JP2020055865A - 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド - Google Patents
3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020055865A JP2020055865A JP2019226645A JP2019226645A JP2020055865A JP 2020055865 A JP2020055865 A JP 2020055865A JP 2019226645 A JP2019226645 A JP 2019226645A JP 2019226645 A JP2019226645 A JP 2019226645A JP 2020055865 A JP2020055865 A JP 2020055865A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- salt
- compounds
- phenyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
- C07D241/34—(Amino-pyrazine carbonamido) guanidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Description
本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤として有用な、特に3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドを含めた新規化合物およびその薬学的に許容される塩の形態、これを含有する組成物、これについての治療方法および使用、ならびにこれを調製するための方法に関する。
環境と体との間の界面にある粘膜面は、いくつかの「先天的防御」、すなわち保護的機序を進化させてきた。このような先天的防御の主な形態は、これらの表面を液体で浄化することである。通常、粘膜面上の液体層の量は、多くの場合、水(およびカチオンの対イオン)とカップリングしたアニオン(Cl−および/またはHCO3 −)分泌を反映する上皮液体分泌と、多くの場合、水および対アニオン(Cl−および/またはHCO3 −)とカップリングしたNa+吸収を反映する上皮液体吸収との間の均衡を反映する。粘膜面の多くの疾患は、分泌(過少)と吸収(比較的過多)との間の不均衡により生じる粘膜面上の保護的液体が過少であることにより引き起こされる。これらの粘膜の機能不全を特徴付ける塩輸送プロセスの欠陥は、粘膜面上の上皮層に存在する。
本発明は、式:
の化合物、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるその塩の形態を提供する。本発明はまた、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの溶媒和物および水和物、光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)および幾何異性体(cis−/trans−異性)を含めた個々の立体異性体、立体異性体の混合物、ならびに互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、ならびにこの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、処置方法におけるその使用、ならびにその調製のための方法も提供する。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
式:
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目2)
式:
を有する、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドである、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
および
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
の群から選択される項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
薬学的有効量の項目1、2、もしくは3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目5)
前記化合物が、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
吸入に対して適切である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目7)
エアゾール化およびネブライザーによる投与のための溶液である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目8)
定量吸入器による投与に対して適切である、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目9)
ドライパウダー吸入器による投与に対して適切なドライパウダーである、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目10)
薬学的有効量の、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤および抗ヒスタミン剤から選択される治療活性剤をさらに含む、項目4または5のいずれかに記載の組成物。
(項目11)
ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目12)
ヒトにおいてナトリウムチャネルを遮断するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目13)
ヒトにおいて粘膜面の水和を促進するか、または粘膜の防御を修復するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目14)
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎の群から選択される前記疾患を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目15)
それを必要とするヒトにおいて、慢性閉塞性肺疾患(COPD)を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目16)
それを必要とするヒトにおいて、嚢胞性線維症を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目17)
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置するか、眼または角膜の水和を促進するか、遠位腸閉塞症候群を処置するか、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
(項目18)
医薬として使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
それを必要とするヒトにおいて、可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防することにおいて使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目20)
それを必要とするヒトにおいて、ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置することにおいて使用するための、項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目21)
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置するか、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の製造のための項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目22)
ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の製造のための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目23)
可逆性もしくは不可逆性気道閉塞に伴う疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態が原因の気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、肺気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、および人工呼吸器関連気管支炎を処置する、または人工呼吸器関連肺炎を予防するための医薬の調製における使用のための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
(項目24)
ドライマウス(口内乾燥)、乾皮症、膣乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または鼻腔乾燥(乾燥酸素を投与することによって生じる鼻腔乾燥を含む)、ドライアイまたはシェーグレン病を処置する、眼または角膜の水和を促進する、遠位腸閉塞症候群を処置する、中耳炎、原発性線毛ジスキネジア、遠位腸閉塞症候群、食道炎、便秘、または慢性憩室炎を処置するための医薬の調製において使用するための、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
(項目25)
それを必要とするヒトにおいて、放射性核種を含有する呼吸可能エアゾールにより引き起こされる、気道および/または他の体内器官に対する決定的な健康への影響を予防、緩和、および/または処置するための方法であって、前記ヒトに、有効量の項目1から3のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
本明細書で使用する場合、以下の用語は、示されている通り定義される。
を有する3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩である。
式Iの実施形態のすべてのアミジン、アミド、グアニジン、ウレア、チオウレア、およびヘテロ環などのすべての可能な互変異性体形態が本発明の範囲内である。互変異性体は、均衡状態で存在し、したがって提供された式における単一の互変異性体の描写は、すべての可能な互変異性体を同様に指すと当業者であれば理解されよう。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4R,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4S,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2R,3S,4S,5S)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
および3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
一実施形態では、本発明は、主な異性体として、5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩を含む、エナンチオマー富化した混合物または組成物を提供する。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤としての活性を示す。任意の特定の理論に制約されることなく、本発明の化合物は、粘膜面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってインビボで機能することができ、これによって粘膜面による水の吸収を低減すると考えられている。この効果は、粘膜面上の保護的液体の体積を増加させ、系を再均衡化する。
本発明の化合物は、単独で投与することが可能である一方で、一部の実施形態では、これを組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で与えることが好ましい。したがって、別の態様では、本発明は、組成物、特に、活性成分として薬学的有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物(例えば吸入可能医薬組成物など)を提供する。「活性成分」という用語は、本明細書中で利用する場合、本発明のいずれの化合物または医薬組成物中の2つ以上の本発明の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、薬学的有効量の式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、および(Il)の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とを、独立してまたは組み合わせて含む、特定の実施形態もまた提供される。
本発明の化合物は、他の治療活性剤と組み合わせて製剤化そして/または使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて製剤化または使用することができる他の治療活性剤の例として、これらに限定されないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン作用剤、β−アゴニスト(選択的β2−アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)デルタアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断剤(ENaC受容体遮断剤)、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤、ならびに粘液またはムチン変性剤、例えば界面活性剤などが挙げられる。さらに、心血管適応症に対して、本発明の化合物を、ベータ遮断剤、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤および他の心血管作用剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適切な抗炎症剤として、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、特にホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤が挙げられる。本発明において使用するためのコルチコステロイドの例として、経口もしくは吸入コルチコステロイドまたはそのプロドラッグが挙げられる。具体例としてこれらに限定されないがシクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル(例えば、モメタゾンフロエート)、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、6α,9α−ジフルオロ−17α−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−フルオロメチルエステル、6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17−プロピオン酸エステルまたは17,21−ジプロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、またはこれらの任意の組合せ、もしくはサブセットが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた製剤または使用に好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル−シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、およびフロ酸フルチカゾン、またはこれらの任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
本発明はまた、以下に詳細に記載されるような、本発明の化合物を調製するためのプロセスおよびこのようなプロセスに有用な合成中間体を提供する。
これらの手順は、例えば、E. J. Cragoe、「Amiloride and Its Analogs」の「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)、25〜36頁に記載されている。アミロライド類似体を調製するための他のプロセスは、例えば、Cragoeへの米国特許第3,318,813号、特に同第‘813号特許の方法A、B、C、およびDにおいて記載されている。本発明の化合物の調製に対して適応させることができるさらなる他のプロセスが、すべてParion Sciences,Inc.に譲渡された、国際公開第WO2003/07182号、第WO2005/108644号、第WO2005/022935号、US7,064,129、US6,858,615、US6,903,105、第WO2004/073629号、第WO2007/146869号、および第WO2007/018640号に記載されている。
Shimadzu Prominence UFLCシステム上の(特に明記しない限り)220nmで検出されるWaters ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm 2.1×100mm Analytical Columnを使用してUPLC分析結果を得た。毎分0.3mLの流速で、以下の時間プログラムを使用した。
本明細書中で以前に定義されたような、化合物(Ia)である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
を調製するための方法であって、
(i)式14の化合物を、
式15の保護された糖である(4aR,6S,7R,8R,8aS)−2−フェニルヘキサヒドロピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−6,7,8−トリオールで、
還元剤の存在下で処理し、その後、ヘキサナールの処理により化合物16であるベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート
を形成するステップと、
(ii)化合物16を触媒水素化に供することによって、化合物17である(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール
を形成するステップと、
(iii)化合物17を、化合物2であるメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートと、塩基の存在下で縮合させることによって、19である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド
を形成するステップと、
(iv)化合物19を酸の存在下で加水分解することによって、(Ia)を形成するステップと
を含む方法もまた本明細書中で提供される(スキーム2)。
スキーム3. 3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの代替の調製
ステップ1
ベンジル4−(4−(3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)プロポキシ)フェニル)ブチルカルバメート(化合物13)の調製:ベンジル4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチルカルバメート(11、60.0g、300mmol)の乾燥THF(600mL)溶液に、N−Bocエタノールアミン(12、38.7g、300mmol)、Ph3P(62.9g、300mmol)およびDIAD(48.6g、300mmol)を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、15:85EA/ヘキサン)、黄色の固体として、所望の化合物13を生成した(50.0g、57%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.10 (s, J = 4.0 Hz, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.2 (q, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
ベンジル4−(4−(2−アミノエトキシ)フェニル)ブチルカルバメート塩酸塩(14)の調製:化合物13(50.0g、112mmol)をジオキサン中4NのHCl(250mL)に室温で溶解させ、溶液を1時間撹拌した。濃縮後、残渣をMTBE(500mL)中に懸濁させ、0.5時間撹拌した。固体を濾過して除去することによって、白色の固体として塩酸塩14を生成する(40.0g、83%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 5H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.57 (m, 4H)。
ベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート(16)の調製:MeOH(150mL)およびAcOH(18.8g、314.8mmol)中の塩酸塩14(13.5g、39.35mmol)およびトリオール15(10.5g、39.35mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.1g、98.37mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加的トリオール15(5.2g、19.67mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質14が完全に消費された後、ヘキサナール(5.9g、59.03mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(5.0mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH)、オフホワイト色の固体として、化合物16を生成した(12.2g、2ステップで46%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.45−7.44 (m, 3H), 7.31−7.29 (m, 9H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.25−4.18 (m, 2H), 4.03−3.87 (m, 6H), 3.78−3.55 (m, 3H), 3.13−2.96 (m, 6H), 2.85−2.69 (m, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58−1.48 (m, 6H), 1.23 (br s, 6H), 0.86 (t, J = 6.1 Hz, 3H)。
(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール酢酸塩(17)の調製:
EtOH/AcOH(5:1、120mL)中のカルバメート16(12.2g、17.99mmol)および10%Pd/C(3.66g)の懸濁液を、終夜室温で水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮することによって、無色の油状物として酢酸塩17を生成した(9.40g、96%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.48−7.44 (m, 2H), 7.32−7.30 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.26−4.10 (m, 3H), 3.95−3.91 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 10.4, 1H), 3.23−3.03 (m, 2H), 2.96−2.87 (m, 3H), 2.61−2.59 (m, 2H), 1.67−1.57 (m, 6H), 1.31−1.25 (br s, 6H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−フェニル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド(19)の調製
酢酸塩7(9.40g、17.27mmol)およびメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(18、7.20g、27.64mmol)のEtOH(75mL)溶液に、DIPEA(17.8g、138.16mmol)を室温で添加した。封管内で、反応混合物を、70℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、9:1CH2Cl2/MeOH、80:18:2CHCl3/MeOH/NH4OH)、黄色の固体としてカルボキサミド19を生成した(9.20g、70%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.46−7.43 (m, 2H), 7.30−7.28(m, 3H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 3.9, 7.8 Hz, 1H), 4.06−3.88 (m, 5H), 3.75 (dd, J= 1.5, 6.9 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93−2.83 (m, 3H), 2.68−2.56 (m, 5H), 1.70−1.64 (m, 4H), 1.44−1.43 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 0.85 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(Ia)の調製:カルボキサミド19(9.20g、12.16mmol)のEtOH(30mL)溶液に、4Nの水性HCl(95mL)を室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として塩酸塩Iaを生成した(6.60g、81%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.36 (br s, 2 H), 4.21−4.19 (m, 1H), 3.84−3.61 (m, 7H), 3.46−3.30 (m, 5H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80−1.69 (m, 6H), 1.36 (br s, 6H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 3H);ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+;分析値(C30H49ClN8O7・2HCl・H2O).計算値:C 47.40、H 7.03、N 14.74;測定値:C 47.11、H 7.06、N 14.54。
ステップ1
ベンジル4−(4−(3−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピルアミノ)プロポキシ)フェニル)ブチルカルバメート(26)の調製:
塩酸塩14(155mg、0.41mmol)およびトリオール15(84mg、0.41mmol)のMeOH(5.0mL)溶液を、室温で0.5時間撹拌し、次いでAcOH(0.036mL、0.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(43mg、0.6mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(5.0mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH、10:1:0.1CHCl3/MeOH/NH4OH)、白色の粘着性固体としてカルバメート26を生成した(163mg、75%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.34−7.30 (m, 5H), 7.08−7.05 (m, 2H), 6.85−6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.70−4.67 (m, 1H), 4.08−3.96 (m, 4H), 3.82−3.76 (m, 2H), 3.49−3.46 (m, 1H), 3.14−3.10 (m, 2H), 3.01−2.79 (m, 4H), 2.65−2.45 (m, 2H), 2.05−2.01 (m, 2H), 1.59−1.49 (m, 4H), 1.27 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
ベンジル4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメート(27)の調製:カルバメート26(1.02g、1.90mmol)、ヘキサナール(380mg、3.80mmol)、AcOH(0.33mL、5.70mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(410mg、5.70mmol)のMeOH(30mL)溶液を、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を飽和Na2CO3(30mL)で洗浄し、MeOHと共に共沸させ、カラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、10:1CH2Cl2/MeOH)、白色の粘着性固体としてカルバメート27を生成した(990mg、84%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.35−7.31 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.69−4.66 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.05−3.98 (m, 3H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.54−3.48 (m, 1H), 3.38 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.20−2.96 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73−2.64 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63−1.50 (m, 6H), 1.32 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27−1.24 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
(1R,2S)−3−((2−(4−(4−アミノブチル)フェノキシ)エチル)(ヘキシル)アミノ)−1−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロパン−1,2−ジオール酢酸塩(28)の調製:MeOH/AcOH(5:1、60mL)中のカルバメート27(890mg、1.44mmol)および10%Pd/C(400mg)の懸濁液を、室温で6時間、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を、セライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、エーテルから粉砕することによって、白色の粘着性固体として酢酸塩28を生成した(782mg、90%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69−4.67 (m, 1H), 4.00−3.85 (m, 1H), 3.84−3.76 (m, 2H), 3.53−3.51 (m, 1H), 3.38 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98−2.59 (m, 10H), 1.96 (s, 13H), 1.67−1.47 (m, 6H), 1.40−1.27 (m, 6H), 1.26 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−3−((4R,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチル−1,3−ジオキサン−4−イル)プロピル)(ヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド(20)の調製:
酢酸塩28(189mg、0.313mmol)およびメチル3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(18、192mg、0.502mmol)のEtOH(8mL)溶液に、室温でDIPEA(0.42mL、2.50mmol)を添加した。封管内で、反応混合物を70℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(シリカゲル、9:1CH2Cl2/MeOH、80:18:2CHCl3/MeOH/NH4OH)、黄色の固体として、カルボキサミド20を生成した(142mg、65%):1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.06−4.01 (m, 3H), 3.94−3.89 (m, 1H), 3.82−3.74 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.96−2.78 (m, 3H), 2.67−2.61 (m, 5H), 1.68−1.67 (m, 4H), 1.50−1.48 (m, 2H), 1.29 (br s, 6H), 1.25 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(Ia)の調製
カルボキサミド20(400mg、0.57mmol)のEtOH(5mL)溶液に、4Nの水性HCl(15mL)を室温で添加し、反応混合物を55℃で24時間加熱した。濃縮した後、残渣を4Nの水性HCl(15mL)中に溶解させ、65℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOH/Et2Oから粉砕し、分取TLCで再精製し、凍結乾燥することによって、黄色の吸湿性固体として、塩酸塩(Ia)を生成した(354mg、83%):1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2 H), 4.19−4.16 (m, 1H), 3.76−3.55 (m, 7H), 3.39−3.24 (m, 6H), 3.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.65−1.64 (m, 6H), 1.30−1.19 (m, 6H), 0.78−0.75 (m, 3H);ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+。
3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩(12.51g)を、150mLのH2O中に溶解させ、NaOH(0.1M水性、435mL)で処理し、撹拌することによって、粘着性沈殿物を得た。液体(pH約11)を、デカントして濾過漏斗を通した(大部分の物質がフラスコ側面に接着した)。残渣をH2O(2×300mL)で処理し、撹拌し、同様のやり方でデカント/濾過した。残りの残渣をCH3CN/H2O/MeOH中に懸濁させ、濃縮することによって、黄色−琥珀色の固体、9.55gを得た。ESI−MS m/z 669[C30H49ClN8O7+H]+、224nmでの純度89%、272nmでの純度90%、304nmでの純度82%、MSトレースで63%。この粗生成物をイソプロパノール(100〜150mL)と共に70℃で15分間加熱し、次いで温かいまま濾過した。固体をイソプロパノールでもう2回同様に処理し、毎回30分間加熱し、混合物を冷却させ(2時間〜O/N)、濾過した。生成した固体を乾燥させることによって、7.365gの黄色−琥珀色の非晶質固体を得た。m.p.:133.1〜135.6℃(遊離塩基として、11.0mmolが生成)。1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.31 − 7.34 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (br. s, 3H), 4.76 − 4.09 (m, 5H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 − 3.62 (m, 2H), 3.59 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.54 − 3.46 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 3.15 (br. s, 2H), 2.92 − 2.76 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 2.58 − 2.51 (m, 4H), 2.46 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.66 − 1.45 (m, 4H), 1.45 − 1.31 (m, 2H), 1.31 − 1.09 (m, 6H), 0.90 − 0.76 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, dmso) δ 173.27, 160.96, 156.48, 154.68, 151.14, 133.70, 129.05, 119.12, 117.53, 114.14, 72.23, 71.37, 70.60, 70.04, 65.74, 63.34, 57.39, 54.72, 52.86, 40.10, 33.72, 31.15, 28.37, 28.09, 26.38, 26.36, 22.02, 13.84.ESI−MS m/z 669[C30H49CIN8O7+H]+。
32.8mg(0.049mmol)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、メタノール中の1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の0.3M溶液(164μL)(0.049mmolの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、および約0.33mLのメタノールの混合物を85℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させた。溶液を冷蔵庫(約5℃)内に置き、終夜静置させておき、この時間の間に結晶化が起きた。液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、29.5mg(62%収率)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.6 − 4.2 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 − 3.6 (m, 2H), 3.6−3.2 (m, 6H), 2.9 − 2.5 (m, 6H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.83 (m, 3H) ppm。
105.3mg(0.157mmol)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド、メタノール中の1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の0.3M溶液(525μL)(0.158mmolの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、および約1mLのメタノールの混合物を、85℃に設定したホットプレート上で、すべての固体が溶解するまで温めた。溶液を周辺温度に冷却させ、冷蔵庫(約5℃)内に置き、約20分後、これが濁り、種ができた。約2時間後、固体が存在した。撹拌棒を混合物に添加し、これを冷蔵庫内で終夜撹拌し、この時間の間に、溶液の粘度がとても高くなった。もう1.5mLのメタノールを添加し、スラリーを冷蔵庫内で終夜撹拌した。混合物を遠心分離し、液体をデカントし、固体を乾燥空気流の中で乾燥させることによって、74mg(55%収率)の3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドの1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩を得た。
アッセイ1.ナトリウムチャネル遮断活性および可逆性のインビトロ測定
本発明の化合物の作用機序および/または作用強度を評価するために使用した1つのアッセイは、ウッシングチャンバーに固定した気道上皮単分子層を使用して、短絡回路電流(ISC)下で測定した気道上皮ナトリウム流の内腔薬物阻害の測定を含む。細胞は、切除したばかりのヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得る。このアッセイは、Hirsh, A.J.、Zhang, J.、Zamurs, A. ら、Pharmacological properties of N−(3,5−diamino−6−chloropyrazine−2−carbonyl)−N’−4−[4−(2,3−dihydroxypropoxy)phenyl]butyl−guanidine methanesulfonate (552−02)、a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008年;325巻(1号):77〜88頁に詳細に記載されている。
値は、平均±SD(n)を表す。*は、アミロライドからの有意性(p<0.05)を示す。
値は、平均±SD(n)を表す。*は、アミロライドからの有意性(p<0.05)を示す。
MCCの変化を測定するために最も頻繁に使用されてきた動物モデルはヒツジモデルである。粘膜毛様体クリアランス(MCC)の強化に対する化合物の効果は、本明細書に参考として援用されている、Sabaterら、Journal of Applied Physiology、1999年、2191〜2196頁に記載されているモデルをインビボで使用して測定することができる。
データは、平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。*は、ビヒクルからの有意性(p<0.05)を示す。†は、0.016μg/kg用量からの有意性(p<0.05)を示す。
データは、平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。
データは平均±SD(n)として報告される。n=2での実験は、統計分析に含まれない。
アッセイ3.d.気道表面液体薬物(ASL)クリアランスおよびヒト気道上皮による代謝
