JP7269923B2 - 呼吸器疾患治療のためのENaC阻害剤としてのビス(ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ置換された2-{[(3-アミノ-ピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム誘導体 - Google Patents
呼吸器疾患治療のためのENaC阻害剤としてのビス(ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ置換された2-{[(3-アミノ-ピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7269923B2 JP7269923B2 JP2020521539A JP2020521539A JP7269923B2 JP 7269923 B2 JP7269923 B2 JP 7269923B2 JP 2020521539 A JP2020521539 A JP 2020521539A JP 2020521539 A JP2020521539 A JP 2020521539A JP 7269923 B2 JP7269923 B2 JP 7269923B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- mmol
- amino
- methyl
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
X-は、アニオンであり;
R1は、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり;
R2は、H又はNH2であり;
R3及びR4の各々は、独立してC1-10アルキルであり、ここで1つ以上の-CH2-基は、隣接-CH2-基がそのように置き換えられないならば、任意に、-O-、-S-又は-NR5-により置き換えられ、かつこれは、ハロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR6及び-C(O)NR6R7から選択された1つ以上の置換基により任意に置換され;
ここで、R5、R6及びR7の各々は、独立して、H又はC1-4アルキルから選択され;
L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Q1Z1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Q1Q2Z1Q3Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-;
-Z1NR8Z2-、-Q1Z1NR8Z2-、-Z1NR8Z2Q1-、-Q1Z1NR8Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-Z1C(O)NR8Z2-、-Z1C(O)NR8Q1-、-Z1C(O)NR8Z2Q1-、-Z1C(O)NR8Q1Z2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR10)NR8Z1-、-C(=NR10)NR8Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1Z2-、-C(=NR10)NR8Q1Z1-、-C(=NR10)NR8Q1Q2-、C(=NR10)NR8Q1Q2Z1-であり;(式中、
Z1、Z2及びZ3の各々は独立して、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり、そのいずれかは、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11又はNR11R12により任意に置換され;
R11及びR12の各々は独立して、H又はC1-6アルキルであり;
Q1、Q2及びQ3の各々は独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11もしくはNR11R12、又はシクロアルキル及びヘテロシクリル基についてはオキソから選択される1つ以上の置換基(式中、R11及びR12は、先に定義された通りである)で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1~6であり;
R8及びR9の各々は独立して、H又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は
1つのR8及び1つのR9又は2つのR9基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合して、N、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R10は、H又はC1-6アルキルである)。
の化合物;又は一般式(IB):
の化合物であり得る。
-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;である。
1. 6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2. 2-{[(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
3. 6-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
4. 6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
5. 6-[(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)カルバモイル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6. 2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-6-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-ペンタヒドロキシ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-1-イル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
7. 6-({2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバモイル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム。
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-又は-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-である場合:
一般式(II)の化合物を:
一般式(III)の化合物又は一般式(IIIa)の保護された化合物と:
-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1NR8C(O)Z1-、-Q1NR8C(O)Z1Q2-、-Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-又は-Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-であり;
ここで、Q1は、含窒素ヘテロシクリルであり、その結果L2-H結合は、環窒素原子と水素原子の間の結合であるか;又は
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Z1-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Z1Q1Q2Z2-、-NR8(CH2CH2O)nZ1-、-NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-NR8Z1NR9Z2-、-NR8Q1Z1NR9Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-もしくは-NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;又は
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-;
であり、ここでQ1及びQ2は、一般式(I)に定義された通りである):
反応させ、一般式(IIIa)の化合物が使用される場合、酸による処理により脱保護し、糖部位上のアセタール保護基を除去することにより、調製されてよい。
一般式(V)の化合物と:
反応させることにより、調製されてよい。
下記実施例における中間体8及び10の調製について記載されたように、カルボニルジイミダゾール(CDI)と反応させることにより、調製されてよい。
から合成されてよい。
一般式(IX)の化合物と:
R3-LG1 (IX)
(式中、R3は、一般式(I)に定義された通りであり、並びにLG1は、脱離基、典型的にはハロ、例えばヨードである);
反応させることにより調製されてよい。
一般式(XI)の化合物と:
反応させることにより調製されてよい。
一般式(XVII)の化合物:
