CN110885328A - 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途，其同时对Nav1.7和Nav1.3具有双重抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。

Description

作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及对钠离子通道，特别是对Nav1.3和Nav1.7钠离子通道具有双重抑制活性的磺酰胺类化合物及其用途。
背景技术
电压门控钠通道(voltage-gated sodium channels,VGSCs)是神经元等可兴奋细胞膜上广泛分布的一种微孔跨膜糖蛋白，主要负责Na+的跨膜转运，是神经元产生兴奋性、发挥正常电生理功能所需的最主要离子通道。电压门控钠通道由一个α亚基和多个β亚基组成，其中α亚基是主要的功能性单位，目前已发现9种亚型(Nav1.1～Nav1.9)。其由4个高度相似的同源结构域围绕一个中心，形成离子通道的中央孔，每个结构域有6个α螺旋跨膜片段(S1-S6)，其中S4的氨基酸序列高度保守，被认为是电压门控钠通道的电压感受器。β亚基有4种亚型 (β1-β4)，对α亚基在膜上的定位及稳定性起辅助作用，并参与调节α亚基的电压敏感性和失活过程。不同动物的电压门控钠通道存在广泛的同源性，但也存在很大差异。根据被河豚毒素(TTX)阻断的敏感性将钠离子通道分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。 TTX-R型钠离子通道包括Nav1.5、Nav1.8和Nav1.9，其余均为TTX-S型钠离子通道。
生理学及药理学研究(Catterall,WA.et al.Pharmacol.Rev.2005,57,397-409)已经证明哺乳动物9种钠通道的表达特性和药理学特征如下表所示：
VGSC亚型 表达基因 主要组织分布 功能异常/适应症
Nav1.1 SCN1A CNS、PNS 疼痛、癫痫、神经变性
Nav1.2 SCN2A CNS 神经变性、癫痫
Nav1.3 SCN3A CNS 疼痛、癫痫
Nav 1.4 SCN4A 骨骼肌 肌强直
Nav 1.5 SCN5A 心肌 与心律不齐有关
Nav 1.6 SCN8A CNS 疼痛、运动障碍
Nav1.7 SCN9A PNS 疼痛
Nav1.8 SCN10A PNS 疼痛
Nav1.9 SCN11A PNS 疼痛
其中，Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在正常成年动物DRG的神经元中表达，而Nav1.3在非成熟神经元中表达较高。背根神经节上的伤害感受器将各种伤害性热、机械、化学信号转化成电脉冲传递至中枢神经系统，而Nav决定了动作电位的产生和传播，其功能性改变对神经元的兴奋性及痛觉传到具有重要影响。目前已知与疼痛密切相关的亚型包括：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。
Nav1.7是SCN9A编码的跨膜蛋白，特异性表达于外周感觉神经末梢和交感神经节神经元，并主要表达在大直径DRG神经元和无髓鞘小直径DRG上表达，即在85％的伤害性感受器上表达，这说明Nav1.7对痛觉传导具有非常关键的作用。动物模型研究表明，在角叉菜胶和完全弗氏佐剂(CFA)诱导炎性痛模型中，Nav1.7蛋白或mRNA表达增加，而这些改变主要发生在DRG神经元或传入神经元。在角叉菜胶炎性痛模型中还同时检测到DRG神经元中TTX-S电流增加。在大鼠糖尿病神经痛模型中，Nav1.7蛋白表达增加。敲减DRG中的Nav1.7可使动物热痛敏、机械痛敏和冷痛觉超敏得以缓解。近期的研究还发现，DRG和交感神经节中的Nav1.7分别参与不同类型的疼痛信息传递。条件性敲除小鼠DRG中的Nav1.7后，基础机械痛阀和热痛阀显著升高，同时4％甲醛引起的炎性痛也得以缓解。而在人类疾病研究中，当SCN9A基因突变导致Nav1.7开放后不易失活，导致其功能增强，属于“功能增强型突变”，从而引发原发性红斑肢痛症(PE)。当SCN9A基因出现无效突变，Nav1.7完全失去功能，即出现功能缺失型突变时，导致先天性无痛症(CIP)，患者完全丧失感知疼痛的能力。干预Nav1.7 表达或给予Nav1.7抑制剂可产生镇痛作用。同时研究还表明，以Nav1.7为靶点的药物毒副作用较小。上述表明，Nav1.7对痛觉信号传导和维持具有核心作用，已经成为镇痛药物研发非常重要的靶点。当前，多家制药公司和科研机构进行选择性Nav1.7阻滞剂研究(Sun,S.Y. et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,4397-4401；Dimauro,E.F.etal.J.Med.Chem.2016,59, 7818-7839；Wu,Y.J.et al.J.Med.Chem.2017,60,2513-2525；Jennifer,M.F.J.Med.Chem.2016, 59,3373-3391；Marx,I.E.et al.ACSMed.Chem.Lett.2017,8,378；WO2017184658、 WO2017082688、WO2017058821、WO2017106871、WO2017172802、WO2016040315、 WO2013102826)。
Nav1.3是一种快速再启动电压门控钠通道，正常状态下仅在发育中的感觉神经元和成人的中枢神经系统表达，在成人周围神经系统中低水平表达。但在周围神经损伤，如脊神经切断、结扎或发生慢性压缩性损伤等，可导致Nav1.3在背根神经节神经元中的表达大量上调。这一现象表明Nav1.3参与了周围神经痛的发生和维持。Pryde D.C.等报道了一系列芳基醚类选择性Nav1.3抑制剂可用于治疗疼痛(Pryde D.C.et al.MedChemComm,2017,8,1255-1267)。 WO2006122014A2公开了一类双环类Nav1.3阻滞剂，可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、炎性痛以及焦虑和抑郁等疾病。Samad等人证明了Nav1.3敲除在大鼠模型中用于疼痛治疗的潜力，并建议将基因治疗作为潜在的治疗选择(Samad,O.A.etal.Mol.Ther.2013,21,49-56)。越来越多研究者认为Nav1.3也是开发镇痛药物非常有潜力的靶点。
Nav1.8和Nav1.9均属于TTX-R类的钠离子通道，在成年动物DRG中也均有表达，被认为也参与了疼痛，但其确切机制尚不十分清楚。Nav1.1和Nav1.2高表达于脑中并且对正常脑功能至关重要(Ray,C.K.el al.J.Biol.Chem.2004,279,46234-46241)。研究表明，Nav1.1突变引起的一些功能丧失可造成癫痫(Yu,F.H.et al.Nat.Neuroscience,2006,9,1142-1149)。因此，尽管Nav1.1还表达于周围神经系统中并且抑制Nav1.1有利于疼痛的缓解，但也有可能引起焦虑或过度兴奋等副作用。Nav1.4主要表达于骨骼肌中，抑制Nav1.4可能引起肌强直，甚至瘫痪的不良影响。Nav1.5主要表达于心肌细胞中，包括心房、心室、窦房结、房室结等。抑制Nav1.5可能造成心律不齐综合征，包括QT间期延长、Brugada综合征、突发性夜间意外猝死综合征和婴儿猝死综合征等(Liu,H.et al.Am.J.Pharmacogenomics,2003,3,173-179)。而Nav1.6可能与运动障碍有关。
综上所述，Nav1.7是治疗疼痛或者疼痛相关疾病非常有潜力的靶点，也是当前研究的最多的钠离子通道，但临床上一些高选择性Nav1.7阻滞剂在临床上的镇痛效果不是十分理想，可能是由于在外周神经系统中Nav1.3的表达上调代偿性地介导疼痛信号。WO2012125973A 报道了对Nav1.3和Nav1.7具有强效和选择性的多肽预防和治疗疼痛方面的应用。但蛋白、多肽类药物往往由于存在稳定性、给药方式单一等局限往往限制了其广泛应用。因此，研究新型、效力更强、副作用更小的Nav1.3和Nav1.7小分子双重抑制剂是重要的研究方向。
发明内容
本发明的目的是提供对钠离子通道，特别是Nav1.3和Nav1.7钠离子通道具有双重抑制活性的磺酰胺类化合物及其用途。
为了实现上述目的，本发明提供了由下式I化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure BDA0001794262190000031
其中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-10元芳杂环，任选地，5-10元芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代；
Y不存在或为CH2，
且Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-，n为0-2的整数或X1为CO，Z为NH；
Y为CH2时，X1为NH，Z为CO；
X2、X3、X4、X5选自N或CR2，且X2、X3、X4、X5至多1项为N；
R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氰基；
R3选自氢或C1-4烷基；
R4选自-(CH)zNR5R6，R5、R6独立地为氢或C1-4烷基，其中z为1-4的整数，或-NR5R6形成如下结构：
Figure BDA0001794262190000041
其中X6不存在或选自CHR7、NR7或O，y为0-5的整数；
R7、R8、R9选自氢或C1-4烷基。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素取代。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5元芳杂环，任选地，5元芳杂环被卤素取代。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R1选自
Figure RE-GDA0001922754590000042
Figure RE-GDA0001922754590000043
在另一实施方案中，在式I的化合物中，当Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-， n为0-1的整数。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，当Y为CH2时，X1为NH，Z为CO。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，X2、X3、X4、X5均为CH。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R3选自氢或甲基。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R7选自C1-2烷基。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，R8、R9选自氢。
在另一实施方案中，在式I的化合物中，-NR5R6形成如下结构：
Figure RE-GDA0001922754590000051
在另一实施方案中，式I化合物选自：
Figure RE-GDA0001922754590000052
Figure RE-GDA0001922754590000061
Figure RE-GDA0001922754590000071
Figure RE-GDA0001922754590000081
本发明的第二目的在于提供一种药物组合物，所述组合物包含本发明第一目的所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明的第三目的在于提供本发明第一目的所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
在另一实施方案中，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合。
在另一实施方案中，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛。
在另一实施方案中，疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
本发明的第四目的在于提供本发明第一目的所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐治疗哺乳动物中疼痛的方法，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一目的所述的化合物。
在另一实施方案中，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合。
在另一实施方案中，疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛。
在另一实施方案中，疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
定义
如本文所用，术语“烷基”自身或作为另一取代基的部分意指(除非另外说明)具有指定碳原子数目的直链或支链烃基(即，C1-8意指一至八个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“芳杂环”是指具有5到10个杂环原子，优选5或6元单环芳杂环或8 至10元双环芳杂环；且除碳原子外还具有1到3个杂原子的基团。“杂原子”是指氮、氧或硫。
如本文所用，“5至6元单环芳杂环”是指含5至6个环原子的单杂芳基环，例如包括(但不限于)：噻吩环、N-烷基吡咯环、呋喃环、噻唑环、咪唑环、噁唑环、吡咯环、吡唑环、三唑环、异噁唑环、噁二唑环、噻二唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环等。
如本文所用，“8至10元双环芳杂环”是指含8至10个环原子的双杂芳基环，例如包括 (但不限于)：苯并呋喃环、苯并噻吩环、吲哚环、异吲哚环、喹啉环、异喹啉环、吲唑环、苯并噻唑环、苯并咪唑环、喹唑啉环、喹喔啉环、噌啉环、酞嗪环。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为羰基 (即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。羰基取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
如本文所用，术语“卤素”自身或作为另一取代基的部分，意指(除非另外说明)氟、氯、溴或碘原子。另外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
如本文所用，“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
