JP2021524453A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

一般式(I)(式中、R1、R2、R3、R4、及びXは、本明細書で定義される通りである)の化合物は、上皮型ナトリウムチャネル(ENaC)の阻害剤であり、呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、並びに眼部の病態の治療又は予防に有用である。【化１】【選択図】なし

Description

本発明は、上皮型ナトリウムチャネル(ENaC)の阻害剤としての活性を有する新規化合物に関する。本発明は、ENaCにより調節される疾患及び病態、特に、呼吸器の疾患及び病態の治療におけるこれらの化合物の使用、該化合物及びそれらを含む医薬組成物を調製する方法にも関する。
ヒトは１日に最大12,000Lの空気を吸い込むことができ、それと共に空気で運ばれる病原体(細菌、ウイルス、真菌胞子)の可能性が生じる。これらの空気で運ばれる病原体から保護するために、肺は、気道の感染及び定着の可能性を最小限にする生得的防御機構を進化させてきた。そのような機構の１つは粘液クリアランス系であり、それによって、分泌された粘液は、咳クリアランスと共に線毛の連携された打ち付けにより気道を上行し追い出される。この継続する肺の「洗浄」は、吸い込まれた粒子及び微生物を絶え間なく除去し、それにより感染の危険性を低下させる。
近年、粘液ゲルの水分保持量(hydration)が粘液クリアランスを可能にするために重要であることが明らかになった(Boucherの文献2007年;Matsuiらの文献1998年)。正常で健康な気道では、粘液ゲルは典型的には97%の水分及び3%の固形分であり、その状態では粘液は粘液線毛作用により除かれる。気道粘膜の水分保持量は、いくつかのイオンチャネルと輸送体の連携された活動により制御される。嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)及びカルシウム活性化クロライドコンダクタンス(CaCC;TMEM16A、Ano1としても知られる)により媒介されるアニオン(Cl-/HCO3 -)分泌と、上皮型Na+チャネル(ENaC)によるNa+吸収のバランスが、気道粘膜の保水状態を決定する。イオンは上皮の反対側まで輸送されるため、水は、浸透圧的に後を追うことを強いられ、したがって、流体は、分泌されるか又は吸収されるかのいずれかである。イオンは上皮の反対側まで輸送されるため、水は、浸透圧的に後を追うことを強いられ、したがって、流体は、分泌されるか又は吸収されるかのいずれかである。
慢性気管支炎及び嚢胞性線維症などの呼吸器の疾患においては、水分保持量が低下し、粘液クリアランスが低下するために、粘液ゲルの固形分割合(%)が増加する(Boucherの文献、2007年)。CFTRの機能喪失型変異が流体を分泌する気道の能力を弱める嚢胞性線維症においては、固形分割合(%)は15%に増加することがあり、それは小気道の詰まり及び粘液クリアランスの不全の一因であると考えられている。さらに、嚢胞性線維症において、ENaC活性の増加がいくつかのグループにより報告されており(Knowlesらの文献、1983年;Middletonらの文献、1993年)、ENaC機能のこの上昇が疾患の重症度と相関することが示されている(Fajacらの文献、2004年;Lealらの文献、2008年)。気道粘液の水分保持量を増加させる戦略には、アニオンの刺激とそれによる流体分泌か、又はNa+吸収の阻害がある。この目的のために、ENaCの活性の遮断はNa+吸収を阻害し、したがって気道粘膜中の流体貯留を増加させ、粘液に水分を与え、粘液クリアランス機構を増強するであろう。
ENaCは、腎臓、結腸、角膜、汗管、及び呼吸器の上皮に発現され、そこでそれは、Na+に対する選択性がK+に対するよりもおよそ10倍である低コンダクタンスチャネル(〜4pS)を形成する(Kellenbergerの文献、2002年)。該チャネルの機能喪失型変異及び機能獲得型変異は、塩類喪失疾患である偽性低アルドステロン症1型(PHA1)(Changらの文献、1996年)、並びに塩類貯留及び高血圧と関連する疾患であるリドル症候群(Botero-Velezらの文献、1994年)を含むヒトの疾患を起こし得る。肺生理機能にとって特に注目すべきことは、PHA1のENaCの機能喪失型変異を有する患者が、正常な健康な集団と比べて、典型的には3〜4倍速い気道粘液線毛クリアランス(MCC)の増大した速度を有するという観察である(Keremらの文献、1999年)。さらに、これらの患者の上気道は、「湿って」いるように見え、正常と比べて余分な水分保持量を有する。これらの観察結果は、水分保持量の制御においてENaCがヒト気道中で果たす際立った役割並びに気道におけるENaCの遮断がMCC及び自然防御の増大の点でもたらし得る治療効果をさらに支持する。
ENaCの低分子化合物ブロッカーであるアミロライドは、健康な対照とCFの患者の両方でMCCを増加させることが示されており、この機構の生理学的な重要性をさらに支持している(Appらの文献、1990年)。しかし、吸入型アミロライドの臨床的エンドポイントに対する確固とした効果が無いこと(Bowlerらの文献、1995年;Grahamらの文献、1993年;Knowlesらの文献、1990年;Ponsらの文献、2000年)は、肺の中でのこの化合物の短い作用持続時間によるものとされた(Nooneらの文献、1997年)。したがって、気道での長い作用持続時間のために特に設計された新規なENaCブロッカーは、短期的にはMCCの拡大増強を与え、長期的にはその結果として生じる臨床的有益性を与えると予測される。
呼吸器の疾患の治療のための吸入型ENaCブロッカーの設計に伴う問題は、高カリウム血症による腎臓系副作用の可能性であった(Perazelaらの文献、2000年)。ENaCは腎臓上皮の皮質集合管中で発現され、ここでの該チャネルの遮断はK+の全身蓄積につながり得る。この理由のため、吸入されたENaCブロッカーが、肺からの吸収後に腎曝露を避けることが望ましい。これは、ENaCブロッカーの高い肺貯留により低い投与量のみが投与されることを可能にするか、又は腎臓に到達する前に迅速に不活性代謝産物に変換されるであろう化合物の設計により達成され得る。
ENaCブロッカーは、皮膚及び眼の表面の水和とも関係があるとされている(Frateschiらの文献、2010年;Thelinらの文献、2012年)。
いくつかのENaCブロッカーが知られている。例えば、WO2011/113894は、気道の炎症性又は閉塞性疾患を治療するため又は粘膜の水和を促進するために有用であるといわれている化合物に関する。該化合物は、以下の式:
Figure 2021524453
 (式中、Aは、N又はCR4aであり、かつR2は、ハロアルキルである)
のものである。該文書で例示される化合物はいずれも、ベンゾイミダゾール部位を含まない。
WO2011/079087は、式:
Figure 2021524453
 の化合物に関する。
WO2015/007516、WO2015/007517及びWO2015/007519は全て、
式:
Figure 2021524453
 の化合物に関する。
WO2016/113168、WO2016/113167及びWO2016/113169は、式:
Figure 2021524453
 の化合物に関する。
WO2016/113170は、式:
Figure 2021524453
 の化合物に関する。
これらの文書に記載の化合物は全て6-ハロ-3,5-ジアミノピラジン基を含み、この基は、WO2013/0664450、WO2013/092674、WO2014/044849、WO2014/177469、WO2015/003958、WO2015/018754、WO2011/028740、WO2007/071396、WO2007/071400、WO2008/135557、WO2009/074575、WO2009/138378、WO2009/150137、及びWO2012/035158を含む多くの他の文書に開示されているENaC阻害剤の構造的な特徴でもある。ENaC阻害剤活性を有するピラジン誘導体に関する他の文書としては、WO2015/003083、WO2004/073629、WO03/070184、WO03/070182、WO2006/022935、WO2007/018640、WO2008/124491、WO2009/139948、WO2005/044180、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2005/025496、WO2005/034847、及びWO2013/181232が挙げられる。しかしながら、これらの文書で例示されているどの化合物も、6-ハロ-3,5-ジアミノピラジン基を含み、したがって、3位及び5位にアミノ置換基を有し、6-ハロ置換基を有するピラジン環が、最近まで、ENaC遮断活性に必須であると考えられていたことは明らかである。
いくつかのより最近の文書は、5-アミノ基が存在しないENaC遮断化合物に関する。例えば、WO2017/028926は、式:
Figure 2021524453
 のENaC阻害化合物に関し、WO2017/028927は、式:
Figure 2021524453
 のENaC阻害化合物に関する。
本発明者らの以前の出願WO2017/221008も、単一のアミノ置換基を3位に有するピラジン基を含む化合物に関しており、これらの化合物の大部位もまた、ピラジンの6位に置換基を有する。
本発明者らは、驚くべきことに、6-ハロ-3,5-ジアミノピラジン又は6-置換-3-アミノピラジンとは別の構造を有する化合物もまた、ENaC遮断活性を有し、公知化合物と比較して有益な性質を、特に、ADME(吸収、排泄、分布、及び代謝)特性との関連で有し得ることを見出した。例えば、本発明者らの出願PCT/GB2017/053499は、ENaC遮断活性を有するピロロピラジン化合物に関する。
本発明において、その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びに塩を含む一般式(I)の化合物が提供される:
Figure 2021524453
 (式中、
X-は、アニオンであり;
R1は:
i.Hもしくはハロであるか;又は
ii.-L1R10(式中、
L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-、又はC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であり;(式中、Z1、Z2、及びZ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり;
R15及びR16のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR15及びR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16、並びに、シクロアルキル及びヘテロシクリル基については、オキソ(式中、R15及びR16は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1〜6であり;
R7及びR8のそれぞれは独立して、H又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は
1つのR7及び1つのR8又は2つのR8基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合して、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R9は、H又はC1-6アルキルである);
R10は、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)-C(O)OR8、OR7、もしくは-C(O)OR7であるか;又は
-N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3及び-N+(R8)3から選択されるカチオン性基であり、この場合、追加のアニオンX-が、必要となり;かつ
R7、R8及びR9は、上で定義された通りである)であるか;又は
iii.-R12、-OR12、-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1R12-、-Q1OR12、-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R13、-Q1Q2OR12 、-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13、もしくは-Q1Q2C(=NR9)NR12R13であり;(式中、
Q1、及びQ2は、上で定義された通りであり;かつ
R12及びR13のそれぞれは独立して、H、いずれもハロ、OR7、C(O)OR7、-N(R7)R8、及びC(O)N(R7)R8、並びにシクロアルキル又はヘテロシクリル基の場合には、オキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又はC3-8ヘテロシクリルであり;(式中、
R7、R8及びR9は、上で定義された通りである);
R2及びR3のそれぞれは独立して、ハロ、OH、SH、N(R7)R8、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-10アルキル(式中、1つ以上の-CH2-基は、-O-、-S-、又は-NR7-で任意に置き換えられ、但し、隣接する-CH2-基は、そのように置き換えられない)であり;
R4は、H、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C(O)OR16、又はC(O)N(R16)R17であり;
(式中、
アルキル基は、ハロ、-OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
R16及びR17のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよい))。
一般式(I)の化合物は、ENaC遮断活性を有し、さらに、以下の有利な性質の一方又は双方を有することが期待される:
・効果的なインビボでの粘液線毛クリアランス。
・高カリウム血症に繋がることなく、b.i.d.又はq.d投与に等しい十分なENaCの阻害を与えるのに必要とされる用量を減少させる長期の肺滞留。
本明細書において、文脈が明示された言語又は必要な意味合いにより別な意味を要求する場合を除き、単語「を含む(comprises)」、又は「を含む（comprises）」若しくは「を含んでいる(comprising)」などのその変形体は、包括的な意味で、すなわち述べられる特徴の存在を明示するが、本発明の種々の実施態様におけるさらなる特徴の存在又は追加を排除しないように使用される。
本明細書において、「医薬としての使用」への言及は、疾患又は医学的病態の治療又は予防のための、ヒト又は動物、特に、ヒト又は哺乳動物、例えば、飼い慣らされた又は家畜の哺乳動物への投与のための使用を指す。用語「医薬組成物」は、医薬としての使用に適した組成物を指し、「医薬として許容し得る」は、医薬組成物における使用に適した薬剤を指す。他の類似の用語は、それに応じて解釈されるべきである。
本明細書の文脈において、用語「複数(plurality)」は、2つ以上を指す。
アニオンX-は任意の負の電荷を有し得て、適切な数のカチオンにより釣り合いがとれる。そのため、例えば、X-が単一の負の電荷を有するアニオンである一般式(I)の化合物は、カチオン:アニオンの1:1の比を有するであろうが、アニオンX-が-2の電荷を有する場合、一般式(I)の化合物中のカチオン:アニオンの比は2:1であろう。アニオンX-は好適には薬理学的に許容し得るアニオンであるが、他のアニオンも、特に一般式(I)の化合物の合成前駆体で有用になり得る。好適なアニオン、X-には、ハライド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タータレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネート、及びp-トルエンスルホネートがある。R1置換基が、カチオン性である部位R10を含む場合に、追加のアニオンX-又は追加の負電荷、例えば、-2の電荷を有するアニオンが、一般式(I)の化合物内の電荷が釣り合うように必要とされるであろう。
全ての一般式(I)の化合物は、塩である。本明細書において、式(I)の化合物の塩へ言及することは、追加の塩基性窒素原子、例えば、R7及びR8部位が結合した窒素原子の塩を指すことがある。そのような塩の対イオンは、X-に対して定義された通りである。
あるいは、R1、R2、又はR3が、カルボキシル基C(O)OHを含む場合、塩が形成され得る。そのような塩に好適な対イオンとしては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム及び他の金属イオン、並びにコリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチル ジアミン、メグルミン(megulmine)、及びPaulekuhnらの文献(2007年) J. Med. Chem. 50: 6665〜6672にまとめられかつ/又は当業者に公知の他の周知の塩基性付加塩(basic addition salt)が挙げられる。場合によっては、R2又はR3は、ベンズイミダゾリウム環のN+部位に対して対イオンとして作用し得るアニオン性の基、例えば、C(O)O-を含み得る。
本明細書において、用語「C1-6」アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基を指す。該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチルを包含する。他のアルキル基、例えば、C1-12アルキル及びC1-4アルキルは、上で定義された通りであるが、異なる数の炭素原子を含む。
用語「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例には、エテニル、プロパ-1-エニル、ヘキサ-2-エニルなどがある。他のアルケニル基、例えば、C1-12アルケニルは、明示された数の(例えば、1〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「C2-6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例には、エチニル、プロパ-1-イニル、ヘキサ-2-イニルなどがある。他のアルキニル基、例えば、C2-12アルキニルは、明示された数の(例えば、2〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「C1-6アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素鎖を指す。アルキレン基の例には、-CH2-、-CH2CH2-、CH(CH3)-CH2-、CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH2CH3)-、及び-CH2CH(CH2CH3)CH2-がある。他のアルキレン基、例えば、C1-12アルキレンは、明示された数の(例えば、1〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「C2-6アルケニレン」は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニレン基の例には、-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、CH2CH2CH=CH-、CH2CH=C(CH3)-、及び-CH2CH=C(CH2CH3)-がある。他のアルケニレン基、例えば、C2-12アルケニレンは、明示された数の(例えば、2〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「C2-6アルキニレン」は、2〜6個の炭素原子及び少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニレン基の例には、-C≡C-、-CH2C≡C-、-C≡C-CH2-、CH2CH2C≡C-、CH2C≡CCH2-、及び-CH2CH≡C-CH2CH2-がある。他のアルキニレン基、例えば、C2-12アルキニレンは、明示された数の(例えば、2〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」は、特記されない限り、3〜10個の環炭素原子及び任意に1個以上の二重結合を含む非芳香族炭化水素環系を指す。炭素環基は単環であり得るか、縮合又は架橋していてよい2又は3個の環を含み得る。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、及びシクロヘキセニルがある。
本明細書の文脈において、用語「複素環式」及び「ヘテロシクリル」は、N、O、及びSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜10個の環原子を含む非芳香環系を指す。複素環基は単環であり得るか、縮合又は架橋していてよい2又は3個の環を含み得る。例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイプラニル（tetrahydroypranyl）、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びチオモルホリニルがある。
本明細書の文脈における用語「アリール」及び「芳香族」は、5〜14個の環炭素原子を有し、3個までの環を含む芳香族性を有する環系を指す。アリール基が2個以上の環を含む場合、全ての環が完全な芳香族性を有していなくてはならないということはない。芳香族部位の例は、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、インダン、及びインデンである。
本明細書の文脈における用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族」は、5〜14個の環原子を有し、その少なくとも1個がN、O、及びSから選択されるヘテロ原子であり、3個までの環を含む芳香族性を有する環系を指す。ヘテロアリール基が2個以上の環を含む場合、全ての環が完全な芳香族性を有していなくてはならないわけではない。ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、及びインドレンがある。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指し、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード基を指し、「ハライド」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、又はヨージドを指す。
本明細書で使用される用語「C1-6ハロアルキル」は、水素原子の1つ以上がハロ基に置き換えられている先に定義されたC1-6アルキル基を指す。ペルハロ置換まで、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例には、トリフルオロメチル、クロロエチル、及び1,1-ジフルオロエチルがある。他のハロアルキル基、例えば、C1-12ハロアルキルは、明示された数の(例えば、1〜12個の)炭素原子を含むこと以外は、上で定義された通りである。
用語「同位体変種」は、1つ以上の原子が、最も普通に天然にみられる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられている事実以外は式(I)に詳述された化合物と同一であるか、又は天然にあまり見られない原子質量又は質量数を有する原子の比率が高められた同位体標識された化合物を指す(後者の概念は「同位体濃縮」と称される)。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、2H(重水素)、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125I(例えば、3H、11C、14C、18F、123I、又は125I)など、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位元素があり、これらは、天然に存在する同位元素でも、天然に存在しない同位元素でもあり得る。
標準形（canonical form）の概念は当業者により充分に理解される。そのため、一般式(I)の化合物は、以下の標準形を有し得る:
Figure 2021524453
これらの標準形の双方が、本発明の範囲内に含まれる。
R1置換基は、好適には5位又は6位にあり、そのため一般式(I)の化合物は、一般式(IA):
Figure 2021524453
 (式中、R1、R2、R3、R4、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物;又は一般式(IB):
Figure 2021524453
 (式中、R1、R2、R3、R4、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物であり得る。
一般式(I)の化合物が上述のように種々の標準形を有し得るという理由で、R2及びR3が同じであるならば、5位及び6位が等価であることに留意すべきである。
一般式(I)のいくつかの好適な化合物において、R1は:
H、ハロ、-R12、-C(O)OR12、又は-OR12;特に、H、ハロ、C(O)OH、C(O)O(C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、もしくは-O(C2-6アルキニル)である(これらはいずれも1つ以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよい)。
これらの化合物においてより好適には、R1は、H、ハロ、C(O)OH、C(O)O(C1-6アルキル)、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、又はC1-6ハロアルコキシである。
そのようなR1基の例にはH、クロロ、C(O)OH、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシがある。
一般式(I)の別の好適な化合物において、R1は、-L1R10である。
そのような化合物において、好適には、L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-;
-OZ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-;
-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-;
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1-、C(O)OZ1Q1Z2-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、又はQ1C(O)Q2Q3Z1-である。
いくつかのより好適な化合物において、L1は:
-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-;
-OZ1-;
-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-;
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;又は
-Q1C(O)Q2-である。
別のより好適な化合物において、L1は:
-Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-;
-OZ1-;
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、又は-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-である。
R1が、-LR10であるいくつかの好適な化合物において、環式基Q1、Q2、及びQ3は独立して、5員及び6員のアリール及びヘテロアリール基並びに4員〜8員のカルボシクリル及びヘテロシクリル基から選択される。
より好適には、Q1、Q2、及びQ3は、フェニル、5員及び6員のヘテロアリール基、及び4員〜7員のヘテロシクリル基から選択され、さらにより好適には、フェニル、5員及び6員の含窒素ヘテロアリール、並びに4員〜7員の含窒素ヘテロシクリル基から選択される。
そのようなヘテロアリールQ1、Q2、及びQ3基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、及びオキサゾリル基が挙げられ、イミダゾリル、及びオキサゾリルなどの5員環、特にピラゾリルが、特に好適である。Q1、Q2、又はQ3が、ピラゾリルである場合、それは、以下の位置化学:
Figure 2021524453
 (式中、a及びbは、残りの分子への連結を示す)
を有し得る。
ヘテロシクリルQ1、Q2、及びQ3基の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアジリジニルが挙げられ、ピペラジニル及びピペリジニルなどの6員環がさらに好適である。ピペリジニル、特に、1,4-ピペリジニルが、特に好適なヘテロシクリル基である。
別のさらに好適なQ1、Q2、及びQ3基としては、どちらもOH、又はNR15R16、特に、OH、NH2、又はNHCH3から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、シクロヘキシル及びテトロヒドロピラン(tetrohydropyran)基が挙げられる。
L1が、Q部位に連結されたC(O)部位を含む場合、該Q部位は、C(O)が、窒素原子に連結された含窒素ヘテロシクリル環であってもよい。
例えば、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-において、Q1は、好適には、環窒素原子を介して-C(O)部位に連結された5又は6員のヘテロシクリル環である。好適には、Q1は、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルなどの5又は6員の含窒素ヘテロシクリル環であり、より好適には、ピペリジン-1イルである。好適には、Q1が、ピペリジン-1-イルである場合、残りの分子は、ピペリジン環の4位に連結される。Q1が、ピロリジン-1-イルである場合、残りの分子は、ピロリジン環の3位に連結されてもよい。
L1が、-Q1C(O)Q2-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Q2Q3Z1-である場合、Q2は、好適には、環窒素原子を介して-C(O)部位に連結された5又は6員のヘテロシクリル環である。好適には、Q2は、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルであり、より好適には、ピペリジン-1イルである。好適には、Q1が、ピペリジン-1-イルである場合、残りの分子は、ピペリジン環の4位に連結される。Q1が、ピロリジン-1-イルである場合、残りの分子は、ピロリジン環の3位に連結されてもよい。
別の場合には、しかしながら、L1が、Q部位に連結されたC(O)部位を含む場合、該Q部位は、環炭素原子を介して該C(O)部位に連結されたヘテロシクリル基であり得る。ヘテロシクリル基の例としては、5員及び6員環、好適には、含窒素環、例えば、ピペリジニル又はピロリジニルが挙げられる。好適には、この場合において、Q1が、ピペリジン環である場合、それは、ピペリジン4位がC(O)部位に連結されるような、ピペリジン-4-イル基である。好適には、ピペリジン窒素原子は、残りの分子に連結される。このタイプのL1部位の例としては、Q1が、4位がC(O)に連結され、かつ1位がZ1に連結されたピペリジン環であってもよいC(O)Q1Z1が挙げられる。
L1が、Q部位に連結された-C(O)N(R7)-部位を含む場合、該Q部位は、好適には、環炭素原子を介して-C(O)N(R7)-部位に連結されたヘテロシクリル環、例えば、5又は6員の含窒素ヘテロシクリル環である。
例えば、L1が、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、又は-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-である場合、Q1は、好適には、環炭素原子を介して-C(O)N(R7)-部位に連結された5又は6員のヘテロシクリル環であり、残りの分子は、環窒素原子に連結されている。好適には、Q1は、ピペリジン-4-イル又はピロリジニルである。Q1が、ピペリジン-4-イルである場合、残りの分子は、好適には、ピペリジン環の1位に連結される。
Q1及び/又はQ2及び/又はQ2がピペリジニルである別のL1基については、それらは、好適には、ピペリジン-1-イル又はピペリジン-4-イルのいずれかである。
L1が、-Q1Q2-又は-Q2Q3-部位を含む場合、これは、例えば:
Figure 2021524453
 (式中、a及びbは、残りの分子への連結を示す)
であり得る。
-Q1Q2-及び-Q2Q3-部位の別の例としては、ビフェニル、好適には、1,1’-ビフェニル-4-イル部位が挙げられる。このタイプの-Q1Q2-又は-Q2Q3-部位は、好適には、例えば、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-でのように、それぞれの側でZ部位に連結される。
R1が、-L1R10であり、かつL1が、Z1並びに任意にZ2及びZ3を含むいくつかの好適な化合物において、Z1、Z2、及びZ3のそれぞれは独立して、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキレンである。
本発明のいくつかの化合物において、R1は、L1R10であり、かつL1は、Z1並びに任意にZ2及び任意にZ3部位を含む。
L1が:
-Z1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
-C(O)Z1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3--C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
-Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、-Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-、C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-;
である化合物において、基Z1並びに、存在する場合、Z2及びZ3は、好適には、いずれも、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、又はNR15R16(式中、R15及びR16は、上で定義された通りである)で任意に置換されるC1-8アルキレン、C2-8アルケニレン、C2-8アルキニレンを含む。
いくつかのより好適な化合物において、基Z1並びに、存在する場合、Z2及びZ3は、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、又はNR15R16(式中、R15及びR16は、上で定義された通りである)で任意に置換されたC1-6アルキレンを含む。
さらにより好適には、基Z1並びに、存在する場合、Z2及びZ3は、非置換であるか又は1つ以上のハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、又はNR15R16(式中、R15及びR16のそれぞれは、Hである)で置換されたC1-4アルキレンを含む。典型的には、Z1並びに存在する場合、Z2及びZ3は、非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、C(O)NH2、又はC(O)OHで置換されたC1-4アルキレンを含む。
いくつかの特に好適な化合物において、Z1並びに、存在する場合、Z2及びZ3は、非置換C1-4アルキレンである。
別の特に好適な化合物において、Z1は、1つ以上のハロ、C(O)NH2、又はC(O)OHで置換されたC1-4アルキレンである。
これらのZ1、Z2、及びZ3部位は、
L1が:
-Z1-、-Q1Z1-(式中、Q1は、環炭素原子を介してZ1に連結される)、-Q1Q2Z1-(式中、Q2は、環炭素原子を介してZ1に連結される);
-OZ1-;
-C(O)Q1Z1-(式中、Q1は、環窒素原子を介してC(O)に連結され、かつ環炭素原子を介してZ1に連結される);
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-
-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-
である場合に、特に好適である。
一般式(I)のいくつかの化合物において、Z1、Z2、又はZ3は、環窒素原子を介して環式基に直接連結されてもよい。これは、例えば、
R1が、L1R10であり、かつL1が:
-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-である化合物で生じ得る。
そのような化合物のいくつかにおいて、Z1、又はZ2、又はZ3基はまた、R10に連結される。この場合には、Z1、又はZ2、又はZ3基は、1つ以上のOH基で、好適には、複数のOH基、例えば2〜11個のOH基で置換されたC1-12アルキレンであり得る。典型的には、OH基の数は、アルキレン基における炭素原子の数よりも1つ少ないものであろう。
より好適には、この場合において、Z1は、2〜7個のOH基、例えば、5〜7個のOH基で置換されたC1-8アルキレン基である。
このタイプの好適なZ1、又はZ2、又はZ3基の例としては、-CH2[CH(OH)]n-(式中、nは、好適には、3〜7である)が挙げられる。最も好適には、Z1、又はZ2、又はZ3は、適切な場合には、-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-である。
そのような化合物において、R10は、好適には、Z1R10、Z2R10、又はZ3R10部位が、-CH2[CH(OH)]n-H(式中、nは、好適には、3〜7である)、例えば、-CH2-[CH(OH)]4-CH2OHとなるような、Hである。
R1が、-L1R10である化合物において、好適なR10基としては、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、-N+(R8)3、OR7、又は-C(O)OR7が挙げられる。
より好適には、R10は、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、又は-C(O)OR7である。
R10が、Hである場合、L1は、好適には、-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-;
-OZ1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-;
-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Z2-;
-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-;
-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-、-C(=NR9)N(R7)Z1-、C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-である。
いくつかのより好適な化合物において、R10が、Hである場合、L1は、-OZ1(式中、Z1は、上で定義された通りであるが、好適には、上述のように任意に置換されたC1-8アルキレンである)である。より好適には、これらの化合物において、Z1は、基-OZ1R10が、-O(C1-4アルキル)、例えば、メトキシ、エチオキシ(ethyoxy)イソプロポキシ、又はt-ブチルオキシとなるようなC1-4アルキレンである。一実施態様において(例えば、化合物1、7、10〜16、61、64、及び67〜73で用いられるように)、R1は、メトキシである。
別のより好適な化合物において、R10が、Hである場合、L1は、-Q1-、-Q1Q2-、又は-C(O)N(R7)Q1-(式中、Q1基又は、-Q1Q2-については、Q2基は、環窒素原子を介してR10基に連結された含窒素ヘテロシクリル基である)である。そのような基Q1R10又はQ2R10基の例としては:
Figure 2021524453
 (式中、＊は、該基が、残りの分子に連結される点を示す)
が挙げられる。
実施態様において(例えば、化合物29及び86において用いられるように)、R1は、-Q1-Hである。
実施態様において(例えば、化合物30及び87において用いられるように)、R1は、-Q1Q2-Hである。
実施態様において(例えば、化合物39及び96において用いられるように)、R1は、-C(O)N(R7)Q1-Hである。
さらに別のより好適な化合物において、R10が、Hである場合、L1は:
-Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-;
-OZ1-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2Z1-;
-C(O)Z1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、又はC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-である。
R10が、Hである場合で、Z1、又はZ2、又はZ3に連結された環式基Q1、Q2、又はQ3を含むさらに別のより好適な化合物において、該環式基は、環窒素原子を介して含窒素ヘテロシクリル基Z1、又はZ2、又はZ3に連結されていてもよい。これは、例えば、R1が、L1R10であり。かつL1が:
-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-;
-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-;
-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-;
-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)7Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、又は-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-である
化合物において生じ得る。
このタイプの特に好適な化合物は、R10が、Hであり、かつL1が、-Q1Z1-、-Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、又は-C(O)Q1Z1-であるか;又は、さらにより好適には、-Q1Z1-、-Q1Q2Z1-、又は-C(O)N(R7)Q1Z1-であるものである。
R10が、HでありかつL1が、R10に直接連結された部位Z1、Z2、又はZ3を含む化合物において、該Z1、Z2、又はZ3部位は、好適には、複数のOH基、例えば、2〜11個のOH基で置換されたC1-12アルキレン基である。典型的には、OH基の数は、該アルキレン基における炭素原子の数よりも1つ少ない。
より好適には、この場合において、Z1は、2〜7個のOH基、例えば、5〜7個のOH基で置換されたC1-8アルキレン基である。
このタイプの好適なZ1基の例としては、-CH2[CH(OH)]n-(式中、nは、好適には、3〜7である)が挙げられる。最も好適には、nは、5であり、かつ、この場合において、Z1は、基Z1R10、Z2R10、又はZ3R10が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHであるような、-CH2[CH(OH)]4-CH(OH)-である。
基Z1R10が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである化合物の例としては、
R1が:
-ピペリジニル-4-イル-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)、
-ピラゾール-4-イル-ピペリジン-4-イル-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)、
-C(O)NH-ピペリジン-4-イル-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)であるものが挙げられる。
実施態様において、R1は、-Q1Z1-Hである。
実施態様において(例えば、化合物45及び102において用いられるように)、R1は、-Q1Q2Z1-Hである。
実施態様において(例えば、化合物47及び104において用いられるように)、R1は、C(O)N(R7)Q1Z1-Hである。
R10がHである別の好適な化合物としては、R10が、部位Q1、Q2、もしくはQ3又はL1基の環窒素原子に取り付けられたものが挙げられる。
R10が、H以外である場合、Z1、Z2、及びZ3は、存在する場合、-(CH2)n-(式中、nは、1〜6である)又は-O(CH2)m-(式中、mは、1〜5である)であり得る。
R10が、-C(O)OR7である化合物において、L1は、好適には:
-Q1-又は-Q1Q2-(式中、Q1、又は-Q1Q2-については、Q2は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている);又は
C(O)N(R7)Q1(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環窒素原子を介してR10に連結されている)である。
これらの化合物において、R7は、好適には、C1-6アルキルであり、さらにより好適には、C1-4アルキル、例えば、t-ブチルである。
実施態様において(例えば、化合物24及び81において用いられるように)、R1は、-Q1C(O)OR7(式中、Q1は、ピペリジン-4-イルであり、かつR7は、t-ブチルである)である。
実施態様において(例えば、化合物25及び82において用いられるように)、R1は、-Q1Q2C(O)OR7(式中、Q1は、ピラゾール-4-イルであり、Q2は、ピペリジン-4-イルであり、かつR7は、t-ブチルである)である。
実施態様において(例えば、化合物35及び91において用いられるように)、R1は、C(O)NHQ1C(O)OR7(式中、Q1は、ピペリジン-1-イルであり、かつR7は、)である。
R10が、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、又は-N(R7)C(O)OR8-である場合、L1は、好適には:
-Z1-、-OZ1-;
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2;
-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、もしくは-C(O)Q1-(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている);又は
C(O)Q1Z1-である。
R10が、-N(R7)R8である化合物が、特に好適である。
典型的には、R10が、-N(R7)R8である場合、R7及びR8のそれぞれは独立して、H又は1つ以上のOH基で任意に置換されたC1-8アルキルのいずれかである。場合によっては、R7及びR8の双方が、Hである。R7及びR8のいずれか又は双方が、C1-8アルキルである場合において、それは、複数のOH基、例えば、2〜7個のOH基で置換されていてもよい。典型的には、OH基の数は、該アルキル基における炭素原子の数よりも1つ少ない。より好適には、このタイプの化合物において、R7及びR8のうちの一方又は双方は、-CH2[CH(OH)]mCH2OH(式中、mは、好適には、2〜6である)であり得る。最も好適には、mは、4であり、かつ、この場合において、R7及び/又はR8基は、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである。
特に好適な化合物において、R10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物28及び85において用いられるように)、L1は、-Z1-であり、かつR10は、NH2である。
実施態様において(例えば、化合物26、27、83、及び84において用いられるように)、L1は、-OZ1-であり、かつR10は、NH2である。