との反応により調製されてよい。
ジオキサンなどの溶媒中での、酸、好適にはHClとの反応により、調製されてよい。この反応は、好適には、アセトニトリルなどの溶媒中、温度約15~25℃で、例えば室温で実施される。
塩基、典型的には水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムと反応させることにより調製されてよい。
一般式(XVI)の化合物との:
反応により調製されてよい。
塩基、典型的にはピペリジンなどの弱塩基による処理により、調製されてよい。
4,6-O-ベンジリデン-D-グルコピラノース又は他の4,6-O-ベンジリデン保護されたピラノースと、還元剤の存在下で、反応させることにより、調製されてよい。好適な還元剤は、水素化物、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを含む。
反応させることにより調製されてよい。
(式中、L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-Z1NR8Z2-、-Q1Z1NR8Z2-、-Z1NR8Z2Q1-、-Q1Z1NR8Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-Z1C(O)NR8Z2-、-Z1C(O)NR8Q1-、-Z1C(O)NR8Z2Q1-、-Z1C(O)NR8Q1Z2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2Z2-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR10)NR8Z1-、-C(=NR10)NR8Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1Z2-、-C(=NR10)NR8Q1Z1-、-C(=NR10)NR8Q1Q2-、C(=NR10)NR8Q1Q2Z1-である);
は、一般式(II)の化合物から調製することはできないので、これらの化合物が特に適している。
酸、例えば、水性塩酸による処理により、調製されてよい。この反応は、好適には、15~25℃、例えば室温で実行される。
ピペリジン又はモルホリンなどの弱塩基による処理により反応させることにより調製されてよい。好適には、この反応は、15~25℃、例えば室温で、かつテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で実行される。
弱酸、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での、4,6-O-ベンジリデン-D-ブルコピラノースとの反応により、調製されてよい。
例えば、ジオキサンなどの有機溶媒中の酸、例えば塩酸との反応により調製されてよい。
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防における使用のための一般式(I)の化合物。
・皮膚の病態又は眼部の病態の治療又は予防における使用のための一般式(I)の化合物。
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防のための薬品の調製における一般式(I)の化合物の使用。
・皮膚の病態又は眼部の病態の治療又は予防のための薬品の調製における一般式(I)の化合物の使用。
・呼吸器の疾患及び病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
・皮膚の病態及び眼部の病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の一般式(I)の化合物を投与することを含む、前記方法。
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;
CFTR修復療法(CFTR repair therapy)、例えば、アイバカフトールなどのCFTR増強剤(CFTR potentiator)並びにルマカフトール及びテザカフトールなどのCFTR補正剤(CFTR corrector);
TMEM16Aモジュレーター、特に、TMEM16A増強剤(TMEM16A potentiator);
抗生物質。
感湿性試薬が関与する全ての反応は、標準的な真空ライン技法及びオーブンで乾燥させたガラス器具を使用して窒素雰囲気下で実施された。市販の無水溶媒を、反応に使用し、HPLCグレードの溶媒を、後処理及びクロマトグラフィーに利用した。Elix UV-5 システムを用いて水を精製した。他の試薬は全て、事前に精製することなく供給されたままで使用した。報告される収率は、特に断りのない限り、LC/MS純度(UV(215nm)又はELS検出によって決定された)で補正したものである。密封管反応は、厚肉Aceプレッシャーチューブ中で実施した。マイクロ波実験は、Biotage Initiator+を用いて、実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Biotage SNAPカラムを使用するBiotage Isolera 4を用いて実施した。NMRスペクトルは、溶媒を内部重水素ロックとして用いてBruker Avance III HD 500MHz又はBruker Avance III HD 250MHzで記録した。スペクトルは、特に断りのない限り、室温で記録した。分析用LC/MSは、以下のシステムで実施した:システムA:固定相:Kinetex Core-Shell C18 2.1×50mm、5μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1%ギ酸;B、MeCN+0.1%ギ酸;勾配(A:B比、時間):95:5~0:100、1.20分;100:0、0.10分;100:0~5:95、0.01分;流速:1.2ml/分;システムB:固定相:Phenomenex Gemini-NX C18 2.0×50mm、3μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、2mM炭酸水素アンモニウム pH 10;B、MeCN;勾配(A:B比、時間):95:5~0:100、5.5分;0:100、0.4分;0:100~95:5、0.02分;流速:0.6ml/分;システムC:固定相;Phenomenex Kinetex-XB C18 2.1×100mm、1.7μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、水+0.1%ギ酸;B、MeCN+0.1%ギ酸;勾配(A:B比、時間):95:5~0:100、5.30分;100:0、0.50分;100:0~5:95、0.02分;5:95、1.18分;流速:0.6ml/分;システムD:固定相:Waters CSH C18 2.1×100mm、1.7μm、40℃;検出UV215nm-ELS-MS;移動相:A、5mM酢酸アンモニウム pH 7;B、MeCN;勾配(A:B比、時間):95:5~0:100、5.30分;100:0、0.50分;100:0~5:95、0.02分;5:95、1.18分;流速:0.6ml/分。
LC/MS(システムA):m/z (ESI+)=239 [M(35Cl)H+]、241 [M(37Cl)H+]、Rt=0.15及び0.52分、ELS純度=82+18%。
LC/MS(システムA):m/z (ESI+)=418 [M(35Cl)+]、420 [M(37Cl)+]、Rt=0.79分、UV純度=99%。
LC/MS(システムA):m/z (ESI+)=459 [M+Na+]、Rt=1.40分、UV純度=89%。一緒にした推定純度=84%。
LC/MS(システムA):m/z (ESI+)=337 [MH+]、Rt=0.86分、UV純度=95%。一緒にした推定純度=88%。
LC/MS(システムA):m/z (ESI+)=415 [MH+]、Rt=0.89分、UV純度=92%。
(実施例8 - ヒト気管支上皮細胞におけるENaCブロッカー効能を決定する短絡電流アッセイ)
(細胞培養)
ヒト気管支上皮細胞(HBEC)(Lonza、UK)を、Cooteらの文献(2008)に説明された方法の改変を用いて、培養した。細胞を、プラスチック製T-75フラスコに播種し、ウシ下垂体抽出物(52ng/mL)、ヒドロコルチゾン(0.5μg/mL)、ヒト組換え上皮増殖因子(0.5ng/mL)、エピネフリン(0.5ng/mL)、トランスフェリン(10ng/mL)、インスリン(5ng/mL)、レチノイン酸(0.1ng/mL)、トリヨードチロニン(6.5ng/mL)、ゲンタマイシン(50μg/mL)及びアンホテリシン-B(50ng/mL)を補充した、気管支上皮細胞増殖培地(BEGM)(Lonza、UK)において増殖した。培地は、細胞が集密度90%に達するまで、48時間毎に交換した。次に細胞を、継代し、かつトリヨードチロニン以外の前述のものと同じ補充物を含み、最終レチノイン酸濃度が50nM(オールトランス型レチノイン酸;Sigma-Aldrich、UK)である、BGEM中50%DMEMを含有する分化培地中、ポリカーボネートSnapwell(商標)インサート(Costar、UK)上に播種した(8.25×105個細胞/インサート)。細胞は、培養物中最初の7日間は浸漬を維持し、その後培養の残りの期間は、これらは、アピカル空気界面(apical air interface)へ露出した。ALIが確立された1日目から、HBECには、ゲンタマイシン(50μg/mL)及びアンホテリシンB(50ng/mL)を伴う2% Ultroser G(Pall BioSepra、仏国)を含有するDMEM:HAMS F-12(1:1)培地を供給した。細胞を、ALIの確立後、14~21日目の間に、短絡電流アッセイに使用した。培養の全ての段階で、細胞は、エアーインキュベーター内、5%CO2、37℃で維持した。