如本文所用，在化学结构中与键相交的波浪线指示键的附连点，其在化学结构中的波浪键与分子的其余部分相交。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。
如本文所用，“溶剂化物”是指本申请化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合；该物理缔合涉及各种程度的离子键和共价键，其包括氢键；在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子引入到结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离；“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物；合适的溶剂非限制性实例包括但不限于异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺等；“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
如本文所用，术语“组合物”意欲涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及直接或间接源于规定量的规定成分的组合的任何产品。短语“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它成分相容并且对其药物接受者无害。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的纯的或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺(包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等)的盐，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的纯的或在合适的惰性溶剂中的所需酸接触获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott, Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
包含式I化合物的组合物通常根据作为药物组合物的标准药学实践配制。典型的制剂通过将本发明化合物与稀释剂、载体或赋形剂混合制备。合适的稀释剂、载体和赋形剂对于本领域技术人员为熟知的并且详细描述于如Gennaro,Alfonso R.等，Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，21st Ed.,Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins，2005)。制剂还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂中的一种或多种。
本发明化合物可以以任何便利的使用形式被施用，如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物可以包含药物制剂中常规的组分，如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、填充剂和另外的活性剂。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括颊部和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮肤内、鞘内和硬膜外以及鼻内，并且，如果需要用于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、大脑内、眼内、病灶内或皮下施用。
如本文所用，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性而言有效的量：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合；术后疼痛、慢性头痛或产痛；HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤；关节炎或快速心律失常。
所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。
化合物经手工或者Chemdraw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
提供了一系列结构新颖的磺酰胺类衍生物，其同时对Nav1.7和Nav1.3具有双重抑制活性，可用作广泛疼痛治疗的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。实施例(制备)中描述的化学反应可容易地被修改以制备许多本发明的其它化合物，并且用于制备本发明化合物的替代方法被认为在本发明的范围内。除非另行定义，本文所用的术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或同等的方法及材料皆可应用于本发明中。
实施例1
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000131
步骤a)：(2-((5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-氨乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.01g，15.988mmol)、4-氯-2-氟-苯甲腈(2.48g， 15.988mmol)、碳酸钠(3.39g，31.976mmol)和DMSO(40mL)加入反应瓶中，升温至50℃搅拌反应12小时，冷却至室温，加水(100mL)稀释，以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，依次用水(30mL x 3)、饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1v/v)，得(2-((5- 氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，收率67.0％，ESI-MS(m/z)：324.2[M+H]+。步骤b)：(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，5.559mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.0g，8.339mmol)、Boc2O(1.82g，8.339mmol)和无水乙腈(36mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应20小时，反应结束后，减压蒸除乙腈，残余物加乙酸乙酯溶解(100mL)，依次用饱和氯化铵水溶液(20mL)、0.05N的盐酸(20mL x 2)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL x 2)和饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1v/v)，收率75.6％，得(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2- 氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z):424.1[M+H]+。
步骤c)：(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将B2H6/四氢呋喃溶液(1M，20mL)滴加到(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.75g，4.128mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中，升温至回流反应0.5小时，用甲醇(20ml)缓慢小心地淬灭反应，继续回流反应0.5小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品经制备HPLC纯化，得(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯，收率71.0％，ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+。
步骤d)：N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的制备
将1,2,4-噻二唑-5-胺(3.0g，29.665mmol)、2,4-二甲氧基-苯甲醛(6.41g，38.565mmol) 和甲苯(100ml)加入反应瓶中，使用Dean-Stark装置并升温至回流反应16小时，冷却至室温，减压蒸除溶剂，所得粗品以甲醇(80mL)溶解，0℃缓慢分批次加入硼氢化钠(2.0g， 53.395mmol)，室温搅拌15小时。反应结束后，减压浓缩，残余物用水(100mL)稀释，以乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，所得粗品经硅胶层析柱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:100v/v)，得N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺，收率72.1％，ESI-MS(m/z):252.1[M+H]+。
步骤e)：4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-苯磺酰胺的制备
在-10℃氮气保护下，将磺酰氯(6.15mL，76.132mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液缓慢滴加到DIPEA(24.6g，190.330mmol)的干燥二氯甲烷溶液中(80mL)，缓慢升温至室温反应30分钟，加入N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(9.57g，38.066mmol)，升温至回流反应10小时，减压蒸除溶剂，残余物以乙腈(100mL)溶解，再在0℃加入4- 溴-1H-吲唑(5.0g，25.377mmmol)和无水碳酸钾(7.72g，55.829mmol)，升温至60℃反应20小时，反应结束后，减压浓缩，残余物以乙酸乙酯溶解(300mL)，依次用水(90mL x 2)、饱和氯化铵溶液(90mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6：1v/v)，得4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-苯磺酰胺，收率20.4％，ESI-MS(m/z):509.9[M+H]+。
步骤f)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-苯磺酰胺(510mg，0.999 mmol)、(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(389mg， 0.908mmol)、醋酸钯(II)(25mg)、叔丁醇钾(306mg，2.724mmol)、2-二叔丁基磷-3,4,5,6- 四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(24mg)和无水甲苯(10mL)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流反应12小时，冷却至室温，过滤除去固体物质，滤液用水(50mL)和乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶层析柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1v/v)，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑 -4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率65.9％，ESI-MS(m/z):857.2[M+H]+。
步骤g)：4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.057mmol)加入反应瓶中，加入2M的盐酸二氧六环溶液(1.5mL)，室温搅拌1.5小时，反应结束后，抽滤，所得固体用饱和NaHCO3溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯(5mL)超声粉碎打浆，抽滤，所得固体40℃真空干燥得4-((4-氯 -2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率31.6％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s，1H),7.86(s,1H),7.15-7.13(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz, 1H),6.81(s,1H),6.85-6.84(s,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.57-5.53(m,1H),4.30 (d,J＝5.6Hz,2H),3.40-3.36(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.17-1.14(m, 3H)，ESI-MS(m/z):507.1[M+H]+。
实施例2
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000151
操作过程同实施例1，只是将步骤d中1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得4-((4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺， ESI-MS(m/z):491.1[M+H]+。
实施例3
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000161
操作过程同实施例1，只是将步骤d中1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((4-氯 -2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):506.1 [M+H]+。
实施例4