実施態様において(例えば、化合物38及び95において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1-であり、かつR10は、NH2である。
実施態様において(例えば、化合物40及び97において用いられるように)、L1は、-C(O)Q1であり、かつR10は、NH2である。
実施態様において(例えば、化合物41及び98において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1であり、かつR10は、NH2である。
実施態様において(例えば、化合物42、43、99、及び100において用いられるように)、L1は、-OZ1-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物44及び101において用いられるように)、L1は、-Z1-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物46、55、56、59、103、111、112、及び115において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物4、48、51、52、107、及び108において用いられるように)、L1は、-C(O)Q1であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物49及び105において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物53、54、109、及び110において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Q1であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物57及び113において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物58及び114において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
実施態様において(例えば、化合物60及び116において用いられるように)、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-であり、かつR10は、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
R10が、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2である場合、R7及びR9のそれぞれは、好適には、H、又はC1-4アルキルであり、特に、H又はメチルであり、特にHであり;かつR8のそれぞれは独立して、H又は1つ以上のOH基で任意に置換されたC1-8アルキルのいずれかである。R8基のいずれか又は双方が、C1-8アルキル基である場合において、それは、複数のOH基、例えば、2〜7個のOH基で置換されていてもよい。典型的には、OH基の数は、該アルキル基における炭素原子の数よりも1つ少ない。より好適には、このタイプの化合物において、一方又は好ましくは双方のR8基は、-CH2[CH(OH)]mCH2OH(式中、mは、好適には、2〜6である)であってもよい。最も好適には、mは、4であり、かつこの場合において、R8基の一方又は好ましくは双方は、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである。
特に好適な化合物において、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2は:
-NHC(=NH)-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である。
R10が、-N(R7)C(O)OR8である場合、R7及びR8のそれぞれは、好適には、H又はC1-6アルキルである。より好適には、R7は、Hであり、かつR8は、C1-6アルキルであり、さらにより好適には、C1-4アルキル、例えば、t-ブチルである。
一般式(I)のさらに別の化合物において、R1は、-OR12、-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1OR12、-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R14、-Q1Q2OR12、-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13、又は-Q1Q2C(=NR9)NR12R13である。
好適な基Q1、及びQ2は、上で記載した通りである。
好適なR12及びR13基としては、H、並びにハロ及びOR7から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキルが挙げられる。
上述のように、R2及びR3のそれぞれは独立して、1つ以上の-CH2-基が、-O-、-S-、又は-NR7-で任意に置き換えられ、かつ上で定義された通りに任意に置換されたC1-10アルキルである。例えば、そのような置換基がないこともあり、又は置換基がただ１つあることもある。
好適には、R2及びR3はそれぞれ独立して、1つ以上の-CH2-基が、-O-又は-S-で任意に置き換えられ、かつ上で定義された通りに任意に置換されたC1-10アルキルである。
R2及びR3基の例としては、いずれも上で定義された通りに任意に置換された-(CH2)sCH3又は(CH2CH2O)t-H(式中、sは、0〜9であり、より好適には、0〜6であり、かつさらにより好適には0〜3であり;かつtは、1〜3であり、特に、2又は3である)が挙げられる。
特に、好適な一般式(I)の化合物は、R2及びR3が、同じであるか又は異なっており、かつ双方とも非置換C1-4アルキル、例えば、メチル又はエチルであるものである。いくつかのそのような化合物において、R2及びR3は、同じであり、かつ双方ともメチルであるか、又は双方ともエチルである。別のそのような化合物において、R2及びR3のうちの一方が、メチルであり、かつR2及びR3のうちの他方が、エチルである。
R2及びR3に好適な置換基としては、OH、SH、ハロ、N(R7)R8、C(O)OR7、C(O)N(R7)R8、フェニル、又はピリジル(式中、R7及びR8は、上で定義された通りである)が挙げられる。R2に特に好適な置換基としては、OH、SH、フェニル、又はピリジル、特に、OH、フェニル、ピリジル、C(O)O-C1-6アルキル、C(O)OH、C(O)NH2、又はC(O)N(R7)R8(式中、R7及びR8のそれぞれは、C1-3アルキルであるか、又はR7及びR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はモルホリン環を形成する)が挙げられる。
一般式(I)のいくつかの化合物において、R2及びR3のうちの少なくとも一方は、-(CH2)sCH3(式中、sは、上で定義された通りである)であり、かつ上で定義されたような置換基1つのみで任意に置換される。
いくつかのそのような一般式(I)の化合物において、R2及びR3のうちの少なくとも一方は、メチル、エチル、ベンジル、ピリジルメチル、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2OH、又はCH2CH2NH2である。
別の特に好適な化合物において、R2及びR3のうちの少なくとも一方は、-CH2CH2OCH2CH2OH又は-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OHである。
好適な一般式(I)の化合物において、R4は、H、ハロ、シアノ、又はC1-3アルキルである。より好適な一般式(I)の化合物において、R4は、H、クロロ、ブロモ、シアノ、又はメチルである。特に好適な一般式(I)の化合物において、R4は、は、H又はメチルである。
一般式(I)の別の化合物において、R4は、Hである。
一般式(I)の別の化合物において、R4は、メチルである。
いくつかの特に好適な本発明の化合物としては、以下:
2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;及び
2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムトリフルオロ酢酸;
から選択されるカチオン、並びに
一般式(I)に対して定義されたアニオンX-
を有するものが挙げられる。
一般式(I)の化合物は、一般式(II):
Figure 2021524453
 (式中、R4及びR5は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物、又はその塩もしくは活性化誘導体を;
一般式(III):
Figure 2021524453
 (式中、R1、R2及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りであり;
かつX-は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつ一般式(I)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよい)
の塩と反応させることにより調製してもよい。
好適には、該反応は、活性化された酸を中間体として生成させ得るカップリング試薬の存在下で塩基性条件下で実施される。塩基性条件は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリメチルアミンなどの非求核性塩基により供給され得る。好適なカップリング試薬としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)と1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)又はヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)との組み合せが挙げられる。
場合によっては、カルボニルジイミダゾール(CDI)を、カップリング剤として用いてもよい。
別の場合には、イミダゾール又はその塩(例えば、イミダゾール塩酸塩)を用いてもよい。
該反応は、約10〜50℃、より一般的には、15〜30℃の温度で、又は室温で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施され得る。
CDIカップリング剤が用いられる場合、一般式(I)の化合物は、上で定義された一般式(III)の化合物を、一般式(IVa)又は(IVb):
Figure 2021524453
 (式中、R4及びR5は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物である一般式(II)の化合物の活性化誘導体と反応させることにより調製され得る。
上述のように、本反応は、好適には、約10〜50℃、より一般的には、15〜30℃の温度、又は室温で、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で実施される。
一般式(IVa)の活性化化合物は、上で定義された一般式(II)の化合物又はその塩を、カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させることにより調製される。好適には、本反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、約10〜30℃、より一般的には、15〜25℃の温度、又は室温で起こる。
一般式(IVb)の活性化化合物は、上で定義された一般式(II)の化合物又はその塩を、カルボニルジイミダゾール(CDI)と塩基性条件下で反応させることにより調製される。好適には、本反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で、約10〜30℃、より一般的には、15〜25℃の温度、又は室温で起こる。
目的の一般式(I)の化合物が、一般式(III)の化合物を、一般式(II)の化合物又はその活性化誘導体、例えば、一般式一般式(IVa)又は(IVb)の化合物と反応させるときに用いられる条件に敏感なR1、R2、R3、及び/又はR4置換基を有している場合には、一般式(III)の化合物は、保護されたR1、R2、及び/又はR3置換基を含み得、かつ/又は一般式(II)及び(IVa)又は(IVb)の化合物は、保護されたR4置換基を含み得る。
一般式(II)の化合物は、一般式(V):
Figure 2021524453
 (式中、R4は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつR21は、C1-6アルキル又はベンジルである)
の化合物の加水分解によって調製し得る。
好適には、加水分解は、一般式(V)の化合物を、塩基、好適には、強力な水性塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウムと反応させるような塩基加水分解である。
R4が、C1-6アルキルであり、かつR21が、C1-6アルキル又はベンジルである一般式(V)の化合物は、一般式(XIX):
Figure 2021524453
 (式中、R4は、C1-6アルキルであり、R21は、C1-6アルキル又はベンジルであり、かつR18は、脱離基、例えばクロロなどのハロである)
の化合物の;
抱水ヒドラジンとの反応によって調製し得る。
好適には、該反応は、50℃などの高い温度で実施される。
一般式(XIX)の化合物は、一般式(XX):
Figure 2021524453
 (式中、R18及びR21は、一般式(XIX)に対して上で定義された通りであり、R20は、ハロ、例えば、ブロモであり、かつR26は、アミン保護基、例えば、ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)である)
の化合物の、一般式(XXVI):
Figure 2021524453
 (式中、各R27は独立に、C1-6アルキルであり、かつR28は、C1-6アルキルである)
のスタンナンとの還元性条件下、例えば、銅(I)塩の存在下でのパラジウム触媒反応、及び、それに続く、アルケンのプロトン化を触媒して、続いてOR28を除去する酸、例えば、塩酸での処理によってケトン生成物を得ることによって調製し得る。また、酸での処理も、アミン保護基R26の除去をもたらし得る。この反応は、中間体4の調製に関連して以下で記載される。
一般式(XX)の化合物は、一般式(XXa):
Figure 2021524453
 (式中、R18及びR21は、一般式(XIX)に対して上で定義された通りであり、かつR20は、一般式(XX)に対して定義された通りである)
の化合物を、標準的な方法を用いて適当な保護基で保護することによって調製され得る。
一般式(XIX)の化合物は、一般式(XX)との反応に対して上で説明したものと同じ条件を用いて、一般式(XXa)の化合物から直接調製され得るが、保護基R26がないと、反応の選択性は、低いものとなる。
一般式(XXa)の化合物は、一般式(XXI):
Figure 2021524453
 (式中、R21は、一般式(XIX)に対して上で定義された通りであり、かつR20は、一般式(XX)に対して定義された通りである)
の化合物から、一般式(XXIa)の化合物の適当なハロゲン化剤との反応によって調製され得る。例えば、R18が、クロロである場合、前記ハロゲン化剤は、以下で中間体2の合成に関して説明されるように、オキシ塩化リンであってもよい。
一般式(XXI)の化合物は、一般式(XXII):
Figure 2021524453
 (式中、R21は、一般式(XIX)に対して上で定義された通りであり、かつX2は、一般式(XX)に対して定義された通りである)
の化合物から、以下で中間体1の調製に関連して説明されるように、例えば、メタクロロ過安息香酸(mCPBA)での酸化によって調製され得る。
一般式(XXII)の化合物は、周知であり、商業的に入手できるか又は当業者によく知られた方法で調製され得る。
一部の一般式(V)の化合物は、別の一般式(V)の化合物に変換し得る。例えば、R4が、ハロである一般式(V)の化合物は、R4が、Hである一般式(V)の化合物から、ハロゲン化剤、例えば、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミド、又はN-ヨードコハク酸イミドとの反応によって調製され得る。
R4が、ハロである一般式(V)の化合物は、R4が、アルキル又はシアノである一般式(V)の化合物へと変換し得る。R4が、アルキルである化合物は、R4がハロである化合物から、有機金属試薬、例えば、ジアルキル亜鉛との反応によって調製され得る。
R4が、シアノである一般式(V)の化合物は、R4が、ハロである一般式(V)の化合物から、フェロシアン化カリウムとの反応によって調製され得る。本反応には、ピラゾロピラジン環の5位の窒素が、例えば、トリメチルシリルエトキシメチル保護基で保護されるべきである。
一般式(II)の化合物の調製のための代替方法は、
一般式(XXIII):
Figure 2021524453
 (式中、R4は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつR22は、保護基、例えば、OH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、又はC1-6ハロアルコキシで任意に置換されたC1-8アルキル又はベンジルである)
の化合物の脱保護によるものである。
脱保護は、中間体11の合成に関連して記載されるように、酸性条件下、通常、マイクロ波照射も伴って加熱することによって達成し得る。
一般式(XXIII)の化合物は、一般式(XXIV):
Figure 2021524453
 (式中、R4は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつR22は、一般式(XXIII)に対して定義された通りである)
の化合物から、中間体10の調製に関連して説明されるように塩基性条件下での2-シアノ酢酸との反応によって調製され得る。好適には、この反応は、マイクロ波を照射して、110〜160℃、より普通には、130〜150℃の温度で実施される。
一般式(XXIV)の化合物は、一般式(XXV):
Figure 2021524453
 (式中、R4は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつR22は、一般式(XXIII)に対して定義された通りである)
の化合物から、亜硝酸アミルとの反応によって調製され得る。通常、この反応は、中間体9の調製に関連して説明されるように、例えば、-5〜5℃、通常、約0℃まで冷却して実施される。
一般式(III)の化合物は、一般式(VII):
Figure 2021524453
 (式中、R1、R2及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつX-は、一般式(I)に対して定義された通りであり、一般式(III)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよく;
R23は、アリールで任意に置換されたO(C1-6)アルキルであるか;又は
C(O)OHで任意に置換されたアリールであり;かつ
R24は、Hであるか;又は
R23及びR24は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール環に任意に融合され、かつさらなる=O置換基を任意に含む複素環を形成する)
の化合物の脱保護によって調製され得る。
あるいは、基R1が、それ以前の合成の段階で保護を必要とする場合、一般式(III)の化合物は、一般式(VIIa):
Figure 2021524453
 (式中、R2及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつX-は、一般式(I)に対して定義された通りであり、一般式(III)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよく;R23及びR24は、一般式(VII)に対して定義された通りであり;かつR1aは、保護された基R1であり、例えば、R1が、カルボン酸である場合、R1aは、C1-8アルキル又はベンジルカルボン酸エステルであり得る)
の化合物の脱保護によって調製され得る。
場合によっては、保護基C(O)R23の除去は、酸との反応によって達成され得る。これは、例えば、R23が、tブチルオキシである場合のアルキルオキシカルボニル保護基に好適である。また、酸での脱保護は、保護基R1aが、カルボン酸エステルの場合のように酸感受性である場合に、一般式(VIIa)の化合物との使用にも好適である。
酸との反応は、アニオンX-の変化をもたらし得る。さらに、酸との反応の後に、式(III)の化合物は、通常、その酸付加塩の形態で存在するであろう。
別の保護基、例えば、Fmoc(すなわち、R23が、フルオレニルメチルオキシである場合)は、塩基、例えば、ピペリジン又はモルホリンでの処理によって除去することができる。
いくつかの好適な一般式(VIIa)の化合物において、2つの保護基が、異なる条件下で安定となるように、R23は、ベンジルオキシ又はフルオレン-9-イルメチルオキシであり、かつR1aは、別の保護基、例えば、tブチルオキシカルボニル(Boc)を含む。保護基R23の除去は、一般式(IIIa):
Figure 2021524453
 (式中、R2、R3は、一般式(I)に対して説明されており、R1aは、一般式(VIIa)に対して定義された通りであり、かつX-は、一般式(I)に対して定義された通りであり、一般式(VIIa)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよい)
の保護された化合物の生成をもたらすであろう。
環状N(R24)C(O)R23基の例としては、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イルが挙げられる。個々のR23基の例としては、C(O)OHで任意に置換された、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、iプロポキシ、nブチルオキシ、sブチルオキシ、tブチルオキシ、ベンジルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、及びフェニルが挙げられる。
R23及びR24が、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、このタイプの複素環を形成する場合、一般式(III)又は(IIIa)の化合物は、一般式(VII)又は(VIIa)の化合物を、抱水ヒドラジンと反応させることにより合成され得る。好適には、この反応は、以下で中間体14の合成に関連して記載されるように、メタノールなどのアルコール性溶媒中で、高温、例えば、約60〜90℃、典型的には、約75℃で実施される。
いくつかの一般式(VII)の化合物は、公知である。例えば、中間体64は、US2015/0018313に記載の手順により合成され得る。
一般式(VII)及び(VIIa)の別の化合物は、一般式(VIII)及び(VIIIa):
Figure 2021524453
 (式中、R1及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りであり;R1aは、一般式(VIIa)に対して定義された通りであり、かつR23及びR24は、一般式(VII)に対して定義された通りである)
の化合物から、一般式(IX):
R2-X1 (IX)
(式中、R2は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつX1は、ハロなどの脱離基である)
の化合物;又は
一般式(IXa):
R2a-X1 (IXa)
(式中、X1は、一般式(IX)に対して上で定義された通りであり、かつR2aは、保護されたR2基である)
の化合物との反応によって調製され得る。
例えば、所望のR2基が、1つ以上のOH部位を含む場合、これらは、標準的な保護基、例えば、トリメチルシリル(TMS)、tブチルジメチルシリル(TBDMS)などのシリル保護基を用いて保護されていてもよい。
一般式(IXa)の化合物を経る経路が利用される場合、一般式(VIII)の化合物は、好適には、R23が、アリールで任意に置換された-O(C1-6)アルキルであるか、又はR23が、C(O)OHで任意に置換されたアリールであり;かつR24が、Hであるものであるが;その理由は、この場合、シリル及びカルボニルオキシ保護基が、塩化水素溶液などの酸を用いて除去できるためである。
場合によっては、一般式(IX)の化合物を、N(R24)C(O)R23が、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イルなどの環式基である一般式(VIII)の化合物と反応させる場合、該反応は、開環を伴い得る。そのため、N(R24)C(O)R23が、1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イルである一般式(VIII)の化合物は、N(R24)C(O)R23が:
Figure 2021524453
 である一般式(VII)の生成物をもたらし得る。
いくつかの一般式(VIII)の化合物は、公知である。例えば、中間体13(以下の実施例を参照されたい)は、US2015/0018314A1に記載の経路により合成され得る。
いくつかの一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、別の一般式(VII)及び(VIII)の化合物から合成され得る。例えば、R1が、C(O)OR5(式中、R5は、H以外である)である一般式(VIII)の化合物を、例えば、塩基、好適には、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いる加水分解によって、R1が、C(O)OHである一般式(VIII)の化合物へと変換し得る。次いで、R1が、C(O)OHである化合物は、一般式(X):
Figure 2021524453
 (式中、R12は、それが、Hではないことを除き一般式(I)に対して定義された通りであり、かつR25は、C1-4アルキルである)
の化合物との反応によって、R1が、C(O)OR12(式中、R12は、H以外である)である化合物へと変換され得る。
このタイプの変換は、中間体20の合成において以下で例示される。
一般式(VIII)の化合物を、異なるR23及び/又はR24基を有する別の一般式(VIII)の化合物に変換することもできる。例えば、R23が、アリールで任意に置換されたO(C1-6)アルキルであるか、又はR23が、C(O)OHで任意に置換されたアリールであり;かつR24が、Hである場合、一般式(VIII)の化合物は、例えば、ジオキサンなどの溶媒中でのHClとの反応によって加水分解されて、一般式(XI):
Figure 2021524453
 (式中、R1及びR3は、一般式(I)で定義された通りである)
の化合物を与え得る。このことは、中間体17からの中間体18の合成によって例示される。
一般式(XI)の化合物は、例えば、一般式(XII):
Figure 2021524453
 (式中、R23は、一般式(VII)に対して上で定義された通りである)
の化合物との反応によって、新たな一般式(VIII)の化合物を得るために再び保護され得る。該反応は、トリメチルアミンなどの塩基の存在下で、極性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、10〜30℃、より一般的には、15〜25℃の温度、典型的には、室温で実施され得る。このタイプのプロセスの例は、中間体18からの中間体19の合成である。
一般式(VII)及び(VIII)の化合物はまた、以下で中間体20、72、73、76、77、80、83、84、87、88、93、及び94の調製のために記載される方法を用いて、別の一般式(VII)及び(VIII)の化合物から合成し得る。
従って、例えば、R1が、ハロ、特に、ブロモである一般式(VII)又は(VIII)の化合物を、アルキンと反応させて、R1が、-L1R10(式中、L1は、アルキニレン基を含む)である一般式(VII)の化合物を得てもよい。該反応は、銅(I)塩、例えば、ヨウ化銅(I)で触媒され得る。このことは、中間体72の合成で例示される。
R1が、ハロ、特に、ブロモである一般式(VII)又は(VIII)の化合物を、一般式(XX):
R1a-X2(XX)
(式中、R1aは、それが、ハロではない点を除きR1に対して上で定義された通りであり、かつX2は、有機ボラン基、例えば、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルである)
の化合物と反応させてもよい。このタイプの反応は、中間体76の調製で用いられる。
R1が、-L1R10(式中、L1は、アルケニレン、アルキニレン、又は部分飽和カルボシクリル、又はヘテロシクリル部位を含む)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、好適には、接触水素化によって還元されて、L1が、アルキレン、又は飽和カルボシクリルもしくはヘテロシクリル部位を含む式(VII)の化合物を与え得る。このことの例は、以下の中間体73の合成に示される。
R1が、C(O)OHである一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、エステル化されて、R1が、C(O)OR12(式中、R12は、それが、Hではない点を除き上で定義された通りである)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物を与え得る。このことの例は、カルボン酸誘導体中間体19を、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミンと反応させる中間体20の調製である。
R1又はR3(一般式(VIII)の化合物については)が、-C(O)OR12もしくは-C(O)OR7基(式中、R12又はR7は、H以外である);又は-C(O)N(R7)R8基を含む一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、加水分解によって、R1又はR3が、-C(O)OH基を含む化合物へと変換することができる。場合によっては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどの塩基を用いて、塩基加水分解を用いてもよい。あるいは、該加水分解は、塩酸などの酸を用いる酸加水分解であってもよい。これは、R12又はR7基が、tert-ブチルなどのアルキル基である場合に特に好適である。
R1が、C(O)OHである一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、適切なアミン又はアンモニウム塩との反応によって、R1が、-C(O)NR12R13(式中、R12及びR13は、上で定義された通りである)であるか、又はR1が、-L1R10(式中、
L1は、
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、又は-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-であり;
特に
-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、又は-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-である)である;
化合物に変換し得る。
R1が、L1R10(式中、R10は、-N(R7)-C(O)OR8である)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、加水分解、例えば、ジオキサンなどの溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解によって、R1が、L1R10(式中、R10は、-NH2である)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物へと変換することができる。このことの例は、中間体83の合成である。
これらの化合物を、次に、R10が、N(H)R7又はN(R7)R8(式中、R7は、CH2-R7aであり、かつR8は、CH2-R8aであり、かつR7a及びR8aのそれぞれは独立して、H、又は1つ以上のハロもしくはOH基又は保護されたOH基で任意に置換されたC1-11アルキルから選択される)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物へと変換することができる。該変換は、以下に示すような、水素化物、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を、アルデヒド又はアセタールと共に用いる還元的アミノ化によって達成することができる:
Figure 2021524453
 (式中、L1は、一般式(I)に対して定義された通りであり;
R7は、-CH2R7a(式中、R7aは、H、又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルである)であり;かつ
R19は、C1-12アルキルであり;かつ
Aは、以下のような:
Figure 2021524453
 R1を含まない一般式(VII)又は(VIII)の化合物の断片である)。
別の場合には、アルデヒド又はアセタールの代わりに環状ヘミアセタールを使用することができる。以下のスキームは、6員のヘミアセタールが用いられて、R1が、L1-NHR7(式中、R7は、(CH2)4CH2OHである)である化合物を与える例を示す:
Figure 2021524453
 (式中、A及びL1は、上で定義された通りである)。
大過剰のアルデヒド、アセタール、又は環状ヘミアセタールが用いられる場合、双方のアミン水素原子が置き換えられるであろう。場合によっては、異なるアルデヒド、アセタール、又はヘミックアセタール(hemicacetal)と連続的に反応させて、R7及びR8が、異なる化合物を与えることも可能であろう。
より好適には、生成物である一般式(VII)又は(VIII)の化合物において、R7a及びR8aの双方は、1つ以上のハロ又はOHもしくは保護されたOH基で任意に置換されたC1-11アルキルであり;最も好適には、R7及びR8のそれぞれは、CH2[CH(OH)]4CH2OH(式中、OH基は、例えば、ベンジリデンアセタールなどのアセタールとして任意に保護されている)である。
このタイプの反応の例としては、中間体83の中間体84への変換、及び中間体87の中間体88への変換が挙げられる。
同様に、R1が、L1R10である一般式(VII)及び(VIII)の化合物は:
同様に、L1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み、かつR10が、C(O)OR7である一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、加水分解、例えば、ジオキサンなどの溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解によって、R10がHである化合物へと変換し得る。
このタイプの反応の例は、中間体92からの中間体93の調製である。
L1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み、かつR10が、Hである一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、R1が、L1NH2である一般式(VII)及び(VIII)の化合物の、R1が、L1N(R7)R8(式中、R7は、CH2-R7aであり、かつR8は、CH2-R8aであり、R7a及びR8aのそれぞれは独立して、H、又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルから選択される)である一般式(VII)及び(VIII)の化合物への変換に関して上述した方法と類似の方法を用いるアルデヒド、アセタール、又は環状ヘミアセタール等価化合物を用いる還元的アミノ化によって、Q1、Q2、又はQ3部位が、Z1、Z2、又はZ3部位(式中、Z1、Z2、又はZ3は:いずれも1つ以上のハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、又はNR15R16で任意に置換されたCH2-C1-11アルキレン、CH2-C2-11アルケニレン、CH2-C2-11アルキニレンであり;かつR15及びR16のそれぞれは独立して、H又はC1-6アルキルである)に連結され;かつR10が、Hである一般式(I)の化合物へと変換することができる。
より好適には、これらの生成物である一般式(VII)又は(VIII)の化合物において、Z1、Z2、又はZ3は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたCH2-C1-11アルキルであり;最も好適には、CH2[CH(OH)]4CH2OH(式中、OH基は、例えば、ベンジリデンアセタールなどのアセタールとして任意に保護されている)である。
このプロセスの例は、中間体94の調製で示される。
R1が、L1R10であり、かつR10が、NH2である一般式(VII)及び(VIII)の化合物は、カルボキシイミドアミド又はその塩、例えば、1,2,4-トリアゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩との反応によって、R10が、-NHC(=NR9)N(R8)2である化合物へと変換することができる。
一般式(VIII)の化合物はまた、一般式(XIII):
Figure 2021524453
 (式中、R1及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物から;
一般式(XIV):
Figure 2021524453
 (式中、R23は、一般式(VII)に対して上で定義された通りである)
の化合物との反応によって調製され得る。
該反応は、好適には、塩基、典型的には、非求核性塩基、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリエチルアミンなどのアミン、及びペプチドカップリング剤、例えば、HATU、TBTU、HBTU、又はEDCとHOAtもしくはHOBtとの組み合せの存在下で起こる。該反応は、好適には、約10〜30℃、通常15〜25℃の温度、例えば、室温で実施される。好適な反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの有機溶媒が挙げられる。
一般式(XIII)及び(XIV)の化合物は公知であり、容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製し得る。
あるいは、一般式(XIII)の化合物は、一般式(XV):
Figure 2021524453
 (式中、R1及びR3は、一般式(I)に対して定義された通りである)の化合物から;
接触水素化によって、好適には、パラジウム触媒を用いて、調製され得る。
該水素化は、好適には、1気圧で、約10〜30℃、通常15〜25℃の温度、例えば、室温で実施される。
一般式(XIII)の生成物は、さらなる単離又は精製工程なしに、上述の一般式(XIV)の化合物と直接反応させることができる。
一般式(XV)の化合物は、一般式(XVI):
Figure 2021524453
 (式中、R1は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつX2は、脱離基、特に、クロロ又はフルオロなどのハロ基である)の化合物から;
一般式(XVII):
R3-NH2(XVII)
(式中、R3は、一般式(I)に対して定義された通りである)
の化合物との反応によって調製され得る。
該反応は、好適には、加圧下で、約30〜70℃、より一般的には、約40〜60℃、典型的には、約50℃の温度で、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で実施される。
一般式(XVI)及び(XVII)の化合物は公知であり、かつ容易に入手可能であるか、又は当業者に公知の方法によって調製し得る。
一般式(I)の化合物の調製のための代替方法は、一般式(VIII)の化合物と一般式(IX)又は(IXA)の化合物との反応に関して上で記載した条件と類似の条件下での、一般式(XVIII):
Figure 2021524453
 (式中、R1、R3、及びR4は、一般式(I)に対して定義された通りである)の化合物と;
上で定義された一般式(IX)又は(IXA)の化合物との反応によるものである。
一般式(I)の化合物はまた、例えば、以下で実施例4に記載する方法を用いて、別の一般式(I)の化合物から合成し得る。一般に、一般式(VI)及び(VIII)の化合物を、一般式(VI)及び(VIII)の別の化合物へと変換する方法を、一般式(I)の化合物に対しても適用してもよく、逆もまた同様である。
したがって、例えば、R3が、-C(O)OR7基(式中、R7は、H以外である)又は-C(O)N(R7)R8基を含む一般式(I)の化合物を、R3が、-C(O)OH又はC(O)O-基を含む化合物へと、加水分解によって変換することができる。場合によっては、該加水分解は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどの塩基を用いる塩基加水分解であってもよい。あるいは、例えば、塩酸を用いて、酸加水分解を採用してもよい。
R1が、L1R10(式中、R10は、-N(R7)-C(O)OR8である)である一般式(I)の化合物は、加水分解、例えば、ジオキサンなどの溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解によって、R1が、L1R10(式中、R10は、-NHR7である)である一般式(I)の化合物へと変換することができる。好適には、生成物である一般式(I)の化合物において、R10が、NH2となるように、R7は、Hである。
R1が、LR10(式中、L1は、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含む)であり、かつR10が、C(O)OR7である一般式(I)の化合物は、類似の方法によって、すなわち、加水分解、例えば、ジオキサンなどの溶媒中で塩酸を用いる酸加水分解によってR10が、Hである式(I)の化合物へと変換することができる。
R1が、LR10であり、かつR10が、NH2である式(I)の化合物は、次に、R10が、N(R7)R8(式中、R7は、CH2-R7aであり、かつR8は、CH2-R8aであり、かつR7a及びR8aのうちの一方は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルであり;かつR7a及びR8aのうちの他方は、H、又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルである)である一般式(I)の化合物へと変換することができる。同様に、R1が、LR10であり、かつL1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み、かつR10が、Hである一般式(I)の化合物は、Q1、Q2、又はQ3が、環窒素原子を介してZ1、Z2、又はZ3部位(式中、Z1、Z2、又はZ3は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたCH2-C1-11アルキルであり;かつR10は、Hである)に連結されている一般式(I)の化合物へと変換することができる。これらの変換は、一般式(VII)及び(VIII)の化合物に関して上で記載した方法と類似の方法を用い、アルデヒド、アセタール、又は環状ヘミアセタール等価化合物を用いる還元的アミノ化によって達成することができる。このタイプの反応の例としては:
L1が、部位-Z1-であり、かつR10が、NH2である化合物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノースと反応させて、R10が、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である生成物を得る方法;及び
L1が、部位-Q1Q2-(式中、Q2は、環窒素原子を介してR10に連結されている)であり、かつR10が、Hである化合物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノースと反応させて、L1が、Q1Q2Z1(式中、Z1は、CH2[CH(OH)]4CH2O-である)であり;かつR10が、Hである生成物を与得る方法
が挙げられる。
R1が、L1R10であり、かつR10が、NH2である化合物は、カルボキシイミドアミド又はその塩、例えば、1,2,4-トリアゾールカルボキシイミドアミド塩酸塩との反応によって、R10が、-NHC(=NR9)N(R8)2である化合物へと変換することができる。
R1が、C(O)OHである化合物は、適切なアミン又はアンモニウム塩との反応によって、R1が、-C(O)NR12R13(式中、R12及びR13は、上で定義された通りである)であるか、又はR1が、-L1R10(式中、
L1は、-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-であるか;又は
L1は、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、もしくは-C(O)Q1NR(R7)C(O)Z1Q2Z2-(式中、Q1は、環窒素原子を介して-C(O)部位に連結されたヘテロシクリル環である)である);
である化合物に変換し得る。
好適には、前記反応は、カップリング試薬の存在下、塩基性条件下で実施される。該塩基性条件は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)又はトリメチルアミンなどの非求核性塩基によって供給され得る。好適なカップリング試薬としては、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)と、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)もしくはヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)との組み合せが挙げられる。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Z1-(式中、R7は、Hであり、かつZ1は、上で定義された通りである)であり;R10は、-N(R7)-C(O)OR8(式中、R7は、Hであり、かつR8は、上で定義された通りである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Q1-(式中、R7は、Hであり、かつQ1は、環窒素原子を介してR10に連結されたヘテロシクリルである)であり;R10は、-C(O)OR7(式中、R7は、上で定義された通りである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)Q1-(式中、Q1は、環窒素原子を介してC(O)に連結されかつ環炭素原子を介してR10に連結されたヘテロシクリルである)であり;R10は、-N(R7)-C(O)OR8であり;R7は、Hであり、かつR8は、上で定義された通りである。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1-(式中、R7は、Hであり、Z1は、上で定義された通りであり、Q1は、環炭素原子を介してR10に連結されたヘテロシクリルである)であり;R10は、-N(R7)-C(O)OR8であり;R7は、Hであり、かつR8は、上で定義された通りである。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、C(O)N(R7)Z1(式中、R7は、H又はメチルであり、かつZ1は、上で定義された通りである)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、C(O)N(R7)Q1Z1(式中、R7は、Hであり、Q1は、環炭素原子を介して-C(O)N(R7)-に連結され、かつ環窒素を介してZ1に連結されており、Z1は、1つ以上のOHで置換されたC1-12アルキレンである)であり;R10は、Hである。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、C(O)Q1(式中、Q1は、環窒素原子を介してC(O)に連結されている)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1-(式中、R7は、Hであり;Z1は、上で定義された通りであり、Q1は、環炭素原子を介してR10に連結されている)であり、R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)Q1Z1-(式中、Q1は、環窒素原子を介してC(O)部位に連結されており、かつZ1は、上で定義された通りである)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Q1-(式中、R7は、Hであり、Q1は、環炭素原子を介して-C(O)N(R7)-に連結され、かつ環窒素原子を介してR10に連結されている)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2(式中、R7は、Hであり、Z1、n、及びZ2は、上で定義された通りである)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