5%デキストロース中のENaCインヒビターの0.1mg/mL溶液を、体重225~250gのラットへ、経気管支投与した。容積1mL/Kgを使用した。6時間後、肺を、滅菌食塩水3×4mLで洗浄した。引き続き1mLアリコートを、瞬間凍結した。肺を切除し、秤量し、瞬間凍結した。引き続きBAL及び肺組織中の化合物レベルを、LC/MS/MSバイオ分析法を用いて決定した。
(態様1)
その全ての互変異性形態、全てのエナンチオマー、及び同位体変種、並びに塩を含む一般式(I)の化合物:
(化1)
(式中、
X - は、アニオンであり;
R 1 は、ハロ、シアノ、C 1-3 アルキル、C 1-3 ハロアルキル、又は-S(C 1-3 アルキル)であり;
R 2 は、H又はNH 2 であり;
R 3 及びR 4 の各々は、独立してC 1-10 アルキルであり、ここで1つ以上の-CH 2 -基は、隣接-CH 2 -基がそのように置き換えられないならば、任意に、-O-、-S-又は-NR 5 -により置き換えられ、かつこれは、ハロ、-OR 6 、-SR 6 、-NR 6 R 7 、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C(O)OR 6 及び-C(O)NR 6 R 7 から選択された1つ以上の置換基により任意に置換され;
ここで、R 5 、R 6 及びR 7 の各々は、独立して、H又はC 1-4 アルキルから選択され;
L 1 は:
-Z 1 -、-Q 1 -、-Z 1 Q 1 -、-Q 1 Z 1 -、-Z 1 Q 1 Z 2 -、-Q 1 Q 2 -、-Q 1 Q 2 Z 1 -、-Q 1 Q 2 Z 1 Q 3 Z 2 -、-Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-OZ 1 -、-OQ 1 -、-OZ 1 Q 1 -、-OQ 1 Z 1 -、-OZ 1 Q 1 Z 2 -、-OQ 1 Q 2 -、-OQ 1 Q 2 Z 1 -、-OQ 1 Q 2 Z 1 Q 3 Z 2 -、-OZ 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-NR 8 Z 1 -、-NR 8 Q 1 -、-NR 8 Z 1 Q 1 -、-NR 8 Q 1 Z 1 -、-NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-NR 8 Q 1 Q 2 -、-NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -、-NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 Q 3 Z 2 -、-NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-Z 1 NR 8 Z 2 -、-Q 1 Z 1 NR 8 Z 2 -、-Z 1 NR 8 Z 2 Q 1 -、-Q 1 Z 1 NR 8 Z 2 Q 2 Z 3 -;
-Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Z 2 -、-Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Q 1 -、-Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Z 2 Q 1 、-Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Q 1 Z 2 -、-Q 1 Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Z 2 -、-Q 1 Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Q 1 -、-Q 1 Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Z 2 Q 1 、-Z 1 O(CH 2 CH 2 O) n Z 2 Q 1 Z 3 -、-C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)Q 1 Z 1 -、-C(O)Q 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Q 3 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-C(O)NR 8 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)NR 8 (CH 2 CH 2 O) n Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 O(CH 2 O) n Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 NR 9 Z 3 -、-C(O)NR 8 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 Z 2 -;
-Z 1 C(O)NR 8 Z 2 -、-Z 1 C(O)NR 8 Q 1 -、-Z 1 C(O)NR 8 Z 2 Q 1 -、-Z 1 C(O)NR 8 Q 1 Z 2 -、-Z 1 C(O)NR 8 Q 1 Q 2 -、-Z 1 C(O)Q 1 -、-Z 1 C(O)Q 1 Z 2 -、-Z 1 C(O)Q 1 Q 2 -、-Z 1 C(O)NR 8 Q 1 Q 2 Z 2 -;
-C(O)OZ 1 -、-C(O)OQ 1 -、-C(O)OZ 1 Q 1 -、-C(O)OZ 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)OQ 1 Z 1 -、-C(O)OQ 1 Q 2 -、-C(O)OQ 1 Q 2 Z 1 -;
-Q 1 C(O)Q 2 -、Q 1 C(O)Z 1 -、-Q 1 C(O)Q 2 Z 1 -、Q 1 C(O)Q 2 Q 3 -、Q 1 C(O)Z 1 Q 2 -、Q 1 C(O)Q 2 Q 3 Z 1 -;
-C(=NR 10 )NR 8 Z 1 -、-C(=NR 10 )NR 8 Q 1 -、-C(=NR 10 )NR 8 Z 1 Q 1 -、-C(=NR 10 )NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(=NR 10 )NR 8 Q 1 Z 1 -、-C(=NR 10 )NR 8 Q 1 Q 2 -、C(=NR 10 )NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -であり;(式中、
Z 1 、Z 2 及びZ 3 の各々は独立して、C 1-12 アルキレン、C 2-12 アルケニレン、C 2-12 アルキニレンであり、そのいずれかは、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR 11 R 12 、C(O)OR 11 又はNR 11 R 12 により任意に置換され;
R 11 及びR 12 の各々は独立して、H又はC 1-6 アルキルであり;
Q 1 、Q 2 及びQ 3 の各々は独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR 11 R 12 、C(O)OR 11 もしくはNR 11 R 12 、又はシクロアルキル及びヘテロシクリル基についてはオキソから選択される1つ以上の置換基(式中、R 11 及びR 12 は、先に定義された通りである)で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1~6であり;
R 8 及びR 9 の各々は独立して、H又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC 1-12 アルキルから選択されるか、又は
1つのR 8 及び1つのR 9 又は2つのR 9 基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合してN、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R 10 は、H又はC 1-6 アルキルである)。
(態様2)
一般式(IA)の化合物:
(化2)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、L 1 、及びX - は、一般式(I)に対して定義された通りである)
であるか;
又は一般式(IB)の化合物:
(化3)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、L 1 、及びX - は、一般式(I)に対して定義された通りである)
