TW201730158A - ３，５-二胺基-６-氯-ｎ-（ｎ-（４-（４-（２-（己基（２，３，４，５，６-五羥基己基）胺基）乙氧基）苯基）丁基）甲脒基）吡-２-甲醯胺 - Google Patents

３，５-二胺基-６-氯-ｎ-（ｎ-（４-（４-（２-（己基（２，３，４，５，６-五羥基己基）胺基）乙氧基）苯基）丁基）甲脒基）吡-２-甲醯胺 Download PDF

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Abstract

本發明本發明係關於下式化合物：□或其醫藥上可接受之鹽，以及含有其之組成物，其之製備方法，及使用其促進黏膜表面含水且治療包括下列疾病之治療方法：慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴張、急性和慢性支氣管炎、囊性纖維化、肺氣腫和肺炎的疾病。

Description

3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡 -2-甲醯胺
本發明關於用作為鈉通道阻斷劑之新穎化合物，特別包括3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺及其醫藥上可接受之鹽形式，含有其之組成物，其之治療方法和用途，及其之製備方法。
在環境與身體之間的界面處之黏膜表面已逐步形成許多〝先天防禦〞，亦即保護性機制。此先天防禦之主要形式為以液體清潔該等表面。通常黏膜表面上的液體層量反映上皮液體分泌(時常反映與水(及陽離子抗衡離子)結合的陰離子(Cl-及/或HCO3 -)分泌)與上皮液體吸收(時常與水和抗衡陰離子(Cl-及/或HCO3 -)結合的Na+吸收)之間的平衡。黏膜表面的多種疾病起因於分泌(過少)與吸收(相對過多)之間的不平衡而於該等黏膜表面上產生過少的保護性 液體。以該等黏膜功能不全為特徵之缺陷性鹽輸送過程存在於黏膜表面的上皮層中。
一種補給黏膜表面上的保護性液體層之方法為藉由阻斷Na+通道及液體吸收而使系統〝再平衡〞。介導Na+及液體吸收之限速步驟的上皮蛋白質為上皮Na+通道(〝ENaC〞)。ENaC係位於上皮之頂面(apical surface)上，亦即黏膜表面-環境之界面。為了抑制以ENaC介導之Na+及液體吸收，理論上將胺氯吡脒(amiloride)類別之ENaC阻斷劑輸送至黏膜表面且維持在此位置上，以達成最大的療效。
曾報導以ENaC阻斷劑用於各種藉由增加黏膜含水而改善之疾病。特別曾報導使用ENaC阻斷劑治療呼吸性疾病，諸如慢性支氣管炎(CB)、囊性纖維化(CF)和COPD，該等反映身體無法正常地自肺清除黏液及最終造成慢性氣道感染。參見Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease,R.C.Boucher,Journal of Internal Medicine,Vol.261,Issue 1,January 2007,pages 5-16；及Cystic fibrosis：a disease of vulnerability to airway surface dehydration,R.C.Boucher,Trends in Molecular Medicine,Vol.13,Issue 6,June 2007,pages 231-240。
數據表明慢性支氣管炎和囊性纖維化兩者的引發問題為無法自氣道表面清除黏液。無法清除黏液反映作為氣道表面上的氣道表面液體(ASL)之黏液量不平衡。此不平衡 造成相對減少的ASL，其導致黏液變濃、纖周液體(PCL)之潤滑活性降低、黏液黏附於氣道表面及無法經由纖毛活動清除黏液至口腔。減少黏液的清除導致黏附於氣道表面之黏液的長期細菌定殖。長期的細菌滯留、局部抗微生物物質經長時間內無法殺死經黏液捕陷之細菌及對此類型之表面感染的後續慢性發炎反應體現在慢性支氣管炎和囊性纖維化。
目前對尤其治療各種藉由增加黏膜含水而改善之疾病(其中包括慢性支氣管炎、COPD和囊性纖維化)的產品有大而不滿足的醫療需求。目前用於慢性支氣管炎、COPD和囊性纖維化的療法集中於治療該等疾病之徵候及/或晚期效應。然而，該等療法皆不能有效地處理無法自肺清除黏液的基本問題。
R.C.Boucher於U.S.6,264,975中說明吡醯基胍鈉通道阻斷劑使黏膜表面含水之用途，該阻斷劑係以熟知利尿劑胺氯吡脒、苯紮米(benzamil)和芬那米(phenamil)為代表。然而，考慮到下列者而使該等化合物相對無效：(1)可由肺吸入之藥物的質量有限；(2)被快速吸收，因而於黏膜表面上展現不合意的短半衰期；及(3)可自由地自ENaC解離。需要在黏膜表面上具有較長的半衰期之更有效的藥物。
在其他黏膜表面上過少的保護性表面液體為許多疾病共同的病理生理學。例如，在口乾症(口乾)中，儘管從口腔持續經Na+(ENaC)輸送介導之液體吸收，但仍由於舌下 腮腺及下頜下腺無法分泌液體而使口腔缺乏液體。儘管在結膜表面上持續的Na+依賴性液體吸收，但仍由於淚腺無法分泌液體而造成乾躁性角膜結膜炎(keratoconjunctivitis sira)(眼乾)。在鼻竇炎中，黏蛋白分泌與相對的ASL耗損之間有不平衡。在近端小腸無法分泌Cl-(及液體)併有在末端迴腸增加之Na+(及液體)吸收導致末稍腸阻塞症候群(DIOS)。在年長的病患中，在降結腸中過度的Na+(及體積)吸收產生便秘和憩室炎。
公開之文獻包括許多專利申請案及授予Parion Sciences Inc.指向吡醯基胍類似物作為鈉通道阻斷劑之專利。該等公開案的實例包括PCT公開案號WO2003/070182、WO2003/070184、WO2004/073629、WO2005/025496、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2006/023573、WO2006/023617、WO2007/018640、WO2007/146869、WO2008/031028、WO2008/031048，及美國專利案號6858614、6858615、6903105、7064129、7186833、7189719、7192958、7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、7368451、7375102、7388013、7399766、7410968、7807834、7842697和7868010。
對具有增強在黏膜組織上的效力及有效性之新穎鈉通道組斷化合物仍有需求。亦對提供療效但減少或消除在接受者中有高鉀血症的發生或進展之新穎鈉通道組斷化合物 仍有需求。
本發明的概要
本發明提供下式之化合物3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺： 或其醫藥上可接受之鹽形式。本發明亦提供3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽的溶劑合物和水合物、個別的立體異構物，包括光學異構物(鏡像異構物和非鏡像異構物)及幾何異構物(順-/反-異構性)、立體異構物之混合物和互變異構體，以及包含化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，其在治療方法中的用途，及其製備方法。
本發明的詳細說明
如本文所使用之以下術語係如所示予以定義。
〝本發明化合物〞意謂式I化合物或鹽，特別為其醫藥上可接受之鹽。
〝式I化合物〞意謂具有本文以式I標明之結構式的 化合物。式I化合物包括溶劑合劑和水合物(亦即式I化合物與溶劑之加成物)。在其中式I化合物包括一或多個掌性中心的該等具體例中，詞句意欲包含每一個別的立體異構物，包括光學異構物(鏡像異構物和非鏡像異構物)和幾何異構物(順-/反-異構性)及立體異構物之混合物。另外，式I化合物亦包括所描述之化學式的互變異構物。
在整個說明書及實例中，化合物係使用標準的IUPAC命名原則命名，在可能的情況下，包括使用由CambridgeSoft Corp./PerkinElmer所銷售用於化合物命名之ChemDraw Ultra 11.0軟體程式。
在其中碳原子不具有足以產生價數4的所描述連接之變體數量的一些化學結構代表中，提供價數4所必要之其餘碳取代基應被假定為氫。同樣地，在其中所劃之鍵沒有指定末端基的一些化學結構中，此鍵係如本技藝習知為甲基的代表(Me，-CH3)。
在一個較佳的具體例中，式(I)化合物為具有下式之3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺： 或其醫藥上可接受之鹽。
式I化合物可呈自由鹼或鹽形式，特別為醫藥上可接 受之鹽。醫藥上可接受之鹽的評論參見Berge等人之J.Pharma Sci.(1977)66：1-19。
由無機或有機酸所形成之醫藥上可接受之鹽包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、胺磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、鞣酸鹽、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、酞酸鹽、藻酸鹽、聚麩胺酸鹽、草酸鹽、草醯乙酸鹽、葡萄糖二酸鹽、苯甲酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽或萘磺酸鹽)和羥乙基磺酸鹽；與胺基酸(諸如離胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸及類似者)所形成之複合物。本發明化合物亦可呈由元素陰離子(諸如氯、溴或碘)所形成之鹽的形式。
以治療用途而言，式I化合物之活性成份的鹽為醫藥上可接受的，亦即其為衍生自醫藥上可接受之酸的鹽。然而，不是醫藥上可接受之酸的鹽亦在例如製備或純化藥學上可接受之化合物時發現其用途。三氟乙酸鹽例如發現有此用途。所有不論是否衍生自醫藥上可接受之酸的鹽皆均在本發明的範圍內。
術語〝掌性〞係指具有鏡像伙伴不可重疊之性質的分子，而術語〝非掌性〞係指鏡像伙伴可重疊的分子。
術語〝立體異構物〞係指具有相同的化學構造，但關於原子或基團於空間中之排列不同的化合物。〝非鏡像異構物〞係指具有二或多個掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非鏡像異構物之混合物可在高解析分析程序下分離，諸如電泳和層析術。〝鏡像異構物〞係指化合物的二種彼此為不可重疊之鏡像的立體異構物。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常係遵循S.P.Parker,Ed.,MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.and Wilen,S.,STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC化合物(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。
許多有機化合物係以光學活性形式存在，亦即該等化合物具有旋轉平面偏極化光之平面的能力。在說明光學活性化合物時，使用字首D和L或R和S表示分子在其掌性中心周圍的絕對組態。特定的立體異構物亦可被稱為鏡像異構物且該等異構物之混合物常被稱為鏡像異構性混合物。鏡像異構物的50：50之混合物被稱為消旋性混合物或消旋物，其可發生在沒有立體選擇性或立體專一性之化學反應或過程中。術語〝消旋性混合物〞和〝消旋物〞係指兩個鏡像異構物種類之等莫耳混合物。
術語〝互變異構物〞係指其中氫原子的移動造成二或多種結構之立體異構物類型。式I化合物可以不同的互變 異構物形式存在。熟諳本技藝者將理解脒、醯胺、胍、脲、硫脲、雜環及類似者可以互變異構物形式存在。以實例方式而不以限制方式說明的式I化合物可以各種如下所示之互變異構物形式存在：
式I之所有具體例的脒、醯胺、胍、脲、硫脲、雜環及類似者之所有可能的互變異構物形式皆在本發明的範圍內。互變異構物可平衡地存在，而因此那些熟諳本技藝者應瞭解所提供之式中的單一種互變異構物的描述同樣係指所有可能的互變異構物。
應注意式I範圍內之化合物及其醫藥上可接受之鹽的所有鏡像異構物、非鏡像異構物和消旋性混合物、互變異構物、多晶型、假多晶型皆涵蓋於本發明。此等鏡像異構物與非鏡像異構物之所有混合物(包括富含鏡像異構性之混合物和富含非鏡像異構性之混合物)皆在本發明範圍內。富含鏡像異構性之混合物為其中特定的鏡像異構物對可替代的鏡像異構物之比大於50：50之鏡像異構物混合 物。富含鏡像異構性之混合物更特別包含至少約75%之特定的鏡像異構物，而較佳為至少約85%之特定的鏡像異構物。在一個具體例中，富含鏡像異構性之混合物實質上沒有其他的鏡像異構物。同樣地，富含非鏡像異構性之混合物為其中特定的非鏡像異構物之量大於各可替代的非鏡像異構物之量的非鏡像異構物混合物。富含非鏡像異構性之混合物更特別包含至少約75%之特定的非鏡像異構物，而較佳為至少約85%之特定的非鏡像異構物。在一個具體例中，富含非鏡像異構性之混合物實質上沒有所有其他的非鏡像異構物。那些熟諳本技藝者將瞭解術語〝實質上沒有〞表明其他的非鏡像異構物之存在量少於5%，較佳為少於1%，更佳為少於0.1%。在其他的具體例中，沒有其他的非鏡像異構物存在或任何其他的非鏡像異構物之存在量低於偵測水平。立體異構物可以本技藝中已知的技術分離，包括掌性鹽的高性能液相層析術(HPLC)和結晶術。
實質上沒有立體異構物的單一種立體異構物(例如，鏡像異構物)可藉由使用諸如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物之方法解析消旋性混合物而獲得("Stereochemistry of Carbon Compounds,"(1962)by E.L.Eliel,McGraw Hill；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr.,113：(3)283-302)。本發明的掌性化合物之消旋性混合物可以任何適合的方法分離且離析，包括：(1)以掌性化合物形成離子性非鏡像異構物鹽且以分段結晶術或其他方法分離，(2)以掌性衍生試劑形成非鏡像異構性 化合物、分離非鏡像異構物且轉化成純立體異構物，及(3)在掌性條件下直接分離實質上純或富含之立體異構物。
以例證為目的，在本發明範圍內的式(I)化合物之鏡像異構物的特定實例包括但不限於：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺
在一個具體例中，本發明提供包含5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為主要異構物的富含鏡像異構性之混合物或組成物。
其他的具體例包含富含鏡像異構性之混合物或組成物，其分別包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽作為主要異構物於每一該等各自的混合物中。
在另一具體例中，本發明提供包含5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺或其醫藥上可 接受之鹽的富含鏡像異構性之混合物或組成物，實質上沒有其他的異構物。
四種其他的具體例包含富含鏡像異構性之混合物或組成物，其分別包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽於每一該等各自的混合物中，實質上沒有其他的異構物。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可以不同的多晶型或假多晶型存在。如本文所使用之結晶狀多晶型性意謂結晶狀化合物以不同的晶體結構存在之能力。結晶狀多晶型性可起因於晶體堆疊(堆疊多晶型性)的差異或相同分子的不同構形物之間堆疊(構形多晶型性)的差異。如本文所使用之結晶狀假多晶型性亦包括化合物之水合物或溶劑合物以不同的晶體結構存在之能力。本發明的假多晶型可由於晶體堆疊(堆疊假多晶型性)的差異或由於相同分子的不同構形物之間堆疊(構形假多晶型性)的差異而存在。本發明包含式I化合物及其在醫藥上可接受之鹽的所有多晶型及假多晶型。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽亦可以非晶形固體存在。如本文所使用之非晶形固體為其中在固體中的原子位置沒有長距離次序之固體。當晶體大小為2奈米或更小時，此定義亦適用。可使用添加劑(包括溶劑)產生本發明的非晶形形式。本發明(包括本文所述之所有的醫藥組成物、治療方法、組合產物和其用途)包含式I化合物及其 在藥學上可接受之鹽的所有非晶形形式。
用途
本發明化合物展現作為鈉通道阻斷劑之活性。不想受到任何特殊理論的限制，咸信本發明化合物可藉由阻斷黏膜表面中存在的上皮鈉通道且從而減少由黏膜表面吸收水而於活體內起作用。此效應增加黏膜表面上的保護性液體之體積且使系統再平衡。
因此，本發明化合物用作為藥劑，特別用於治療鈉通道阻斷劑治療可為必要的臨床病況。此等病況包括在需要其之人體內的肺病況，諸如可逆或不可逆性氣道阻塞相關之疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)(包括COPD的急性惡化)、哮喘、支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、病毒感染後咳嗽、囊性纖維化、肺氣腫、肺炎、泛細支氣管炎和移植相關之細支氣管炎(包括肺-和骨髓-移植相關之細支氣管炎)。本發明化合物亦可用於治療加裝呼吸器之病患中的呼吸器相關之氣管支氣管炎及/或預防呼吸器相關之肺炎。本發明包含治療在需要其之哺乳類(較佳為需要其之人類)的每一該等病況之方法，各方法包含將醫藥有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽投予該哺乳類。亦提供(a)減少在需要其之哺乳類的COPD惡化之方法；(b)減少在需要其之哺乳類的CF惡化之方法；(c)改善在需要其之哺乳類的肺功能(FEV1)之方法；(d)改善在經歷COPD 之哺乳類的肺功能(FEV1)之方法；(e)改善在經歷CF之哺乳類的肺功能(FEV1)之方法；(f)減少在需要其之哺乳類的氣道感染之方法。
本發明亦提供刺激、增強或改善哺乳類中的黏膜纖毛清除之方法，該方法包含將醫藥有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要其之哺乳類。應瞭解黏膜纖毛清除包括在轉移或清除氣道中的黏液所涉入之自然黏膜纖毛動作，包括支氣管的自行清除機制。因此，本發明亦提供改善在需要其之哺乳類氣道內的黏液清除之方法。
另外，鈉通道阻斷劑可為治療藉由增加肺黏膜表面以外的黏膜表面中的黏膜含水而改善之病況所必要的。此等病況的實例包括口乾(口乾症)、皮膚乾燥、陰道乾澀、竇炎、鼻竇炎、鼻脫水(包括由投予乾燥氧氣所引起的鼻脫水)、眼乾、薛格連氏(Sjogren’s)病、中耳炎、原發性纖毛運動障礙、末稍腸阻塞症候群、食道炎、便秘和慢性憩室炎。本發明化合物亦可用於促進眼睛或角膜含水。
本發明化合物亦可用於自人類獲得痰液樣品之方法。該方法可藉由將本發明化合物投予病患的至少一個肺中且接著誘發及收集該病患的痰液樣品來進行。
據此，在一個觀點中，本發明提供一種治療哺乳類(諸如人類)中以鈉通道阻斷劑治療為必要的病況之方法。
在其他的具體例，本發明提供具有使方法的接受者之高鉀血症減少或消除之額外效益的本文所述之每一方法。本發明亦提供包含其中達成改進之治療指數的本文所述之 每一方法的具體例。
如本文所使用之術語〝治療〞(〝treat〞、〝treating〞和〝treatment〞)係指逆轉、減輕、抑制病症或病況或此病症或病況中之一或多個徵候的進展，或預防該等病症或病況或徵候。
本文所述之所有治療方法係藉由將有效量之本發明化合物、式I化合物或其醫藥上可接受之鹽投予需要治療之對象(通常為哺乳類，而較佳為人類)來進行。
在一個具體例中，本發明提供一種治療藉由增加需要其之哺乳類(特別為人類)的黏膜含水而改善之病況的方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的可逆或不可逆性氣道阻塞相關之疾病的方法。在一個特別的具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)之方法。在一個特別的具體例中，本發明提供一種減低需要其之哺乳類(特別為人類)的COPD急性惡化之頻率、嚴重性或期間或治療COPD急性惡化之一或多種徵候的方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的哮喘之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的支氣管炎(包括急性和慢性支氣管炎)之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特 別為人類)的病毒感染後咳嗽之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的囊性纖維化之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的肺氣腫之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的肺炎之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的泛細支氣管炎之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的移植相關之細支氣管炎(包括肺-和骨髓-移植相關之細支氣管炎)之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之加裝呼吸器的人類中的呼吸器相關之氣管支氣管炎及/或預防呼吸器相關之肺炎的方法。
本發明提供一種用於治療需要其之人體內的選自下列之疾病的特定方法：可逆或不可逆性氣道阻塞、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、病毒感染後咳嗽、囊性纖維化、肺氣腫、肺炎、泛細支氣管炎、移植相關之細支氣管炎和呼吸器相關之氣管支氣管炎，或用於預防呼吸器相關之肺炎的特定方法，各方法包含將有效量之式1(a)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予該人類。在各治療方法的進一步具體例中，醫藥上可接受之鹽形式為式(1a)化合物之鹽酸鹽或羥基萘甲酸鹽。 在各治療方法內的另一具體例中，使用式(1a)化合物之自由鹼。
在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的口乾(口乾症)之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的皮膚乾燥之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的陰道乾澀之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的竇炎、鼻竇炎或鼻脫水(包括由投予乾燥氧氣所引起的鼻脫水)之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的眼乾或薛格連氏病或促進眼睛或角膜含水之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的中耳炎之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)中原發性纖毛運動障礙之方法。在一個具體例中，本發明提供一種治療需要其之哺乳類(特別為人類)的末稍腸阻塞症候群、食道炎、便秘或慢性憩室炎之方法。
亦提供本發明化合物用於醫學療法，特別用於治療哺乳類(諸如人類)中以鈉通道阻斷劑治療為必要的病況。本文所述之所有的治療用途係藉由將有效量之本發明化合物投予需要其之對象來進行。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的肺病況，諸如可逆或不可逆性氣道阻塞相關之疾病。在一個特別的具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在一個具體例 中，提供本發明化合物用於減低需要其之哺乳類(特別為人類)的COPD急性惡化之頻率、嚴重性或期間或治療COPD急性惡化之一或多種徵候。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的哮喘。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)或支氣管炎(包括急性支氣管炎和慢性支氣管炎)。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的病毒感染後咳嗽。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的囊性纖維化。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的肺氣腫。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的肺炎。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的泛細支氣管炎或移植相關之細支氣管炎(包括肺-和骨髓-移植相關之細支氣管炎)。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之加裝呼吸器的人類的呼吸器相關之氣管支氣管炎或預防呼吸器相關之肺炎。
在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療藉由增加需要其之哺乳類(特別為人類)的黏膜含水而改善之病況。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的口乾(口乾症)。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的皮膚乾 燥。在一個具體例中，提供化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的陰道乾澀。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的竇炎、鼻竇炎或鼻脫水(包括由投予乾燥氧氣所引起的鼻脫水)。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的眼乾或薛格連氏病或促進眼睛或角膜含水。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的中耳炎。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的原發性纖毛運動障礙。在一個具體例中，提供本發明化合物用於治療需要其之哺乳類(特別為人類)的末稍腸阻塞症候群、食道炎、便秘或慢性憩室炎。
本發明亦提供本發明化合物製造用於治療哺乳類(諸如人類)中以鈉通道阻斷劑治療為必要之病況的藥劑之用途。在一個具體例中，其係提供本發明化合物製造用於治療下列疾病的藥劑之用途：可逆或不可逆性氣道阻塞相關之疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、COPD急性惡化、哮喘、支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)、支氣管炎(包括急性支氣管炎和慢性支氣管炎)、病毒感染後咳嗽、囊性纖維化、肺氣腫、肺炎、泛細支氣管炎、移植相關之細支氣管炎(包括肺-和骨髓-移植相關之細支氣管炎)、呼吸器相關之氣管支氣管炎或預防呼吸器相關之肺炎。
在一個特別的具體例中，其係提供本發明化合物製造 用於治療下列疾病的藥劑之用途：藉由增加黏膜表面中的黏膜含水而改善之病況；治療口乾(口乾症)、皮膚乾燥、陰道乾澀、竇炎、鼻竇炎、鼻脫水(包括由投予乾燥氧氣所引起的鼻脫水)；治療眼乾、薛格連氏病，促進眼睛或角膜含水；治療中耳炎、原發性纖毛運動障礙、末稍腸阻塞症候群、食道炎、便秘或慢性憩室炎。
如本文所使用之〝有效量〞、〝醫藥有效量〞、〝有效劑量〞及〝醫藥有效劑量〞係指足以在投予之對象中引起例如研究員或臨床醫師所探索之細胞培養物、組織、系統或哺乳類(包括人類)的生物或醫學反應之本發明化合物的量。該術語的範圍亦包括有效增強正常的生理功能的量。在一個具體例中，當此組成物以吸入投予時，有效量為在待治療之對象的氣道和肺的分泌物和組織中，或者血液中提供所欲藥物水平所必要的量，得到預期的生理反應或所欲生物效應。例如，用於治療以鈉通道阻斷劑治療為必要的病況之本發明化合物的有效量足以治療投予對象中的特別病況。在一個具體例中，有效量為足以治療人類的COPD或囊性纖維化之本發明化合物的量。
本發明化合物的精確有效用量係取決於許多因素而定，包含但不限於待治療之對象的物種、年齡和體重、需要治療的確切病況和其嚴重性、所投予之特定化合物的生物利用率、效力和其他性質、調配物的性質、投服途徑和輸送裝置，且最終由參與的醫師或獸醫師斟酌裁定。關於適當劑量的進一步諮詢可考量其他的鈉通道阻斷劑之慣例 給量而裁決，諸如胺氯吡脒，亦適當考量胺氯吡脒與本發明化合物之間的任何效力差異。
局部投予對象氣道表面(例如，以吸入)以治療70公斤人類的本發明化合物之醫藥有效劑量可在從約10毫微克至約10毫克之範圍內。在另一具體例中，醫藥有效劑量可從約0.1至約1000微克。通常局部投予氣道表面的日劑量為足以在氣道表面上達成從約10-9、10-8或10-7至約10-4、10-3、10-2或10-1莫耳/公升之活性劑溶解濃度的量，更佳為從約10-9至約10-4莫耳/公升。用於病患之特定劑量的選擇係由一般熟諳本技藝之參與醫師、臨床醫師或獸醫師基於許多包括那些上述註明之因素而決定。在一個特別的具體例中，用於治療70公斤人類的本發明化合物之劑量係在從約10毫微克(ng)至約10毫克之範圍內。在另一具體例中，有效劑量可從約0.1微克至約1,000微克。在一個具體例中，用於治療70公斤人類的本發明化合物之劑量係在從約0.5微克至約0.5毫克之範圍內。在進一步的具體例中，劑量係從約0.5微克至約60微克。在另一具體例中，醫藥有效劑量係從約1至約10微克。在另一具體例中，醫藥有效劑量係從約5微克至約50微克。另一具體例具有從約10微克至約40微克之有效劑量。在兩個進一步的具體例中，醫藥有效劑量分別從約15微克至約50微克，從約15微克至約30微克。應瞭解將所有在範圍內的增量劑量包括在每一該等劑量範圍內。例如，0.5-50微克範圍包括下列的個別劑量：0.5微克、 0.6微克、0.7微克、0.8微克、0.9微克、1.0微克、1.1微克、1.2微克、1.3微克、1.4微克、1.5微克、1.6微克、1.7微克、1.8微克、1.9微克、2.0微克、2.1微克、2.2微克、2.3微克、2.4微克、2.5微克、2.6微克、2.7微克、2.8微克、2.9微克、3.0微克、3.1微克、3.2微克、3.3微克、3.4微克、3.5微克、3.6微克、3.7微克、3.8微克、3.9微克、4.0微克、4.1微克、4.2微克、4.3微克、4.4微克、4.5微克、4.6微克、4.7微克、4.8微克、4.9微克、5.0微克、5.1微克、5.2微克、5.3微克、5.4微克、5.5微克、5.6微克、5.7微克、5.8微克、5.9微克、6.0微克、6.1微克、6.2微克、6.3微克、6.4微克、6.5微克、6.6微克、6.7微克、6.8微克、6.9微克、7.0微克、7.1微克、7.2微克、7.3微克、7.4微克、7.5微克、7.6微克、7.7微克、7.8微克、7.9微克、8.0微克、8.1微克、8.2微克、8.3微克、8.4微克、8.5微克、8.6微克、8.7微克、8.8微克、8.9微克、9.0微克、9.1微克、9.2微克、9.3微克、9.4微克、9.5微克、9.6微克、9.7微克、9.8微克、9.9微克、10.0微克、10.1微克、10.2微克、10.3微克、10.4微克、10.5微克、10.6微克、10.7微克、10.8微克、10.9微克、11.0微克、11.1微克、11.2微克、11.3微克、11.4微克、11.5微克、11.6微克、11.7微克、11.8微克、11.9微克、12.0微克、12.1微克、12.2微克、12.3微克、12.4微克、12.5微克、12.6微克、12.7微克、12.8微克、12.9微克、13.0微克、13.1 微克、13.2微克、13.3微克、13.4微克、13.5微克、13.6微克、13.7微克、13.8微克、13.9微克、14.0微克、14.1微克、14.2微克、14.3微克、14.4微克、14.5微克、14.6微克、14.7微克、14.8微克、14.9微克、15.0微克、15.1微克、15.2微克、15.3微克、15.4微克、15.5微克、15.6微克、15.7微克、15.8微克、15.9微克、16.0微克、16.1微克、16.2微克、16.3微克、16.4微克、16.5微克、16.6微克、16.7微克、16.8微克、16.9微克、17.0微克、17.1微克、17.2微克、17.3微克、17.4微克、17.5微克、17.6微克、17.7微克、17.8微克、17.9微克、18.0微克、18.1微克、18.2微克、18.3微克、18.4微克、18.5微克、18.6微克、18.7微克、18.8微克、18.9微克、19.0微克、19.1微克、19.2微克、19.3微克、19.4微克、19.5微克、19.6微克、19.7微克、19.8微克、19.9微克、20.0微克、20.1微克、20.2微克、20.3微克、20.4微克、20.5微克、20.6微克、20.7微克、20.8微克、20.9微克、21.0微克、21.1微克、21.2微克、21.3微克、21.4微克、21.5微克、21.6微克、21.7微克、21.8微克、21.9微克、22.0微克、22.1微克、22.2微克、22.3微克、22.4微克、22.5微克、22.6微克、22.7微克、22.8微克、22.9微克、23.0微克、23.1微克、23.2微克、23.3微克、23.4微克、23.5微克、23.6微克、23.7微克、23.8微克、23.9微克、24.0微克、24.1微克、24.2微克、24.3微克、24.4微克、24.5微克、24.6微克、24.7微克、24.8微克、24.9微克、25.0微克、25.1 微克、25.2微克、25.3微克、25.4微克、25.5微克、25.6微克、25.7微克、25.8微克、25.9微克、26.0微克、26.1微克、26.2微克、26.3微克、26.4微克、26.5微克、26.6微克、26.7微克、26.8微克、26.9微克、27.0微克、27.1微克、27.2微克、27.3微克、27.4微克、27.5微克、27.6微克、27.7微克、27.8微克、27.9微克、28.0微克、28.1微克、28.2微克、28.3微克、28.4微克、28.5微克、28.6微克、28.7微克、28.8微克、28.9微克、29.0微克、29.1微克、29.2微克、29.3微克、29.4微克、29.5微克、29.6微克、29.7微克、29.8微克、29.9微克、30.0微克、30.1微克、30.2微克、30.3微克、30.4微克、30.5微克、30.6微克、30.7微克、30.8微克、30.9微克、31.0微克、31.1微克、31.2微克、31.3微克、31.4微克、31.5微克、31.6微克、31.7微克、31.8微克、31.9微克、32.0微克、32.1微克、32.2微克、32.3微克、32.4微克、32.5微克、32.6微克、32.7微克、32.8微克、32.9微克、33.0微克、33.1微克、33.2微克、33.3微克、33.4微克、33.5微克、33.6微克、33.7微克、33.8微克、33.9微克、34.0微克、34.1微克、34.2微克、34.3微克、34.4微克、34.5微克、34.6微克、34.7微克、34.8微克、34.9微克、35.0微克、35.1微克、35.2微克、35.3微克、35.4微克、35.5微克、35.6微克、35.7微克、35.8微克、35.9微克、36.0微克、36.1微克、36.2微克、36.3微克、36.4微克、36.5微克、36.6微克、36.7微克、36.8微克、36.9微克、37.0微克、37.1 微克、37.2微克、37.3微克、37.4微克、37.5微克、37.6微克、37.7微克、37.8微克、37.9微克、38.0微克、38.1微克、38.2微克、38.3微克、38.4微克、38.5微克、38.6微克、38.7微克、38.8微克、38.9微克、39.0微克、39.1微克、39.2微克、39.3微克、39.4微克、39.5微克、39.6微克、39.7微克、39.8微克、39.9微克、40.0微克、40.1微克、40.2微克、40.3微克、40.4微克、40.5微克、40.6微克、40.7微克、40.8微克、40.9微克、41.0微克、41.1微克、41.2微克、41.3微克、41.4微克、41.5微克、41.6微克、41.7微克、41.8微克、41.9微克、42.0微克、42.1微克、42.2微克、42.3微克、42.4微克、42.5微克、42.6微克、42.7微克、42.8微克、42.9微克、43.0微克、43.1微克、43.2微克、43.3微克、43.4微克、43.5微克、43.6微克、43.7微克、43.8微克、43.9微克、44.0微克、44.1微克、44.2微克、44.3微克、44.4微克、44.5微克、44.6微克、44.7微克、44.8微克、44.9微克、45.0微克、45.1微克、45.2微克、45.3微克、45.4微克、45.5微克、45.6微克、45.7微克、45.8微克、45.9微克、46.0微克、46.1微克、46.2微克、46.3微克、46.4微克、46.5微克、46.6微克、46.7微克、46.8微克、46.9微克、47.0微克、47.1微克、47.2微克、47.3微克、47.4微克、47.5微克、47.6微克、47.7微克、47.8微克、47.9微克、48.0微克、48.1微克、48.2微克、48.3微克、48.4微克、48.5微克、48.6微克、48.7微克、48.8微克、38.9微克、49.0微克、49.1 微克、49.2微克、49.3微克、49.4微克、49.5微克、49.6微克、49.7微克、49.8微克、39.9微克和50微克。
若化合物係經由不同的途徑投予，則前述建議劑量可使用習知的劑量計算法來調整。以其他途徑投予之適當劑量的決定係按照先前說明及本技藝的一般知識而在本技藝熟諳之範圍內。
有效量之本發明化合物的輸送可能需要輸送可於同時或於標明的期間內(諸如24小時)按時單獨輸送的單一劑型或多重單位劑量。本發明化合物的劑量(單獨或以包含該化合物的組成物形式)可以每天投予從1至10次。本發明化合物(單獨或以包含該化合物的組成物形式)通常可以每天(24小時)投予四次、三次、兩次或一次。
本發明的式(I)化合物亦用於治療空氣傳播感染。空氣傳播感染的實例包括例如RSV。本發明的式(I)化合物亦用於治療炭疽熱傳染。本發明關於本發明的式(I)化合物用於對抗由病原體所引起之疾病或病況的防護性、暴露後防護性、預防性或治療性處理之用途。在較佳的具體例中，本發明關於式(I)化合物用於對抗由可用於生物恐怖攻擊之病原體所引起的疾病或病況的防護性、暴露後防護性、預防性或治療性處理之用途。
近年來，各種研究計劃和生物防禦措施已就定位，以處理關於在恐怖攻擊行動中使用生物劑之關注事項。該等措施意欲提出關於殺人、散佈恐懼和擾亂社會之生物恐怖攻擊或微生物或生物毒素的使用之關注事項。例如，過敏 性與傳染性疾病國家研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases；NIAID)開發出生物防禦研究策略計劃(Strategic Plan for Biodefense Research)，其概述提出在生物恐怖攻擊及新出現及重新出現傳染性疾病之廣泛領域中的研究需要之計劃。根據計劃，蓄意使美國民眾暴露於炭疽桿菌(Bacillus anthracis)芽孢顯露國家對抗生物恐怖攻擊的整體防備上的缺口。而且，報導詳述該等攻擊揭露對快速診斷的試驗、供預防用之疫苗和免疫療法及治癒由生物恐怖劑所引起之疾病的藥物及生物製劑不敷需求。
各種研究努力的大部分焦點集中於研究經鑑定作為生物恐怖攻擊劑之潛在危險的病原體之生物學，研究對抗此等病原體之宿主反應，開發對抗傳染性疾病之疫苗，評估對抗此等病原體之現用且研究中的治療劑，及開發用以鑑定威脅性病原體之徵兆和徵候的診斷劑。此等努力值得贊許，得到大量經鑑定為潛在可用於生物恐怖攻擊之病原體，但是該等努力仍不能對所有可能的生物恐怖攻擊威脅提供滿意的回應。另外，許多經鑑定作為生物恐怖攻擊劑之潛在危險的病原體對以工業開發治療性或預防性措施不提供足夠的經濟刺激。而且，即使預防性措施(諸如疫苗)對可用於生物恐怖攻擊之各病原體有效，但是將所有此等疫苗投予一般民眾的成本令人卻步。
對可預防或降低自病原體感染的風險之預防性、防護性或治療性處理存在強烈需求，直到可有效對抗每個生物恐怖攻擊威脅之方便且有效的處理為止。
本發明提供此等防護性處理方法。在一觀點中，提供一種防護性處理方法，其包含將防護有效量之式(I)化合物投予需要防護性處理的個體，以對抗一或多種空氣傳播之病原體感染。空氣傳播之病原體的特別實例為炭疽。
在另一觀點中，提供一種用於降低可引起人類疾病的空氣傳播之病原體的感染風險之防護性處理方法，該方法包含將有效量之式(I)化合物投予可處於空氣傳播之病原體的感染風險中，但沒有疾病徵候之人的肺中，其中有效量之鈉通道阻斷劑及滲透劑足以降低人類感染的風險。空氣傳播之病原體的特別實例為炭疽。
在另一觀點中，提供一種用於治療空氣傳播之病原體的感染之暴露後防護性處理或治療性處理方法，其包含將有效量之式(I)化合物投予需要此處理之個體的肺中，以對抗空氣傳播之病原體的感染。可以本發明的暴露後防護性、救護性及治療性處理方法防範之病原體包括可經由口、鼻或鼻氣道進入體內，因此前進至肺中的任何病原體。通常病原體為自然存在或經液霧化的空氣傳播之病原體。病原體可自然存在或可在液霧化或將病原體引入環境中的其他方法之後有意地引入環境中。在空氣中不自然傳送的許多病原體已經或可經液霧化而用於生物恐怖攻擊。本發明的治療法可適用的病原體包括但不限於如NIAID所闡述之A類、B類及C類優先級病原體。該等類別通常對應於疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)所彙編之名單。如CDC所設定，A 類病原體為該等可輕易以人對人散播或傳送，造成高致死率的病原體，具有潛在重大的公眾健康衝擊。B類病原體為次一等的優先級且包括該等中度易散播及造成中度發病率和低致死率的病原體。C類病原體係由新出現之病原體所組成，該等病原體可因其可得性、易於產生和散播及潛在的高發病率和致死率而被操縱於未來大規模散播。該等病原體的特別實例為炭疽和瘟疫。可經防範或使感染風險降低之額外的病原體包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒和呼吸道融合病毒及類似者。可經防範的另一病原體為冠狀病毒，咸信其造成嚴重急性呼吸性症候群(SARS)。
本發明亦關於式I之鈉通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽用於預防、減輕及/或治療由暴露於放射性材料(特別為來自核攻擊(諸如引爆放射性散佈裝置(RDD))或意外(諸如核電廠災害)的含放射性核種的可吸入氣霧劑)所引起對呼吸道的確定性健康影響之用途。正因為如此，本文提供用於預防、減輕及/或治療需要其之接受者(包括需要其之人類)由含放射性核種的可吸入氣霧劑所引起對呼吸道及/或其他身體器官的確定性健康影響之方法，該方法包含將有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予該人類。
對暴露於來自核攻擊(諸如引爆放射性散佈裝置(RDD))或意外(諸如核電廠災害)的含放射性核種的可吸入氣霧劑之群眾的後果管理計劃相關的主要關注事項是如何預防、減輕或治療對呼吸道(主要對肺)潛在的確定性健康影響。有必要準備藥物、技術和程序及受過培訓的人員管 理及治療此等體內高度污染的個體。
已進行研究以決定預防、減輕或治療由體內沉積之放射性核種所引起對呼吸道和體內各種器官的潛在損害之方式。迄今，大部分的研究注意力集中於減輕體內沉積之放射性核種的健康影響所設計之策略，該減輕係藉由促進該等放射性核種的分泌或移除。該等策略集中於能夠到達血液且沉積在對給定之放射性元素特定的遠端全身位置之可溶性化學形式。此等方法在沉積之放射性核種具有相對不溶性形式的例子中行不通。研究顯示若非大部份也是很多自RDD散佈之放射性核種的物理化學形式具有相對不溶性形式。
已知有效減少吸入之不溶性放射活性氣霧劑至肺的放射劑量之唯一方法為支氣管肺泡灌洗術或BAL。採用已用於治療患有肺泡蛋白沉積症之病患的技術顯示為安全的可重複程序，即使以延長的時間執行時。雖然有一些程序變化，但是BAL的基本方法是將對象麻醉，接著將等滲壓鹽水緩慢引入單一肺葉中，到達功能殘餘容量為止。接著以重力添加及引流額外的容積。使用BAL對動物研究的結果表明約40%之肺深部含量可以合理的BAL順序移除。在一些研究中，在動物間回收之放射性核種量有相當大的變異性。目前不瞭解變異性的原因。
再者，基於對動物的研究，咸信以BAL療法顯著減少的劑量導致減輕由於吸入不溶性放射性核種的健康影響。在研究中，成年犬吸入不溶性144Ce-FAP粒子。給予 兩組犬已知會引起放射性肺炎和肺纖維化之144Ce的肺含量(約2MBq/公斤計體重)，一組在暴露後2至56天之間以10次單側灌洗處理，另一組不處理。第三組暴露在可與處理後的BAL處理組所見證相比的144Ce水平(約1MBq/公斤)下，但是該等動物未經處理。讓所有的動物活至彼之延續至16歲的壽命。因為各組的犬之間的144Ce之最初肺含量有變化，所以各組的劑量率和蓄積劑量重疊。不過BAL在減低肺炎/纖維化風險中的效應係從存活曲線證明。在具有1.5-2.5MBq/公斤之肺含量的未處理犬中，平均存活時間為370±65天。處理犬的平均存活為1270±240天，在統計學上顯著的差異。接受0.6-1.4MBq之144Ce的肺含量之第三組具有1800±230天之平均存活時間，在統計學上與處理組沒有差別。與增加存活同樣重要的是高劑量之未處理組中的犬死於對肺的確定性影響(肺炎/纖維化)，而處理犬未死亡。反而處理犬與低劑量未處理犬一樣，大部份患有肺腫瘤(血管肉瘤或惡性腫瘤)。因此，起因於BAL處理而減少劑量似乎在肺中產生可預料的生物效應，該效應係以肺所接收之輻射劑量為基準。
基於該等結果，咸信進一步藉由增強肺的粒子清除之任何方法或方法之組合而降低之殘餘放射性劑量能進一步降低對肺的健康影響之可能性。然而，BAL為具有許多缺點的程序。BAL為高度侵入性程序，必須在專門的醫學中心由受過培訓的肺臟學家執行。正因為如此，BAL為昂貴的程序。所提出之BAL的缺點使其不為可輕易且立即用 於需要加速放射活性粒子移除之人的治療選擇，例如在核攻擊事件中。在核攻擊或核意外事件中，對已經暴露或在暴露風險下的人需要立即且相對容易的投予治療。作為吸入氣霧劑投予之鈉通道阻斷劑已顯示恢復氣道表面含水性。此氣道表面含水性有助於從肺清除累積之黏液分泌及締結之微粒物質。正因為如此，不想受到任何特殊理論的限制，咸信可使用鈉通道阻斷劑加速移除氣道的放射活性粒子。
如上文所討論，在放射攻擊(諸如髒彈)後對肺的最大風險起因於不溶性放射活性粒子的吸入及滯留。由於放射活性粒子的滯留而顯著地增加肺的蓄積暴露，最終導致肺纖維化/肺炎及可能死亡。不溶性粒子不可能藉由螯合劑而全身清除，因為該等粒子不於溶液中。迄今，微粒物質經由BAL的物理移除在減輕由輻射誘發之肺疾病方面顯示為有效的唯一治療方案。如上文所討論，BAL不是減低已吸入體內之放射活性粒子的影響之實際可行的治療辦法。正因為如此，希望提供有效助於自氣道清除放射活性粒子之治療方案且不像BAL而為相對簡單投予及可擴充在大規模輻射暴露場景中。另外，亦希望治療方案可輕易於相對短的期間內適用於許多人。
在本發明的觀點中，一種用於預防、減輕及/或治療由含放射性核種的可吸入氣霧劑所引起對呼吸道及/或其他身體器官的確定性健康影響之方法包含將有效量的式I之鈉通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽投予需要之個體。 在此觀點的特色中，將鈉通道阻斷劑與滲透劑結合投予。進一步關於此特色，滲透劑為高滲性鹽水(HS)。在進一步的特色中，將鈉通道阻斷劑及滲透劑與離子輸送調節劑結合。進一步關於此特色，離子輸送調節劑可選自β-激動劑、CFTR強化劑、嘌呤能受體激動劑、魯比前列酮(lubiprostone)和蛋白酶抑制劑。在此觀點的另一特色中，放射性核種係選自鈷-60、銫-137、銥-192、鐳-226、磷-32、鍶-89和90、碘-125、鉈-201，鉛-210，釷-234，鈾-238，鈰、鈷-58、鉻-51、鋂和鋦。在進一步的特色中，放射性核種係來自放射活性處置設備。在又另一特色中，鈉通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽係以個體吸入的可吸入粒子之氣霧劑懸浮液投予。在額外的特色中，鈉通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽係在暴露於放射性核種後投予。
組成物
雖然本發明化合物可能單獨投予，但在一些具體例中，較佳的是呈組成物形式，特別為醫藥組成物(調配物)。因此，在另一觀點中，本發明提供組成物，而特別為醫藥組成物(諸如可吸入之醫藥組成物)，其包含醫藥有效量之本發明化合物作為活性成分及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。如本文所使用之術語〝活性成分〞係指本發明的任何化合物或本發明的二或多種化合物於醫藥組成物中的組合。亦提供其中醫藥組成物包含醫藥有效量 之單獨或組合的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑的特定具體例。
在一些具體例中，醫藥組成物包含於稀釋劑中的醫藥有效量之單獨或組合的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在單獨的具體例中，醫藥組成物包含分別於高滲性鹽水、無菌水和高滲性鹽水中的醫藥有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中鹽水濃度可如本文所述。在一個具體例中，鹽水濃度為0.17%w/v，而在另一具體例中，鹽水濃度為2.8%w/v。
本發明亦提供套組，其包含i)醫藥有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽；ii)一或多種醫藥上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑；iii)將群組i)之化合物及群組ii)之賦形劑、載劑或稀釋劑投予需要其之對象的指示；及iv)容器。需要其之對象包括任何需要本文所述之治療方法的對象，特別包括需要其之人類對象。更多的具體例亦包含選自噴霧器(包括振動網噴霧器和噴射式噴霧器)、乾粉末吸入器(包括主動和被動式乾粉末吸入器)及計量吸入器(包括加壓、乾粉末和微霧(soft mist)計量吸入器)之液霧化裝置。
在一個具體例中，套組包含i)每劑量從約10毫微克至約10毫克式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽；ii)每劑量從約1至約5毫升稀釋劑；iii)將群組i)之化合物及群組ii)之稀釋劑投予需要其之對象的指示；及iv)容器。在進一步的具體例中，稀釋劑為每劑量從約1至約5毫升鹽水溶液，如本文所述。在進一步的具體例中，稀釋劑為每劑量從約1至約5毫升低滲性鹽水溶液。在另一具體例中，稀釋劑為每劑量從約1至約5毫升高滲性鹽水溶液。在又進一步的具體例中，稀釋劑為每劑量從約1至約5毫升無菌水。
本發明亦提供一種套組，其包含i)包含溶解在醫藥上可接受之稀釋劑中的醫藥有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶液；ii)將群組i)之溶液投予需要其之對象；及iii)容器。
本發明亦提供一種套組，其包含i)包含溶解在醫藥上可接受之稀釋劑中的從約10毫微克至約10毫克式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽的溶液；ii)將群組i)之溶液投予需要其之對象；及iii)容器。在進一步的具體例中，稀釋劑為每劑量從約1至約5毫升鹽水溶液，如本文所述。
另一具體例包含一種套組，其包含i)呈適合於吸入之 乾粉末調配物的醫藥有效量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽；ii)隨意的一或多種適合於吸入之醫藥上可接受之賦形劑或載劑；iii)將群組i)之化合物及群組ii)之賦形劑或載劑投予需要其之對象的指示；及iv)容器。在進一步的具體例中，套組亦包含適合於輸送乾粉末調配物至接受者的乾粉末吸入器。在額外的具體例中，乾粉末吸入器可為單劑量吸入器或多劑量吸入器。
本文所述之每一套組的更多具體例包括其中每劑量之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)和(Il)化合物或其醫藥上可接受之鹽的濃度為本文所述之有效劑量範圍中之一者，包括a)從約0.1微克至約1,000微克；b)從約0.5微克至約0.5毫克；及c)從約0.5微克至約50微克。
上述每一套組有額外的具體例，其中稀釋劑為本文所述之濃度的高滲性鹽水。在另一具體例中，各套組的稀釋劑為本文所述之濃度的低滲性鹽水。在進一步的具體例中，各套組的稀釋劑為適合於吸入之無菌水。
醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑在與調配物的其他成分可相容的認知上必須為可接受的且不對其接受者有害。通常在醫藥調配物中所使用之醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑為〝無毒的〞，意謂其在調配物中所輸送之量在使用上視為安全的，且為〝惰性的〞，意謂其不與活性成份進行可察覺的反應或對活性成分的治療活性導 致非所欲效應。醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑和載劑為本技藝所習知且可基於所欲投予途徑而使用習知的技術選擇。參見REMINGTON’S,PHARMACEUTICAL SCIENCES,Lippincott Williams & Wilkins；21st Ed(May 1,2005)。較佳地醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑根據FDA通常被視為安全的(Generally Regarded As Safe)(GRAS)。
根據本發明的醫藥組成物包括該等適合於口服投予；非經腸投予，包括皮下、皮膚內、肌肉內、靜脈內和關節內；局部投予，包括局部投予皮膚，眼睛，耳朵等；陰道或直腸投予；投予呼吸道，包括鼻腔和鼻竇，口腔和胸腔外氣道和肺部之醫藥組成物，包含使用可利用各種類型的乾粉末吸入器、加壓計量吸入器、微霧吸入器、噴霧器或吹藥器輸送之氣霧劑。最適合的投予途徑可取決於數種因素而定，包括病患及待治療之病況或病症。
調配物可呈單位劑型或散裝形式，例如以吸入器計量之調配物的例子中，且可藉由藥學技藝中習知的方法中之任一者製備。該方法通常包括使活性成份與載劑、稀釋劑或賦形劑及隨意的一或多種輔助成份結合的步驟。調配物通常係藉由將活性成份與一或多種液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細碎的固態載劑、稀釋劑或賦形劑或二者均勻且緊密地結合及接著若必要時將產物定形成所欲調配物而製備。
在一個較佳的具體例中，組成物為適合於吸入且輸送至內支氣管空間的可吸入之醫藥組成物。此組成物通常呈 氣霧劑形式，其包含使用噴霧器、加壓計量吸入器(MDI)、微霧吸入器或乾粉末吸入器(DPI)輸送之粒子。在本發明方法所使用之氣霧劑調配物可為適合噴霧器、微霧吸入器或MDI投予之液體(例如，溶液)或適合以MDI或DPI投予之乾粉末。
用於投予藥劑至呼吸道之氣霧劑通常具有多分散性；亦即其包含許多不同大小的粒子。粒子大小分布通常係以質量中值氣動力學直徑(MMAD)和幾何標準偏差(GSD)說明。使藥物輸送至內支氣管空間的最優化之MMAD係在從約1至約10微米之範圍內，而較佳為從約1至約5微米，及GSD為少於3，而較佳為少於約2。當吸入至肺時，具有MMAD大於10微米之氣霧劑通常太大。當輸送高比例之藥劑至口腔時，具有GSD大於約3之氣霧劑不為輸送至肺的優選。為了在粉末調配物中達成該等粒子大小，可將活性成份的粒子使用習知的技術縮減尺寸，諸如微米化或噴霧乾燥。可用於製造可吸入之粒子的其他方法或技術的非限制性實例包含噴霧乾燥、沉澱、超臨界流體和冷凍乾燥。所欲部分可以空氣分級或篩選而分離出。在一個具體例中，粒子為結晶狀。液體調配物的粒子大小係藉由選擇特殊型式的噴霧器、微霧吸入器或MDI而決定。
氣霧劑粒子大小分布係使用本技藝熟知的裝置測定。例如，Anderson多階串級衝擊器或其他適合的方法，諸如那些在美國藥典第601章中特別列舉之方法，作為從計量 和乾粉末吸入器所散發之氣霧劑的特性化裝置。
藉由吸入而局部輸送至肺的乾粉末組成物可不以賦形劑或載劑調配，反而只包括僅呈具有適合於吸入的粒子大小之乾粉末形式的活性成份。乾粉末組成物亦可含有活性成分與適合的粉末基底(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)(諸如單醣、雙醣或多醣，例如乳糖或澱粉)之混合物。乳糖通常為乾粉末調配物的較佳賦形劑。當使用固體賦形劑時，諸如乳糖，通常賦形劑的粒子大小遠大於活性成份，有助於調配物分散在吸入器中。
乾粉末吸入器的非限制性實例包括貯槽式多劑量吸入器、預計量式多劑量吸入器、膠囊式吸入器和單劑量可棄式吸入器。貯槽式吸入器含有多次劑量(例如，60次)於一個容器內。在吸入前，病患啟動吸入器，使吸入器計量一次來自貯槽的藥劑量且準備吸入。貯槽式DPI的實例包括但不限於AstraZeneca之Turbohaler®和Vectura之ClickHaler®。
在預計量式多劑量吸入器中，在單獨的容器中製得每次的個別劑量，且在吸入前啟動吸入器使藥物的新劑量自其容器釋出且準備吸入。多劑量DPI吸入器的實例包括但不限於GSK之Diskus®、Vectura之Gyrohaler®和Valois之Prohaler®。在吸入期間，病患的吸氣流加速粉末由裝置釋出且進入口腔內。膠囊式吸入器的調配物係於膠囊內且貯存於吸入器外。病患將膠囊置於吸入器內，啟動吸入器(刺穿膠囊)，接著吸入。實例包括但不限於 RotohalerTM(GlaxoSmithKline)、SpinhalerTM(Novartis)、HandiHalerTM(IB)、TurboSpinTM(PH&T)。關於單劑量可棄式吸入器，病患啟動吸入器準備吸入，吸入，接著丟棄吸入器和包裝。實例包括但不限於TwincerTM(U Groningen)、OneDoseTM(GFE)和Manta InhalerTM(Manta Devices)。
乾粉末吸入器通常利用粉末路徑的亂流特性引起賦形劑-藥物聚集體分散且使活性成分的粒子沉積於肺中。然而，某些乾粉末吸入器係利用旋風分散室產生所欲能吸入之大小的粒子。在旋風分散室中，藥物以切線方式進入硬幣形的分散室，使得空氣路徑和藥物沿著外圓形牆移動。當藥物調配物沿著此圓形牆移動時，其四處跳動且使黏聚物藉由衝擊力而散開。空氣路徑朝向分散室中央盤旋而垂直排出。具有夠小的氣動力學大小的粒子可隨著空氣路徑且排出分散室。實際上，分散室如同小型噴射磨機一樣起作用。取決於調配物的特性，可將大乳糖粒子添加至調配物中，有助於經由與API粒子的衝擊而分散。
TwincerTM單劑量可棄式吸入器似乎是使用硬幣形的旋風分散室(稱為“空氣分級器”)來操作。參見Rijksuniversiteit Groningen的美國公開專利申請案號2006/0237010。由Groningen大學發表的論文陳述可使60毫克劑量之純微米化黏桿菌素(colistin)甲磺酸鹽利用此技術有效地以可吸入之乾粉末輸送。
在較佳的具體例中，將氣霧劑調配物使用乾粉末吸入 器以乾粉末輸送，其中自吸入器散發之粒子具有在約1微米至約5微米範圍內之MMAD及少於約2之GSD。
適合用於輸送根據本發明的化合物和組成物之乾粉末吸入器和乾粉末分散裝置的實例包括但不限於那些在US7520278、US7322354、US7246617、US7231920、US7219665、US7207330、US6880555、US5,522,385、US6845772、US6637431、US6329034、US5,458,135、US4,805,811和美國公開專利申請案號2006/0237010中所揭示者。
在一個具體例中，根據本發明的醫藥調配物為用於吸入之乾粉末，其經調配而以Diskus®-型裝置輸送。Diskus®裝置包含由基板所形成的長形條狀物，該基板具有複數個沿著其長度間隔的凹槽及可密合但可剝除密封凹槽的蓋片，以界定複數個容器，各容器中具有可吸入之調配物，該調配物含有預定量之單獨或與一或多種載劑或賦形劑(例如，乳糖)及/或其他治療活性劑混合的活性成分。條狀物較佳地具有足以纏繞成捲的可撓性。蓋片和基板較佳地具有使彼此不相互密封的導引端部，且導引端部中至少一者經建構與捲繞工具連接。再者，基板和蓋片之間的密合墊較佳地延伸於其整個寬度。為了準備吸入劑量，蓋片較佳地可自基板的第一端點以縱長方向自基板剝除。
在一個具體例中，根據本發明的醫藥調配物為用於吸入之乾粉末，其經調配而使用單劑量可棄式吸入器及特別以TwincerTM吸入器輸送。TwincerTM吸入器包含箔片層合 泡殼，具有一或多個凹槽及密合但可剝除密封凹槽的蓋片，以界定複數個容器。各容器中具有可吸入之調配物，該調合物含有預定量之單獨或與一或多種載劑或賦形劑(例如，乳糖)混合的活性成分。蓋片較佳地具有建構成自吸入器本體突出的導引端部。病患可藉由以下步驟來操作裝置及從而投予氣霧劑調配物：1)移除外包裝物，2)拉起箔貼片，以露出泡殼中的藥物，及3)自泡殼吸入藥物。
在另一具體例中，根據本發明的醫藥調配物為用於吸入之乾粉末，其中乾粉末經調配成微粒子，如皆為NexBio的PCT公開案號WO2009/015286或WO2007/114881中所述。此等微粒子通常係藉由以下方式而形成：將抗衡離子添加至含有在溶劑中的本發明化合物之溶液中，將反溶劑添加至溶液中及將溶液逐漸冷卻低於約25℃之溫度，以形成含有包含化合物的微粒子之組成物。包含化合物的微粒子接著可藉由任何適合的方式與溶液分離，諸如沉降、過濾或凍乾。適合於製備本發明化合物的微粒子之抗衡離子、溶劑和反溶劑說明於WO2009/015286中。
在另一具體例中，根據本發明的醫藥組成物係使用計量吸入器而以乾粉末輸送。計量吸入器和裝置的非限制性實例包括那些在US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306、US6,116,234和US7,108,159中所揭示者。在較佳的具體例中，本發明化合物係使用其中散發之粒子具有在約1微 米至5微米範圍內之MMAD和少於約2之GSD的計量吸入器而以乾粉末輸送。
以吸入輸送至內支氣管空間或肺的液體氣霧劑調配物可例如調配成水溶液或懸浮液或調配成自使用適合的液化推進劑之加壓包裝(諸如計量吸入器、微霧吸入器或噴霧器)輸送的氣霧劑。此等適合於吸入之氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液且通常含有活性成分與一起的醫藥上可接受之載劑或稀釋劑(例如，水(蒸餾水或無菌水)、鹽水、高滲性鹽水或乙醇)及隨意的一或多種其他的治療活性劑。
以加壓計量吸入器輸送的氣霧劑組成物通常進一步包含醫藥上可接受之推進劑。此等推進劑的實例包括氟碳化合物或含氫之氯氟碳化合物或其混合物，特別為氫氟烷類，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。氣霧劑組成物可不含賦形劑或可隨意地含有本技藝熟知的額外的調配賦形劑，諸如界面活性劑(例如，油酸或卵磷脂)和共溶劑(例如，乙醇)。通常將加壓調配物盛裝於以閥(例如，計量閥)封閉的金屬罐(例如，鋁罐)中且安裝在具備有承口的啟動器中。
在另一具體例中，根據本發明的醫藥組成物係使用計量吸入器而以液體輸送。計量吸入器和裝置的非限制性實例包括那些在美國專利案號6,253,762、6,413,497、7,601,336、7,481,995、6,743,413和7,105,152中所揭示者。在較佳的具體例中，本發明化合物係使用其中散發之 粒子具有在約1微米至5微米範圍內之MMAD和少於約2之GSD的計量吸入器而以乾粉末輸送。
在一個具體例中，氣霧劑調配物適合以噴射噴霧器或超音波噴霧器(包括靜態和振動式多孔板噴霧器)液霧化。霧化之液體氣霧劑調配物係藉由將固體粒子調配物溶解或重組而產生，或可以添加劑(諸如酸或鹼金屬緩衝鹽和等滲壓調節劑)的水性媒劑調配。可將調配物以製程中(in-process)技術(諸如過濾)或末端製程(諸如在壓熱鍋中加熱或γ照射)而殺菌。調配物亦可呈無菌形式。
病患可對霧化之溶液的pH、滲透壓和離子含量敏感。因此應調整該等參數與活性成分相容且可為病患忍受。最佳的活性成份溶液或懸浮液在pH 4.5-7.4(較佳為5.0-5.5)下含有>30mM之氯離子濃度及從約800-1600mOsm/公斤之滲透壓。溶液的pH可藉由以常見的酸(例如，鹽酸或硫酸)或鹼(例如，氫氧化鈉)滴定或經由使用緩衝劑來控制。常使用的緩衝劑包括檸檬酸鹽緩衝劑(諸如檸檬酸/檸檬酸鈉緩衝劑)、乙酸鹽緩衝劑(諸如乙酸/乙酸鈉緩衝劑)和磷酸緩衝劑。緩衝劑強度的範圍可從2mM至50mM。
有用的乙酸鹽、磷酸鹽和檸檬酸鹽緩衝劑包括乙酸鈉、三水合乙酸鈉、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸鉀、檸檬酸鈉和檸檬酸鉀。可利用的其他緩衝劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、胺甲基丙醇、胺基丁三醇、四羥丙基 乙二胺、檸檬酸、乙酸、羥基三羧酸或其鹽、諸如檸檬酸鹽或其檸檬酸鈉鹽、乳酸和乳酸之鹽(包括乳酸鈉、乳酸鉀、乳酸鋰、乳酸鈣、乳酸鎂、乳酸鋇、乳酸鋁、乳酸鋅、乳酸銀、乳酸銅、乳酸鐵、乳酸錳、乳酸銨)、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺，以及其組合及類似者。
此等調配物可使用市售可取得的噴霧器或其他霧化器投予，其可將調配物碎裂成適合於沉積在呼吸道內的粒子或液滴。可用於本發明組成物的氣霧劑輸送之噴霧器的非限制性實例包括氣動式噴射噴霧器、通氣或呼吸增強之噴射噴霧器或超音波噴霧器(包括靜態和振動式多孔板噴霧器)。市售可取得的噴霧器包括Aeroneb® Go噴霧器(Aerogen)和eFlow噴霧器(Pari Pharma)。
噴射噴霧器係利用高速空氣流通過水柱而爆出，以產生液滴。不適合吸入之粒子撞擊在壁或氣動力擋板上。通氣或呼吸增強之噴霧器基本上與噴射噴霧器相同的方式起作用，除了當病患吸入時，吸入之空氣通過主要的液滴產生區以增加噴霧器的輸出速率。
在超音波噴霧器中，壓電晶體的振動在藥物貯槽中產生表面不穩定性，造成液滴的形成。在多孔板噴霧器中，由音波能量所產生的壓力埸強迫液體通過網孔，在此使液體以Rayleigh破碎方式碎裂成液滴。音波能量可藉由以壓電晶體驅動之振動喇叭或振動板或由網本身振動而供給。霧化器的非限制性實例包括產生適當大小的液滴之任 何單流體或雙流體霧化器或噴嘴。單流體霧化器係藉由強迫液體通過一或多個洞而起作用，在此液體噴射流破碎成液滴。雙流體霧化器係藉由強迫氣體和液體二者通過一或多個洞或藉由使液體噴射流衝撞另一個液體或氣體噴射流而起作用。
使氣霧劑調配物液霧化的噴霧器之挑選對投予活性成分具重要性。不同的噴霧器係基於其設計和操作原理而有不同的效力且對調配物的物理和化學性質具敏感性。例如，兩種具有不同的表面張力之調配物可具有不同的粒子大小分布。另外，調配物性質(諸如pH、滲透壓和浸透的離子含量)可影響藥劑的耐受性，所以較佳的具體例符合該等性質的特定範圍。
在較佳的具體例中，將霧化之調配物使用適當的噴霧器以具有介於約1微米與約5微米之間的MMAD和少於2之GSD的氣霧劑輸送至內支氣管空間。為了最優化效果及避免上呼吸道和全身性的副作用，氣霧劑不應具有大於約5微米之MMAD和不應具有少於約2之GSD。若氣霧劑具有大於約5微米之MMAD或大於約2之GSD，則大比例之劑量可沉積在上氣道內，減少輸送至下呼吸道的所欲位置之藥物量。若氣霧劑的MMAD小於約1微米，則大比例的粒子可繼續懸浮在吸入之空氣中且接著可在呼氣期間呼出。
本發明化合物亦可以經支氣管鏡灌洗(transbronchoscopic lavage)而投予。
適合於口服投予之調配物可呈離散單元，諸如膠囊、藥囊或錠劑，各自含有預定量之活性成分；呈粉末或顆粒；呈水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或呈油水型液體乳液或水油型液體乳液。活性成分亦可呈藥囊、大藥丸、舔劑或糊劑。
錠劑可藉由隨意與一或多種輔助成份壓縮或模塑而製得。壓縮之錠劑可藉由在適合的機器中壓縮隨意與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)而製得。模塑之錠劑可藉由在適合的機器中模塑以惰性液體稀釋劑弄濕之粉末狀化合物的混合物而製得。可將錠劑隨意地包膜或刻痕且可經調配以提供緩慢或控制釋放於其中的活性成份。
經例如頰內或舌下局部投予口腔內的調配物包括菱形錠(其包含在經調味之基底(諸如蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠)中的活性成分)和錠片(其包含在基底(諸如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠)中的活性成分)。
非經腸投予之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑和使調配物與意欲之接受者的血液等滲壓之溶質的水性和非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑和增稠劑之水性和非水性無菌懸浮液。調配物可呈現在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小管瓶，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需在使用前立即添加無菌液體載劑，例如鹽水或注射用水。即時注射溶液和懸浮液可自前述種類之無菌粉末、顆粒和錠劑製備。
可將口服流體(諸如溶液、糖漿和酏劑)製備成單位劑型，使得給定量含有預定量之活性成分。糖漿可藉由將活性成分溶解在經適合調味之水溶液中而製得，而酏劑係經由使用醫藥上可接受之醇系媒劑而製得。懸浮液可藉由將活性成分分散在醫藥上可接受之媒劑中而調配。亦可將溶解劑和乳化劑併入口服液體組成物中，諸如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚、保存劑、調味添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑)及類似者。
脂質體輸送系統(諸如小單層泡囊、大單層泡囊和多層泡囊)亦可用作為本發明化合物的輸送工具。脂質體可從各種磷脂形成，諸如膽固醇、硬脂胺和磷脂醯膽鹼。
用於局部投予之醫藥組成物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油。經設計用於治療眼睛或其他內部組織(例如，口腔和皮膚)之組成物可以局部軟膏或乳霜施予。當調配成軟膏時，可將活性成分與石蠟或水混溶性軟膏基底一起使用。另一選擇地，可將活性成分調配在具有油水型乳霜基底或水油型基底的乳霜中。
其他經設計用於局部投予眼睛或耳之組成物包括眼滴劑和耳滴劑，其中將活性成分溶解或懸浮在適合的載劑中，諸如水性溶劑，包括鹽水。
經設計用於經鼻投予之組成物包括氣霧劑、溶液、懸浮液、噴霧劑、煙霧劑和滴劑。用於經鼻投予之氣霧調配 物可與用於吸入之氣霧調配物大致相同的方法調配，條件是具有不可吸入之大小的粒子適宜於經鼻投予之調配物中。通常可使用約5微米大小到至多可看見液滴之大小的粒子。因此，可使用在10-500微米範圍內之粒子大小用於經鼻投予，以確保滯留於鼻腔內。
亦可使用透皮貼片，其經設計與病患表皮維持長期接觸且促進經由貼片吸收活性成分。
用於陰道或直腸投予之組成物包括軟膏、乳霜、栓劑和灌腸劑，所有皆可使用習知的技術調配。
在另一觀點中，本發明提供一種在需要其之人體內促進黏膜表面含水或恢復黏膜防禦之方法，其包含將包含本發明化合物的醫藥組成物投予人類，其中該化合物係以有效量投予。在一個較佳的具體例中，該方法包含投予成為可吸入之組成物的醫藥組成物，該組成物包含足以在氣道表面上達成從約10-9、10-8或10-7至約10-4、10-3、10-2或10-1莫耳/公升，更佳為從約10-9至約10-4莫耳/公升之化合物溶解濃度的本發明化合物量。
在另一觀點中，本發明提供一種治療需要其人體內的下列疾病中之任一者之方法：可逆或不可逆性氣道阻塞相關之疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴張(包括由於囊性纖維化以外的病況之支氣管擴張)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、病毒感染後咳嗽、囊性纖維化、肺氣腫、肺炎、泛細支氣管炎、移植相關之細支氣管炎及呼吸器相關之氣管支氣管炎，或預防呼吸器相關之肺 炎，其包含將包含本發明化合物的醫藥組成物投予人類，其中該化合物係以有效量投予。在一個較佳的具體例中，該方法包含投予成為可吸入之組成物的醫藥組成物，該組成物包含足以在氣道表面上達成從約10-9、10-8或10-7至約10-4、10-3、10-2或10-1莫耳/公升，更佳為從約10-9至約10-4莫耳/公升之化合物溶解濃度的本發明化合物量。
在另一觀點中，本發明提供提供一種治療需要其人體內的下列疾病中之任一者之方法：口乾(口乾症)、皮膚乾燥、陰道乾澀、竇炎、鼻竇炎或鼻脫水(包括由投予乾燥氧氣所引起的鼻脫水)、眼乾或薛格連氏病、促進眼睛或角膜含水、治療末稍腸阻塞症候群、治療中耳炎、原發性纖毛運動障礙、末稍腸阻塞症候群、食道炎、便秘或慢性憩室炎，其包含將包含本發明化合物的醫藥組成物投予人類，其中該化合物係以有效量投予。
本發明化合物之較佳的單位劑量調配物為那些含有效量之活性成分或其適當的分量之調配物。
應瞭解除了上文特別提及的成分之外，本發明調配物可包括在關於討論中的調配物類型之技藝中習知的其他劑，例如那些適合於口服投予的調配物可包括調味劑。
本發明組成物可經調配成待治療之特別病況和所欲投予途徑所欲之立即、控制或持續釋放。例如，可能希望以口服投予之控制釋放型調配物治療便秘，俾以達成最有效的活性劑輸送至結腸。此等調配物及適合於該調配物的賦 形劑為藥學技藝中所熟知。因為化合物的自由鹼通常不比鹽更可溶於水性溶液中，所以可使用包含式I化合物之自由鹼的組成物提供更持續釋放由吸入而輸送至肺的活性劑。以不溶解於溶液中的微粒形式存在於肺中的活性劑無法誘發生理反應，但是當作生物利用藥物之補給物，其逐漸溶解於溶液中。作為另一實例的調配物可使用本發明化合物的自由鹼和鹽二種形式，以提供立即釋放和持續釋放的活性成份供溶解至例如鼻的黏液分泌物中。
組合
本發明化合物可與其他的治療活性劑組合調配及/或使用。可與本發明化合物組合調配或使用的其他治療活性劑的實例包括但不限於滲透劑、抗發炎劑、抗膽鹼能劑、β-激動劑(包括選擇性β2-激動劑)、P2Y2受體激動劑、過氧化酶體增殖劑活化之受體(PPAR)δ激動劑、其他的上皮鈉通道阻斷劑(ENaC受體阻斷劑)、囊性纖維化跨膜傳導調節子(CFTR)調節劑、激酶抑制劑、抗感染劑、抗組織胺劑、非抗生素抗發炎巨環內酯、彈性蛋白酶和蛋白酶抑制劑及黏液或黏液素改質劑，諸如界面活性劑。另外，本發明化合物可與β阻斷劑、ACE抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、鈣通道阻斷劑及其他的心血管劑組合使用於心血管適應症。
本發明因此提供包含有效量之本發明化合物及一或多種選自下列之其他治療活性劑的組成物作為另一觀點：滲 透劑、抗發炎劑、抗膽鹼能劑、β-激動劑(包括選擇性β2-激動劑)、P2Y2受體激動劑、PPAR δ激動劑、ENaC受體阻斷劑、囊性纖維化跨膜傳導調節子(CFTR)調節劑、激酶抑制劑、抗感染劑、抗組織胺劑、非抗生素抗發炎巨環內酯、彈性蛋白酶和蛋白酶抑制劑及黏液或黏液素改質劑，諸如界面活性劑。本發明因此提供包含有效量之本發明化合物及一或多種選自下列之其他治療活性劑的組成物作為另一觀點：β阻斷劑、ACE抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑及鈣通道阻斷劑。本發明化合物與一或多種其他治療活性劑(特別為滲透劑)的組合使用可降低足以使黏膜表面含水所必需之本發明化合物的劑量，從而減少由於全身性阻斷鈉通道所致之非所欲副作用的可能性，諸如在腎臟中。
根據本發明的〝滲透劑〞為具有滲透活性之分子或化合物。〝滲透活性〞分子和化合物不可穿過在氣道或肺上皮表面上的膜(亦即基本上不可吸收)。如本文所使用之術語〝氣道表面〞和〝肺表面〞包括包括肺氣道表面(諸如支氣管及細支氣管)、肺泡表面及鼻和鼻竇表面。適合的滲透劑包括離子滲透劑(亦即鹽)和非離子滲透劑(亦即糖、糖醇和有機滲透劑)。與本發明化合物組合使用的滲透劑(離子和非離子兩種)通常較佳為不促進或事實上阻止或延緩細菌生長之滲透劑。適合於本發明使用的滲透劑可呈消旋物形式或呈鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、多晶型或假多晶型形式。
在本發明有用的離子滲透劑之實例包括醫藥上可接受之陰離子和醫藥上可接受之陽離子的任何鹽。陰離子和陽離子中任一者(或兩者)對其所投予之氣道表面而言較佳地具有滲透活性且不進行快速的主動輸送。此等化合物包括但不限於以FDA核准於市場銷售的鹽中所含之陰離子和陽離子，參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Vol.II,pg.1457(19th Ed.1995)且可用於本技藝中已知的任何組合中。
醫藥上可接受之滲透活性陰離子的特殊實例包括但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)(樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate))、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽(1,2-乙烷二磺酸鹽)、依託酸鹽(estolate)(月桂基硫酸鹽)、乙磺酸鹽(1,2-乙烷二磺酸鹽)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基苯胺胂酸鹽(對-乙醇醯胺基苯基胂酸鹽)、己基間苯二酚鹽、海卓胺(hydrabamine)(N,N’-二(去氫松香基)乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)(雙羥萘酸鹽(embonate))、泛酸鹽、磷酸鹽或二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙 酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽(teoclate)(8-氯茶鹼鹽(8-chlorotheophyllinate))、三乙基碘化物、碳酸氫鹽等。較佳的陰離子包括氯化物、硫酸鹽、硝酸鹽、葡糖酸鹽、碘化物、碳酸氫鹽、溴化物和磷酸鹽。
醫藥上可接受之滲透活性陽離子的特殊實例包括但不限於有機陽離子，諸如苄星(benzathine)(N,N’-二苯甲基乙二胺)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基D-還原葡糖胺)、普魯卡因(procaine)、D-離胺酸、L-離胺酸、D-精胺酸、L-精胺酸、三乙基銨、N-甲基D-甘油及類似物；及金屬陽離子，諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鐵、銨及類似物。較佳的有機陽離子包括3-碳、4-碳、5-碳和6-碳有機陽離子。較佳的陽離子包括鈉、鉀、膽鹼、鋰、葡甲胺、D-離胺酸、銨、鎂和鈣。
可與本發明化合物組合使用之離子滲透劑的特殊實例包括但不限於氯化鈉(特別為高滲性鹽水)、氯化鉀、氯化膽鹼、碘化膽鹼、氯化鋰、氯化葡甲胺、L-離胺酸氯化物、D-離胺酸氯化物、氯化銨、硫酸鉀、硝酸鉀、葡糖酸鉀、碘化鉀、氯化鐵、氯化亞鐵、溴化鉀和前述之任何二或多者之組合。在一個具體例中，本發明提供本發明化合物與兩種不同的滲透活性鹽之組合。當使用不同鹽時，陰離子或陽離子中之一在不同鹽中可相同。高滲性鹽水為與本發明化合物組合使用之較佳的離子滲透劑。
非離子滲透劑包括糖、糖-醇和有機滲透劑。用作為本發明中的滲透劑之糖和糖-醇包括但不限於3-碳糖(例如，甘油、二羥基丙酮)；4-碳糖(例如，D和L兩種形式之赤藻糖(erythrose)、蘇糖(threose)和赤藻酮糖(erythrulose))；5-碳糖(例如，D和L兩種形式之核糖、阿拉伯糖(arabinose)、木糖、來蘇糖(lyxose)、阿洛酮糖(psicose)、果糖、山梨糖和塔格糖(tagatose))；及6-碳糖(例如，D和L兩種形式之麥芽糖、阿洛糖(allose)、葡萄糖、甘露糖、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、半乳糖和塔羅糖(talose)，及D與L形式之阿洛庚酮糖(allo-heptulose)、阿洛亥普祿糖(allo-hepulose)、葡萄庚酮糖(gluco-heptulose)、甘露庚酮糖(manno-heptulose)、古洛庚酮糖(gulo-heptulose)、艾杜庚酮糖(ido-heptulose)、半乳庚酮糖(galacto-heptulose)、塔羅庚酮糖(talo-heptulose))。在本發明之實施中有用的額外的糖包括棉子糖、棉子糖系列寡醣和水蘇糖(stachyose)。還原形式之各糖/糖醇之D和L兩種形式亦適合於本發明。例如，葡萄糖在還原時變成山梨糖醇(在本發明範圍內的滲透劑)。據此，山梨糖醇和其他還原形式之糖/糖醇(例如，甘露糖醇、半乳糖醇、阿拉伯糖醇)為適合於本發明使用的滲透劑。甘露糖醇為與本發明化合物組合使用之較佳的非離子滲透劑。
〝有機滲透劑〞通常被用於指稱控制腎臟中的細胞內滲透壓之分子。參見例如J.S.Handler等人之Comp.Biochem.Physiol,117,301-306(1997)；M.Burg,Am.J. Physiol.268,F983-F996(1995)。有機滲透劑包括但不限於三大類化合物：多元醇(多元醇(polyhydric alcohols))、甲胺和胺基酸。適合的多元醇有機滲透劑包括但不限於肌醇(inositol)、肌醇(myo-inositol)和山梨糖醇。適合的甲胺有機滲透劑包括但不限於膽鹼、甜菜鹼、肉鹼(L-、D-和DL形式)、磷醯膽鹼、溶血磷醯膽鹼、甘油磷醯膽鹼、肌酸和磷酸肌酸。適合的胺基酸有機滲透劑包括但不限於D-和L-形式之甘胺酸、丙胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、脯胺酸及牛磺酸。適用於本發明之額外的有機滲透劑包括堤胡露斯(tihulose)和肌胺酸。以哺乳類有機滲透劑較佳，以人類有機滲透劑最佳。然而，某些有機滲透劑係源自細菌、酵母和海洋動物，且該等化合物亦可用於本發明。
滲透劑前驅物可與本發明化合物組合使用。如本文所使用之〝滲透劑前驅物〞係指藉由代謝步驟(分解代謝或合成代謝)轉化成滲透劑的化合物。滲透劑前驅物的實例包括但不限於葡萄糖、葡萄糖聚合物、甘油、膽鹼、磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯膽鹼和無機磷酸酯，其為多元醇和甲胺之前驅物。胺基酸滲透劑之前驅物包括經水解以產生滲透劑胺基酸之蛋白質、肽和聚胺基酸，及可藉由代謝步驟(諸如轉胺化作用)轉化成滲透劑胺基酸之代謝前驅物。例如，胺基酸麩醯胺酸之前驅物為聚-L-麩醯胺酸，及麩胺酸之前驅物為聚-L-麩胺酸。
亦可使用化學改質之滲透劑或滲透劑前驅物。此等化 學改質包含將滲透劑(或前驅物)與改變或增強滲透劑或滲透劑前驅物的效應(例如，抑制滲透劑分子降解)之額外的化學基團鍵聯。該等化學改質已為藥物或前藥所利用且為本技藝所知。參見例如美國專利案號4,479,932和4,540,564；Shek,E.等人之J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor,N.等人之J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor,N.等人之J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor,N.等人之J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)。
與本發明化合物組合使用之較佳的滲透劑包括氯化鈉(特別為高滲性鹽水)和甘露糖醇。
關於7%及>7%之高滲性鹽水的調配物，以含有碳酸氫鹽陰離子之調配物特別有用，尤其有用於具有囊性纖維化跨膜傳導調節子(CFTR)功能障礙的呼吸性病症，諸如CF或COPD。最新的發現顯示雖然以cAMP和ATP活化之單CFTR通道的HCO3 -傳導/Cl-傳導之相對比值係介於0.1與0.2之間，但是在汗腺管中的比值範圍可取決於刺激條件而從實際上0至幾乎1.0。亦即組合cAMP+cGMP+α-酮戊二酸酯可得到幾乎與Cl-傳導相等的CFTR HCO3 -傳導(Quiton等人之Physiology,Vol.22,No.3,212-225,June 2007)。此外，由於更好控制在氣道表面液體中的pH，可使含有碳酸氫鹽陰離子的7%及>7%之高滲性鹽水的調配物特別有用。首先，顯示氣道酸化係發生於CF中(Tate等人，2002)且沒有CFTR-依賴性碳酸氫鹽分泌的存在可導致能力受損，以回應與氣道表面液體層酸化相關 的氣道條件(Coakley等人，2003)。其次，添加沒有碳酸氫鹽的HS溶液至肺表面可進一步稀釋碳酸氫鹽濃度，且可能減低pH或回應在氣道表面液體層內之氣道酸化的能力。因此，添加碳酸氫鹽陰離子至HS可幫助維持或改善CF病患中的氣道表面液體層之pH。
由於此證據，以本發明方法投予含有碳酸氫鹽陰離子的7%或>7%之高滲性鹽水的調配物可特別有用。含有至多30至200mM之碳酸氫鹽陰離子濃度的調配物對7%或>7%之HS溶液特別有利。
應瞭解高滲性鹽水具有大於生理鹽水(NS)之鹽濃度，亦即大於9公克/公升或0.9%w/v，而低滲性鹽水具有少於生理鹽水之鹽濃度，諸如從約1公克/公升或0.1%w/v至約8公克/公升或0.8%w/v。在本文的治療調配物及方法中有用的高滲性鹽水溶液可具有從約1%至約23.4%(w/v)之鹽濃度。在一個具體例中，高滲性鹽水溶液具有從約60公克/公升(6%w/v)至約100公克/公升(10%w/v)之鹽濃度。在另一具體例中，鹽水溶液具有從約70公克/公升(7%w/v)至約100公克/公升(10%w/v)之鹽濃度。在進一步的具體例中，鹽水溶液具有下列之鹽濃度：a)從約0.5公克/公升(0.05%w/v)至約70公克/公升(7%w/v)；b)從約1公克/公升(0.1%w/v)至約60公克/公升(6%w/v)；c)從約1公克/公升(0.1%w/v)至約50公克/公升(5%w/v)；d)從約1公克/公升(0.1%w/v)至約40公克/公升(4%w/v)；e)從約1公克/公升(0.1%w/v)至約30公克/公升(3%w/v)；及f)從約 1公克/公升(0.1%w/v)至約20公克/公升(2%w/v)。
在本文的治療調配物及方法中有用的特殊濃度之鹽水溶液獨立包括那些具有1公克/公升(0.1%w/v)、2公克/公升(0.2%w/v)、3公克/公升(0.3%w/v)、4公克/公升(0.4%w/v)、5公克/公升(0.5%w/v)、6公克/公升(0.6%w/v)、7公克/公升(0.7%w/v)、8公克/公升(0.8%w/v)、9公克/公升(0.9%w/v)、10公克/公升(1%w/v)、20公克/公升(2%w/v)、30公克/公升(3%w/v)、40公克/公升(4%w/v)、50公克/公升(5%w/v)、60公克/公升(6%w/v)、70公克/公升(7%w/v)、80公克/公升(8%w/v)、90公克/公升(9%w/v)、100公克/公升(10%w/v)、110公克/公升(11%w/v)、120公克/公升(12%w/v)、130公克/公升(13%w/v)、140公克/公升(14%w/v)、150公克/公升(15%w/v)、160公克/公升(16%w/v)、170公克/公升(17%w/v)、180公克/公升(18%w/v)、190公克/公升(19%w/v)、200公克/公升(20%w/v)、210公克/公升(21%w/v)、220公克/公升(22%w/v)和230公克/公升(23%w/v)之鹽濃度的溶液。亦可使用介於該等所列示之濃度/百分比的各者之間的鹽水濃度，諸如1.7公克/公升(0.17%w/v)、1.25公克/公升(1.25%w/v)、1.5公克/公升(1.5%w/v)、25公克/公升(2.5%w/v)、28公克/公升(2.8%w/v)、35公克/公升(3.5%w/v)、45公克/公升(4.5%w/v)和75公克/公升(7.5%w/v)之鹽水。
特別有用的低滲性鹽水溶液濃度包括那些從約0.12公克/公升(0.012%w/v)至約8.5公克/公升(0.85%w/v)之濃度。可使用在此範圍內的任何濃度，諸如以w/v為基準之0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.225%(1/4 NS)、0.25%、0.3%(1/3 NS)、0.35%、0.4%、0.45%(1/2 NS)、0.5%、0.55%、0.6%(2/3 NS)、0.65%、0.675%(3/4 NS)、0.7%、0.75%和0.8%。
本文所述之鹽水的範圍及特殊濃度之各者可由本文所述之調配物、治療方法、方案和套組使用。
亦意欲使化學改質之滲透劑或滲透劑前驅物在本發明的範圍內。此等化學改質包含將滲透劑(或前驅物)與改變或增強滲透劑或滲透劑前驅物的效應(例如，抑制滲透劑分子降解)之額外的化學基團鍵聯。該等化學改質已為藥物或前藥所利用且為本技藝所知。參見例如美國專利案號4,479,932 and 4,540,564；Shek,E.等人之J.Med.Chem.19：113-117(1976)；Bodor,N.等人之J.Pharm.Sci.67：1045-1050(1978)；Bodor,N.等人之J.Med.Chem.26：313-318(1983)；Bodor,N.等人之J.Pharm.Sci.75：29-35(1986)，將各者併入本文以供參考。
適合與本發明化合物組合使用的抗發炎劑包括皮質類固醇和非類固醇抗發炎藥(NSAID)，特別為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑。用於本發明之皮質類固醇的實例包括口服或吸入之皮質類固醇或其前藥。特定的實例包含但不限於環索奈德(ciclesonide)、去異丁醯基環索奈德 (desisobutyryl-ciclesonide)、地布奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米他松(mometasone)和其酯(例如，糠酸莫米他松(mometasone furoate))、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、倍氯米松(beclomethasone)、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-酮基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-酮基-17α-丙醯氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-(2-酮基-四氫-呋喃-3S-基)酯、倍氯米松(beclomethasone)酯(例如，17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、氟甲酯、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、羅氟奈德(rofleponide)或其任何組合或次群組。與本發明化合物組合調配或使用之較佳的皮質類固醇係選自環索奈德、去異丁醯基環索奈德、地布奈德、莫米他松、丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松或其任何組合或次群組。
用於本發明的NSAID包括但不限於色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如，茶鹼、胺非林(aminophylline)、PDE4抑制劑、混合型PDE3/PDE4抑制劑或混合型PDE4/PDE7抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(例如，5 LO和FLAP抑制劑)、一氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑、蛋白酶抑制劑(例如，類胰蛋白酶抑制劑、嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑 和金屬蛋白酶抑制劑)、β2-整合素拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如，腺苷2a激動劑)、細胞激素拮抗劑(例如，趨化激素拮抗劑)或細胞激素合成抑制劑(例如，前列腺素D2(CRTh2)受體拮抗劑)。適合以本發明方法投予之白三烯改質劑的實例包括孟魯司特(montelukast)、齊留通(zileuton)和扎魯司特(zafirlukast)。
PDE4抑制劑、混合型PDE3/PDE4抑制劑或混合型PDE4/PDE7抑制劑可為已知用於抑制PDE4酵素或被發現充當為PDE4抑制劑且為選擇性PDE4抑制劑(亦即化合物不明顯地抑制PDE家族的其他成員)的任何化合物。與本發明化合物組合調配及使用之特定的PDE4抑制劑的實例包括但不限於羅氟司特(roflumilast)、普馬芬群(pumafentrine)、阿羅茶鹼(arofylline)、西洛司特(cilomilast)、妥非司特(tofimilast)、歐羅司特(oglemilast)、托拉芬群(tolafentrine)、比克拉司特(piclamilast)、依布司特(ibudilast)、阿普司特(apremilast)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞酮(T2585)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-羥基-α-酮基-1H-吲哚-3-乙醯胺(AWD-12-281)、4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)、2-[4-[[[[2-(1,3-苯並二噁茂-5-氧基)-3-吡啶基]羰基]胺基]甲基]-3-氟苯氧基]-(2R)-丙酸(CP-671305)、N-(4,6-二甲基-2-嘧啶基)-4-[4,5,6,7-四氫-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-(4-甲 基-1-哌基)-1H-吲哚-1-基]苯磺醯胺(2E)-2-丁烯二酸鹽(YM-393059)、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)、N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉甲醯胺(D-4418)、N-[(3R)-9-胺基-3,4,6,7-四氫-4-酮基-1-苯基吡咯並[3,2,1-][1,4]苯並二氮呼-3-基]-3H-嘌呤-6-胺(PD-168787)、3-[[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺鹽酸鹽(V-11294A)、N-(3,5-二氯-1-氧基-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉甲醯胺(Sch351591)、5-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)、5-[2-[(1R,4R)-4-胺基-1-(3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]環己基]乙炔基]嘧啶-2-胺、順-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環已-1-醇]和4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)及其任何組合或次群組。
白三烯拮抗劑和白三烯合成抑制劑包含扎魯司特、孟魯司特鈉、齊留通和普魯司特(pranlukast)。
與本發明化合物組合調配或使用之抗膽鹼能劑包括但不限於毒蕈鹼受體拮抗劑，特別包含M3受體之泛拮抗劑和拮抗劑。列舉之化合物包含顛茄(belladonna)植物的生物鹼，諸如阿托品(atropine)、莨菪鹼(scopolamine)、升阿托品(homatropine)、莨菪鹼(hyoscyamine)及其各種形式，包括其鹽(例如，無水阿托品、阿托品硫酸鹽、阿托品氧化物或HCl鹽、甲基阿托品硝酸鹽、升阿托品氫溴酸鹽、 升阿托品甲基溴、莨菪鹼氫溴酸鹽、莨菪鹼硫酸鹽、莨菪鹼氫溴酸鹽、莨菪鹼甲基溴)或其任何組合或次群組。
與乙胺太林(methantheline)、溴丙胺太林(propantheline bromide)、辛托品甲基溴(anisotropine methyl bromide)或Valpin 50、阿地溴胺(aclidinium bromide)、葡萄糖吡咯(glycopyrrolate)(Robinul)、碘化異丙醯胺(isopropamide iodide)、溴美噴酯(mepenzolate bromide)、曲地氯銨(tridihexethyl chloride)、甲硫己環銨(hexocyclium methylsulfate)、環噴托酯(cyclopentolate)HCl、托品醯胺(tropicamide)、苯海索(trihexyphenidyl)CCl、哌侖西平(pirenzepine)、替侖西平(telenzepine)和美索曲明(methoctramine)或其任何組合或次群組組合調配或使用之額外的抗膽鹼能劑。
與本發明化合物組合調配及使用之較佳的抗膽鹼能劑包括異丙托品(ipratropium)(溴化物)、氧托品(oxitropium)(溴化物)和塞托(tiotropium)(溴化物)或其任何組合或次群組。
與本發明化合物組合調配及使用之β-激動劑的實例包括但不限於沙美特羅(salmeterol)、R-沙美特羅和其希納服酸(xinafoate)鹽、舒喘寧(albuterol)或R-舒喘寧(自由鹼或硫酸鹽)、列瓦布特羅(levalbuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)(反丁烯二酸鹽)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)、吡丁特醇(pirbuterol)、間羥喘息定(metaprterenol)、特布他林 (terbutaline)和其鹽及其任何組合或次群組。
與本發明化合物組合調配及使用之P2Y2受體激動劑可以有效刺激氣道表面(特別為鼻氣道表面)的氯化物和水分泌之量使用。適合的P2Y2受體激動劑為本技藝所知且說明於例如美國專利案號6,264,975的9-10段且亦說明於美國專利案號5,656,256和5,292,498中。
可以本發明方法投予之P2Y2激動劑包括P2Y2受體激動劑，諸如ATP、UTP、UTP-、γ、-S和二核苷酸P2Y2受體激動劑(例如，迪紐佛索(denufosol)或狄奎佛索(diquafosol))或其醫藥上可接受之鹽。P2Y2受體激動劑通常包括有效刺激氣道表面(特別為鼻氣道表面)的氯化物和水分泌之量。適合的P2Y2受體激動劑說明下列中但不限於此：美國專利案號6,264,975、美國專利案號5,656,256、美國專利案號5,292,498、美國專利案號6,348,589、美國專利案號6,818,629、美國專利案號6,977,246、美國專利案號7,223,744、美國專利案號7,531,525和美國專利AP.2009/0306009，將各者併入本文以供參考。
本文的組合療法和調配物可包括腺苷2b(A2b)激動劑，亦包括BAY 60-6583、NECA(N-乙基甲醯胺腺苷)、(S)-PHPNECA、LUF-5835和LUF-5845。可使用的A2b激動劑說明於下列中：Volpini等人之Journal of Medicinal Chemistry 45(15)：3271-9(2002)；Volpini等人之Current Pharmaceutical Design 8(26)：2285-98(2002)；Baraldi等 人之Journal of Medicinal Chemistry 47(6)：Cacciari等人之1434-47(2004)；Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5(12)：1053-60(Dec.2005)；Baraldi等人之Current Medicinal Chemistry 13(28)：3467-82(2006)；Beukers等人之Medicinal Research Reviews 26(5)：667-98(Sept.2006)；Elzein等人之Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2)：302-6(Jan.2006)；Carotti，等人之Journal of Medicinal Chemistry 49(1)：282-99(Jan.2006)；Tabrizi等人之Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(5)：2419-30(March 2008)；及Stefanachi，等人之Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(6)：2852-69(March 2008)。
與本發明化合物組合調配及使用之其他的ENaC受體阻斷劑的實例包括但不限於胺氯吡脒和其衍生物，諸如那些說明於下列中之化合物：美國專利案號6858615及PCT公開案號WO2003/070182、WO2004/073629、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2007/018640和WO2007/146869，全部皆予Parion Sciences,Inc。
小分子ENaC阻斷劑能夠直接阻止鈉經由ENaC通道孔輸送。可於本文組合投予的ENaC阻斷劑包括但不限於胺氯吡脒、苯紮米、芬那米和胺氯吡脒類似物，如以美國專利案號6,858,614、美國專利案號6,858,615、美國專利案號6,903,105、美國專利案號6,995,160、美國專利案號7,026,325、美國專利案號7,030,117、美國專利案號7,064,129、美國專利案號7,186,833、美國專利案號 7,189,719、美國專利案號7,192,958、美國專利案號7,192,959、美國專利案號7,241,766、美國專利案號7,247,636、美國專利案號7,247,637、美國專利案號7,317,013、美國專利案號7,332,496、美國專利案號7,345,044、美國專利案號7,368,447、美國專利案號7,368,450、美國專利案號7,368,451、美國專利案號7,375,107、美國專利案號7,399,766、美國專利案號7,410,968、美國專利案號7,820,678、美國專利案號7,842,697、美國專利案號7,868,010、美國專利案號7,875,619所列舉者。
已詳述ENaC蛋白分解係經由ENaC來增加鈉輸送。蛋白酶抑制劑阻斷內源氣道蛋白酶的活性，從而阻止ENaC分裂及活化。分裂ENaC的蛋白酶包括弗林蛋白酶(furin)、安眠蛋白酶(meprin)、蛋白裂解酶(matriptase)、胰蛋白酶、通道相關之蛋白酶(CAPs)和嗜中性白血球彈性蛋白酶。可抑制該等蛋白酶的蛋白水解活性且可在本文組合投予之蛋白酶抑制劑包括但不限於卡莫司他(camostat)、前列腺蛋白酶(prostasin)、弗林蛋白酶、抑肽酶(aprotinin)、亮肽素(leupeptin)和胰蛋白酶抑制劑。
本文的組合可包括一或多種適合的核酸(或多核酸)，包括但不限於反義寡核苷酸、siRNA、miRNA、miRNA mimic、antagomir、核酶(ribozyme)、適體和引誘子寡核苷酸核酸。參見例如美國專利申請公開案號20100316628。此等核酸通常可具有從17或19個核苷酸 長度，至多23、25或27個核苷酸長度或更多。實例包括但不限於那些在美國專利案號7,517,865及美國專利申請案號20100215588、20100316628、20110008366和20110104255中所述者。siRNAs通常具有從17或19個核苷酸長度，至多23、25或27個核苷酸長度或更多。
可與本發明組合投予之CFTR活性調節化合物包括但不限於下列中所述之化合物：US 2009/0246137 A1、US 2009/0253736 A1、US 2010/0227888 A1、專利案號7,645,789、US 2009/0246820 A1、US 2009/0221597 A1、US 2010/0184739 A1、US 2010/0130547 A1、US 2010/0168094 A1和頒予之專利：7,553,855、US 7,772,259 B2、US 7,405,233 B2、US 2009/0203752、US 7,499,570。
在本文的組合及方法中有用的黏液或黏液素改質劑包括還原劑、界面活性劑和清潔劑、去痰劑和去氧核糖核酸酶劑。
黏液素蛋白質係經由共價鍵(二硫化物)及非共價鍵的形成而有機化成高分子量聚合物。以還原劑破壞共價鍵為試管內減低黏液之黏彈性質的完整確立之方法，且預料使黏液黏性減至最低及於活體內改善清除率。還原劑為眾所周知於試管內降低黏液黏度且常被用作為處理痰樣品之助劑8。還原劑的實例包括含硫化物之分子或能夠還原蛋白質二硫化物鍵之膦，包括但不限於N-乙醯基半胱胺酸、N-acystelyn、羧甲半胱胺酸、麩胺硫、二硫蘇糖醇、含硫 氧化還原素(thioredoxin)之蛋白質和參(2-羧乙基)膦。
N-乙醯基半胱胺酸(NAC)經認可與胸部物理治療共同使用，使黏或濃稠的氣道黏液稀疏{12}。評估口服或吸入之NAC於CF和COPD中的效果之臨床研究報導黏液的流變學性質得到改善且趨向改善肺功能和降低肺病情惡化9。然而，當經口服或以吸入投予時，臨床數據的優勢表明NAC充其量為治療氣道黏液阻塞之稍略有效的治療劑。使用NAC之現存臨床文獻的最新Cochrane評論發現沒有證據支持NAC對CF的療效10。NAC的邊際臨床效益反映：
NAC為相對低效的還原劑，其在氣道表面上僅部分活化。需要以非常高濃度的NAC(200mM或3.26%)於試管內完全還原Muc5B(主要的凝膠形成之氣道黏液素)。此外，在氣道表面的pH環境中(在CF和COPD氣道中測出在pH 6.0至7.2之範圍內)11，NAC僅部分以負電荷硫醇鹽的其反應態存在。因此，在臨床上，NAC係以非常高的濃度投予。然而，預料目前的氣霧劑裝置不能夠在通常相對短的使用時間域內(7.5-15分鐘)於末梢氣道表面上達成甚至20%之N-乙醯基半胱胺酸(Mucomyst)溶液的治療濃度。
在非臨床研究上，以吸入投予之經14C-標記之NAC展現從6至36分鐘之半衰期範圍的快速自肺排除12。
NAC係以高濃縮之高滲性吸入溶液(20%或1.22莫耳)投予且曾報導引起支氣管收縮和咳嗽。在許多例子中，建 議NAC以支氣管擴張器投予，以改善此劑的耐受性。
因此，還原劑(諸如NAC)非常不適合以大藥丸氣霧劑投予。然而，期待以肺氣霧劑灌注來輸送還原劑可增加有效性，且可能降低還原劑在吸入溶液中的濃度(預料使耐受性增加)。
界面活性劑和清潔劑為顯示降低黏液黏彈性的擴展劑，以改善黏液清除性。界面活性劑的實例包括二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼(DPPC)、PF、棕櫚酸、棕櫚醯基-油醯基磷脂醯甘油、界面活性劑相關之蛋白質(例如，SP-A、B或C)，或可衍生自動物(例如，衍生自牛或小牛肺灌洗術或萃取自碎豬肺)或其組合。參見例如美國專利案號7,897,577、5,876,970、5,614,216、5,100,806和4,312,860。界面活性劑產品的實例包括Exosurf® Neonatal(可弗雪利(colfosceril)棕櫚酸鹽)、Pumactant®(DPPC和蛋磷脂醯甘油)、KL-4界面活性劑、Venticute®(露蘇普太(lusulptide)、rSP-C界面活性劑)、Alveofact®(玻瓦坦特(bovactant))、Curosurf®(波瑞坦特阿法(poractant alfa))、Infasurf®(卡非坦特(calfactant))、Newfacten®(經改質之牛界面活性劑)、Surface®、NatsurfTM(非離子醇乙氧基化界面活性劑)和Survanta®(貝瑞坦特(beractant))。清潔劑的實例包括但不限於Tween-80和triton-X 100。
可使用任何適合的去痰劑，包括但不限於呱芬那辛(guaifenesin)(參見例如美國專利案號7,345,051)。可使用任何適合的去氧核糖核酸酶，包括但不限於阿法鏈道酶 (Dornase Alpha)。(參見例如美國專利案號7,482,024)。激酶抑制劑的實例包括NFkB、PI3K(磷脂醯肌醇3-激酶)、p38-MAP激酶和Rho激酶之抑制劑。
與本發明化合物組合調配及使用之抗感染劑包括抗病毒劑和抗生素。適合的抗病毒劑之實例包括Tamiflu®(奧塞米韋(oseltamivir))和Relenza®(桑納米維(zanamivir))。適合的抗生素之實例包括但不限於阿玆崔奧南(aztreonam)(精胺酸或離胺酸)、磷黴素(fosfomycin)和胺基醣苷(諸如妥布黴素(tobramycin))或其任何組合或次群組。可於本文使用之額外的抗感染劑包括胺基醣苷、達托黴素(Daptomycin)、氟喹諾酮(Fluoroquinolone)、酮內酯(Ketolide)、碳青黴烯(Carbapenem)、頭孢菌素(Cephalosporin)、紅黴素(Erythromycin)、利奈唑胺(Linezolid)、青黴素(Penicillin)、阿奇黴素(Azithromycin)、克林黴素(Clindamycin)、噁唑烷酮(Oxazolidinones)、四環素(Tetracycline)和萬古黴素(Vancomycin)。
有用的碳青黴烷(carbapenam)抗生素之實例為依培納(impenam)、潘尼培納(panipenam)、美洛培納(meropenam)、必安培納(biapenam)、MK-826(L-749,345)、DA-1131、ER-35786、利拿培納(lenapenam)、S-4661、CS-834(R-95867之前藥)、KR-21056(KR-21012之前藥)、L-084(LJC 11036之前藥)和塞托羅扎(Ceftolozane)(CXA-101)。
與本發明化合物組合調配及使用之抗組織胺劑(亦即H1-受體拮抗劑)包括但不限於：乙醇胺類，諸如苯海拉明 (diphenhydramine)HCl、卡比沙明(carbinoxamine)順丁烯二酸鹽、多西拉敏(doxylamine)、克立馬汀(clemastine)反丁烯二酸鹽、二苯基海卓胺(diphenylhydramine)HCl和乘暈寧(dimenhydrinate)；乙二胺類，諸如比拉明(pyrilamine)順丁烯二酸鹽(metpyramine)、曲比那敏(tripelennamine)HCl、曲比那敏檸檬酸鹽和安他唑林(antazoline)；烷基胺類，諸如苯那敏(pheniramine)、氯苯那敏(chloropheniramine)、溴苯那敏(bromopheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、曲普利定(triprolidine)和阿伐斯汀(acrivastine)；吡啶類，諸如美沙吡林(methapyrilene)；哌類，諸如羥(hydroxyzine)HCl、羥羥萘酸鹽(hydroxyzine pamoate)、賽克利(cyclizine)HCl、賽克利乳酸鹽、敏克靜(meclizine)HCl和西替利(cetirizine)HCl；哌啶類，諸如阿司米唑(astemisole)、左卡巴司汀(levocabastine)HCl、氯雷他定(loratadine)、去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxy loratadine)、特芬那定(terfenadine)和非索芬那定(fexofenadine)HCl；三環和四環類，諸如普魯米(promethazine)、氯普魯米(chlorpromethazine)、阿利馬(trimeprazine)和阿扎他定(azatadine)；及氮斯汀(azelastine)HCl，或其任何組合或次群組。
適合於本文的組合及方法中使用的其他類別之治療劑的實例包括抗病毒劑(諸如利巴韋林(ribavirin))、抗真菌劑(諸如安莫特辛(amphotericin)、英措康唑(intraconazol)和 弗瑞康唑(voriconazol))、抗排斥藥物(諸如環孢素(cyclosporine)、特克里莫(tacrolimus)和西羅里莫(sirolimus))、支氣管擴張劑(包括但不限於抗膽鹼能劑，諸如愛喘樂(atrovent))、siRNAs、基因治療載體、適體、內皮素-受體拮抗劑、α-1-抗胰蛋白酶和前列腺環素(prostacyclin)。
在上述的治療方法及用途中，本發明化合物可單獨使用或與一或多種其他治療活性劑組合使用。在以本發明化合物治療的疾病或病況中具有療效的任何治療活性劑通常可與本發明化合物組合利用，其先決條件係特別的治療活性劑與使用本發明化合物的療法可相容。適合與本發明化合物組合使用之典型的治療活性劑包括上文所述之劑。
在一個較佳的具體例中，本發明化合物與一或多種滲透劑組合使用，特別為高滲性鹽水或甘露糖醇。
在另一觀點中，本發明提供提供如上述之治療方法及用途，其包含投予有效量之本發明化合物與至少一種其他的治療活性劑。可將本發明化合物與至少一種額外的治療活性劑以任何適當的治療組合伴隨或依序組合使用。本發明化合物與一或多種其他的治療活性劑之投予可以下列方式伴隨投予：1)單一的醫藥組成物，諸如上述之組成物，或2)分開的醫藥組成物，各自包括活性成分組份中之一或多者。組合之組份可以依序方式分開投予，其中先投予本發明化合物及其次投予其他的治療活性劑，反之亦然。
在其中本發明化合物與一或多種滲透劑組合投予的具 體例中，各組份的投予較佳為伴隨方式，且可於單一的組成物或分開的組成物中。在一個具體例中，本發明化合物與一或多種滲透劑係以經支氣管鏡灌洗而伴隨投予。在另一具體例中，本發明化合物與一或多種滲透劑係以吸入方式伴隨投予。
當本發明化合物與另一治療活性劑組合使用時，各化合物的劑量可與單獨使用本發明化合物時的劑量不同。適當的劑量可由一般熟諳本技藝者輕易地決定。選擇適當的本發明化合物劑量、其他的治療活性劑及相關的投予時機，俾以達到所欲組合療效，且在參與醫師、臨床醫師或獸醫師的專業技術和判斷範圍內。
實驗程序
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及此等方法中有用的合成中間物，如下文詳細說明。
使用某些縮寫和頭字語說明合成方法及實驗細節。雖然大部份可為熟諳本技藝者所瞭解，但是下表含有許多該等縮寫和頭字語之名單。
式I化合物可使用本技藝中已知的技術合成。代表性合成程序例證於以下流程1中。
該等程序說明在例如E.J.Cragoe之“The Synthesis of Amiloride and Its Analogs”(Chap 3)in Amiloride and Its Analogs,pp.25-36中。用於製備胺氯吡脒類似物的其他方法說明於例如Cragoe之美國專利案號3,318,813中，特別為‘813專利中的方法A、B、C和D。可適合於製備本發明化合物的另外其他方法說明於PCT公開案號WO2003/07182、WO2005/108644、WO2005/022935、US 7,064,129、US 6,858,615、US 6,903,105、WO 2004/073629、WO 2007/146869和WO 2007/018640中，全部皆歸於Parion Sciences,Inc.。
N’-3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基甲脒基硫醇酸甲酯(2)之製備法可見於WO 2009/074575中。
本發明化合物通常可藉由將式2化合物以式3之胺處理而方便地製備。更特定言之，將式2化合物以式3之胺在適合的溶劑(諸如甲醇、乙醇或四氫呋喃)和鹼(諸如三乙胺(TEA)或二異丙基乙胺(DIPEA))中以加熱至升溫(例如，70℃)來處理。進一步的純化、立體異構物的分解、鹽形式的結晶及/或製備可使用習知的技術進行。
如那些熟諳本技藝者所明白，在特定的實例中，在合成中的起始或中間化合物可具有提供替代的反應位置之其他的官能基。該等官能基的干擾可利用適當的保護基(諸如胺或醇官能基)避免，且若適用時適當地排在合成步驟之前。適合的保護基為那些熟諳本技藝者所明白。設置及移除此等保護基之方法為本技藝所熟知，且此等習知的技術亦可用於本發明的方法中。
本文提供之以下特定的實例係以例證為目的而已，且不限制以申請專利範圍所定義之本發明範圍。
材料及方法。所有的試劑及溶劑皆購自Aldrich Chemical Corp、Chem-Impex International Inc.及TCI chemical industry Co.Ltd.。NMR光譜係在Bruker AC 400(以400MHz之1H NMR及以100MHz之13C NMR)或Bruker AC 300(以300MHz之1H NMR及以75MHz之13C NMR)上獲得。質子光譜係參考四甲基矽烷作為內標準及碳光譜係參考CDCl3、CD3OD或DMSO-d6(購自Aldrich或Cambridge Isotope Laboratories，除非另有其他指定)。快速層析術係在加裝矽膠管柱(Redi Sep.Rf,Teledyne Isco)或反相管柱(高性能C18 Gold column)之Combiflash system(Combiflash Rf,Teledyne Isco)上進行。ESI質譜係在Shimadzu LCMS-2010 EV質譜儀獲得。HPLC分析係在Shimadzu Prominence HPLC系統上使用在220奈米下(除非另有其他指定)偵測之Waters XTerra MS C18 5μm 4.6x150毫米分析管柱而獲得。利用每分鐘1.0毫升之流 速的以下時間程式：
UPLC分析係在Shimadzu Prominence UFLC系統上使用在220奈米下(除非另有其他指定)偵測之Waters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1x100毫米分析管柱而獲得。利用每分鐘0.3毫升之流速的以下時間程式：
在本文亦提供(流程2)製備如上文定義之化合物(Ia)：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之方法， 其包含以下步驟：(i)將式14化合物： 以經保護之糖：式15之(4aR,6S,7R,8R,8aS)-2-苯基六氫吡喃並[3,2-d][1,3]二噁英(dioxine)-6,7,8-三醇： 在還原劑的存在下處理，接著以己醛處理，以形成化合物16：4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯； (ii)使化合物16接受催化氫化作用，以形成化合物17：(1R,2S)-3-((2-(4-(4-胺丁基)苯氧基)乙基)(己基)胺基)- 1-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙-1,2-二醇；及
(iii)將化合物17與化合物2：3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基甲脒基硫醇酸甲酯在鹼的存在下縮合，以形成19：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺；及 (iv)將化合物19在酸的存在下水解，以形成(Ia)。
替代方法包含將上述式16化合物以化合物27代替，接著以剛才所述之氫化、縮合及水解步驟，以形成化合物(Ia)。
在本文亦提供(流程3)製備如上文定義之化合物(Ia)：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之替代方法。
流程2：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)
流程3：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之替代製備法
本發明及其許多優點的更完全理解可藉由參考本文的資訊連同以下的圖形而輕易地獲得：圖1為化合物(Ia)對犬支氣管上皮(CBE)細胞的短路電流之濃度-效應關係的代表圖。
圖2為給藥後4小時之化合物(Ia)對羊黏膜纖毛清除(MCC)之劑量反應的圖形。
圖3為給藥後4小時之化合物(Ia)及高滲性鹽水(HS)對羊MCC之效應的圖形。
圖4為給藥後8小時之化合物(Ia)及HS對羊MCC之效應的圖形。
圖5為化合物(Ia)在試管內CBE細胞模式中對表面液體滯留0-8小時之鈉通道阻斷效應的圖形。
圖6為化合物(Ia)在試管內CBE細胞模式中對表面液體滯留24小時之效應的條形圖。
圖7為ENaC阻斷劑化合物Ia及比較例1在8小時對羊MCC之效應的圖形。
圖8為ENaC阻斷劑化合物Ia及比較例1對羊血漿鉀水平之效應的圖形。
圖9為比較給藥後4小時之比較例4與化合物1a對羊MCC之活性的繪圖。
圖10為比較比較例4與化合物1a對羊血漿K+水平之效應的繪圖。
實例
本發明亦包含以本文的方法所製備之化合物或化合物的醫藥上可接受之鹽。
Ia：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之合成法 步驟1 4-(4-(3-(第三丁氧基羰基胺基)丙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯(化合物13)之製備法：
將N-Boc乙醇胺(12，38.7公克，300毫莫耳)、Ph3P(62.9公克，300毫莫耳)及DIAD(48.6公克，300毫莫耳)在0℃下添加至無水THF(600毫升)中的4-(4-羥苯基)丁基胺甲酸苯甲酯(11,60.0公克，300毫莫耳)之溶液中，接著將反應混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以管柱層析術(矽膠，15：85之EA/己烷)純化，以供給成為黃色固體的所欲化合物13(50.0公克，57%)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35(m,5H),7.10(d,J=8.0Hz,2H),6.80(d,J=8.0Hz,2H),5.10(s,J=4.0Hz,2H),4.0(m,2H),3.5(q,2H),3.2(q,2H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),1.60(m,2H),1.55(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2 4-(4-(2-胺基乙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯鹽酸鹽(14)之製備法：
將化合物13(50.0公克，112毫莫耳)溶解在室溫下於二噁烷中的4N HCl(250毫升)中且將溶液攪拌1小時。在 濃縮之後，將殘餘物懸浮在MTBE(500毫升)中且攪拌0.5小時。將固體濾出，以供給成為白色固體的鹽酸鹽14(40.0公克，83%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.33(m,5H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),5.05(s,2H),4.18(t,2H),3.39(m,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),1.57(m,4H)。
步驟3 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯(16)之製備法：
將在MeOH(150毫升)及AcOH(18.8公克，314.8毫莫耳)中的鹽酸鹽14(13.5公克，39.35毫莫耳)及三元醇15(10.5公克，39.35毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌2小時，添加氰基硼氫化鈉(6.1公克，98.37毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加額外的三元醇15(5.2公克，19.67毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。在起始材料14完全消耗之後，添加己醛(5.9公克，59.03毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物以飽和Na2CO3(5.0毫升)清洗，與MeOH共沸且以管柱層析術(矽膠，10：1之CH2Cl2/MeOH)純化，以供給成為灰白色固體的化合物16(12.2公克，經兩個步驟為46%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.45-7.44(m,3H),7.31-7.29(m,9H),7.05(d,J =8.4Hz,2H),6.79(d,J=8.4Hz,2H),5.50(s,1H),5.05(s,2H),4.25-4.18(m,2H),4.03-3.87(m,6H),3.78-3.55(m,3H),3.13-2.96(m,6H),2.85-2.69(m,3H),2.53(t,J=6.7Hz,2H),1.58-1.48(m,6H),1.23(br s,6H),0.86(t,J=6.1Hz,3H)。
步驟4 (1R,2S)-3-((2-(4-(4-胺丁基)苯氧基)乙基)(己基)胺基)-1-((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙-1,2-二醇乙酸鹽(17)之製備法：
使EtOH/AcOH(5：1，120毫升)中的胺甲酸酯16(12.2公克，17.99毫莫耳)與10%Pd/C(3.66公克)之懸浮液在室溫下接受氫化條件(1大氣壓)隔夜。將反應混合物經由矽藻土過濾且以EtOH清洗。將濾液在真空中濃縮，以供給成為無色油的乙酸鹽17(9.40公克，96%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.48-7.44(m,2H),7.32-7.30(m,3H),7.11(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),5.51(s,1H),4.26-4.10(m,3H),3.95-3.91(m,2H),3.78(dd,J=1.8,9.3Hz,1H),3.60(t,J=10.4,1H),3.23-3.03(m,2H),2.96-2.87(m,3H),2.61-2.59(m,2H),1.67-1.57(m,6H),1.31-1.25(br s,6H),0.89(t,J=6.6Hz,3H)。
步驟5 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3- ((4R,5R)-5-羥基-2-苯基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺(19)之製備法
將DIPEA(17.8公克，138.16毫莫耳)在室溫下添加至EtOH(75毫升)中的乙酸鹽17(9.40公克，17.27毫莫耳)及3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基甲脒基硫醇酸甲酯氫碘酸鹽(18，7.20公克，27.64毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在密封管中以70℃加熱2小時，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術(矽膠，9：1之CH2Cl2/MeOH，80：18：2之CHCl3/MeOH/NH4OH)純化，以供給成為黃色固體的甲醯胺19(9.20公克，70%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.46-7.43(m,2H),7.30-7.28(m,3H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=8.6Hz,2H),5.48(s,1H),4.22(dd,J=3.9,7.8Hz,1H),4.06-3.88(m,5H),3.75(dd,J=1.5,6.9Hz,1H),3.57(t,J=10.5Hz,1H),3.25(t,J=6.6Hz,2H),2.93-2.83(m,3H),2.68-2.56(m,5H),1.70-1.64(m,4H),1.44-1.43(m,2H),1.22(m,6H),0.85(t,J=8.1Hz,3H)。
步驟6 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺鹽酸鹽(Ia)之製備法：
將4N水性HCl(95毫升)在室溫下添加至EtOH(30毫升)中的甲醯胺19(9.20公克，12.16毫莫耳)之溶液中且將 反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物以反相管柱層析術純化及凍乾，以供給成為黃色吸濕性固體的鹽酸鹽Ia(6.60公克，81%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.94(d,J=8.4Hz,2H),4.36(br s,2H),4.21-4.19(m,1H),3.84-3.61(m,7H),3.46-3.30(m,5H),2.64(t,J=6.5Hz,2H),1.80-1.69(m,6H),1.36(br s,6H),0.91(t,J=6.6Hz,3H)；ESI-MSm/z669[C30H49ClN8O7+H]+；分析為(C30H49ClN8O7‧2HCl‧H2O)。計算為C 47.40,H 7.03,N,14.74；實測為C 47.11,H 7.06,N 14.54。
I：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺)之替代合成法 步驟1 4-(4-(3-((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-4-基)丙胺基)丙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯(26)之製備法：
將MeOH(5.0毫升)中的鹽酸鹽14(155毫克，0.41毫莫耳)及三元醇15(84毫克，0.41毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌0.5小時，接著添加AcOH(0.036毫升，0.6毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(43毫克，0.6毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物以飽和Na2CO3(5.0毫升)清洗，與MeOH共沸且以管柱層析術
(矽膠，10：1之CH2Cl2/MeOH，10：1：0.1之CHCl3/MeOH/NH4OH)純化，以供給成為白色黏性固體的胺甲酸酯26(163毫克，75%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.34-7.30(m,5H),7.08-7.05(m,2H),6.85-6.82(m,2H),5.06(s,2H),4.70-4.67(m,1H),4.08-3.96(m,4H),3.82-3.76(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.14-3.10(m,2H),3.01-2.79(m,4H),2.65-2.45(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.59-1.49(m,4H),1.27(d,J=4.8Hz,3H)。
步驟2 4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基胺甲酸苯甲酯(27)之製備法：
將MeOH(30毫升)中的胺甲酸酯26(1.02公克，1.90毫莫耳)、己醛(380毫克，3.80毫莫耳)、AcOH(0.33毫升，5.70毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(410毫克，5.70毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶劑。將殘餘物以飽和Na2CO3(30毫升)清洗，與MeOH共沸且以管柱層析術(矽膠，10：1之CH2Cl2/MeOH)純化，以供給成為白色黏性固體的胺甲酸酯27(990毫克，84%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.35-7.31(m,5H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.4Hz,2H),5.08(s,2H),4.80(br s,1H),4.69-4.66(m,1H),4.12(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),4.05-3.98(m,3H),3.84-3.76(m,2H),3.54-3.48(m,1H), 3.38(t,J=10.5Hz,1H),3.20-2.96(m,4H),2.83(d,J=6.0Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.56(t,J=7.2Hz,2H),1.63-1.50(m,6H),1.32(d,J=5.1Hz,3H),1.27-1.24(m,6H),0.87(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟3 (1R,2S)-3-((2-(4-(4-胺丁基)苯氧基)乙基)(己基)胺基)-1-((4R,5R)-5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-4-基)丙-1,2-二醇乙酸鹽(28)之製備法：
使MeOH/AcOH(5：1，60毫升)中的胺甲酸酯27(890毫克，1.44毫莫耳)與10%Pd/C(400毫克)之懸浮液在室溫下接受氫化條件(1大氣壓)6小時。將反應混合物經由矽藻土過濾且以MeOH清洗。將濾液在真空中濃縮且以醚粉碎，以供給成為白色黏性固體的乙酸鹽28(782毫克，90%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.09(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),4.69-4.67(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.38(t,J=10.5Hz,1H),2.98-2.59(m,10H),1.96(s,13H),1.67-1.47(m,6H),1.40-1.27(m,6H),1.26(d,J=5.1Hz,3H),0.88(d,J=6.3Hz,3H)。
步驟4 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R)-2,3-二羥基-3-((4R,5R)-5-羥基-2-甲基-1,3-二噁烷-4-基)丙基)(己基)胺 基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺(20)之製備法：
將DIPEA(0.42毫升，2.50毫莫耳)在室溫下添加至EtOH(8毫升)中的乙酸鹽28(189毫克，0.313毫莫耳)及3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基甲脒基硫醇酸甲酯氫碘酸鹽(18，192毫克，0.502毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在密封管中以70℃加熱2小時，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。將殘餘物以管柱層析術(矽膠，9：1之CH2Cl2/MeOH，80：18：2之CHCl3/MeOH/NH4OH)純化，以供給成為黃色固體的甲醯胺20(142毫克，65%)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.10(d,J=8.1Hz,2H),6.84(d,J=8.1Hz,2H),4.66(q,J=5.1Hz,1H),4.06-4.01(m,3H),3.94-3.89(m,1H),3.82-3.74(m,2H),3.49(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),2.96-2.78(m,3H),2.67-2.61(m,5H),1.68-1.67(m,4H),1.50-1.48(m,2H),1.29(br s,6H),1.25(d,J=5.1Hz,3H),0.87(t,J=6.9Hz,3H)。
步驟5 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺鹽酸鹽(Ia)之製備法
將4N水性HCl(15毫升)在室溫下添加至EtOH(5毫升)中的甲醯胺20(400毫克，0.57毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在55℃下加熱24小時。在濃縮之後，將殘餘物 溶解在4N水性HCl(15毫升)中且在65℃下加熱16小時。將反應混合物濃縮，以EtOH/Et2O粉碎，以製備性TLC再純化且凍乾，以供給成為黃色吸濕性固體的鹽酸鹽(Ia)(354毫克，83%)：1H NMR(300MHz,D2O)δ 7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.87(d,J=8.1Hz,2H),4.30(br s,2 H),4.19-4.16(m,1H),3.76-3.55(m,7H),3.39-3.24(m,6H),3.57(t,J=5.4Hz,2H),1.65-1.64(m,6H),1.30-1.19(m,6H),0.78-0.75(m,3H)；ESI-MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+。
3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺(1a之自由鹼)之製備法
將3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺鹽酸鹽(12.51公克)溶解在150毫升H2O中且以NaOH(0.1M水性，435毫升)攪拌處理，得到膠狀沉澱物。將液體(pH~11)經由過濾漏斗傾析(大部分的材料黏附於燒杯內部)。將殘餘物以H2O(2 x 300毫升)處理，攪拌且以類似方式傾析/過濾。將剩餘殘餘物懸浮在CH3CN/H2O/MeOH中且濃縮，以提供黃琥珀色固體9.55公克。ESI-MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+，純度：在224奈米下為89%，在272奈米下為90%，在304奈米下為82%，以MS追蹤為63%。將粗產物與異丙醇(100-150 毫升)在70℃下加熱15分鐘，接著溫熱過濾。將固體以類似方式以異丙醇再處理兩次，每次加熱30分鐘且在過濾前容許混合物冷卻(2小時-O/N)。將所得固體乾燥，以提供7.365公克黃琥珀色非晶形固體，熔點133.1-135.6℃(成為自由鹼的11.0毫莫耳產量)。1H NMR(400MHz,dmso)δ 9.31-7.34(m,4H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.61(br.s,3H),4.76-4.09(m,5H),3.98(t,J=6.1Hz,2H),3.71-3.62(m,2H),3.59(dd,J=10.8,3.4Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.43(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),3.38(dd,J=10.8,5.9Hz,1H),3.15(br.s,2H),2.92-2.76(m,2H),2.66(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),2.58-2.51(m,4H),2.46(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),1.66-1.45(m,4H),1.45-1.31(m,2H),1.31-1.09(m,6H),0.90-0.76(m,3H)。13C NMR(101MHz,dmso)δ 173.27,160.96,156.48,154.68,151.14,133.70,129.05,119.12,117.53,114.14,72.23,71.37,70.60,70.04,65.74,63.34,57.39,54.72,52.86,40.10,33.72,31.15,28.37,28.09,26.38,26.36,22.02,13.84。ESI-MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+。
3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之1-羥基-2-萘甲酸鹽之製備法
將32.8毫克(0.049毫莫耳)3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4- (4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺、164微升在甲醇中的0.3M之1-羥基-2-萘甲酸溶液(0.049毫莫耳1-羥基-2-萘甲酸)與約0.33毫升甲醇之混合物在設定於85℃之熱板上溫熱，直到所有的固體溶解為止。允許溶液冷卻至周圍溫度。將溶液放入冷藏器(約5℃)中且容許放置隔夜，在此期間發生結晶作用。將液體傾析且將固體在乾氣流中乾燥，得到29.5毫克(62%產率)3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之1-羥基-2-萘甲酸鹽。1H NMR(500MHz,DMSO)8.2(m,1H),7.7(m,2H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.1(m,2H),6.95(m,1H),6.85(m,2H),4.6-4.2(m,2H),4.0(m,2H),3.8-3.6(m,2H),3.6-3.2(m,6H),2.9-2.5(m,6H),1.6(m,4H),1.4(m,2H),1.2(m,6H),0.83(m,3H)ppm。
3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之1-羥基-2-萘甲酸鹽之製備法
將105.3毫克(0.157毫莫耳)3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺、525微升在甲醇中的0.3M之1-羥基-2-萘甲酸溶液(0.158毫莫耳1-羥基-2-萘甲酸)與約1毫升甲醇之混合物在設定於85℃之熱板 上溫熱，直到所有的固體溶解為止。允許溶液冷卻至周圍溫度且放入冷藏器(約5℃)中。在約20分鐘之後，其變混濁且結籽。在約2小時後出現固體。將攪拌棒加入混合物中且在冷藏器中攪拌隔夜，其在此期間變成非常濃稠。添加另外1.5毫升甲醇且將漿液在冷藏器中攪拌隔夜。將混合物離心，將液體傾析且將固體在乾氣流中乾燥，得到74毫克(55%產率)3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之1-羥基-2-萘甲酸鹽。
化合物(Ia)：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺之藥理學 檢定法1：鈉通道阻斷活性及可逆性的試管內測量
一種用於評定本發明化合物的作用機制及/或效力之檢定法包含使用安裝於尤斯室(Ussing chamber)中的氣道上皮單層測定在短路電流(ISC)下所測量之氣道上皮鈉電流的內腔藥物抑制作用。細胞係獲自新鮮切除之人類、犬、羊或齧齒動物氣道。此檢定法詳細說明於Hirsh,A.J.,Zhang,J.,Zamurs,A.等人之Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate(552-02),a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325(1)：77-88中。
經由ENaC的跨細胞鈉移動之抑制作用係使用安裝於改良之尤斯室中的極化支氣管上皮細胞單層測量。在電壓鉗條件下測試使用空氣-液體界面生長之犬或人類支氣管上皮細胞的初次培養物。短路電流(ISC)係以跨上皮鈉輸送指數來測量，以評定效力。
化合物(Ia)：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺為跨細胞鈉輸送之有效抑制劑且比胺氯吡脒在犬支氣管上皮細胞(CBE)的活性多約60倍及在人類支氣管上皮細胞(HBE)的活性多160倍(圖1)。化合物(Ia)在CBE中具有13.2±8.0nM之IC50及化合物(Ia)在HBE中具有2.4±1.8nM之IC50(表1)。
值代表平均±SD(n)。*表明來自胺氯吡脒的顯著性(p<0.05)。
從最大阻斷恢復的短路電流(ISC)被用作為藥物脫離速率之間接測量。在三次頂面清洗之後所測定且以公式：恢復之(ISC)/預處理之(ISC)x 100所計算之ISC在完全阻斷後之恢復百分比在CBE中明顯比胺氯吡脒更不可逆(22倍) 及比在HBE中少9.5倍(表2)，表明化合物(Ia)對ENaC造成更長且更久的阻斷。
值代表平均±SD(n)。*表明來自胺氯吡脒的顯著性(p<0.05)。
檢定法2：在羊中的黏膜纖毛清除(MCC)研究
最常被用於測量MCC變化的動物模式為羊模式。化合物增強黏膜纖毛清除(MCC)之效應可使用Sabater等人於Journal of Applied Physiology,1999,pp.2191-2196所述之活體內模式測量，將其併入本文以供參考。在該等研究中，將成年羊加以束縛且以氣管內插管經鼻插入喉管。將液霧化試驗物品經10-15分鐘投予羊。接著在試驗物品後4或8小時的指定時間投予放射標記之99mTc-硫膠體(TSC，3.1毫克/毫升；含有約20mCi)。放射標記之氣霧劑係經由氣管內插管投予約5分鐘。接著將羊拔管且每5分鐘測量肺中的總放射活性計數，歷經1小時的觀察期。自肺的放射標記物清除速率代表在動物中的MCC速率。此系統的優點在於其準確地模擬人的肺環境。該模式亦可 能經由試驗期間的血漿及尿液取樣來收集同步的PK/PD資料。亦有許多在MCC測量期間測量氣道表面上的藥物濃度之技術。該等技術包括收集呼出之冷凝氣或經由支氣管鏡獲得ASL之濾紙法。
上述綿羊模式被用於評估經氣霧劑-輸送之化合物(Ia)對MCC之活體內效應(效力/耐久性)。測試由4毫升化合物(Ia)、比較例1、比較例4、媒劑(無菌蒸餾H2O)或與HS組合之試驗劑所組成的處理組。若HS與化合物(Ia)組合時，為了測定MCC，HS係在投予化合物(Ia)之後立即投予。試驗溶液係使用Raindrop噴霧器以每分鐘8公升之流速液霧化且與由電磁閥及壓縮空氣源(20psi)所組成的劑量測定系統連接。在使用Raindrop噴霧器投予氣霧劑之後，在羊肺中沉積之藥物劑量經評估為8-15%之劑量。在藥物處理後4或8小時，使用Raindrop噴霧器投予放射標記之TSC約3分鐘，以評估效力/耐久性。以γ攝影機在5分鐘間隔測量在右肺中間區域的放射活性計數，歷經1小時。利用三種分析方法：1)使用線性回歸擬合最初30分鐘之最初清除率(斜率)，2)在隨時間之清除率%經1小時之曲線下的面積，及3)以1小時所獲得的最大清除率。
測試16微克/公斤、0.16微克/公斤和0.016微克/公斤之化合物(Ia)對給藥後4小時的羊MCC之效應且與媒劑(4毫升無菌H2O)比較(圖2)。將效應的分析顯示於表3中。在所有的測試劑量下，化合物(Ia)與媒劑對照物相比 而提高了MCC。16微克/公斤之劑量被認為有最大的MCC效應。
數據係以平均±SD(n)報導。以n=2之研究不包括在統計學分析中。*表明來自媒劑的顯著性(p<0.05)。†表明來自0.016微克/公斤之劑量的顯著性(p<0.05)。
為了測定HS是否增加化合物(Ia)的MCC效應，將HS(6.25毫升之10%HS；62.5毫克沉積，假定10%之沉積率)在0.016微克/公斤之化合物(Ia)之後立即給藥且在組合給藥後4小時評定MCC(圖12)。HS增加0.016微克/公斤之劑量的化合物(Ia)效應至最大效應，如以單獨的0.16和16微克/公斤之兩種劑量的化合物(Ia)所見證(圖2)。因此，最大的MCC效應可在HS添加至化合物(Ia)之劑量(0.016微克/公斤)時達成，在未給予HS之該劑量時得到次最大反應。
數據係以平均±SD(n)報導。以n=2之研究不包括在統計學分析中。
為了評定化合物(Ia)的耐久性及HS添加至化合物(Ia)的效應兩者，在以媒劑(H2O)、單獨的7%HS、單獨的0.16、1.6和16微克/公斤之化合物(Ia)或0.16微克/公斤之化合物(Ia)與7%HS之組合(每一處理以總計4毫升體積)給藥後8小時測量MCC(圖4)。在以媒劑給藥後，在4及8小時之MCC相同，表明經4-8小時之羊中的MCC速率係在穩定狀態下(圖12和13)。在投予4毫升之7%HS後8小時，與媒劑相比未觀察到MCC變化，表明HS效應消失。化合物(Ia)的所有三種劑量組(0.16、1.6和16微克/公斤)與媒劑和HS相比係以劑量相關方式增加MCC，表明化合物(Ia)具有比單獨的HS更長的作用期間(圖4)。HS與化合物(Ia)之組合劑量使0.16微克/公斤之劑量的化 合物(Ia)之效應增加比16微克/公斤之劑量所觀察之效應更大，表明當HS添加至化合物(Ia)時獲得100倍活性增益(圖4)。在HS不具固有活性的當時，以HS增強之化合物(Ia)活性清楚地表明HS與化合物(Ia)之間的增效作用。
數據係以平均±SD(n)報導。以n=2之研究不包括在統計學分析中。
檢定法3.d.以人類氣道上皮的氣道表面液體藥物(ASL)清 除及代謝
在HBE中評定化合物(Ia)從頂面消失及氣道上皮代謝(表6)。在該等實驗中，將25微升之25μM的ENaC阻斷劑溶液添加至空氣/液體界面生長之HBE細胞的頂面中，且以UPLC測量2小時在頂面和基底外側區間的藥物濃度。在化合物(Ia)於頂面(37℃)培育2小時之後，在頂面或基底外側未偵測到任何代謝物且在基底外側沒有可偵測的化合物(Ia)。
檢定法4. e.氣道含水及鈉通道阻斷(試管內模式)
Parion Sciences開發出評定細胞培養物中的氣道含水之實驗模式(Hirsh,A.J.,Sabater,J.R.,Zamurs,A.等人之Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2004；311(3)：929-38；Hirsh,A.J.,Zhang,J.,Zamurs,A.等人之Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxy propoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate(552- 02),a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease.J.Pharmacol.Exp.Ther.2008；325(1)：77-88)。
將初次CBE細胞平鋪在維持於空氣-液體界面的經膠原塗佈之多孔薄膜上，以評定隨時間維護的表面液體體積。在實驗開始時，將每個12毫米之snapwell插件自含有空氣-液體界面培養基之平板移出，吸乾，秤重，及將50微升媒劑(0.1%之DMSO)或ENaC阻斷劑(在0.1%DMSO中的10μM)塗覆於頂面且記錄質量。將插件立即返回transwell平板(500微升，Krebs Ringer Bicarbonate(KRB)，在下室中的pH 7.4)且放入37℃，5%CO2之保溫箱中。為了減少由於損失水時的頂面碳水化合物滲透壓梯度之人為構造，所以不將葡萄糖納入頂面緩衝液中。測試化合物(1a)且與媒劑比較，且連續監控從0-8或24小時之ASL質量。將表面液體質量轉換成以微升計之體積。數據係以最初體積%報導(100%=50微升)。
鈉輸送抑制期間係藉由測量在50微升實驗緩衝液體積添加至CBE細胞頂面之後保留的緩衝液而間接測定。在8小時後僅12.5±12.1%之媒劑(緩衝液)維持在表面上，而以媒劑中的10μM胺氯吡脒看到少量增加的表面液體滯留(在8小時後，25±19.2%)。在比較時，化合物(Ia)顯著地增加頂面表面液體滯留，經8小時維持88.3±13%之表面液體(圖5)。
為了進一步測試化合物(Ia)，將保溫期從8增加至24 小時。不測試經24小時的胺氯吡脒，因為大部分效應在8小時後消失。在24小時後，僅保留11%之媒劑緩衝液，而化合物(Ia)經24小時卻維持72.3±7.3%之表面液體，相對於8小時測量值僅損失16%，其暗示化合物(Ia)展現持久的液體保留效應(圖6)。
比較例
本發明的式(I)化合物與已知的鈉通道阻斷劑(諸如下述之比較例1至5)相比而更有效及/或更不被黏膜表面(尤其為氣道表面)快速吸收。因此，式(I)化合物與該等化合物相比而在黏膜表面上具有更長的半衰期。
比較例1至4係於下列的揭示內容提出、說明或在其揭示範圍內：WO 2003/070182(美國專利案號6,858,615、7,186,833、7,189,719、7,192,960和7,332,496)、WO 2005/044180(美國申請案號2005/0080093和美國專利案號7,745,442)、WO 2004/073629(美國專利案號6,903,105、6,995,160、7,026,325、7,030,117、7,345,044、7,820,678和7,875,619)、WO 2005/016879(美國專利案號7,064,129、7,247,637、7,317,013、7,368,447、7,368,451、7,375,107、7,388,013、7,410,968和7,868,010)或WO 2008/031028(美國專利申請公開案號2008/0090841和2009/0082287)，該等係作為具有用的醫藥性質之鈉通道阻斷劑且可以其中所述之方法和本技藝中已知的其他方法製備。
比較例1之化合物屬於WO 2008/031028之鈉通道阻斷化合物，其結構可見於第14頁。
比較例2為3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(二己基胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺，其係在WO 2004/073629之概括的揭示範圍內。
比較例3為3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(((2S,3R,4R,5R)-5-羥基-2,3,4,6-四甲氧基己基)((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺，其係在WO 2008/031028之概括的揭示範圍內。
比較例4之化合物可見於US 2005/0080093的第15頁及WO 2008/031048的第90頁之化合物2和WO 2008/031028的第42-43頁之化合物2。為了具有治療囊性纖維化和C.O.P.D的有用活性，化合物必須具有在不提高血漿鉀之劑量下引起黏膜纖毛清除(MCC)增強的性質，該血漿鉀在多次給藥時最終導致嚴重且危險的高鉀血症病況。因此必須避免已知若經腎臟大量排出時會提高血漿鉀的此類別化合物。為了評估此潛在性，有利的是於活體內具有MCC活性且在有用的劑量下不引起血漿鉀提高。一種評定此潛在性的模式為下述之羊MCC模式。可從下表7看出，比較例1在羊MCC模式中的ED50(AUC=47%)為約3000μM。
可從表7和圖7看出，使用三種不同的測量法(斜率、AUC和最大清除率)之比較例1在羊MCC模式中的ED50為約240nmol/kg(3mM)。在可為臨床活性劑量的此劑量下，比較例1引起血漿鉀上升，其在重複劑量時將導致高鉀血症(圖8)。因此，比較例1不可接受為人體使用，而化合物(Ia)產生安全且有效的MCC，在此模式中具有大於1000之利益對風險比。
為了降低分子潛在的腎影響，所以檢查更具親脂性的化合物。以兩個相等長度的親脂鏈取代比較例1的兩個親水基團的比較例2得到比較例2之化合物，其在試管內的效力等級不及比較例1(表8)，而因此不適合於活體內得到持續的MCC。其中保留比較例1的所有氧且將羥甲基中之5個添加至羥基中之5個的比較例3具有類似遞減的試管內活性。因此似乎不可能從此結構框架產生活性且為 對腎安全之分子。因此意外的是發現化合物(Ia)與比較例1同樣於試管內保留活性。甚至更驚訝且意外的是化合物(Ia)在活體內具有超過比較例1之效力100倍的效力且在有效的MCC劑量下不引起血漿鉀上升。
另一廣泛研究的化合物為比較例4之化合物：(S)-3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2,3-二胺基-3-酮基丙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺。
在HBE中評定化合物(Ia)從頂面消失及氣道上皮代謝且與比較例4比較(表9)。在該等實驗中，將25微升之25μM的ENaC阻斷劑溶液添加至空氣/液體界面生長之HBE細胞的頂面中，且以UPLC測量經2小時在頂面和基底外側區間的藥物濃度。在化合物(Ia)於頂面(37℃)培育2小時之後，在頂面或基底外側未偵測到任何代謝物且在基底外側沒有可偵測的化合物(Ia)。反之，大部分的比較例4從頂面排除，以83%代謝成以下結構之低活性羧酸：(S)-2-胺基-3-(4-(4-(3-(3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基)胍基)丁基)苯氧基)丙酸。
值代表平均±SD。*表明與比較例4的顯著差異(p<0.05)。
化合物(Ia)在羊MCC中的效力比比較例4多10,000倍，不使血漿K上升，而比較例4在約3mM之ED50劑量下具有上升的血漿K(圖9和10)。此再次論證化合物Ia之獨特意外的效力和安全性優勢。
現已證明增強化合物(Ia)之腎安全性可以顯著地降低由腎臟清除藥物來解釋。若可使化合物遠離腎臟中的鈉通道，則應顯著地降低高鉀血症。在經靜脈內投予羊時，在尿液中回收43%之比較例1，而僅自尿液回收5%之化合物I。當以氣霧劑直接投予肺時，甚至更戲劇的是出乎意外地減少尿液中的藥物回收。當比較例4以吸入氣霧劑投予羊時，在尿液中回收7%之劑量，而在尿液中僅回收0.07%之液霧化劑量的化合物(Ia)。減少化合物清除至尿液中(10-100倍)與上述顯著減少的劑量需求之組合導致100,000至1,000,000倍之風險：利益的意外差別。
圖9以圖表示由化合物(Ia)：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺鹽酸鹽和比較例4隨時間的黏液清除百分比，如上文以MCC模式所述。類似的黏液清除百分比係由比以比較例4所見證之劑量少7,000倍的化合物(Ia)所提供。化合物(Ia)在臨床相關之劑量範圍內提供最大效應。
圖10例證在上述MCC研究中於接受比較例4之羊的尿液中見到在有效劑量下隨時間顯著增加的血漿鉀水平。在接受化合物(Ia)之羊中所測試的任何劑量下未見證任何對血漿鉀水平的影響。

Claims (24)

  1. 一種下式化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物係選自下列所組成之群組：3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5R)- 2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡 -2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3R,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡 -2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2R,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺 3,5-二胺基-6-氯-N-(N-(4-(4-(2-(己基((2S,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)乙氧基)苯基)丁基)甲脒基)吡-2-甲醯胺
  3. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其進一 步包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  5. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含滲透劑(osmolyte)。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該滲透劑為高滲性鹽水(hypertonic saline)。
  7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其中該高滲性鹽水之濃度為4%w/v至5%w/v。
  8. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其進一步包含CFTR活性調節化合物。
  9. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其進一步包含依瓦卡托(ivacaftor)。
  10. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其進一步包含魯馬卡托(lumacaftor)。
  11. 根據申請專利範圍第3項醫藥組成物，係用於與依瓦卡托(ivacaftor)及/或魯馬卡托(lumacaftor)組合使用。
  12. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物適合於吸入。
  13. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物為以噴霧器(nebulizer)液霧狀化(aerosolization)及投予之溶液。
  14. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該組成物適合以計量型劑量吸入器(metered dose inhaler)投予。
  15. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中該 組成物為適合以乾粉末吸入器(dry powder inhaler)投予之乾粉末。
  16. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其進一步包含醫藥有效量之治療活性劑，該治療活性劑係選自CFTR調節劑、抗發炎劑、抗膽鹼能劑(anticholinergic agent)、β-激動劑、P2Y2受體激動劑、過氧化酶體增殖劑活化之受體激動劑(peroxisome proliferator-activated receptor agonist)、激酶抑制劑、抗感染劑及抗組織胺劑。
  17. 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或一種根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物，其於人體內阻斷鈉通道。
  18. 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或一種根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物，其於人體內促進黏膜表面含水(hydration)或恢復黏膜防禦(mucosal defense)。
  19. 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，或一種根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物，其係用於預防、減輕及/或治療需要其之人體內由含放射性核種(radionuclide)的可吸入氣霧劑(respirable aerosol)所引起對呼吸道及/或其他身體器官的確定性健康效應。
  20. 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或一種根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物的用途，係用於製造供治療選自 下列之疾病的藥劑：可逆或不可逆性氣道阻塞、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴張、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、病毒感染後咳嗽(post-viral cough)、囊性纖維化(cystic fibrosis)、肺氣腫、肺炎、泛細支氣管炎(panbronchiolitis)、移植相關之細支氣管炎(transplant-associate bronchiolitis)及呼吸器相關之氣管支氣管炎(ventilator-associated tracheobronchitis)，或預防呼吸器相關之肺炎。
  21. 一種根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受之鹽、或一種根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物的用途，係用於製造供治療口乾、皮膚乾燥、陰道乾澀、竇炎、鼻脫水、眼乾、薛格連氏(Sjogren’s)病、末稍腸阻塞症候群、中耳炎、原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia)、食道炎、便秘或慢性憩室炎，或用於促進眼睛或角膜含水的藥劑。
  22. 一種套組，其包含根據申請專利範圍第3至16項中任一項之醫藥組成物、吸入裝置及其使用指示。
  23. 根據申請專利範圍第22項之套組，其中該醫藥組成物係於單獨的容器中。
  24. 根據申請專利範圍第22項之套組，其中該容器為瓶、小管瓶、泡殼包裝、或其組合，具有至少一適用於吸入裝置的容器。
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