本発明のいくつかの化合物において、L1は、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-(式中、R7は、Hであり、Z1、Q1、Q2、及びZ2は、上で定義された通りである)であり;R10は、N(R7)R8(式中、R7及びR8は双方とも、1つ以上のOH基で置換されたC1-12アルキルである)である。
R1が、C(O)OHである一般式(I)、(VII)又は(VIII)の化合物と反応するアミン又はアンモニウム塩を、以下に記載する。例えば、一般式(XXX):
Figure 2021524453
 (式中、
R7及びR8は、一般式(I)に対して定義された通りであり;
L1は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつZ1部位のアミン又はQ1部位の環窒素原子を介してHに連結されている)のアミンは;一般式(XXXI):
Figure 2021524453
 (式中、R7及びR8は、一般式(I)に対して定義された通りであり、L1は、一般式(XXX)に対して定義された通りであり、かつR30は、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ブチルオキシカルボニル(Boc)、又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)などのアミン保護基である)の保護された化合物から調製され得る。脱保護は、R30が、Cbzである化合物については水素化によるもの、又はR30が、Boc又はCbzなどの保護基である場合には塩酸又は臭化水素酸などの酸との反応によるもの、又はR30が、Fmocなどの保護基である場合のモルホリン又はピペリジンなどの弱塩基を用いるものであり得る。
R7及び/又はR8が、基-CH2[CH(OH)]4CH2OHである場合、これは、例えば、ベンジリデンアセタールとして、一般式(XXXI)の化合物中で保護されていてもよい。
R7及び/又はR8が、ベンジリデンアセタールとして保護された基-CH2[CH(OH)]4CH2OHである一般式(XXXI)のアミンを、一般式(VII)又は(VIII)の化合物と反応させ得る。生じた生成物において、保護基R23が、Bocなどの酸に不安定な基である場合、保護基R23及びベンジリデンアセタール保護基は、酸を用いて同時に除去できる。場合によっては、しかしながら、R23基が、水素化によって除去され、それに続き、ベンジリデンアセタールが、酸での処理によって除去される2段階脱保護プロセスを用いてもよい。保護基R23が、Fmocなどの基である場合、それは、上述のような塩基での処理によって除去し得る。次いで、酸での処理が、ベンジリデンアセタール保護を除去するのに必要とされるであろう。
一般式(I)、(VII)又は(VIII)の化合物と反応させて、それらを別の一般式(I)、(VII)又は(VIII)の化合物へと変換するのに使用することができる他の中間体の調製を、以下で説明する。
一般式(I)の化合物は、ENaCブロッカーであり、したがって、呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防に有用である。
したがって、本発明のさらなる態様において、医薬における使用のための一般式(I)の化合物が提供される。
好適には、一般式(I)の化合物は、ENaCによって媒介される疾患又は病態の治療又は予防における使用のためのものである。
下記も提供される：
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防における使用のための一般式(I)の化合物。
・皮膚の病態又は眼部の病態の治療又は予防における使用のための一般式(I)の化合物。
本発明は下記をさらに提供する:
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防のための薬品の調製における一般式(I)の化合物の使用。
・皮膚の病態又は眼部の病態の治療又は予防のための薬品の調製における一般式(I)の化合物の使用。
下記も提供される：
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
・皮膚の病態及び眼部の病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
一般式(I)の化合物によって治療され得る呼吸器の疾患及び病態としては、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息、及び原発性線毛機能不全が挙げられる。
本発明の化合物によって治療され得る皮膚の病態としては、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬が挙げられる。
本発明の化合物によって治療され得る眼部の病態としては、ドライアイ疾患が挙げられる。
本発明の化合物は、良好なENaC遮断活性を有する。それらは、特に、呼吸器の疾患の治療に適しており、その理由は、それらが、肺での長期の滞留時間を有するためである。
治療されるべき患者は、好適には哺乳動物、より好適にはヒトである。
一般式(I)の化合物は、医薬組成物中で投与されてもよく、したがって、本発明のさらなる態様において、一般式(I)の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物が提供される。治療又は予防中の疾患又は病態に適切であるか又はそれに推奨可能であると考えられる他の薬理活性のある材料が、存在していてもよい。
担体、又は2種以上が存在する場合該担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性があり、受容者にとって有害でないという意味で許容し得るものでなければならない。
製剤は、経口、直腸、鼻腔内、気管支(吸入)、局所(皮膚、経皮、点眼、頬側、及び舌下を含む)、膣内、又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む)投与に好適なものを含み、調剤の技術分野に周知である任意の方法により調製され得る。
投与経路は、治療すべき病態に依存するが、好ましい組成物は、経口、鼻腔内、気管支又は局所投与用に製剤される。
組成物は、先に定義された活性薬剤を担体と混合することにより調製され得る。一般に、製剤は、活性薬剤を液体の担体若しくは微粉砕された固体担体又は両方と均一且つ完全に混合し、次いで、必要な場合、生成物を付形することにより調製される。本発明は、一般式(I)の化合物を、医薬として許容し得る担体又はビヒクルと結合し、又は混合することを含む、医薬組成物を調製する方法に及ぶ。
本発明における経口投与用の製剤は、所定量の活性薬剤をそれぞれ含むカプセル、分包、若しくは錠剤などの別個の単位として;散剤若しくは顆粒剤として;水性液体若しくは非水性液体中の活性薬剤の液剤若しくは懸濁剤として;又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして;又はボーラス剤などとして提供され得る。
経口投与用の組成物(例えば、錠剤及びカプセル)に関して、用語「許容し得る担体」は、通常の賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、及びスターチ;充填剤及び担体、例えばコーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸;並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及び他のステアリン酸金属塩、ステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、蝋、油、及びコロイダルシリカなどの滑沢剤などのビヒクルを含む。ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、チェリー香味料などの着香料も使用できる。剤形を容易に特定可能にするために着色剤を加えることが望ましいことがある。錠剤は、当技術分野に周知である方法により被覆されていてもよい。
錠剤は、任意に1種以上の副成分と共に圧縮又は成形により製造できる。打錠剤は、好適な機械中で、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、保存剤、界面活性剤、又は分散化剤と任意に混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性薬剤を圧縮することにより調製し得る。湿製錠は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤により湿らされた粉末化された化合物の混合物を成形することにより製造できる。錠剤は、任意に被覆されていても、割線が入っていてもよく、活性薬剤の緩徐又は徐放性放出を与えるように製剤されることがある。
経口投与に好適な他の製剤には、風味がついた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性な基剤中に活性薬剤を含む香錠;並びに好適な液体担体中に活性薬剤を含む洗口液がある。
より好適には、式(I)の化合物は、肺、眼、又は皮膚に局所的に投与される。従って、本発明により、一般式(I)の化合物を、任意に、1つ以上の局所的に許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
皮膚への局所適用には、一般式(I)の化合物は、クリーム、軟膏、ゼリー、液剤、又は懸濁剤などに作り上げられ得る。薬物に使用できるクリーム又は軟膏製剤は、例えば、英国薬局方などの薬剤の標準的な教科書に記載の通り、当技術分野に周知である従来の製剤である。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤を用いて達成され得る。エアロゾル製剤は、通常、クロロフルオロカーボン(CFC)又はヒドロフルオロカーボン(HFC)などの好適なエアロゾルプロペラントに懸濁又は溶解させた活性成分を含む。好適なCFCプロペラントとしては、トリクロロモノフルオロメタン(プロペラント11)、ジクロロテトラフルオロメタン(プロペラント114)、及びジクロロジフルオロメタン(プロペラント12)が挙げられる。好適なHFCプロペラントとしては、テトラフルオロエタン(HFC-134a)及びヘプタフルオロプロパン(HFC-227)が挙げられる。プロペラントは、通常、総吸入組成物の40％〜99.5％、例えば、40％〜90重量％を構成する。製剤は、共溶媒(例えば、エタノール)、及び界面活性剤(例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなど)を含む賦形剤を含み得る。他の考えられる賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤は、キャニスターに詰められ、好適な用量が、絞り弁(例えば、Bespak、Valois、又は3Mによってか、あるいはAptar、Coster、又はVariによって提供されるもの)によって送達される。
肺への局所投与は、水性液剤又は懸濁剤などの非加圧製剤を用いても達成し得る。これらは、ネブライザー、例えば、手にもって持ち運びできるものや家庭又は病院での使用のためのもの(すなわち、持ち運びできないもの)によって投与され得る。該製剤は、水、緩衝剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、界面活性剤、及び共溶媒などの賦形剤を含み得る。懸濁液及びエアロゾル製剤は(加圧型又は非加圧型を問わず)、通常、本発明の化合物を、例えば、D50が、0.5〜10μm、例えば、1〜5μm程度である、微粉化した形態で含むものである。粒度分布は、D10、D50、及びD90値を用いて表され得る。粒度分布のD50中央値は、分布を半分に分ける、ミクロンでの粒度と定義される。レーザー回折から誘導される測定値は、より正確には体積分布として記述され、その結果、本手順を用いて得たD50値は、より有意義には、Dv50値(体積分布の中央値)と呼ばれる。本明細書で使用されるDv値は、レーザー回折を用いて測定された粒度分布を指す。同様に、レーザー回折との関連で使用されるD10及びD90値は、Dv10及びDv90値を意味するよう理解され、それぞれ、分布の10％が該D10値を下回り、かつ分布の90％が該D90値を下回る粒度を指す。
肺への局所投与は、ドライパウダー製剤を用いても達成し得る。ドライパウダー製剤は、本開示の化合物を、通常、質量平均直径(MMAD)が、1〜10μmであるか、又はD50が、0.5〜10μm、例えば、1〜5μm程度である微粉化した形態で含むものである。微粉化した形態の本発明の化合物の粉末は、マイクロ微細化(micronization)プロセス又は類似のサイズ縮小プロセスによって調製し得る。マイクロ微細化は、Hosokawa Alpineによって生産されるものなどのジェットミルを用いて行い得る。結果として生じる粒度分布を、レーザー回折を用いて(例えば、Malvern Mastersizer 2000S機器を用いて)測定してもよい。該製剤は、典型的には、通常、比較的大きな粒度の、例えば、質量平均直径(MMAD)が50μm以上、例えば、100μm以上であるか、D50が、40〜150μmである、局所的に許容し得る希釈剤、例えば、ラクトース、グルコース、又はマンニトール(好ましくはラクトース)を含むものである。本明細書で使用される、用語「ラクトース」は、α-ラクトース・一水和物、β-ラクトース・一水和物、無水α-ラクトース、無水β-ラクトース、及びアモルファスラクトースを含むラクトース含有成分を指す。ラクトース成分を、マイクロ微細化、篩、製粉、圧縮、凝集、又は噴霧乾燥によって加工してもよい。さまざまな形態にあるラクトースの商業的に入手できる形態、例えば、Lactohale(登録商標)(吸入グレードラクトース;DFE Pharma)、InhaLac(登録商標)70(ドライパウダー吸入器用の篩にかけられたラクトース;Meggle)、Pharmatose(登録商標)(DFE Pharma)、及びRespitose(登録商標)(篩にかけられた吸入グレードラクトース;DFE Pharma)製品も包含される。一実施態様において、ラクトース成分は、α-ラクトース・一水和物、無水α-ラクトース、及びアモルファスラクトースからなる群から選択される。好ましくは、該ラクトースは、α-ラクトース・一水和物である。
ドライパウダー製剤は、他の賦形剤も含有し得る。従って、一実施態様において、本開示によるドライパウダー製剤は、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウムを含む。そのような製剤は、特に、そのような製剤が、ラクトースも含有する場合に、優れた化学的安定性及び／又は物理的安定性を有し得る。
ドライパウダー製剤は、通常、ドライパウダー吸入(DPI)装置を用いて送達される。例示的なドライパウダー送達系としては、SPINHALER(登録商標)、DISKHALER(登録商標)、TURBOHALER(登録商標)、DISKUS(登録商標)、SKYEHALER(登録商標)、ACCUHALER(登録商標)、及びCLICKHALER(登録商標)が挙げられる。ドライパウダー送達系のさらなる例としては、ECLIPSE、NEXT、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、MONODOSE、FLOWCAPS、TWINCAPS、X-CAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、PRESSAIR、ELLIPTA、ORIELドライパウダー吸入器、MICRODOSE、PULVINAL、EASYHALER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、及びPROHALERが挙げられる。
一実施態様において、一般式(I)の化合物は、例えば、好適なグレードのラクトースを含む微粒子化ドライパウダー製剤として提供される。
従って、本発明の態様として、微粒子形態の一般式(I)の化合物を、粒子状ラクトースと組み合わせて含む医薬組成物であって、ステアリン酸マグネシウムを任意に含む、前記組成物が提供される。
一実施態様において、一般式(I)の化合物は、DISKUSなどの装置に充填された、好適なグレードのラクトース、及びステアリン酸マグネシウムを含む、微粒子化ドライパウダー製剤として提供される。好適には、そのような装置は、多回用量装置であり、例えば、製剤は、DISKUSなどの多回用量装置における使用のためのブリスターに充填される。
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、AEROLISERなどの単回用量装置での使用のための硬質シェルカプセルに充填された、例えば、好適なグレードのラクトースを含む微粒子化ドライパウダー製剤として提供される。
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、AEROLISERなどの単回用量装置での使用のための硬質シェルカプセルに充填された、好適なグレードのラクトース及びステアリン酸マグネシウムを含む微粒子化ドライパウダー製剤として提供される。
別の実施態様において、一般式(I)の化合物は、吸入剤形における使用のための微細粉末であって、ジェットミルマイクロ微細化以外のサイズ縮小プロセス、例えば、噴霧乾燥、噴霧凍結、マイクロ流体工学による流動化(microfluidisation)、高圧均質化、超臨界流体結晶化、超音波結晶化、もしくはそのこれらの方法の組合せ、又は空気力学的粒度が、0.5〜10μmである微粒子を製造するのに用いられる当技術分野において公知の他の好適な粒子形成方法によって製造された、D50が、0.5〜10μm、例えば、1〜5μm程度である微粒子である、前記粉末として提供される。結果として生じる粒度分布は、レーザー回折を用いて測定され得る(例えば、Malvern Mastersizer 2000S機器を用いて)。該粒子は、前記化合物を単独で含むか、又は加工の助けとなり得る好適な他の賦形剤と組み合わせて含むかのいずれかであり得る。結果として生じる微粒子は、ヒトへの送達用の最終製剤を形成してもよく、又は、任意に、許容し得る剤形中に送達を容易にする他の好適な賦形剤と共にさらに製剤化されてもよい。
本発明の化合物は、例えば、水性又は油性の溶液並びに懸濁液及び乳濁液及び泡を含む、坐剤又は浣腸剤の形態で直腸内投与されてもよい。そのような組成物は、当業者に周知の標準的な手順に従い調製される。例えば、坐剤は、活性成分を、カカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤と混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して、薬物を放出するであろう好適な非刺激性の賦形剤と混合される。そのような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
一般に、点眼薬又は眼軟膏の形態で眼に局所投与されることが意図される組成物については、一般式(I)の化合物の総量は、約0.0001〜4.0％(w/w)未満であろう。
好ましくは、局所的眼部投与には、投与される一般式(I)による組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、及び他の剤形として製剤化されるであろう。製剤の容易さ、及び罹患した眼内に1〜2滴の溶液をたらすことによって容易にそのような組成物を患者が投与できることに基づけば、水溶液が、一般に好ましい。しかしながら、組成物は、懸濁液、粘稠もしくは半粘稠なゲル、又は別のタイプの固体もしくは半固体組成物であってもよい。懸濁液は、水にやや溶けにくい化合物に好ましい可能性がある。
眼部への投与の代替方法は、一般式(I)の化合物の溶液又は懸濁液硝子体内注射である。また、一般式(I)の化合物は、眼部インプラント又はインサートの手段で導入されてもよい。
一般式(I)により投与される組成物は、これらに限定されないが、等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、及び粘度上昇剤(viscosity building agent)を含むさまざまな他の成分も含んでよい。好適な一般式(I)の医薬組成物としては、等張化剤及び緩衝剤とともに製剤化された本発明の化合物が挙げられる。一般式(I)の医薬組成物は、任意に、界面活性剤及び/又は姑息的薬剤及び/又は安定化ポリマーをさらに含んでもよい。
さまざまな等張化剤を採用して、組成物の浸透圧を、好ましくは、点眼組成物については天然の涙の浸透圧まで調節し得る。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどの単糖類、及び/又は単純に糖アルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールなどのポリオール、並びに水素化デンプン加水分解物を、組成物に加えて、生理的浸透圧に近づけてもよい。そのような量の等張化剤は、添加される特定の薬剤に応じて変化するものである。一般的には、しかしながら、組成物は、最終組成物に眼科的に許容し得るオスモル濃度(一般に、約150〜450mOsm、好ましくは、250〜350mOsm、及び最も好ましくは、約290mOsm)を持たせるのに十分な量の等張化剤を有するであろう。一般に、本発明の等張化剤は、2〜4％w/wの範囲で存在するである。好ましい本発明の等張化剤としては、単糖類又はD-マンニトールなどの糖アルコールが挙げられる。
適切な緩衝剤系(例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はホウ酸)を、組成物に添加して、保存条件下でのpHドリフトを予防してもよい。詳細な濃度は、採用される薬剤に応じて変化するものである。好ましくは、しかしながら、緩衝剤は、標的pHを、pH 5〜8の範囲に、より好ましくは、pH 5〜7の標的pHに維持するよう選択されるであろう。
界面活性剤を任意に採用して、より高濃度の一般式(I)の化合物を送達してもよい。界面活性剤は、化合物を可溶化し、かつミセル溶液、マイクロエマルション、乳濁液、及び懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に用いられ得る界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロクサマー、ステアリン酸ポリオシル(polyosyl)40、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、及びモノラウリン酸ソルビタンが挙げられる。本発明で採用されるべき好ましい界面活性剤は、TritonX114及びチロキサポールなどの、12.4〜13.2の範囲の親水性/親油性/バランス「HLB」を有し、かつ点眼使用に許容し得るものである。
一般式(I)の化合物の点眼組成物に添加されてもよい追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。該安定化ポリマーは、局所的な眼部への使用に先立ってイオン性の/荷電した例であるべきであり、より詳細には、その表面に負電荷を有し、物理的安定性のために(−)10〜50mVのゼータ電位を示すことができ、かつ分散液を水に生成する能力がある(すなわち、水溶性である)ポリマーである。好ましい本発明の安定化ポリマーは、0.1〜0.5％w/wの、カルボマー及びPemulen(登録商標)、具体的には、Carbomer 974p(ポリアクリル酸)などの、架橋ポリアクリレートのファミリー由来の高分子電解質(単数)、又は2種以上の場合には高分子電解質(複数)であろう。
他の化合物を、一般式(I)の化合物の点眼組成物に添加して、担体の粘度を増加させてもよい。粘度向上剤の例としては:ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーのさまざまなポリマーなどの多糖類;ビニルポリマー;及びアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
局所用点眼製品は、典型的には、多回用量形態に充填される。従って、使用の間の微生物での汚染を予防するのに、防腐剤が必要とされる。好適な防腐剤としては:塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム(edentate disodium)、ソルビン酸、ポリクオタニウム-1、又は当業者に公知の他の薬剤が挙げられる。そのような防腐剤は、通常、0.001〜1.0％w/vのレベルで採用される。一般式(I)の単位用量組成物は、無菌であるが、通常、保存されないものである。そのような組成物は、したがって、一般に、防腐剤を含有しないものである。
医師又は技術を有する他の者は、一般式(I)の化合物の好適な投薬量、従って、任意の特定の医薬製剤(単位剤形であるか否かは問わず)に含まれるべき本発明の化合物の量を決定することができるであろう。
一般式(I)の化合物は、呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防に有用である1種以上の他の活性薬剤と組み合わせて使用され得る。
このタイプの追加の活性薬剤は、上述の医薬組成物に含められ得るが、或いは、それは、一般式(I)の化合物と同時に、又はより早い若しくは遅い時間に、別に投与され得る。
したがって、本発明のさらなる態様において、ENaCにより媒介される疾患又は病態及び特に呼吸器の疾患又は病態、例えば上述の疾患及び病態のいずれかの治療における同時、連続的、又は別々な使用のための複合製剤（combined preparation）としての、一般式(I)の化合物及び呼吸器の病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品が提供される。
ENaCによって媒介される疾患又は病態及び特に呼吸器の疾患又は病態、例えば上述の疾患及び病態のいずれかの治療における同時、連続的、又は別々な使用のための複合製剤としての、呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤との組み合わせた一般式(I)の化合物も提供される。
一般式(I)の化合物と共に医薬組成物又は複合製剤に含められ得る好適な追加の活性薬剤には下記がある:
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;
CFTR修復療法(CFTR repair therapy)、例えば、アイバカフトールなどのCFTR増強剤(CFTR potentiator)並びにルマカフトール及びテザカフトールなどのCFTR補正剤(CFTR corrector);
TMEM16Aモジュレーター、特に、TMEM16A増強剤(TMEM16A potentiator);
抗生物質。
ここで、本発明を、以下の実施例を参照しながらさらに説明する。
(実施例)
感湿性試薬が関与する全ての反応は、標準的な真空ライン技法及びオーブンで乾燥させたガラス器具を使用して窒素雰囲気下で実施された。市販の無水溶媒を、反応に使用し、HPLCグレードの溶媒を、後処理及びクロマトグラフィーに利用した。Elix UV-5 システムを用いて水を精製した。他の試薬は全て、事前に精製することなく供給されたままで使用した。報告される収率は、特に断りのない限り、LC/MS純度(UV(215nm)又はELS検出によって決定された)で補正したものである。密封管反応は、厚肉Aceプレッシャーチューブ中で実施した。マイクロ波実験は、Biotage Initiator+を用いて実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage SNAPカラムを使用するBiotage Isolera 4を用いて実施した。NMRスペクトルは、溶媒を内部重水素ロックとして用いてBruker Avance III HD 500MHz又はBruker Avance III HD 250MHzで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、室温で記録した。
分析用LC/MSは、以下のシステムで実施した:
システムA:固定相:Kinetex Core-Shell C18 2.1×50mm、5μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1％ギ酸;B、MeCN+0.1％ギ酸;グラジエント(A:B比、時間):95:5〜0:100、1.20分;100:0、0.10分;100:0〜5:95、0.01分;流速:1.2ml/分;
システムB:固定相:Phenomenex Gemini-NX C18 2.0×100mm、3μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、2mM炭酸水素アンモニウム pH 10;B、MeCN;グラジエント(A:B比、時間):95:5〜0:100、5.5分;0:100、0.4分;0:100〜95:5、0.02分;流速:0.6ml/分;
システムC:固定相:Phenomenex Kinetex-XB C18 2.1×100mm、1.7μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1％ギ酸;B、MeCN+0.1％ギ酸;グラジエント(A:B比、時間):95:5〜0:100、5.30分;100:0、0.50分;100:0〜5:95、0.02分;5:95、1.18分;流速:0.6ml/分;
システムD:固定相:Waters CSH C18 2.1×100mm、1.7μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、5mM酢酸アンモニウム pH 7;B、MeCN;グラジエント(A:B比、時間):95:5〜0:100、5.30分;100:0、0.50分;100:0〜5:95、0.02分;5:95、1.18分;流速:0.6ml/分；
システムE:固定相:Waters CSH C18 2.1×100 mm、1.7μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1％ギ酸;B、MeCN+0.1％ギ酸;グラジエント;グラジエント(A:B比、時間):95:5〜0:100、1.10分;100:0、0.25分;100:0〜5:95、0.05分;5:95、0.1分;流速:0.9ml/分;
システムF:固定相:Phenomenex Gemini-NX C18 2×50mm 3μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、2mM炭酸水素アンモニウム pH 10;B、MeCN;グラジエント(A:B比、時間):99:1〜0:100、1.80分;100:0、0.20分;0:100〜99:1、0.01分;流速1mL/分。
以下の略語及び用語は全体にわたって示される意味を有する:
AcOH 氷酢酸
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
CV カラム体積
dd 二重線の二重線
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELS 蒸発光散乱
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
m 多重線
mCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴
q 四重線
RT 室温
Rt 保持時間
s 一重線
t 三重線
tBME メチル tert-ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(A. 中間体の合成)
(中間体1 − 2-アミノ-5-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)ピラジン-1-イウム-1-オレートの合成)
Figure 2021524453
 mCPBA(70％、15.9g、64.7mmol)を、CHCl3(100ml)中のメチル 3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート(10.0g、43.1mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、60℃で2時間加熱し、その後、室温まで放冷した。生じた混合物を冷却し(0℃)、その後、その後、ろ過した。集めた固体を、冷たい(0℃)CHCl3(50ml)で洗浄し、その後、EtOHから再結晶し、真空下乾燥させて、生成物を橙色の固体(2.19g、20％)として得た。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=248[M(79Br)H+]、250[M(81Br)H+]、Rt=0.64分、UV純度=99％。
(中間体2 − メチル 3-アミノ-6-ブロモ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 オキシ塩化リン(1.61ml、17.3mmol)を、DMF(20ml)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-(メトキシカルボニル)ピラジン-1-イウム-1-オレート、中間体1(2.15g、8.66mmol)の冷却された(0℃)混合物に5分間かけて滴加した。生じた混合物を室温まで昇温させ、その後、室温で1時間撹拌した。追加のオキシ塩化リン(0.80ml、8.6mmol)を加え、その後、反応を、室温で20分間撹拌したままとした。生じた混合物を、10分かけて水(150ml)に滴加した。生じた混合物を、室温で16時間静置し、その後、冷却し(0℃)、ろ過した。集めた固体を、冷却(5℃)水で洗浄し、その後、真空下乾燥させて、生成物を淡橙色の固体として得た(1.99g、86％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=266[M(35Cl79Br)H+]、268[M(35Cl81Br/37Cl79Br)H+]、270[M(37Cl81Br)H+]、Rt=1.03分、UV純度=100％。
(中間体3 − メチル 3-{ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-6-ブロモ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 二炭酸ジ-tert-ブチル(1.74g、7.99mmol)を、CH2Cl2(10ml)中のメチル 3-アミノ-6-ブロモ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレート、中間体2(968mg、3.63mmol)及びDMAP(22mg、0.18mmol)の溶液に3分かけて分割添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。追加の二炭酸ジ-tert-ブチル(500mg、2.29mmol)及びDMAP(6mg、0.05mmol)を加え、その後、反応を、室温で45分間撹拌したままとした。反応混合物を真空下濃縮し、その後、粗物質を、シリカカラム(100g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、8.5カラム体積にわたり0:100から34:76までグラジエントを直線的に増加させながらEtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、その後、蒸発させて、生成物を淡黄色の固体として得た(1.55g、89％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムF):m/z(ESI+)=466[M(35Cl79Br)H+]、468[M(35Cl81Br/37Cl79Br)H+]、470[M(37Cl81Br)H+]、Rt=2.06分、UV純度=98％。
(中間体4 − メチル 6-アセチル-3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレートの合成）
Figure 2021524453
 脱気したMeCN(20ml)を、メチル 3-{ビス[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-6-ブロモ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレート、中間体3(98％、1.55g、3.25mmol)、PdCl2(PPh3)2 (228mg、0.325mmol)、及びCuI(124mg、0.649mmol)が入ったフラスコに加えた。トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.19ml、6.49mmol)を加え、その後、生じた混合物を、40℃で50分撹拌した。HCl水溶液(4.0M、20ml、80mmol)を加え、その後、反応混合物を、60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、室温まで放冷し、その後、5分かけて、飽和NaHCO3水溶液(120ml)に滴加した。生じた混合物を、EtOAc(150ml)で抽出した。相を分離し、その後、KF水溶液(1M、100ml、100mmol)を、有機層に加えた。混合物を、0.5時間激しく撹拌し、その後、セライト(登録商標)パッド(ろ過材)を通してろ過した。パッドを、EtOAc(30ml)ですすぎ、その後、合わせたろ液を、分液漏斗に移した。相を分離し、その後、有機相を、水(2×120ml)及びブライン(120ml)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空下濃縮した。粗物質を、シリカカラム(100g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、9カラム体積にわたり0:100から54:46までグラジエントを直線的に増加させながらEtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、その後、蒸発させて、生成物を淡橙色の固体として得た(265mg、36％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=230[M(35Cl)H+]、232[M(37Cl)H+]、Rt=0.94分、UV純度=100％。
(中間体5 − メチル 6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(161μL、3.31mmol)を、EtOH(20ml)中のメチル 6-アセチル-3-アミノ-5-クロロピラジン-2-カルボキシレート、中間体4(380mg、1.65mmol)の混合物に加えた。生じた混合物を、50℃に1時間加熱した。追加の抱水ヒドラジン(50μL、1.0mmol)を加え、その後、反応を、50℃でさらに16時間撹拌したままとした。反応を、室温まで放冷し、その後、真空下濃縮した。残渣を、還流しているEtOAc(25ml)中に懸濁させた。混合物を、室温まで放冷し、その後、ろ過した。集めた固体を、EtOAc(5ml)で洗浄し、その後、真空下乾燥させて、生成物を灰色の固体として得た(366mg、85％)。
Figure 2021524453
 NMR推定純度=80％。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=208[MH+]、Rt=0.75分、UV純度=95％。
(中間体6 − 1,5-ビス(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミンの合成)
Figure 2021524453
 LiOH水溶液(1.0M、360μl、0.36mmol)を、MeOH(1ml)中のメチル 6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボキシレート、中間体5(80％、56mg、0.22mmol)の混合物に加えた。生じた混合物を、50℃で6時間撹拌し、その後、室温で16時間撹拌した。追加のLiOH溶液(1.0M、30μl、0.030mmol)を加え、その後、反応を、50℃で4時間加熱した。追加のLiOH溶液(1.0M、50μl、0.050mmol)を加え、その後、反応を、50℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下濃縮して、橙色の固体(56mg)を得た。このようにして得られた固体を、DMF(1ml)中に懸濁させ、その後、CDI(91mg、0.56mmol)及びイミダゾール塩酸塩(35mg、0.34mmol)を加えた。生じた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。追加のCDI(65mg、0.40)を加え、その後、反応を、室温で45分間撹拌した。追加のイミダゾール塩酸塩(50mg、0.48mmol)及びCDI(70mg、0.43mmol)を加え、その後、反応を、室温で15分間撹拌したままとした。反応混合物を冷却し(0℃)、その後、冷たい(5℃)水(2ml)を加えた。生じた混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、室温で10分間静置した。混合物をろ過し、その後、集めた固体を、水で洗浄し、真空下乾燥させて、生成物を橙色の固体として得た(21mg、26％)。
Figure 2021524453
 残留DMF(4.0wt％)及びイミダゾール(4.4wt％)。総合的なNMR純度=92％。
LC/MS(システムA):Rt=0.72分、UV純度=100％。
(中間体7 − 6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸;トリフルオロ酢酸の合成)
Figure 2021524453
 LiOH水溶液(1.0M、2.7ml、2.7mmol)を、MeOH(2.5ml)中のメチル 6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボキシレート、中間体5(80％、310mg、1.20mmol)の混合物に加えた。生じた混合物を、50℃で1.5時間撹拌し、その後、真空下濃縮して、褐色/橙色の固体を得た(335mg)。このようにして得られた残渣の試料(165mg)を、CH2Cl2(4ml)及びTFA(0.5ml)で処理した。生じた混合物を、室温で20分間撹拌し、その後、真空下濃縮した。このようにして得られた残渣を、超音波処理によって水(4ml)中に懸濁させた。固体をろ過によって集め、水で洗浄した。その後、固体を、CH2Cl2(4ml)及びTFA(0.5ml)で処理した。生じた混合物を、室温で10分間撹拌し、その後、真空下濃縮して、生成物を褐色の固体(149mg、37％)として得た。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=194[MH+]、Rt=0.60分、UV純度(254nm)=91％。
(中間体8 − 5-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミンの合成)
Figure 2021524453
 CDI(95mg、0.58mmol)を、DMF(2ml)中の6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸;トリフルオロ酢酸、中間体7(91％、149mg、0.441mmol)の溶液に加えた。生じた混合物を、室温で0.5時間撹拌した。CH2Cl2(4ml)を加え、その後、反応を、20分静置した。固体をろ過によって集め、CH2Cl2ですすぎ、その後、真空下乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(74mg、63％)。
Figure 2021524453
 5wt％の残留DMF。総合的な純度推定=91％
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=244[MH+]、Rt=0.72分、UV純度=96％。
(中間体9 − 1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-5-アミン塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 ジオキサン中のHCl溶液(4.0M、20ml、80mmol)を、EtOH(40ml)中の1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾール-5-アミン(4.00g、19.7mmol)の冷却(0℃)溶液に5分間かけて滴加した。亜硝酸アミル(2.64ml、19.7mmol)を、1分間かけて滴加し、その後、得られた溶液を、0℃で3時間撹拌したままとした。生じた懸濁液をろ過し、その後、集めた固体を、冷(0℃)EtOHですすぎ、その後、真空下乾燥させて、生成物を淡桃色の固体として得た(2.05g、38％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=233[MH+]、Rt=0.88分、UV純度=99％。
(中間体10 − 6-アミノ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸の合成)
Figure 2021524453
 カリウムtert-ブトキシド(3.93g、35.0mmol)を、EtOH(19ml)中の1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-4-ニトロソ-1H-ピラゾール-5-アミン塩酸塩、中間体9(0.950g、3.50mmol)及び2-シアノ酢酸(1.19g、14.0mmol)の冷却(0℃)懸濁液に5分かけて分割添加した。反応を室温まで昇温させ、その後、マイクロ波照射下で140℃で1時間30分加熱した。生じた懸濁液をろ過し、その後、集めた固体を、EtOHですすぎ、真空下乾燥させた。このようにして得られた固体を、水(15ml)中に懸濁させ、その後、生じた懸濁液を、HCl水溶液(2M)の滴加によってpH=3まで酸性化した。生じた懸濁液をろ過し、その後、集めた固体を、水(3ml)ですすぎ、真空下乾燥させて、生成物を褐色の固体として得た(214mg、20％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=300[MH+]、Rt=0.96分、UV純度=100％。
(中間体11 − 6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸;トリフルオロ酢酸の合成)
Figure 2021524453
 TFA(4ml)中の6-アミノ-1-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸、中間体10(190mg、0.635mmol)及びアニソール(1.0ml)の溶液を、マイクロ波照射下で15分間100℃で加熱した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、残渣を、トルエン(5ml)中に懸濁させた。混合物を、超音波処理し、その後、固体をろ過によって集め、トルエンですすぎ、その後、吸引下乾燥させて、生成物を暗褐色の固体として得た(131mg、70％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=180[MH+]、Rt=0.15分、ELS純度=100％。
(中間体12 − 5-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミンの合成)
Figure 2021524453