である、態様1記載の化合物。
(態様3)
R 1 が、ハロ又はエチルメチルである、態様1又は2記載の化合物。
(態様4)
R 2 が、NH 2 である、態様1~3のいずれか一項記載の化合物。
(態様5)
R 3 及びR 4 の一方又は両方が、メチル、エチル、ベンジル、ピリジルメチル、-CH 2 OH、-CH 2 NH 2 、-CH 2 CH 2 OHもしくはCH 2 CH 2 NH 2 であるか;又は
R 3 及びR 4 の両方が、C 1-10 アルキル、より好適にはR 3 及びR 4 の両方が、C 1-6 アルキル、例えば、メチル、エチルもしくはn-プロピル、特にエチルであるか;又は
R 3 及びR 4 の少なくとも一方が、-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OHもしくは-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OHである、態様1~4のいずれか一項記載の化合物。
(態様6)
L 1 が:
-C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)Q 1 Z 1 -、-C(O)Q 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Q 3 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-C(O)NR 8 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)NR 8 (CH 2 CH 2 O) n Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 O(CH 2 O) n Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 NR 9 Z 3 -、-C(O)NR 8 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 Z 2 -:である、態様1~5のいずれか一項記載の化合物。
(態様7)
L 1 が:
-C(O)Q 1 -、-C(O)Q 1 Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)NR 8 (CH 2 CH 2 O) n Z 1 -である、態様6記載の化合物。
(態様8)
L 1 が、-C(O)Q 1 -、-C(O)Q 1 Z 1 -、-C(O)Q 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Q 3 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Z 2 -であり、並びにQ 1 が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルであるか;又は
L 1 が、-Q 1 C(O)Q 2 -、-Q 1 C(O)Q 2 Z 1 -、Q 1 C(O)Q 2 Q 3 -、Q 1 C(O)Q 2 Q 3 Z 1 -であり、及びQ 2 が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルである、態様1~5のいずれか一項記載の化合物。
(態様9)
L 1 が:
(化4)
から選択される-Q 1 Q 2 -又は-Q 2 Q 3 -部位、例えば、
(化5)
などである(式中、a及びbは、残りの分子への連結を示す)、態様1~5のいずれか一項記載の化合物。
(態様10)
以下の塩:
6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-{[(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)カルバモイル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-6-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-ペンタヒドロキシ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-1-イル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-({2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバモイル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム:
(式中、対イオンは、態様1で定義されるアニオンX - である)から選択される、態様1記載の化合物。
(態様11)
態様1~10のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって:
i. 一般式(I)の化合物(式中、L 1 は、-C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 -、-C(O)Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)Q 1 Z 1 -、-C(O)Q 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Q 3 -、-C(O)Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -;
-C(O)NR 8 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Q 2 Z 2 -、-C(O)NR 8 (CH 2 CH 2 O) n Z 1 -、-C(O)NR 8 Z 1 O(CH 2 O) n Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 NR 9 Z 3 -、-C(O)NR 8 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Q 1 Z 1 NR 9 Z 2 -、-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -又は-C(O)NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 Z 2 -;
-C(O)OZ 1 -、-C(O)OQ 1 -、-C(O)OZ 1 Q 1 -、-C(O)OZ 1 Q 1 Z 2 -、-C(O)OQ 1 Z 1 -、-C(O)OQ 1 Q 2 -、-C(O)OQ 1 Q 2 Z 1 -である)
を、一般式(II)の化合物:
(化6)
(式中、R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 は、態様1に定義された通りであり、かつY - は、一般式(I)のアニオンX - と同じ又は異なるものであってよいアニオンである)
と、一般式(III)の化合物又は一般式(IIIa)の保護された化合物:
(化7)
(式中、L 2 は:
-Q 1 -、-Q 1 Z 1 -、-Q 1 Q 2 -、-Q 1 Q 2 Z 1 -、-Q 1 NR 8 C(O)Z 1 -、-Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 -、-Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Q 3 -又は-Q 1 NR 8 C(O)Z 1 Q 2 Z 2 -であり;
ここで、Q 1 は、含窒素ヘテロシクリルであり、その結果L 2 -H結合は、環窒素原子と水素原子の間の結合であるか;又は
-NR 8 Z 1 -、-NR 8 Q 1 -、-NR 8 Z 1 Q 1 -、-NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 -、-NR 8 Q 1 Z 1 -、-NR 8 Q 1 Q 2 -、-NR 8 Q 1 Q 2 Z 1 -、-NR 8 Z 1 Q 1 Q 2 Z 2 -、-NR 8 (CH 2 CH 2 O) n Z 1 - -NR 8 Z 1 O(CH 2 O) n Z 2 -、-NR 8 Z 1 Q 1 Z 2 NR 9 Z 3 -、-NR 8 Z 1 NR 9 Z 2 -、-NR 8 Q 1 Z 1 NR 9 Z 2 -、-NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 -もしくは-NR 8 Z 1 Q 1 OQ 2 OQ 3 Z 2 -;又は
-OZ 1 -、-OQ 1 -、-OZ 1 Q 1 -、-OZ 1 Q 1 Z 2 -、-OQ 1 Z 1 -、-OQ 1 Q 2 -、-OQ 1 Q 2 Z 1 -;
であり、ここでQ 1 及びQ 2 は、一般式(I)に定義された通りである)
と共に、反応させること;並びに
一般式(IIIa)の化合物が使用される場合、酸による処理により脱保護し、糖部位上のアセタール保護基を除去すること:
ii. 一般式(IV)の化合物:
(化8)
(式中、R 1 及びR 2 は、態様1に定義された通りである)
を、一般式(XXI)の化合物:
(化9)