頂端面からの化合物(Ia)の消失および気道上皮の代謝をHBEにおいて評価した(表6)。これらの実験において、ENaC遮断剤の25μM溶液の25μLを、空気/液体界面で培養したHBE細胞の頂端面に添加し、頂端および側底コンパートメントにおける薬物濃度を2時間にわたりUPLCで測定した。頂端面(37℃)上での化合物(Ia)の2時間のインキュベーション後、頂端側と側底側のいずれの上にも代謝物は検出されず、化合物(Ia)は側底側で検出不可能であった。
アッセイ4.e.気道水和およびナトリウムチャネルの遮断(インビトロモデル)
Parion Sciencesは、細胞培養における気道水和を評価するための実験モデルを開発した(Hirsh, A.J.、Sabater, J.R.、Zamurs, A.ら、Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004年;311巻(3号):929〜38頁。Hirsh, A.J.、Zhang, J., Zamurs, A.ら、Pharmacological properties of N−(3,5−diamino−6−chloropyrazine−2−carbonyl)−N’−4−[4−(2,3−dihydroxy propoxy)phenyl]butyl−guanidine methanesulfonate (552−02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther.2008年;325巻(1号):77〜88頁)。
本発明の式(I)の化合物は、公知のナトリウムチャネル遮断剤、例えば以下に記載されている比較例1〜5などと比較して、より強力であり、かつ/または粘膜面、特に気道の表面からあまり早急に吸収されない。したがって、式(I)の化合物は、これらの化合物と比較して、粘膜面上により長い半減期を有する。
比較例1の化合物は、WO2008/031028のナトリウムチャネル遮断化合物に含まれており、その構造は、14頁に見ることができる。
比較例3は、3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(((2S,3R,4R,5R)−5−ヒドロキシ−2,3,4,6−テトラメトキシヘキシル)((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドであり、WO2008/031028の一般的な開示の範囲内である。
比較例4の化合物は、US2005/0080093の15頁で、そしてWO2008/031048の90頁の化合物2として、そしてWO2008/031028の42〜43頁の化合物2として見ることができる。嚢胞性線維症およびC.O.P.Dの処置において有用な活性を有するためには、化合物は、複数の投薬の際に、重大および危険な状態である高カリウム血症を最終的にもたらすことになる血漿カリウムを上げない用量で粘膜毛様体クリアランス(MCC)の強化を引き起こすという特性を有していなければならない。したがって、腎臓により有意に排泄された場合、血漿カリウムを上げることが公知であるこのクラスの化合物においては、このことは回避されなければならない。この可能性を評価するために、MCC活性をインビボで有し、有用な用量において血漿カリウムの上昇を引き起こさないことが有利である。これを評価する1つのモデルが、以下に記載されているヒツジMCCモデルである。以下の表7から分かるように、ヒツジMCCモデルにおける、比較例1に対するED50(AUC=47%)は約3000μMである。
表7および図7から分かるように、3つの異なる測定(勾配、AUCおよび最大クリアランス)を使用した、ヒツジMCCモデルにおける比較例1に対するED50は、約240nmol/kg(3mM)である。臨床的に活性のある用量であるこの用量において、比較例1は血漿カリウムの上昇を引き起こし、この投薬を繰り返すと、比較例1は高カリウム血症をもたらす(図8)。したがって、比較例1は、ヒトの使用に対して許容されないが、その一方で化合物(Ia)は、安全かつ効果的なMCCをもたらし、このモデルにおいてリスク比が1000より大きいという利点を有する。
広く研究されてきた別の化合物は、比較例4の化合物である(S)−3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2,3−ジアミノ−3−オキソプロポキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミドである。
の活性の低いカルボン酸である(S)−2−アミノ−3−(4−(4−(3−(3,5−ジアミノ−6−クロロピラジン−2−カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)プロパン酸となった。
値は平均±SDを表す。*は比較例4から有意に異なる(p<0.05)ことを示す。
化合物(Ia)の増強された腎臓の安全性は、腎臓による薬物のクリアランスの著しい低減により説明することができることがここで示された。腎臓において化合物をナトリウムチャネルから遠ざけることができる場合、高カリウム血症は著しく低減するはずである。ヒツジへの静脈内投与に続いて、43%の比較例1が尿で回収されたのに対して、化合物Iの5%しか尿から回収されなかった。さらにより劇的なのは、エアゾール剤として直接肺に投与した場合の薬物の尿中回収の驚くべき低減である。比較例4がヒツジに吸入エアゾール剤として投与された場合、用量の7%が尿中で回収されているのに対し、エアゾール化した化合物(Ia)は、用量の0.07%しか尿中で回収されない。化合物の尿へのクリアランスの低減(10〜100分の1)は、上に記載された必要用量における有意な低減と合わせて、リスク:利点において、思いがけず100,000〜1,000,000倍もの違いをもたらしている。
図9は、上記MCCモデルに記載されているような、化合物(Ia)である3,5−ジアミノ−6−クロロ−N−(N−(4−(4−(2−(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)−2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド塩酸塩、および比較例4による、時間経過による粘液クリアランスのパーセンテージをグラフにしたものである。同様のパーセンテージの粘液クリアランスが、化合物(Ia)では、比較例4で見られるものよりも7,000分の1に低下した用量で提供された。化合物(Ia)は、臨床的に関連する用量範囲において最大の影響を提供した。
Claims (33)
- 式(I):
の化合物またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、下記の化合物:
またはその塩を、式(3):
の化合物またはその塩と反応させるステップを含む、方法。 - 化合物(Ia):
またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、下記の化合物:
またはその塩を、下記の化合物:
またはその塩と反応させて、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップを含む、方法。 - 化合物(Ia):
またはその塩を調製する方法であって、前記方法は、下記の化合物:
またはその塩を、下記の化合物:
またはその塩と反応させて、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップを含む、方法。 - 前記反応が塩基の存在下で行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、トリエチルアミン(TEA)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)である、請求項4に記載の方法。
- 前記反応が溶媒中で行われる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはテトラヒドロフラン(THF)である、請求項6に記載の方法。
- 前記溶媒がジメチルホルムアミド(DMF)である、請求項6に記載の方法。
- 前記反応が高温で行われる、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応がおよそ70℃で行われる、請求項9に記載の方法。
- 化合物(19)もしくは(20)、またはその塩を、酸の存在下で加水分解して、化合物(Ia)またはその塩を形成するステップをさらに含む、請求項2から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加水分解するステップが塩酸(HCl)の存在下で行われる、請求項11に記載の方法。
- 前記加水分解するステップがエタノール中で行われる、請求項11または12に記載の方法。
- 前記加水分解するステップが55℃〜65℃の温度で行われる、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- (i)下記の化合物:
またはその塩を下記の化合物:
またはその塩で、還元剤の存在下で処理し、その後、ヘキサナールで処理して、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと、
(ii)化合物(16)を触媒水素化に供して、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと
をさらに含む、請求項2および4から14のいずれか一項に記載の方法。 - (i)下記の化合物:
またはその塩を下記の化合物:
またはその塩で、還元剤の存在下で処理し、その後、ヘキサナールで処理して、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと、
(ii)化合物(26)を触媒水素化に供して、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと
をさらに含む、請求項3から14のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(i)における前記還元剤がNaCNBH 3 である、請求項15または16に記載の方法。
- ステップ(i)がAcOHおよびMeOHの存在下で行われる、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(i)が室温で行われる、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)がH 2 およびPd/Cの存在下で行われる、請求項15から19のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)がAcOHおよびMeOHの存在下で行われる、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)が室温で行われる、請求項15から21のいずれか一項に記載の方法。
- (i)下記の化合物:
またはその塩を下記の化合物:
またはその塩とカップリングさせて、下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと、
(ii)化合物(13)を脱保護して下記の化合物:
またはその塩を形成するステップと
をさらに含む、請求項15から22のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(i)がDIADおよびPh 3 Pの存在下で行われる、請求項23に記載の方法。
- ステップ(i)がTHF中で行われる、請求項23または24に記載の方法。
- ステップ(i)が0℃〜室温の温度で行われる、請求項23から25のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)がHClの存在下で行われる、請求項23から26のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)がジオキサン中で行われる、請求項23から27のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(ii)が室温で行われる、請求項23から28のいずれか一項に記載の方法。
- 精製、立体異性体の分割、結晶化および/または塩形態の調製のステップをさらに含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 以下:
およびその塩からなる群から選択される化合物。 - 式(3):
の化合物またはその塩。 - 以下:
およびその塩からなる群から選択される化合物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021084641A JP2021120408A (ja) | 2011-06-27 | 2021-05-19 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2023041166A JP2023072065A (ja) | 2011-06-27 | 2023-03-15 | 3,5-ジアミノ-6-クロロ-n-(n-(4-(4-(2-(ヘキシル(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161501687P | 2011-06-27 | 2011-06-27 | |
US61/501,687 | 2011-06-27 | ||
US201261635745P | 2012-04-19 | 2012-04-19 | |
US61/635,745 | 2012-04-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018039635A Division JP2018087252A (ja) | 2011-06-27 | 2018-03-06 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021084641A Division JP2021120408A (ja) | 2011-06-27 | 2021-05-19 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020055865A true JP2020055865A (ja) | 2020-04-09 |
Family
ID=46466941
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014518934A Active JP6010617B2 (ja) | 2011-06-27 | 2012-06-26 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2016061516A Withdrawn JP2016117773A (ja) | 2011-06-27 | 2016-03-25 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2018039635A Withdrawn JP2018087252A (ja) | 2011-06-27 | 2018-03-06 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2019226645A Pending JP2020055865A (ja) | 2011-06-27 | 2019-12-16 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2021084641A Withdrawn JP2021120408A (ja) | 2011-06-27 | 2021-05-19 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2023041166A Pending JP2023072065A (ja) | 2011-06-27 | 2023-03-15 | 3,5-ジアミノ-6-クロロ-n-(n-(4-(4-(2-(ヘキシル(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014518934A Active JP6010617B2 (ja) | 2011-06-27 | 2012-06-26 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2016061516A Withdrawn JP2016117773A (ja) | 2011-06-27 | 2016-03-25 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2018039635A Withdrawn JP2018087252A (ja) | 2011-06-27 | 2018-03-06 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021084641A Withdrawn JP2021120408A (ja) | 2011-06-27 | 2021-05-19 | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2023041166A Pending JP2023072065A (ja) | 2011-06-27 | 2023-03-15 | 3,5-ジアミノ-6-クロロ-n-(n-(4-(4-(2-(ヘキシル(2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン-2-カルボキサミド |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8669262B2 (ja) |
EP (3) | EP3693361A1 (ja) |
JP (6) | JP6010617B2 (ja) |
KR (1) | KR102120252B1 (ja) |
CN (2) | CN103764633B (ja) |
AP (1) | AP2014007464A0 (ja) |
AR (1) | AR086745A1 (ja) |
AU (4) | AU2012275502B2 (ja) |
BR (1) | BR112013033511B1 (ja) |
CA (1) | CA2838251C (ja) |
CL (1) | CL2013003759A1 (ja) |
CO (1) | CO6862155A2 (ja) |
CY (2) | CY1116994T1 (ja) |
DK (2) | DK3034497T3 (ja) |
EA (2) | EA023593B1 (ja) |
EC (1) | ECSP14013173A (ja) |
ES (2) | ES2778675T3 (ja) |
HK (1) | HK1226069A1 (ja) |
HR (2) | HRP20151346T1 (ja) |
HU (1) | HUE025856T2 (ja) |
IL (2) | IL229843A (ja) |
LT (1) | LT3034497T (ja) |
MA (1) | MA35608B1 (ja) |
MD (2) | MD20180023A2 (ja) |
MX (2) | MX349852B (ja) |
PE (1) | PE20140849A1 (ja) |
PL (2) | PL3034497T3 (ja) |
PT (2) | PT2723722E (ja) |
RS (2) | RS54445B1 (ja) |
SG (1) | SG10201605241PA (ja) |
SI (2) | SI2723722T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600057B (ja) |
TW (3) | TW201730158A (ja) |
UA (1) | UA118169C2 (ja) |
UY (1) | UY34161A (ja) |
WO (1) | WO2013003386A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201309337B (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
CA2810655C (en) | 2004-06-24 | 2013-12-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
BRPI0620960A2 (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-didro-4- oxiquinolina-3- carboxamida |
US8476442B2 (en) | 2009-03-20 | 2013-07-02 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
AR086745A1 (es) * | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
DK2723176T3 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-31 | Parion Sciences Inc | CHEMICAL AND METABOLIC STABLE DIPEPTIDE WITH POTENT SODIUM CHANNEL BLOCK ACTIVITY |
LT2773633T (lt) | 2011-11-02 | 2017-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocikliniai junginiai, vaistai, turintys minėtus junginius, jų panaudojimas ir jų gavimo būdai |
WO2013064451A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel process for the preparation of acylguanidines and acylthioureas |