 CDI(104mg、0.640mmol)を、DMF(2ml)中の6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-カルボン酸;トリフルオロ酢酸、中間体11(125mg、0.426mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で3時間撹拌したままとした。追加のCDI(69mg、0.43mmol)を加え、その後、反応を、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を、窒素流下で約1mlまで濃縮し、その後、CH2Cl2(2ml)で希釈した。生じた懸濁液をろ過し、その後、集めた固体を、CH2Cl2(2×1ml)ですすぎ、吸引下乾燥させて、生成物を濃黄色/緑色の固体として得た(70mg、72％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムE):m/z(ESI+)=230[MH+]、Rt=0.32分、UV純度=100％。
(中間体13 − 2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成)
Figure 2021524453
 中間体13を、文献の手順(US 2015/0018314 A1)によって合成した。
(中間体14 − 2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードエタン(715μl、8.95mmol)を、MeCN(20ml)中の2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体13(3.00g、8.95mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、80℃で4時間加熱した。ヨードエタン(715μl、8.95mmol)を加え、混合物を、80℃で16時間撹拌した。ヨードエタン(715μl、8.95mmol)を加え、混合物を、80℃でさらに24時間撹拌し、室温まで放冷した。混合物を、元の体積の約三分の一まで真空下で濃縮した。沈殿物を、ろ過によって回収し、その後、次いでMeCNで洗浄すると、灰色の固体を与えた(2.6g)。ろ液を濃縮すると、暗灰色の固体を与えた。このようにして得られた2バッチの固体を合わせ、MeCN(20ml)中に懸濁させた。ヨードエタン(715μl、8.95mmol)を加え、次いで反応混合物を、80℃で18時間、次いで100℃で4時間撹拌した。反応混合物を、プレッシャーチューブ内に二等分した。ヨードエタン(300μl、3.75mmol)を、双方の反応混合物に加え、次いでプレッシャーチューブを密封し、100℃で16時間加熱したままにした。反応混合物を、室温まで放冷し、次いで合わせた。生じた混合物を真空下で〜5mlに濃縮し、次いでろ過した。集めた固体を、最小限のMeCN(0.5ml)で洗浄すると、生成物を灰色の固体として与えた(2.37g)。ろ液を減圧下濃縮すると、暗褐色の固体を与え、それを、EtOAc(〜10ml)でトリチュレートし、ろ過した。ろ液を、16時間静置し、次いでそれを、再びろ過した。EtOAcろ過から得られた固体を合わせ、乾燥すると、追加のバッチの生成物を灰色の固体として与えた(1.24g)。得られた2つのバッチの生成物をEtOAc懸濁液として合わせ、次いで蒸発させ、真空下で乾燥させると、生成物を灰色の固体として与えた(3.61g、81％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=364[M+]、Rt=0.93分、UV純度=99％。
(中間体15 − 2-(アミノメチル)-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(1.18ml、24.1mmol)を、MeOH(25ml)中の2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体14(2.37g、4.82mmol)の懸濁液に加えた。次いで、混合物を、75℃で2.5時間加熱し、次いで、16時間かけて室温まで冷却させた。反応混合物を真空下濃縮し、生じた固体を、CH2Cl2:MeOH(10:1)中に懸濁させ、次いで、ろ過した。集めた固体を、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を、真空下濃縮して、生成物を灰色の固体として得た(1.89g、>99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=234[M+]、Rt=0.16分、ELS純度=92％。
(中間体16 − メチル 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 DMF(200ml)中の2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(8.57g、48.9mmol)、HATU(20.5g、53.8mmol)、及びDIPEA(17.0ml、97.8mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。メチル 4-アミノ-3-(エチルアミノ)ベンゾエート(9.59g、48.9mmol)を分割添加し、次いでTHF(20ml)で反応物中にすすぎ入れた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(0.857g、4.89mmol)、HATU(1.86g、4.89mmol)、及びDIPEA(1.70ml、9.78mmol)のDMF(3ml)溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで主反応物に加えた。生じた溶液を室温で3時間撹拌した。2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(0.857g、4.89mmol)、HATU(1.86g、4.89mmol)、及びDIPEA(1.70ml、9.78mmol)のDMF(3ml)溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで主反応物に加えた。生じた溶液を室温で64時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(200ml)に加えた。EtOAc(150ml)及び水(100ml)を加え、次いで相を分離した。水相を、EtOAc(2×150ml)で抽出し、次いで合わせた有機相を、水(4×100ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させると、粗製の中間体を黒色の油として与えた(18g)。このようにして得られた油を、酢酸(80ml)に溶解させ、70℃で1時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、次いで蒸発させると、褐色の固体を与えた。固体を、EtOAc(200ml)中に懸濁させ、次いでろ過し、EtOAcで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、淡桃色の固体を与えた(6.5g)。このようにして得られた固体を、EtOAc(200ml)中に懸濁させた。生じた懸濁液を、50℃で15分間加熱し、次いで室温まで放冷した。固体をろ過によって回収すると、生成物を白色の固体として与えた(2.43g)。ろ液を再びろ過し、固体を、ろ過によって回収し、EtOAc:ヘプタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、第2のバッチの生成物を白色の固体として与えた(1.34g)。ろ液を分液漏斗に移し、次いで飽和NaHCO3水溶液(3×100ml)、水(100ml)、及びブライン(50ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色の固体とし、それを、最小体積のEtOAc:ヘプタン(1:4)中に懸濁させ、ろ過し、次いで真空下で乾燥させると、第3のバッチの生成物を白色の固体として与えた(1.77g)。最初のろ過から得られたろ液を分液漏斗に移し、次いで飽和NaHCO3水溶液(3×100ml)、水(100ml)、及びブライン(50ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、暗褐色の固体とした。該固体を、EtOAc(50ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。該固体を、真空下で乾燥させると、第4のバッチの生成物を白色の固体として与えた(3.4g)。ろ液を蒸発させると、黒ずんだ固体を与えた(8g)。このようにして得られた固体を、CH2Cl2に溶解させ、次いでシリカ(16g)上で蒸発させた。粗製の物質を、シリカカラム(100g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から100:0まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、褐色の固体を与えた。このようにして得られた固体を、EtOAc:ヘプタン(1:4、20ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。該固体を、EtOAc:ヘプタンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、第5のバッチの生成物を白色の固体として与えた(1.45g)。ろ液を、真空下で濃縮し、次いで残渣をEtOAc中に懸濁させ、ろ過し、真空下で乾燥させると、第6のバッチの生成物を灰白色の固体として与えた(0.32g)。6つのバッチの固体を、EtOAc懸濁液として合わせ、次いで蒸発させ、真空下で乾燥させると、生成物を灰白色の固体として与えた(10.7g、66％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=334[MH+]、Rt=0.98分、UV純度=100％。
(中間体17 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸）
Figure 2021524453
 LiOH水溶液(2.0M、16ml、32mmol)を、THF(100ml)中のメチル 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレート、中間体16(6.91g、20.7mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、50℃で16時間撹拌し、その後、室温まで放冷した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、生じた固体を、水(50ml)中に懸濁させた。HCl水溶液(2M)を、pH 4に到達するまで滴加した。生じた懸濁液をろ過し、その後、固体を、最小限の水及びMeCNで洗浄し、その後、真空下乾燥させて、生成物を白色の固体とし得た(6.05g、90％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=320[MH+]、Rt=0.84分、UV純度=99％。
(中間体18 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 ジオキサン中のHCl溶液(4.0M、14ml、56mmol)を、MeCN(60ml)中の2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸、中間体17(3.55g、11.1mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌し、その後、ろ過した。固体を、真空下乾燥させて、生成物を白色の固体として得た(3.39g、98％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=220[MH+]、Rt=0.16分、ELS純度=94％。
(中間体19 − 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸の合成)
Figure 2021524453
 NaHCO3(4.83g、57.5mmol)を、水(40ml)中の2-(アミノメチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸二塩酸塩、中間体18(4.20g、14.4mmol)の冷却(0℃)懸濁液に分割添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、その後、THF(40ml)中のベンジル 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル カーボネート(3.94g、15.8mmol)の溶液を、15分かけて滴加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌したままとした。生じた混合物を、EtOAc(50ml)で抽出した。相を分離し、その後、有機相を、水(3×10ml)で洗浄した。合わせた水相を、HCl水溶液(2M)の添加によってpH 5まで酸性化すると、固体が析出した。生じた懸濁液をろ過し、その後、固体を、真空下乾燥させて、生成物を白色の固体として得た(3.5g、69％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=354[MH+]、Rt=0.89分、UV純度=100％。
(中間体20 − tert-ブチル 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレート)
Figure 2021524453
 1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.77ml、28.3mmol)を、α,α,α-トリフルオロトルエン(50ml)中の2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボン酸、中間体19(2.50g、7.08mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、100℃で1時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(6.77ml、28.3mmol)を、15分かけて滴加した。生じた混合物を、100℃で45分間加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、次いで1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(3.38ml、14.2mmol)を、5分かけて滴加した。生じた混合物を、100℃で0.5時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×30ml)、飽和NaHCO3水溶液(20ml)、及びブライン(10ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、ベージュ色の固体を与えた(2.5g)。このようにして得られた固体を、MeCN(10ml)中に懸濁させた。固体をろ過によって回収し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を灰白色の固体として与えた(2.30g、79％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=410[MH+]、Rt=1.17分、UV純度=99％。
(中間体21 − 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 3回の反応を以下のように独立して行い、次いで後処理のために合わせた。反応1:MeCN(10ml)中のtert-ブチル 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレート、中間体20(800mg、1.95mmol)及びヨードエタン(629μl、7.82mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下で2時間120℃で加熱した。反応物をヨードエタン(629μl、7.82mmol)で再度処理し、次いで反応混合物を、マイクロ波照射下でさらに2時間120℃で加熱した。反応2:MeCN(10ml)中のtert-ブチル 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレート、中間体20(800mg、1.95mmol)、及びヨードエタン(629μl、7.82mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下で1時間45分間120℃で加熱した。反応物をヨードエタン(629μl、7.82mmol)で再度処理し、次いで反応混合物を、マイクロ波照射下でさらに1.5時間120℃で加熱した。反応3:MeCN(10ml)中のtert-ブチル 2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-カルボキシレート、中間体20(700mg、1.71mmol)、及びヨードエタン(591μl、6.84mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下で1.5時間120℃で加熱した。反応物をヨードエタン(629μl、7.82mmol)で再度処理し、次いで反応混合物をマイクロ波照射下でさらに1.5時間120℃で加熱した。3つの反応物を合わせ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(60g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):5％、2CV;5〜31％、5CV;31％、4CV;31〜59％、6CV;59〜100％、3CV;100％1CVを用いてMeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の泡として与えた(2.13g、67％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=438[M+]、Rt=1.07分、UV純度=100％。
(中間体22 − 2-(アミノメチル)-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム臭化水素酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 AcOH中のHBr溶液(33wt％、4.28ml、18.8mmol)を、AcOH(10ml)中の2-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-6-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体21(2.13g、3.77mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌した。生じた懸濁液を、真空下で濃縮し、次いでMeCNと共沸させた。このようにして得られた固体を、最小体積のMeCN中に懸濁させ、次いでろ過し、真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.52g、99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=248[M+]、Rt=0.15分、ELS純度=100％。
(中間体23 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート;ギ酸の合成)
Figure 2021524453
 MeOH(110ml)中の9H-フルオレン-9-イルメチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩(市販)(7.80g、21.7mmol)及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(23.3g、86.9mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(5.46g、86.9mmol)を加え、その後、反応物を、60℃で加熱した。反応物を、60℃で18時間撹拌した。反応物に、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(23.3g、86.9mmol)を再度添加し、次いで60℃でさらに6時間撹拌したままとした。反応物を、室温まで放冷し、次いで飽和NaHCO3水溶液(200ml)、及びEtOAc(200ml)に加えた。生じた混合物を、セライト(登録商標)パッドでろ過し、次いでろ液を、分液漏斗に移した。相を分離し、次いで有機相を、ブライン:水(1:1、2×200ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をMeCN(200ml)及びtBME(250ml)中に懸濁させ、ろ過した。得られた固体を、MeOH中に懸濁させ、次いでろ過した。合わせたろ液を、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗製の物質を、C18(400g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):20％、1CV;20〜50％、10CV;50〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して大部分のMeCN及び一部の水を除去し、次いで残留する水溶液を、凍結乾燥させると、生成物を灰白色の固体として与えた(12.6g、66％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=827[MH+]、Rt=1.08分、UV純度=100％。
(中間体24 − (1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオールの合成)
Figure 2021524453
 ピペリジン(9.01ml、91.2mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート;ギ酸、中間体23(12.6g、14.4mmol)のTHF(150ml)溶液に加えた。反応を室温で16時間撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮した。粗製の固形物を、MeOH(100ml)中に懸濁させ、次いで溶解するまで加熱した。溶液を、放冷し、次いで固体が観察されるまで真空下で濃縮した。生じた懸濁液を、室温で15分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を、固体が観察されるまで真空下で濃縮した。生じた懸濁液を、室温で15分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を、C18(400g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、1CV;10〜25％、6CV;25％、2CV;25〜50％、1CV;50〜100％、1CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。このようにして得られた残留溶液を凍結乾燥させると、淡黄色の固体を与えた(6.35g)。このようにして得られた固体を、EtOAc(100ml)と飽和NaHCO3水溶液(100ml)との間に分配した。相を分離し、次いで水相を、CHCl3:IPA(2:1、100ml)、及びn-BuOH(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を、1:2MeCN:水に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(5.81g、67％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=605[MH+]、Rt=0.77分、UV純度=100％。
(中間体25 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル](ピペリジン-4-イル)アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 (1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール、中間体24(5.81g、8.93mmol)及びHCl水溶液(2M、90ml、180mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、水に再度溶解させ、凍結乾燥させると、生成物が白色の固体として得られた(4.14g、92％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=429[MH+]、Rt=0.12分、ELS純度=100％。
(中間体26 − tert-ブチル N-[(1-エチル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(1.70g、9.73mmol)、HATU(4.07g、10.7mmol)、及びDIPEA(3.39ml、19.5mmol)のDMF(20ml)溶液を、室温で20分間撹拌した。1-N-エチル-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.05g、9.73mmol)のTHF(10ml)溶液を加え、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。該反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(80ml)に注いだ。EtOAc(100ml)及び水(50ml)を加え、次いで相を分離した。水相をEtOAc(2×50ml)で抽出し、次いで合わせた有機相を、水(4×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させると、中間体を黒色の油として与えた(4g)。該中間体を、酢酸(30ml)に溶解させ、次いで60℃で4時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで室温で16時間撹拌した。生じた混合物を蒸発させ、次いで生じた残渣を、EtOAc(150ml)と水(100ml)の間で分配した。水相をEtOAc(50ml)で抽出し、次いで合わせた有機相を、水(4×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固体とした(4g)。該固体を、最小限のCH2Cl2/MeOHに溶解させ、次いでシリカ(9g)上で蒸発させた。粗製の物質を、シリカカラム(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを100:0〜95:5まで直線的に増加させながら、CH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ蒸発させて黒色の固体にした(2.9g)。このようにして得られた固体を、EtOAc(100ml)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×50ml)及び水(50ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の固体にした(2.5g)。該固体を、最小限のCH2Cl2/MeOHに溶解させ、次いでシリカ(10g)上で蒸発させた。該物質を、シリカカラム(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から100:0まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を桃色の固体として与えた(1.78g、62％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=294[MH+]、Rt=0.92分、UV純度=100％。
(中間体27 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-フルオロ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードメタン(497μl、7.98mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(12ml)中のtert-ブチル N-[(1-エチル-6-フルオロ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマート、中間体26(780mg、2.66mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで75℃で4時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を淡黄色の固体として与えた(1.16g、99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=308[M+]、Rt=0.87分、UV純度=99％。
(中間体28 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-6-フルオロ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ヨージドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、3.3ml、13.2mmol)を、2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-フルオロ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体27(1.16g、2.66mmol)のMeCN(5ml)溶液に加えた。該反応物を室温で0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該固体を、MeCN(10ml)と共沸させ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を、黄色/緑色の固体として与えた(870mg、88％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=208[M+]、Rt=0.14分、ELS純度=100％。
(中間体29 − 2-[(6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成)
Figure 2021524453
 DMF(30ml)中のN-フタロイルグリシン(2.15g、10.5mmol)、TBTU(3.52g、11.0mmol)、及びトリエチルアミン(2.31ml、13.0mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌した。5-クロロ-1-N-エチルベンゼン-1,2-ジアミン(1.70g、9.96mmol)のTHF(20ml)溶液を加え、生じた混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(100ml)に加えると、淡褐色の固体が、溶液から沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして得られた固体を、MeCN中でトリチュレートし、次いでろ過し、真空下で乾燥させると、中間体を淡桃色の固体として与えた(5.4g)。このようにして得られた固体を、酢酸(30ml)に分割添加した。生じた懸濁液を、100℃で45分間加熱し、次いで16時間かけて室温まで放冷した。生じた懸濁液をろ過し、EtOAcで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を淡桃色の固体として与えた(585mg)。該固体を、MeCN(5ml)中に懸濁させ、次いでMeCN:水(1:1、1ml)を加えた。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで固体を、真空下で乾燥させると、生成物を淡桃色の固体として与えた(430mg、13％)。ろ液を再びろ過し、次いで固体をEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥させると、第2のバッチの生成物を淡桃色の固体として与えた(2.00g)。該固体を、MeCN(20ml)中に懸濁させ、次いでMeCN:水(1:1、5ml)を加えた。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで該固体を、真空下で乾燥させると、第2のバッチの生成物を淡桃色の固体として与えた(1.33g、38％)。2つのバッチの生成物を、MeCN中で懸濁液とし、次いで真空下で濃縮し、真空下で乾燥させると、生成物を淡桃色の固体として与えた(1.76g、51％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=340[M(35Cl)H+]、342[M(37Cl)H+]、Rt=1.12分、UV純度=99％。
(中間体30 − 6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(6ml)中の2-[(6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体29(600mg、1.77mmol)、及びヨードメタン(330μl、5.30mmol)の混合物を、密封チューブ内で1.5時間75℃で加熱し、次いで室温まで放冷した。ヨードメタン(165μl、2.65mmol)を加え、次いで該反応物を80℃で5時間加熱した。反応物を、室温まで放冷し、次いでろ過すると、固体を与え、それを、MeCNで洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物を黄色の固体として与えた(644mg、73％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=354[M(35Cl)+]、356[M(37Cl)+]、Rt=0.90分、UV純度=97％。
(中間体31 − 2-(アミノメチル)-6-クロロ-1-エチル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(446μl、9.17mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeOH(8ml)中の6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体30(640mg、1.33mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、75℃で3時間加熱し、次いで室温まで放冷した。生じた懸濁液をろ過し、固体を、MeOH(10ml)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮すると、橙色の固体を与え、それを、CH2Cl2(10ml)中に懸濁させ、次いでろ過し、CH2Cl2でよく洗浄した。このようにして得られた固体を、CH2Cl2(10ml)中に懸濁させた。数滴のMeOHを加え、懸濁液を超音波処理した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで固体を、真空下で乾燥させると、生成物を灰白色の固体として与えた(360mg、77％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=224[M(35Cl)+]、226[M(37Cl)+]、Rt=0.16分、ELS純度=100％。
(中間体32 − 2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードメタン(590μl、9.47mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(13ml)中の2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体13(1.59g、4.74mmol)の懸濁液に加えた。混合物を80℃で4時間加熱し、次いで室温まで放冷した。生じた懸濁液を、窒素流下で元の体積の約半分まで減少させた。固体をろ過によって回収し、次いで、さらなるMeCN(3ml)で洗浄すると、生成物を白色の固体として与えた(1.99g、87％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=350[M+]、Rt=0.87分、UV純度=99％。
(中間体33 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(1.17ml、24.0mmol)を、MeOH(25ml)中の2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-メチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体32(2.29g、4.80mmol)の懸濁液に加えた。混合物を75℃で1時間加熱した。反応物を、真空下で濃縮し、生じた固体をCH2Cl2:MeOH(10:1)中に懸濁させた。固体をろ過によって回収し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮すると、生成物を淡褐色の固体として与えた(1.60g、96％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=220[M+]、Rt=0.14分、ELS純度=100％。
(中間体34 − tert-ブチル N-{[1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 中間体34を、文献(WO2009019506A1)の手順によって合成した。
(中間体35 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードメタン(381μl、6.12mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(10ml)中のtert-ブチル N-{[1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマート、中間体34(700mg、2.04mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、75℃で8時間加熱し、次いで室温まで放冷した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を淡黄色の固体として与えた(1.01g、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=358[M+]、Rt=0.91分、UV純度=98％。
(中間体36 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ヨージドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、2.8ml、11mmol)を、2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体35(1.07g、2.21mmol)のMeCN(5ml)溶液に加えた。該反応物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を、灰白色の固体として与えた(875mg、94％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=258[M+]、Rt=0.17分、ELS純度=100％。
(中間体37 − N-エチル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)アニリンの合成)
Figure 2021524453
 2つの同一な反応を、下記の通り並行して実施し、次いで後処理のために合わせた。エチルアミンのTHF溶液(2.0M、4.1ml、8.2mmol)を、プレッシャーチューブ内のTHF(12ml)中の2-クロロ-1-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.00g、4.14mmol)及びK2CO3(1.71g、6.21mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで50℃で16時間加熱し、次いで室温まで放冷した。追加のエチルアミンのTHF溶液(2.0M、2.1ml、4.2mmol)を加え、次いで該反応物を50℃で24時間加熱した。合わせた反応物をろ過し、次いでこのようにして得られた固体を、EtOAc(100ml)ですすいだ。合わせたろ液を、飽和NaHCO3水溶液(2×100ml)、水(50ml)、及びブライン(50ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、次いでろ過し、蒸発させて、橙色の油にした。粗製の物質を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜100％、20CV;100％、2CVを用いてMeCN:水により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、MeCNのほとんどを除いた。残留する水性混合物を、EtOAc(100ml)で抽出した。有機相を分離し、次いでNa2SO4で乾燥させ、蒸発させると、生成物を明るい橙色の油として与えた(1.42g、69％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=251[MH+]、Rt=1.32分、UV純度=100％。
(中間体38 − tert-ブチル N-{[1-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 EtOH(40ml)中のパラジウムカーボン(10wt％、0.3g)及びN-エチル-2-ニトロ-5-(トリフルオロメトキシ)アニリン、中間体37(1.42g、5.68mmol)溶液の懸濁液を、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。該反応混合物をガラス繊維ろ紙によりろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ液を、真空下で濃縮し、次いでTHF(10ml)で希釈した。生じた溶液を、DMF(20ml)中の2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}酢酸(994mg、5.68mmol)、HATU(2.37g、6.24mmol)、及びDIPEA(1.98ml、11.4mmol)の事前に混合した溶液に加えた。該反応混合物を室温で68時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水(80ml)に注いだ。EtOAc(50ml)及び水(50ml)を加え、相を分離した。水相をEtOAc(2×50ml)で抽出し、次いで合わせた有機相を、水(4×50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色の油にした。このようにして得られた油を、酢酸(10ml)に溶解させ、生じた溶液を、70℃で1.5時間加熱した。該反応溶液を、真空下で濃縮し、次いで残渣を、EtOAc(50ml)と飽和NaHCO3水溶液(50ml)の間で分配した。有機相を、飽和NaHCO3水溶液(4×50ml)、水(50ml)、及びブライン(10ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、褐色の固体にした(1.95g)。粗製の物質を、CH2Cl2/MeOHに溶解させ、次いでシリカ(10g)上で蒸発させ、シリカカラム(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から100:0まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を、桃色の固体として与えた(1.04g、47％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=360[MH+]、Rt=1.11分、UV純度=92％。
(中間体39 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードメタン(208μl、3.34mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(5ml)中のtert-ブチル N-{[1-エチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマート、中間体38(92％、400mg、1.02mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで75℃で5時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を、暗緑色の固体として与えた(552mg、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=374[M+]、Rt=0.96分、UV純度=93％。
(中間体40 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ヨージドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、1.4ml、5.6mmol)を、2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体39(93％、550mg、1.02mmol)のMeCN(5ml)溶液に加えた。反応物を、室温で16時間撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮した。固体を、MeCN(10ml)と共沸させ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を、褐色の固体(480mg、94％)として与えた。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=274[M+]、Rt=0.37分、ELS純度=87％。
(中間体41 − 6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(12ml)中の2-[(6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体29(850mg、2.50mmol)、及びヨードメタン(2.0ml、25mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で3時間120℃で加熱した。生じた溶液を、室温で64時間静置すると、固体の析出がもたらされた。固体をろ過によって回収し、次いで、MeCNで洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物を淡黄色の固体として与えた(850mg、67％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=368[M(35Cl)+]、370[M(37Cl)+]、Rt=0.93分、UV純度=98％。
(中間体42 − 2-(アミノメチル)-6-クロロ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(787μl、16.2mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeOH(6ml)中の6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体41(845mg、1.62mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、80℃で4時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮した。生じた残渣を、CH2Cl2:MeOH(9:1、20ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、生成物を黄色の固体として与えた(301mg、49％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムF):m/z(ESI+)=238[M(35Cl)+]、240[M(37Cl)+]、Rt=2.00分、UV純度=97％。