(式中、R 3 及びR 4 は、態様1に定義された通りであり、Y - は、一般式(II)のY - と同じ又は異なってよいアニオンであり、並びにL 1 は、態様1に定義された通りである)
と反応させること:
を含む、前記方法。
(態様12)
医薬における使用のための、態様1~10のいずれか一項記載の化合物。
(態様13)
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防における使用のための、態様1~10のいずれか一項記載の化合物。
(態様14)
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための方法であって、そのような治療を必要としている患者に、有効量の態様1~10のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
(態様15)
ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬品の調製における、態様1~10のいずれか一項記載の化合物の使用。
(態様16)
前記ENaCにより媒介される疾患又は病態が、呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼部の病態から選択される、態様13記載の使用のための化合物、態様14記載の方法又は態様15記載の使用。
(態様17)
前記呼吸器の疾患又は病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、及び喘息から選択され;前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され;かつ、前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、態様16記載の使用のための化合物、方法又は使用。
(態様18)
態様1~10のいずれか一項記載の化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
(態様19)
呼吸器の疾患又は病態の治療における同時、連続的、又は個別の使用のための複合製剤としての、態様1~10のいずれか一項記載の化合物、及び呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品であって、該追加の活性薬剤が:
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH 1 受容体アンタゴニスト、又はH 4 受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;並びに
抗生物質:
から選択される、前記製品。
Claims (20)
- 一般式(I)の化合物又はその互変異性形態、エナンチオマー、同位体変種、若しくは塩:
X-は、アニオンであり;
R1は、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり;
R2は、H又はNH2であり;
R3及びR4の各々は、独立してC1-6アルキルであり;
L1は:
-Z1-、-Q1-、-Z1Q1-、-Q1Z1-、-Z1Q1Z2-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1Q2Z1Q3Z2-、-Z1Q1OQ2OQ3-;
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OQ1Z1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-、-OQ1Q2Z1Q3Z2-、-OZ1Q1OQ2OQ3-;
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Q1Z1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Q1Q2Z1Q3Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-;
-Z1NR8Z2-、-Q1Z1NR8Z2-、-Z1NR8Z2Q1-、-Q1Z1NR8Z2Q2Z3-;
-Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nQ1Z2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nQ1-、-Q1Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1、-Z1O(CH2CH2O)nZ2Q1Z3-、-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-Z1C(O)NR8Z2-、-Z1C(O)NR8Q1-、-Z1C(O)NR8Z2Q1-、-Z1C(O)NR8Q1Z2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2-、-Z1C(O)Q1-、-Z1C(O)Q1Z2-、-Z1C(O)Q1Q2-、-Z1C(O)NR8Q1Q2Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-;
-Q1C(O)Q2-、Q1C(O)Z1-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Z1Q2-、Q1C(O)Q2Q3Z1-;
-C(=NR10)NR8Z1-、-C(=NR10)NR8Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1-、-C(=NR10)NR8Z1Q1Z2-、-C(=NR10)NR8Q1Z1-、-C(=NR10)NR8Q1Q2-、C(=NR10)NR8Q1Q2Z1-であり;(式中、
Z1、Z2及びZ3の各々は独立して、C1-12 アルキレン、C2-12アルケニレン、C2-12アルキニレンであり、そのいずれかは、1つ以上のハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11又はNR11R12により任意に置換され;
R11及びR12の各々は独立して、H又はC1-6アルキルであり;
Q1、Q2及びQ3の各々は独立して、いずれもハロ、OH、C(O)NR11R12、C(O)OR11もしくはNR11R12、又はシクロアルキル及びヘテロシクリル基についてはオキソから選択される1つ以上の置換基(式中、R11及びR12は、先に定義された通りである)で任意に置換されたカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
nは、1~6であり;
R8及びR9の各々は独立して、H又は1つ以上のハロ又はOH基で任意に置換されたC1-12アルキルから選択されるか、又は
1つのR8及び1つのR9又は2つのR9基が、窒素原子に結合している場合、それらは、該窒素原子と一緒になって結合してN、O、及びSから選択される1つ以上のさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員の複素環を形成してもよく;
R10は、H又はC1-6アルキルである))。 - R1が、ハロ又はメチルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、NH2である、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。
- R 3及びR 4 が、メチル、エチルもしくはn-プロピルである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。
- L1が:
-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。 - L1が:
-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-である、請求項6記載の化合物。 - L1が、-C(O)Q1-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-であり、並びにQ1が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルであるか;又は
L1が、-Q1C(O)Q2-、-Q1C(O)Q2Z1-、Q1C(O)Q2Q3-、Q1C(O)Q2Q3Z1-であり、及びQ2が、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イルもしくはピペラジン-1-イルである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。 - 以下の塩:
6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-{[(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-6-(4-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピペリジン-1-カルボニル)-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[4-({ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[(3R)-3-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}ピロリジン-1-カルボニル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-[(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)カルバモイル]-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-6-{[(14S,15R,16R,17R)-14,15,16,17,18-ペンタヒドロキシ-12-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]-3,6,9-トリオキサ-12-アザオクタデカン-1-イル]カルバモイル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム;
6-({2-[4'-(2-{ビス[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル]アミノ}エチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル]エチル}カルバモイル)-2-{[(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1,3-ジエチル-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム:
(ここで、対イオンは、請求項1で定義されるアニオンX-である)から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1~10のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法であって:
i. 一般式(I)の化合物(式中、L1は、-C(O)Z1-、-C(O)Q1-、-C(O)Z1Q1-、-C(O)Z1Q1Z2-、-C(O)Q1Z1-、-C(O)Q1Q2-、-C(O)Q1Q2Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-、-C(O)Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-、-C(O)Z1Q1OQ2OQ3-;
-C(O)NR8Z1-、-C(O)NR8Q1-、-C(O)NR8Z1Q1-、-C(O)NR8Z1Q1Z2-、-C(O)NR8Q1Z1-、-C(O)NR8Q1Q2-、-C(O)NR8Q1Q2Z1-、-C(O)NR8Z1Q1Q2Z2-、-C(O)NR8(CH2CH2O)nZ1-、-C(O)NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-C(O)NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-C(O)NR8Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Q1Z1NR9Z2-、-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3-又は-C(O)NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;
-C(O)OZ1-、-C(O)OQ1-、-C(O)OZ1Q1-、-C(O)OZ1Q1Z2-、-C(O)OQ1Z1-、-C(O)OQ1Q2-、-C(O)OQ1Q2Z1-である)について、
一般式(II)の化合物を:
と、一般式(III)の化合物又は一般式(IIIa)の保護された化合物:
-Q1-、-Q1Z1-、-Q1Q2-、-Q1Q2Z1-、-Q1NR8C(O)Z1-、-Q1NR8C(O)Z1Q2-、-Q1NR8C(O)Z1Q2Q3-又は-Q1NR8C(O)Z1Q2Z2-であるか;
(ここで、Q1は、含窒素複素環であり、その結果L2-H結合は、環窒素原子と水素原子の間の結合である);又は
-NR8Z1-、-NR8Q1-、-NR8Z1Q1-、-NR8Z1Q1Z2-、-NR8Q1Z1-、-NR8Q1Q2-、-NR8Q1Q2Z1-、-NR8Z1Q1Q2Z2-、-NR8(CH2CH2O)nZ1-、-NR8Z1O(CH2O)nZ2-、-NR8Z1Q1Z2NR9Z3-、-NR8Z1NR9Z2-、-NR8Q1Z1NR9Z2-、-NR8Z1Q1OQ2OQ3-もしくは-NR8Z1Q1OQ2OQ3Z2-;又は
-OZ1-、-OQ1-、-OZ1Q1-、-OZ1Q1Z2-、-OQ1Z1-、-OQ1Q2-、-OQ1Q2Z1-;
である(ここでQ1及びQ2は、一般式(I)に定義された通りである))
と、反応させること;並びに
一般式(IIIa)の化合物が使用される場合、酸による処理により脱保護し、糖部位上のアセタール保護基を除去すること:
ii. 一般式(IV)の化合物:
を、一般式(XXI)の化合物:
と反応させること:
を含む、前記方法。 - 請求項1~10のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防における使用のためのものである、請求項12記載の医薬組成物。
- 前記ENaCにより媒介される疾患又は病態が、呼吸器の疾患若しくは病態、皮膚の病態、又は眼部の病態から選択される、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記呼吸器の疾患又は病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、及び喘息から選択され;前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され;かつ、前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、請求項14記載の医薬組成物。
- 医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項12~15のいずれか一項記載の医薬組成物。
- ENaCにより媒介される疾患又は病態の治療又は予防のための医薬品の調製における、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 前記ENaCにより媒介される疾患又は病態が、呼吸器の疾患若しくは病態、皮膚の病態、又は眼部の病態から選択される、請求項17記載の使用。
- 前記呼吸器の疾患又は病態が、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫、非嚢胞性線維症気管支拡張症を含む気管支拡張症、及び喘息から選択され;前記皮膚の病態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び魚鱗癬から選択され;かつ、前記眼部の病態が、ドライアイ疾患である、請求項18記載の使用。
- 呼吸器の疾患又は病態の治療における同時、連続的、又は個別の使用のための複合製剤としての、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物、及び呼吸器病態の治療又は予防に有用な追加の薬剤を含む製品であって、該追加の薬剤が:
メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、及びピルブテロールなどのβ2アドレナリン受容体アゴニスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンなどのヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、又はH4受容体アンタゴニスト;
ドルナーゼアルファ;
プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、及びフロ酸フルチカゾンなどのコルチコステロイド;
モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト;並びに
抗生物質:
から選択される、前記製品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1717051.5A GB201717051D0 (en) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | Compounds |
GB1717051.5 | 2017-10-17 | ||
PCT/GB2018/052983 WO2019077340A1 (en) | 2017-10-17 | 2018-10-17 | BIS (PENTAHYDROXYHEXYL) AMINO-SUBSTITUTED 2 - {[(3-AMINO-PYRAZIN-2-YL) FORMAMIDO] METHYL} -1H-1,3-BENZODIAZOL-3-IUM DERIVATIVES AS ENAC INHIBITORS FOR TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020537658A JP2020537658A (ja) | 2020-12-24 |
