JP2014518268A - 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド - Google Patents
3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤として有用な、特に3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド含めた新規化合物およびその薬学的に許容される塩の形態、これを含有する組成物、これについての治療方法および使用、ならびにこれを調製するための方法に関する。
環境と体との間の界面にある粘膜面は、いくつかの「先天的防御」、すなわち保護的機序を進化させてきた。このような先天的防御の主な形態は、これらの表面を液体で浄化することである。通常、粘膜面上の液体層の量は、多くの場合、水(およびカチオンの対イオン)とカップリングしたアニオン(Cl−および/またはHCO3 −)分泌を反映する上皮液体分泌と、多くの場合、水および対アニオン(Cl−および/またはHCO3 −)とカップリングしたNa+吸収を反映する上皮液体吸収との間の均衡を反映する。粘膜面の多くの疾患は、分泌(過少)と吸収(比較的過多)との間の不均衡により生じる粘膜面上の保護的液体が過少であることにより引き起こされる。これらの粘膜の機能不全を特徴付ける塩輸送プロセスの欠陥は、粘膜面上の上皮層に存在する。
本発明は、式:
本明細書で使用する場合、以下の用語は、示されている通り定義される。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤としての活性を示す。任意の特定の理論に制約されることなく、本発明の化合物は、粘膜面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってインビボで機能することができ、これによって粘膜面による水の吸収を低減すると考えられている。この効果は、粘膜面上の保護的液体の体積を増加させ、系を再均衡化する。
本発明の化合物は、単独で投与することが可能である一方で、一部の実施形態では、これを組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で与えることが好ましい。したがって、別の態様では、本発明は、組成物、特に、活性成分として薬学的有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物(例えば吸入可能医薬組成物など)を提供する。「活性成分」という用語は、本明細書中で利用する場合、本発明のいずれの化合物または医薬組成物中の2つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、薬学的有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、および(Il)の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを、独立してまたは組み合わせて含む、特定の実施形態もまた提供される。
本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化そして/または使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用することができる他の治療活性剤の例として、これらに限定されないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト(選択的β2−アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)デルタアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断剤(ENaC受容体遮断剤)、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤、ならびに粘液またはムチン変性剤、例えば界面活性剤などが挙げられる。さらに、心血管適応症に対して、本発明の化合物を、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤および他の心血管作用剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗炎症剤として、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、特にホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤が挙げられる。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例として、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグが挙げられる。具体例としてこれらに限定されないがシクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル(例えば、モメタゾンフロエート)、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17−プロピオン酸エステルまたは17,21−ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはこれらの任意の組合せ、もしくはサブセットが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸フルチカゾン、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
本発明はまた、以下に詳細に記載されるような、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびこのようなプロセスに有用な合成中間体を提供する。
(ii)化合物16を触媒水素化に供することによって、化合物17である(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール
(iii)化合物17を、化合物2であるメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートと、塩基の存在下で縮合させることによって、19である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
ステップ1
ベンジル4−(4−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロポキシ)フェニル)ブチルカルバメート(化合物13)の調製:ベンジル4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチルカルバメート(11、60.0g、300mmol)の乾燥THF(600mL)溶液に、N−Bocエタノールアミン(12、38.7g、300mmol)、Ph3P(62.9g、300mmol)およびDIAD(48.6g、300mmol)を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、15:85EA/ヘキサン)、黄色の固体として、所望の化合物13を生成した(50.0g、57%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 (s, J = 4.0 Hz, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.2 (q, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
ベンジル4−(4−(2−アミノエトキシ)フェニル)ブチルカルバメート塩酸塩(14)の調製:化合物13(50.0g、112mmol)をジオキサン中4NのHCl(250mL)に室温で溶解させ、溶液を1時間撹拌した。濃縮後、残渣をMTBE(500mL)中に懸濁させ、0.5時間撹拌した。固体を濾過して除去することによって、白色の固体として塩酸塩14を生成する(40.0g、83%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H)。
ベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート(16)の調製:MeOH(150mL)およびAcOH(18.8g、314.8mmol)中の塩酸塩14(13.5g、39.35mmol)およびトリオール15(10.5g、39.35mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.1g、98.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加的トリオール15(5.2g、19.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質14が完全に消費された後、ヘキサナール(5.9g、59.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(5.0mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH)、オフホワイト色の固体として、化合物16を生成した(12.2g、2ステップで46%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45−7.44 (m, 3H), 7.31−7.29 (m, 9H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25−4.18 (m, 2H), 4.03−3.87 (m, 6H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.13−2.96 (m, 6H), 2.85−2.69 (m, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58−1.48 (m, 6H), 1.23 (br s, 6H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 3H)。
(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール酢酸塩(17)の調製:
EtOH/AcOH(5:1、120mL)中のカルバメート16(12.2g、17.99mmol)および10%Pd/C(3.66g)の懸濁液を、終夜室温で水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮することによって、無色の油状物として酢酸塩17を生成した(9.40g、96%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48−7.44 (m, 2H), 7.32−7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.26−4.10 (m, 3H), 3.95−3.91 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.4, 1H), 3.23−3.03 (m, 2H), 2.96−2.87 (m, 3H), 2.61−2.59 (m, 2H), 1.67−1.57 (m, 6H), 1.31−1.25 (br s, 6H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド(19)の調製
酢酸塩7(9.40g、17.27mmol)およびメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(18、7.20g、27.64mmol)のEtOH(75mL)溶液に、DIPEA(17.8g、138.16mmol)を室温で添加した。封管内で、反応混合物を、70℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、9:1CH2Cl2/MeOH、80:18:2CHCl3/MeOH/NH4OH)、黄色の固体としてカルボキサミド19を生成した(9.20g、70%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46−7.43 (m, 2H), 7.30−7.28(m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 3.9, 7.8 Hz, 1H), 4.06−3.88 (m, 5H), 3.75 (dd, J= 1.5, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93−2.83 (m, 3H), 2.68−2.56 (m, 5H), 1.70−1.64 (m, 4H), 1.44−1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 0.85 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(Ia)の調製:カルボキサミド19(9.20g、12.16mmol)のEtOH(30mL)溶液に、4Nの水性HCl(95mL)を室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として塩酸塩Iaを生成した(6.60g、81%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (br s, 2 H), 4.21−4.19 (m, 1H), 3.84−3.61 (m, 7H), 3.46−3.30 (m, 5H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80−1.69 (m, 6H), 1.36 (br s, 6H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H);ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+;分析値(C30H49ClN8O7・2HCl・H2O).計算値:C 47.40、H 7.03、N 14.74;測定値:C 47.11、H 7.06、N 14.54。
ステップ1
ベンジル4−(4−(3−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)プロポキシ)フェニル)ブチルカルバメート(26)の調製:
塩酸塩14(155mg、0.41mmol)およびトリオール15(84mg、0.41mmol)のMeOH(5.0mL)溶液を、室温で0.5時間撹拌し、次いでAcOH(0.036mL、0.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(5.0mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH、10:1:0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)、白色の粘着性固体としてカルバメート26を生成した(163mg、75%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34−7.30 (m, 5H), 7.08−7.05 (m, 2H), 6.85−6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.70−4.67 (m, 1H), 4.08−3.96 (m, 4H), 3.82−3.76 (m, 2H), 3.49−3.46 (m, 1H), 3.14−3.10 (m, 2H), 3.01−2.79 (m, 4H), 2.65−2.45 (m, 2H), 2.05−2.01 (m, 2H), 1.59−1.49 (m, 4H), 1.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
ベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート(27)の調製:カルバメート26(1.02g、1.90mmol)、ヘキサナール(380mg、3.80mmol)、AcOH(0.33mL、5.70mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(410mg、5.70mmol)のMeOH(30mL)溶液を、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(30mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH)、白色の粘着性固体としてカルバメート27を生成した(990mg、84%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35−7.31 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.69−4.66 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.05−3.98 (m, 3H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.54−3.48 (m, 