(中間体43 − 3-ベンジル-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(5ml)中の2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体13(500mg、1.49mmol)、及び(ブロモメチル)ベンゼン(531μl、4.47mmol)の混合物を、密封チューブ内で80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温まで放冷し、次いでろ過した。固体を、MeCNで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(665mg、87％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=426[M+]、Rt=1.02分、UV純度=99％。
(中間体44 − 2-(アミノメチル)-3-ベンジル-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 MeOH(5ml)中の3-ベンジル-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体43(665mg、1.31mmol)、及び抱水ヒドラジン(638μl、13.1mmol)の混合物を、密封チューブ内で80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、放冷し、次いで真空下で濃縮し、黄色の固体とした。残渣を超音波処理でCH2Cl2(20ml)中に懸濁させた。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで固体を、超音波処理でCH2Cl2:MeOH(1:1、30ml)に再懸濁した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで合わせたろ液を真空下で濃縮すると、生成物を黄色の固体として与えた(526mg、60％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=296[M+]、Rt=0.76分、UV純度=56％。
(中間体45 − tert-ブチル N-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 HATU(8.53g、22.3mmol)、及びDIPEA(7.1ml、41mmol)を、DMF(40ml)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(3.93g、22.4mmol)の溶液に加えた。生じた溶液を室温で0.5時間撹拌し、次いで1-N-エチル-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(3.39g、20.4mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた。反応物を室温で80分間撹拌したままとし、次いで該反応混合物をEtOAc(200ml)及び水(150ml)で希釈した。相を分離し、次いで有機相を、水(3×150ml)及びブライン(150ml)で洗浄した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮すると、粗製の中間体を暗赤色の粘稠な油として与えた。該中間体を、AcOH(40ml)に入れ、生じた溶液を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を、放冷し、次いで真空下で濃縮した。次いで、残渣をEtOAc(200ml)に溶解させ、次いでpHを、飽和NaHCO3水溶液の添加によって9に調整した。相を分離し、有機相を、水(2×150ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗生成物を暗赤色の油として与えた。粗製の物質を、シリカカラム(340g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを100:0から92:8まで直線的に増加させながら、CH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させて、粘稠な暗赤色の油とし、それは放置すると凝固し、生成物を暗赤色の固体として与えた(5.02g、77％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=306[MH+]、Rt=0.88分、UV純度=96％。
(中間体46 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メトキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 ブロモ酢酸メチル(395μl、4.18mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(4ml)中のtert-ブチル N-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマート、中間体45(96％、500mg、1.39mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、生じた混合物を、75℃で4時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで固体を、冷MeCNで洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(454mg、71％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=378[M+]、Rt=0.88分、UV純度=100％。
(中間体47 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-6-メトキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-メトキシ-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体46(454mg、0.990mmol)、及びHClのジオキサン溶液(4.0M、2.5ml、10mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を淡橙色の泡として与えた(580mg、96％−NMRで観察される35wt％の残留ジオキサンについて補正された収率)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=278[M+]、Rt=0.14分、ELS純度=95％。
(中間体48 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(カルバモイルメチル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 2-ブロモアセトアミド(691mg、5.01mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(6ml)中のtert-ブチル N-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマート、中間体45(85％、600mg、1.67mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、次いで室温で64時間撹拌した。反応混合物を、80℃にさらに2時間加熱し、次いで室温まで放冷した。生じた混合物を真空下で濃縮して、粘稠な赤色の油とした。粗製の物質を、シリカカラム(50g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeOH、カラム体積):0％、1CV;0〜9％、8CV;9％、3CV;9〜14％、2CV、14％、1CV;14〜20％、2CVを用いてCH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡い紅紫色の泡として与えた(638mg、84％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=363[M+]、Rt=0.83分、UV純度=98％。
(中間体49 − 2-(アミノメチル)-3-(カルバモイルメチル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(カルバモイルメチル)-1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体48(98％、638mg、1.41mmol)、及びHClのジオキサン溶液(4.0M、3.5ml、14mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を紫色の固体として与えた(719mg、97％−NMRで観察される28wt％の残留ジオキサンについて補正された収率)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=263[M+]、Rt=0.15分、ELS純度=100％。
(中間体50 − 2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-[2-(メチルスルファニル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(8ml)中の、2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体13(500mg、1.49mmol)、1-クロロ-2-(メチルスルファニル)エタン(730μl、7.45mmol)、及びNaI(1.12g、7.45mmol)の混合物を、密封チューブ内で100℃に5時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮して、褐色の固体とした。このようにして得られた固体を、超音波処理でMeOH(8ml)中に懸濁させた。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで固体を、MeOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物を褐色の固体として与えた(1.13g、50％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=410[M+]、Rt=0.99分、UV純度=66％。
(中間体51 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-6-メトキシ-3-[2-(メチルスルファニル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeOH(5ml)中の2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-6-メトキシ-3-[2-(メチルスルファニル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体50(66％、1.00g、1.62mmol)、及び抱水ヒドラジン(226μl、4.65mmol)の混合物を、密封チューブ内で80℃に80分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、橙色の固体とした。このようにして得られた固体を、超音波処理でCH2Cl2(50ml)中に懸濁させた。懸濁液を、ろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮すると、生成物を淡橙色の固体として与えた(395mg、48％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=280[M+]、Rt=0.65分、UV純度=80％。
(中間体52 − 2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 (2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.66g、6.96mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(5ml)中のtert-ブチル N-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマート、中間体45(85％、500mg、1.39mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応混合物を80℃で0.5時間、次いで100℃で16時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、次いで追加の(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(1.00g、4.18mmol)を加えた。該チューブを密封し、次いで反応物を100℃でさらに24時間撹拌したままとした。反応混合物を、放冷し、次いで真空下で濃縮して、赤色の油とした。粗製の物質を、シリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを100:0から90:10まで直線的に増加させながら、CH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、粘稠な暗赤色の油を与えた(615mg)。該物質を、C18(30g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜36％;36％、2CV;36〜50％、4CV;50〜100％、3CV;100％、3CVを用いてMeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を粘稠な暗赤色の油として与えた(278mg、43％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=350[MH+]、Rt=0.88分、UV純度=92％。
(中間体53 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 塩化水素のジオキサン溶液(4.0M、1.2ml、4.8mmol)を、MeCN(3ml)中の2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-3-(2-ヒドロキシエチル)-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体52(92％、227mg、0.49mmol)の溶液に加えた。生じた混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を暗紫色の固体として与えた(174mg、97％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムF):m/z(ESI+)=250[MH+]、Rt=1.58分、UV純度=99％。
(中間体54 − 2-{[(2-カルボキシフェニル)ホルムアミド]メチル}-1-エチル-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(15ml)中の2-[(1-エチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体13(2.00g、5.96mmol)、及び2-[2-(2-ヨードエトキシ)エトキシ]エタン-1-オール(90％、8.62g、29.8mmol)の混合物を、密封チューブ内で130℃で16時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで粗製の物質を、C18(12g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜14％、2CV;14〜18％、1CV;18〜27％、2CV;27〜31％、0.5CV;31〜60％、0.5CV;60〜100％、1CV;100％、1CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を黄色のアモルファス固体として与えた(1.72g、47％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=486[M+]、Rt=0.80分、UV純度=100％。
(中間体55 − 2-(アミノメチル)-1-エチル-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(639μl、13.2mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeOH(12ml)中の2-{[(2-カルボキシフェニル)ホルムアミド]メチル}-1-エチル-3-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体54(1.52g、2.48mmol)の溶液に加えた。該チューブを密封し、反応溶液を、75℃で3.5時間加熱した。反応物を、室温まで放冷し、次いで室温で64時間撹拌した。追加の抱水ヒドラジン(639μl、13.2mmol)を加え、反応物を75℃でさらに18時間、次いで80℃でさらに24時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮して、橙色の固体とした。このようにして得られた固体を、CH2Cl2:MeOH(9:1、30ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、生成物を粘稠な橙色の油として与えた(1.21g、88％)。
LC/MS(システムF):m/z(ESI+)=338[M+]、Rt=1.41分、UV純度=84％。
(中間体56 − 3-ベンジル-6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 ベンジルブロミド(88μl、0.74mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(5ml)中の2-[(6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体20(0.25g、0.74mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応物を、80℃で16時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。ベンジルブロミド(88μl、0.74mmol)を加え、次いで反応物を、80℃でさらに6時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、次いで室温で64時間静置した。ベンジルブロミド(88μl、0.74mmol)を加え、次いで反応物を、80℃でさらに24時間撹拌した。反応物を、室温まで放冷し、次いでろ過した。固体を、MeCNで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(370mg、97％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=430[M+]、Rt=0.98分、UV純度=99％。
(中間体57 − 2-(アミノメチル)-3-ベンジル-6-クロロ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(0.18ml、3.62mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeOH(4ml)中の3-ベンジル-6-クロロ-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体56(370mg、0.724mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応物を75℃で3時間撹拌した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、橙色の固体を与えた。このようにして得られた固体を、CH2Cl2:MeOH(9:1、10ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。固体を、真空下で乾燥させ、次いでMeOH中に懸濁させた。懸濁液を、ろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮した。生じた残渣を、超音波処理でCH2Cl2:MeOH(9:1、10ml)中に懸濁させた。生じた懸濁液を、ろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮すると、生成物を淡黄色の固体として与えた(107mg、33％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=300[M+]、Rt=0.81分、UV純度=85％。
(中間体58 − 3-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 ベンジルブロミド(173μl、1.46mmol)を、プレッシャーチューブ内のMeCN(3ml)中のtert-ブチル N-{[1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマート、中間体34(250mg、0.73mmol)の懸濁液に加えた。該チューブを密封し、80℃で16時間加熱し、次いで該反応混合物を真空下で濃縮すると、橙色の油を与え、それは放置すると凝固した。生じた固体を、MeCN(2ml)中に懸濁させた。固体をろ過によって回収し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(160mg)。ろ液を、真空下で濃縮した。残渣を最小体積のMeCN中に懸濁させ、次いでろ過した。このようにして得られた固体を、真空下で乾燥させると、第2のバッチの生成物を灰白色の固体として与えた(90mg)。2バッチの生成物を、MeCN中で合わせ、次いで蒸発させると、生成物を灰白色の固体として与えた(250mg、64％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=435[M+]、Rt=1.05分、UV純度=96％。
(中間体59 − 2-(アミノメチル)-3-ベンジル-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、0.61ml、2.4mmol)を、3-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1-エチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体58(250mg、0.49mmol)のMeCN(2.5ml)溶液に加えた。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、MeCNと共沸させ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を淡黄色の固体として与えた(209mg、95％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=334[M+]、Rt=0.86分、UV純度=100％。
(中間体60 − tert-ブチル N-[(1-ベンジル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 ベンジルブロミド(1.29ml、10.8mmol)を、DMF(25ml)中のtert-ブチル N-(1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イルメチル)カルバマート(85％、3.15g、10.8mmol)、及びK2CO3(2.25g、16.3mmol)の混合物に加えた。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、水(150ml)とEtOAc(150ml)との間で分配した。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(5×150ml)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で約50mlまで濃縮した。生じたスラリーを、最小体積の還流EtOAcから再結晶すると、生成物を白色の固体として与えた(2.22g、61％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=338[MH+]、Rt=1.02分、UV純度=100％。
(中間体61 − 1-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(5ml)中のtert-ブチル N-[(1-ベンジル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]カルバマート、中間体60(500mg、1.48mmol)、及びブロモ酢酸メチル(421μl、4.45mmol)の混合物を、密封チューブ内で70℃で16時間撹拌した。反応混合物を、放冷し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(717mg、96％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=410[M+]、Rt=0.94分、UV純度=97％。
(中間体62 − 1-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミドの合成)
Figure 2021524453
 LiOH水溶液(1.0M、1.4ml、1.4mmol)及びMeOH(1.5ml)中の1-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体61(350mg、0.71mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、HCl水溶液(1M)の滴加によってpH 3まで酸性化させ、次いで真空下で濃縮すると、粗製の中間体をベージュ色の固体として与えた(469mg)。このようにして得られた粗製の中間体を、DMF(4ml)に溶解させ、次いでHATU(340mg、0.89mmol)、及びDIPEA(206μl、1.18mmol)を加えた。ピペリジン(88μl、0.89mmol)を、反応溶液に加え、次いで生じた混合物を、室温で45分間撹拌した。追加のピペリジン(150μl、1.52mmol)、及びHATU(300mg、0.89mmol)を加え、反応物を、室温でさらに64時間撹拌したままとした。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで粗製の物質を、C18(30g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10〜45％、12CV;45％、2CV;45〜53％、3CV;53〜100％、3CV;100％、1CVを用いてMeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡橙色の泡として与えた(209mg、53％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=463[M+]、Rt=1.00分、UV純度=99％。
(中間体63 − 2-(アミノメチル)-1-ベンジル-3-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ブロミドの合成)
Figure 2021524453
 1-ベンジル-2-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-3-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、中間体62(205mg、0.377mmol)、及びHClのジオキサン溶液(4.0M、1.1ml、4.4mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を粘稠な橙色の油として与えた(219mg、92％−NMRで観察される24wt％の残留ジオキサンについて補正された収率)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=363[M+]、Rt=0.82分、UV純度=93％。
(中間体64 − 6-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 中間体64を、文献(US2015/0018313A1)の手順により合成した。
(中間体65 − 2-(アミノメチル)-6-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 モルホリン(3.46ml、40.0mmol)を、THF(50ml)中の6-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体64(95％、3.00g、4.00mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で25分間撹拌し、次いでジエチルエーテル(150ml)で希釈した。生じた混合物を、かき混ぜて、次いで上清を、デカンテーションで除去した。残留するゴム質を、エーテル(2×60ml)でさらに洗浄し、次いで真空下で乾燥させた。残渣を、THFに溶解させ、次いで真空下で濃縮すると、生成物を淡橙色の固体として生じた(1.99g、83％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=363[M+]、Rt=0.76分、UV純度=82％。
(中間体66 − 合成 tert-ブチル N-[3-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)プロピル]カルバマート)
Figure 2021524453
 アセトン(15ml)中の3-フルオロ-4-ニトロフェノール(2.50g、15.9mmol)、tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバマート(3.98g、16.7mmol)、及びK2CO3(2.64g、19.1mmol)の懸濁液を、60℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで残渣を、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×50ml)及びブライン(50ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を粘稠な橙色の油として与えた(4.65g、84％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):Rt=1.22分、UV純度=90％。
(中間体67 − tert-ブチル N-{3-[3-(エチルアミノ)-4-ニトロフェノキシ]プロピル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 エチルアミンのTHF溶液(2.0M、10ml、20mmol)を、THF(30ml)中のtert-ブチル N-[3-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)プロピル]カルバマート、中間体66(90％、4.65g、13.3mmol)、及びK2CO3(2.20g、16.0mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで追加のエチルアミンのTHF溶液(2.0M、3.0ml、6.0mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに70時間撹拌したままとし、次いでろ過した。ろ過パッドを、EtOAcですすぎ、次いで合わせたろ液を、水(2×150ml)及びブライン(150ml)で抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を粘稠な黄色/橙色の油として与えた(4.69g、93％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=340[MH+]、Rt=1.30分、UV純度=90％。
(中間体68 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-{[6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 パラジウムカーボン(10wt％、662mg)を、EtOH(60ml)中のtert-ブチル N-{3-[3-(エチルアミノ)-4-ニトロフェノキシ]プロピル}カルバマート、中間体67(90％、4.69g、12.4mmol)の溶液に加えた。生じた混合物を、水素雰囲気下20時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮した。残渣を、DMF(10ml)に溶解させると、フェニレンジアミン中間体の溶液を与えた。FMOC-グリシン(3.88g、13.1mmol)、HATU(5.20g、13.7mmol)、及びDIPEA(4.3ml、25mmol)のDMF(20ml)溶液を、室温で0.5時間撹拌した。次いで、フェニレンジアミンDMF溶液を加え、生じた溶液を室温で1時間撹拌した。追加のFMOC-グリシン(2.00g、6.73mmol)及びHATU(2.50g、6.57mmol)を加え、次いで反応物を室温でさらに45分間撹拌したままとした。反応混合物を、EtOAc(100ml)と水(100ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、赤色の固体を与えた。このようにして得られた固体をAcOH(20ml)に溶解させ、次いで60℃で16時間加熱した。反応物を、室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、pH 9まで飽和NaHCO3水溶液で処理し、次いでEtOAc(250ml)と水(250ml)との間に分配した。相を分離し、次いで有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、シリカカラム(340g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeOH、カラム体積):0％、1CV;0〜3.3％、7CV;3.3％、1CV;3.3〜4.5％、2CVを用いてCH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡橙色の固体として与えた(4.73g、53％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=571[MH+]、Rt=1.18分、UV純度=80％。
(中間体69 − 6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 THF(15ml)中の9H-フルオレン-9-イルメチル N-{[6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル]メチル}カルバマート、中間体68(80％、1.50g、2.10mmol)、及びヨードエタン(1.69ml、21.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で1.5時間120℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで粗製の物質を、シリカカラム(100g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeOH、カラム体積):0％、1CV;0〜3.4％、7CV;3.4〜4.3％、2CV、4.3〜6.0％、2CVを用いてCH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡橙色の泡として与えた(1.03g、61％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=599[M+]、Rt=1.15分、UV純度=90％。
(中間体70 − 2-(アミノメチル)-6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 モルホリン(1.10ml、12.7mmol)を、6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体69(90％、1.03g、1.27mmol)のTHF(10ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(40ml)で希釈した。混合物を、かき混ぜて、次いで上清を、デカンテーションで除去した。さらなるジエチルエーテル洗浄液(2×20ml)を用いてこの手順を繰り返した。このようにして得られた残渣を、真空下で乾燥させると、生成物を淡橙色の泡として与えた(700mg、99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=377[M+]、Rt=0.82分、UV純度=91％。
(中間体71 − 2-[(6-ブロモ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンの合成)
Figure 2021524453
 DMF(150ml)中のN-フタロイルグリシン(13.1g、63.8mmol)、TBTU(21.5g、67.0mmol)、及びトリエチルアミン(14.1ml、79.1mmol)の混合物を、室温で45分間撹拌した。5-ブロモ-1-N-エチルベンゼン-1,2-ジアミン(13.1g、60.9mmol)のTHF(50ml)溶液を加え、生じた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(400ml)に加えた。生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、次いで、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、中間体を淡灰色の固体として与えた。このようにして得られた固体を、酢酸(150ml)に分割添加した。生じた懸濁液を、100℃で2.5時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで残渣を、EtOAc(300ml)と水(300ml)との間で分配した。生じた沈殿物を、ろ過によって回収し、EtOAc(200ml)及び水(200ml)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を桃色の固体として与えた(17.9g、76％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=384[M(79Br)H+]、386[M(81Br)H+]、Rt=1.12分、UV純度=100％。
(中間体72 − tert-ブチル N-(3-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}プロパ-2-イン-1-イル)カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 CuI(0.25g、1.29mmol)を、2-[(6-ブロモ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体71(5.00g、13.0mmol)、及びtert-ブチル N-(プロパ-2-イン-1-イル)カルバマート(2.40g、15.5mmol)のDMF(60ml)溶液に加えた。窒素を、反応混合物に5分間バブリングし、次いでPd(PPh3)4(0.74g、0.64mmol)を加え、それに続きトリエチルアミン(2.92ml、19.3mmol)を加えた。反応混合物を、65℃で24時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。粗製の物質を、シリカカラム(100g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から50:50まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を黄色の泡として与えた(2.45g、39％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=459[MH+]、Rt=1.17分、UV純度=95％。
(中間体73 − tert-ブチル N-(3-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}プロピル)カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 パラジウムカーボン(10wt％、557mg)を、tert-ブチル N-(3-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}プロパ-2-イン-1-イル)カルバマート、中間体72(2.4g、5.23mmol)のEtOH(120ml)溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下室温で48時間撹拌した。反応物に、パラジウムカーボン(10wt％、278mg)を再度添加し、水素雰囲気下室温でさらに24時間撹拌した。反応物に、パラジウムカーボン(10wt％、278mg)を再度添加し、水素雰囲気下室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過した。セライトパッドを、EtOH(100ml)、MeOH(100ml)、EtOAc(100ml)、及びDMF(5ml)ですすいだ。合わせたろ液を、真空下で濃縮し、次いで粗製の物質を、シリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から75:25まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡黄色の固体として与えた(1.20g、43％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=463[MH+]、Rt=1.07分、UV純度=86％。
(中間体74 − 6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードエタン(1.04ml、13.0mmol)を、プレッシャーチューブ内のtert-ブチル N-(3-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}プロピル)カルバマート、中間体73(86％、1.20g、2.23mmol)のMeCN(18ml)溶液に加えた。該チューブを密封し、110℃で4時間加熱した。反応物を、室温まで放冷し、次いでヨードエタン(1.04ml、13.0mmol)を加え、次いで反応物を110℃でさらに4時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を褐色の固体として与えた(1.52g、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=491[M+]、Rt=1.08分、UV純度=91％。
(中間体75 − 2-(アミノメチル)-6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(609μl、12.5mmol)を、プレッシャーチューブ内の6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体74(91％、1.52g、2.23mmol)のMeOH(20ml)溶液に加えた。該チューブを密封し、次いで75℃で3時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2:MeOH(9:1、20ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、生成物を黄色の泡として与えた(1.21g、89％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=361[M+]、Rt=0.81分、UV純度=80％。
(中間体76 − tert-ブチル 4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(966mg、3.12mmol)を、ジオキサン(10ml)及び水(2ml)中の2-[(6-ブロモ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体71(1.00g、2.60mmol)の溶液に加えた。K2CO3(1.08g、7.81mmol)を加え、次いで窒素を、生じた懸濁液に10分間バブリングした。Pd(dppf)2Cl2(190mg、0.26mmol)を加え、次いで反応混合物を、マイクロ波照射下で2時間85℃で加熱した。反応混合物を、EtOAc(100ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、ブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、シリカカラム(50g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％EtOAc、カラム体積):0％、1CV;0〜50％、7CV;50〜79％、3CV;79％、2CV;79〜92％、2CV、100％、2CVを用いてEtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(670mg、50％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=487[MH+]、Rt=1.18分、UV純度=95％。
(中間体77 − tert-ブチル 4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 パラジウムカーボン(10wt％、142mg)を、tert-ブチル 4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボキシレート、中間体76(95％、660mg、1.29mmol)のEtOH(40ml)溶液に加えた。反応混合物を、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応物に、パラジウムカーボン(10wt％、140mg)を再度添加し、水素雰囲気下室温でさらに48時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を無色の油として与えた(635mg、94％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=489[MH+]、Rt=1.13分、UV純度=93％。
(中間体78 − 6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードエタン(486μl、6.04mmol)を、tert-ブチル 4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体77(93％、635mg、1.21mmol)のMeCN(10ml)溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で3時間120℃で加熱した。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を褐色の固体として与えた(765mg、84％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=517[M+]、Rt=1.06分、UV純度=86％。
(中間体79 − 2-(アミノメチル)-6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(284μl、5.82mmol)を、プレッシャーチューブ内の6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体78(86％、750mg、1.00mmol)のMeOH(10ml)溶液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応混合物を75℃で5時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2:MeOH(9:1、20ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。ろ液を真空下で濃縮すると、生成物を黄色の泡として与えた(605mg、85％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=387[M+]、Rt=0.89分、UV純度=72％。
(中間体80 − tert-ブチル 4-(4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 tert-ブチル 4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(540mg、1.43mmol)を、プレッシャーチューブ内のジオキサン(10ml)及び水(0.5ml)中の、2-[(6-ブロモ-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン、中間体71(500mg、1.30mmol)の溶液に加えた。Cs2CO3(848mg、2.60mmol)を加え、次いで生じた懸濁液を、窒素流を反応混合物に10分間バブリングすることによって脱気した。XPhos-Pd-G2(61mg、0.078mmol)を加え、次いで窒素バブリングを、さらに5分間続けた。該チューブを密封し、次いで100℃で16時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでEtOAc(100ml)と水(100ml)の間に分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(50ml)及びブライン(2×50ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製の物質を、シリカカラム(50g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0:100から100:0まで直線的に増加させながら、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を、淡黄色の泡として与えた(226mg、31％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=555[MH+]、Rt=1.13分、UV純度=100％。
(中間体81 − 6-(1-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 ヨードエタン(159μl、1.98mmol)を、tert-ブチル 4-(4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体80(220mg、0.397mmol)のMeCN(5ml)溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で2時間120℃で加熱した。ヨードエタン(130μl、1.62mmol)を加え、次いで反応混合物を、マイクロ波照射下で1時間120℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでジエチルエーテルと共沸させた。残渣を真空下で乾燥させると、生成物を淡黄色の固体として与えた(280mg、80％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=583[M+]、Rt=1.13分、UV純度=81％。
(中間体82 − 2-(アミノメチル)-6-(1-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 抱水ヒドラジン(96μl、2.0mmol)を、プレッシャーチューブ内の6-(1-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体81(81％、280mg、0.32mmol)のMeOH(5ml)溶液に加えた。該チューブを密封し、次いで75℃で1時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮した。残渣をCH2Cl2(9:1、20ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。このようにして得られた固体をさらなるCH2Cl2(20ml)で洗浄した。ろ液を合わせ、乾固するまで蒸発させると、生成物を淡黄色の固体として与えた(224mg、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=453[M+]、Rt=0.91分、UV純度=83％。
(中間体83 − 5-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、14ml、56mmol)を、MeCN(50ml)中の6-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体64(4.28g、6.01mmol)の混合物に加えた。生じた混合物を、室温で20分間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を褐色/橙色の泡として与えた(3.87g、98％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=485[M+]、Rt=0.84分、UV純度=85％。
(中間体84 − 5-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムクロリドの合成)
Figure 2021524453
 MeOH(100ml)中の4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(95％、6.67g、23.6mmol)、5-(2-アミノエトキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリド、中間体83(85％、3.87g、5.91mmol)、及びAcOH(1.35ml、23.6mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(1.48g、23.6mmol)を加え、次いで生じた混合物を室温で20時間撹拌した。さらなるMeOH(40ml)を加え、次いで反応物を室温でさらに24時間撹拌したままとした。さらなるMeOH(80ml)を加え、次いで反応物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(95％、1.60g、5.67mmol)、AcOH(0.34ml、5.94mmol)、及びNaCNBH3(0.38g、6.05mmol)で再度処理した。反応物を室温でさらに92時間撹拌したままとし、次いで飽和NaHCO3水溶液(250ml)に加えた。生じた懸濁液を、室温で20分間撹拌した。固体をろ過によって回収し、次いで水で洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物を淡桃色の固体として与えた(6.43g、89％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=990[M+]、496[(M+)+H+]、Rt=0.93分、UV純度=84％。
(中間体85 − 2-(アミノメチル)-5-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムクロリド)
Figure 2021524453
 モルホリン(4.77ml、55.1mmol)を、THF(60ml)中の5-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムクロリド、中間体84(84％、6.42g、5.26mmol)の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル(150ml)で希釈した。生じた懸濁液をかき混ぜ、次いで懸濁液をデカンテーションで除去すると、粘稠な油が残った。さらなるジエチルエーテル(80ml)を、該油残渣に加え、次いで混合物を超音波処理した。生じた懸濁液を再びデカンテーションで除去すると、粘稠な油が残った。本プロセスをジエチルエーテル(80ml)を用いてもう一度繰り返し、次いで生じた粘稠な油を、真空下で乾燥させると、生成物を淡い紫色の泡として与えた(4.39g、85％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=767[M+]、384[(M+)+H+]、Rt=0.75分、UV純度=82％。
(中間体86 − 2-(アミノメチル)-5-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム二塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 2-(アミノメチル)-5-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エトキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムクロリド、中間体85(82％、1.50g、1.53mmol)、及びHCl水溶液(2.0M、25ml、50mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで残渣を、水(10ml)に溶解させ、凍結乾燥させると、生成物を淡い紫色の泡として与えた(1.53g、＞99％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=591[M+]、296[(M+)+H+]、Rt=0.13分、UV純度=70％。
(中間体87 − 5-(3-アミノプロポキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、3.3ml、13mmol)を、MeCN(15ml)中の6-(3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体69(95％、1.00g、1.31mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を粘稠な黄色の油として与えた(875mg、＞99％−NMRで観察される15wt％の残留ジオキサンについて補正された収率)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=499[M+]、Rt=0.89分、UV純度=98％。
(中間体88 − 5-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 MeOH(25ml)中の4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.43g、5.32mmol)、5-(3-アミノプロポキシ)-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリド、中間体87(85％、875mg、1.30mmol)、及びAcOH(305μl、5.32mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(334mg、5.32mmol)を加え、次いで生じた混合物を室温で64時間撹拌した。追加の4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(500mg、1.86mmol)、及びAcOH(110μl、1.92mmol)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、次いでNaCNBH3(115mg、1.83mmol)を加えた。生じた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40ml)を5分間かけて加えると、すぐに白色の沈殿物を形成した。生じた懸濁液をろ過し、集めた固体を、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.39g、60％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=503[(M+)+H+]、Rt=1.00分、UV純度=60％。
(中間体89 − 2-(アミノメチル)-5-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 モルホリン(659μl、7.62mmol)を、THF(10ml)中の5-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-2-({[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムクロリド塩酸塩、中間体88(60％、1.32g、0.762mmol)の混合物に加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(20ml)で希釈した。生じた懸濁液を超音波処理し、次いで懸濁液をデカンテーションで除去すると、粘稠な油が残った。さらなるジエチルエーテル(20ml)を、該油残渣に加え、次いで混合物を超音波処理した。生じた懸濁液を再びデカンテーションで除去すると、粘稠な油が残った。本プロセスを、ジエチルエーテル(20ml)を用いてもう一度繰り返し、次いで生じた粘稠な油を、真空下で乾燥させると、生成物を淡橙色の固体として与えた(639mg、79％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=781[M+]、391[(M+)+H+]、Rt=0.78分、UV純度=80％。
(中間体90 − 2-(アミノメチル)-5-(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリドの合成)
Figure 2021524453
 2-(アミノメチル)-5-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロポキシ)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩クロリド、中間体89(80％、375mg、0.367mmol)及びHCl水溶液(2.0M、8.0ml、16mmol)の混合物を、室温で40分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで水で希釈し、凍結乾燥させると、生成物を淡橙色の固体として与えた(305mg、98％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=605[M+]、303[(M+)+H+]、Rt=0.13分、UV純度=80％。
(中間体91 − tert-ブチル 4-{1-エチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 工程1:MeOH(30ml)中の抱水ヒドラジン(1.27ml、1.31mmol)及びtert-ブチル 4-{2-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-1-エチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート中間体77(2.56g、5.24mmol)の懸濁液を、還流下2.5時間加熱し、次いで室温まで放冷した。生じた懸濁液を、室温で16時間静置し、次いでろ過した。集めた固体を、固体CH2Cl2で洗浄し、次いでろ液を、真空下で濃縮し、MeCNと共沸させると、中間体を白色の固体として与えた(1.24g)。工程2:(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 9H-フルオレン-9-イルメチル カーボネート(1.16g、3.43mmol)のMeCN(20ml)溶液を、MeCN(40ml)及び水(30ml)中の工程1からの中間体及びNaHCO3(576mg、6.86mmol)の混合物に10分かけて滴加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次いでEtOAc(100ml)と水(100ml)の間に分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた固体を、還流下、さまざまな間隔の超音波処理でMeCN(150ml)中に懸濁させた。生じた懸濁液を、室温まで放冷し、次いでろ過した。集めた固体を、真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.52g、2工程通算で50％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=581[MH+]、Rt=1.12分、UV純度=100％。
(中間体92 − 6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 MeCN(20ml)中のtert-ブチル 4-{1-エチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-6-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体91(1.55g、2.67mmol)、及びヨードエタン(1.07ml、13.4mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下で2.5時間120℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで粗製の物質を、シリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeOH、カラム体積):0％、1CV;0〜2.3％、5CV;2.3％、2CV;2.3〜10％、7CV、10％、7CVを用いてCH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、生成物を淡桃色の泡として与えた(1.60g、75％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=609[M+]、Rt=1.11分、UV純度=92％。
(中間体93 − 1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ヨージドの合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、2.0ml、8.0mmol)を、6-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体92(1.59g、1.99mmol)のMeCN(50ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、MeCN(3×25ml)と共沸させると、生成物を黄色の固体として与えた(1.34g、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=509[M+]、Rt=0.85分、UV純度=100％。
(中間体94 − 6-{1-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-6-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム塩酸塩ヨージド、中間体93(1.33g、1.98mmol)、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.06g、3.95mmol)、及びAcOH(226μl、3.95mmol)のMeOH(50ml)溶液を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(248mg、3.95mmol)を加え、次いで生じた溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物に、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.06g、3.95mmol)、及びAcOH(226μl、3.95mmol)を再添加し、次いで室温で0.5時間撹拌したままとした。NaCNBH3(150mg、2.37mmol)を加え、次いで生じた溶液を室温でさらに16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50ml)を5分かけて加え、次いで生じた懸濁液を、室温で0.5時間静置し、次いでろ過した。集めた固体を、水(100ml)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物をベージュ色の固体として与えた(1.24g、57％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=381[(M+)+H+]、Rt=0.94分、UV純度=81％。
(中間体95 − 2-(アミノメチル)-6-{1-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージドの合成)
Figure 2021524453
 モルホリン(370μl、11.3mmol)を、THF(10ml)中の6-{1-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]ピペリジン-4-イル}-1,3-ジエチル-2-[({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体94(81％、1.00g、0.90mmol)の懸濁液に加えた。生じた懸濁液を、10分間超音波処理し、次いで室温で2.5時間撹拌したままとした。反応混合物を、ジエチルエーテル(25ml)で希釈した。生じた白色の沈殿物をろ過し、ジエチルエーテル(25ml)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(615mg、92％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=539[M+]、Rt=0.73分、UV純度=90％。
(中間体96 − tert-ブチル N-[3-({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 9H-フルオレン-9-イルメチル カーボネート(3.87g、11.5mmol)のMeCN(30ml)溶液を、MeCN(40ml)及び水(40ml)中のNaHCO3(1.93g、23.0mmol)及びtert-ブチル N-(3-アミノプロピル)カルバマート(2.00g、11.5mmol)の混合物に20分かけて滴加した。生じた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでろ過した。集めた固体を、水(2×20ml)、次いでMeCN(2×20ml)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、白色の固体を与えた(1.28g)。このようにして得られた固体を、EtOAc(10ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。集めた固体を、真空下で乾燥させると、第1のバッチの生成物を、白色の固体として与えた(1.24g)。前記MeCN/水ろ液を、真空下で濃縮し、次いで生じた残渣を、EtOAc(100ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×50ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、白色の固体を与えた(2.30g)。このようにして得られた固体を、EtOAcトリチュレーションからのろ液と合わせ、次いで合わせた物質を、シリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント:100:0:0、3CV;100:0:0〜81:19:0、3CV;81:19:0％、2CV;81:19:0〜61:39:0、3CV;61:39:0、5CV;61:39:0〜12:88:0、8CV;12:88:0〜0:100:0、2CV;0:100:0、1CV;0:100:0〜0:93:7、4CV;0:93:7、3CV;0:93:7〜0:91:9、1CVを用いて、ヘプタン:EtOAc:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、第2のバッチの生成物を白色の固体として与え(2.60g)、それは、第1のバッチと分析上同一であった。総収量=3.84g(84％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=419[(M+Na)+]、Rt=1.25分、UV純度=99％。
(中間体97 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(3-アミノプロピル)カルバマート塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、8.0ml、32mmol)を、MeCN(40ml)中のtert-ブチル N-(3-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)カルバマート、中間体96(2.60g、6.56mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでろ過した。集めた固体を、MeCNですすぎ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.89g、87％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=297[MH+]、Rt=0.91分、UV純度=100％。
(中間体98 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)カルバマート;ギ酸の合成)
Figure 2021524453
 MeOH(40ml)中の9H-フルオレン-9-イルメチル N-(3-アミノプロピル)カルバマート塩酸塩、中間体97(900mg、2.70mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.45g、5.41mmol)の混合物を、室温で1.5時間撹拌した。AcOH(0.31ml、5.4mmol)、及びNaCNBH3(340mg、5.41mmol)を加え、次いで該反応物を室温で18時間撹拌した。反応物に、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.45g、5.41mmol)を再度添加し、次いで該反応物を室温で1時間撹拌した。NaCNBH3(340mg、5.41mmol)を加え、次いで反応物を室温でさらに114時間撹拌したままとした。飽和NaHCO3水溶液(50ml)を、10分かけて滴加し、次いで生じた混合物を、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)、水(50ml)、及びブライン(20ml)で洗浄し、次いでNa2SO4を用いて乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、白色の固体を与えた(2.25g)。このようにして得られた粗製の物質を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜29％、4CV;29〜39％、2CV;39％、2CV;39〜47％、1CV;47〜73％、1CV;73〜100％、1CV;100％、1CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(1.12g、49％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=801[MH+]、Rt=1.01分、UV純度=100％。
(中間体99 − (1R,2S)-3-[(3-アミノプロピル)[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ]-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)の合成)
Figure 2021524453
 ジエチルアミン(1.44ml、14.0mmol)を、9H-フルオレン-9-イルメチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)カルバマート;ギ酸、中間体98(1.32g、1.40mmol)のTHF(20ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。このようにして得られた粗製の物質を、C18(60g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):5％、2CV;5〜18％、3CV;18％、2CV;18〜26％、2CV;26〜100％、2CV;100％、1CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(710mg、80％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=579[MH+]、Rt=0.74分、UV純度=100％。
(中間体100 − (2R,3R,4R,5S)-6-[(3-アミノプロピル)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 (1R,2S)-3-[(3-アミノプロピル)[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ]-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)、中間体99(335mg、0.50mmol)、及びHCl水溶液(2M、5ml、10mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで残渣を、MeCN(3×10ml)と共沸させると、生成物を無色の粘稠な油として与えた(235mg、99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=403[MH+]、Rt=0.12分、ELS純度=100％。
(中間体101 − tert-ブチル 4-({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 9H-フルオレン-9-イルメチル カーボネート(5.05g、15.0mmol)のMeCN(50ml)溶液を、MeCN(50ml)及び水(50ml)中のtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、15.0mmol)、及びNaHCO3(2.52g、30.0mmol)の混合物に、20分かけて滴加した。生じた混合物を、室温で16時間撹拌したままとし、次いでEtOAc(100ml)と水(100ml)の間に分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の泡として与えた(6.20g、95％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=445[(M+Na)+]、Rt=1.38分、UV純度=97％。
(中間体102 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(ピペリジン-4-イル)カルバマート塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、11ml、44mmol)を、MeCN(100ml)中のtert-ブチル 4-({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体101(6.20g、14.7mmol)の溶液に加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応物に、HClのジオキサン溶液(4.0M、2.0ml、8.0mmol)を再添加し、次いで反応混合物を室温でさらに1時間撹拌したままとした。反応混合物を、ろ過し、次いで集めた固体を、MeCNで洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(4.60g、87％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=323[MH+]、Rt=0.89分、UV純度=100％。
(中間体103 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-{1-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]ピペリジン-4-イル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(2.99g、11.2mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(ピペリジン-4-イル)カルバマート塩酸塩、中間体102(2.00g、5.57mmol)のMeOH(75ml)溶液に加えた。反応混合物を、室温で20分間撹拌し、次いでAcOH(670μl、11.7mmol)、及びNaCNBH3(700mg、11.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(50ml)を、10分かけて滴加し、生じた混合物を、EtOAc(200ml)と水(100ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、飽和NaHCO3水溶液(100ml)、水(2×100ml)、及びブライン(2×100ml)で洗浄した。合わせた有機相を、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(3.13g、92％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=575[MH+]、Rt=0.96分、UV純度=94％。
(中間体104 − (1R,2S)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオールの合成)
Figure 2021524453
 ジエチルアミン(2.64ml、25.6mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-{1-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]ピペリジン-4-イル}カルバマート、中間体103(94％、3.13g、5.12mmol)のTHF(40ml)溶液に加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌したままとした。反応混合物に、ジエチルアミン(2.64ml、25.6mmol)を再添加し、次いで反応物を室温でさらに20時間撹拌したままとした。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで生じた残渣を、EtOAc(10ml)及び水(10ml)中に懸濁させた。ジエチルエーテル(50ml)を加え、次いで混合物を超音波処理した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いで集めた固体を、ジエチルエーテル(20ml)ですすぎ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.98g、＞99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=353[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体105 − (2R,3R,4R,5S)-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2.0M、11ml、22mmol)を、水(5ml)中の(1R,2S)-3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール、中間体104(400mg、1.13mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮した。生じた残渣を、水(20ml)に溶解させ、次いでEtOAc(20ml)で抽出した。水相を真空下で濃縮すると、生成物をオフホワイトの泡として与えた(279mg、73％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=265[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体107 − ベンジル N-[1-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 トリエチルアミン(515μl、3.69mmol)を、プレッシャーチューブ内のベンジル N-(4-ピペリジル)カルバマート塩酸塩(500mg、1.85mmol)、及びtert-ブチル N-(2-ブロモエチル)カルバマート(500mg、2.22mmol)のMeCN(4ml)溶液に加えた。該チューブを密封し、次いで反応混合物を、85℃で16時間加熱した。追加のtert-ブチル N-(2-ブロモエチル)カルバマート(150mg、0.67mmol)を加え、次いで反応物を、85℃でさらに1時間加熱したままにした。反応混合物を真空下で濃縮し、次いでこのようにして得られた固体を、最小限の還流MeCNに溶解させ、次いで室温まで放冷した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮した。粗製の物質を、シリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、10カラム体積にわたりグラジエントを0％MeOHから15％MeOHまで直線的に増加させながら、CH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させると、粘稠な赤色の油を与えた(254mg)。このようにして得られた物質を、EtOAc(15ml)と飽和NaHCO3水溶液(15ml)との間に分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(2×15ml)及びブライン(15ml)で洗浄した。次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を淡赤色の固体として与えた(140mg、20％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=378[MH+]、Rt=0.85分、UV純度=100％。
(中間体108 − tert-ブチル N-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 EtOH(5ml)中のベンジル N-[1-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル]カルバマート、中間体107(140mg、0.370mmol)、及びパラジウムカーボン(10wt％、20mg)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮すると、生成物を無色の油として与えた(124mg、96％−NMRによって決定された70％純度について補正された収率)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=244[MH+], Rt=0.14分, ELS純度=100％。
(中間体109 − ビス(ギ酸); tert-ブチル N-[2-(4-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピペリジン-1-イル)エチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 MeOH(20ml)中のtert-ブチル N-[2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エチル]カルバマート、中間体108(70％、725mg、2.08mmol)、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(3.57g、12.7mmol)、及びAcOH(725μL、12.7mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(795mg、12.7mmol)を加え、次いで生じた混合物を室温で5日間撹拌した。反応物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.80g、6.29mmol)、及びAcOH(362μL、6.32mmol)で再度処理し、次いで反応物を、室温で0.5時間撹拌したままとした。NaCNBH3(396mg、6.30mmol)を加え、次いで反応物を、室温でさらに18時間撹拌したままとした。反応物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.80g、6.29mmol)、及びAcOH(362μL、6.32mmol)で再度処理し、次いで反応物を、室温で0.5時間撹拌したままとした。NaCNBH3(396mg、6.30mmol)を加え、次いで反応物を、室温でさらに18時間撹拌したままとした。反応混合物を窒素流下で濃縮し、次いで飽和NaHCO3水溶液を、発泡が止むまで滴加した。生じた混合物を、飽和NaHCO3水溶液(150ml)とEtOAc(150ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、NaHCO3(150ml)、水(2×150ml)、及びブライン(150ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、淡黄色の固体を与えた。粗製の物質を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜16％、11CV;16％〜100％、4CV;100％、1CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を無色の油として与えた(383mg、18％)。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=375[(M+)+H+]、748[MH+]、Rt=0.82分、UV純度=83％。
(中間体110 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[1-(2-アミノエチル)ピペリジン-4-イル][(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール三塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 tert-ブチル N-[2-[4-[ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ]-1-ピペリジル]エチル]カルバマート、中間体109(83％、360mg、0.356mmol)及びHCl水溶液(4.0M、3.6ml、14.4mmol)の混合物を、室温で0.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、水:MeCN(9:1、12ml)に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の泡として与えた(220mg、94％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムF):m/z(ESI+)=472[MH+]、Rt=0.29分、ELS純度=88％。
(中間体111 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 NaHCO3(2.35g、28.0mmol)を、MeCN(50ml)及び水(50ml)中のtert-ブチル N-(4-ピペリジルメチル)カルバマート(3.00g、14.0mmol)の撹拌溶液に、1分間で分割添加した。(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 9H-フルオレン-9-イルメチル カーボネート(4.72g、14.0mmol)のMeCN(50ml)溶液を、1時間かけて滴加し、次いで反応物を、室温で18時間撹拌したままとした。反応混合物を、EtOAc(100ml)と水(100ml)との間で分配した。ブラインを、相の分離を補助するために加えた。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(70ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、生成物をオフホワイトの固体として与えた(7.02g、96％)。
Figure 2021524453
 5wt％の残留溶媒。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=459[M+Na+]、Rt=1.40分、UV純度=89％。
総合的な純度推定=84％。
(中間体112 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、12ml、48mmol)を、MeCN(100ml)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体111(7.00g、16.0mmol)の撹拌溶液に、8分かけて滴加した。生じた溶液を室温で17時間撹拌し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(5.56g、82％)。
Figure 2021524453
 7wt％の残留ジオキサン。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=337[MH+]、Rt=0.86分、UV純度=95％。
総合的な純度推定=88％。
(中間体113 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-({ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 AcOH(3.11ml、54.3mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩、中間体112(5.56g、14.9mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(14.6g、54.3mmol)のMeOH(100ml)溶液に加えた。反応物を、室温で40分間撹拌し、次いでNaCNBH3(3.41g、54.3mmol)を50分かけて分割添加した。生じた溶液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(7.29g、27.2mmol)、及びAcOH(1.56ml、27.2mmol)で再度処理し、次いで室温で30分間撹拌した。NaCNBH3(1.71g、27.2mmol)を1時間かけて分割添加した。生じた溶液を、室温でさらに70時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(200ml)に30分かけて分割添加した。生じた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いでろ過した。固体を、水(100ml)で洗浄し、次いで真空下で乾燥させると、白色の固体を与えた(13.8g)。このようにして得られた粗製の物質の一部(5.55g)を、C18(400g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜57％、16CV;57％、9CV;59〜63％、2CV;100％、3CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％NH4OHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物をベージュ色の固体として与えた(2.99g、23％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムB):m/z(ESI+)=841[MH+]、Rt=4.78分、UV純度=95％。
(中間体114 − (1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)の合成)
Figure 2021524453
 ピペリジン(3.30ml、33.4mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル 4-({ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、中間体113(2.81g、3.34mmol)の撹拌THF(40ml)溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、超音波処理でEt2O(30ml)中に懸濁させ、次いで生じた懸濁液をろ過した。集めた固体を、Et2O(20ml)ですすいで、次いで真空下で乾燥させると、白色の固体を与えた(3.07g)。粗製の固体の試料(1.78g)を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜16％、1.5CV;16％、2.5CV;16〜39％、6CV;39〜100％、1.5CV;100％、2CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。残りの粗製の固形物を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜14％、2CV;14％、2CV;14〜17％、1CV;17〜55％、7CV;55〜100％、1CV;100％、4CVを用いて、MeCN:水+0.1％ギ酸により溶離した。双方のカラムから得た所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を灰白色の固体として与えた(1.58g、67％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=619[MH+]、Rt=0.73分、UV純度=100％。
(中間体115 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル][(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、23ml、46mmol)中の(1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)、中間体114(1.52g、2.14mmol)の溶液を、室温で4.5時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮すると、粘稠な黄色のゴム質を与えた(1.18g、93％の推定純度に基づいて定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=443[MH+]、Rt=0.32分、ELS純度=100％。
(中間体116 − ギ酸; tert-ブチル (3R)-3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 2-ピコリンボラン錯体(0.86g、8.05mmol)を、MeOH(5ml)中のtert-ブチル (3R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.68mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(2.88g、10.7mmol)の懸濁液に加えた。混合物を60℃で17時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc(15ml)と水(15ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(15ml)及びブライン(15ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(60g、Ultra)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜40％、10CV;40〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、次いで残留する水溶液を、凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.39g、70％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=691[MH+]、Rt=0.93分、UV純度=100％。
(中間体117 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタ- ヒドロキシヘキシル][(3R)-ピロリジン-3-イル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、30ml、60mmol)中のギ酸;tert-ブチル (3R)-3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート、中間体116(1.39g、1.89mmol)の懸濁液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで水(20ml)に再溶解させ、凍結乾燥させると、生成物をクリーム色の泡として与えた(1.11g、83％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=415[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体118 − ギ酸;tert-ブチル (3S)-3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレートの合成)
Figure 2021524453
 2-ピコリンボラン錯体(861mg、8.05mmol)を、MeOH(5ml)中のtert-ブチル (3S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(500mg、2.68mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(2.88g、10.7mmol)の懸濁液に加えた。生じた混合物を、60℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、EtOAc(20ml)と水(20ml)との間に分配させた。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(20ml)、及び1:1の水:ブライン(20ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(30g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜40％、10CV;40〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を淡黄色の泡として与えた(1.73g、87％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=691[MH+]、Rt=0.93分、ELS純度=100％。
(中間体119 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル][(3S)-ピロリジン-3-イル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、30ml、60mmol)及びMeOH(1ml)中のギ酸;tert-ブチル (3S)-3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート、中間体118(1.72g、2.33mmol)の懸濁液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで水に再溶解させ、凍結乾燥させると、生成物をクリーム色の泡として与えた(1.05g、92％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=415[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体120 − ギ酸; tert-ブチル N-[(1r,4r)-4-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 2-ピコリンボラン錯体(939mg、8.78mmol)を、MeOH(6ml)中のtert-ブチル N-(4-アミノシクロヘキシル)カルバマート(627mg、2.93mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(3.14g、11.7mmol)の懸濁液に加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc(15ml)と水(15ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、水(10ml)、及びブライン(10ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(30g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜40％、10CV;40〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、次いで残留する水溶液を凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(914mg、収率41％))。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=719[MH+]、Rt=2.29分、ELS純度=100％。
(中間体121 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル][(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、20ml、40mmol)中のギ酸;tert-ブチル N-[(1r,4r)-4-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマート、中間体120(910mg、1.19mmol)の懸濁液を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで残渣を、水(20ml)に溶解させ、凍結乾燥させると、生成物をクリーム色の泡として与えた(718mg、85％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=443[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体122 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 9H-フルオレン-9-イルメチル カルボノクロリダート(4.04g、15.6mmol)のTHF(30ml)溶液を、THF(60ml)中のtert-ブチル N-[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]カルバマート(3.35g、15.6mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(1M、30ml、30mmol)の冷却(0℃)混合物に、5分かけて滴加した。反応物を、室温まで昇温させ、次いで室温で16時間撹拌したままとした。反応混合物を、水(100ml)で希釈し、次いでEtOAc(100ml)で抽出した。有機相を、水(100ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、生成物を淡いベージュ色の泡として与えた(6.71g、91％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=459[M+Na+]、Rt=1.35分、UV純度=93％。
(中間体123 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]カルバマート塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4.0M、77ml、310mmol)を、ジオキサン(80ml)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマート、中間体122(6.71g、15.4mmol)の懸濁液に加えた。反応物を室温で20時間撹拌したままとした。該反応混合物を真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(6.04g、92％)。
Figure 2021524453
 残留溶媒推定:6.8wt％
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=337[MH+]、Rt=0.90分、UV純度=94％。
(中間体124 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]カルバマート塩酸塩、中間体123(4.70g、12.6mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(10.1g、37.8mmol)のMeOH(100ml)溶液を、室温で0.5時間撹拌した。NaCNBH3(3.17g、50.4mmol)を加え、次いで反応混合物を、60℃で4.5時間加熱したままにした。さらなる4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(10.1g、37.8mmol)を加え、次いで反応物を、60℃で20時間加熱したままにした。さらなる4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(10.1g、37.8mmol)を加え、次いで反応物を、60℃で19時間加熱したままにした。反応物を、室温まで放冷し、次いで飽和NaHCO3水溶液(100ml)及びEtOAc(100ml)に加えた。生じた懸濁液を、室温で2時間撹拌したままとし、次いでセライトパッドでろ過した。該パッドを、EtOAc(50ml)で十分にすすぎ、次いでろ液を、分液漏斗に移した。飽和NaHCO3水溶液(50ml)を加え、次いで相を分離した。水(150ml)を、有機相に加え、次いで生じた混合物を、室温でさらに1時間撹拌したままとした。生じた混合物を、分液漏斗に移し、次いで相を分離した。有機相を、水(150ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、金色の粘稠な油を与えた(19.1g)。粗製の物質を、還流イソプロパノール(200ml)に溶解させた。混合物を、還流下0.5時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。固体をろ過によって回収し、次いでIPAですすぎ、真空下で乾燥させると、生成物をクリーム色の固体として与えた(7.68g)。このようにして得られた固体の試料(3.0g)を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):20％、2CV;20〜50％、10CV;50〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(1.46g、13％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=841[MH+]、Rt=1.09分、UV純度=99％。
(中間体125 − (1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)の合成)
Figure 2021524453
 ピペリジン(615μL、6.23mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(1s,4s)-4-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}シクロヘキシル]カルバマート、中間体124(1.46g、1.74mmol)のTHF(10ml)溶液に加えた。反応物を室温で21時間撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮した。残渣を、MeOH(10ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。ろ液を、真空下で濃縮し、次いでMeOH(5ml)中に懸濁させ、ろ過した。ろ液を、C18(60g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜32％、7CV;32〜40％、1CV;12CV;40〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、次いで真空下で濃縮した。残留水溶液を凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(388mg、31％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=619[MH+]、Rt=0.76分、UV純度=100％。
(中間体126 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル][(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントールの合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、6ml、12mmol)中の(1R,2S)-3-{[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル][(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-1-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロパン-1,2-ジオール;ビス(ギ酸)、中間体125(385mg、0.622mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。生じた油を、水(10ml)に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、白色の泡を与えた(323mg)。このようにして得られた物質を、水/MeOHに溶解させ、次いで予め湿らせたSCXカートリッジ(5g)に載せた。カートリッジを、MeOHで溶離し、次いで生成物を、MeOH中の7Mアンモニア溶液を用いる徹底的な溶出によって遊離させた。アンモニア溶離液を、真空下で濃縮した。残渣を、水/MeCNに溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(212mg、77％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=443[MH+]、Rt=0.14分、ELS純度=100％。
(中間体127 − ギ酸; tert-ブチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)-N-メチルカルバマートの合成)
Figure 2021524453
 アルファ-ピコリンボラン(0.861g、8.05mmol)を、MeOH(5ml)中のtert-ブチル N-(3-アミノプロピル)-N-メチルカルバマート(0.505g、2.68mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(2.88g、10.7mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、60℃で16時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いでEtOAc(20ml)と水(20ml)との間に分配させた。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(20ml)及び1:1の水:ブライン(20ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(60g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜40％、10CV;40〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を淡黄色の泡として与えた(1.19g、60％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=693[MH+]、Rt=0.94分、ELS純度=100％。
(中間体128 − (2R,3R,4R,5S)-6-{[3-(メチルアミノ)プロピル][(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、30ml、60mmol)及びMeOH(1ml)中の、ギ酸;tert-ブチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)-N-メチルカルバマート、中間体127(1.18g、1.60mmol)の懸濁液を、室温で4時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、水(30ml)に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物をクリーム色の泡として与えた(770mg、99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=417[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体129 − ギ酸; tert-ブチル N-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エチル)カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(10.05g、37.45mmol)を、MeOH(50ml)中のtert-ブチル N-(2-アミノエチル)カルバマート(1.50g、9.36mmol)の溶液に加えた。反応物を、室温で15分間撹拌してから、次いでAcOH(2.14ml、37.5mmol)を加えた。反応物を、室温でさらに15分間撹拌し、次いでNaCNBH3(2.35g、37.5mmol)を、5分かけて分割添加した。該反応物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(50ml)を、15分かけて滴加した。さらに、飽和NaHCO3水溶液(50ml)を加え、それに続きEtOAc(50ml)を加えた。反応物を、室温で15分間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。さらなるEtOAc(100ml)を加え、次いで相を分離した。水相をEtOAc(150ml)で抽出し、次いで合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(4×200ml)、及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(400g、Ultra)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜49％、8CV;49〜54％、0.5CV;54〜100％、1CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、次いで残留する水溶液を、凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(2.77g、42％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=665[MH+]、Rt=0.94分、UV純度=100％。
(中間体130 − (2R,3R,4R,5S)-6-[(2-アミノエチル)[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ]ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水(2M、21ml、42mmol)中のギ酸;tert-ブチル N-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エチル)カルバマート、中間体129(1.50g、2.11mmol)の懸濁液を、室温で68時間撹拌した。反応物を、真空下で濃縮し、次いでMeCN/水に再溶解させ、真空下で濃縮した。残渣を、MeCN/水に再溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(1.03g、94％の推定純度に基づき99％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=389[MH+]、Rt=0.14分、ELS純度=100％。
(中間体131 − tert-ブチル N-[2-(2-{2-[2-({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 NaHCO3(0.574g、6.84mmol)を、MeCN(15ml)及び水(15ml)中のtert-ブチル N-[2-[2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル]カルバマート(1.00g、3.42mmol)の撹拌溶液に、室温で2分間かけて分割添加した。(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 9H-フルオレン-9-イルメチル カーボネート(1.15g、3.42mmol)のMeCN(15ml)溶液を、30分間かけて滴加した。生じた溶液を室温で18時間撹拌した。EtOAc(30ml)、及びブライン(10ml)を加え、次いで相を分離した。水相をEtOAc(20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(45ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮すると、生成物を黄色のゴム質として与えた(1.61g、収率76％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=537[M+Na+]、Rt=1.28分、UV純度=83％。
(中間体132 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバマート塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HClのジオキサン溶液(4M、2ml、8mmol)を、tert-ブチル N-[2-(2-{2-[2-({[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エチル]カルバマート、中間体131(83％、1.61g、2.61mmol)の撹拌MeCN(16ml)溶液に加えた。生じた溶液を室温で22撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮すると、生成物を黄色のゴム質として与えた(1.57g、75％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 20wt％の残留溶媒。
LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=415[MH+]、Rt=0.89分、UV純度=92％。
(中間体133 − (9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(14S,15R)-12-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]-14,15-ジヒドロキシ-15-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザペンタデカン-1-イル]カルバマート;ギ酸の合成)
Figure 2021524453
 AcOH(737μl、12.9mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバマート塩酸塩、中間体132(75％、1.57g、3.22mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(3.46g、12.9mmol)のMeOH(30ml)溶液に加えた。反応物を、室温で45分間撹拌した。NaCNBH3(809mg、12.9mmol)を、50分かけて分割添加した。生じた溶液を室温で40時間撹拌した。反応混合物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.73g、6.45mmol)、AcOH(368μl、6.43mmol)、及びMeOH(10ml)で処理した。該反応物を室温で1時間撹拌し、次いでNaCNBH3(403mg、6.41mmol)を、20分かけて分割添加した。MeOH(10ml)を加え、次いで反応混合物を室温で70時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(100ml)を、5分かけて分割添加し、次いでEtOAc(100ml)を加えた。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、褐色のゴム質を与えた(3.86g)。粗製の物質の一部(2g)を、C18(120g、Ultra)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜31％、8CV;31％、4.5CV;31〜35％、1.5CV;35〜47％、1CV;47〜61％、1.5CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。残りの粗製の物質を、C18(120g、Ultra)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜27％、4CV;27％、0.5CV;27〜68％、9CV;68％、0.5CV;68〜78％、2CV;78〜100％、1.5CV;100％、1CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。双方のカラムから得た所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を淡褐色の樹脂として与えた(1.30g、48％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=919[MH+]、Rt=1.02分、UV純度=93％。
(中間体134 − (14S,15R)-1-アミノ-12-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]-15-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザペンタデカン-14,15-ジオール;ビス(ギ酸)の合成)
Figure 2021524453
 ピペリジン(1.34ml、13.6mmol)を、(9H-フルオレン-9-イル)メチル N-[(14S,15R)-12-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]-14,15-ジヒドロキシ-15-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザペンタデカン-1-イル]カルバマート;ギ酸、中間体133(93％、1.25g、1.20mmol)の撹拌THF(15ml)溶液に加えた。生じた溶液を、室温で6時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、超音波処理でEt2O(10ml)中に懸濁させた。上清をデカンテーションで除去し、次いで本プロセスを、さらなるEt2O(10ml)を用いて繰り返した。このようにして得られた残渣を、C18(120g、Ultra)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜13％、1.5CV;13％、2.5CV;13〜22％、5.5CV;22〜60％、5.5CV;60〜83％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を黄色の固体として与えた(849mg、89％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=697[MH+]、Rt=0.74分、UV純度=100％。
(中間体135 − (14S,15R,16R,17R)-1-アミノ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-14,15,16,17,18-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、10ml、20mmol)中の(14S,15R)-1-アミノ-12-[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]-15-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザペンタデカン-14,15-ジオール;ビス(ギ酸)、中間体134(845mg、1.07mmol)の溶液を、室温で5.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、水(15ml)に再溶解させ、次いで凍結乾燥させると、淡黄色のゴム質を与えた(660mg、96％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=521[MH+]、Rt=0.33分、ELS純度=100％。
(中間体136 − tert-ブチル N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.93g、18.0mmol)を、2-(4-ブロモフェニル)エタンアミン(3.00g、15.0mmol)の冷却(0℃)THF(20ml)撹拌溶液に加えた。生じた溶液を、室温まで昇温させ、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(30ml)と飽和NaHCO3水溶液(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで水相を、EtOAc(15ml)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。粗製の物質を、最小体積のCH2Cl2に溶解させ、シリカに予備吸着させ、次いでシリカカラム(25g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％EtOAc、カラム体積):0％、1CV;0〜8％、2.5CV;8〜12％、1CV;12％、3.5CV;12〜27％、5.5CV;27〜30％、0.5CV;30％、2CV;30〜90％、4CV;100％、1CVを用いて、EtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(3.99g、88％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):Rt=1.27分、UV純度=99％。
(中間体137 − tert-ブチル N-{2-[4'-(シアノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 1,4-ジオキサン(105ml)中のtert-ブチル N-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバマート、中間体136(4.09g、13.6mmol)、[4-シアノメチル)フェニル]ボロン酸(2.63g、16.4mmol)、及びK2CO3(5.65g、40.9mmol)の混合物を、窒素流を混合物に5分間バブリングすることによって脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg、0.545mmol)を加え、脱気をさらに5分間継続した。反応混合物を、80℃で15時間、次いで100℃で7時間加熱した。反応物を、室温まで放冷し、次いでK2CO3(3.76g、27.2mmol)で再度処理し、5分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg、0.545mmol)を加え、次いで混合物を、さらに5分間脱気した。生じた混合物を、100℃で24時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応物を、K2CO3(1.88g、13.6mmol)、及び[4-シアノメチル)フェニル]ボロン酸(0.88g、5.5mmol)で再度処理し、次いで10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(445mg、0.545mmol)を加え、次いで混合物を、さらに5分間脱気した。反応物を、100℃で18時間加熱し、次いで室温まで放冷した。反応混合物を、ろ過し、次いで集めた固体を、EtOAc(50ml)で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc:ヘプタン(1:1)に再溶解させ、次いでシリカパッドでろ過した。パッドを、EtOAc:ヘプタン(1:1、200ml)ですすいだ。ろ液を真空下で濃縮すると、灰白色の固体を与えた(3.94g)。前記シリカパッドを、さらにEtOAc(200ml)を用いて十分にすすぐと、褐色の固体を与えた(1.68g)。EtOAcろ液由来の褐色の固体を、シリカに予備吸着させ、次いでシリカカラム(50g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％EtOAc、カラム体積):0％、1CV;0〜30％、11CV;30％、20CV;30〜45％、4.5CV;45％、7.5CV;45〜50％、1CV;50％、15CVを用いてEtOAc:ヘプタンにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、灰白色の固体を与えた(1.00g、21％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):Rt=1.27分、UV純度=97％。
(中間体138 − tert-ブチル N-{2-[4'-(2-アミノエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 EtOH(15ml)及びDMF(5ml)中の、tert-ブチル N-{2-[4'-(シアノメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマート、中間体137(570mg、1.69mmol)、アンモニア水溶液(35％、0.5ml)、及び水性ラネーニッケルスラリー(50％、2ml)の混合物を、水素雰囲気下18時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドでろ過した。該パッドを、EtOH(50ml)及びMeOH(100ml)ですすぎ、次いで合わせたろ液を真空下で濃縮した。残渣を、ヘプタン(3×100ml)と共沸させ、次いで真空下で乾燥させると、生成物を灰白色の固体として与えた(515mg、84％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=341[MH+]、Rt=0.93分、UV純度=94％。
(中間体139 − tert-ブチル N-{2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 AcOH(0.33ml、5.8mmol)を、tert-ブチル N-{2-[4'-(2-アミノエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマート、中間体138(94％、515mg、1.42mmol)、及び4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.58g、5.89mmol)のMeOH(50ml)溶液に加えた。反応物を、室温で50分間撹拌したままとし、次いでNaCNBH3(370mg、5.89mmol)を、25分かけて分割添加した。生じた溶液を室温で24時間撹拌した。さらに、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(790mg、2.94mmol)、AcOH(0.17ml、3.0mmol)、及びMeOH(50ml)を加え、次いで反応物を、室温で40分間撹拌したままとした。NaCNBH3(185mg、2.94mmol)を、20分かけて分割添加し、次いで反応物を、室温で68時間撹拌したままとした。さらに、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(790mg、2.94mmol)、AcOH(0.17ml、3.0mmol)、及びMeOH(50ml)を加え、次いで反応物を、室温で30分間撹拌したままとした。NaCNBH3(185mg、2.94mmol)を、20分かけて分割添加し、次いで反応物を、室温で18時間撹拌したままとした。さらに、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(790mg、2.94mmol)、及びMeOH(25ml)を加え、次いで反応物を、40℃で18時間加熱した。該反応混合物を室温まで放冷し、次いで飽和NaHCO3水溶液(40ml)を、15分かけて分割添加した。生じた混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで固体を、ろ過によって回収し、水(10ml)ですすぎ、次いで真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗製の固形物を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜59％、10CV;59％、2CV;59〜100％、8CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％NH4OHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(932mg、78％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムB):m/z(ESI+)=845[MH+]、Rt=4.80分、UV純度=100％。
(中間体140 − (2R,3R,4R,5S)-6-({2-[4'-(2-アミノエチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ)ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、8.5ml、17mmol)中のtert-ブチル N-{2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバマート、中間体139(932mg、1.10mmol)の懸濁液を、室温で24時間撹拌し、次いでさらにHCl水溶液(2M、8.5ml、17mmol)を加えた。反応物を室温でさらに24時間撹拌したままとした。反応混合物を、40℃で4時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、水(15ml)に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の樹脂として与えた(753mg、94％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=569[MH+]、Rt=0.15分、ELS純度=100％。
(中間体141 − (2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸の合成)
Figure 2021524453
 NaHCO3(3.13g、37.3mmol)を、THF(50ml)及び水(50ml)中の、(2S)-4-アミノ-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸(4.70g、18.6mmol)の溶液に加えた。反応物を、室温で5分間撹拌し、次いでジ-tert-ブチル ジカーボネート(4.88g、22.4mmol)のTHF(50ml)溶液を、10分かけて滴加した。該反応物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、THFの大部分を除去した。残った水溶液を、2M HCl水溶液の滴加によってpH 2まで酸性化させ、次いでEtOAc(100ml次いで50ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、生成物を無色の油として与えた(6.65g、98％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=375[M+Na+]、Rt=1.06分、UV純度=97％。
(中間体142 − tert-ブチル N-[(3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 イソブチル カルボノクロリダート(2.94ml、22.7mmol)を、(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタン酸、中間体141(6.15g、17.5mmol)、及びN-メチルモルホリン(2.88ml、26.2mmol)の冷却(0℃)THF(100ml)溶液に滴加した。反応物を、室温まで昇温させ、次いで室温で17時間撹拌した。溶液を、0℃に冷却し、次いでMeOH中のアンモニア溶液(7M、12ml、84mmol)を、5分かけて滴加した。反応混合物を、室温まで昇温させ、次いで室温で3時間撹拌した。生じた懸濁液を、ろ過し、次いでろ液を真空下で濃縮した。残渣を、EtOAc(200ml)と飽和NaHCO3水溶液(100ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機層を、水(50ml)で洗浄した。有機相を真空下で濃縮すると、オフホワイトの固体与えた。このようにして得られた固体を、MeCN(50ml)中に懸濁させ、次いでろ過した。固体を、真空下で乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(2.56g、40％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=374[M+Na+]、Rt=1.52分、UV純度=97％。
(中間体143 − tert-ブチル N-[(3S)-3-アミノ-3-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 THF(12ml)及びEtOH(12ml)中のtert-ブチル N-[(3S)-3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体142(2.06g、5.85mmol)、及び10％ Pd/C(50％含水、0.31g)(50％含水)の混合物を、水素雰囲気下18時間撹拌した。反応物を、ガラス繊維ろ紙によりろ過し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(1.27g、定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=218[MH+]。
(中間体144 − tert-ブチル N-[(3S)-3-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-3-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.37g、11.2mmol)を、tert-ブチル N-[(3S)-3-アミノ-3-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体143(1.62g、7.46mmol)、及びベンジル N-(3-オキソプロピル)カルバマート(1.55g、7.46mmol)のTHF(40ml)溶液に、5分間かけて分割添加した。該反応物を室温で16時間撹拌し、次いで水(50ml)を加えた。混合物を、EtOAc(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)、及びブライン(10ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮すると、生成物を無色の油として与えた(2.89g、85％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=409[MH+]、Rt=0.87分、UV純度=90％。
(中間体145 − tert-ブチル N-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.85g、8.49mmol)のTHF(10ml)溶液を、tert-ブチル N-[(3S)-3-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)アミノ]-3-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体144(2.89g、7.07mmol))、及びトリエチルアミン(1.47ml、10.6mmol)のTHF(30ml)溶液に、5分かけて滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌したままとし、次いで真空下で濃縮した。生じた油を、EtOAc(50ml)と水(50ml)との間で分配した。相を分離し、次いで有機相を、飽和NaHCO3水溶液(50ml)、及びブライン(20ml)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた粗製の物質を、シリカカラム(50g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、15カラム体積にわたりグラジエントを100:0から92:8まで直線的に増加させながら、CH2Cl2:MeOHにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):5％、2CV;5〜100％、20CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を橙色の油として与えた(0.42g、12％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=509[MH+]、Rt=1.16分、UV純度=95％。
(中間体146 − tert-ブチル N-(3-アミノプロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 EtOH(20ml)中のtert-ブチル N-(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}プロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体145(780mg、1.47mmol)、及び10％ Pd/C(50％含水、80mg)の混合物を、水素雰囲気下40時間室温で撹拌した。反応混合物をガラス繊維ろ紙によりろ過し、次いで真空下で濃縮すると、生成物を白色の泡として与えた(580mg、95％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=375[MH+]、Rt=0.80分、UV純度=100％。
(中間体147 − ギ酸; tert-ブチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマートの合成)
Figure 2021524453
 4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.60g、5.96mmol)を、tert-ブチル N-(3-アミノプロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体146(0.558g、1.49mmol)のMeOH(25ml)溶液に加えた。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、次いでAcOH(0.341ml、5.96mmol)を加えた。反応混合物を、室温でさらに15分間撹拌し、次いでNaCNBH3(0.375g、5.96mmol)を5分かけて分割添加した。反応混合物を室温で64時間撹拌した。反応物を、4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース(1.6g、5.96mmol)で再度処理し、さらに24時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25ml)を、5分かけて滴加した。EtOAc(20ml)を加え、次いで生じた混合物を、室温で15分間撹拌したままとした。相を分離し、次いで有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(4×50ml)、及びブライン(25ml)で洗浄した。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製の物質を、C18(120g)のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。該カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):10％、2CV;10〜46％、8CV;46〜52％、1CV;52％、2CV;52〜97、2CVを用いて、MeCN:H2O+0.1％ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮すると、生成物を白色の固体として与えた(690mg、50％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=879[MH+]、Rt=0.95分、UV純度=100％。
(中間体148 − (2S)-4-アミノ-2-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)アミノ]ブタンアミド三塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2.0M、7.5ml、15mmol)中のギ酸;tert-ブチル N-(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)-N-[(1S)-3-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-1-カルバモイルプロピル]カルバマート、中間体147(690mg、0.746mmol)の懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、MeCN/水に溶解させ、次いで凍結乾燥させると、生成物を白色の固体として与えた(500mg、91％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=503[MH+]、Rt=0.13分、ELS純度=100％。
(中間体149 − 4-[4-(4-アミノブチル)フェニル]-2-[(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)アミノ]ブタンアミド;テトラキス(酢酸)の合成)
Figure 2021524453
 中間体149を、文献(WO2014/099673A1)の手順により合成した。
(中間体150 − 4-[4-(4-アミノブチル)フェニル]-2-[(3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}プロピル)アミノ]ブタンアミド三塩酸塩の合成)
Figure 2021524453
 HCl水溶液(2M、5ml、10mmol)中の4-[4-(4-アミノブチル)フェニル]-2-[(3-{ビス[(2S,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-[(4R,5R)-5-ヒドロキシ-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル]プロピル]アミノ}プロピル)アミノ]ブタンアミド;テトラキス(酢酸)、中間体149(96％、140mg、0.13mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで凍結乾燥させると、生成物をベージュ色の固体として与えた(107mg、88％の推定純度に基づき定量的)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムA):m/z(ESI+)=635[MH+]、Rt=0.16分、ELS純度=100％。
(B. 実施例化合物の合成)
(実施例1 − 2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムトリフルオロアセテート(化合物1)の合成)
Figure 2021524453
 DMF(1ml)中の1,5-ビス(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミン、中間体6(92％、21mg、0.057mmol)、及び2-(アミノメチル)-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムヨージド、中間体15(50mg、0.14mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、粗物質を、C18(12g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):5％、2CV;5〜31％、14.5CV;31〜98％、4.5CVを用いて、MeCN:H2O+ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、その後、真空下濃縮した。このようにして得られた物質を、C18(12g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):2％、2CV;2〜33％、16CV;33〜100％、5CVを用いて、MeCN:H2O+TFAにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、その後、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(2.5mg、8.3％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=409[M+]、Rt=1.73分、UV純度=99％。
(実施例2 − 2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムホルメート(化合物2)の合成)
Figure 2021524453
 DMF(1.5ml)中の5-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミン、中間体8(91％、75mg、0.28mmol)及び2-(アミノメチル)-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム臭化水素酸塩ブロミド、中間体22(152mg、0.370mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下濃縮し、その後、残渣を、超音波処理によってMeCN(4ml)に懸濁させた。固体をろ過によって集め、MeCNですすいだ。このようにして得られた固体を、MeOH(50ml)に溶解させ、その後、真空下濃縮して、粘稠な紅紫色の油を得た。粗物質を、C18(30g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):5％、2CV;5〜32％、13CV;32〜100％、2.5CVを用いて、MeCN:H2O+ギ酸により溶離した。所望のフラクションを合わせ、その後、真空下濃縮して、生成物を橙色の固体として得た(54mg、41％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=423[M+]、Rt=1.23分、UV純度=99％。
(実施例3 − 2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド(化合物3)の合成)
Figure 2021524453
 DMF(1.5ml)中の5-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-アミン、中間体12(70mg 0.29mmol)及び2-(アミノメチル)-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム臭化水素酸塩ブロミド、中間体22(120mg、0.293mmol)の懸濁液を、室温で64時間撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮し、その後、残渣を、超音波処理によってMeCN(3ml)中に懸濁させた。固体をろ過によって集め、MeCNですすぎ、その後、吸引下乾燥させて、生成物を薄褐色の固体として得た(141mg、93％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムC):m/z(ESI+)=409[M+]、Rt=1.12分、UV純度=99％。
(実施例4 − 2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムトリフルオロ酢酸トリフルオロアセテート(化合物4)の合成)
Figure 2021524453
 DMF(1m1)中の2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムブロミド、実施例3 (135mg、0.276mmol)及びCDI(66mg、0.41mmol)の溶液を、室温で3.5時間撹拌した。生じた溶液を、(2R,3R,4R,5S)-6-{[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル](ピペリジン-4-イル)アミノ}ヘキサン-1,2,3,4,5-ペントール二塩酸塩、中間体25(164mg、0.328mmol)に加え、DMF(0.5ml)中ですすいだ。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、窒素流下で濃縮した。該粗物質を、C18(12g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):2％、2CV;2〜20％、15CV;20〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、MeCN:H2O+TFAにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下濃縮した。このようにして得られた物質を、C18(12g)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。カラムは、以下のグラジエント(％MeCN、カラム体積):2％、2CV;2〜20％、15CV;20〜100％、2CV;100％、2CVを用いて、 MeCN:H2O+TFAにより溶離した。所望のフラクションを合わせ、真空下濃縮し、その後、凍結乾燥させて、生成物を黄色固体として得た(80mg、28％)。
Figure 2021524453
 LC/MS(システムD):m/z(ESI+)=819[M+]、Rt=1.16分、UV純度=100％。
(実施例5 − さらなる本発明の化合物の合成)
以下の式:
Figure 2021524453
 のカチオンを有する一般式(I)の化合物が、実施例1〜4及び同時係属中の出願PCT/GB2017/053499の実施例に記載される方法と類似の方法を用いて、下記表1に示されるように調製される。
(表1）
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
以下の式:
Figure 2021524453
 の化合物が、実施例1〜4及び同時係属中の出願PCT/GB2017/053499の実施例に記載される方法と類似の方法を用いて、下記の表2に示されるように調製される。
(表2)
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
Figure 2021524453
(C.生物学的実施例)
(実施例6 − ヒト気管支上皮細胞におけるENaCブロッカーのポテンシーを決定する短絡電流アッセイ)
(細胞培養)
ヒト気管支上皮細胞(HBEC)(Lonza社、英国)を、Cooteらの文献(2008年)に記載の方法を改良したものを利用して培養した。細胞をプラスチックT-75フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(52ng/mL)、ヒドロコルチゾン(0.5μg/mL)、ヒト組換え型上皮成長因子(0.5ng/mL)、エピネフリン(0.5ng/mL)、トランスフェリン(10ng/mL)、インスリン(5ng/mL)、レチノイン酸(0.1ng/mL)、トリヨードサイロニン(6.5ng/mL)、ゲンタマイシン(50μg/mL)、及びアムホテリシン-B(50ng/mL)を補った気管支上皮細胞増殖培地(BEGM)(Lonza社製、英国)中で増殖させた。細胞が90%コンフルエントになるまで培地を48時間ごとに交換した。次いで、細胞を継代し、ポリカーボネートSnapwell（商標）インサート(Costar社製、英国)上で、BGEM中に50%DMEMを含みトリヨードサイロニン以外の上記のものと同じ補足物を含み最終レチノイン酸濃度が50nMである(全トランスレチノイン酸;Sigma-Aldrich社製、英国)分化培地中に播種した(8.25×105細胞/インサート)。細胞を培養中に最初の7日間浸した状態に保ち、その後、細胞を、残りの培養期間の間、頂端空気界面(apical air interface)に曝した。ALI確立の最初の日から、HBECに、ゲンタマイシン(50μg/mL)及びアムホテリシンB(50ng/mL)と共に2%Ultroser G(Pall BioSepra社製、フランス)を含むDMEM:HAMS F-12(1:1)培地を与えた。細胞を、ALIの確立後14〜21日に、短絡電流アッセイに使用した。培養の全段階で、細胞を、エアインキュベーター中で5%CO2中37℃に保った。
（短絡電流(ISC)測定）
SnapwellインサートをCostar Vertical Diffusion Chamber(Costar社製、英国)に載せ、(mMで):120NaCl、25NaHCO3、3.3KH2PO4、0.8K2HPO4、1.2CaCl2、1.2MgCl2及び10グルコースを含み37℃に維持された連続的にガス処理されているリンゲル液(O2中5%CO2;pH 7.4)に浸した。溶液の容量オスモル濃度は、使用した全生理学的塩溶液に関して常に280〜300mOsm/kg H2Oであった。細胞を0mVに電位固定した(EVC4000型、WPI)。経上皮抵抗(RT)は、2mVパルスを30秒の間隔で印加し、オームの法則によりRTを計算することにより測定した。PowerLabワークステーション(ADInstruments社製、英国)を使用してデータを記録した。
ENaCブロッカー化合物を、1000倍ストック溶液(DMSO中に調製)から頂端チャンバー(apical chamber)に加えて、基底部ISCの阻害の点での累積濃度反応を得た。濃度反応の完了時に、最大上（supramaximal）濃度のアミロライド(10μM)を加えた。全アミロライド感受性ISCの50%阻害を誘導した試験化合物の濃度(IC50)を、GraphPad Prism v6.05を利用して計算した。結果を表3に示す。この結果から、本発明の化合物が、ENaC阻害活性を有することが分かる。
(表3)
Figure 2021524453
(引例)
Figure 2021524453
Figure 2021524453

Claims (31)

  1. その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びに塩を含む一般式(I)の化合物:
    Figure 2021524453
     (式中、
    X-は、アニオンであり;
    R1は:
    i.Hもしくはハロであるか;又は
    ii.-L1R10(式中、
    L1は:
    -Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
    -OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
    -Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-、-Z1N(R7)Z2Q1-、-Q1Z1N(R7)Z2Q2Z3-;
    -Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
    -C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
    -C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
    -Z1C(O)N(R7)Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1-、-Z1C(O)N(R7)Z2Q1-、-Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)N(R7)Q1Q2Z2-;
    -C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
    -Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
    -C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1-、-C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Q2-、又はC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であり;(式中、Z1、Z2、及びZ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり;
    R15及びR16のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR15及びR16は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
    Q1、Q2、及びQ3のそれぞれは独立して、いずれもハロ、OH、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C(O)NR15R16、C(O)OR15、及びNR15R16、並びに、シクロアルキル及びヘテロシクリル基については、オキソ(式中、R15及びR16は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    nは、1〜6であり;
    R7及びR8のそれぞれは独立して、H、又は1つ以上のハロもしくはOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は
    1つのR7及び1つのR8又は2つのR8基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合してN、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
    R9は、H又はC1-6アルキルである);
    R10は、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)-C(O)OR8、OR7、もしくは-C(O)OR7であるか;又は
    -N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、及び-N+(R8)3から選択されるカチオン性基であり、この場合、追加のアニオンX-が、必要となり;かつ
    R7、R8及びR9は、上で定義された通りである)であるか;又は
    iii.-R12、-OR12、-SO2R12、-C(O)OR12、-C(O)NR12R13、-C(=NR9)NR12R13、-Q1R12-、-Q1OR12、-Q1SO2R12、-Q1C(O)OR12、-Q1C(O)NR12R13、-Q1C(=NR7)NR12R13、-Q1Q2OR12、-Q1SO2R12、-Q1Q2C(O)OR12、-Q1Q2C(O)NR12R13、もしくは-Q1Q2C(=NR9)NR12R13であり;(式中、
    Q1、及びQ2は、上で定義された通りであり;かつ
    R12及びR13のそれぞれは独立して、H、いずれもハロ、OR7、C(O)OR7、-N(R7)R8、及びC(O)N(R7)R8、並びにシクロアルキル又はヘテロシクリル基の場合には、オキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又はC3-8ヘテロシクリルであり;(式中、R7、R8及びR9は、上で定義された通りである));
    R2及びR3のそれぞれは独立して、ハロ、OH、SH、N(R7)R8、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)R8、OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-10アルキル(式中、1つ以上の-CH2-基は、-O-、-S-、又は-NR7-で任意に置き換えられ、但し、隣接する-CH2-基は、そのように置き換えられない)であり;
    R4は、H、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C(O)OR16、又はC(O)N(R16)R17である;
    (式中、
    アルキル基は、ハロ、-OR7、及び-N(R7)R8(式中、R7及びR8は、上で定義された通りである)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されており;
    R16及びR17のそれぞれは独立して、HもしくはC1-6アルキルであるか、又はR16及びR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、N、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよい))。
  2. 一般式(IA):
    Figure 2021524453
     (式中、R1、R2、R3、R4、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである)
    の化合物であるか;
    又は一般式(IB):
    Figure 2021524453
     (式中、R1、R2、R3、R4、及びX-は、一般式(I)に対して定義された通りである)
    の化合物である、請求項1記載の化合物。
  3. R1が:H、ハロ、-R12、-C(O)OR12、又は-OR12(式中、R12は、請求項1で定義された通りである)である、請求項1又は2記載の化合物。
  4. R1が、H、クロロ、C(O)OH、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はトリフルオロメトキシである、請求項3記載の化合物。
  5. R1が、-L1R10である、請求項1又は2記載の化合物。
  6. L1が:
    -Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-;
    -OZ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-;
    -Z1N(R7)Z2-、-Q1Z1N(R7)Z2-;
    -C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-;
    -C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
    -C(O)OZ1-、-C(O)OZ1Q1-、C(O)OZ1Q1Z2-;
    -Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、又はQ1C(O)Q2Q3Z1-;
    (式中、n、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q1、Q2、及びQ3は、請求項1で定義された通りである)
    である、請求項5記載の化合物。
  7. L1が:
    -Z1-、-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-;
    -OZ1-;
    -C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-;
    -C(O)N(R7)Z1-、C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、又は-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-;
    (式中、n、R7、R8、Z1、Z2、Z3、Q1、及びQ2は、請求項1で定義された通りである)
    である、請求項6記載の化合物。
  8. R10が、H、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、-N(R7)-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、-N+(R8)3、OR7、又は-C(O)OR7である、請求項5〜7のいずれか1項記載の化合物。
  9. R10がH、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、-N(R7)C(O)OR8、又は-C(O)OR7;
    (式中、R7及びR8は、請求項1で定義された通りである)
    である、請求項8記載の化合物。
  10. R10が、Hであり、かつ:
    a)L1が、-OZ1(式中、Z1は、C1-4アルキレンである)であるか;又は
    b)L1が、-Q1-、-Q1Q2-、もしくは-C(O)N(R7)Q1-(式中、該Q1基又は、-Q1Q2-については、該Q2基は、環窒素原子を介して該R10基に連結された含窒素ヘテロシクリル基である)であるか;又は
    c)L1が:
    -Z1-、Q1、-Q1Z1-、-Q1Q2、-Q1Q2Z1-;
    -OZ1-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2Z1-;
    -C(O)Z1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-;
    -C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-;
    -C(O)OZ1-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、C(O)OQ1Q2Z1-;
    -C(=NR9)N(R7)Z1-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、もしくはC(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であるか;又は
    d)L1が:
    -Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2Z1-;
    -OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2Z1-;
    -Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-;
    -C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-;
    -C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
    Z1C(O)N(R7)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Z2-、Z1C(O)N(R7)7Q1Q2Z2-;
    -C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
    Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
    -C(=NR9)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(=NR9)N(R7)Q1Z1-、もしくは-C(=NR9)N(R7)Q1Q2Z1-であり;かつ
    該環式基Q1、Q2、又はQ3が、環窒素原子を介してZ1又はZ2又はZ3に連結された含窒素ヘテロシクリル基であるか;又は
    e)L1が、R10に直接連結されかつ2〜11個のOH基で置換されたC1-12アルキレン基である部位Z1、Z2、又はZ3を含む;
    (式中、n、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3、Q1、Q2、及びQ3は、請求項1で定義された通りである)
    請求項9記載の化合物。
  11. 基Z1R10、Z2R10、又はZ3R10が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHとなるように、R10が、Hであり、かつL1が、部位Z1、Z2、又はZ3を含み;Z1、Z2、又はZ3が、R10に直接連結されており、かつ-CH2[CH(OH)]4-CH(OH)-である、請求項9記載の化合物。
  12. a)R10が、-C(O)OR7であり;かつ
    L1が:
    -Q1-もしくは-Q1Q2-(式中、Q1又は、-Q1Q2-については、Q2は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている)であるか;もしくは
    C(O)N(R7)Q1(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環窒素原子を介してR10に連結されている)であるか;又は
    b)R10が、-N(R7)R8、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2、又は-N(R7)C(O)OR8-であり;かつ
    L1が:
    -Z1-、
    -OZ1-;
    -C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2;
    -C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、もしくは-C(O)Q1-(式中、Q1は、カルボシクリル又はヘテロシクリル基であり、かつ環炭素原子を介してR10に連結されている)であるか;又は
    C(O)Q1Z1-である;
    (式中、n、R7、R8、R9、Z1、Z2、Z3、Q1、及びQ2は、請求項1で定義された通りである)
    請求項8記載の化合物。
  13. R10が、-N(R7)R8であり;かつ
    R7及びR8のそれぞれが独立して、H、又は1つ以上のOH基で任意に置換されたC1-8アルキルのいずれかである、請求項12記載の化合物。
  14. R7及び/又はR8が、部位-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである、請求項13記載の化合物。
  15. R10が、-N{CH2[CH(OH)]4-CH2OH}2である、請求項13又は請求項14記載の化合物。
  16. R10が、-N(R7)C(=NR9)N(R8)2であり;かつ
    R7及びR9のそれぞれが、H又はC1-4アルキルであり;かつ
    R8基のうちの一方又は双方が、-CH2[CH(OH)]4-CH2OHである、請求項12記載の化合物。
  17. R2及びR3のそれぞれが独立して、1つ以上の-CH2-基が、-O-又は-S-で任意に置き換えられ、かつ請求項1で定義されるように任意に置換されるC1-10アルキルである、請求項16記載の化合物。
  18. R2及びR3が、同じであるか又は異なっており、かつ双方とも非置換C1-4アルキルである、請求項17記載の化合物。
  19. R4が、H又はメチルである、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
  20. 以下のもの:
    2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-1,3-ジエチル-6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
    2-[({6-アミノ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
    2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-カルボキシ-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;及び
    2-[({6-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-5-イル}ホルムアミド)メチル]-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウムトリフルオロ酢酸;
    ら選択されるカチオン、並びに
    請求項1で定義されるアニオンX-
    を有する、請求項1記載の化合物。
  21. 請求項1〜20のいずれか1項記載の一般式(I)の化合物の調製のためのプロセスであって:
    A.一般式(II):
    Figure 2021524453
     (式中、R4は、請求項1で定義された通りである)
    の化合物、又はその塩もしくは活性化誘導体を;
    一般式(III):
    Figure 2021524453
     (式中、R1、R2及びR3は、請求項1において定義された通りであり;
    かつX-は、請求項1において定義された通りであり、かつ前記一般式(I)の生成物のX-と同じであっても異なっていてもよい)の塩と反応させること;又は
    B.一般式(XVIII):
    Figure 2021524453
     (式中、R1、R3及びR4は、請求項1で定義された通りである)の化合物を;
    一般式(IX):
    R2-X1 (IX)
    (式中、R2は、一般式(I)に対して定義された通りであり、かつX1は、ハロなどの脱離基である)の化合物;又は
    一般式(IXa):
    R2a-X1 (IXa)
    (式中、X1は、一般式(IX)に対して上で定義された通りであり、かつR2aは、保護されたR2基である)の化合物と反応させること;又は
    C.加水分解によって;
    R3が、-C(O)OR7基(式中、R7は、H以外である)又は-C(O)N(R7)R8基を含む一般式(I)の化合物を;
    R3が、-C(O)OH又はC(O)O-基を含む一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    D.加水分解によって;
    R1が、L1R10(式中、R10は、-N(R7)-C(O)OR8である)である一般式(I)の化合物を;
    R10が、-NHR7である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    E.加水分解によって;
    R1が、L1R10であり、かつL1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み;かつR10が、C(O)OR7である一般式(I)の化合物を;
    R1が、L1R10であり、かつR10が、Hである一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    F.アルデヒド、アセタール、又は環状ヘミアセタール等価化合物を用いる還元的アミノ化によって;
    R1が、L1R10であり、かつR10が、-NH2である一般式(I)の化合物を;
    R1が、L1R10であり、かつR10が、N(R7)R8(式中、R7は、CH2-R7aであり、かつR8は、CH2-R8aであり、かつR7a及びR8aのうちの一方は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルであり;かつR7a及びR8aのうちの他方は、H、又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-11アルキルである)である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    G.アルデヒド、アセタール、又は環状ヘミアセタール等価化合物を用いる還元的アミノ化によって;
    R1が、L1R10であり;かつL1が、環窒素原子を介してR10に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含み;かつR10が、Hである一般式(I)の化合物を;
    R1が、L1R10であり;かつL1が、環窒素原子を介してZ1、Z2、又はZ3部位に連結された部位Q1、Q2、又はQ3を含む(式中、Z1、Z2、又はZ3は、1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたCH2-C1-11アルキルであり;かつR10は、Hである)一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    H.カルボキシイミドアミド又はその塩との反応によって;
    R1が、L1R10であり、かつR10が、NH2である一般式(I)の化合物を;
    R1が、L1R10であり、かつR10が、-NHC(=NR9)N(R8)2である一般式(I)の化合物へと変換すること;又は
    I.適切なアミン又はアンモニウム塩との反応によって;
    R1が、C(O)OHである一般式(I)の化合物を:
    R1が、-C(O)NR12R13(式中、R12及びR13は、請求項1で定義された通りである)である一般式(I)の化合物;又は
    R1が、L1R10であり、かつ
    L1が、-C(O)N(R7)Z1-、-C(O)N(R7)Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1-、-C(O)N(R7)Q1Q2-、-C(O)N(R7)Q1Q2Z1-、-C(O)N(R7)Z1Q1Q2Z2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)N(R7)Z1Q1Z2N(R8)Z3-、-C(O)N(R7)Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Q1Z1N(R8)Z2-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)N(R7)Z1Q1OQ2OQ3Z2-であるか;又は
    L1が、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1N(R7)C(O)Z1Q2Q3-、もしくは-C(O)Q1NR(R7)C(O)Z1Q2Z2-(式中、Q1は、環窒素原子を介して該-C(O)部位に連結されたヘテロシクリル環である)である一般式(I)の化合物へと変換すること;
    を含む、前記プロセス。
  22. 医薬における使用のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
  23. 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態の治療又は予防における使用のための、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物。
  24. 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態の治療又は予防における使用のための薬品の調製における、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物の使用。
  25. 呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  26. 前記呼吸器の疾患及び病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、喘息、及び原発性線毛機能不全から選択され;
    前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され;かつ
    前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、請求項23〜25のいずれか1項記載の使用のための化合物、使用、又は方法。
  27. 請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  28. 吸入用ドライパウダー、エアロゾル剤、又はスプレー剤として、経鼻、気管支(吸入)、又は頬側投与用に製剤化された、請求項27記載の医薬組成物。
  29. メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
    ドルナーゼアルファ;
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
    モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;
    CFTR修復療法、例えば、アイバカフトールなどのCFTR増強剤及びルマカフトール及びテザカフトールなどのCFTR補正剤;
    TMEM16Aモジュレーター、特に、TMEM16A増強剤;並びに
    抗生物質
    から選択される追加の活性薬剤をさらに含む、請求項27又は28記載の医薬組成物。
  30. 呼吸器の疾患又は病態の治療における同時、連続的、又は別々な使用のための複合製剤としての、請求項1〜20のいずれか1項記載の化合物、及び呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品であって、該追加の活性薬剤が:
    メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
    ドルナーゼアルファ;
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
    モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;並びに
    抗生物質
    から選択される、前記製品。
  31. メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
    抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
    ドルナーゼアルファ;
    プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
    モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;並びに
    抗生物質
    から選択される追加の活性薬剤と組み合わせでの、請求項23記載の使用のための化合物。
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