JP2020537658A5 JP2020537658A5 (ja) | 2021-12-09 |
JP7269923B2 true JP7269923B2 (ja) | 2023-05-09 |
Family
ID=60419129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020521539A Active JP7269923B2 (ja) | 2017-10-17 | 2018-10-17 | 呼吸器疾患治療のためのENaC阻害剤としてのビス(ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ置換された2-{[(3-アミノ-ピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11370778B2 (ja) |
EP (1) | EP3697788B1 (ja) |
JP (1) | JP7269923B2 (ja) |
GB (1) | GB201717051D0 (ja) |
WO (1) | WO2019077340A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201908453D0 (en) | 2019-06-12 | 2019-07-24 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds for treating respiratory disease |
PE20221003A1 (es) | 2019-06-12 | 2022-06-15 | Tmem16A Ltd | Compuestos para tratar enfermedad respiratoria |
WO2022123314A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Tmem16A Limited | Benzimidazole derivatives for treating respiratory disease |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011079087A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Glaxo Group Limited | Enac blockers |
JP2014518268A (ja) | 2011-06-27 | 2014-07-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2016503027A (ja) | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 |
JP2016503028A (ja) | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 |
WO2016113167A1 (en) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases |
WO2017028926A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel annelated benzamides |
WO2018096325A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Enterprise Therapeutics Limited | Benzodiazolium compounds as enac inhibitors |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
US6858614B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
US6903105B2 (en) | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
WO2005018644A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Parion Sciences, Inc. | Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
AU2004264441A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Parion Sciences, Inc. | Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US20050090505A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-04-28 | Johnson Michael R. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
EP1670475A4 (en) | 2003-08-18 | 2009-04-15 | Parion Sciences Inc | ALAPHATIC PYRAZINOYLGUANIDINE SODIUM CHANNEL BLOCKERS |
US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US7399766B2 (en) | 2004-08-18 | 2008-07-15 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7807834B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-10-05 | Parion Sciences, Inc. | Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
GB0526240D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008124491A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Parion Sciences, Inc. | Pyrazinoylguanidine compounds for use taste modulators |
PL2155721T3 (pl) | 2007-05-07 | 2011-07-29 | Novartis Ag | Związki organiczne |
WO2009019506A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Heterocyclyc sulfonamides having edg-1 antagonistic activity |
PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
MX344703B (es) | 2008-02-26 | 2017-01-03 | Parion Sciences Inc | Bloqueadores de canal de sodio poliaromaticos. |
WO2009138378A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Novartis Ag | 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of arway diseases |
AU2009256645A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
WO2011028740A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Glaxo Group Limited | ENaC BLOCKERS |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
CN104024244B (zh) | 2011-11-02 | 2016-09-14 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 杂环化合物、含有所述化合物的药物及其用途和其制备方法 |
US8859559B2 (en) | 2011-12-20 | 2014-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease |
JP6272312B2 (ja) | 2012-05-29 | 2018-01-31 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド |
JP6072920B2 (ja) | 2012-09-24 | 2017-02-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法 |
ES2674665T3 (es) | 2012-12-17 | 2018-07-03 | Parion Sciences, Inc. | Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida |
JP6353032B2 (ja) | 2013-04-30 | 2018-07-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ジアミノピラジン化合物、前記化合物を含有する医薬、その使用、およびその調製方法 |
CA2915633A1 (en) | 2013-07-02 | 2015-01-08 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of cystic fibrosis |
WO2015003958A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amiloride-type compounds as inhibitors in epithelial sodium channels for the treatment of diseases of the lungs and airways |
EP3022196B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel benzimidazolium compounds |
JP6461948B2 (ja) | 2013-07-15 | 2019-01-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規5−置換ベンゾイミダゾリウム化合物 |
EP3022197B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds |
EP3030555B1 (en) | 2013-08-08 | 2019-01-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel pyrazine amide compounds |
WO2016113169A1 (en) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases |
US9932324B2 (en) | 2015-01-12 | 2018-04-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases |
US9981954B2 (en) | 2015-01-12 | 2018-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-(pyrazin-2-ylcarbonylaminomethyl) benzimidazolium compounds as epithelial sodium channel inhibitors |
RS59169B1 (sr) | 2015-08-20 | 2019-10-31 | Boehringer Ingelheim Int | Novi anelirani fenoksiacetamidi |
GB201610854D0 (en) | 2016-06-21 | 2016-08-03 | Entpr Therapeutics Ltd | Compounds |
-
2017
- 2017-10-17 GB GBGB1717051.5A patent/GB201717051D0/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-10-17 US US16/756,416 patent/US11370778B2/en active Active
- 2018-10-17 JP JP2020521539A patent/JP7269923B2/ja active Active
- 2018-10-17 EP EP18795732.9A patent/EP3697788B1/en active Active
- 2018-10-17 WO PCT/GB2018/052983 patent/WO2019077340A1/en unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011079087A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Glaxo Group Limited | Enac blockers |
JP2014518268A (ja) | 2011-06-27 | 2014-07-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2016503027A (ja) | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 |
JP2016503028A (ja) | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 |
WO2016113167A1 (en) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases |
WO2017028926A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel annelated benzamides |
WO2018096325A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Enterprise Therapeutics Limited | Benzodiazolium compounds as enac inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3697788B1 (en) | 2021-12-15 |
GB201717051D0 (en) | 2017-11-29 |
US20200239442A1 (en) | 2020-07-30 |
WO2019077340A1 (en) | 2019-04-25 |
EP3697788A1 (en) | 2020-08-26 |
US11370778B2 (en) | 2022-06-28 |
JP2020537658A (ja) | 2020-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6980014B2 (ja) | ENaC阻害剤としてのベンゾジアゾリウム化合物 | |
JP7333793B2 (ja) | 化合物 | |
JP7269923B2 (ja) | 呼吸器疾患治療のためのENaC阻害剤としてのビス(ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ置換された2-{[(3-アミノ-ピラジン-2-イル)ホルムアミド]メチル}-1H-1,3-ベンゾジアゾール-3-イウム誘導体 | |
CN104854108A (zh) | 作为pi3k抑制剂的吡咯并三嗪酮 | |
JP2019519616A (ja) | 化合物 | |
US20220098167A1 (en) | Compounds for treating respiratory disease | |
US20220220074A1 (en) | Solid forms of n-tert-butyl-4[[2-(5-chloro-2-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]pyridine-2-carboxamide | |
US20220144803A1 (en) | Pyridine derivatives as calcium-activated chloride channel modulators | |
WO2021014169A1 (en) | Crystalline form of 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]-n-cyclohexyl-pyridine-2-carboxamide | |
WO2021014168A1 (en) | Solid forms of 4-[[2-(5-chloro-2-hydroxy-phenyl)acetyl]amino]-n-(1,1-dimethylprop-2-ynyl)pyridine-2-carboxamide | |
WO2020249956A9 (en) | Modulators of tmem16a for treating respiratory disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211015 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211015 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230131 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230404 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7269923 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |