えて、以下の用語は、そうでないと特定されていない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲に使用される場合、示された意味を有する。
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキル基は、以下の基のうちの１つで必要に応じて置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中各Ｒ２０は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして１個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ−ブチレンなど）をいう。アルキレン鎖は、１個または１個より多くのヘテロ原子を必要に応じて含み得、この場合、このアルキレン鎖中の炭素は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。アルキレン鎖は、その分子の残部に単結合を介して結合し、そしてそのラジカル基に単結合を介して結合するか、またはその分子の２つの部分に各結合点で単結合を介して結合する。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖は、以下の基のうちの１つによって必要に応じて置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
「アリール」は、水素と、６から１８個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的のため、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい。アリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上に定義された、１個または１個より多くのアリール基である）、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アラルキル基のアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上に記載されているように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、アラルキル基のアリール部分は、必要に応じて置換されたアリール基について上で記載されているように、必要に応じて置換され得る。
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合または架橋された環系を含んでよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りの部分に単結合で結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基を指す。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙ）、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。本明細書中に具体的に記載される場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個または１個より多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上に定義されたシクロアルキル基である）を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖および必要に応じて置換されたシクロアルキルについて上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、上に定義されているように、１個または１個より多くのハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子と１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）からなる、安定した３から１８員の非芳香環基を指す。本明細書中で他に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋された環系を含んでいてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式系の環系であってよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。その分子の残部への、Ｎ−ヘテロシクリルの結合点は、このＮ−ヘテロシクリルの窒素原子を介しても、炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロシクリルラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｈのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｈは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルである。このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、この窒素原子でこのアルキルラジカルに結合してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３個の炭素原子と、１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）と、少なくとも１つの芳香環とを含む５から１４員の環系の基を指す。本発明の目的のため、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系（これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい）であってよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化していてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル（ｐｒｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２］２、−Ｒ２１−Ｎ［Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２］［Ｃ（Ｏ）Ｒ２２］、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。本発明の１つの実施形態において、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個または１個より多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのＮ−ヘテロアリールの結合点は、このＮ−ヘテロアリールの窒素原子を介しても炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。
「多環式Ｎ−ヘテロアリール」とは、二環式、三環式または四環式の環系である、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいい、これらの環系は、縮合環系を含んでも有橋環系を含んでもよい。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、ナフチリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、およびチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、「多環式Ｎ−ヘテロアリール」は、二環式Ｎ−ヘテロアリールである。
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｉのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｉは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
「プロドラッグ」は、生理的状態下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織相容性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍシリーズ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で提供される（このどちらもが本明細書中に参照により全体が組み込まれている）。
「プロドラッグ」という用語はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
「安定した化合物」および「安定した構造（体）」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
「任意選択の」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していない（「非置換の」）アリール基の両方を含むことを意味する。官能基が「必要に応じて置換されている」と記載され、そして同様に、その官能基上の置換基も「必要に応じて置換されている」と記載されている場合などは、本発明の目的から、このような繰返しは、５回までに限定され、好ましくは、このような繰返しは、２回に限定される。
「薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料／着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限らない。
「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限らないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限らない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個または１個より多くの分子を伴う本発明の化合物の１個または１個より多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、本当の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、賦形剤または添加剤が含まれる。
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療（以下に定義されている）を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む：
（ａ）哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態にかかりやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
（ｂ）疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
（ｃ）疾患または状態を緩和する（もしくは軽減する）、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
（ｄ）疾患または状態から生じる症状を緩和する（もしくは軽減する）、すなわち、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、疼痛を緩和させること。
本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり（よって、病因が依然として解明されていない）、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群（症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている）としてしか認識されていないという点で異なることもある。
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１個または１個より多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。エナンチオマーおよび立体異性体の構造および特性に詳細な説明について、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと。
「互変異性体」は、分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物の任意の互変異性体を含む。
置換基における括弧およびブラケットの使用は、空間を保存するために本明細書中で使用される。従って、置換基における括弧の使用は、その括弧内の基が、その括弧の前にある原子に直接結合していることを示す。置換基におけるブラケットの使用は、そのブラケット内の基がまた、そのブラケットの前にある原子に直接結合していることを示す。
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体（例えば、ビスアリールエーテルスルホンアミド構造）の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
従って、例えば、ｋが２であり、ｍが１であり、ＡがＯであり、Ｒ１がイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イルであり、各Ｒ２がフルオロであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が１，２，４−チアジアゾール−５−イルであり、そしてＲ５がクロロである、式（Ｉ）の化合物、すなわち、以下の式：
Figure 2014534213
の化合物は、本明細書中で、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと命名される。
本発明の実施形態
発明の要旨において上に記載される本発明の種々の局面のうちで、特定の実施形態が好ましい。
本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物が、以下の式（Ｉａ）：
Figure 2014534213
を有する、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての、発明の要旨において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり；
式（Ｉａ）において、ｋは、０、１、２、３または４であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての、発明の要旨に記載されたような式（Ｉａ）の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩である。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここでこの多環式Ｎ−ヘテロアリールは、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、プリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される二環式Ｎ−ヘテロアリールであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、または必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される必要に応じて置換された二環式Ｎ−ヘテロアリールであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。
別の実施形態は、以下の式（Ｉａ１）：
Figure 2014534213
を有する、式（Ｉａ）の化合物であり；
式（Ｉａ１）において、Ｒ１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｎ（Ｒ７）２であり；Ｒ４は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７（ここでｔは、０、１もしくは２である）によって必要に応じて置換されており；そして各Ｒ７は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
別の実施形態は：
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
トリフルオロ酢酸４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
２−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、式（Ｉａ１）の化合物である。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたは必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。
別の実施形態は、ｋは、０、１または２であり；ｍは、０、１または２であり；Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたは必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり；各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；Ｒ４は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７（ここでｔは、０、１もしくは２である）によって必要に応じて置換されており；各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、式（Ｉａ）の化合物である。
別の実施形態は：
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；および
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、式（Ｉａ１）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、ＡがＯである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４がチアジアゾリルである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、少なくとも１個のＲ５がハロであり、好ましくはフルオロまたはクロロであり、Ａの結合に対してパラ位にある、式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、Ｒ４が、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７（ここでｔは、０、１もしくは２である）によって必要に応じて置換されている、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉａ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を処置する方法であって、この疾患または状態が、疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、および精神医学的疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択され、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの一実施形態の治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法である。
この実施形態の一実施形態は、疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される場合である。
この実施形態の別の実施形態は、疾患または状態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療誘発性ニューロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性容態下での神経防護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動からなる群より選択される場合である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における疼痛を処置または軽減するが、予防はしない方法であり、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
この実施形態の１つの実施形態は、上記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢的に媒介された疼痛、中枢的に媒介された疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、方法である。
この実施形態の別の実施形態は、上記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパシー、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性容態、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動からなる群より選択される疾患または状態に関連する、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における疼痛を、この哺乳動物における電位依存型ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害により処置する方法であり、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物の１つの実施形態、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてそう痒症を処置する方法であり、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物の１つの実施形態、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）においてがんを処置する方法であり、この方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物の１つの実施形態、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物の細胞内で、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、細胞を、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの一実施形態と接触させる工程を包含する、方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物において第一の電位開口型ナトリウムチャネルを第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して選択的に阻害する方法であり、この方法は、この哺乳動物に、阻害量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての、発明の要旨において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物、または上記のような式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物または哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．５と比較してＮａＶ１．７を選択的に阻害する方法であり、この方法は、その必要がある哺乳動物に、阻害量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての、発明の要旨において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物、または上記のような式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは阻害量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての発明の要旨において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、電位依存型ナトリウムチャネルを調節する際の試験化合物の効力を決定する際に、インビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、標準物質またはコントロールとして、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その化合物内で、１つまたは１つより多くの原子が、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることにより、同位体で標識されている。このような同位体で標識された（すなわち、放射線標識された）式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式（Ｉ）の化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉであるが、これらに限定されない）が挙げられる。これらの同位体標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルに対する作用の部位または様式、あるいはナトリウムチャネル（特に、ＮａＶ１．７）の薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用である。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
より重い同位体（例えば、ジュウテリウム、すなわち２Ｈ）での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる、特定の治療利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求）を与え得、従って、状況によっては好ましくあり得る。
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有率を試験するための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載される実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
本発明の化合物の具体的な実施形態は、以下の本発明の化合物の調製において、より詳細に記載される。
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を、調節、好ましくは阻害する。任意のそのような調節を、それがイオン流出の部分的または完全な阻害または予防であるかに関わらず、本明細書中では「遮断する」と呼び、対応する化合物を「遮断剤」または「阻害剤」と呼ぶことがある。一般的に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性の活性を阻害することにより、下向きにナトリウムチャネルの活性を調節し、そして／またはイオン流出などのナトリウムチャネル活性を防止することにより、細胞膜を横断するナトリウムイオンの流動を減少または防止する。
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を阻害する。好ましくは、これら化合物は、ナトリウムチャネルの状態または回数依存性修飾因子であり、休止／閉鎖状態に対しては低親和性を有し、不活性化状態に対しては高親和性を有する。これら化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断剤に対して記載したもの（Ｃｅｓｔｅ’ｌｅ、Ｓ．ら、前掲書中）と同様の、チャネルのナトリウム伝導孔の内部空洞に位置する重複部位と相互作用する可能性が高い。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位と相互作用し、チャネル孔を介したナトリウムイオン伝導性に対してアロステリック作用を有する可能性が高い場合もある。
これらの結果のいずれかは、これらの化合物により得られる総合的な治療上の利益に最終的に関与し得る。
したがって、本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤であり、したがって哺乳動物、好ましくはヒト、および他の生物における疾患および状態を治療するのに有用であり、これには、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の結果として生じ、電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節により回復し得るすべてのヒトの疾患および状態が含まれる。具体的には、本発明の化合物（すなわち、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとしての、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における、異常な電位依存性ＮａＶ１．７の生物学的活性から生じる、またはＮａＶ１．７の生物学的活性の調節（好ましくは、阻害）によって軽減され得る、疾患および状態を処置するために有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５に優先してＮａＶ１．７を選択的に阻害する。
本明細書中で定義された通り、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける疾患または状態を指し、この疾患または状態は、ナトリウムチャネルの調節により回復し、例として、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病および双極性疾患など）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動および心室細動など）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群および筋肉運動麻痺または破傷風など）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護および多発性硬化症、ならびにチャンネル病、例えば肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群などが挙げられるが、これらに限らない。
したがって、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患、好ましくは、疼痛、中枢神経の状態（例えばてんかん、不安、うつ病および双極性疾患など）、循環器系の状態（例えば不整脈、心房細動および心室細動など）、神経筋の状態（例えば下肢静止不能症候群および筋肉運動麻痺または破傷風など）、脳卒中、神経性外傷に対する虚血性容態下での神経防護および多発性硬化症、ならびにチャンネル病、例えば肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群などに関連する疾患および状態の治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、ナトリウムチャネル遮断物質を調節、特に阻害する薬剤の有効量を投与することによって治療するための、化合物、薬学的組成物ならびにこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
したがって、本発明は、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患、特に疼痛について、哺乳動物を治療する、またはこれらを発症することから哺乳動物を保護するための方法であって、それを必要とする哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の治療有効量を投与する、あるいは、本発明の化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を投与する工程を含み、この化合物が１個または１個より多くの電位依存性ナトリウムチャネルの活性を調節する、方法を提供する。
ナトリウムチャネルイオン流出の媒介、特に阻害における本発明の化合物の一般的な数値は、以下の生物学的アッセイのセクションに記載されたアッセイを用いて求めることができる。あるいは、ヒトの状態および疾患の治療における化合物の一般的な数値は、疼痛の治療における化合物の効力を実証するための、業界標準動物モデルで確立することもできる。ヒトの神経障害性疼痛状態の動物モデルが、開発され、その結果、感覚試験により評価できる、持続された期間に渡る、感覚欠損（異痛症、痛覚過敏、および自発痛）が再現可能となった。機械的に、化学的に、および温度により誘発された、存在する異痛症および痛覚過敏の度合いを確立することによって、ヒトにおいて観察されるいくつかの生理病理学的状態をモデリングすることができ、薬物療法の評価が可能となる。
末梢神経損傷のラットモデルにおいて、傷害された神経の異所性の活性は、疼痛の行動徴候と一致する。これらモデルにおいて、ナトリウムチャネル遮断剤および局所麻酔剤リドカインを静脈内投与することによって、一般的行動および運動機能に影響を及ぼさない濃度で、異所性の活性を抑制し、触覚異痛症を逆転させることができる（Ｍａｏ、Ｊ．およびＣｈｅｎ、Ｌ．Ｌ、Ｐａｉｎ（２０００年）、第８７巻：７〜１７頁）。これらラットモデルに有効な投与の相対成長的スケーリングは、ヒトにおいて効果的であることが示された同様の投与へと変換される（Ｔａｎｅｌｉａｎ、Ｄ．Ｌ．およびＢｒｏｓｅ、Ｗ．Ｇ．、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ（１９９１年）、第７４巻（５）：９４９〜９５１頁）。さらに、皮膚パッチの形態で適用されるリドカインであるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）は、ヘルペス後神経痛に対して、現在ＦＤＡで認可されている治療である（Ｄｅｖｅｒｓ、Ａ．およびＧｌａｌｅｒ、Ｂ．Ｓ．、Ｃｌｉｎ． Ｊ． Ｐａｉｎ（２０００年）、第１６巻（３）：２０５〜８頁）。
ナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態はまた、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ治療誘発性ニューロパシー、三叉神経痛、舌咽神経痛、ニューロパシーに続発する転移性浸潤、有痛脂肪症、視床病変、高血圧、自己免疫性疾患、喘息、薬物嗜癖（例えばオピエート、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、コカイン、アルコール、ブタン吸入）、アルツハイマー病、認知症、年齢関連性記憶障害、コルサコフ症候群、再狭窄、排尿障害、失調症、パーキンソン病、脳血管虚血、神経症、消化器疾患、鎌状赤血球性貧血、移植片拒絶、心不全、心筋梗塞、再潅流障害、間欠性跛行、アンギナ、痙攣、呼吸障害、大脳または心筋虚血、ＱＴ延長症候群、カテコールアミン作動性（ｃａｔｅｃｈｏｌｅｍｉｎｅｒｇｉｃ）、多形成心室性急拍症、眼疾患、痙縮、痙性対麻痺、ミオパチー、重症筋無力症、先天性異常筋強直、高カリウム性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、脱毛症、不安障害、精神病性障害、狂躁、妄想症、季節性不安障害、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、恐怖症、自閉症、アスペルガー症候群、レット症候群、崩壊性障害、注意欠陥障害、攻撃力、衝動制御障害、血栓症、子癇かん前症、うっ滞性心不全、心停止、フリードライヒ運動失調、脊髄小脳性運動失調症（Ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌｅａｒ ａｔａｘｉａ）、ミエロパシー、神経根症、全身性ループスエリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈａｍａｔｏｓｉｓ）、肉芽腫症、オリーブ橋小脳変性症、脊髄小脳性運動失調症、偶発性運動失調症、ミオキミア、進行性淡蒼球萎縮症、進行性核上性麻痺および痙攣、外傷性脳損傷、脳浮腫、水頭症傷害、脊椎損傷、拒食症、過食症、プラダーウィリ症候群、肥満、視神経炎、白内障、レチナール出血、虚血下の網膜症、網膜色素変性症、急性および慢性緑内障、黄斑変性症、網膜動脈閉塞症、舞踏病、ハンチントン舞踏病、脳浮腫、直腸炎、ヘルペス後神経痛、ユージニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、トゥレット症候群、レッシュナイハン症候群、ブルガダ症候群、リドル症候群、クローン病、多発性硬化症および多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、シャルコー・マリー・トゥース候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、軟骨石灰化、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、筋緊張性ジストロフィー、筋ジストロフィー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、精神的ハンディキャップ、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネルトキシン関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、直腸痛、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、熱性痙攣、欠神発作（小発作）、ミオクローヌス性てんかん、アトニー性てんかん、間代性てんかん発作、レノックス−ガストー症候群、ウェスト症候群（点頭てんかん）、多耐性てんかん、てんかん予防（抗てんかん発作性）、家族性地中海熱症候群、痛風、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経性の外傷に起因する虚血性容態下での神経防護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動および全身または局所麻酔も含む。
本明細書で使用する場合、「疼痛」という用語は、全種類の疼痛を指し、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、特発性疼痛、神経痛の疼痛、口腔顔面痛、火傷疼痛、焼け口症候群、体性痛、内臓痛、口腔顔面痛、歯科的疼痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、反射性交感神経性ジストロフィー、腕神経叢裂離、神経因性膀胱、急性疼痛（例えば筋骨格のおよび術後疼痛）、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢媒介性疼痛、中枢媒介性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、状態に伴う頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、脳卒中に続く疼痛、視床病変、神経根症、ＨＩＶ疼痛、ペルペス後疼痛、非心臓性胸痛、過敏性腸症候群、ならびに腸障害および消化不良に伴う疼痛、ならびにこれらの組み合わせが含まれると認識されているが、これらに限らない。
ナトリウムチャネル遮断剤は、疼痛に加えて臨床での使用を有する。従って、本発明はまた、化合物、薬学的組成物、ならびにがんおよびそう痒症（痒み）などの疾患または状態の処置のためのこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
そう痒症（痒みとして一般に公知である）は、一般的な皮膚科学的状態である。そう痒症の正確な原因は複雑であり、理解が不完全であるが、痒みには、疼痛を媒介するものと類似の感覚ニューロン（特に、Ｃ線維）が関与することが長年にわたり明らかである（Ｓｃｈｍｅｌｚ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７），１７：８００３−８）。特に、電位開口型ナトリウムチャネルを介したナトリウム流出は、皮膚からの痒みの感覚の伝搬のために必須であると考えられている。痒みのインパルスの伝搬は、引っ掻きの欲望または反射を惹起する、不愉快な感覚をもたらす。
痒みを惹起する複数の原因および電気経路が公知である。ヒトにおいて、そう痒症は、ヒスタミンまたはＣ線維の異なる集団を活性化させるＰＡＲ−２アゴニスト（例えば、ムクナイン（ｍｕｃｕｎａｉｎ））により惹起され得る（Ｎａｍｅｒ，Ｂ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８），１００：２０６２−９）。種々の神経栄養ペプチドが、動物モデルにおいて痒みを媒介することが公知である（Ｗａｎｇ，Ｈ．，およびＹｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ，Ｇ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２０１０），４９：１−１１）。痒みはまた、オピオイドによっても惹起され得、疼痛応答の薬理とは異なる薬理の証拠である。
痒みの応答と疼痛応答との間に複雑な相互作用が存在し、これは部分的には、皮膚からの重なる感覚入力から生じ（Ｉｋｏｍａ，Ａ．ら，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００３），１３９：１４７５−８）、そしてまた、疼痛とそう痒症との両方の広範な病因から生じる。疼痛応答は、中枢の感作を増強することによって痒みを増悪させ得るか、または痛みを伴う引っ掻きの阻害をもたらし得る。慢性的な痒みの特に重篤な形態は、ヘルペス後の痒みの場合のように、疼痛応答が存在しない場合に起こる（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２）。
本発明の化合物はまた、そう痒症を処置するために有用であり得る。電位開口型ナトリウムチャネル（特に、ＮａＶ１．７）のインヒビターを用いて痒みを処置することの原理は、以下のとおりである：
１） 痒みを生じる刺激を感知するＣ線維における電気活性の伝搬は、電位開口型ナトリウムチャネルを通ってナトリウムが入ることを必要とする。
２） ＮａＶ１．７は、ヒト皮膚においてＣ線維およびケラチノサイトにおいて発現される（Ｚｈａｏ，Ｐ．ら，Ｐａｉｎ（２００８），１３９：９０−１０５）。
３） 肢端紅痛症を引き起こすＮａＶ１．７の機能変異（Ｌ８５８Ｆ）の増大はまた、慢性的な痒みを引き起こす（Ｌｉ，Ｙ．ら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００９），３４：ｅ３１３−ｅ４）。
４） 慢性的な痒みは、ナトリウムチャネル遮断薬（例えば、局所麻酔薬であるリドカイン）による処置で軽減され得る（Ｏａｋｌａｎｄｅｒ，Ａ．Ｌ．ら，Ｐａｉｎ（２００２），９６：９−１２；Ｖｉｌｌａｍｉｌ，Ａ．Ｇ．ら，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００５），１１８：１１６０−３）。これらの報告において、リドカインは、静脈内または局所（Ｌｉｄｏｄｅｒｍパッチ）のいずれかで投与される場合に、有効であった。リドカインは、全身投与される場合に達成される血漿濃度で、複数の活性を有し得るが、局所投与される場合、その血漿濃度は、ほんの約１μＭである（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＮＤＡ ２０−６１２）。これらの濃度において、リドカインは、ナトリウムチャネルブロックについて選択的であり、そして動物モデルにおいて、Ｃ線維における自発的電気活性および疼痛応答を阻害する（Ｘｉａｏ，Ｗ．Ｈ．，およびＢｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．．Ｐａｉｎ（２００８），１３７：２１８−２８）。
痒みまたは皮膚刺激作用の種類として、以下が挙げられるが、これらに限らない：
ａ）乾癬性そう痒症、血液透析（ｈｅｍｏｄｙａｌｉｓｉｓ）による痒み、水原性（ａｇｕａｇｅｎｉｃ）そう痒、および皮膚障害（例えば、接触性皮膚炎）、全身障害、ニューロパシー、心因性要素またはこれらの混合要素により引き起こされる痒み、
ｂ）アレルギー反応、虫刺され、過敏症（例えば、乾性皮膚、ざ瘡、湿疹、乾癬）、炎症性の状態または傷害によって引き起こされる痒み、
ｃ）痒みに伴う外陰部前庭炎、ならびに
ｄ）別の治療のための、例えば、抗生剤、抗ウィルス剤および抗ヒスタミン剤などの投与からの皮膚刺激作用または炎症性効果。
本発明の化合物はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ある特定のがん（例えば、ホルモン感受性のがん、例えば前立腺がん（腺がん）、乳がん、卵巣がん、睾丸がん、および甲状腺腫瘍など）を処置するのに有用である。電位開口型ナトリウムチャネルは、前立腺および乳がん細胞において発現することが実証されている。新生期のＮａＶ１．５のアップレギュレーションは、ヒト乳がんにおける転移プロセスに不可欠な部分として起こり、転移性表現型の新規マーカーおよび治療標的の両方として役立つことができる（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５年、８月１日、第１１巻（１５）：５３８１〜９頁）。電位開口型ナトリウムチャネルαサブユニット、特にＮａＶ１．７の機能発現は、インビトロで、前立腺がん（ＣａＰ）の強い転移能に伴う。ナトリウムチャネルαサブユニットに特異的な抗体を用いた、電位開口型ナトリウムチャネルαサブユニットの免疫染色は、前立腺組織において顕著であり、ＣａＰ対非ＣａＰ患者では、著しく強かった（Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ Ｄｉｓ．、２００５年、第８巻（３）：２６６〜７３頁）。Ｄｉｓｓ，Ｊ．Ｋ．Ｊ．ら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８），３７：５３７−５４７およびＫｉｓ−Ｔｏｔｈ，Ｋ．ら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１１），１８７：１２７３−１２８０もまた参照のこと。
本発明は、治療薬として有用な、ナトリウムチャネルを調節する薬剤の同定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ナトリウムチャネルのモジュレーターの同定は、様々なインビトロおよびインビボアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン流出（例えばナトリウムまたはグアニジウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ））の測定、ナトリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャーおよび転写濃度の測定を用いて、ならびに、例えば、電位感受性染料、放射性トレーサー、およびパッチクランプ電気生理法などを用いて、評価することができる。
１つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する化学薬品の能力についてスクリーニングを行い、これによって、ナトリウムチャネルの活性を調節する薬剤として同定することを含む。
Ｂｅａｎら、Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３年）、第８３巻：６１３〜６４２頁、およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４年）、第１４１（１）巻：４７〜５４頁に記載されている典型的アッセイは、チャネル作用を研究するためパッチクランプ技術を使用している。このような技法は、当業者には公知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル作用を調節する化合物の能力について、これら化合物を評価するための、低いまたは中間のスループットアッセイを開発することもできる。
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択における重要な検討材料である。数十万の化合物が試験される一部の計画では、低いスループット手段を使用することは望ましくない。しかし、他の場合では、限定された数の化合物間の重要な差を特定するには、低いスループットで充分である。多くの場合、特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するため、アッセイの種類を組み合わせることが必要となろう。
パッチクランプ法を用いた電気生理アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴づけのための判断基準として受け入れられており、Ｂｅａｎら（前掲書中）およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら（前掲書中）に記載の通りである。一日当たり２〜１０の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法、一日当たり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）で、自動化された中間スループットのスクリーニング（ＭＴＳ）のために最近開発されたシステム、および一日当たり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）での自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にする、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）からの技術がある。
１つの自動化されたパッチクランプシステムは、創薬の速度を速めるため平面電極技術を利用している。平面電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した、低ノイズホールセル記録を達成することができる。適切な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。付着細胞、ならびに懸濁物中で自然に増大する細胞を含む、様々な細胞株および培養法が、密封成功度および安定度について、順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞（例えばＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適応させることができる。
チャネルの特定の状態、例えばその開口状態、閉鎖状態もしくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
結合アッセイもまた利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ ＯＡＩグループ会社（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている共焦点ベースの蛍光システムが含まれるが、そのどちらもＨＴＳである。
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイでは、チャネルが刺激され、ベラトリジンまたはアコニチンで開口され、毒素により安定した開口状態に維持され、チャネル遮断剤は、イオン流入を防止する能力により同定する。このアッセイは、放射性の２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＆ Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離工程を回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術により、この方法が、ＨＴＳ適合性においてより優勢となった。このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
さらに別の様式では、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ部門、ＮＪ）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を用いて、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光の自然放射能から生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動度に直接影響を与え、細胞内の染料濃度の増加をもたらし得る。しかし、このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
ナトリウム染料を使用することによって、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、有望なチャネル遮断剤に関して非常に高い情報含有量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはｓｏｄｉｕｍ ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ ＯＲ）を使用することによって、Ｎａ流入を測定するができる。これらはすべてＮａ反応性の染料である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれら染料の使用は、これまで文献に記載されていない。カルシウム染料もまた、この様式において可能性を有し得る。
別のアッセイでは、ＦＲＥＴベースの電位センサーを使用することによって、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムは、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ ＦＲＥＴ システム（Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃの一部門）を含み、同様にＡｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＦＲＥＴ染料と共に使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対して１秒以内の反応を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイの価格がいくらか安いＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＦＲＥＴ染料と共に、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。本明細書中に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、充分公知であり、当業者であればすぐに利用できる。
これらの結果は、試験化合物とナトリウムチャネルの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析の基礎を提供する。試験化合物のコア構造体上のある特定の置換基は、強力な抑制性化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を特定するために当業者が現在使用し得る手段の１つである。
次いで、こうして同定した調節剤を様々なインビボモデルで試験することによって、これらが、有害事象は最小限でありつつ、疼痛、特に慢性疼痛または他の状態、例えばがんおよびそう痒症（痒み）を緩和するかどうか判定する。以下の生物学的アッセイのセクションにおいて記載されているアッセイは、本発明の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
代表的に、本発明の化合物の効力は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度％〜５０％」）により表され、これは、特定の時間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書中に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．７電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル濃度未満から１０マイクロモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を示した。
本発明の代替の使用では、本発明の化合物は、本明細書中に開示されている様々な疾患の治療またはこれら疾患からの保護も有用である他の化合物を発見するための、比較目的のための代表的な薬剤として、インビトロまたはインビボの研究において使用することができる。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性、好ましくはＮａＶ１．７活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する工程、または前記生物学的サンプルを、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に接触させる工程を含む。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、制限なしで、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液または抽出物を含む。
生物学的サンプルのＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して有用である。このような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限らない。
発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに／あるいは、発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての１個または１個より多くの化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む本明細書中に記載されている薬学的組成物は、哺乳動物におけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療のための薬物の調製に使用することができる。
本発明の薬学的組成物および投与
本発明はまた、本明細書中に開示されている本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。一実施形態では、本発明は、例えば、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合、疼痛などのナトリウムチャネルによって媒介される疾患を治療するために、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤または賦形剤中に、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を調節、好ましくは阻害するの有効な量で、本発明の化合物を含む組成物に関する。
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、１または１より多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、任意の適切な賦形剤または添加剤を含めた、薬学的に受容可能なキャリアを含有し、このキャリアには、組成物を与えられる個人に有害な抗体の産生をそれ自体が誘発せず、不当な毒性なしに投与することができる任意の医薬品が含まれる。薬学的に受容可能なキャリアとして、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどが挙げられるが、これらに限らない。薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、および他の添加剤についての徹底的な考察が、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．最新版）で提示されている。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア（単数または複数）は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア（単数または複数）は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、１つもしくは複数の不活性な賦形剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの１つまたは複数が存在し得る：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど）、添加剤（例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えばコロイド性二酸化ケイ素など）、甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリンなど）、香味剤（例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など）、および着色剤。
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、２つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または１種より多くの甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、１種または１種より多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの１つまたは複数を含み得る：無菌の賦形剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張食塩液、不揮発性油（例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など）、抗菌剤（例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸など）、緩衝液（例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど）、および張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整のための薬剤（例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など）。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。通常この量は、組成物中に少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、組成物の重量の０．１％〜約７０％で異なり得る。好ましい経口の薬学的組成物は、約４％〜約５０％の本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物および本発明による調製物は、本発明の希釈前に、非経口の投与単位が、０．０１重量％から１０重量％の化合物を含有するように調製される。
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。局所用製剤は、約０．１ｗ／ｖ％から約１０ｗ／ｖ％（単位容量当たりの重量）の本発明の化合物の濃度を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性添加剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の回りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分（単数または複数）を送達するため、単一相、２相、または３相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。一般的に、治療上有効な一日量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．００１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）、好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．０１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）、より好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。
本明細書中に提供されている有効量の範囲は、限定的であることを意図しておらず、好ましい投与範囲を表している。しかし、最も好ましい投与量は、個々の被験体に応じて調整されることになり、関連分野の当業者であれば、理解している通りであり、決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｋｏｗｅｔら編、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、１９９２年、Ｇｏｏｄｍａｎｅｔｎａ．編、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｃｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｅｌｍｓｆｏｒｄ、Ｎ．Ｙ．、（２００１年）、Ａｖｅｒｙ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３版、ＡＤＩＳ Ｐｒｅｓｓ、ＬＴＤ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ．（１９８７年）、Ｅｂａｄｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｌｉｔｔｌｅ、Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、（１９８５年）、Ｏｓｏｌｃｉら編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９０年）、Ｋａｔｚｕｎｇ、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ、Ｎｏｒｗａｌｋ、ＣＴ（１９９２年）を参照のこと）。
各治療に必要な全投与量は、必要に応じて、一日のうちに、複数回投与または単回投与により投与できる。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より少ない、低い投与量から開始する。その後、投与量は、その状況下での最適の効果に到達するまで、少しの増分で増加させる。診断用の薬学的化合物または組成物は、単独で、または他の診断法、および／または病態を対象とする製薬、もしくは病態の他の症状を対象とする製薬と共に投与することができる。本発明の化合物および／または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えば哺乳動物とすることができる。哺乳動物中で、好ましいレシピエントは、哺乳動物の霊長目（Ｏｒｄｅｒｓ Ｐｒｉｍａｔｅ）（ヒト、類人猿およびサルを含む）、偶蹄目（Ａｒｔｅｒｉｏｄａｃｔｙｌａ）（ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、げっ歯目（Ｒｏｄｅｎｔａ）（マウス、ラット、ウサギ、およびハムスターを含む）、および食肉目（Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）（ネコおよびイヌを含む）である。トリの中でも、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。
局所的な適用のため、本発明による薬学的組成物の有効量を、治療されることになっている末梢神経ニューロンに隣接する標的部位、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが好ましい。治療する部位、その使用が診断、予防または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、この量は一般的に、１回の適用につき、本発明の化合物約０．０００１ｍｇから約１ｇの範囲となる。好ましい局所用調製物は、軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤１ｃｃ当たり約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの有効成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物としてまたは経皮送達デバイス（「パッチ」）として調合することができる。このような組成物として、例えば、裏当てされた活性化合物貯蔵容器、コントロール膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用することによって、必要に応じて、本発明の化合物を、連続したパルス状送達またはオンデマンド送達を提供することができる。
本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて、患者への投与後、有効成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するよう調合することができる。徐放ドラッグデリバリーシステムとして、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングされた貯蔵容器または薬剤‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。徐放システムの例は、すべて本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号および第４，３２６，５２５号ならびにＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、第２２巻（６）：５４３〜５５１頁（１９９７年）において提供されている。
本発明の組成物はまた、局所的、全身、および鼻から脳への薬物治療のための鼻腔内ドラッグデリバリーシステムを介して送達することができる。Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（ＣＰＤ）（商標）技術、従来の点鼻薬ビン、吸入器またはネブライザーは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることによって、薬剤の局所的および全身への有効な送達を提供することが当業者には公知である。
本発明はまた、ヒト女性または動物メスへの投与に適した、膣内シェルまたはコアドラッグデリバリーデバイスに関する。このデバイスは、被包（ｓｈｅａｔｈ）で包囲されたポリマーマトリックス内の活性医薬成分から構成されていてもよく、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ９８／５００１６号に記載の通り、テストステロンを付着させるために使用されるデバイスと同様に、実質的に０次パターンで、毎日化合物を放出することが可能である。
眼部送達のための現在の方法として、局所投与（点眼）、結膜下注射、眼窩周囲への注射、硝子体内注射、外科的移植およびイオントフォレシス（弱い電流を使用して、イオン化した薬剤を体組織へと、および体組織を介して輸送する）が挙げられる。当業者であれば、安全および有効な眼内投与のため、最も適した添加剤を化合物と組み合わせる。
最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度に依存することになる。当業者はまた、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、剤形、適切な薬学的添加剤、およびそれを必要とする被験体への化合物の送達に関連する他の事項を決定することに精通している。
併用療法
本発明の化合物は、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患および状態の治療において、１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の他の治療薬あるいはこれらの任意の組み合わせを有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、これらだけに限らないが、以下を含めた他の治療薬と組み合わせて、同時、持続的または別々に投与することができる：
・オピエート鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシンなど、
・非オピエート鎮痛剤、例えばアセトメニフェン、サリチレート（例えばアスピリン）など、
・非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなど、
・抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリンなど、
・抗うつ剤、例えば三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリンなど、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブなど、
・α−アドレナリン作動性剤、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンなど、
・バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールおよびチオペンタールなど、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）など、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチルメタボライト）、メタボライトデメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチンなど、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択性ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩剤、鎮静／抗不安剤、
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシンメタボライトＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンメタボライトデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルなど、
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロンなど、
・代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
・局所麻酔剤、例えばメキシレチンおよびリドカインなど、
・副腎皮質ステロイド剤、例えばデキサメタゾンなど、
・抗不整脈剤、例えばメキシレチンおよびフェニトインなど、
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムｔクロリド、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなど、
・カンナビノイド、
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレジンフェラトキシンなど）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピンなど）、
・鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラルフェナゾンなど、
・抗不安剤、例えばベンゾジアゼピンなど、
・抗うつ剤、例えばミルタザピンなど、
・局所用薬剤（例えばリドカイン、カプサイシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）およびレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）、
・筋弛緩剤、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンなど、
・抗ヒスタミン剤またはＨ１アンタゴニスト、
・ＮＭＤＡ酸受容体アンタゴニスト、
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
・ＰＤＥＶ阻害剤、
・トラマドール（登録商標）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、
・α−２−デルタリガンド、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、および
・５−ＨＴ３アンタゴニスト。
このような組み合わせを用いて治療および／または予防することができるナトリウムチャネルによって媒介される疾患および状態として、疼痛、中枢神経および末梢神経によって媒介される疾患、急性疾患、慢性疾患、神経障害性疾患、ならびに疼痛および他の中枢神経障害（例えばてんかん、不安、うつ病および双極性疾患など）、または循環器系障害（例えば不整脈、心房細動および心室細動など）、神経筋障害（例えば下肢静止不能症候群および筋肉運動麻痺または破傷風など）、脳卒中、神経性外傷に対する神経防護および多発性硬化症、ならびにチャンネル病（例えば肢端紅痛症および家族性直腸痛症候群など）を伴う他の疾患が挙げられるが、これらだけに限らない。
本明細書で使用する場合「組み合わせ」とは、１種または１種より多くの本発明の化合物、および１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の追加の治療薬の、任意の混合または順列を指す。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に１種または１種より多くの治療薬との、同時または持続的送達を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との剤形を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との投与経路を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との製剤を含み得る。剤形、投与経路および薬学的組成物として、本明細書中に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。
パーツからなるキット
本発明はまた、１種または１種より多くの本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有するキットを提供する。キットにはまた、イオンチャネルの活性を調節するための薬学的組成物の使用のため、疼痛の治療のため、ならびに本明細書中に開示されている他の利用のための使用説明書も含まれている。好ましくは、市販のパッケージは、薬学的組成物の１または１より多くの単位用量を含有する。例えば、そのような単位用量は、静脈内用注射剤の調製に充分な量であってよい。軽い、および／または空気に敏感な化合物が、特別なパッケージングおよび／または製剤を必要とする可能性があることは、当業者であれば明らかであろう。例えば、光を通さず、および／また周囲の空気との接触から密閉され、および／または適切なコーティングもしくは添加剤と共に調合されているパッケージングを、使用してもよい。
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）：
Figure 2014534213
の化合物を作製する方法を図示し、式（Ｉ）において、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体または混合物としての、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグについて、上に記載されたとおりである。
当業者は、本発明の化合物を、類似の方法によって、または当業者に公知である方法によって作製することができることもまた、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に明示的には記載されない本発明の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて変更することによって、作製することができることもまた、理解される。一般に、出発成分は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源に従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと）か、または本明細書中に記載されるように調製され得る。
以下の記載において、記載される式の置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることもまた、理解される。
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのために適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのために適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのために適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここでＲ”は、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技法に従い、付加または除去することができる。
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（２００６年）、第４版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であってよい。
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
以下の反応スキームは、本発明の化合物を作製する方法を図示する。当業者は、これらの化合物を、類似の方法によって、または当業者に公知である方法によって作製することができることが、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に明示的には記載されない他の式（Ｉ）の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて変更することによって、作製することができることもまた、理解される。一般に、出発成分は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源に従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと）か、または本明細書中に記載されるように調製され得る。
式（Ｉ）の化合物の調製
一般に、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に記載される一般手順に従って合成され得る。ここでｋ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、Ｘ１は、クロロまたはブロモであり、そしてＸ２は、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）である。
反応スキーム１
Figure 2014534213
式（１０１）、（１０２）および（１０４）の化合物は、市販で入手可能であるか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１において上に記載されたように、以下のように調製される：
式（１０１）のボロン酸化合物は、式（１０２）のハロゲン化物化合物と、標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング反応条件下（例えば、極性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これらに限定されない）の使用、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であるが、これらに限定されない）および塩基（炭酸ナトリウム水溶液であるが、これらに限定されない）の存在下、約８０℃〜１３０℃の温度で、約１０〜２０時間であるが、これらに限定されない）でカップリングされて、式（１０３）の化合物を生成する。次いで、式（１０３）の化合物は、スルホンアミド（１０４）と、標準的な反応条件下（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドであるが、これに限定されない）の使用、塩基（例えば、炭酸カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、約０℃〜周囲温度の温度で、約１〜２０時間）であるが、これらに限定されない）で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を与え、これは、標準的な単離技術によって、この反応混合物から単離され得る。
反応スキーム１において上に記載されるような式（Ｉ）の化合物を調製する具体的な方法が、反応スキーム１Ａにおいて以下に、式（Ｉａ）の化合物の調製について説明されており、式（Ｉａ）の化合物は、ＡがＯであり、そしてｋ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨において上に記載されたとおりであり、そしてＸ１は、クロロまたはブロモである、式（Ｉ）の化合物である：
反応スキーム１Ａ
Figure 2014534213
式（１０１ａ）、（１０２ａ）および（１０４ａ）の化合物は、市販で入手可能であるか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉａ）の化合物の化合物は、反応スキーム１で上に記載される様式と同じ様式で、すなわち、式（１０２）の化合物を式（１０１ａ）の化合物と、標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下でカップリングさせ、次いで得られた式（１０３ａ）の化合物を式（１０４ａ）の化合物で、式（１０３）の化合物の式（１０４）の化合物での処理について反応スキーム１で上に記載された条件と類所の条件下で処理することにより調製されて、式（Ｉ）の化合物を与える。
あるいは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２で以下に記載されるような一般手順に従って合成され得る。反応スキーム２において、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について発明の要旨で上に記載されたとおりであり、Ｘ１は、クロロまたはブロモであり、そしてＸ２は、ハロ（好ましくは、クロロまたはフルオロ）である。
反応スキーム２
Figure 2014534213
式（２０１）、（２０２）および（１０４）の化合物は、市販で入手可能であるか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム２で上に記載されたように、以下のように調製される：
式（２０２）のボロン酸化合物は、式（２０１）のハロゲン化物化合物と、標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング反応条件下で、反応スキーム１で上に記載された様式と類似の様式でカップリングされて、式（１０３）の化合物を生成する。次いで、式（１０３）の化合物は、式（１０４）の化合物で、反応スキーム１で上に記載された様式と類似の様式で処理されて、式（Ｉ）の化合物を与える。
反応スキーム２で上に記載されたような式（Ｉ）の化合物を調製する具体的な方法が、以下に反応スキーム２Ａで式（Ｉａ）の化合物の調製について説明される。式（Ｉａ）の化合物は、ＡがＯであり、そしてｋ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、発明の要旨で式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりであり、そしてＸ１はクロロまたはブロモである、式（Ｉ）の化合物の化合物である：
反応スキーム２Ａ
Figure 2014534213
式（２０１ａ）、（２０２ａ）および（１０４ａ）の化合物は、市販で入手可能であるか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉａ）の化合物は、反応スキーム２で上に記載された様式と類似の様式で、すなわち、式（２０２ａ）の化合物を式（２０１ａ）の化合物と標準的なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下でカップリングさせ、次いで、得られた式（１０３ａ）の化合物を式（１０４ａ）の化合物で、上で反応スキーム２で式（１０３）の化合物の式（１０４）の化合物での処理について記載された条件と類似の条件下で処理することによって調製されて、式（Ｉ）の化合物を与える。
当業者は、上に開示された一般的な技術に従って、本発明の化合物を調製することが可能であるが、本発明の化合物のための合成技術に関するより具体的な詳細は、簡便のために、本明細書中の他の箇所に提供される。ここでまた、合成において使用される全ての試薬および反応条件は、当業者に公知であり、そして通常の市販供給源から入手可能である。
本発明の化合物の合成において使用される中間体または出発物質の合成、および本発明の化合物の合成に関する、以下の実施例、ならびに以下の生物学的実施例は、本発明の実施を補助する指針として提供されるのであり、本発明の範囲の限定を意図されるものではない。
遊離塩基または遊離酸の形態で存在し得る、調製された、本明細書中に記載のすべての化合物は、適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によって、薬学的に受容可能なその塩へと変換することができる。以下に調製された化合物の塩は、標準的な技法によって、それらの遊離塩基または酸の形態へと変換することができる。さらに、酸またはエステル基を含有するすべての本発明の化合物は、当業者には公知の方法で、または本明細書中に記載されている方法で、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
実施例１
２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
２−アミノ−６−クロロピリジン（０．２６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ヒドロキシ）ベンゼンボロン酸（０．３５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（３ｍＬ，６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（６ｍＬ）中の撹拌混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中２５％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノールを黄色固体として５６％の収率（０．２５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２
３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１に記載されるような手順に従い、３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−アミノ−６−クロロピリジンの代わりに使用するという重大ではない変更を行って、３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８４％の収率で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３４９．５ （Ｍ ＋ １）， ３５１．５ （Ｍ ＋ １）。
実施例３
４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
２−アミノイミダゾール半硫酸塩（１．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１．７ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）中の撹拌混合物に、（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（２．２６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を５日間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中で粉砕して、４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノールを固体として３５％の収率（０．８５ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例４
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンの合成
Figure 2014534213
５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．１６７ｇ，０．５ｍｍｏｌ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ，Ｈ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，８６８−８８５に従って調製した））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸のジオキサン（３ｍＬ）の混合物に、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２０時間加熱し、そして周囲温度まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムのパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として６６％の収率（０．１２６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６）δ９．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８２．０ （Ｍ ＋ １）， ３８３．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例５
４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
Ａ．２−（クロロメチル）ピラジン（２．６３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．−Ａ．ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，１５７８８−１５７８９に従って調製した）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、カリウムフタルイミド（３．９８ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合物（１：１）中で粉砕して、２−（ピラジン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオンを明褐色固体として７３％の収率（３．５６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８９−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４０．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．２−（ピラジン−２−イルメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．５６ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の、５Ｎの水性水酸化ナトリウム（１８０ｍＬ）中の懸濁物を１時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、ピラジン−２−イルメタンアミンを黄色油状物として６７％の収率（１．０９ｇ）で得、これをさらに精製せずに使用した： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ １０９．７ （Ｍ ＋ １）。
Ｃ．５−クロロサリチル酸（０．９６ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中の懸濁物に、塩化チオニル（２ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３滴）を添加した。この反応混合物を１時間加熱還流し、この時点で透明な溶液が得られた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてピラジン−２−イルメタンアミン（０．８０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ，９．３ｍｍｏｌ）、および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５６ｍ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎの塩酸（２×７ｍＬ）、水（２×７ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ベンズアミドを黄色固体として３１％の収率（０．３７９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６４．０ （Ｍ ＋ １）， ２６６．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｄ．５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）ベンズアミド（０．３８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の、１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）と塩化ホスホリル（６ｍＬ）との混合物中の懸濁物を、２時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させ、そしてそのｐＨを１Ｎの水性水酸化ナトリウムで６〜７に調整した。その水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、その後、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノールを淡黄色固体として１８％の収率（０．０６４ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．９ （Ｍ ＋ １）， ２４７．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例６
４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
Ａ．３−アミノ−４−ブロモピラゾール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（４．１ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の溶液を４時間加熱還流した。水（２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに０．５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中で粉砕した。このように得られた固体を冷メタノール、酢酸エチル、およびヘキサンで洗浄して、３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを褐色がかった固体として３９％の収率（０．９５３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．０２ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ １９７．９ （Ｍ ＋ １）， １９９．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを黄色固体として６３％の収率（０．２３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１０．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６−８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０−８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８−７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２−６．８６ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．９ （Ｍ ＋ １）， ２４７．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例７
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
Ａ．２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．３４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）およびｐ−ホルムアルデヒド（３．０ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中の懸濁物に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、珪藻土のパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中で粉砕して、５−ブロモ−Ｎ−メチレンピリジン−２−アミンを無色固体として３４％の収率（０．８４９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ １８４．９ （Ｍ ＋ １）， １８６．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．５−ブロモ−Ｎ−メチレンピリジン−２−アミン（０．８５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の懸濁物に、イソシアン化ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（約３滴）を添加した。この反応混合物を２時間加熱還流し、この時点の後に、透明な溶液が得られた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミンをベージュ色の固体として７８％の収率（０．９５６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６７．９ （Ｍ ＋ １）， ２７０．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｃ．実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミンで置き換えるという重大ではない変更を行って、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノールを黄色固体として８８％の収率（０．３６５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３１６．０ （Ｍ ＋ １）， ３１７．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例８
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
Ａ．４−ブロモ−１，２−ジアミノベンゼン（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）の、エタノール（９０ｍＬ）および酢酸（９０ｍＬ）の混合物中の溶液に、臭化シアン（２．５６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中で粉砕して、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン臭化水素酸塩を褐色固体として８５％の収率（３．９８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１１．９ （Ｍ ＋ １）， ２１３．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン臭化水素酸塩（２．２１ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．９４ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．９２１ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの１：１の混合物を３５％の収率（１．３７ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１１．８ （Ｍ ＋ １）， ５１３．８ （Ｍ ＋ １）。
Ｃ．実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを、２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物で置き換えるという重大ではない変更を行って、ジクロロメタン中０％〜２０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノールを黄色固体として８８％の収率（０．６０８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５６．０ （Ｍ ＋ １）， ２６１．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例９
４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−クロロ−９−メチル−９Ｈ−プリンで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノールを黄色固体として６３％の収率（０．２２５ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６０．９ （Ｍ ＋ １）， ２６２．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例１０
４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
プリン（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（０．６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の、メタノール（１６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との混合物中の混合物に、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気に対して開いて周囲温度で２時間激しく撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドを、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とメタノール（５０ｍＬ）との混合物で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、酢酸エチルとヘキサンとの混合物中での粉砕により、４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノールを褐色固体として２０％の収率（０．０９８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．０９ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４７．０ （Ｍ ＋ １）， ２４８．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例１１
２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
実施例１０に記載されるような手順に従い、プリンをアデニンで置き換え、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌するるという重大ではない変更を行って、２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノールを褐色がかった固体として７％の収率（０．０３６ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６１．９ （Ｍ ＋ １）， ２６３．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例１２
［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
Ａ．５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（５．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）（国際出願公開第２０１０／０２７５００号に従って調製した）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．６３ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．８ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。減圧中でのエバポレーションにより固体残渣を得、これをジエチルエーテルとヘキサンとの混合物中で粉砕して、（５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として５８％の収率（６．２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４１２．９ （Ｍ ＋ １）， ４１４．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．（５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，９．３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）中の溶液に、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１ｇ，０．９ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（９．３ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として６３％の収率（２．６９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０−６．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６０．９ （Ｍ ＋ １）， ４６２．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例１３
３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
Ａ．５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）（国際出願公開第２００８／１５４２４１号に従って調製した）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１７ｇ，１．４ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中３０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８４％の収率（３．０６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１１．９ （Ｍ ＋ １）， ５１３．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の溶液に、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．００ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（５．８ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中３０％〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８４％の収率（２．５７ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６０．０ （Ｍ ＋ １）， ５６２．０ （Ｍ ＋ １）。
実施例１４
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
Ａ．５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（４．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁物を０℃まで冷却し、そしてホウ素化水素ナトリウム（１．８ｇ，４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、そして５０℃でさらに１時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）との間で分配した。その水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを黄色油状物として１４％の収率（０．６３８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ １１５．８ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．Ｎ−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．６４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，６．１ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そして２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、そして飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜３０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として５０％の収率（０．８６４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２８−８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３０９．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例１５
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例１４の工程Ｂに記載されるような手順に従い、Ｎ−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンで置き換えるという重大ではない変更を行って、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として８４％の収率（１６．１３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６−６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６７．７ （Ｍ ＋ ２３）。
実施例１６
４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４１ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）（国際出願公開第２０１０／０７９４４３号に従って調製した）および炭酸カリウム（０．３８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の撹拌混合物に、周囲温度で２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノール（０．１９ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中２０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを８３％の収率（０．４９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２−６．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６４５．６ （Ｍ ＋ １）， ６４７．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例１７
４−（４−クロロ−２−（７−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オン（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．０５１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、そして酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。その有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中２０％〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（７−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色泡状物として８３％の収率（０．２０３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９−６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８０６．８ （Ｍ ＋ １）， ８０８．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例１８
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として６３％の収率（０．１１０ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６７０．８ （Ｍ ＋ １）， ６７２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例１９
４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として８０％の収率（０．６５４ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７４０．９ （Ｍ ＋ １）， ７４２．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例２０
［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として５５％の収率（２．２３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２−６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８８５．６ （Ｍ ＋ １）， ８８６．３ （Ｍ ＋ １）。
実施例２１
３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として６５％の収率（１．３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２−６．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３−５．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ９８５．１ （Ｍ ＋ １）， ９８７．２ （Ｍ ＋ １）。
実施例２２
２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホン酸４−クロロフェニルの合成
Figure 2014534213
４−クロロフェノール（１３．９４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度でトリエチルアミン（３０．２ｍＬ，２１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、そして０℃まで冷却した。２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２５．００ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホン酸４−クロロフェニルを無色液体として９８％の収率（３４．４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８−７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホン酸４−クロロフェニルの合成
Figure 2014534213
Ａ．２−アミノ−６−クロロピリジン（２０．００ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度でクロロアセトアルデヒド（２６．１ｍＬの５０％水溶液，２０２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）で処理し、そしてそのジクロロメタン層をデカンテーションした。得られた褐色ガム状固体をメタノール（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（５００ｍＬ）との混合物で処理した。このように得られた無色固体を濾過により集めて、５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（１３．２６ｇ，４５％の収率）。この濾液を上記ジクロロメタン層と合わせ、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中４０％〜９５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの二番目のバッチを褐色液体として３９％の収率（９．１８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ １５３．０ （Ｍ ＋ １）， １５５．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン塩酸塩（１．８９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−メトキシ）ベンゼンボロン酸（２．０７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中５０％〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを無色固体として７０％の収率（１．８２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５９．０ （Ｍ ＋ １）， ２６１．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｃ．５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．８２ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（１．０ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして４時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。この反応混合物を水で慎重に希釈し、そしてそのｐＨを２Ｍの水性炭酸ナトリウムの添加により７より高く調整し、沈殿物を析出させた。この固体を濾過により集め、そして水、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルで順番に洗浄して、４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノールを無色固体として７３％の収率（１．２６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．０ （Ｍ ＋ １）， ２４７．０ （Ｍ ＋ １）。
Ｄ．４−クロロフェニル−２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホネート（１．６４ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に、周囲温度で４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノール（１．２５ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中２０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホン酸４−クロロフェニルを無色泡状物として６６％の収率（１．８４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２−７．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１−６．９０ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４６．８ （Ｍ ＋ １）， ５４８．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例２４
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、ジクロロメタン中での粉砕による精製後に、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを褐色固体として５１％の収率（０．１９８ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６０．９ （Ｍ ＋ １）， ２６２．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例２５
６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2014534213
Ａ．２−クロロ−３−オキソプロパン酸カリウム塩（６．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）（Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，７９１５−７９２１に従って調製した）および２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．９３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の懸濁物に、濃硫酸（１．１ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）との間で分配し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルを黄色固体として４８％の収率（１．４５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．４８−９．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５−４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６８．９ （Ｍ ＋ １）， ２７０．９ （Ｍ ＋ １）。
Ｂ．６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．９３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封チューブ内１２０℃で２日間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色油状物として２０％の収率（０．２９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．７０−９．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８−６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３８９．８ （Ｍ ＋ １）， ３９１．８ （Ｍ ＋ １）。
Ｃ．実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドをベージュ色の固体として７０％の収率（０．２２６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９−６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４３７．８ （Ｍ ＋ １）， ４３９．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例２６
６−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、６−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体として７８％の収率（０．３２３ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８６２．８ （Ｍ ＋ １）， ８６４．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例２７
［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
（５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１１ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、酢酸カリウム（１．４３ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で１５分間脱気し、そしてトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２６ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中１０％〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として４９％の収率（０．８１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４６１．０ （Ｍ ＋ １）。
実施例２８
（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、３０％ｗ／ｖの水性過酸化水素（０．７５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として定量的収率（０．６５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．３９−１．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６−１．２１ （ｍ． ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３５０．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例２９
（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
（５−ヒドロキシ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（５−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８７％の収率（１．０９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５−６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７７５．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例３０
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（２−（６−アミノピリジン−２−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．４３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（水中５０％ｗ／ｗ，０．６３ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを淡黄色固体として４３％の収率（０．８４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１９．８ （Ｍ ＋ １）， ５２１．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例３１
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．８９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の撹拌混合物に、周囲温度で４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノール（０．４５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中８０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４７ｇ）を得た。この固体をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をエチルエーテルと酢酸エチルとの混合物中で粉砕して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として５３％の収率（０．５５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１−７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２０．７ （Ｍ ＋ １）， ５２２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例３２
４−（４−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３１に記載されるような手順に従い、３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノールの代わりに使用するという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として３６％の収率で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２−３．５０ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２４．７（Ｍ ＋ １）， ５２６．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例３３
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．０８３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、周囲温度でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、そして４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホン酸４−クロロフェニル（０．１５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして水（６ｍＬ）、１Ｍの塩酸（０．８５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加した。その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として４２％の収率（０．０６０ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１９．８ （Ｍ ＋ １）， ５２１．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例３４
適切に置換された出発物質を使用して、発明の要旨で上に記載されたような、以下の式（Ｉａ１）を有し、ここでＲ１ａが水素である、以下の式（Ｉ）の化合物を、実施例４で上に記載されたような手順に従って調製した：
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
 実施例３５
４−（４−クロロ−２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（４−クロロ−２−（７−（４−メトキシベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．５４ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（０．２２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）との間で分配した。その水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍの塩酸でｐＨ３〜４まで酸性にし、そして酢酸エチル（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテル（５／９５ｖ／ｖ）中で粉砕して、４−（４−クロロ−２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として７７％の収率（０．１０４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３６．７ （Ｍ ＋ １）， ５３８．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例３６
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１１０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。メタノール（１ｍＬ）をその残渣に添加した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル中で粉砕した。得られた固体をメタノールとアセトニトリル（１：１）との混合物に溶解させ、０．２μｍのフィルタで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中で粉砕して、４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として９０％の収率（０．０７５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１−７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２０．７ （Ｍ ＋ １）， ５２２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例３７
４−（４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノール（０．１５０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１２７ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタンとメタノールとの混合物（１：１，５０ｍＬ）に懸濁させ、そして珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチル中で粉砕して、４−（４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として６８％の収率（０．２３３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７−８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１−８．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２０．７ （Ｍ ＋ １）， ５２２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例３８
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを対応するベージュ色のトリフルオロ酢酸塩として６８％の収率（０．２４２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７４．２０ （ｓ， ３Ｆ）， −１１０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．６ （Ｍ ＋ １）， ５３６．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例３９
４−（４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、ジエチルエーテル中での粉砕後に、４−（４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として９８％の収率（０．４５２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．７ （Ｍ ＋ １）， ５３７．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例４０
４−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として４６％の収率（０．０９５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２１．９ （Ｍ ＋ １）， ５２３．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例４１
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗの鉱油中の分散物，０．０７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、その後、ヘキサン中での粉砕により精製した。このように得られた固体を水（５ｍＬ）に懸濁させ、そして凍結乾燥させて、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として６３％の収率（０．３４４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ１０．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４−７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０８．７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４８．７ （Ｍ ＋ １）， ５５０．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例４２
４−（２−（３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を密封チューブ内８０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。メタノール（３０ｍＬ）をその残渣に添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をメタノール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）に溶解させ、そして水酸化カリウム（０．０７９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で４時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その水相を１Ｎの塩酸でｐＨ７に調整し、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として１５％の収率（０．０３７ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３−７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．８ （Ｍ ＋ １）， ５３６．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例４３
４−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノール（０．０５３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗの鉱油中の分散物，０．００９ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１０７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として１７％の収率（０．０１８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２２ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３６．６ （Ｍ ＋ １）， ５３８．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例４４
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてジクロロメタン／ジエチルエーテル（２：１ｖ／ｖ，１５ｍＬ）で粉砕して、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として６３％の収率（０．６５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７−６．４０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．８ （Ｍ ＋ １）， ５３７．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例４５
４−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを対応する無色のトリフルオロ酢酸塩として９５％の収率（０．８２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６ ＋ １滴のＤ２Ｏ）δ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ） ， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７５．０ （ｓ， ３Ｆ）， −１１０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．６ （Ｍ ＋ １）， ５３６．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例４６
６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ−炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを６−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、酢酸エチル中での粉砕による精製後に、６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを対応する無色のトリフルオロ酢酸塩として６８％の収率（０．１４１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６−８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７４．６３ （ｓ， ３Ｆ）， −１１０．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５６２．７ （Ｍ ＋ １）， ５６４．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例４７
４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（０．２０ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリフルオロベンゼンスルホンアミド（０．１８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、そして周囲温度まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを対応するオフホワイトのトリフルオロ酢酸塩として９％の収率（０．０４１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０−７．１２ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４５０．９ （Ｍ ＋ １）， ４５２．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例４８
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、ジクロロメタン中０％〜２０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製後に、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２０％の収率（０．０８１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６ （ｓ， １Ｈ）， １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−６．８８ （ｍ， ４Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．８ （Ｍ ＋ １）， ５３７．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例４９
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを［５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル］−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として４９％の収率（０．３５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ５３４．６ （Ｍ ＋ １）， ５３６．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例５０
Ｎ−（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドの合成
Figure 2014534213
アセチル（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、窒素下０℃で、トリフルオロ酢酸（７５μＬ，０．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで温め、３時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドを無色固体として３５％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９， （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， （注記：スルホンアミドのＮ−Ｈは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５９９．６ （Ｍ ＋ ２３）， ６０１．６ （Ｍ ＋ ２３）。
実施例５１
４−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（０．２０１ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）で置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として２工程にわたり１３％の収率（０．０６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２０．７ （Ｍ ＋ １）， ５２２．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例５２
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として２工程にわたり３４％の収率（０．１８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４３−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１０．８ （Ｍ ＋ １）， ５１２．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例５３
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．０６４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として２工程にわたり１９％の収率（０．０３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１−７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３６．７ （Ｍ， ５３８．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例５４
４−（４−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２工程にわたり４２％の収率（０．１４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５８７．９ （Ｍ ＋ １）， ５８９．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例５５
４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として２工程にわたり２１％の収率（０．１１２ｇ，２１％）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．９ （Ｍ ＋ １）， ５３６．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例５６
４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２工程にわたり７９％の収率（０．２０３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．１８ （ｍ， ３Ｈ） ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．６ （Ｍ ＋ １）， ５３７．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例５７
４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−クロロフェノール（０．１３０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）で置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２工程にわたり６４％の収率（０．１７２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．６ （Ｍ ＋ １）， ５３７．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例５８
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを（５−（２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２工程にわたり４４％の収率（０．１９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０１．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例５９
４−（４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノール（０．３１５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）で置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２工程にわたり２４％の収率（０．１５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２１ （ｍ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３１．９ （Ｍ ＋ １）， ５３３．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例６０
４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
 ３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で６４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質を、ヘキサン中２０％〜７０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの化合物を溶出させた。最初に溶出した化合物は、４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドであり、ベージュ色の固体として定量的収率で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０９．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２１．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５２．７ （Ｍ ＋ １）。
２番目に溶出した化合物は、４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドであり、ベージュ色の固体として定量的収率で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｆ）， −１２９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例６１
５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールをビス（（５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で置き換えるという重大ではない変更を行って、５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンを無色固体として２％の収率（０．００５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１１−８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０−６．３５ （ｍ， ２Ｈ） （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０２．７ （Ｍ ＋ １）， ５０４．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例６２
２−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
 実施例１７に記載されるような手順に従い、ビス（（５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドと２−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドとの２．４：１の混合物で置き換えるという重大ではない変更を行って、２−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを最初に溶出する化合物として無色固体として２工程にわたり２％の収率（０．００７ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６中５％Ｄ２Ｏ）δ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ９．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ） （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．６ （Ｍ ＋ １）， ５３６．６ （Ｍ ＋ １）。
２番目に溶出する化合物は、４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドであり、無色固体として２工程にわたり７％の収率（０．０２０ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６中５％Ｄ２Ｏ）δ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ） （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．６ （Ｍ ＋ １）， ５３６．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例６３
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ビス（（５−（２−（４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル））カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルシラン（２．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を５時間加熱還流し、そして周囲温度まで冷却した。この混合物を減圧中で濃縮して、褐色残渣を得、これをジエチルエーテル（４０ｍＬ）中で粉砕して、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として７２％の収率（０．９５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６中５％Ｄ２Ｏ）δ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ） （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２９．６ （Ｍ ＋ １）， ５３１．５ （Ｍ ＋ １）。
実施例６４
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，６−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を無色固体として５％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．１ Ｈｚ． １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．６ （Ｍ ＋ １）， ５３７．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例６５
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，３−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を無色固体として９５％の収率（０．８２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．１ Ｈｚ． １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３５．４ （Ｍ ＋ １）， ５３７．３ （Ｍ ＋ １）。
実施例６６
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを［５−（５−メトキシ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として４％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９−８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８−６．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４６．９ （Ｍ ＋ １）， ５４８．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例６７
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを（５−｛５−クロロ−２−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−４−イルスルファモイル）フェノキシ］フェニル｝−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、ジエチルエーテル中での粉砕後に、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として８３％の収率（０．２３０ｇ）（１０ｍＬ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６−８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５５０．７ （Ｍ ＋ １）， ５５２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例６８
（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを（５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として７３％の収率（１．４９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７８５．６ （Ｍ ＋ １）， ７８７．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例６９
４−（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ａ．（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６１ｇの鉱油中６０％の分散物，１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ヨードメタン（８７μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈した。その有機相を水（２×５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色泡状物として得た。
ｂ．実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として２工程にわたり７５％の収率（０．２１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４９．６ （Ｍ ＋ １）， ５５１．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例７０
（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、そして飽和水性重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎの塩酸でｐＨ５まで酸性化した。その有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチル、その後、酢酸エチル中０％〜１０％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５９％の収率（０．０７１ｇ）で無色固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２−７．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６５７．６ （Ｍ ＋ ２３）， ６５９．５ （Ｍ ＋ ２３）。
実施例７１
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ）イミダゾール塩酸塩で置き換えるという重大ではない変更を行って、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノールをベージュ色の固体として４３％の収率（０．１１０ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．０ （Ｍ ＋ １）， ２４６．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例７２
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノール（０．１１０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（０．０２０ｇの６０％ｗ／ｗの鉱油中の分散物，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２１０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として３４％の収率（０．１０２ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６６９．７ （Ｍ ＋ １）， ６７１．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例７３
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で粉砕し、そして水（２ｍＬ）に懸濁させた。凍結乾燥により、４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−スルホンアミドを対応するベージュ色のトリフルオロ酢酸塩として７５％の収率（０．１１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７６．６ （ｓ， ３Ｆ）， −１１３．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３９．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１９．７ （Ｍ ＋ １）， ５２１．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例７４
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンで置き換え、そしてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）で置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として５０％の収率（０．１４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３−１０．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２−６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０８．５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｆ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５４９．８ （Ｍ ＋ １）， ５５１．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例７５
５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オンの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを５−ブロモインドリン−２−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オンをベージュ色の固体として８５％の収率（０．３３ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５６．９ （Ｍ ＋ １）， ２６１．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例７６
６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オンの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−ブロモインドリン−２−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、６−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オンを褐色固体として６８％の収率（０．２６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６０．１ （Ｍ ＋ １）， ２６２．１ （Ｍ ＋ １）。
実施例７７
４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ａ．５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）インドリン−２−オン（０．１３２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２３９ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を窒素で１０分間脱気し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（２×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色泡状物として得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。
ｂ．実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として２工程にわたり５３％の収率（０．０３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５３４．８ （Ｍ ＋ １）， ５３６．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例７８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ａ．炭酸カリウム（２．９７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）を、２−クロロピリミジン（２．１ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に添加した。この反応混合物を１６時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機相を水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中で粉砕し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−２−アミンを淡黄色固体として８４％の収率（３．７０ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２４５．９ （Ｍ ＋ １）。
ｂ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン（１．８５ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，８．３ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、そして３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．１ｍＬ，８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いて沈殿物を析出させた。この固体を減圧濾過により集めて、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として７３％の収率（２．３２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ−１２９．９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， １Ｆ）， −１３５．４ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．７ Ｈｚ， １Ｆ）。
実施例７９
４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ａ．５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（０．０６８ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０〜８０℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。その有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを橙色固体として得、これをさらに精製せずに次に持ち越した： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ： ６６２．９ （Ｍ ＋ １）， ６６４．９ （Ｍ ＋ １）。
ｂ．実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュの固体として２工程にわたり５０％の収率（０．０５４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９−７．０１ （ｍ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１２．８ （Ｍ ＋ １）， ５１４．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例８０
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを［５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として５１％の収率（０．１８８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１９．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例８１
３−ベンズヒドリル−５−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの合成
Figure 2014534213
ａ．２−アミノ−４−ブロモフェノール（６．０ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（６．２ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）のｐ−ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして１Ｎの塩酸（３×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ，５０ｍＬ）中で粉砕し、そしてヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを９１％の収率（６．２ｇ）でベージュの固体として得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２１２．０ （Ｍ ＋ １）， ２１４．０ （Ｍ ＋ １）。
ｂ．水素化ナトリウム（０．５８９ｇの６０％ｗ／ｗの鉱油中の分散物，１４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の冷（０℃）懸濁物に、５−ブロモ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３．０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、そしてベンズヒドリルブロミド（３．８１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１６時間撹拌した。さらなるベンズヒドリルブロミド（１．７ｇ．６．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で１６時間で加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁させ、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンズヒドリル−５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを橙色固体として７１％の収率（３．８７ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２７−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）。
ｃ．実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを３−ベンズヒドリル−５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンで置き換え、そして（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）ボロン酸で置き換えるという重大ではない変更を行って、３−ベンズヒドリル−５−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを無色固体として定量的収率（１．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．１６ （ｍ， １７Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０−６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４９７．８ （Ｍ ＋ １）。
ｄ．３−ベンズヒドリル−５−（２−（ベンジルオキシ）−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および活性炭担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ，０．２０ｇ）の酢酸エチル／メタノール（１：１ｖ／ｖ，２０ｍＬ）中の混合物を水素の雰囲気下（１ａｔｍ）で１６時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチル／メタノール（１：１ｖ／ｖ，２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液と洗浄液とを合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中２０％〜６５％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ベンズヒドリル−５−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンを無色固体として９８％の収率（０．８０ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３０−７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４０７．８ （Ｍ ＋ １）。
実施例８２
２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
ａ．実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを３−ベンズヒドリル−５−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−ベンズヒドリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として９１％の収率（０．９３ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８３２．８ （Ｍ ＋ １）。
ｂ．４−（２−（３−ベンズヒドリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−スルホンアミド（０．９３ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．４４ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）中の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流しながら０．５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中２０％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、その後、メタノール（３ｍＬ）中での粉砕により精製して、２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを明桃色固体として２２％の収率（０．１３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７−７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５１６．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例８３
４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノールの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾール［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを６−ブロモキノキサリンで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノールをベージュ色の固体として８６％の収率（４．２ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８−８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２５５．１ （Ｍ ＋ １）， ２５７．１ （Ｍ ＋ １）。
実施例８４
４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として４％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６−６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５−６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）， （ＮＨは観察されず）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５２３．５ （Ｍ ＋ １）， ５２５．５ （Ｍ ＋ １）。
実施例８５
［５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１２ｂに記載されるような手順に従い、クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸をフルオロ−２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸で置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８４％の収率（１０．８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４−７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４３．１ （Ｍ ＋ １）。
実施例８６
４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として７％の収率（０．０１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ −８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７−７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０２．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例８７
４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として２３％の収率（０．０４ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２−７．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５０２．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例８８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２．８ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，１５．６ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、３，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、０℃まで温め、そして４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで温め、２０時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタンで粉砕して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュ色の固体として５３％の収率（３．１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２４−８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９−６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９−６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８９
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，１５．５ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温めた。１時間後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして２，３，４−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。２後、さらなるリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液，２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）および２，３，４−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．３ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を周囲温度まで温め、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×１２５ｍＬ）およびブライン（２×１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールで粉砕して、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを淡黄色固体として６７％の収率（３．５ｇ）で得た。
実施例９０
［５−（５−クロロ−２−｛４−［（３，５−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（３，５−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として８２％の収率（０．７９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５−７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４−６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４−３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４１−１．３２ （ｍ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ９２３．８ （Ｍ ＋ ３９）， ９２４．７ （Ｍ ＋ ３９）。
実施例９１
［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，３−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，３−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として７３％の収率（０．４１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６−６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５−６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４−６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２−６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４−３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６−３．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８−１．３４ （ｍ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８８６．２ （Ｍ ＋ １）， ８８８．１ （Ｍ ＋ １）。
実施例９２
［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，６−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンをＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４，６−トリフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，６−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として７３％の収率（０．４１ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４−７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８−６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７−６．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ８８６．２ （Ｍ ＋ １）， ８８８．３ （Ｍ ＋ １）。
実施例９３
［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを（５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル）イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として７１％の収率（０．４７１ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ４４１．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例９４
３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2014534213
［５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、三臭化ホウ素（０．４０ｍＬ，４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた固体を酢酸（３ｍＬ）に懸濁させ、４８％ｗ／ｗの臭化水素酸（１ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、７５℃まで加熱し、さらに６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを褐色がかった橙色の固体として６２％の収率（０．０８ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６１．２， １６１．１， １５８．６， １３８．６， １３４．５， １３０．９， １３０．３， １２９．６， １２１．３， １１６．７， １０８．６， １０５．４； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２２８．０ （Ｍ ＋ １）。
実施例９５
［５−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８１１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中５％〜１５％の酢酸エチルの勾配）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを橙色固体として３５％の収率（０．８３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， １８Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ−） ｍ／ｚ ５３６．９ （Ｍ − １）， ５３８．９ （Ｍ − １）， ５４０．９ （Ｍ −１）。
実施例９６
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例３７に記載されるような手順に従い、４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノールを［５−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として８５％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６１１．７ （Ｍ ＋ １）， ６１３．７ （Ｍ ＋ １）， ６１５．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例９７
４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６８６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．３０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）中の混合物に、シアノホウ素化水素ナトリウム（０．１９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。その有機相を１Ｍの水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２５％〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをベージュの固体として３５％の収率（０．２５ｇ）で得た： ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７１３．３ （Ｍ ＋ １）， ７１５．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例９８
４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例４４に記載されるような手順に従い、［５−（５−クロロ−２−｛４−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２，５−ジフルオロフェノキシ｝フェニル）−１，２−ベンゾオキサゾール−３−イル］イミドジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを無色固体として３１％の収率（０．０６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４−７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ６Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ５６３．６ （Ｍ ＋ １）， ５６５．６ （Ｍ ＋ １）。
実施例９９
２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
（５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（１：１ｖ／ｖ，５ｍＬ）中で粉砕して、そしてヘキサン（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノールを無色固体として９７％の収率（０．５５９ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ２６０．９ （Ｍ ＋ １）， ２６２．９ （Ｍ ＋ １）。
実施例１００
チアゾール−４−イル（（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，２０．８ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、周囲温度まで温め、そしてさらに０．５時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして２，４，５−トリフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．９９ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液で処理した。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌し、周囲温度まで温め、そしてさらに１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性塩化アンモニウム（２および１５０ｍＬ）およびブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、チアゾール−４−イル（（２，４，５−トリフルオロフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベージュ色の固体として６２％の収率（４．２３ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．７９−８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６−７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ３９４．７ （Ｍ ＋ １）。
実施例１０１
４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014534213
実施例１７に記載されるような手順に従い、５−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノールで置き換えるという重大ではない変更を行って、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として９６％の収率（１．３５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．６， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２−６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ６７５．１ （Ｍ ＋ １）， ６７３．０ （Ｍ ＋ １）。
実施例１０２
アセチル（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2014534213
（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃で塩化アセチル（３６μＬ，０．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、アセチル（５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色固体として３５％の収率（０．０５ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６３ （， ｍ， １Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３−６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３−６．２５ （ｍ， ２Ｈ），６．１９−６．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）； ＭＳ （ＥＳ＋） ｍ／ｚ ７２７．５ （Ｍ − １００）， ７２９．７ （Ｍ − １００）。
実施例１０３
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノールの合成
Figure 2014534213
実施例４に記載されるような手順に従い、５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８（７Ｈ）−オンを５−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールで置き換えるという重大ではない変更を行って、２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノールをベージュ色の固体として４５％の収率（１．４６ｇ）で得た： １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性を試験するため、または公知の薬学的に受容可能な添加剤中でのその溶解度を求めるため、様々な技法が当技術分野で公知である。本明細書中に記述されている本発明をより完全に理解するため、以下の生物学的アッセイを記載する。これらの実施例は、単に例示を目的とするもので、いかなる方法によっても、本発明を制限すると解釈されてはならないことを理解されたい。
生物学的実施例１
電機生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）
パッチ電圧クランプ電気生理学は、電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）の遮断の直接的な測定および定量を可能にし、そして遮断の時間依存および電圧依存の決定を可能にする。これは、ナトリウムチャネルの休止状態、開口状態、および不活性化状態への差示的な結合と解釈されている（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９７７），６９：４９７−５１５）。
以下のパッチ電圧クランプ電気生理学研究を、本発明の代表的な化合物に対して、所望のヒトナトリウムチャネルα−サブユニットをコードする全長ｃＤＮＡを含む発現ベクターで永続的にトランスフェクトされ、１０％のＦＢＳ、１％のＰＳＧ、および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含む培養培地中で３７℃で５％のＣＯ２で増殖された、ヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ）を使用して実施した。電気生理学（ＥＰ）記録のために使用したＨＥＫ細胞は、全ての研究について４０未満の継代回数を有し、そしてプレーティングの時点から３日以内に使用した。ＮａＶ１．７ｃＤＮＡおよびＮａＶ１．５ｃＤＮＡ（それぞれ、ＮＭ＿００２９７７およびＡＣ１３７５８７；ＳＣＮ５Ａ）をＨＥＫ−２９３細胞内で安定的に発現させた。β１サブユニットを、ＮａＶ１．７細胞系統のみで共発現させた。
ナトリウム電流を、パッチクランプ技術を使用して、ホールセル構成で、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動電圧クランプを使用して、または手動でＡｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）もしくはＭｏｄｅｌ ２４００（Ａ−Ｍ ｓｙｓｔｅｍｓ）増幅器を使用してのいずれかで測定した。手動電圧クランププロトコルは、以下の通りであった：ホウケイ酸ガラスマイクロピペットを火造りして、作業溶液中で２〜４Ｍｏｈｍの抵抗を与える先端直径にした。このピペットに、５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣｓＣｌ、１２０ｍＭのＣｓＦ、０．１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡからなり、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整した溶液を満たした。外部溶液は、以下の組成を有し：１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；そしてＮａＯＨでｐＨ７．４に調整した。いくつかの研究において、この外部溶液を、当モル量のコリンで置き換えることにより還元した。ＣｓＦ内部溶液およびＮａＣｌ外部溶液の容量オスモル濃度を、グルコースを用いて、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび３１０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整した。全ての記録を、周囲温度で、１５０μＬの体積のバッチチャンバ内で実施した。コントロールナトリウム電流を、０．５％のＤＭＳＯ中で測定した。コントロール化合物および本発明の代表的な化合物を、ＡＬＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓにより製造される４ピンチまたは８ピンチのバルブバッチ潅流システムを通して記録チャンバに入れた。
電流を、４０ｋＨｚのサンプリング周波数で記録し、５Ｈｚでフィルタリングし、そしてｐＣｌａｍｐソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えるＤｉｇｉｄａｔａ−１３２２Ａアナログ／デジタルインターフェースを使用して格納した。直流抵抗補償を適用した（６０〜８０％）。電流が（段階的活性化中のＩＶ関係により判断して）不充分な電圧制御を示した場合、細胞を除いた。この研究における全ての統計学を、平均±ＳＤとして与える。
膜電位を、チャネルの不活性化が完了した電圧（ＮａＶ１．７とＮａＶ１．５との両方について−６０ｍＶであった）に維持した。次いで、この電圧を非常に負である（Ｖｈｏｌｄ＝−１５０ｍＶ）電圧に２０ｍｓ段階的に戻し、次いで試験パルスを印加して、化合物の遮断を定量する。２０ｍｓの短時間の再分極は、化合物なしのチャネルが急激な不活性化から完全に回復するために充分に長かったが、化合物が結合したチャネルは、よりゆっくりと回復したので、この間隔の間に無視できる回復が起こり得る。化合物の洗浄後のナトリウム電流の減少の百分率を、ナトリウムチャネルの遮断の百分率とみなした。
本発明の代表的な化合物は、このモデルで試験される場合、以下の表１および表２にそれぞれ記載されるように、ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．５の不活性化状態について、親和性を示した。これらの表において、「Ａ」は、１００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、１００ｎＭより大きく１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、１μＭより大きく１０μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を表し、そして「Ｄ」は、１０μＭより大きいＩＣ５０を表す。表１および表２に提供される実施例番号は、本明細書中の実施例に対応する：
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
Figure 2014534213
 生物学的実施例２
ナトリウムチャネル遮断剤により誘発される痛覚消失
熱誘発性テイルフリック試験
この試験では、マウスにおける熱誘発性テイルフリック（ｔａｉｌ−ｆｌｉｃｋ）を介して、本発明の化合物を投与することによって生じる無痛効果を観察することができる。試験は、試験するマウスのテイル上の一点に焦点が当てられ、方向を定められた光ビームを有するプロジェクターランプからなる熱源を含む。テイルフリック潜時とは、薬物療法前に試験され、侵害性の熱刺激への反応、すなわち、放射熱をテイルの背側表面に加えてからテイルフリックが発生するまでの反応時間であるが、このテイルフリック潜時を、４０分、８０分、１２０分、および１６０分の時点で測定および記録する。
この研究の最初の部分として、６５の動物に、２日間連続して１日一度のベースラインのテイルフリック潜時の試験を行う。次いでこれらの動物を、ビヒクル対照、モルヒネ対照、および９の化合物を含めた、１１の異なる投与群のうちの１にランダムに割り当て、３０ｍｇ／Ｋｇを筋肉内に投与する。投与量を投与した後、振戦またはてんかん、機能亢進、浅い、急速なまたは抑制された呼吸および毛づくろいの失敗を含めた、毒性の兆候について、動物をよくモニターする。回帰分析を介して、各化合物に対する最適なインキュベーション時間を求める。試験化合物の鎮痛活性を、最大可能な効果のパーセンテージ（％ＭＰＥ）として表し、以下の式を用いて計算する：
Figure 2014534213
 この中で、
投薬後潜時＝薬剤投与後、それぞれ個々の動物が、熱源からテイルを動かす（フリックする）前までに費やした潜伏時間、
投薬前潜時＝薬剤投与前、それぞれ個々の動物が、熱源からテイルをフリックする前までに費やした潜伏時間、
遮断時間（１０秒）＝熱源への最大曝露時間。
急性疼痛（ホルマリンテスト）
ホルマリンテストを急性疼痛の動物モデルとして使用する。このホルマリンテストでは、実験日の前日、２０分間に渡り、動物をプレキシグラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）試験チャンバーに短時間で慣らす。試験日に、被験物質を動物にランダムに注射する。薬剤投与から３０分後、ラットの左後足の足底表面に、５０μＬの１０％ホルマリンを皮下注射する。ホルマリン投与直後から、ビデオデータを取得し始め、９０分間の間持続する。
＊．ｌｌｉｉという拡張子でファイルを保存するＡｃｔｉｍｅｔｒｉｘ Ｌｉｍｅｌｉｇｈｔソフトウエアを用いて、画像を取得し、次いでＭＰＥＧ−４コーディングへと変換する。次いで、行動分析ソフトウエア「Ｔｈｅ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ ５．１」、（バージョン５．０、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて、このビデオを分析する。動物行動を観察することによってビデオ分析を行い、種類によってそれぞれ得点をつけ、行動の長さを決定する（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ、１９７７年）。得点された行動には以下が含まれる：（１）通常の行動、（２）足に体重をかけない、（３）足を上げる、（４）足をなめる／かみつくまたはひっかく。注射された足を上げる、かばう、または過剰になめる、かみつくおよびひっかく行動は、疼痛反応を示す。注射された足を明らかにかばう、過剰になめる、かみつくまたはひっかくという行動がない状態で、両方の足が床の上に載っている場合には、化合物による鎮痛反応または保護を示している。
２つの要素に基づき、ホルマリンテストデータの分析を行う。（１）潜在的な抑制効果の最大パーセント（％ＭＰＩＥ）および（２）疼痛得点。％ＭＰＩＥは、一連の工程により計算するが、最初の工程は、各動物の非正常的行動の長さを合計（行動１，２，３）することである。ビヒクル投与群内のすべての得点を平均することによって、ビヒクル群に対する単一の数値を得る。以下の計算から、各動物のＭＰＩＥ値を得る：
ＭＰＩＥ（％）＝１００−［（治療の合計／ビヒクル平均値）×１００％］
疼痛得点は、上に記載の計量から計算する。行動の持続時間に重量を掛け（反応の重大性の評点）、観察の合計時間で除することによって、各動物に対する疼痛の評点を求める。計算は、以下の式で表される：
疼痛評点＝［０（Ｔ０）＋１（Ｔ１）＋２（Ｔ２）＋３（Ｔ３）］／（Ｔ０＋Ｔ１＋Ｔ２＋Ｔ３）。
ＣＦＡ誘発性の慢性炎症性疼痛
この試験では、触覚異痛症を、較正したフォンフレイ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）フィラメントを用いて評価する。まる一週間ビバリウム施設に順化させた後、軽いイソフルラン麻酔下のラットの左後足の足底の表面へ、１５０μＬの「完全フロインドアジュバント」（ＣＦＡ）乳剤（０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、油／生理食塩水（１：１）乳剤中に懸濁したＣＦＡ）を皮下注射する。動物を麻酔から回復させ、ＣＦＡの投与から１週間後、すべての動物のベースラインの熱的および機械的侵害受容閾値を評価する。実験開始の前日、すべての動物を２０分間実験機器に慣らす。試験および対照物を動物に投与し、薬剤投与後、定められた時点で侵害受容閾値を測定することによって、６つの利用可能な治療のそれぞれに対する鎮痛反応を求める。使用する時間点は、各試験化合物に対して最高の鎮痛効果が示されるように、以前に決定しておく。
ハーグリーブス（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ）試験を用いて、動物の熱的侵害受容閾値を評価する。加熱ユニットを有する高架式ガラスプラットフォームの先端部上にセットしたプレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。このガラスプラットフォームは、すべての試験トライアルに対して、約３０℃の温度にサーモスタットで制御されている。動物を２０分間適応させておき、続いてすべての調査行動が停止するまでエンクロージャー内に入れておく。Ｍｏｄｅｌ ２２６ Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から後足の足底表面に放射熱ビームを加える。すべての試験トライアルの間、熱源の待機状態の強度および活発状態の強度を、それぞれ１と４５にセットし、２０秒の遮断時間を使用して組織損傷を予防する。
ハーグリーブス試験に続いて、Ｍｏｄｅｌ２２９０ 電子フォンフレイ知覚計（Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、触覚刺激への動物の反応閾値を測定する、金網表面上にセットした高架式プレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。１０分間の適応後、足に対して毛髪がわずかな座屈を引き起こすのに充分な力を用いて、０．１ｇの毛髪から始め、昇順で、動物の両足の足底表面に垂直に、事前に較正したフォンフレイ毛髪を当てる。最低の力で、素早い足のフリックを誘発する毛髪が決定されるまで、または力が約２０ｇのカットオフの力に到達する時点まで、試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％を意味し、刺激の性質を変えてしまうことになる、より堅い毛髪の使用により肢全体が上がることを予防するのに役立つという理由から、これを使用する。
侵害受容の術後モデル
このモデルでは、動物が加えられた刺激から足を引っ込めるまで、足への触覚刺激を増加させて加えることによって、足の足底内への切り込みにより引き起こされる痛覚過敏（ｈｙｐｅａｌｇｅｓｉａ）を測定する。ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）下で動物を麻酔している間、１０番メスブレードを用いて、皮膚および筋膜を介して、左の後足の足底面に、踵の近位端から０．５ｃｍの位置から開始してつま先に至るまで、縦方向１ｃｍの切り込みを入れる。切り込みに続いて、２本の３−０滅菌絹縫い糸を用いて皮膚をくっつける。傷を負った部位にポリスポリン（Ｐｏｌｙｓｐｏｒｉｎ）およびベタジンをつける。動物をホームケージに返し、一終夜回復させる。
Ｍｏｄｅｌ２２９０ 電子フォンフレイ知覚計（Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、手術した（同側）および無手術の（反対側）の両足に対して、動物の触覚刺激に対する足引っ込め閾値を測定することができる。金網表面上にセットした、高架式プレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。少なくとも１０分間の順化後、足に対して毛髪がわずかな座屈を引き起こすのに充分な力を用いて、１０ｇの毛髪から始め、昇順で、動物の両足の足底表面に垂直に、事前に較正したフォンフレイ毛髪を当てる。最低の力で、素早い足のフリックを誘発する毛髪が決定されるまで、または力が約２０ｇのカットオフの力に到達する時点まで、試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％を意味し、刺激の性質を変えてしまうことになる、より堅い毛髪の使用により肢全体が上がることを予防するのに役立つという理由から、これを使用する。
神経障害性疼痛モデル、慢性狭窄損傷
短い間で、１０番メスブレードを用いて、皮膚およびその筋膜を介して、動物の左の後肢の大腿中央部の位置において、約３ｃｍ切り込みを入れる。出血（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａ）を最小限に抑えるよう注意して、大腿二頭筋を介した鈍的切開により左の坐骨神経を露出させる。４−０非分解性の滅菌絹縫合糸を用いて、坐骨神経に沿って、１から２ｍｍ離した間隔で、４本のゆるい結紮糸を縛る。ゆるい結紮糸の張力は、解剖顕微鏡で４倍の拡大率で見た場合、坐骨神経のわずかな狭窄を誘発するのに充分なくらいの固さである。偽手術動物では、さらなる操作なしで左の坐骨神経を露出させる。抗菌軟膏剤を傷に直接塗布し、滅菌縫合糸を用いて筋肉を閉じる。ベタジンを筋肉上およびその周囲に塗布し、続いて外科用クリップで皮膚を閉じる。
Ｍｏｄｅｌ２２９０ 電子フォンフレイ知覚計（Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ＷｏｏｄｌａｎｄＨｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、触覚刺激に対する動物の反応閾値を測定する。金網表面上にセットした高架式プレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。１０分間の適応後、足に対して毛髪がわずかな座屈を引き起こすのに充分な力を用いて、０．１ｇの毛髪から始め、昇順で、動物の両足の足底表面に垂直に、事前に較正したフォンフレイ毛髪を当てる。最低の力で、素早い足のフリックを誘発する毛髪が決定されるまで、または力が約２０ｇのカットオフの力に到達する時点まで、試験を継続する。このカットオフの力は、動物の体重の約１０％を意味し、刺激の性質を変えることになるより堅い毛髪の使用が原因で、肢全体が上がることを予防するのに役立つという理由から、これを使用する。
ハーグリーブス試験を用いて、動物の熱的侵害受容閾値を評価する。触覚閾値の測定に続いて、加熱ユニットを有する高架式ガラスプラットフォームの先端部上にセットしたプレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。このガラスプラットフォームは、すべての試験トライアルに対して、約２４から２６℃の温度にサーモスタットで制御されている。動物を１０分間適応させておき、続いてすべての調査行動が停止するまでエンクロージャー内に入れておく。Ｍｏｄｅｌ ２２６Ｐｌａｎｔａｒ／Ｔａｉｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ａｎａｌｇｅｓｉａ Ｍｅｔｅｒ（ＩＩＴＣ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を使用して、ガラスプラットフォームの下から後足の足底表面に放射熱ビームを加える。すべての試験トライアルの間、熱源の待機状態の強度および活発状態の強度を、それぞれ１と５５にセットし、２０秒の遮断時間を使用して組織損傷を予防する。
神経障害性疼痛モデル：脊髄神経の結紮
神経障害性疼痛の動物（すなわちラット）モデルとして、脊髄神経結紮（ＳＮＬ）神経障害性疼痛モデルを使用する。ＳＮＬ試験では、脊髄神経Ｌ５およびＬ６の腰椎根を堅固に結合することによって、神経損傷を引き起こし、これによって、機械的痛覚過敏、機械的異痛症および熱的過敏症が発症する。動物において疼痛状態が完全に発現するように、試験日の２週間前に手術を実施する。いくつかの異なる脊髄神経結紮法を用いることによって、本発明の化合物の鎮痛特性を特徴づける。
（１）Ｌ５脊髄神経の結紮、
（２）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮、
（３）Ｌ５脊髄神経の結紮および切断、
（４）Ｌ５およびＬ６脊髄神経の結紮および切断、または
（５）上記（１）〜（４）のうちのいずれか１つと組み合わせた、Ｌ４脊髄神経の軽度の刺激作用。
ノーズコーンを介して送達される３．５％イソフルラン下で動物を麻酔している間、１０番メスブレードを用いて、背側の正中にちょうど水平に、皮膚に縦方向約２．５ｃｍの切り込みを入れ、後部腸骨稜の位置を切り込みの中点として用いる。切り込みに続いて、維持濃度（１．５％〜２．５％）にイソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）を再調整する。仙骨中央部の領域で、メスブレードで切り込みを入れ、ブレードが仙骨に当たるまで、ブレードを脊柱（矢状面内）の側面に沿ってスライドさせる。切り込みを介してハサミ先端部を挿入し、筋肉および間膜を脊椎から除去し、２〜３ｃｍの脊柱を露出させる。筋肉および筋膜を脊椎骨から取り除くことによって、椎骨から神経が出る点を特定する。小さいガラスフックを脊髄神経の中央に配置し、この脊髄神経を徐々に周囲の組織から持ち上げる。脊髄神経を単離したら、短い長さの非分解性６−０滅菌絹糸を、ガラスフックの先端部のボールに２回巻きつけ、神経の下に戻す。次いで、結び目を作ることによって脊髄神経を堅く縛り、結紮の両側面上で神経が確実に膨らんでいるようにする。必要であれば、この手順を繰り返してもよい。一部の動物では、Ｌ４脊髄神経をその小さなガラスフックで軽く擦ることによって（２０回まで）、神経障害性疼痛の発症を最大にしてもよい。抗菌軟膏剤を傷に直接塗布し、滅菌縫合糸を用いて筋肉を閉じる。ベタジンを筋肉上およびその周囲に塗布し、続いて外科用ステープルまたは無菌の非吸収性モノフィラメント５−０ナイロン縫合糸で皮膚を閉じる。
次いで、動物への本発明の化合物の局所的投与により生じる鎮痛効果を、機械的触覚刺激に対する動物の足引っ込め閾値を測定することによって、観察することができる。これらは、以下に記載の機械的異痛症の手順または機械的痛覚過敏の手順のいずれかを用いて測定することができる。いずれかの方法で適切なベースライン測定を確立した後、本発明の化合物の局所用製剤を同側の足首および足に適用する。次いでこれらの動物をプラスチックのトンネル内に１５分間配置することによって、処置した部位をなめるのを防ぎ、化合物を除去する。動物をアクリル製エンクロージャー内に１５分間配置し、以下に記載の方法いずれかで同側の足を試験し、その反応を治療から０．５、１．０および２．０時間後に記録する。
Ａ．機械的異痛症の方法
手術した動物および対照動物の両方に対する機械的異痛症（ａｌｌｏｙｄｎｉａ）への動物の疼痛閾値は、手術後約１４日に、手動で較正したフォンフレイフィラメントを用いて、以下の通り測定することができる。金網表面上にセットした高架式プレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。動物を２０〜３０分間順化させる。足に対して毛髪がわずかな座屈を引き起こすのに充分な力を用いて、２．０ｇの毛髪から始め、動物の同側の足の足底表面に垂直に、事前に較正したフォンフレイ毛髪を当てることによって、ベースライン測定を達成する。刺激は、昇順または降順のいずれかの順序で、連続した方法で与え、反応の最初の変化が認められるまでこれを続け、この後、反応が合計６つになるよう、さらに４つの反応を記録する。グラムで測定したこれらの６つの反応を、Ｃｈａｐｌａｎ、Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４年７月、第５３巻（１）：５５〜６３頁に記載の通り式に当てはめ、５０％足引っ込め閾値を計算する。これがその機械的異痛症の値となる。
Ｂ．機械的痛覚過敏法
Ｍｏｄｅｌ２２９０ 電子フォンフレイ知覚計（Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ）（ＩＩＴＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ、ＣＡ）を用いて、触覚刺激に対する動物の反応閾値を測定した。金網表面上にセットした高架式プレキシグラスエンクロージャー内に動物を配置する。このエンクロージャー内での１５分間の適用後、足を縮ませる反応を引き起こすのに充分な、グラムで測定された力を用いて、動物の後足の同側の足底の表面に対して垂直に、フォンフレイ毛髪を当てた。反応は、有痛の刺激から足を引っ込めることを示し、効力のエンドポイントとなった。データは、グラムで測定したベースライン閾値からの変化をパーセントで表した。
生物学的実施例３
そう痒症の治療のためのインビボアッセイ
本発明の化合物は、齧歯類モデルを用いて、インビボ試験により、かゆみ止め薬剤としてのこれらの活性を評価することができる。末梢で誘発されるそう痒症に対して確立されている１つのモデルが、無毛ラットの吻側の背中部位（頸部）へのセロトニンの注入によるものである。セロトニン注入前（例えば、２ｍｇ／ｍＬ、５０μＬ）に、ある投与量の本発明の化合物を、経口、静脈内または腹腔内の経路を介して全身的に、または固定した直径の（例えば１８ｍｍ）円形部位に局所的に適用することができる。投薬に続いて、セロトニンの注入を局所的投薬の部位に行う。セロトニン注入後、動物の行動を２０分〜１．５時間の間録画によりモニターし、この間にひっかいた回数を、ビヒクル処置した動物と比較する。したがって、本発明の化合物の適用は、ラットのセロトニン誘発性ひっかき行動を抑制することができた。
本明細書において参照された、すべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公開は、その全体が本明細書中に参照により組み込まれている。
前述の発明は、容易に理解されるよういくらか詳細に記載されているが、ある特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは明白である。したがって、記載されている実施形態は、例示的であり、限定的ではなく、本発明は、本明細書中に示されている詳細に限定されないものとし、添付の特許請求の範囲内および同等物の範囲内で改変され得る。

Claims (29)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014534213
    の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、式（Ｉ）において：
    ｋは、０、１、２、３または４であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ａは、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；
    あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、
    その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  2. 以下の式（Ｉａ）：
    Figure 2014534213
    を有する、式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉａ）において：
    ｋは、０、１、２、３または４であり；
    ｍは、０、１、２、３または４であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；
    あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、
    化合物。
  3. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；
    あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、
    請求項２に記載の化合物。
  4. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換された多環式Ｎ−ヘテロアリールであり、ここで該多環式Ｎ−ヘテロアリールは、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、プリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、またはベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される二環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であるか；
    あるいはＲ３およびＲ４は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリールを形成し；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、シアノ、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ６（ここでｔは、０、１もしくは２である）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである、
    請求項３に記載の化合物。
  5. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、または必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される必要に応じて置換された二環式Ｎ−ヘテロアリールであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  6. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. 以下の式（Ｉａ１）：
    Figure 2014534213
    を有する、請求項６に記載の化合物であって、式（Ｉａ１）において：
    Ｒ１ａは、水素、アルキル、ハロアルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２または−Ｎ（Ｒ７）２であり；
    Ｒ４は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７（ここでｔは、０、１もしくは２である）によって必要に応じて置換されており；そして
    各Ｒ７は独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、
    化合物。
  8. ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリダジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，４−ジメチルイソオキサゾール−５−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロアセテート
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミド；
    ４−（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（キノキサリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（２−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スルホニル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン；
    ２−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−メトキシフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （５−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−（４−クロロ−２−（３−（メチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    （５−（２−（４−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−２，５−ジフルオロフェノキシ）−５−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
    ４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソインドリン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−フルオロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ２，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−６−ブロモ−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
    ４−（４−クロロ−２−（３−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたは必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ６）２であり；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、
    請求項５に記載の化合物。
  10. ｋは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、必要に応じて置換されたプリニル、必要に応じて置換されたピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルまたは必要に応じて置換されたベンゾ［ｄ］イミダゾリルであり；
    各Ｒ２は独立して、水素、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
    Ｒ４は、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはピラジニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ７（ここでｔは、０、１もしくは２である）によって必要に応じて置換されており；
    各Ｒ５は独立して、水素、ハロ、またはハロアルキルであり；そして
    各Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルである、
    請求項９に記載の化合物。
  11. ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（８−オキソ−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−９−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（２−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロフェノキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；および
    ４−（４−クロロ−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェノキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
    から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 薬学的に受容可能な賦形剤、およびその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
  13. 疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
  14. 前記疾患または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢的に媒介された疼痛、中枢的に媒介された疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記疾患または状態が、ＨＩＶに伴う疼痛、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパシー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に伴う疼痛、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、線維筋痛、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性容態下での神経防護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 哺乳動物における電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害によって、該哺乳動物における疼痛を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
  17. 哺乳動物の細胞内の電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させる方法であって、該方法は、該細胞を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
  18. 哺乳動物におけるそう痒症を処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
  19. 哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効量の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
  20. 哺乳動物における疼痛を処置または軽減するが、予防はしない方法であって、該方法は、該処置または軽減を必要とする哺乳動物に、治療有効量のその立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
  21. 前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、手術による疼痛、術後疼痛、出産の疼痛、陣痛、歯痛、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢的に媒介された疼痛、中枢的に媒介された疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、末梢神経損傷、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛または線維筋痛、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記疼痛が、ＨＩＶ、ＨＩＶ処置誘発性ニューロパシー、熱感受性、サルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニー、筋無力症症候群、ミオトニー、悪性高熱、嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、がん、てんかん、部分的および全身性の強直性痙攣、下肢静止不能症候群、不整脈、脳卒中または神経性外傷に起因する虚血性容態、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動から選択される疾患または状態に関連する、請求項２０に記載の方法。
  23. 医学治療において使用するための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  24. 疼痛、うつ病、心臓血管疾患、呼吸器疾患、および精神疾患からなる群より選択される、哺乳動物における疾患または状態の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  25. 電位依存型ナトリウムチャネルを介したイオン流出の阻害による、疼痛の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  26. 細胞内で電位依存型ナトリウムチャネルを介したイオン流出を減少させるための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  27. そう痒症の予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  28. がんの予防処置または治療処置のための、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
  29. 疼痛を処置または軽減するためであるが、予防するためではない、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
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