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000162
操作过程同实施例1，只是将步骤d中1,2,4-噻二唑-5-胺用吡嗪-2-胺替代，得4-((4-氯 -2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):501.1 [M+H]+。
实施例5
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000163
操作过程同实施例1，只是将步骤d中1,2,4-噻二唑-5-胺用6-氟吡啶-2-胺替代，得4-((4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z): 518.2[M+H]+。
实施例6
4-((4-氯-2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000171
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用N1,N1- 二甲基-1,2-乙二胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):507.1[M+H]+。
实施例7
4-((4-氯-2-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000172
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用N1,N1- 二乙基-1,2-乙二胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(二乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
实施例8
4-(((5-氯-3-((2-(乙氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑 -1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000181
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟苯甲腈用5-氯-3-氟吡啶-2甲腈替代，得4-(((5-氯-3-((2-(乙氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑 -1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):508.1[M+H]+。
实施例9
4-((2-((2-(乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000182
步骤a)：(2-((2-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤a，只是分别将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(2-甲氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，4-氯-2-氟苯甲腈用2-氟苯甲腈替代，得(2-((2-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z):304.2[M+H]+。
步骤b)：(2-((2-(氨甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤c，只是将(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-((2-氰基苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得(2-((2-(氨甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z):308.2[M+H]+。步骤c-f)：4-((2-((2-(乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的相应的步骤d-g，只是将实施例1中的步骤f中的(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用(2-((2-(氨甲基)苯基)(甲基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代替代，得4-((2-((2-(乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):487.2[M+H]+。
实施例10
4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000191
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(3-氨基丙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，将4-氯-2-氟苯甲腈用2-氟苯甲腈替代，将步骤d中的 1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氟噻唑-2-胺替代，得4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):504.2[M+H]+。
实施例11
4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(噻唑-4-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000192
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(3-氨基丙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，将4-氯-2-氟苯甲腈用2-氟苯甲腈替代，将步骤d中的 1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-4-胺替代，得4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(噻唑-4- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):486.2[M+H]+。
实施例12
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000201
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):533.1[M+H]+。
实施例13
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000202
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，将步骤d中的1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):517.2 [M+H]+。
实施例14
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000211
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，将步骤d中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯 -1-基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):566.1 [M+H]+。
实施例15
4-((4-氯-2-((3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000212
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):561.2[M+H]+。
实施例16
4-((4-氯-2-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000213
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(哌啶-1- 基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):561.2[M+H]+。
实施例17
4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000221
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):575.2[M+H]+。
实施例18
4-((4-氯-2-((3-吗啡啉丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000222
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-吗啡啉丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-吗啡啉丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑 -1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):563.1[M+H]+。
实施例19
4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000231
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):576.2[M+H]+。
实施例20
4-((4-氯-2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000232
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):590.2[M+H]+。
实施例21
4-((2-((3-(高哌啶-1-基)丙基)氨基)-4-氯苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000233
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(高哌啶-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((2-((3-(高哌啶-1-基)丙基)氨基)-4-氯苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):575.2[M+H]+。
实施例22
4-((5-氯-2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000241
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟苯甲腈用5-氯-2-氟苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(3-氨基丙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得4-((5-氯 -2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z): 521.1[M+H]+。
实施例23
4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)-4-甲基苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000242
操作过程同实施例1，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟苯甲腈用2-氟-4-甲基苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(3-氨基丙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得 4-((2-((3-(乙氨基)丙基)氨基)-4-甲基苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺， ESI-MS(m/z):501.2[M+H]+。
实施例24
4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000251
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将步骤d中的1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):556.1[M+H]+。
实施例25
4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000252
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，得4-((2-((2-(吡咯-1- 基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺， ESI-MS(m/z):583.2[M+H]+。
实施例26
4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000261
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，将步骤d中的1,2,4- 噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):616.1[M+H]+。
实施例27
4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000262
操作过程同实施例1，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，将步骤d中的1,2,4- 噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):582.2[M+H]+。
实施例28
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000271
步骤a-c)：(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤a-c。
步骤d)：(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-(羟甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃将(2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(428 mg，1.000mmol)加入醋酸(2mL)和水(2mL)混合溶剂中，搅拌混匀，加入亚硝酸钠(828 mg，12.000mmol)，室温搅拌反应1小时，将反应液倾入乙酸乙酯和水(30mL/20mL)的混合物中，分取有机层，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品以甲醇(4mL)溶解，加入水(1mL)和碳酸钾(276mg，2.000mmol)，升温至60℃反应20小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物以乙酸乙酯溶解，依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2：1v/v)，得(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-(羟甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯，收率50.4％，ESI-MS(m/z):429.1[M+H]+。
步骤e-f)：4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-苯磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d-e。
步骤g)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑 -5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-苯磺酰胺(600mg，1.176 mmol)、(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-(羟甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(605mg， 1.411mmol)、醋酸钯(II)(13mg，0.059mmol)、叔丁醇钾(396mg，3.529mmol)、2-二叔丁基磷-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基联苯(28mg，0.059mmol)和干燥甲苯(30mL)加入到反应瓶中，氮气保护，升温至回流反应12小时，冷却至室温，过滤除去固体物质，滤液用水(100mL)和乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠(30mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶层析柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1 v/v)，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑 -5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备，ESI-MS(m/z):858.3 [M+H]+。
步骤h)：4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤g，只是将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯 -2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯用(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基)甲基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯替代，得4-((4-氯 -2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率42.0％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.18-7.13(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz, 1H),6.81(s,1H),6.85-6.81(m,1H),6.66(s,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.54-5.52(m,1H),4.25 (d,J＝5.6Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.91(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(t,J＝7.2 Hz,3H),ESI-MS(m/z):508.1[M+H]+。
实施例29
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000281
操作过程同实施例28，只是将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺， ESI-MS(m/z):492.1[M+H]+。
实施例30
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000291
操作过程同实施例28，只是将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯-噻唑-2-胺替代，得 4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z): 541.1[M+H]+。
实施例31
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000292
操作过程同实施例28，只是将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):507.1 [M+H]+。
实施例32
4-((2-((3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)氨基)-4-氯苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000301
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((2-((3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基)氨基)-4-氯苄基)氧基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):534.1[M+H]+。
实施例33
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000302
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑 -1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):534.1[M+H]+。
实施例34
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000303
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):518.1 [M+H]+。
实施例35
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000311
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯 -1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):567.1[M+H]+。
实施例36
4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000312
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1- 基)乙胺替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((4-氯-2-((2-(吡咯-1-基) 乙基)氨基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):533.1[M+H]+。
实施例37
4-((4-氯-2-((3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000321
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(3-甲基吡咯-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):562.1[M+H]+。
实施例38
4-((4-氯-2-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000322
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(哌啶-1- 基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5- 基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):562.1[M+H]+。
实施例39
4-((4-氯-2-((3-(高哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000323
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(高哌啶-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(高哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑 -5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):576.2[M+H]+。
实施例40
4-((4-氯-2-((3-吗啡啉丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000331
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(吗啡啉)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-吗啡啉丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H- 吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):564.1[M+H]+。
实施例41
4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000332
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):576.2[M+H]+。
实施例42
4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000341
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-胺替代，得4-((4-氯-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)氨基)苄基)氧基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):577.2[M+H]+。
实施例43
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苄基)氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000342
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的4-氯-2-氟苯甲腈用2,4-二氟苯甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯-噻唑-2-胺替代，得N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苄基)氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):525.1[M+H]+。
实施例44
4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000343
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得4-((2-((2-(乙氨基)乙基) 氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):542.1 [M+H]+。
实施例45
4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000351
操作过程同实施例28，只是将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基-苯甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):557.1[M+H]+。
实施例46
N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000352
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基- 苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，将步骤e中的 1,2,4-噻二唑-5-胺用1,2,4-噁二唑-3-胺替代，得N-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):568.2[M+H]+。
实施例47
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000361
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基- 苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，将步骤e中的 1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):617.1[M+H]+。
实施例48
N-(噻唑-2-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000362
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-三氟甲氧基- 苯甲腈替代，将(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用2-(吡咯-1-基)乙胺替代，将步骤e中的 1,2,4-噻二唑-5-胺用噻唑-2-胺替代，得N-(噻唑-2-基)-4-((2-((2-(吡咯-1-基)乙基)氨基)-4-(三氟甲氧基)苄氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):583.1[M+H]+。
实施例49
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基苄基)氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000371
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用2-氟-4-甲基-苯甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-甲基苄基)氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):521.1[M+H]+。
实施例50
N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((3-((2-(乙氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000372
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用3-氟吡啶-2-甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得N-(5-氯噻唑-2-基)-4-((3-((2-(乙氨基) 乙基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):508.1[M+H]+。
实施例51
4-((5-氯-3-((2-(乙氨基)乙基)氨基)吡啶-2-基)甲氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000373
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用5-氯-3-氟吡啶-2-甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得4-((5-氯-3-((2-(乙氨基)乙基) 氨基)吡啶-2-基)甲氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):542.1[M+H]+。
实施例52
4-((5-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氧基)-N-(5-氯噻二唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000381
操作过程同实施例28，只是分别将步骤a中的4-氯-2-氟-苯甲腈用5-氯-2-氟-苯甲腈替代，将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得4-((5-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基) 苄基)氧基)-N-(5-氯噻二唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):541.1[M+H]+。
实施例53
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氧基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000382
操作过程同实施例28，只是将步骤e中的1,2,4-噻二唑-5-胺用嘧啶-2-胺替代，得4-((4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氧基)-N-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):502.1 [M+H]+。
实施例54
4-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000391
步骤a)：N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氯噻唑-2-胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d，只是将1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得 N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氯噻唑-2-胺。
步骤b)：N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤e，只是分别将N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺用 N-(2,4-二甲氧基苄基)-5-氯噻唑-2-胺替代，将4-溴-1H-吲唑用4-氟-1H-吲唑替代，得N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z):483.0[M+H]+。
步骤c)：4-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
将4-氯-2-氟苯酚(889mg，6.067mmol)、无水碳酸钾(1.26g，9.101mmol)和干燥DMF(30mL)加入反应瓶中，氮气保护下室温搅拌反应2小时，再滴加N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4- 二甲氧基苄基)-4-氟-1H-吲唑-1-磺酰胺(3.22g，6.674mmol)的DMF溶液(10mL)，加毕，氮气保护下升温至100℃反应24小时，反应结束后，将反应液倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取(40mL x 3)，合并有机层，依次用水(30mL x 3)，饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:60，v/v)，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率 30.1％,ESI-MS(m/z):609.0[M+H]+。
步骤d)：(2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺(158 mg，0.260mmol)、(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.286mmol)、碳酸铯(110mg， 0.338mmol)和二甲亚砜(3mL)加入反应瓶中，加毕，氮气保护下升温至60℃反应24小时，反应结束后，将反应液倾入水中，以乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机层，依次用水 (15mL x 3)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:40v/v)，得(2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基)苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，收率52.6％，ESI-MS(m/z):799.1[M+Na]+。
步骤e)：4-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯氧基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
将(2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氧基) 苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(75mg)加入反应瓶中，加入三氟乙酸和二氯甲烷混合液(4mL，v/v＝1:6)，室温搅拌反应1小时，减压蒸除过量三氟乙酸和二氯甲烷，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(15mL x 3)，合并有机层，以饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝5：1)，得4-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基) 苯氧基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率70.3％,ESI-MS(m/z):527.0[M+H]+。
实施例55
4-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000401
操作过程同实施例54，只是分别将步骤a的5-氯-噻唑-2胺用噻唑-2-胺替代，将步骤d 中的(2-氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用(2-甲氨基乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得4-(4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z): 507.1[M+H]+。
实施例56
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000411
步骤a)：(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤a，只是将4-氯-2-氟-苯甲腈用4-氯-2-氟-1-硝基苯替代，得(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤b)：(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.363mmol)、4-二甲氨基吡啶(693mg，5.672mmol)、Boc2O(1.24g，5.672mmol)和无水乙腈(30mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应24小时，反应结束后，减压蒸除乙腈，残余物加乙酸乙酯溶解(100 mL)，依次用饱和氯化铵(20mL)、0.05N的盐酸(15mL x 2)、饱和碳酸氢钠(15mLx 2)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1v/v)，收率78.2％，得(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z):444.2[M+H]+。
步骤c)：(2-((2-氨基-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.253 mmol)和乙醇(30mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入饱和的氯化铵(10mL)，再加入锌粉(737mg，11.265mmol)，升温至50℃搅拌反应15小时，冷却至室温，经过硅胶垫过滤除去不溶固体，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，合并滤液，用乙酸乙酯(50mL)和水(100 mL)萃取，有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1v/v)，得(2-((2-氨基-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯，收率70.0％，ESI-MS(m/z)：414.2[M+H]+。
步骤d-e)：4-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d-e，只是将步骤d中的1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氟-噻唑-2- 胺替代，得4-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺。
步骤f)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟噻唑 -2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((2-氨基-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.483 mmol)、4-溴-N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺(315mg，0.580 mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.048mmol)、BINAP(62mg，0.096mmol)和Cs2CO3(472mg， 1.449mmol)分散到干燥的二氧六环(50mL)中，氮气保护回流反应12小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼以乙酸乙酯(40mL)洗涤，再加入乙酸乙酯(40mL)和水(80mL)，萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(5-氟噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率65.4％， ESI-MS(m/z)：860.3[M+H]+。
步骤g)：4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
将(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-((1-(N-(5-氟噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4- 基)氨基)苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)加入反应瓶中，加入2M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌反应1小时，反应结束后，抽滤，所得固体用饱和NaHCO3溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯(5mL)超声粉碎打浆，抽滤，所得固体40℃真空干燥得4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率69.8％，ESI-MS(m/z):510.1[M+H]+。
实施例57
1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-N-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000431
步骤a-c)：(2-((2-氨基-5-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例56中的步骤a-c，只是将起始原料4-氯-2-氟-1-硝基苯用2,4-二氟-1-硝基苯替代，得(2-((2-氨基-5-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤d)：5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d，只是将1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得5- 氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺。
步骤e)：1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤e，只是分别将N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺用 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺替代，将4-溴-1H-吲唑用1H-吲唑-4-甲酸甲酯替代，得 1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯。
步骤f)：1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸的制备
将1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.0g， 1.912mmol)和甲醇(30mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入LiOH(137mg，5.376mmol) 的水溶液，室温搅拌2小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物加水(30mL)稀释，过滤除去少量不溶物，滤液以10％盐酸溶液调至pH＝3，过滤，所得滤饼水洗近中性，30℃真空干燥，得1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸，收率86.8％， ESI-MS(m/z):509.0[M+H]+。
步骤g)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基) 磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((2-氨基-5-氟苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.503 mmol)、1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸(256mg，0.503 mmol)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP，524mg，1.006mmol)、三乙胺(153mg，1.509mmol)和干燥DMF(6mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应48小时，反应结束后，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机层，依次用饱和氯化铵水溶液(10mL x 3)、水(10mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1v/v)，得 (2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率43.9％，ESI-MS(m/z):888.3[M+H]+。
步骤h)：1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-N-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)-1H-吲唑 -4-甲酰胺的制备
将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(80mg)加入反应瓶中，加入三氟乙酸和二氯甲烷混合液(2mL，v/v＝1:6)，室温搅拌反应1小时，反应结束后，减压蒸除过量三氟乙酸和二氯甲烷，残余物用饱和NaHCO3溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯(3mL)超声粉碎打浆，抽滤，所得固体 40℃真空干燥得1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-N-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)-1H- 吲唑-4-甲酰胺，收率50.6％，ESI-MS(m/z):538.1[M+H]+。
实施例58
N-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000451
步骤a)：2-((2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤a，只是将4-氯-2-氟苯甲腈用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代，得2-((2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯。
步骤b)：2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤b，只是将(2-((5-氯-2-氰基苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用2-((2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯替代，得2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯。
步骤c)：2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸的制备
将2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸甲酯(1.0g，2.270 mmol)和甲醇(30mL)加入反应瓶中，搅拌溶解，加入LiOH.H2O(286mg，6.810mmol) 的水溶液，室温搅拌2小时，反应结束后，减压蒸除甲醇，残余物加水(30mL)稀释，过滤除去少量不溶物，滤液以10％盐酸溶液调至pH＝3，过滤，所得滤饼水洗近中性，30℃真空干燥，得2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸，收率78.9％。
步骤d)：5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d，只是将1,2,4-噻二唑-5-胺用5-氯噻唑-2-胺替代，得5- 氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺。
步骤e)：N-(5-氯噻唑-2-基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤e，只是分别将N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺用 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基)噻唑-2-胺替代，将4-溴-1H-吲唑用1H-吲唑-4-甲腈替代，得N-(5- 氯噻唑-2-基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺。
步骤f)：4-(氨甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
将B2H6/四氢呋喃溶液(10mL，1M)加入N-(5-氯噻唑-2-基)-4-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺(1.0g，2.041mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中，升温至回流反应0.5小时，用甲醇(10ml)缓慢小心地淬灭反应，继续回流反应0.5小时，冷却至室温，减压浓缩，制备HPLC纯化，得4-(氨甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1- 磺酰胺，收率46.3％，ESI-MS(m/z):494.1[M+H]+。
步骤g)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基)氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸(100mg，0.234 mmol)、4-(氨甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺(121mg，0.246 mmol)、HATU(115mg，0.304mmol)、三乙胺(36mg，0.351mmol)和干燥DMSO(3mL) 加入反应瓶中，氮气保护下室温反应24小时，反应结束后，向反应体系加入饱和氯化铵溶液 (10mL)，以乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机层，用水(10mL x 3)、饱和氯化钠 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化(展开剂：二氯甲烷/甲醇＝25:1v/v)，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基)氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，收率40.3％，ESI-MS(m/z):902.3[M+H]+。
步骤h)：N-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4- 氟苯甲酰胺的制备
操作过程同实施例57中的步骤h，只是将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5- 氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯用(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基)氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯替代，得N-((1-(N-(5-氯噻唑-2- 基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)甲基)-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酰胺，收率48.0％， ESI-MS(m/z):552.1[M+H]+。
实施例59
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-1-磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000471
操作过程同实施例1，只是将步骤e中的4-溴-1H-吲唑用4-溴-1H-吲哚替代，得4-((4-氯 -2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)氨基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吲哚-1-磺酰胺，ESI-MS(m/z): 506.1[M+H]+。
实施例60
4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000472
步骤a)：4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺的制备
在-60℃条件下，将N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(3.21g，12.773mmol)的 2-甲基四氢呋喃溶液(35mL)缓慢加入NaHMDS(1M，19.15mL)的2-甲基四氢呋喃悬浮液中，反应体系升温至0℃搅拌反应1小时，冷却至-60℃，将4-溴-2,5-二氟-苯磺酰氯(2.5 g，8.576mmol)的2-甲基四氢呋喃(25mL)中缓慢滴加到反应体系中，升温至20℃搅拌反应12小时，反应结束后，将反应液缓慢倾入0℃的饱和氯化铵溶液中，以乙酸乙酯(100mL ×3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1v/v)，得4-溴-N-(2,4- 二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺。
步骤b)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑 -5-基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯基)氨基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-((2-氨基-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.087 mmol)、4-溴-N-(2,4-二甲氧基苄基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺(826mg，1.631 mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)、BINAP(137mg，0.22mmol)和Cs2CO3(1.42g， 4.348mmol)分散到干燥的二氧六环(10mL)中，氮气保护回流反应18小时，反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼以乙酸乙酯(50mL)洗涤，再加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯基)氨基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯，收率67.0％。 ESI-MS(m/z)：839.2[M+H]+。
步骤c)：4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺的制备
将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-((4-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑 -5-基)磺酰胺基)-2,5-二氟苯基)氨基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(55mg)加入反应瓶中，加入2M 的盐酸二氧六环溶液(1.5mL)，室温搅拌1.5小时，反应结束后，抽滤，所得固体用饱和 NaHCO3溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，水层再用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取，合并有机层，以饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品乙酸乙酯(5mL)超声粉碎打浆，抽滤，所得固体40℃真空干燥得4-((4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)-2,5-二氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-苯磺酰胺，ESI-MS(m/z):489.1 [M+H]+。
实施例61
N-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺)-1H-吲唑-4-基)-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000491
步骤a-c)：2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸的制备
操作过程同实施例58中的步骤a-c，得2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基) 氨基)-4-氟苯甲酸。
步骤d-e)：N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例58中的步骤d-e，只是将1H-吲唑-4-甲腈用4-硝基-1H-吲唑替代，得 N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吲唑-1-磺酰胺。
步骤f)：4-氨基-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺的制备
操作过程同实施例56中的步骤c，只是将(2-((叔丁氧羰基)(5-氯-2-硝基苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯用N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吲唑-1-磺酰胺替代，得4-氨基-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺，收率63.8％， ESI-MS(m/z):480.1[M+H]+。
步骤g)：(2-((叔丁氧羰基)(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑 -4-基)氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将4-氨基-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺(100mg，0.208 mmol)、2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸(98mg，0.229 mmol)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP，216mg，0.416mmol)、三乙胺(63mg，0.624mmol)和干燥DMSO(3mL)加入反应瓶中，室温搅拌反应48小时，反应结束后，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取(50mL x 3)，合并有机层，依次用饱和氯化铵溶液(10mL x 3)、水(10mL)、饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经制备薄层纯化(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1v/v)，得(2-((叔丁氧羰基)(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯，收率42.8％，ESI-MS(m/z):888.2[M+H]+。
步骤h)：N-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酰胺的制备
操作过程同实施例57中的步骤h，只是将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5- 氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯用(2-((叔丁氧羰基)(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基) 氨甲酰基)-5-氟苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得N-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酰胺，收率41.2％，ESI-MS(m/z): 538.1[M+H]+。
实施例62
N-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-2-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基) 乙酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000501
步骤a-c)：2-(2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)乙酸的制备
操作过程同实施例58中的步骤a-c，只是将步骤a中的2,4-二氟苯甲酸甲酯用2,4-二氟苯乙酸甲酯替代，得2-(2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)乙酸。
步骤d)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-2-乙酰氧基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例61中的步骤g，只是将2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基) 乙基)氨基)-4-氟苯甲酸用2-(2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基) 乙酸替代，得(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-2-乙酰氧基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z): 902.2[M+H]+。
步骤e)：N-(1-(N-(5-氯噻唑-2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-2-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)乙酰胺的制备
操作过程同实施例57中的步骤h，只是将(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(1-(N-(5- 氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯用(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(2-(2-((1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)-2-乙酰氧基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯替代，得N-(1-(N-(5-氯噻唑 -2-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-2-(2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)-4-氟苯基)乙酰胺，ESI-MS(m/z): 552.1[M+H]+。
实施例63
1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-N-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)-1H-吲唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000511
步骤a-c)：1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸的制备
操作过程同实施例57中的步骤d-f，只是将步骤d中的5-氯噻唑-2-胺用1,2,4-噻二唑-5- 胺替代，得1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸。
步骤d)：(2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例58中的步骤g，只是分别将2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸用1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸替代，将4-(氨甲基)-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺用 (2-((2-(氨甲基)-5-氯苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基) 氨基甲酸叔丁酯，ESI-MS(m/z):785.2[M+H]+。
步骤e)：1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-N-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)-1H- 吲唑-4-甲酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤g，只是将(2-((5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用 (2-((5-氯-2-((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺)-1H-吲唑-4-甲酰胺基)甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代，得1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-N-(4- 氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苄基)-1H-吲唑-4-甲酰胺，收率39.8％，ESI-MS(m/z):535.1 [M+H]+。
实施例64
2-(1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001794262190000531
步骤a)：N-(2,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噻二唑-5-胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤d。
步骤b)：2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯的制备
操作过程同实施例1中的步骤e，只是将4-溴-1H-吲唑用1H-吲唑-4-乙酸甲酯替代，得 2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯。
步骤c)：2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸的制备
操作过程同实施例57中的步骤f，只是将1-(N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯用2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸甲酯替代，得2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸。
步骤d)：(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
操作过程同实施例61中的步骤g，只是分别将4-氨基-N-(5-氯噻唑-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-1-磺酰胺用(2-((2-氨基-5-氯苯基)(叔丁氧羰基)氨基)乙基)(乙基)氨基甲酸叔丁酯替代、将2-((叔丁氧羰基)(2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸用 2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酸替代，得 (2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤e)：2-(1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基) 氨基)苯基)乙酰胺的制备
操作过程同实施例1中的步骤g，只是将(2-((5-氯-2-(((1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4- 噻二唑-5-基)磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)乙基)(乙基)-氨基甲酸叔丁酯用 (2-((叔丁氧羰基)(乙基)氨基)乙基)(5-氯-2-(2-(1-(N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)乙酰氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯替代，得2-(1-(N-(1,2,4-噻二唑-5-基) 磺酰胺基)-1H-吲唑-4-基)-N-(4-氯-2-((2-(乙氨基)乙基)氨基)苯基)乙酰胺的制备，收率48.3％， ESI-MS(m/z):535.1[M+H]+。
电生理学测定
膜片电压钳电生理学允许直接测量和定量电压门钠通道(NaV)的阻断，以及允许确定阻断的时间和电压依赖性，这已经被解释为与钠通道的静息状态、开启状态和失活状态的差异结合(Hille,B.et al.,Journal of General Physiology(1977),69:497-515)。
本发明的代表性化合物用转染特定离子通道的稳定HEK293细胞系(购自协和细胞库)，通过手动膜片钳试验测定化合物对离子通道电流的作用。
手动膜片钳实验方案如下：
1)细胞培养
Nav1.7
hNav1.7钠通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及0.2mg/mLHygromycin B的DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，CO2浓度为5％；当细胞生长到一定阶段后，进行细胞传代，其方法是除去旧培养基并用PBS洗一次，再加入1mL Trypsin-EDTA溶液， 37℃孵育一分钟，当细胞从皿底分离，加入5mL 37℃预热的完全培养基，将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离，将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rmp离心5分钟收集细胞；用于扩增或维持培养，则将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5*105cells；膜片钳实验之前用Trypsin-EDTA分离，将3*103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18小时后，进行实验检测。
Nav1.5
hNav1.5钠通道稳定表达的CHO细胞系在含有10％胎牛血清的F12培养基中培养，培养温度为37℃，CO2浓度为5％；当细胞生长到一定阶段后，进行细胞传代，其方法是除去旧培养基并用PBS洗一次，再加入1mL de 0.25％-Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育一分钟，当细胞从皿底分离，加入5mL 37℃预热的完全培养基，将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离，将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rmp离心5分钟收集细胞；用于扩增或维持培养，则将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为2.5*105cells；膜片钳实验之前用Trypsin-EDTA分离，将3*103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18小时后，进行实验检测。
Nav1.3
hNav1.3钠通道稳定表达的HEK293细胞系在含有10％胎牛血清及1.2mg/mL G418的 DMEM培养基中培养，培养温度为37℃，CO2浓度为5％；当细胞生长到一定阶段后，进行细胞传代，其方法是除去旧培养基并用PBS洗一次，再加入1mL Trypsin-EDTA溶液，37℃孵育一分钟，当细胞从皿底分离，加入5mL 37℃预热的完全培养基，将细胞悬液用吸管轻轻吹打使聚集的细胞分离，将细胞悬液转移至无菌的离心管中，1000rmp离心5分钟收集细胞；用于扩增或维持培养，则将细胞接种于6cm细胞培养皿，每个细胞培养皿接种细胞量为 2.5*105cells；膜片钳实验之前用Trypsin-EDTA分离，将3*103细胞铺到盖玻片上，在24孔板中培养(最终体积：500μL)，18小时后，进行实验检测。
2)制备化合物样品
将本发明实施例中制备的化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)并配成浓度为10mM的DMSO 储备液用于实验。10mM的DMSO储备液用细胞外液(140mM NaCl，4mM KCl，1mM MgCl2，2mM CaCl2，5mM D-Glucose monohydrate，10mM HEPES，NaOH调节pH＝7.4)稀释至各种浓度，并使每种化合物中DMSO的最终浓度为0.1％或以下。
3)膜片钳测量钠离子通道阻滞效应
全细胞膜片钳记录hNav1.7、hNav1.5和hNav1.3钠通道电流的电压刺激方案如下：当形成全细胞封接后细胞电压钳制于-120mV，钳制电压除极至0mV维持20毫秒，然后电压恢复至-75mV维持8秒，接着细胞膜电位恢复至-120mV，维持时间为20毫秒，然后再除极至 0mV维持20毫秒，最后恢复至钳制电压-120mV，维持30毫秒，每隔20秒重复采集数据，观察药物对hNav1.7、hNav1.5和hNav1.3钠通道电流峰值的作用。
用微电极拉制仪(P97，Sutter Instruments)将毛细玻璃管(BF150-86-10，SutterInstruments)拉制成记录电极。在倒置显微镜(AE31E，Motic)下操纵微电极操纵仪(86PW420600，MCI Instruments)将记录电极接触到细胞上，给予负压抽吸，形成GΩ封接。形成GΩ封接后进行快速电容补偿，然后继续给予负压，吸破细胞膜，形成全细胞记录模式，然后进行慢速电容的补偿并记录膜电容及串联电阻。
当全细胞记录的hNav1.7、hNav1.5和hNav1.3电流稳定后开始给药，每个药物浓度作用至5分钟(或者电流至稳定)后检测下一个浓度，每一个测试化合物检测多个浓度。所有电生理实验在室温下进行。具体而言，每个化合物设置八个浓度，通过计算在用各浓度化合物处理细胞后产生的峰值电流相对于在用化合物处理之前产生的峰值电流的抑制百分比来确定化合物对钠通道的抑制百分比，并利用IGOR软件计算IC50值。并如下评定化合物对hNav1.7、 hNav1.5和hNav1.3的抑制百分比：
hNav1.7：IC50：+(>1μM)、++(100nM～1μM)、+++(50～100nM)、++++(<50nM)
hNav1.5：IC50：+(>1μM)、++(100nM～1μM)、+++(50～100nM)、++++(<50nM)
hNav1.3：IC50：+(>1μM)、++(100nM～1μM)、+++(50～100nM)、++++(<50nM)
结果表明，实施例中所有的化合物对与心脏功能障碍有关的hNav1.5钠通道的抑制活性的IC50均大于10μM。而对hNav1.7和hNav1.3的抑制活性IC50计算结果如下表2所示。
表2
Figure BDA0001794262190000561
Figure BDA0001794262190000571

Claims (24)

1.一种式I化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：
Figure RE-FDA0001943060840000011
其中，R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-10元芳杂环，任选地，5-10元芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代；
Y不存在或为CH2，
且Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-，n为0-2的整数或X1为CO，Z为NH；
Y为CH2时，X1为NH，Z为CO；
X2、X3、X4、X5选自N或CR2，且X2、X3、X4、X5至多1项为N；
R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氰基；
R3选自氢或C1-4烷基；
R4选自-(CH)zNR5R6，R5、R6独立地为氢或C1-4烷基，其中z为1-4的整数，或-NR5R6形成如下结构：
Figure RE-FDA0001943060840000012
其中X6不存在或选自CHR7、NR7或O，y为0-5的整数；
R7、R8、R9选自氢或C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、氰基取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1为选自至多包含3个N、O、S杂原子的5-6元单环芳杂环，任选地，5-6元单环芳杂环被卤素取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自至多包含3个N、O、S杂原子的5元芳杂环，任选地，5元芳杂环被卤素取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R1选自
Figure RE-FDA0001943060840000013
Figure RE-FDA0001943060840000021
6.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于当Y不存在时，X1为NH或O，Z为-(CH2)n-，n为0-1的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于当Y为CH2时，X1为NH，Z为CO。
8.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于X2、X3、X4、X5均为CH。
9.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R2选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基。
10.据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R3选自氢或甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R7选自C1-2烷基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于R8、R9选自氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于-NR5R6形成如下的环结构：
Figure RE-FDA0001943060840000022
15.根据权利要求1所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，其特征在于化合物选自：
Figure RE-FDA0001943060840000023
Figure RE-FDA0001943060840000031
Figure RE-FDA0001943060840000041
Figure RE-FDA0001943060840000051
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛。
20.如权利要求17所述的用途，其特征在于所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
21.权利要求1-15中任一项所述的化合物，其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐治疗哺乳动物中疼痛的方法，其特征在于包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量式I化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、癌症疼痛、化疗疼痛、创伤疼痛、手术疼痛、分娩疼痛、神经源性膀胱疼痛、溃疡性结肠炎疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢介导性疼痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、牙痛、外周神经损伤疼痛或其组合。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于所述疼痛选自由以下组成的组：神经性疼痛、炎性疼痛。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于所述疼痛与选自由以下组成的组的疾病或病状相关：HIV、HIV治疗诱导的神经病变、三叉神经痛、疱疹后神经痛、急性疼痛、热敏感性、结节病、肠易激综合症、克罗恩病、多发性硬化(MS)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、糖尿病性神经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热症、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、部分性和全身性强直发作、不宁腿综合征、心律失常、纤维肌痛、由中风或神经创伤引起的局部缺血状态下的神经保护、心房纤颤和心室纤颤。
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