1H), 3.38 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.20−2.96 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73−2.64 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63−1.50 (m, 6H), 1.32 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27−1.24 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール酢酸塩(28)の調製:MeOH/AcOH(5:1、60mL)中のカルバメート27(890mg、1.44mmol)および10%Pd/C(400mg)の懸濁液を、室温で6時間、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、エーテルから粉砕することによって、白色の粘着性固体として酢酸塩28を生成した(782mg、90%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69−4.67 (m, 1H), 4.00−3.85 (m, 1H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.53−3.51 (m, 1H), 3.38 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98−2.59 (m, 10H), 1.96 (s, 13H), 1.67−1.47 (m, 6H), 1.40−1.27 (m, 6H), 1.26 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド(20)の調製:
酢酸塩28(189mg、0.313mmol)およびメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(18、192mg、0.502mmol)のEtOH(8mL)溶液に、室温でDIPEA(0.42mL、2.50mmol)を添加した。封管内で、反応混合物を70℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、9:1CH2Cl2/MeOH、80:18:2CHCl3/MeOH/NH4OH)、黄色の固体として、カルボキサミド20を生成した(142mg、65%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06−4.01 (m, 3H), 3.94−3.89 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.96−2.78 (m, 3H), 2.67−2.61 (m, 5H), 1.68−1.67 (m, 4H), 1.50−1.48 (m, 2H), 1.29 (br s, 6H), 1.25 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(Ia)の調製
カルボキサミド20(400mg、0.57mmol)のEtOH(5mL)溶液に、4Nの水性HCl(15mL)を室温で添加し、反応混合物を55℃で24時間加熱した。濃縮した後、残渣を4Nの水性HCl(15mL)中に溶解させ、65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOH/Et2Oから粉砕し、分取TLCで再精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として、塩酸塩(Ia)を生成した(354mg、83%):1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2 H), 4.19−4.16 (m, 1H), 3.76−3.55 (m, 7H), 3.39−3.24 (m, 6H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.65−1.64 (m, 6H), 1.30−1.19 (m, 6H), 0.78−0.75 (m, 3H);ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(12.51g)を、150mLのH2O中に溶解させ、NaOH(0.1M水性、435mL)で処理し、撹拌することによって、粘着性沈殿物を得た。液体(pH約11)を、デカントして濾過漏斗を通した(大部分の物質がフラスコ側面に接着した)。残渣をH2O(2×300mL)で処理し、撹拌し、同様のやり方でデカント/濾過した。残りの残渣をCH3CN/H2O/MeOH中に懸濁させ、濃縮することによって、黄色−琥珀色の固体、9.55gを得た。ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+、224nmでの純度89%、272nmでの純度90%、304nmでの純度82%、MSトレースで63%。この粗生成物をイソプロパノール(100〜150mL)と共に70℃で15分間加熱し、次いで温かいまま濾過した。固体をイソプロパノールでもう2回同様に処理し、毎回30分間加熱し、混合物を冷却させ(2時間〜O/N)、濾過した。生成した固体を乾燥させることによって、7.365gの黄色−琥珀色の非晶質固体を得た。m.p.:133.1〜135.6℃(遊離塩基として、11.0mmolが生成)。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.31 − 7.34 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (br. s, 3H), 4.76 − 4.09 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 − 3.62 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.54 − 3.46 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (br. s, 2H), 2.92 − 2.76 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 2.58 − 2.51 (m, 4H), 2.46 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.66 − 1.45 (m, 4H), 1.45 − 1.31 (m, 2H), 1.31 − 1.09 (m, 6H), 0.90 − 0.76 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 173.27, 160.96, 156.48, 154.68, 151.14, 133.70, 129.05, 119.12, 117.53, 114.14, 72.23, 71.37, 70.60, 70.04, 65.74, 63.34, 57.39, 54.72, 52.86, 40.10, 33.72, 31.15, 28.37, 28.09, 26.38, 26.36, 22.02, 13.84.ESI−MS m/z 669[C30H49CIN8O7+H]+。
32.8mg(0.049mmol)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、メタノール中の1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の0.3M溶液(164μL)(0.049mmolの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、および約0.33mLのメタノールの混合物を85℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させた。溶液を冷蔵庫(約5℃)内に置き、終夜静置させておき、この時間の間に結晶化が起きた。液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、29.5mg(62%収率)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.6 − 4.2 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 − 3.6 (m, 2H), 3.6−3.2 (m, 6H), 2.9 − 2.5 (m, 6H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.83 (m, 3H) ppm。
105.3mg(0.157mmol)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、メタノール中の1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の0.3M溶液(525μL)(0.158mmolの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、および約1mLのメタノールの混合物を、85℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させ、冷蔵庫(約5℃)内に置き、約20分後、これが濁り、種ができた。約2時間後、固体が存在した。撹拌棒を混合物に添加し、これを冷蔵庫内で終夜撹拌し、この時間の間に、溶液の粘度がとても高くなった。もう1.5mLのメタノールを添加し、スラリーを冷蔵庫内で終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、74mg(55%収率)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を得た。
アッセイ1.ナトリウムチャネル遮断活性および可逆性のインビトロ測定
本発明の化合物の作用機序および/または作用強度を評価するために使用した1つのアッセイは、ウッシングチャンバーに固定した気道上皮単分子層を使用して、短絡回路電流(ISC)下で測定した気道上皮ナトリウム流の内腔薬物阻害の測定を含む。細胞は、切除したばかりのヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得る。このアッセイは、Hirsh, A.J.、Zhang, J.、Zamurs, A. ら、Pharmacological properties of N−(3,5−diamino−6−chloropyrazine−2−carbonyl)−N’−4−[4−(2,3−dihydroxypropoxy)phenyl]butyl−guanidine methanesulfonate (552−02)、a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008年;325巻(1号):77〜88頁に詳細に記載されている。
MCCの変化を測定するために最も頻繁に使用されてきた動物モデルはヒツジモデルである。粘膜毛様体クリアランス(MCC)の強化に対する化合物の効果は、本明細書に参考として援用されている、Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999年、2191〜2196頁に記載されているモデルをインビボで使用して測定することができる。
アッセイ3.d.気道表面液体薬物(ASL)クリアランスおよびヒト気道上皮による代謝
頂端面からの化合物(Ia)の消失および気道上皮の代謝をHBEにおいて評価した(表6)。これらの実験において、ENaC遮断剤の25μM溶液の25μLを、空気/液体界面で培養したHBE細胞の頂端面に添加し、頂端および側底コンパートメントにおける薬物濃度を2時間にわたりUPLCで測定した。頂端面(37℃)上での化合物(Ia)の2時間のインキュベーション後、頂端側と側底側のいずれの上にも代謝物は検出されず、化合物(Ia)は側底側で検出不可能であった。
Parion Sciencesは、細胞培養における気道水和を評価するための実験モデルを開発した(Hirsh, A.J.、Sabater, J.R.、Zamurs, A.ら、Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004年;311巻(3号):929〜38頁。Hirsh, A.J.、Zhang, J., Zamurs, A.ら、Pharmacological properties of N−(3,5−diamino−6−chloropyrazine−2−carbonyl)−N’−4−[4−(2,3−dihydroxy propoxy)phenyl]butyl−guanidine methanesulfonate (552−02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008年;325巻(1号):77〜88頁)。
本発明の式(I)の化合物は、公知のナトリウムチャネル遮断剤、例えば以下に記載されている比較例1〜5などと比較して、より強力であり、かつ/または粘膜面、特に気道の表面からあまり早急に吸収されない。したがって、式(I)の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜面上により長い半減期を有する。
Claims (25)
- 3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
の群から選択される請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 薬学的有効量の請求項1、2、もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記化合物が、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 吸入に対して適切である、請求項4または5のいずれかに記載の組成物。
- エアゾール化およびネブライザーによる投与のための溶液である、請求項4または5のいずれかに記載の組成物。
- 定量吸入器による投与に対して適切である、請求項4または5のいずれかに記載の組成物。
- ドライパウダー吸入器による投与に対して適切なドライパウダーである、請求項4または5のいずれかに記載の組成物。
- 薬学的有効量の、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン剤から選択される治療活性剤をさらに含む、請求項4または5のいずれかに記載の組成物。
- ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- ヒトにおいてナトリウムチャネルを遮断するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- ヒトにおいて粘膜面の水和を促進するか、または粘膜の防御を修復するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎の群から選択される前記疾患を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- それを必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- それを必要とするヒトにおいて、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置するか、眼または角膜の水和を促進するか、遠位腸閉塞症候群を処置するか、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 医薬として使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防することにおいて使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置することにおいて使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の製造のための請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の製造のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置する、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の調製における使用のための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の調製において使用するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- それを必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および/または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および/または処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
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