US8859559B2 (en) | 2011-12-20 | 2014-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease |
MX2014010253A (es) | 2012-02-27 | 2014-11-12 | Vertex Pharma | Composicion farmaceutica y administraciones de la misma. |
JP6204977B2 (ja) | 2012-05-25 | 2017-09-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 三級アミン、前記アミンを含む薬物、その使用及びその調製方法 |
JP6272312B2 (ja) | 2012-05-29 | 2018-01-31 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド |
US8841309B2 (en) | 2012-09-24 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease |
KR20150095870A (ko) | 2012-12-17 | 2015-08-21 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물 |
MX2015007796A (es) * | 2012-12-17 | 2015-09-04 | Parion Sciences Inc | Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales. |
ES2674665T3 (es) * | 2012-12-17 | 2018-07-03 | Parion Sciences, Inc. | Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida |
MX368243B (es) | 2013-08-23 | 2019-09-25 | Parion Sciences Inc | Agentes mucolíticos de ditiol. |
US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
UY36034A (es) | 2014-03-18 | 2015-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos |
US20150376145A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Stable sodium channel blockers |
CN105588886B (zh) * | 2014-11-18 | 2020-01-31 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法 |
CN107614480B (zh) * | 2015-01-30 | 2020-09-15 | 帕里昂科学公司 | 新型单硫醇粘液溶解剂 |
CN107708680A (zh) | 2015-04-30 | 2018-02-16 | 帕里昂科学公司 | 新的二硫醇粘液溶解剂的前药 |
GB201610854D0 (en) | 2016-06-21 | 2016-08-03 | Entpr Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201619694D0 (en) | 2016-11-22 | 2017-01-04 | Entpr Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201717051D0 (en) | 2017-10-17 | 2017-11-29 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds |
IL277071B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-03-01 | Incyte Corp | Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors |
EP3950057A4 (en) * | 2019-03-29 | 2022-12-28 | National University Corporation Kagawa University | OSMOTIC PRESSURE REGULATOR FOR PERITONEAL DIALYSATE WITH D-ALLOSE AND/OR D-ALLULOSE |
Family Cites Families (416)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3268406A (en) | 1961-10-12 | 1966-08-23 | Merck & Co Inc | Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines |
US3316266A (en) | 1964-03-31 | 1967-04-25 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation |
NL6409716A (ja) | 1962-10-30 | 1965-10-01 | ||
DK109779C (da) | 1962-10-30 | 1968-07-01 | Merck & Co Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf. |
NL299929A (ja) | 1962-10-30 | |||
NL6409714A (ja) | 1962-10-30 | 1965-10-01 | ||
NL299931A (ja) | 1962-10-30 | |||
US3274191A (en) | 1963-11-15 | 1966-09-20 | Merck & Co Inc | N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing |
US3240780A (en) | 1963-12-23 | 1966-03-15 | Merck & Co Inc | Amino-pyrazinoyl guanidines |
DE1245967B (de) | 1964-03-31 | 1967-08-03 | Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern |
NL6501301A (ja) | 1964-04-03 | 1965-10-04 | ||
US3249610A (en) | 1964-09-08 | 1966-05-03 | Merck & Co Inc | Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates |
DE1281818B (de) | 1965-07-17 | 1968-10-31 | Rheinische Kalksteinwerke | Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit |
US3318813A (en) | 1965-08-16 | 1967-05-09 | Dow Chemical Co | Poly-alkylstyrene viscosity index improver |
US3274192A (en) | 1965-10-04 | 1966-09-20 | Merck & Co Inc | Derivatives of pyrazine and a method for their preparation |
US3341540A (en) | 1965-10-04 | 1967-09-12 | Merck & Co Inc | 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses |
US3305552A (en) | 1965-11-22 | 1967-02-21 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation |
US3361748A (en) | 1965-11-22 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of pteridinones |
US3361306A (en) | 1966-03-31 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Aerosol unit dispensing uniform amounts of a medically active ingredient |
NL6707564A (ja) | 1966-08-25 | 1968-02-26 | ||
IL27897A (en) | 1966-08-25 | 1972-02-29 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines |
FR1525670A (fr) | 1966-08-25 | 1968-05-17 | Merck & Co Inc | Procédé de fabrication de guanidines substituées |
FR1525671A (fr) | 1966-08-25 | 1968-05-17 | Merck & Co Inc | Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines |
US3660400A (en) | 1966-11-17 | 1972-05-02 | Merck & Co Inc | Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates |
US3472848A (en) | 1966-11-17 | 1969-10-14 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
US3527758A (en) | 1967-04-13 | 1970-09-08 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine |
US3507865A (en) | 1967-04-27 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
US3507866A (en) | 1967-08-08 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation |
US3487082A (en) | 1967-09-28 | 1969-12-30 | Merck & Co Inc | 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation |
US3503973A (en) | 1967-11-07 | 1970-03-31 | Merck & Co Inc | Process for preparation of pyrazinoylguanidines |
US3515723A (en) | 1967-11-14 | 1970-06-02 | Merck & Co Inc | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation |
US3531484A (en) | 1968-02-14 | 1970-09-29 | Merck & Co Inc | 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products |
US3461123A (en) | 1968-04-12 | 1969-08-12 | Merck & Co Inc | 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation |
US3506662A (en) | 1968-04-30 | 1970-04-14 | Merck & Co Inc | Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines |
US3625950A (en) | 1968-07-03 | 1971-12-07 | Merck & Co Inc | Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof |
US3575975A (en) | 1968-07-25 | 1971-04-20 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas |
US3539569A (en) | 1968-08-21 | 1970-11-10 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas |
US3544571A (en) | 1968-09-04 | 1970-12-01 | Merck & Co Inc | Process for making pyrazinoylthiourea compounds |
US3555023A (en) | 1968-11-13 | 1971-01-12 | Merck & Co Inc | 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation |
US3555024A (en) | 1968-11-13 | 1971-01-12 | Merck & Co Inc | 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation |
US3668241A (en) | 1968-11-25 | 1972-06-06 | Merck & Co Inc | Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids |
US3586688A (en) | 1968-12-18 | 1971-06-22 | Merck & Co Inc | Certain aminopyridinecarbonyl guanidines |
US3573305A (en) | 1968-12-30 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation |
US3577418A (en) | 1969-02-12 | 1971-05-04 | Merck & Co Inc | Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation |
US3565070A (en) | 1969-02-28 | 1971-02-23 | Riker Laboratories Inc | Inhalation actuable aerosol dispenser |
US3573306A (en) | 1969-03-05 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides |
US3544568A (en) | 1969-03-18 | 1970-12-01 | Merck & Co Inc | 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides |
US3660397A (en) | 1970-04-17 | 1972-05-02 | Merck & Co Inc | Imidazo(4 5-b)pyrazines |
US3864401A (en) | 1970-12-23 | 1975-02-04 | Merck & Co Inc | Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols |
US3794734A (en) | 1971-03-03 | 1974-02-26 | Merck & Co Inc | Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols |
US3935313A (en) | 1971-03-29 | 1976-01-27 | Jan Marcel Didier Aron-Samuel | Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith |
US3948895A (en) | 1971-09-28 | 1976-04-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates |
BE791201A (fr) | 1971-11-12 | 1973-05-10 | Merck & Co Inc | Indanyloxytetrazoles |
US3953476A (en) | 1971-12-27 | 1976-04-27 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids |
US3894085A (en) | 1972-09-19 | 1975-07-08 | Ciba Geigy Corp | New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones |
US4085219A (en) | 1972-10-13 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids |
US4081554A (en) | 1972-10-13 | 1978-03-28 | Merck & Co., Inc. | 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids |
US3976686A (en) | 1972-10-13 | 1976-08-24 | Merck & Co., Inc. | [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US3984465A (en) | 1972-10-13 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids |
US4091015A (en) | 1972-10-27 | 1978-05-23 | American Home Products Corporation | 15-Substituted prostanoic acids |
US4066692A (en) | 1972-10-30 | 1978-01-03 | Merck & Co., Inc. | 11,12-secoprostaglandins |
US4092356A (en) | 1972-10-30 | 1978-05-30 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US4055597A (en) | 1973-01-26 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | 10-Aza-11,12-secoprostaglandins |
US3987091A (en) | 1973-04-12 | 1976-10-19 | Merck & Co., Inc. | 11,12-secoprostaglandins |
US4091107A (en) | 1973-04-25 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
US4033996A (en) | 1973-04-25 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
US3894065A (en) | 1973-04-27 | 1975-07-08 | Merck & Co Inc | Aryl-oxo-alkanoic acids |
US4182764A (en) | 1973-10-11 | 1980-01-08 | Merck & Co., Inc. | Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US4177285A (en) | 1973-10-11 | 1979-12-04 | Merck & Co., Inc. | [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof |
US4003927A (en) | 1973-10-12 | 1977-01-18 | Merck & Co., Inc. | (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives |
US3966966A (en) | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids |
US3929872A (en) | 1973-10-12 | 1975-12-30 | Merck & Co Inc | Indanacetic acid compounds |
US3976681A (en) | 1973-10-12 | 1976-08-24 | Merck & Co., Inc. | [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids |
US4006180A (en) | 1973-10-12 | 1977-02-01 | Merck & Co., Inc. | [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US4012524A (en) | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Merck & Co., Inc. | [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids |
US3989749A (en) | 1973-10-17 | 1976-11-02 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US3991087A (en) | 1973-12-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 8-Halo-11,12-secoprostaglandins |
US3979361A (en) | 1974-02-20 | 1976-09-07 | Merck & Co., Inc. | 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols |
US3914253A (en) | 1974-03-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids |
US3931239A (en) | 1974-04-03 | 1976-01-06 | Merck & Co., Inc. | 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids |
US3958004A (en) | 1974-04-23 | 1976-05-18 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents |
US3928624A (en) | 1974-04-25 | 1975-12-23 | Merck & Co Inc | Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation |
US3956374A (en) | 1974-05-03 | 1976-05-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl-oxo-heptenoic acids |
US3974212A (en) | 1974-05-22 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids |
AT351182B (de) | 1974-06-25 | 1979-07-10 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen |
PL98342B1 (pl) | 1974-07-30 | 1978-04-29 | Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego | |
US4020177A (en) | 1974-08-30 | 1977-04-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenoxy-tridecanoic acids |
US4055596A (en) | 1974-09-13 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Seco-prostaglandins |
US3991106A (en) | 1974-09-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
US3984552A (en) | 1975-02-24 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids |
JPS51116341A (en) | 1975-04-04 | 1976-10-13 | Automob Antipollut & Saf Res Center | Detection apparatus for oil pressure |
US4018802A (en) | 1975-04-09 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes |
US4097504A (en) | 1975-04-23 | 1978-06-27 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US4092414A (en) | 1975-04-25 | 1978-05-30 | Merck & Co., Inc. | 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation |
US4059602A (en) | 1975-06-06 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins |
US4059601A (en) | 1975-06-06 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | 8-Halo-11,12-secoprostaglandins |
US4126629A (en) | 1975-06-18 | 1978-11-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters |
US4087542A (en) | 1975-07-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
US4181727A (en) | 1975-07-09 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
US4296122A (en) | 1975-07-09 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
US4044153A (en) | 1975-08-01 | 1977-08-23 | Merck & Co., Inc. | Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols |
US4203988A (en) | 1975-11-12 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Pyridinyl ureas and pharmaceutical use |
US4029816A (en) | 1975-11-25 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols |
US4085211A (en) | 1975-12-15 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same |
US4070464A (en) | 1976-02-19 | 1978-01-24 | Merck & Co., Inc. | Method of treating autoimmune diseases |
US4085125A (en) | 1976-03-22 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia-, 9-oxothia-, and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes |
US4128564A (en) | 1976-03-22 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
US4181661A (en) | 1976-05-03 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines |
US4029803A (en) | 1976-05-03 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines |
US4022794A (en) | 1976-05-24 | 1977-05-10 | Merck & Co., Inc. | Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof |
US4059587A (en) | 1976-05-24 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | Certain thiazolidine compounds |
US4025625A (en) | 1976-06-15 | 1977-05-24 | Merck & Co., Inc. | Imidazothiazines |
US4054652A (en) | 1976-06-15 | 1977-10-18 | Merck & Co., Inc. | Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines |
NL7705652A (nl) | 1976-06-15 | 1977-12-19 | Merck & Co Inc | 2-imino-3-aminothiazolidinen. |
US4087526A (en) | 1976-07-23 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens |
US4111877A (en) | 1976-07-29 | 1978-09-05 | Air Products & Chemicals, Inc. | Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems |
US4067980A (en) | 1976-08-16 | 1978-01-10 | Merck & Co., Inc. | Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents |
US4085117A (en) | 1976-10-18 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
US4100294A (en) | 1976-12-06 | 1978-07-11 | Merck & Co., Inc. | 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives |
US4150235A (en) | 1976-12-17 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 11,12-secoprostaglandins |
US4175203A (en) | 1976-12-17 | 1979-11-20 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 11,12-secoprostaglandins |
US4105769A (en) | 1977-01-24 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines |
US4087435A (en) | 1977-02-17 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids |
US4115573A (en) | 1977-03-04 | 1978-09-19 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same |
US4208413A (en) | 1977-03-04 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same |
US4112236A (en) | 1977-04-04 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins |
US4108859A (en) | 1977-06-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines |
US4115402A (en) | 1977-06-17 | 1978-09-19 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids |
US4196292A (en) | 1977-06-29 | 1980-04-01 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted amiloride derivatives |
US4229456A (en) | 1977-07-18 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones and processes for their preparations |
US4133885A (en) | 1977-07-18 | 1979-01-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones |
US4536507A (en) | 1977-07-26 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin antagonists |
US4093728A (en) | 1977-08-18 | 1978-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Triazoloisoindoles |
US4140776A (en) | 1977-09-16 | 1979-02-20 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines |
US4130566A (en) | 1977-10-27 | 1978-12-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene |
US4127584A (en) | 1977-11-11 | 1978-11-28 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials |
US4159279A (en) | 1977-11-23 | 1979-06-26 | Merck & Co., Inc. | Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids |
US4292430A (en) | 1977-11-23 | 1981-09-29 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials |
US4267341A (en) | 1977-11-23 | 1981-05-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials |
US4166177A (en) | 1977-12-27 | 1979-08-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines |
US4145551A (en) | 1978-01-09 | 1979-03-20 | Merck & Co., Inc. | Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines |
US4401669A (en) | 1978-01-27 | 1983-08-30 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension |
US4189496A (en) | 1978-02-16 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid |
US4163781A (en) | 1978-04-17 | 1979-08-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use |
US4156005A (en) | 1978-06-21 | 1979-05-22 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 1,2-benzisoxazoles |
US4394515A (en) | 1978-06-23 | 1983-07-19 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds |
US4263207A (en) | 1978-08-01 | 1981-04-21 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof |
US4190655A (en) | 1978-08-28 | 1980-02-26 | Merck & Co., Inc. | Amiloride citrate |
US4226867A (en) | 1978-10-06 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines |
US4187315A (en) | 1978-10-11 | 1980-02-05 | Merck & Co., Inc. | N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4207329A (en) | 1978-10-11 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4178386A (en) | 1978-10-11 | 1979-12-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4390537A (en) | 1978-11-16 | 1983-06-28 | Merck & Co., Inc. | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use |
US4342782A (en) | 1978-11-16 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof |
US4282365A (en) | 1978-11-24 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin compounds |
US4249021A (en) | 1979-02-26 | 1981-02-03 | Merck & Co., Inc. | Indanacetic acid compounds |
US4246406A (en) | 1979-03-27 | 1981-01-20 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines |
US4224447A (en) | 1979-03-27 | 1980-09-23 | Merck & Co., Inc. | Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same |
US4221790A (en) | 1979-04-16 | 1980-09-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines |
US4233452A (en) | 1979-05-03 | 1980-11-11 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4220654A (en) | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
US4256758A (en) | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4537902A (en) | 1979-06-11 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4431660A (en) | 1979-06-11 | 1984-02-14 | Merck & Co., Inc. | (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith |
US4291050A (en) | 1979-06-21 | 1981-09-22 | Merck & Co., Inc. | 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones |
US4237144A (en) | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans |
US4237130A (en) | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4710513A (en) | 1979-08-17 | 1987-12-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4459422A (en) | 1979-08-17 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4567289A (en) | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4375475A (en) | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4298743A (en) | 1979-09-11 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4296237A (en) | 1979-09-11 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4379791A (en) | 1979-09-11 | 1983-04-12 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4377588A (en) | 1979-09-11 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4317922A (en) | 1979-10-19 | 1982-03-02 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
US4337354A (en) | 1979-10-19 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
US4356313A (en) | 1979-10-19 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts |
US4432992A (en) | 1979-11-05 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4342776A (en) | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4349561A (en) | 1979-11-05 | 1982-09-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4448786A (en) | 1979-11-05 | 1984-05-15 | Merck & Co., Inc. | 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4464363A (en) | 1979-12-20 | 1984-08-07 | Merck & Co., Inc. | Ajuvants for rectal delivery of drug substances |
US4260771A (en) | 1979-12-20 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds |
US4428959A (en) | 1980-04-04 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4362724A (en) | 1980-05-19 | 1982-12-07 | Merck & Co., Inc. | Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic |
US4309540A (en) | 1980-05-19 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles |
US4356314A (en) | 1980-06-30 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
US4317822A (en) | 1980-07-02 | 1982-03-02 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
US4272537A (en) | 1980-07-02 | 1981-06-09 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides |
US4277602A (en) | 1980-07-02 | 1981-07-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
US4465850A (en) | 1980-09-02 | 1984-08-14 | Merck & Co., Inc. | Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids |
US4389417A (en) | 1980-09-05 | 1983-06-21 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4312860A (en) | 1980-10-24 | 1982-01-26 | Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
US4394385A (en) | 1980-11-21 | 1983-07-19 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4316043A (en) | 1980-12-19 | 1982-02-16 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
US4336397A (en) | 1980-12-29 | 1982-06-22 | Merck & Co., Inc. | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4337258A (en) | 1980-12-29 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4431652A (en) | 1980-12-29 | 1984-02-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4428956A (en) | 1980-12-29 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4778897A (en) | 1981-02-25 | 1988-10-18 | Merck & Co., Inc. | 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds |
US4582842A (en) | 1981-02-25 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4454132A (en) | 1981-03-16 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension |
US4510322A (en) | 1981-07-13 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | Indacrinone having enhanced uricosuric |
US4420615A (en) | 1981-08-24 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors |
US4425337A (en) | 1981-12-30 | 1984-01-10 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug |
US4463208A (en) | 1981-12-30 | 1984-07-31 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4952582A (en) | 1982-01-04 | 1990-08-28 | Beyer Jr Karl H | Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents |
US4663322A (en) | 1982-01-04 | 1987-05-05 | Beyer Jr Karl H | Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations |
US4594349A (en) | 1982-01-04 | 1986-06-10 | Beyer Jr Karl H | Hyperuretic agents |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4440740A (en) | 1982-04-26 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption |
US4479932A (en) | 1982-05-18 | 1984-10-30 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
US4540564A (en) | 1982-05-18 | 1985-09-10 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
US4501729A (en) | 1982-12-13 | 1985-02-26 | Research Corporation | Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions |
JPS6032714A (ja) | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Teijin Ltd | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 |
US4699917A (en) | 1983-09-26 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4596821A (en) | 1984-05-01 | 1986-06-24 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones |
US4680414A (en) | 1984-05-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones |
US4604403A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema |
US4634717A (en) | 1984-05-01 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema |
US4605664A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-12 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema |
US4605663A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-12 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema |
US4604394A (en) | 1984-10-01 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic compositions and method |
US4805811A (en) | 1985-03-29 | 1989-02-21 | Aktiebolaget Draco | Dosage device |
US4754061A (en) | 1985-06-04 | 1988-06-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4579869A (en) | 1985-08-02 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4654365A (en) | 1985-09-26 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury |
US4604396A (en) | 1985-09-26 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts |
US4625047A (en) | 1985-12-23 | 1986-11-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4719310A (en) | 1985-12-23 | 1988-01-12 | Merck & Co., Inc. | Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts |
US4777281A (en) | 1986-03-03 | 1988-10-11 | Merck & Co., Inc. | [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides |
US4731472A (en) | 1986-03-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4835313A (en) | 1986-03-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides |
US4699926A (en) | 1986-04-04 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4751244A (en) | 1986-04-04 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4731473A (en) | 1986-04-04 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4731381A (en) | 1986-04-04 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Method of treating a person for sickle cell anemia |
US4675341A (en) | 1986-08-13 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives |
US4937232A (en) | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
US4797391A (en) | 1986-09-24 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4769370A (en) | 1986-09-24 | 1988-09-06 | Merck & Co., Inc. | (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4731471A (en) | 1986-11-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents |
US4731470A (en) | 1986-11-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides |
US4782073A (en) | 1986-12-24 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof |
US4771076A (en) | 1987-06-01 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof |
US4775695A (en) | 1987-06-01 | 1988-10-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof |
US5132296A (en) | 1987-08-14 | 1992-07-21 | Cherksey Bruce D | Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds |
US5242947A (en) | 1988-02-10 | 1993-09-07 | New York University | Use of polyamines as ionic-channel regulating agents |
US4894376A (en) | 1988-02-26 | 1990-01-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons |
US4923874A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
US5100806A (en) | 1989-03-24 | 1992-03-31 | Macri James N | Method for detecting Edwards syndrome |
US4955371A (en) | 1989-05-08 | 1990-09-11 | Transtech Scientific, Inc. | Disposable inhalation activated, aerosol device for pulmonary medicine |
CA2063273C (en) | 1989-07-11 | 2002-09-24 | Bradley J. Benson | Surfactant compositions and methods |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5215991A (en) | 1990-01-26 | 1993-06-01 | Allergan, Inc. | Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex |
DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
US5449682A (en) | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5182299A (en) | 1990-03-19 | 1993-01-26 | Brigham And Women's Hospital | Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes |
AU654979B2 (en) | 1990-10-05 | 1994-12-01 | University Of North Carolina At Chapel Hill, The | Method of administering amiloride |
US5614216A (en) | 1990-10-17 | 1997-03-25 | The Liposome Company, Inc. | Synthetic lung surfactant |
EP0517573A1 (fr) | 1991-06-05 | 1992-12-09 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires |
US5292498A (en) | 1991-06-19 | 1994-03-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating lung disease with uridine triphosphates |
DE69233690T2 (de) | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
DK1086688T3 (da) | 1991-12-18 | 2004-08-16 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosolformuleringer til suspensioner |
US7105152B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-12 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
US5261538A (en) | 1992-04-21 | 1993-11-16 | Glaxo Inc. | Aerosol testing method |
US5312820A (en) | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
ATE157351T1 (de) | 1993-02-20 | 1997-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
US5384128A (en) | 1993-03-02 | 1995-01-24 | University Of Alabama Research Foundation | Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis |
US5512269A (en) | 1993-06-09 | 1996-04-30 | Burroughs Wellcome, Co. | Method of treating retained pulmonary secretions |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
CA2276945C (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | G.D. Searle & Co. | Tricyclic-substituted pyrazolyl benzenesulfonamides and pharmaceutical compositions thereof |
US6051576A (en) | 1994-01-28 | 2000-04-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation |
AUPM411494A0 (en) | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
US5962477A (en) | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
US5538991A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
US5618557A (en) | 1994-11-22 | 1997-04-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis |
US5544647A (en) | 1994-11-29 | 1996-08-13 | Iep Group, Inc. | Metered dose inhalator |
US5622163A (en) | 1994-11-29 | 1997-04-22 | Iep Group, Inc. | Counter for fluid dispensers |
US5656256A (en) | 1994-12-14 | 1997-08-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil |
HU219899B (hu) | 1995-04-14 | 2001-09-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Inhalálóberendezés flutikaszon-propionát adagolására mért dózisban |
US5908611A (en) | 1995-05-05 | 1999-06-01 | The Scripps Research Institute | Treatment of viscous mucous-associated diseases |
US5635160A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions |
US5994336A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
US5628984A (en) | 1995-07-31 | 1997-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of detecting lung disease |
JPH11512435A (ja) | 1995-09-12 | 1999-10-26 | ジェネンテック インコーポレーテッド | 嚢胞性繊維症の治療 |
US6399585B1 (en) | 1996-05-15 | 2002-06-04 | Janet E. Larson | In Utero treatment of CFTR-related deficiencies |
US6015828A (en) | 1996-05-31 | 2000-01-18 | Cuppoletti; John | Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases |
US6071910A (en) | 1996-12-05 | 2000-06-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies |
CA2279963C (en) | 1997-02-06 | 2008-04-22 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotides and their use |
US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
US7223744B2 (en) | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
US20010031244A1 (en) | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
ZA987847B (en) | 1997-08-29 | 1999-06-28 | Univ North Carolina | Method of treating lung diseases with uridine 5'-diphosphate and analogs thereof |
US6153187A (en) | 1997-09-02 | 2000-11-28 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases |
US6159968A (en) | 1998-01-15 | 2000-12-12 | University Of Cincinnati | Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
GB9807232D0 (en) | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
DE69905464T2 (de) | 1998-05-22 | 2004-01-15 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Therapeutische dinucleotide und deren derivate |
US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
CN1150890C (zh) | 1998-08-04 | 2004-05-26 | 杰格研究股份公司 | 药用气溶胶制剂 |
US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
US6458338B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-10-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations |
DE69934435T2 (de) | 1998-10-20 | 2007-09-27 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Methoden zum befeuchten der nasenschleimhaut |
EP1126832A2 (en) | 1998-10-27 | 2001-08-29 | Yale University | Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway |
US6926911B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
US6329034B1 (en) | 1999-01-18 | 2001-12-11 | Roger L. Pendry | Label having tab member and methods for forming, applying and using the same |
US6116234A (en) | 1999-02-01 | 2000-09-12 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Metered dose inhaler agitator |
AR023088A1 (es) | 1999-02-26 | 2002-09-04 | Inspire Pharmaceuticals Inc | Uso de disfosfatos de uridina, adenina y citidina y analogos de los mismos para la manufactura de un medicamento para la estimulacion de la hidratacion delas mucosas. |
WO2000074754A2 (en) | 1999-06-05 | 2000-12-14 | Innovata Biomed Limited | Delivery system |
GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
US20040195160A1 (en) | 1999-07-12 | 2004-10-07 | Marine Desalination Systems, L.L.C. | Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products |
JP2004513870A (ja) | 1999-07-19 | 2004-05-13 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | ナトリウムチャネルブロッカーの結合物及びその使用法 |
GB9920839D0 (en) | 1999-09-04 | 1999-11-10 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
AU1068401A (en) | 1999-10-12 | 2001-04-23 | Shl Medical Ab | Inhaler |
AUPQ344799A0 (en) | 1999-10-15 | 1999-11-11 | University Of Sydney, The | Treatment of respiratory diseases and infections |
US6297226B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-10-02 | Neotherapeutics, Inc. | Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives |
JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
ES2343124T3 (es) | 1999-10-29 | 2010-07-23 | Novartis Ag | Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. |
US6204270B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-03-20 | Eyal S. Ron | Ophthalmic and mucosal preparations |
GB9928265D0 (en) | 1999-12-01 | 2000-01-26 | Innovata Biomed Ltd | Inhaler |
US6476048B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
SE9904706D0 (sv) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | Astra Ab | An inhalation device |
WO2001055390A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
US7345051B2 (en) | 2000-01-31 | 2008-03-18 | Genaera Corporation | Mucin synthesis inhibitors |
US7171965B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-02-06 | Valois S.A.S. | Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip |
GB0017839D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-06 | Ici Plc | Hydrogenation catalysts |
US20040199456A1 (en) | 2000-08-01 | 2004-10-07 | Andrew Flint | Method and apparatus for explaining credit scores |
FR2813593B1 (fr) | 2000-09-07 | 2002-12-06 | Valois Sa | Dispositif de distribution de produit fluide de type multidose |
GB0026647D0 (en) | 2000-10-31 | 2000-12-13 | Glaxo Group Ltd | Medicament dispenser |
JP4204315B2 (ja) | 2000-11-20 | 2009-01-07 | ビオヴィトルム・アクチボラゲット(プブリクト) | セロトニン5−ht2レセプターのアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物 |
DE10101440B4 (de) | 2001-01-15 | 2017-10-26 | REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. | Preßzange |
GB2377532B (en) | 2001-07-11 | 2005-06-29 | Sendo Int Ltd | Communications devices operable to electronically process text data for representing characters of a text message, and methods for operating such devices |
US20030135716A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Gil Vinitzky | Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline |
US6858614B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
US6889690B2 (en) | 2002-05-10 | 2005-05-10 | Oriel Therapeutics, Inc. | Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages |
EP1542667B1 (en) | 2002-07-24 | 2012-03-07 | PTC Therapeutics, Inc. | Ureido substituted benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
US20050227974A9 (en) | 2002-08-01 | 2005-10-13 | Euro-Celtique S.A. | Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers |
US6903105B2 (en) | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
EP3345895B1 (en) | 2003-04-11 | 2019-12-04 | PTC Therapeutics, Inc. | 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease |
EP1488819A1 (en) | 2003-06-16 | 2004-12-22 | Rijksuniversiteit te Groningen | Dry powder inhaler and method for pulmonary inhalation of dry powder |
WO2005016879A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Parion Sciences, Inc. | Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
PT1663235E (pt) | 2003-08-18 | 2013-10-29 | Parion Sciences Inc | Novos bloqueadores dos canais do sódio de pirazinoílguanidina protegida |
JP2007502827A (ja) * | 2003-08-18 | 2007-02-15 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー |
US20050090505A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-04-28 | Johnson Michael R. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US20090253714A1 (en) | 2003-08-20 | 2009-10-08 | Johnson Michael R | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
DE10339710A1 (de) | 2003-08-22 | 2005-03-17 | Siemens Ag | Verfahren zur Zulassungsanfrage zu einem Datenzugriff auf Nutzungs- und Zustandsdaten von Mobilfunkteilnehmern in einem Mobilfunknetz |
US7499570B2 (en) | 2004-03-02 | 2009-03-03 | Siemens Corporate Research, Inc. | Illumination invariant change detection |
US6887597B1 (en) | 2004-05-03 | 2005-05-03 | Prestone Products Corporation | Methods and composition for cleaning and passivating fuel cell systems |
US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7375102B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-05-20 | Amgen Sf, Llc | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use |
US7399766B2 (en) | 2004-08-18 | 2008-07-15 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
KR20070059063A (ko) | 2004-08-18 | 2007-06-11 | 마이클 알 존슨. | 지방족 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨채널 차단제 |
US20090324724A1 (en) | 2004-08-18 | 2009-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
WO2006023617A2 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Johnson Michael R | Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
WO2006044682A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for nonsense suppression, and methods for their use |
JP2009221164A (ja) | 2008-03-17 | 2009-10-01 | Nitto Denko Corp | 肺線維症処置剤 |
US7507809B2 (en) | 2005-01-07 | 2009-03-24 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | RNAi modulation of RSV and therapeutic uses thereof |
JP4964469B2 (ja) | 2005-01-14 | 2012-06-27 | ガジック・テクニカル・エンタープライゼス | 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド |
US20070021439A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-01-25 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7807834B2 (en) | 2005-08-03 | 2010-10-05 | Parion Sciences, Inc. | Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
WO2007065437A2 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | P2-Science Aps | Modulation of the p2y2 receptor pathway |
GB0526240D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2635214A1 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful in cftr assays and methods therewith |
KR101501780B1 (ko) | 2006-01-24 | 2015-03-16 | 넥스바이오, 인코퍼레이티드 | 고분자 미소 구체들의 조제를 위한 기술 |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
ATE534383T1 (de) | 2006-05-12 | 2011-12-15 | Vertex Pharma | Zusammensetzungen aus n-ä2,4-bis(1,1- dimethylethyl)-5-hydroxyphenylü-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxamid |
WO2007146867A2 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Parion Sciences Inc. | Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity |
PL2035004T3 (pl) | 2006-06-09 | 2013-01-31 | Parion Sciences Inc | Podstawione fenylem pirazynoiloguanidynowe blokery kanału sodowego o aktywności beta-agonistycznej |
CA2653773A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Parion Sciences, Inc. | Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity |
CN101534813A (zh) * | 2006-09-07 | 2009-09-16 | 帕里昂科学公司 | 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法 |
US8058278B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-11-15 | Parion Sciences, Inc. | Methods of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes |
US7981898B2 (en) | 2006-09-07 | 2011-07-19 | Parion Sciences, Inc. | Methods of enhancing mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
WO2008124496A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Parion Sciences, Inc. | Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders |
US8288391B2 (en) | 2007-04-03 | 2012-10-16 | Parion Sciences, Inc. | Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators |
EP2152316A4 (en) | 2007-04-26 | 2011-03-23 | Quark Pharmaceuticals Inc | THERAPEUTIC DELIVERY OF INHIBITORY NUCLEIC ACID MOLECULES IN THE RESPIRATORY SYSTEM |
PE20090733A1 (es) | 2007-05-07 | 2009-07-17 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial |
EP1997502A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
US20090098207A1 (en) | 2007-07-24 | 2009-04-16 | Nexbio, Inc. | Technology for the Preparation of Microparticles |
WO2009049159A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
US8410067B2 (en) | 2007-11-06 | 2013-04-02 | Benaroya Research Institute | Inhibition of versican with siRNA and other molecules |
BRPI0820669A2 (pt) | 2007-12-10 | 2020-08-04 | Novartis Ag | compostos orgânicos |
CN101951913A (zh) | 2008-02-26 | 2011-01-19 | 帕里昂科学公司 | 聚芳族钠通道阻断剂 |
CA2931134C (en) | 2008-02-28 | 2019-07-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as cftr modulators |
US8261047B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-09-04 | Freescale Semiconductor, Inc. | Qualification of conditional debug instructions based on address |
ES2552990T3 (es) | 2008-03-31 | 2015-12-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Derivados de piridilo como moduladores del CFTR |
KR20110011621A (ko) | 2008-05-13 | 2011-02-08 | 노파르티스 아게 | 3,5―디아미노―6―클로로―피라진―2―카르복실산 유도체 및 기도 질환의 치료를 위한 상피 나트륨 채널 차단제로서의 이들의 용도 |
ES2535736T3 (es) | 2008-06-10 | 2015-05-14 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial |
US20100074881A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-03-25 | Parion Sciences, Inc. | Multiple nebulizer systems |
JP5645835B2 (ja) | 2008-10-23 | 2014-12-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 |
US20100316628A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-12-16 | The General Hospital Corporation | Agents and methods for treating respiratory disorders |
EP2382197B1 (en) | 2008-12-30 | 2016-10-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
WO2011156355A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Kainos Medicine, Inc. | Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates |
KR20120017648A (ko) | 2010-08-19 | 2012-02-29 | 삼성전자주식회사 | 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법 |
AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
DK2723176T3 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-31 | Parion Sciences Inc | CHEMICAL AND METABOLIC STABLE DIPEPTIDE WITH POTENT SODIUM CHANNEL BLOCK ACTIVITY |
JP6272312B2 (ja) | 2012-05-29 | 2018-01-31 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド |
WO2014036445A2 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Johnson Michael R | Novel mucolytic agents |
KR20140047189A (ko) | 2012-10-04 | 2014-04-22 | 이영시 | 칼슘 함량이 높은 홍시 재배용 친환경 비료 및 이를 이용한 홍시의 제배방법 |
LT2928878T (lt) | 2012-11-15 | 2016-11-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 5-fluor-n-(piridin-2-il)piridin-2-amino dariniai, turintys sulfoksimino grupę |
KR20150095870A (ko) | 2012-12-17 | 2015-08-21 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물 |
MX2015007796A (es) | 2012-12-17 | 2015-09-04 | Parion Sciences Inc | Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales. |
MX368243B (es) | 2013-08-23 | 2019-09-25 | Parion Sciences Inc | Agentes mucolíticos de ditiol. |
US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
US20150376145A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Stable sodium channel blockers |
-
2012
- 2012-06-25 AR ARP120102267A patent/AR086745A1/es unknown
- 2012-06-26 CN CN201280040628.3A patent/CN103764633B/zh active Active
- 2012-06-26 DK DK15184092.3T patent/DK3034497T3/da active
- 2012-06-26 CA CA2838251A patent/CA2838251C/en active Active
- 2012-06-26 PL PL15184092T patent/PL3034497T3/pl unknown
- 2012-06-26 MD MDA20180023A patent/MD20180023A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2012-06-26 PE PE2013002803A patent/PE20140849A1/es active IP Right Grant
- 2012-06-26 LT LTEP15184092.3T patent/LT3034497T/lt unknown
- 2012-06-26 EP EP19217140.3A patent/EP3693361A1/en active Pending
- 2012-06-26 EP EP15184092.3A patent/EP3034497B1/en active Active
- 2012-06-26 JP JP2014518934A patent/JP6010617B2/ja active Active
- 2012-06-26 MX MX2013015046A patent/MX349852B/es active IP Right Grant
- 2012-06-26 TW TW105136658A patent/TW201730158A/zh unknown
- 2012-06-26 MX MX2017010468A patent/MX371300B/es unknown
- 2012-06-26 ES ES15184092T patent/ES2778675T3/es active Active
- 2012-06-26 PT PT127333680T patent/PT2723722E/pt unknown
- 2012-06-26 US US13/533,911 patent/US8669262B2/en active Active
- 2012-06-26 EA EA201391730A patent/EA023593B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-26 PT PT151840923T patent/PT3034497T/pt unknown
- 2012-06-26 RS RS20150832A patent/RS54445B1/en unknown
- 2012-06-26 CN CN201710088762.5A patent/CN108033921B/zh active Active
- 2012-06-26 KR KR1020147001729A patent/KR102120252B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-26 TW TW107130383A patent/TWI699356B/zh active
- 2012-06-26 SI SI201230384T patent/SI2723722T1/sl unknown
- 2012-06-26 SI SI201231750T patent/SI3034497T1/sl unknown
- 2012-06-26 TW TW101122796A patent/TWI564295B/zh active
- 2012-06-26 DK DK12733368.0T patent/DK2723722T3/en active
- 2012-06-26 HU HUE12733368A patent/HUE025856T2/en unknown
- 2012-06-26 SG SG10201605241PA patent/SG10201605241PA/en unknown
- 2012-06-26 RS RS20200299A patent/RS60243B1/sr unknown
- 2012-06-26 MD MDA20140008A patent/MD4574C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-06-26 UY UY0001034161A patent/UY34161A/es not_active Application Discontinuation
- 2012-06-26 WO PCT/US2012/044272 patent/WO2013003386A1/en active Application Filing
- 2012-06-26 AU AU2012275502A patent/AU2012275502B2/en active Active
- 2012-06-26 UA UAA201314493A patent/UA118169C2/uk unknown
- 2012-06-26 AP AP2014007464A patent/AP2014007464A0/xx unknown
- 2012-06-26 EA EA201591978A patent/EA037741B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-06-26 PL PL12733368T patent/PL2723722T3/pl unknown
- 2012-06-26 EP EP12733368.0A patent/EP2723722B1/en active Active
- 2012-06-26 ES ES12733368.0T patent/ES2553788T3/es active Active
- 2012-06-26 BR BR112013033511-4A patent/BR112013033511B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-12-06 ZA ZA2013/09337A patent/ZA201309337B/en unknown
- 2013-12-08 IL IL229843A patent/IL229843A/en active IP Right Grant
- 2013-12-18 US US14/132,194 patent/US9586910B2/en active Active
- 2013-12-27 CL CL2013003759A patent/CL2013003759A1/es unknown
-
2014
- 2014-01-22 MA MA36704A patent/MA35608B1/fr unknown
- 2014-01-24 CO CO14014367A patent/CO6862155A2/es active IP Right Grant
- 2014-01-24 EC ECSP14013173 patent/ECSP14013173A/es unknown
-
2015
- 2015-12-03 CY CY20151101101T patent/CY1116994T1/el unknown
- 2015-12-08 HR HRP20151346TT patent/HRP20151346T1/hr unknown
-
2016
- 2016-02-24 SM SM201600057T patent/SMT201600057B/xx unknown
- 2016-03-25 JP JP2016061516A patent/JP2016117773A/ja not_active Withdrawn
- 2016-09-29 IL IL248124A patent/IL248124B/en active IP Right Grant
- 2016-12-20 HK HK16114465A patent/HK1226069A1/zh unknown
-
2017
- 2017-03-01 US US15/446,877 patent/US10752597B2/en active Active
- 2017-07-27 AU AU2017208308A patent/AU2017208308A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-06 JP JP2018039635A patent/JP2018087252A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-05-01 AU AU2019203085A patent/AU2019203085A1/en not_active Abandoned
- 2019-12-16 JP JP2019226645A patent/JP2020055865A/ja active Pending
-
2020
- 2020-03-16 HR HRP20200429TT patent/HRP20200429T1/hr unknown
- 2020-03-17 CY CY20201100243T patent/CY1122860T1/el unknown
- 2020-08-11 US US16/990,176 patent/US11578042B2/en active Active
- 2020-11-20 AU AU2020273343A patent/AU2020273343A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-19 JP JP2021084641A patent/JP2021120408A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-03-15 JP JP2023041166A patent/JP2023072065A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11578042B2 (en) | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide | |
KR102258469B1 (ko) | 불충분한 점막 수화에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용한 클로로-피라진 카르복스아미드 유도체 | |
US10233158B2 (en) | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds | |
AU2018204471A1 (en) | Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds | |
NZ619943B2 (en) | 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexyl (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) amino) ethoxy) phenyl) butyl) carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201119 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210708 |