JP6272312B2 - ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド - Google Patents

ドライアイおよび他の粘膜疾患の治療のためのナトリウムチャネル遮断活性を有するデンドリマー様アミノアミド Download PDF

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Description

継続出願情報
本出願は、2012年5月29日出願の米国特許仮出願番号第61/652,481号(これをその全体において参照により本明細書に組み込む)の出願日の利益を主張するものである。
本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬に関する。本発明は、また、これら本発明のナトリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬として有用であるそれらの薬学的に許容される塩形態、それらを含有する組成物を使用した種々の治療方法、それだけに限らないが、ドライアイを治療すること、シェーグレン病関連ドライアイを治療すること、眼への水分の付与を促進させること、角膜への水分の付与を促進させること、および他の粘膜疾患の治療を含む治療方法、ならびにそれらのための使用およびそれらを調製するための方法も含む。本発明は、また、特に、ナトリウムチャネル遮断薬として有用である(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)およびその薬学的に許容される塩形態を含む、ドライアイの治療のための新規な化合物、それらを含有する組成物、それだけに限らないが、ドライアイを治療すること、シェーグレン病関連ドライアイを治療すること、眼への水分の付与を促進させること、角膜への水分の付与を促進させること、他の粘膜疾患の治療を含む治療方法、ならびにそれらのための使用およびそれらを調製するための方法にも関する。
環境と体との間の境界面における粘膜上皮細胞では、いくつかの「先天的防御」、すなわち、保護機構が進化してきた。そうした先天的防御の主要機能は、これらの表面を、微生物、粒子および他の異物を除いて清浄にすることである。この過程は、これらの微生物、粒子および他の異物を体から排除して、微生物のコロニー形成および/または組織の損傷を回避するために、液体の層の存在を必要とする。典型的には、粘膜表面上の液体層の量は、水(およびカチオン対イオン)と結合したアニオン(Cl-および/またはHCO3 -)分泌を反映することが多い上皮液体分泌と、水および対アニオン(Cl-および/またはHCO3 -)と結合したNa+吸収を反映することが多い上皮液体吸収との間の均衡を反映する。多くの粘膜表面の疾患は、分泌(少なすぎる)と吸収(比較的多すぎる)との間の不均衡によって生じるそれらの粘膜表面上に保護液が少なすぎることによってもたらされる。粘膜表面の上皮層には、いくつかの粘膜機能不全を特徴付ける重要な塩輸送過程が存在する。
乾性角結膜炎としても公知の慢性のドライアイ疾患は、米国だけでも5百万超の人が罹患する最も高い頻度で診断される眼疾患の1つである。ドライアイは、水性涙液が目に不十分であることによって特徴付けられ、これは、眼表面上での痛みを伴う刺激、炎症、および視力の悪化をもたらし、結膜表面上での連続したNa+依存性の液体吸収に直面して、涙腺が液体を分泌できないことによって引き起こされる。ドライアイは多因子性の疾患であり、通常不十分な涙膜の病因によってもたらされ、眼表面の損傷および眼の不快感の症状を引き起こす。
免疫抑制剤と市販品(over-the-counter)による涙置換法の両方を含む、利用できる現行のわずかな治療法は、多くのユーザーに対して十分に効果的ではないか、またはドライアイ症状の一時的な緩和を提供するだけに過ぎない。ドライアイ市場は、市販品(OTC)による涙置換法または人工涙液によって占められており、ドライアイ患者の約80%が使用していると推定されている。人工涙液は、液体を眼表面に添加することによって、眼の灼熱感(burning)および刺激の感覚からの即時的な症状緩和を提供する。それにもかかわらず、流体小滴が眼表面から急速に消失するため、人工涙液による利益は短命で、せいぜい一時しのぎの緩和をもたらすだけであり、1日を通して頻繁な施用を必要とする。
ドライアイを有する個体は、赤い充血した目などの明白な眼の炎症を示す可能性はないが、慢性の眼の炎症は、ドライアイの慢性的なサイクルを持続させる重要な因子であることが現在よく認識されている。慢性のドライアイの治療のための1つの承認済み処方薬はRestasis(登録商標)(0.05%シクロスポリンA乳剤、Allergan)である。これは、「乾性角結膜炎と関連する眼の炎症のためにその涙の産生が抑制されていると推測される患者において」、涙の産出を増加させるために市販されている。6か月の、ドライアイを有する対象におけるフェーズ3主試験で、Restasisは、治療された個体の15%において、ビヒクルでの5%と比較して涙の容量(シルマー湿潤法で評価)が統計的に増大している。Restasisの機序は完全には理解されていないが、慢性の眼炎症の阻害は、時間とともに角膜の感受性を回復し、反射性の涙の出具合を改善できると推測される。しかし、Restasisは低い応答頻度(responder rate)、完全な治療利益のためには3ヶ月の遅れがあることおよび施用の際の灼熱感などの副作用を有している。
したがって、ドライアイを治療するための新規な水分付与剤(hydrating agent)の開発は、治療環境に対する極めて大きい利益となる。眼表面上での涙膜の容量は、涙液の産出量と、ドレナージ、蒸発または上皮吸収による水分の喪失(fluid loss)との均衡を表す。他の上皮組織と同様に、結膜と角膜の上皮組織は、活発な塩および水の輸送により、粘膜表面への水分の付与状態を調節することができる。
粘膜表面上の保護液層を補充するための1つのアプローチは、Na+チャネルおよび液体吸収を遮断することによって、その系を「再均衡化」させることである。Na+および液体吸収の律速段階を媒介する上皮タンパク質は、上皮Na+チャネル(ENaC)であり、目を含む多くの組織におけるナトリウム(および水)吸収の主要調節物質である。ENaCは、げっ歯類、大型哺乳動物およびヒトにおいて、角膜および結膜の上皮の先端面上に発現し、そこで、これはナトリウム(および水)吸収のための決定的な経路として機能する(Krueger B, Schlotzer-Schrehardt U, Haerteis S, Zenkel M, Chankiewitz VE, Amann KU, Kruse FE, Korbmacher C)。上皮ナトリウムチャネル(ENaC)の4つのサブユニット(αβγδ)は、様々な場所で、ヒトの目において発現する。Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):596〜604頁)。
一連のin vivoでの生体電気研究において、Levinら、(Levin MH, Kim JK, Hu J, Verkman AS. Potential difference measurements of ocular surface Na+ absorption analyzed using an electrokinetic model. Invest Opthalmol Vis Sci. 2006;47(1):306〜16頁)は、ENaC媒介ナトリウム輸送が、眼表面の電位差に対して実質的に寄与していることを確認している。さらに、ENaC遮断薬アミロライドの局所添加はおよそ2倍の涙の容量をもたらし、これは、ラット(Yu D, Thelin WR, Rogers TD, Stutts MJ, Randell SH, Grubb BR, Boucher RC. Regionaldifferences in rat conjunctival ion transport activities. Am J Physiol Cell Physiol. 2012;303(7):C767〜80頁)およびウサギ(Hara S, Hazama A, Miyake M, Kojima T, Sasaki Y, Shimazaki J, Dogru M and Tsubota K. The Effect of Topical Amiloride Eye Drops on Tear Quantity in Rabbits. Molecular Vision 2010;16:2279〜2285頁)において、投与後、>60分間高いまま保持されている。
総合すれば、これらのデータは、ENaCの阻害は涙の容量を増大させることになるという重要なコンセプトの証明を提供している。眼におけるENaCの阻害は涙液分泌を持続し、眼表面上の水分を維持すると推測されている。ENaCは上皮組織の先端面、すなわち粘膜表面-環境の界面上に位置して、ENaC媒介によるNa+および液体吸収を阻害するので、アミロライドクラスのENaC遮断薬(これは、ENaCの細胞外ドメインから遮断する)は粘膜表面に送達しなければならず、重要なことに、治療的有用性を達成するために、この部位で保持されなければならない。本発明は、粘膜表面上での液体が少な過ぎることを特徴とする疾患、およびこれらの疾患の治療に要求される高い効力、低い粘膜吸収、ENaCからの遅い解離(「「結合解除」または分離)を示すように設計された「局所」ナトリウムチャネル遮断薬を説明する。
ENaC遮断薬の使用は、粘膜の水分付与の増進によって改善される様々な疾患について報告されている。特に、体が肺から粘液を正常にクリアできないことを反映しており最終的に慢性の気道感染症をもたらす慢性気管支炎(CB)、嚢胞性線維症(CF)、およびCOPDなどの呼吸器疾患の治療における、ENaC遮断薬の使用が報告されている。Evidence for airway surface dehydration as the initiating event in CF airway disease, R. C. Boucher, Journal of Internal Medicine, Vol. 261, Issue 1, 2007年1月、5〜16頁;およびCystic fibrosis:a disease of vulnerability to airway surface dehydration, R.C. Boucher, Trends in Molecular Medicine, Vol. 13, Issue 6, 2007年6月、231〜240頁を参照されたい。
データは、慢性の気管支炎と嚢胞性線維症の両方における最初の問題は、気道表面から粘液をクリアできないことを示している。粘液をクリアできないことは、気道表面上での気道表面液(ASL)としての粘液の量の不均衡を反映している。この不均衡は、ASLの相対的な減少をもたらし、これは、粘液の濃縮、線毛周囲液(PCL)の潤滑活性の低下、気道表面への粘液付着、および線毛活動により粘液を口へクリアできないことをもたらす。粘液クリアランスの低下は、気道表面に付着している粘液の慢性的な細菌コロニー形成をもたらす。慢性的な細菌保持、慢性的ベースで粘液捕捉された細菌を死滅させる局所抗菌物質の無能性、およびこの種の表面感染に対する後続の慢性炎症反応は、慢性気管支炎および嚢胞性線維症において明らかである。
慢性閉塞性肺疾患は、気道表面の乾燥および肺における粘膜分泌物の貯留によって特徴付けられる。このような疾患の例には、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、および原発性または続発性線毛機能不全が含まれる。米国において概ね1500万人の患者がこのような疾患に罹患し、6番目に多い死因となっている。貯留した粘膜分泌物の蓄積によって特徴付けられる気道または肺の他の疾患には、副鼻腔炎(上気道感染と関連する副鼻腔の炎症)および肺炎が含まれる。
慢性気管支炎の最も一般的な致死的遺伝形態である嚢胞性線維症(CF)を含めた慢性気管支炎(CB)は、体が肺から粘液を正常にクリアできないことを示す疾患であり、これによって最終的に慢性気道感染が生じる。正常な肺においては、慢性肺内気道感染(慢性気管支炎)に対する一次防御は、気管支の気道表面からの粘液の連続的クリアランスによって媒介される。この健康上の機能によって、潜在的に有害な毒素および病原体が肺から効率的に除去される。CBおよびCFの両方において引き金となる問題、すなわち、「基本的欠陥」は気道表面から粘液をクリアできないことであることが最近のデータによって示されている。粘液をクリアできないことは、気道表面上の液体とムチンの量との不均衡によるものである。この「気道表面液」(ASL)は、主に血漿と同様の比率(すなわち、等張)の塩および水からなる。ムチン高分子は通常、吸入された細菌を捕捉し、「線毛周囲液」(PCL)と称される水のような低粘度溶液中で振動する線毛の働きによって肺から輸送する明確な「粘液層」に組織化されている。病態において、気道表面上のASLとして粘液の量に不均衡がある。これによって、ASLが相対的に減少し、それによって粘液の濃縮、PCLの潤滑活性の低下、および線毛活動により粘液を口へクリアできないことをもたらす。肺からの粘液の機械的クリアランスの低下によって、気道表面に付着した粘液の細菌コロニーが慢性的に形成される。それは、細菌の慢性的貯留であり、粘液に捕捉された細菌を絶え間なく死滅させる局所抗菌物質の機能不全であり、このタイプの表面感染に対する体の炎症反応が慢性化し、CBおよびCF症候群となる。
現在、米国における罹患人口は、(主に喫煙曝露からの)後天性形態の慢性気管支炎の患者が1200万人であり、遺伝形態の嚢胞性線維症の患者が概ね3万人である。どちらもほぼ同数の患者がヨーロッパに存在する。アジアにおいては、CFは殆どないが、CBの発生率は高く、世界の他の地域同様、増加しつつある。
現在、これらの疾患をもたらす基本的欠陥のレベルにおいて特にCBおよびCFを治療する製品に対する大きな医療的必要性は満たされていない。慢性気管支炎および嚢胞性線維症の現在の治療は、これらの疾患の症状および/または遅発性の影響を治療することに焦点を当てている。したがって、慢性気管支炎については、β-アゴニスト、吸入ステロイド、抗コリン剤、および経口テオフィリンおよびホスホジエステラーゼ阻害剤が全て開発下にある。しかし、これらの薬物のどれもが、肺から粘液をクリアできないという基本的問題を有効に治療するものではない。同様に、嚢胞性線維症においても、同じ範疇の製薬品が使用される。付着粘液の塊中で増殖した細菌を死滅させようとするが効果のない好中球によって肺に堆積したDNAをCF肺から除去するように設計されたより最近の戦略(「Pulmozyme」;Genentech)によって、および付着粘液の細菌プラークを除去する肺自体の死滅機序を増強するように設計された吸入抗生物質(「TOBI」)の使用によってこれらの戦略は補完されてきた。引き金となる病変、今回の件では粘液貯留/閉塞が治療されない場合、細菌性感染が慢性化し、抗菌療法に対する抵抗性が増加するというのが一般的な体の原理である。したがって、CBおよびCF肺疾患両方についてのいまだ満たされていない主要な治療上の必要性は、気道粘液に再び水分を与え(すなわち、ASLの容量を回復/拡張させ)、細菌と共に肺からのそのクリアランスを促進させる有効な手段である。
R.C.Boucherは、U.S.6,264,975において、粘膜表面に水分を与えるためのピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬の使用を記載している。周知の利尿剤であるアミロライド、ベンザミル、およびフェナミルに代表されるこれらの化合物が有効である。しかし、これらの化合物は、(1)相対的に強力でなく(肺が吸入できる薬物量は限られているためこれは重要である)、(2)急速に吸収され(これは、粘膜表面上の薬物の半減期を制限する)、(3)ENaCから自由に分離され得るという重大な不都合を有する。これらの周知の利尿剤に具現化されるこれらの不都合が合わさると、粘膜表面に水分を与えるための治療上の利益を有するには粘膜表面上で不十分な効力および/または有効な半減期を有する化合物しか得られない。
R.C.Boucherは、米国特許第6,926,911号において、気道疾患の治療のためのオスモライトと共に、アミロライドなどの相対的に強力でないナトリウムチャネル遮断薬の使用を示唆している。この組合せによって、いずれかの単独治療よりも実用上の利点が得られず、臨床的に有用でない(Donaldsonら、N Eng J Med2006;353:241〜250頁を参照されたい)。アミロライドは、気道の水透過性を妨げ、高張食塩水およびアミロライドの同時使用の潜在的利益を否定することが見出された。
Andersonへの米国特許第5,817,028号は、マンニトールの吸入による対象における気道狭窄の吸入誘発(喘息への感受性の評価用)および/または痰の誘発のための方法を記載している。同じ技術を使用して、痰を誘発し、粘液線毛クリアランスを促進することができることをそれは示唆している。示唆される物質には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびデキストロースが含まれる。
明らかに、必要とされるものは、CB/CFを有する患者において肺からの粘液のクリアランスを回復するのにより有効な薬物である。これらの新規な治療の価値は、CF集団およびCB集団の両方の生活の質および寿命の改善に反映されるであろう。
体内および体表における他の粘膜表面は、それらの表面上における保護表面液の正常な生理において微妙な差異を示すが、疾患の病態生理は、共通するテーマ、すなわち、少なすぎる保護表面液を反映する。例えば、口腔乾燥症(口内乾燥)においては、口腔からの持続的なNa+(ENaC)輸送が媒介する液体吸収にも関わらず、耳下腺、舌下腺および顎下腺が液体を分泌できないことによって、口腔では液体が欠乏する。
鼻副鼻腔炎においては、CB同様、ムチン分泌と相対的ASL欠乏との間に不均衡がある。最後に、消化管において、近位小腸におけるCl-(および液体)を分泌できないことは、回腸末端におけるNa+(および液体)吸収の増加と相まって、末端腸閉塞症候群(DIOS)をもたらす。高齢患者では、下行結腸における過剰なNa+(および容量)吸収は便秘および憩室炎をもたらす。
公開文献には、ナトリウムチャネル遮断薬としてのピラジノイルグアニジン類似体を対象としたParion Sciences Inc社のいくつかの特許出願および承諾特許が含まれる。そうした公開特許の例には、PCT公開番号WO2007146867、WO2003/070182、WO2003/070184、WO2004/073629、WO2005/025496、WO2005/016879、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2006/023573、WO2006/023617、WO2007/018640、WO2007146870、WO2007/146869、WO2008030217、WO2008/031028、WO2008/031048、WO2013/003386、WO2013/003444、および米国特許第6858614号、6858615号、6903105号、6,995,160号、7,026,325号、7,030,117号、7064129号、7186833号、7189719号、7192958号、7192959号、7192960号、7241766号、7247636号、7247637号、7317013号、7332496号、7368447号、7368450号、7368451号、7375102号、7,375,107号、7388013号、7399766号、7410968号、7807834号、7,820,678号、7842697号、7868010号、7,956,059号、7,981,898号、8,008,494号、8,022,210号、8,058,278号、8,124,607号、8,143,256号、8,163,758号、8,198,286号、8,211,895号、8,198,286号、8,227,474号、および8,324,218号が含まれる。
U.S.6,264,975 米国特許第6,926,911号 米国特許第5,817,028号 PCT公開番号WO2007146867 WO2003/070182 WO2003/070184 WO2004/073629 WO2005/025496 WO2005/016879 WO2005/018644 WO2006/022935 WO2006/023573 WO2006/023617 WO2007/018640 WO2007146870 WO2007/146869 WO2008030217 WO2008/031028 WO2008/031048 WO2013/003386 WO2013/003444 米国特許第6858614号 米国特許第6858615号 米国特許第6903105号 米国特許第6,995,160号 米国特許第7,026,325号 米国特許第7,030,117号 米国特許第7064129号 米国特許第7186833号 米国特許第7189719号 米国特許第7192958号 米国特許第7192959号 米国特許第7192960号 米国特許第7241766号 米国特許第7247636号 米国特許第7247637号 米国特許第7317013号 米国特許第7332496号 米国特許第7368447号 米国特許第7368450号 米国特許第7368451号 米国特許第7375102号 米国特許第7,375,107号 米国特許第7388013号 米国特許第7399766号 米国特許第7410968号 米国特許第7807834号 米国特許第7,820,678号 米国特許第7842697号 米国特許第7868010号 米国特許第7,956,059号 米国特許第7,981,898号 米国特許第8,008,494号 米国特許第8,022,210号 米国特許第8,058,278号 米国特許第8,124,607号 米国特許第8,143,256号 米国特許第8,163,758号 米国特許第8,198,286号 米国特許第8,211,895号 米国特許第8,227,474号 米国特許第8,324,218号 米国特許出願番号第2006/0237010号 US7520278 US7322354 US7246617 US7231920 US7219665 US7207330 US6880555 US5,522,385 US6845772 US6637431 US6329034 US5,458,135 US4,805,811 WO2009/015286 WO2007/114881 US5,261,538 US5,544,647 US5,622,163 US4,955,371 US3,565,070 US3,361306 US6,116,234 US7,108,159 米国特許第6,253,762号 米国特許第6,413,497号 米国特許第7,601,336号 米国特許第7,481,995号 米国特許第6,743,413号 米国特許第7,105,152号 米国特許第4,479,932号 米国特許第4,540,564号 米国特許第5,656,256号 米国特許第5,292,498号 米国特許第6,348,589号 米国特許第6,818,629号 米国特許第6,977,246号 米国特許第7,223,744号 米国特許第7,531,525号 米国特許出願番号第2009/0306009号 米国特許第6858615号 米国特許第7,345,044号 米国特許第7,875,619号 米国特許第7,517,865号 米国特許出願番号20100215588号 米国特許出願番号20100316628号 米国特許出願番号20110008366号 米国特許出願番号20110104255号 US2009/0246137A1 US2009/0253736A1 US2010/0227888A1 特許番号7,645,789 US2009/0246820A1 US2009/0221597A1 US2010/0184739A1 US2010/0130547A1 US2010/0168094A1 交付済み特許:7,553,855 US7,772,259B2 US7,405,233B2 US2009/0203752 US7,499,570 米国特許第7,897,577号 米国特許第5,876,970号 米国特許第5,614,216号 米国特許第5,100,806号 米国特許第4,312,860号 米国特許第7,345,051号 米国特許第7,482,024号 U.S.3,313,813
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粘膜組織、特に眼組織に対して高い効力および有効性をもつ新規なナトリウムチャネル遮断薬化合物の必要性が依然として存在する。治療効果を提供するが、レシピエントにおける高カリウム血症の開始または進行を最少化または排除する新規なナトリウムチャネル遮断薬化合物の必要性も依然として存在する。
本発明の目的は、公知の化合物と比較してより強力で、かつ/または眼球表面などの粘膜表面からより遅く吸収され、かつ/またはより可逆的ではない化合物を提供することにある。
本発明の別の態様は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力であり、かつ/またはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す化合物を提供することである。したがって、化合物は、公知の化合物と比較して粘膜表面上で長引く薬力学的半減期を実現するであろう。
本発明の別の目的は、高カリウム血症の可能性を最小化するために、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に眼表面からより遅く吸収され、(2)これらの表面への投与後に粘膜表面から吸収されるとき、主に腎臓以外で排出される化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、高カリウム血症の可能性を最小化するために、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に眼表面からより遅く吸収され、(2)投与された親化合物と比較して、ナトリウムチャネルの遮断において効力が減少しているその代謝誘導体へin vivoで変換される化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、かつ/またはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す化合物を提供することである。したがって、このような化合物は、従前の化合物と比較して粘膜表面上で長引く薬力学的半減期を実現するであろう。
本発明の別の目的は、代謝的に安定な化合物を提供することである。したがって、そうした化合物は、従来の化合物と比較して粘膜表面での長い薬力学的半減期をもたらすことになる。
本発明の別の目的は、上記の化合物の薬理学的特性を利用した治療方法を提供することである。
特に、本発明の目的は、粘膜表面への水分の再付与に依存した治療方法を提供することにある。
特に、本発明の目的は、ドライアイおよび関連の眼病を治療する方法を提供することにある。
本発明の目的は、式(I)の化合物によって表されるピラジノイルグアニジンのクラスによって達成することができ、
Figure 0006272312
そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑似多形、および薬学的に許容される塩が含まれ、式中、
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単核アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、
-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、または
Figure 0006272312
であり、
R3およびR4は、各々独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、または(ピリジル)-低級アルキル、または 式Aもしくは式Bによって表される基であり、ただし、R3およびR4の少なくとも1つは、式Aまたは式Bによって表される基であり、
式A:-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1
式B:-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2
A1は、少なくとも1個のR5で置換されているC6〜C15員芳香族炭素環であり、A1の残りの置換基は、R6であり、
A2は、少なくとも1個のR5で置換されている6〜15員の芳香族複素環であり、A2の残りの置換基は、R6であり、前記芳香族複素環は、O、N、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、
-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
Figure 0006272312
のいずれかであり、
各oは、独立に、0〜10の整数であり、
各pは、独立に、0〜10の整数であり、
ただし、各々の近接する鎖中のoおよびpの和は、1〜10であり、
各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10、または単結合であり、
各R5は、独立に、-連結-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPであり、
各R６は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル、o -CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-OR11、-N(R7)2、o -CH2(CHOR8)m-CH2OR8、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
Figure 0006272312
のいずれかであり、
式中、2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置しているとき、その2個のOR11は、メチレンジオキシ基を形成してもよく、
各R7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR8)m-CH2OR8であり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または
Figure 0006272312
であり、
各R9は、独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3、-C(=O)R7、-CO2R13、-CON(R13)2、-SO2CH2R13、または-C(=O)R13であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-であり、
各R11は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは置換フェニル低級アルキルであり、
各R12は、独立に、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R7、-C(=O)NR7R7、または-C(=O)R7であり、
各R13は、独立に、水素、低級アルキル、R10、R11、R12、-OR7、
-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-NR11R11、-(CH2)m-(NR11R11R11)+、
-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)m-NR10R10、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+、-(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、
Figure 0006272312
のいずれかであり、
ただし、部分-NR13R13において、2個のR13は、それらが結合している窒素と共に、
Figure 0006272312
から選択される環を任意選択で形成してもよく、
各Vは、独立に、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)m-NR7R7、-(CH2)m-
(NR11R11R11)+、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10、-(CH2)n-NR10R10
-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7、-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+であり、ただし、Vが窒素原子に直接結合しているとき、Vはまた、独立に、R7、R10、または(R11)2でよく、
各R14は、独立に、H、R12、-(CH2)n-SO2CH3、-(CH2)n-CO2R13、-(CH2)n-C(=O)NR13R13、-(CH2)n-C(=O)R13、-(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH、
-NH-(CH2)n-SO2CH3、NH-(CH2)n-C(=O)R11、NH-C(=O)-NH-C(=O)R11、
-C(=O)NR13R13、-OR11、-NH-(CH2)n-R10、-Br、-Cl、-F、-I、SO2NHR11、
-NHR13、-NH-C(=O)-NR13R13、-(CH2)n-NHR13、または-NH-(CH2)n-C(=O)-R13であり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数であり、
各-Het-は、独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-;-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、または-CONR13-であり、
各連結（Link）は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m -、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-であり、
各CAP（キャップ）は、独立に、
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
ただし、任意の-CHOR8-または-CH2OR8基が互いに対して1,2-または1,3-に位置するとき、R8基は、任意選択で、一緒になって環状の一置換もしくは二置換されている1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することがある。
本発明はまた、本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の粘膜表面に投与するステップを含む、粘膜表面への水分の付与を促進する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の粘膜表面に局所投与するステップを含む、粘膜の抵抗力を回復する方法を提供する。
本発明はまた、ナトリウムチャネルと、有効量の本明細書に記載されていることによって表される化合物とを接触させるステップを含む、ENaCを遮断する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されていることによって表される化合物を対象の粘膜表面に投与するステップを含む、粘膜表面において粘液クリアランスを促進する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の目に投与するステップを含む、ドライアイを治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の目に投与するステップを含む、シェーグレン病関連ドライアイを治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の目に投与するステップを含む、ドライアイによって引き起こされる目の炎症を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の目に投与するステップを含む、眼への水分の付与を促進する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、対象の目に投与するステップを含む、角膜への水分の付与を促進する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性気管支炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、嚢胞性線維症を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、鼻副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の鼻道に投与するステップを含む、鼻腔内脱水症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態において、その鼻腔内脱水症は、乾燥酸素を対象に投与することによってもたらされる。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、副鼻腔炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、肺炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載されている有効な化合物を、人工呼吸器によって対象に投与するステップを含む、人工呼吸器誘発肺炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、喘息を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、原発性線毛機能不全を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、中耳炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、診断目的のために痰を誘発する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、気腫を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、シェーグレン病を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の膣管に投与するステップを含む、腟乾燥を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の皮膚に投与するステップを含む、乾燥皮膚を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象の口内に投与するステップを含む、口内乾燥(口腔乾燥症)を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、末端腸閉塞症候群を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、食道炎を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、気管支拡張症を治療する方法を提供する。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、便秘を治療する方法を提供する。この方法の一実施形態において、化合物は、経口的に、または坐薬もしくは浣腸によって投与される。
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、慢性憩室炎を治療する方法を提供する。
本発明の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、より特異的で、かつ/または粘膜表面からより遅く吸収され、かつ/またはより可逆的ではない式(I)のナトリウムチャネル遮断薬と一緒に、オスモライトを使用するステップを含む治療を提供することにある。
本発明の別の態様は、浸透圧増強剤と一緒に投与されたときに、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、より強力で、かつ/ま たはより遅く吸収され、かつ/またはより可逆性でないことを示す式(I)のナトリウムチャネル遮断薬を使用した治療を提供することである。したがって、このようなナトリウムチャネル遮断薬は、単独で使用されるいずれかの化合物と比較すると、オスモライトと併せて使用されるとき、粘膜表面上で薬力学的半減期 の長期化を可能にする。
本発明の別の目的は、アミロライド、ベンザミル、およびフェナミルなどの化合物と比較して、一緒になって粘膜表面、特に気道表面からより遅く吸収される、式(I)のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトを使用した治療を提供することである。
本発明の別の目的は、式(I)のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトを含有する組成物を提供することである。
本発明の目的は、粘液線毛クリアランスおよび粘膜への水分の付与の増加を必要としている対象に、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを投与するステップを含む、粘液線毛クリアランスおよび粘膜への水分の付与の増加によって改善する疾患を治療する方法によって達成し得る。
本発明の目的はまた、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、診断目的のために痰を誘発する方法によって達成し得る。
本発明の目的はまた、有効量の本明細書に定義されているような式(I)の化合物およびオスモライトを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、炭疽を治療する方法によって達成し得る。
本発明の目的はまた、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている対象に投与するステップを含む、病原体、特にバイオテロリズムにおいて使用し得る病原体によってもたらされる疾患または状態に対する予防的、曝露後予防的、防止的または治癒的治療の方法によって達成し得る。
本発明の目的はまた、本明細書に定義されているような式(I)の化合物および本明細書に定義されているようなオスモライトを含む組成物によって達成し得る。
本明細書にある情報と併せて以下の図面を参照することによって、本発明のより完全な理解、及びそれらの利点の多くが容易に得られる。
アミロライドで処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物51で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物75で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物P-59で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物46で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物45で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物145で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物82で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物15で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物9で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物42で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物116で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物102で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物133で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 化合物90で処置したExLacラットにおける6時間にわたる涙液量評価を示す図である。ビヒクル対照で処置したExLac及び正常ラットからの涙液量を比較のために示している。誤差範囲は、標準誤差である。 角膜上皮に適用した1時間後に、角膜細胞(カルセインで標識)として撮影された、又は治療薬(アミロライド又は化合物9)として撮影された、マウスの角膜のx-z再構成を示す共焦点の画像である。
本明細書で使用されるように、以下の用語は表示されたように定義される。
「本発明の化合物」は、式Iの化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩を意味する。
「式Iの化合物」は、本明細書では式Iで指定される構造式を有する化合物を意味する。式Iの化合物は、溶媒和物および水和物(すなわち、溶媒との式Iの化合物の付加体)を含む。式Iの化合物が1つまたは複数のキラル中心を含むような実施形態において、この語句は、光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)および幾何異性体(cis-/trans-異性)ならびに立体異性体の混合物を含むそれぞれ個別の立体異性体を包含するものとする。さらに、式Iの化合物は、表示された式の互変異性体も含む。
その説明および実施例を通して、化合物は、可能であれば、CambridgeSoft Corp社/PerkinElmerによって販売されている化合物を命名するためのChemDraw Ultra 11.0ソフトウェアプログラムの使用を含むIUPAC標準命名原則を用いて命名する。
炭素原子が、4つの原子価をもたらすように表示された十分な数の結合変数をもたない一部の化学構造表示では、4つの原子価を提供するのに必要な残りの炭素置換基は水素であると考えるべきである。同様に、結合が、末端基を特定することなく引かれているいくつかの化学構造では、そうした結合は、当技術分野で慣用的なように、メチル(Me、-CH3)基を示すものとする。
本発明は、式(I)の化合物が、公知の化合物と比較して、より効力があり、かつ/または粘膜表面からより遅く吸収され、より可逆性が小さいという発見に基づいている。
本発明はまた、アミロライド、ベンザミルおよびフェナミルなどの化合物と比較して、より効力があり、かつ/または粘膜表面からより遅く吸収され、より小さい可逆性を示すという発見に基づいている。したがって、これらの化合物は、公知の化合物と比較して粘膜表面での長い薬力学的半減期をもたらすことになる。
本発明はまた、高カリウム血症の可能性を最小化するために式(I)に包含される特定の化合物が、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に眼表面からより遅く吸収され、(2)、粘膜表面への投与後に粘膜表面から吸収されるとき、主に腎臓以外で排出されるという発見に基づいている。本発明はまた、高カリウム血症の可能性を最小化するために、式(I)に包含される特定の化合物が、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に眼表面からより遅く吸収され、(2)投与された親化合物と比較して、ナトリウムチャネルの遮断において効力が減少しているその代謝誘導体へin vivoで変換されるという発見に基づいている。
本発明はまた、高カリウム血症の可能性を最小化するために、式(I)に包含される特定の化合物が、(1)公知の化合物と比較して粘膜表面、特に眼表面からより遅く吸収され、(2)投与された親化合物と比較して、ナトリウムチャネルの遮断において効力が増進しているかまたはそれと同様であるその代謝誘導体へin vivoで変換されないという発見に基づいている。
本発明はまた、式(I)に包含される特定の化合物が、上記で説明した化合物の薬理学的特性を活用する治療方法を提供するという発見に基づいている。
特に、本発明はまた、式(I)に包含される特定の化合物が、粘膜表面に再度水分を与えるという発見に基づいている。
特に、本発明はまた、式(I)に包含される特定の化合物が、ドライアイおよび関連する眼疾患を治療するのに有用であるという発見に基づいている。
式(I)によって表される化合物において、Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級シクロアルキル、非置換もしくは置換フェニル、 低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルでよい。ハロゲンが好ましい。
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が含まれる。塩素および臭素が好ましいハロゲンである。塩素が特に好ましい。この記載は、本開示にわたって使用するように「ハロゲン」という用語に適用できる。
本明細書において使用する場合、「低級アルキル」という用語は、8個未満の炭素原子を有するアルキル基を意味する。この範囲には、全ての特定の値の炭素原 子およびその間の部分範囲(1個、2個、3個、4個、5個、6個、および7個の炭素原子など)が含まれる。「アルキル」という用語は、全てのタイプのこのような基、例えば、直鎖状、分岐状、および環状アルキル基を包含する。この記載は、本開示にわたって使用するように「低級アルキル」という用語に適用できる。適切な低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチルなどが含まれる。
フェニル基についての置換基には、ハロゲンが含まれる。特に好ましいハロゲン置換基は、塩素および臭素である。
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキル、単核アリール、または-N(R2)2でよい。低級アルコキシ基のアルキル部分は、上記のように同じである。単核アリールの例には、フェニル基が含まれる。フェニル基は、上記のように非置換であってもまたは置換されていてもよい。Yの好ましい本質は、-N(R2)2である。特に好ましいのは、各R2が水素であるこのような化合物である。
R1は、水素または低級アルキルでよい。R1について、水素が好ましい。
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、
-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または
Figure 0006272312
でよい。
R2について、水素および低級アルキル、特にC1〜C3アルキルが好ましい。水素が特に好ましい。
R3およびR4は、独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル) フェニル)-低級アルキル)、(低級アルコキシフェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキル、(ピリジル)-低級アルキル、または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1もしくは-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される基でよく、ただし、R3およびR4の少なくとも1つは、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される基である。
好ましい化合物は、R3およびR4の1つが水素であり、他方が-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表されるものである。特に好ましい態様において、R3およびR4の1つは、水素であり、R3またはR4の他方は、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1によって表される。別の特に好ましい態様において、R3およびR4の1つは、水素であり、R3またはR4の他方は、-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2によって表される。
部分-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-は、基A1またはA2に 結合しているアルキレン基を定義する。変数oおよびpは各々、独立に、0〜10の整数でよく、ただし環中のoおよびpの和は1〜10である。したがって、oおよびpは各々、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10でよい。好ましくは、oおよびpの和は、2〜6である。特に好ましい実施形態にお いて、oおよびpの和は、4である。
アルキレン鎖中の連結基xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10、または単結合でよい。
したがって、xが単結合であるとき、環に結合しているアルキレン鎖は、式-(C(RL)2)o+p-によって表され、和o+pは、1〜10である。
各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
Figure 0006272312
のいずれかでよい。
-O-グルクロニドという用語は、他に特定しない限り、
Figure 0006272312
のいずれかによって表される基を意味し、
式中、
Figure 0006272312
は、グリコシド結合が環平面の上または下のことがあることを意味する。
-O-グルコースという用語は、他に特定しない限り、
Figure 0006272312
によって表される基を意味し、
式中、
Figure 0006272312
は、グリコシド結合が環平面の上または下のことがあることを意味する。
好ましいRL基には、-H、-OH、-N(R7)2が含まれ、特に各R7は、水素である。
-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA1または-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)PA2中のアルキレン鎖において、炭素原子に結合している1個のRL基が水素以外であるとき、その炭素原子に結合している他のRLは、水素である、すなわち、式-CHRL-であることが好ましい。アルキレン鎖中の最大で2個のRL基が水素以外であり、鎖中の他のRL基が水素であることがまた好ましい。よりさらに好ましくは、アルキレン鎖中の1個のみのRL基は、水素以外であり、鎖中の他のRL基は、水素である。これらの実施形態において、xは、単結合であることが好ましい。
本発明の別の特定の実施形態において、アルキレン鎖中のRL基の全ては、水素である。これらの実施形態において、アルキレン鎖は、式-(CH2)O-X-(CH2)P-によって表される。
A1は、少なくとも1個のR5で置換されているC6〜C15員芳香族炭素環であり、残りの置換基は、R6である。芳香族という用語は、化学の技術分野の周知の用語であり、環系内にある4n'+2個(すなわち6個、10個、14個などのπ電子。Huckelのルールによると、n'は、1、2、3などである)の電子の共役系を意味する。4n'+2個の電子は、電子が共役している限り部分飽和を有するものを含めた 任意のサイズの環でよい。例えば、限定のためではなく、5H-シクロヘプタ-1,3,5-トリエン、ベンゼン、ナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロ ナフタレンなどは、全て芳香族と考えられる。
C6〜C15芳香族炭素環は、単環式、二環式、または三環式でよく、部分飽和環が含まれてもよい。これらの芳香族炭素環の非限定的例は、ベンゼン、5H-シクロヘプタ-1,3,5-トリエン、ナフタレン、フェナントレン、アズレン、アントラセン、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン、1,2-ジヒドロナフタレン、インデン、5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンなどを含む。
C6〜C15芳香族炭素環は、他に特定しない限り必要に応じて、任意の環炭素原子を介して-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-部分に結合し得る。したがって、部分飽和二環式芳香族が1,2-ジヒドロナフタレンであるとき、それは、1,2-ジヒドロナフタレン-1-イル、1,2-ジヒドロナフタレン-3-イル、1,2-ジヒドロナフタレン-5-イルなどでよい。好ましい実施形態において、A1は、フェニル、インデニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、アズレニル、シクロヘプタ-1,3,5-トリエニルまたは5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニルである。別の好ましい実施形態において、A1は、ナフタレン-1-イルである。別の好ましい実施形態において、A1は、ナフタレン-2-イルである。
別の好ましい実施形態において、A1は、
Figure 0006272312
であり、
式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、またはC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5である。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個、または6個のC-Hでよい。したがって、Qは1個、2個、3個、4個、5個または6個のC-R6であってよい。特に好ましい実施形態において、各R6はHである。
別の好ましい実施形態において、A1は
Figure 0006272312
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6であり、ただし、少なくとも1個のQはC-R5である。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個または6個のC-Hであってよい。したがって、Qは、1個、2個、3個、4個、5個または6個のC-R6であってよい。特に好ましい実施形態において、各R6はHである。
別の好ましい実施形態において、A1は
Figure 0006272312
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5またはC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQはC-R5である。したがって、Qは、1個、2個、3個または4個のC-Hであってよい。したがって、Qは、1個、2個、3個または4個のC-R6であってよい。特に好ましい実施形態において、各R6はHである。
特に好ましい実施形態において、A1は
Figure 0006272312
である。
別の特に好ましい実施形態において、A1は
Figure 0006272312
である。
別の特に好ましい実施形態において、A1は
Figure 0006272312
である。
A2は、少なくとも1個のR5で置換されている6〜15員の芳香族複素環であり、残りの置換基は、R6であり、芳香族複素環は、O、N、およびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む。
6〜15員の芳香族複素環は、単環式、二環式、または三環式でよく、部分飽和環を含み得る。これらの芳香族複素環の非限定的例には、ピリジン、ピラジン、トリアジン、1H-アゼピン、ベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラン、ベンゾ[b]チオフェン、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン、インドリジン、インドール、イソインドールベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメン、イソキノリン、シンノリン、キノリジ ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、プテリジン、ベンゾピラン、ピロロピリジン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、ピロロピラジ ン、チエノピラジン、フロピラジン、イソチアゾロピラジン、チアゾロピラジン、イソオキサゾロピラジン、オキサゾロピラジン、ピラゾロピラジン、イミダゾピラジン、ピロロピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、イソチアゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、イソオキサゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピロロピリダジン、チエノピリダジン、フロピリダジン、イソチアゾロピリダジン、チアゾロピリダジン、オキサゾロピリダジン、チアジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリミジン、チアジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピリダジン、チアゾロピリダジン、イミダゾオキサゾール、イミダゾチアゾール、イミダゾイミダゾール、イソオキサゾロトリアジン、イソチアゾロトリアジン、オキサゾロトリアジン、チアゾロトリアジン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノオキサジン、および5H-ジベンズ[b,f]アゼピン、10,11-ジヒドロ -5H-ジベンズ[b,f]アゼピンなどが含まれる。
6〜15員の芳香族複素環は、第四級窒素原子が結合によって形成されない限り、任意の環炭素原子または環窒素原子を介して-(C(RL)2)O-x-(C(RL)2)P-部分に結合し得る。したがって、部分飽和芳香族複素環が1H-アゼピンであるとき、それは、1H-アゼピン-1-イル、1H-アゼピン-2-イル、1H-アゼピン-3-イルなどでよい。好ましい芳香族複素環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、3,4-ジヒドロ-2H-クロメニル、3,4-ジヒドロ-2H-チオクロメニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、1H-アゼピニル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピニル、10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピニルである。
別の好ましい実施形態において、A2は、
Figure 0006272312
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6、または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは、窒素であり、1個のQは、C-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。したがって、任意の1個の環において、各Qは、1個、2個、または3個の窒素原子でよい。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは、窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは、窒素である。任意選択で、1個、2個、3個、4個、または5個のQは、C-R6でよい。任意選択で、Qは、1個、2個、3個、4個、または5個のC-Hでよい。特に好ましい実施形態において、各R6は、Hである。
別の好ましい実施形態において、A2は
Figure 0006272312
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは窒素であり、1個のQはC-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。したがって、任意の1個の環において、各Qは1個、2個または3個の窒素原子であってよい。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは窒素である。任意選択で、Qは、1個、2個、3個、4個または5個のC-Hであってよい。任意選択で、1個、2個、3個、4個または5個のQは、C-R6であってよい。特に好ましい実施形態において、各R6はHである。
別の好ましい実施形態において、A2は
Figure 0006272312
であり、式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、C-R6または窒素原子であり、ただし、少なくとも1個のQは窒素であり、1個のQはC-R5であり、環中の最大で3個のQは、窒素原子である。したがって、各Qは、1個、2個または3個の窒素原子であってよい。好ましい実施形態において、各環中の1個のみのQは窒素である。別の好ましい実施形態において、1個のみのQは窒素である。任意選択で、1個、2個または3個のQはC-R6であってよい。任意選択で、Qは1個、2個または3個のC-Hであってよい。特に好ましい実施形態において、各R6はHである。
各R5は、独立に、-連結-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPである。
好ましい実施形態において、R5は-Link-(CH2)m-CAPである。
別の好ましい実施形態において、R5は以下のうちの1つである:
-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP
別の好ましい実施形態において、R5は以下のうちの1つである:
-連結-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP
特に好ましい実施形態において、R5は
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
である。
本発明の化合物内の選択された置換基は、繰り返す程度まで存在する。この状況において、「繰り返し置換基」とは、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。このような置換基の繰り返す性質のために、理論的には、多数の化合物が、任意の所与の実施形態において存在し得る。例えば、R9は、R13置換基を含有する。R13は、R10置換基を含有することができ、R10は、R9置 換基を含有することができる。医薬品化学の当業者であれば、このような置換基の総数が、意図する化合物の所望の特性によって適度に限定されることを理解する。このような特性には、限定のためではなく例示として、物理的特性(分子量、溶解度またはlog Pなど)、適用性(意図する標的に対する活性など)、および実用的特性(合成の容易さなど)が含まれる。
限定のためではなく例示として、R9、R13およびR10は、特定の実施形態において繰り返し置換基である。典型的には、これらの各々は、独立に、所与の実施形態において20回、19回、18回、17回、16回、 15回、14回、13回、12回、11回、10回、9回、8回、7回、6回、5回、4回、3回、2回、1回、または0回生じ得る。より典型的には、これらの各々は、独立に、所与の実施形態において12回またはより少ない回数生じ得る。より典型的には、所与の実施形態においてR9は、0〜8回生じ、R13は、所与の実施形態において0〜6回生じ、R10は、所与の実施形態において0〜6回生じる。さらにより典型的には、R9は、所与の実施形態において0〜6回生じ、R13は、所与の実施形態において0〜4回生じ、R10は、所与の実施形態において0〜4回生じる。
繰り返し置換基は、本発明の意図した態様である。医薬品化学の当業者であれば、このような置換基の柔軟性を理解する。繰り返し置換基が本発明の一実施形態において存在する程度まで、総数は上記に記載のように決定される。
各-Het-は、独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R13)-、-SO2NR13-、-NR13CO-、または-CONR13-である。好ましい実施形態において、-Het-は、-O-、-N(R7)-、または-N(R10)-である。最も好ましくは、-Het-は、-O-である。
各-結合-は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR13-C(=O)-NR13-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR13-(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-、または-Het-である。好ましい実施形態において、-結合-は、-O-、-(CH2)n-、-NR13-C(=O)-(CH2)m-、または-C(=O)NR13-(CH2)m -である。
各-キャップは、独立に、
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
である。
好ましい実施形態において、キャップは、
Figure 0006272312
である。
各Arは、独立に、フェニル、置換フェニルであり、置換フェニルの置換基は、OH、OCH3、NR13R13、Cl、F、およびCH3、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基である。
ヘテロアリールの例には、ピリジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリジンジオニル、イミダゾイル、ピロリル、キノリニル、インドリル、アデニニル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、およびプ テルジニル基が含まれる。
各Wは、独立に、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、ヘテロアリール-C(=O)NR13R13、-CN、-O-C(=S)NR13R13、-(Z)gR13、-CR10((Z)gR13)((Z)gR13)、-C(=O)OAr、-C(=O)NR13Ar、イミダゾリン、テトラゾール、テトラゾールアミド、-SO2NHR13、-SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13、環状糖もしくは環状オリゴ糖、環状アミノ糖、オリゴ糖、
Figure 0006272312
のいずれかである。
A1およびA2上に少なくとも1個のR5があり、残りの置換基は、R6である。各R6は、独立に、R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース
Figure 0006272312
のいずれかである。
2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置しているとき、その2個のOR11は、メチレンジオキシ基、すなわち、式-O-CH2-O-の基を形成することがある。
さらに、R6基の1個または複数は、R5基の1つでよく、それは上記のR6の広い定義内に含まれる。
R6は、水素でよい。したがって、芳香族炭素環または芳香族複素環がR5で置換されているという条件で、残りのR6は、水素でよい。好ましくは、最大でR6基の3個は、水素以外である。さらに好ましくは、芳香族炭素環または芳香族複素環がR5で置換されているという条件で、R6は、Hである。
各gは、独立に、1〜6の整数である。したがって、各gは、1、2、3、4、5、または6でよい。
各mは、1〜7の整数である。したがって、各mは、1、2、3、4、5、6、または7でよい。
各nは、0〜7の整数である。したがって、各nは、O、1、2、3、4、5、6、または7でよい。
各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-である。特定の実施形態において(Z)gによって示されるように、Zは、1回、2回、3回、4回、5回または6回生じてもよく、Zは出現する毎に、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR13R13)-、-(C=NR13)-、または-NR13-である。したがって、例示として、限定するためではなく、(Z)gは、-(CHOH)-(CHNR7R10)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-、-(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(=O)-などでよい。
-CHOR8-または-CH2OR8基を含有する任意の可変部分において、任意の-CHOR8-または-CH2OR8基が互いに対して1,2-または1,3-に位置するとき、R8基は、任意選択で、一緒になって環状の一置換もしくは二置換されている1,3-ジオキサンまたは1,3-ジオキソランを形成することがある。
式(I)によって表される適切な化合物のより具体例を、下記の式IIにおいて示し、式中、A1は、上記のように定義される。
Figure 0006272312
式IIの好ましい態様において、A1は、フェニル、インデニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、アントラセニル、フルオレニル、フェナントレニル、アズレニル、シクロヘプタ-1,3,5-トリエニルまたは5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテニルから選択される。
式IIの好ましい態様において、A1は、
Figure 0006272312
のいずれかであり、
式中、各Qは、独立に、C-H、C-R5、またはC-R6であり、ただし、少なくとも1個のQは、C-R5である。好ましくは、4個のQは、C-Hである。好ましくは、各R6は、Hである。好ましくは、R5は、-連結-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP
である。
最も好ましくは、R5は、
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
であり、4個のQは、C-Hである。
式IIの別の好ましい態様において、A1は、
Figure 0006272312
のいずれかである。好ましくは、R5は、-連結-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、または-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAPである。
最も好ましくは、R5は
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
のいずれかである。
特に好ましい実施形態において、式I、式II、または式IIIの化合物は、
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
Figure 0006272312
のいずれかである。
本明細書に記載されている化合物は、遊離塩基として調製および使用してもよい。代わりに、化合物は、薬学的に許容される塩として調製および使用してもよい。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持または増強し、望ましくない毒性学的影響を与えない塩である。このような塩の例は、(a)無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)と形成される酸付加塩、(b)有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン 酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸、パモ酸、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸など)と形成される塩、ならびに(c)元素アニオン(例えば、塩素、臭素、およびヨウ素)から形成される塩である。
式(I)、式II、または式IIIの範囲内の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形、疑似多形および薬学的に許容される塩は、本発明に包含されることに留意すべきである。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
式I〜IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形または疑似多形として存在し得る。本明細書において使用する場合、結晶多形とは、結晶化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶多形は、結晶充填の差異(パッキング多形)または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異(コンホメーション多形)からもたらされることがある。本明細書において使用する場合、疑似結晶多形とは、化合物の水和物または溶媒和物が異なる結晶構造中に存在する能力を意味する。本発明の疑似多形は、結晶充填の差異(パッキング疑似多形)、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異 (コンホメーション疑似多形)によって存在し得る。本発明は、式I〜IIIの化合物の全ての多形および疑似多形、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
式I〜IIIの化合物およびその薬学的に許容される塩は、アモルファス固体として存在し得る。本明細書において使用する場合、アモルファス固体は、固体中の原子の位置の長距離秩序がない固体である。結晶サイズが2ナノメートル以下であるとき、この定義を同様に適用する。溶媒を含めた添加剤を使用して、本発明の非晶形を生じさせてもよい。本発明は、式I〜IIIの化合物の全ての非晶形および薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
式I〜IIIの化合物は、異なる互変異性型で存在し得る。アミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環などは、互変異性型で存在することができることを当業者であれば認識するであろう。例示として、限定するためではなく、式I〜IIIの化合物は、下記で示したように様々な互変異性型で存在することができる。
Figure 0006272312
式I〜IIIの実施形態の全てのアミジン、アミド、グアニジン、尿素、チオ尿素、複素環などの全ての可能な互変異性型は、本発明の範囲内である。
「エナンチオマー」とは、互いの重ね合わせることができない鏡像である化合物の2種の立体異性体を意味する。
本明細書において使用される立体化学的定義および規則は、S. P. Parker編、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company、New York;ならびにEliel, E.およびWilen, S.、Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons, Inc.、New Yorkに一般に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する上で、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を表すために使用する。接頭辞dおよびl、DおよびL、または(+)および(-)は、化合物による平面偏光の回転の兆候を示すために用いられ、S、(-)、またはlとは、化合物が左旋性であることを意味し、一方、R、(+)、またはdの接頭辞を付けた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をまたエナンチオマーと称してもよく、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応または化学過程において立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠いている2種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
その立体異性体が実質的に存在しない単一の立体異性体、例えば、エナンチオマーは、光学活性な分割剤を使用したジアステレオマーの形成などの方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる(「Stereochemistry of Carbon Compounds」、(1962)、E. L. Eliel、McGraw Hill;Lochmuller, C. H.、(1975)J. Chromatogr.、113:(3)283〜302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物によるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、(2)キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、および(3)直接キラル条件下での実質的に純粋または濃縮された立体異性体の分離を含めた任意の適切な方法によって分離および単離することができる。
「ジアステレオマー」とは、2つ以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順下で分離し得る。
任意の特定な理論に限定されるものではないが、式(I)、式II、または式IIIの化合物は、in vivoでナトリウムチャネル遮断薬として機能することが考えられる。粘膜表面中に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによって、式(I)、式II、または式IIIの化合物は、粘膜表面によって水の吸収を減少させる。この効果は、粘膜表面上の保護液の容量を増加させ、系を再均衡させ、したがって疾患を治療する。
本発明はまた、上記のように本明細書に記載されている化合物の特性を利用する治療方法を提供する。本発明を、眼表面または目の表面、気道表面、胃腸表面、口腔表面、生殖器-尿道表面、内耳および中耳を含む粘膜表面に水分を与えるために使用することができる。本明細書で開示する活性化合物は、局所的、経口的、直腸、経腟的、目および経皮的などを含めた任意の適切な手段によって粘膜表面に有効量で投与し得る。例えば、便秘の治療のために、活性化合物は、消化管粘膜表面に経口的または直腸に投与し得る。活性化合物は、無菌生理食塩水もしくは希釈食塩水または局所溶液、経口投与のための液滴、錠剤もしくは同様のものとして、直腸もしくは生殖器-尿道投与などのための坐薬としてなどの任意の適切な形態で薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。賦形剤を製剤中に含めて、活性化合物の溶解性を所望により増強してもよい。したがって、本発明の方法で治療され得る対象には、それだけに限らないが、慢性ドライアイ、シェーグレン病、口内乾燥(口腔乾燥症)、腟乾燥、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性気道疾患に苦しむ患者、人工呼吸器装着患者、急性肺炎の患者が含まれる。
活性化合物を患者の少なくとも1つの肺に投与し、次いでその患者から痰試料を誘発または集めることによって、本発明は患者から痰試料を得るために使用し得る。典型的には、本発明は、エアロゾル(液体もしくは乾燥粉末)または洗浄によって呼吸粘膜表面に投与される。
本発明の方法によって治療し得る対象にはまた、(気道表面を乾燥させる傾向がある療法である)補給酸素を経鼻で投与されている患者;経鼻気道表面に影響を及ぼすアレルギー性疾患または反応(例えば、花粉、ほこり、獣毛もしくは動物粒子、昆虫もしくは昆虫粒子などへのアレルギー反応)を患っている患者;経鼻 気道表面の細菌性感染(例えば、ブドウ球菌感染(黄色ブドウ球菌感染など)、ヘモフィルスインフルエンザ感染、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)感染、緑膿菌(Pseudomonas aeuriginosa)感染など)を患っている患者;経鼻気道表面に影響を及ぼす炎症性疾患を患っている患者;あるいは副鼻腔炎(活性剤または薬剤が投 与され、副鼻腔中に充満した液体のドレナージを促進するのに有効な量を投与することによって副鼻腔中に充満した粘膜分泌物のドレナージを促進する)、または合わせた鼻副鼻腔炎を患っている患者が含まれる。本発明は、エアロゾルおよび小滴を含めた局所送達によって副鼻腔表面に投与し得る。
本発明は、ヒト対象の治療に主として関係しているが、獣医学の目的のためにイヌおよびネコなどの他の哺乳動物対象の治療のためにまた用いてもよい。
上記のように、本発明の組成物を調製するために使用される化合物は、薬学的に許容される遊離塩基の形態でよい。化合物の遊離塩基は一般に、水溶液中で塩より可溶性でないため、遊離塩基組成物を用いて肺への活性剤のさらなる持続放出を促進させる。溶液に溶解されなかった、肺中に微粒子形態で存在する活性剤は、生理反応を誘発するために利用可能でないが、溶液に徐々に溶解する生物が利用可能な薬物のデポーとしての役割を果たす。
本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体(例えば、担体水溶液)中の式(I)の化合物を含む医薬組成物である。一般に、式(I)の化合物は、水の再吸収を粘膜表面によって抑制するのに有効な量で組成物中に含まれる。
眼の適応症(indications)のための薬学的に許容される担体には、液剤、乳剤、懸濁剤、およびそれだけに限らないが、溶ける挿入物、プラグまたはコンタクトレンズを含む持続放出形態物が含まれる。薬学的に許容される担体には、それだけに限らないが、緩衝剤(リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩およびホウ酸塩)、等張性調整剤(塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース);増粘剤(カルボキシメチルセルロース、グリセロール)が含まれる。薬学的に許容される担体は、無菌性であっても、また、これに限定されないが、塩化ベンザルコニウムを含む作用剤で保存されていてもよい。
特定の理論に限定されるものではないが、本発明のナトリウムチャネル遮断薬は、粘膜表面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断すると考えられる。本明細書で説明されるナトリウムチャネル遮断薬は、粘膜表面による塩および水の吸収を低下させる。この効果は、粘膜表面上の保護液体の容量を増大させ、系の均衡を取り戻させ、したがって疾患を治療する。
使用
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬としての活性を示す。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、粘膜表面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってin vivoで機能し、それによって粘膜表面による水の吸収を低下させ得ると考えられる。この効果は、粘膜表面上の保護液体の容量を増大させ、系の均衡を取り戻させる。
結果として、本発明の化合物は、特に、そのためにナトリウムチャネル遮断薬が指示され得る臨床症状の治療のための医薬品として有用である。ナトリウムチャネル遮断薬は、肺粘膜表以外の粘膜表面における高度の粘膜への水分の付与によって改善される状態の治療のために指示され得る。そうした状態の例には、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘および慢性憩室炎が含まれる。本発明の化合物は、目または角膜への水分の付与を促進するためにも使用することができる。
ナトリウムチャネル遮断薬での治療によって利益を得ることができる他の状態には、それを必要とするヒトにおける、可逆的または不可逆的な気道の閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪期を含むCOPD、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、ならびに肺および骨髄移植関連細気管支炎を含む移植関連細気管支炎などの肺状態が含まれる。本発明の化合物は、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、かつ/または人工呼吸器装着患者の人工呼吸器関連肺炎を防止するのにも有用である可能性がある。本発明は、それを必要とする哺乳動物における、好ましくはそれを必要とするヒトにおけるこれらの状態のそれぞれを治療する方法であって、それぞれの方法が、医薬有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を含む。また、(a)それを必要とする哺乳動物におけるCOPDの増悪を軽減するための方法;(b)それを必要とする哺乳動物におけるCFの増悪を軽減するための方法;(c)それを必要とする哺乳動物における肺機能(FEV1)を改善する方法、(d)COPDを経験している哺乳動物における肺機能(FEV1)を改善する方法、(e)CFを経験している哺乳動物における肺機能(FEV1)を改善する方法、(f)それを必要とする哺乳動物における気道の感染症を低減させる方法も提供する。
哺乳動物における粘膜線毛クリアランスを刺激し、増進させる、または改善する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、医薬有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法も提供する。粘膜線毛クリアランスは、気管支の自己クリアリング機構を含む気道中の粘液の移動またはクリアランスに関与する、自然な粘膜線毛作用を含むものと理解されよう。したがって、それを必要とする哺乳動物の気道における粘液クリアランスを改善する方法も提供する。
本発明の化合物は、ヒトから痰試料を得るための方法において有用である可能性もある。この方法は、本発明の化合物を患者の少なくとも1つの肺に投与し、次いでそのヒトから痰試料を誘発させ、集めることによって実施することができる。
したがって、一態様では、本発明は、そのためにナトリウムチャネル遮断薬が指示される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療のための方法を提供する。
他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明される方法のそれぞれに、本方法のレシピエントにおける高カリウム血症を最少化または排除する追加の利益を提供する。そこで治療指数の改善が達成される、本明細書で説明される方法のそれぞれを含む実施形態も提供する。
本明細書で用いる「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」および「治療(treatment)」という用語は、障害または状態あるいはそうした障害または状態の1つもしくは複数の症状の進行を逆転させる、緩和させる、阻止するまたはそれを防止することを指す。
本明細書で説明されるすべての治療方法は、有効量の本発明の化合物、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療を必要とする対象(一般に哺乳動物、好ましくはヒト)に投与することによって実行される。
一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、粘膜への水分の付与の増進によって改善される状態の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆的または不可逆的な気道閉塞と関連する疾患の治療方法を提供する。1つの特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療方法を提供する。1つの特定の実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、COPDの急性増悪期の頻度、重症度を低減するもしくはその期間を短縮するため、またはCOPDの急性増悪期の1つもしくは複数の症状を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、急性および慢性の気管支炎を含む気管支炎の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、気腫の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺および骨髄移植関連細気管支炎を含む移植関連細気管支炎の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする人工呼吸器を装着したヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、かつ/または人工呼吸器関連肺炎を防止する方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、乾燥皮膚の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、腟乾燥の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎または乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ドライアイもしくはシェーグレン病の治療または目もしくは角膜への水分の付与を促進する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、中耳炎の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、原発性線毛機能不全の治療方法を提供する。一実施形態において、本発明は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘または慢性憩室炎の治療方法を提供する。
そのためにナトリウムチャネル遮断薬が指示される医学療法における使用のため、特に、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療における使用のためにも本発明の化合物が提供される。本明細書で説明されるすべての治療上の使用は、有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする対象に投与することによって実行される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、可逆的または不可逆的な気道閉塞と関連する疾患などの肺の状態の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。1つの特定の実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、COPDの急性増悪期の頻度、重症度を低減するもしくはその期間を短縮するのに使用するため、またはCOPDの急性増悪期の1つもしくは複数の症状を治療するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、喘息の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む気管支拡張症または急性気管支炎および慢性気管支炎を含む気管支炎の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ウイルス感染後の咳の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、嚢胞性線維症の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、気腫の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、肺炎の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、汎細気管支炎または肺および骨髄移植関連細気管支炎を含む移植関連細気管支炎の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする人工呼吸器を装着したヒトにおける、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎の防止において使用するために、本発明の化合物が提供される。
一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトの粘膜表面における、粘膜への水分の付与の増進によって改善される状態の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、乾燥皮膚の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、腟乾燥の治療において使用するための化合物を提供する。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎または乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、ドライアイもしくはシェーグレン病の治療、または目もしくは角膜への水分の付与の促進において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、中耳炎の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、原発性線毛機能不全の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。一実施形態において、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおける、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘または慢性憩室炎の治療において使用するために、本発明の化合物が提供される。
本発明はまた、そのためにナトリウムチャネル遮断薬が指示されるヒトなどの哺乳動物における状態の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、可逆的または不可逆的な気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、COPDの急性増悪期、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、気管支炎(急性気管支炎および慢性気管支炎を含む)、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎、(肺および骨髄移植関連細気管支炎を含む)、人工呼吸器関連気管気管支炎の治療、または人工呼吸器関連肺炎を防止するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
1つの特定の実施形態において、粘膜表面における粘膜への水分の付与の増進によって改善される状態の治療、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症の治療、ドライアイ、シェーグレン病の治療、目または角膜への水分の付与の促進、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘または慢性憩室炎の治療のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用されるような「有効量」、「医薬有効量」、「有効用量」および「医薬有効用量」という用語は、それを投与される対象における、例えば研究者または臨床医によって探究される細胞培養、組織、系または哺乳動物(ヒトを含む)の、生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な本発明の化合物の量を指す。この用語は、正常な生理学的機能を増進させるのに有効な量もその範囲内に含む。一実施形態において、その有効量は、そうした組成物を吸入により投与したとき、気道および肺の分泌物および組織中、あるいは治療を受ける対象の血流中に所望レベルの薬物を提供して、期待された生理学的応答または所望の生物学的効果をもたらすのに必要な量である。例えば、そのためにナトリウムチャネル遮断薬が指示される状態の治療のための有効量の本発明の化合物は、特定の状態を治療するためにそれが投与される対象において十分である。一実施形態において、有効量は、ヒトにおけるCOPDまたは嚢胞性線維症を治療するのに十分な本発明の化合物の量である。
本発明の化合物の正確な有効量は、それだけに限らないが、治療を受ける対象の種、年齢、体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、投与される特定の化合物の生物学的利用能、効力および他の特性、製剤の性質、投与経路ならびに送達デバイスを含むいくつかの因子に依存し、最終的には担当医師または獣医の判断によることになる。適切な用量に関するさらなるガイダンスは、アミロライドと本発明の化合物の間の効力の差も十分考えながら、他のアミロライドなどの他のナトリウムチャネル遮断薬の慣用的な用量を考慮することに見出せる可能性がある。
70kgのヒトの治療のために、本発明の化合物の対象の眼表面に局所投与される(例えば、局所点眼剤として施用して)医薬有効用量は約0.01〜約1000μgの範囲であってよい。
70kgのヒトの治療のために、本発明の化合物の対象の気道表面に局所投与(例えば吸入により)される医薬有効用量は約0.01〜約1000μgの範囲であってよい。一般に、気道表面に局所投与される1日量は、気道表面上での活性薬剤の約10-9、10-8または10-7〜約10-4、10-3、10-2または10-1モル/リットル、より好ましくは約10-9〜約10-4モル/リットルの溶解濃度を達成するのに十分な量であろう。患者のための具体的な用量の選択は、上記したものを含むいくつかの因子をもとにして、当技術分野における通常の技術の担当医師、臨床医または獣医によって決定されることになろう。1つの特定の実施形態において、70kgのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は約0.1〜約1,000μgの範囲にあろう。一実施形態において、70kgのヒトの治療のための本発明の化合物の用量は約0.5〜約50μgの範囲にあろう。別の実施形態において、医薬有効用量は約1〜約10μgであろう。別の実施形態において、医薬有効用量は約10μg〜約40μgであろう。他の実施形態において、医薬有効用量は約15μg〜約30μgであろう。その化合物が異なる経路で投与される場合、慣用的な用量計算法を用いて、上記に提案した用量を調整することができる。他の経路による投与に適した用量の決定は、上記説明および当技術分野における一般的な知見に照らして、当業者の技術の範囲内である。これらの用量および液剤は容量当たりの重量(w/v)ベースで約0.00001%〜10%の範囲であろう。
有効量の本発明の化合物の送達は、同時に、または24時間などの指定された期間にわたって時間内に別個に送達することができる、単一剤形または複数単位用量の送達を伴うことができる。本発明の化合物の用量(単独かまたはそれを含む組成物の形態で)を1日当たり1〜10回投与することができる。一般に、本発明の化合物(単独かまたはそれを含む組成物の形態で)を1日(24時間)当たり4回、3回、2回または1回投与することになる。
本発明の式(I)の化合物は、空気感染症を治療するのにも有用である。空気感染症の例には、例えばRSVが含まれる。本発明の式(I)の化合物は炭疽菌感染症を治療するのにも有用である。本発明は、病原体によって引き起こされる疾患または状態に対する、予防的、曝露後予防的、防止的または治療的な処置のための本発明の式(I)の化合物の使用に関する。好ましい実施形態において、本発明は、バイオテロリズムで使用される可能性のある病原体によって引き起こされる疾患または状態に対する、予防的、曝露後予防的、防止的または治療的な処置のための本発明の式(I)の化合物の使用に関する。
最近では、テロ行為における生物学的物質の使用についての懸念に対処するために、様々な研究プログラムおよび生物テロ防御方策が整ってきている。これらの手段は、バイオテロリズム、または人を殺傷し、恐怖を広げ、社会を混乱させるための微生物もしくは生物学的毒素の使用に関する懸念に対処しようとするものである。例えば、国立アレルギー感染症研究所(NIAID)は、広範なバイオテロリズムおよび新たに発生し再発生する感染性疾患における研究の必要性に対処する計画の概説するStrategic Plan for Biodefense Researchを開発している。このための計画によれば、米国一般市民の炭疽菌(Bacillus anthracis)芽胞への意図的な曝露は、国の全般的な備えとバイオテロリズムの間にギャップがあることが明らかにされている。さらに、この報告は、これらの攻撃によって、バイオテロリズム剤によって引き起こされる疾患を迅速に診断するための試験、それを防御するためのワクチンおよび免疫治療、ならびにそれを治癒させるための薬物および生物製剤に対するいまだ対処されていない必要性をあらわにしていることを詳述している。
様々な研究努力の焦点の多くは、バイオテロリズム剤として潜在的に危険性があると特定されている病原体の生物学の研究、そうしたバイオテロリズム剤に対する宿主応答の研究、感染性疾患に対するワクチンの開発、現在入手可能で、研究中であるそうしたバイオテロリズム剤に対する治療薬の評価、脅威となる薬剤の兆候および症状を特定するための診断学を開発することに向けられてきた。そうした努力は称賛に値するが、バイオテロリズムに利用される恐れがあると特定されている多数の病原体を考えると、これらの努力は、バイオテロリズムの脅威のあらゆる可能性に対する満足すべき回答をまだ提供できてはいない。さらに、バイオテロリズムの薬剤として危険な可能性があると特定されている病原体の多くについは、産業界による治療的または防止的手段の開発のための十分な経済的誘因が提供されていない。さらに、仮に、ワクチンなどの防止的手段が、バイオテロリズムに使用される恐れのある各病原体のために利用可能であったとしても、すべての一般集団にそうしたワクチンを投与するコストは極めて高いものとなる。
どのバイオテロリズム脅威に対しても好都合で有効な治療が利用できるようになるまで、病原体による感染のリスクを防止または低減させることができる防止的、予防的または治療的な処置に対する強い必要性が存在する。
本発明は、そうした予防的処置の方法を提供する。一態様では、予防的に有効な量の式(I)の化合物を、1つまたは複数の空中病原体による感染に対する予防的処置を必要とする個体に投与するステップを含む予防的処置方法を提供する。空中病原体の具体的な例は炭疽菌である。
他の態様において、ヒトにおいて疾患を引き起こす可能性がある空中病原体による感染のリスクを低減するための予防的処置方法であって、前記方法が、有効量の式(I)の化合物を、空中病原体による感染のリスクがあるがその疾患について無症状であるヒトの肺に投与するステップを含み、その有効量のナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトが、そのヒトにおける感染のリスクを低減するのに十分である方法を提供する。空中病原体の具体的な例は炭疽菌である。
別の態様において、空中病原体による感染症を治療するための曝露後の予防的処置または治療処置方法であって、有効量の式(I)の化合物を、空中病原体による感染に対してそうした処置を必要とする個体の肺に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の曝露後の予防、救助および治療処置方法によって、それに対して防御できる可能性のある病原体には、口、鼻または鼻腔を通して体に入り、したがって肺へ進む可能性のある任意の病原体が含まれる。一般に、病原体は天然由来かまたはエアロゾル化による空中病原体であろう。病原体は天然由来であっても、エアロゾル化後に意図的に環境へ導入されても、また病原体を環境へ導入する他の方法であってもよい。自然には空気中に送られない多くの病原体が、バイオテロリズムで使用するために、すでにエアロゾル化されている、またはエアロゾル化される可能性がある。本発明の処置が有用である可能性のある病原体には、それだけに限らないが、NIAIDによって示されているようなカテゴリーA、BおよびCの優先順位の病原体が含まれる。これらのカテゴリーは概ね疾病予防管理センター(CDC)によって編集されているリストに対応する。CDCによって示されているように、カテゴリーAの薬剤は、容易に、散布させることができる、または個人間で伝染させることができるものであり、高い死亡率をもたらし、重大な公衆衛生上の影響の可能性がある。カテゴリーBの薬剤は次の優先順位のものであり、それらには、中程度に容易に散布され、中程度の罹患率および低い死亡率をもたらすものである。カテゴリーCは、それらの入手可能性、製造および散布のし易さならびに高い罹患率および死亡率の可能性のため、将来大量散布が企てられる可能性のある新たな病原体からなる。これらの病原体の具体的な例は、炭疽菌およびペスト菌である。それに対し防御できる、またはそれからの感染リスクを低減させることができる追加の病原体には、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、アデノウイルスおよび呼吸器合胞体ウイルスなどが含まれる。それに対して防御できる可能性のある他の病原体は、重篤な急性呼吸器症候群(SARS)を引き起こすと考えられているコロナウイルスである。
本発明はまた、放射性物質拡散兵器(RDD)の爆発などの核攻撃または原子力発電所災害などの偶発事故による、放射性核種を含む放射性物質、特に呼吸性エアロゾルへの曝露によって引き起こされる、呼吸管への決定的な健康影響を防止、軽減および/または処置するための式Iのナトリウムチャネル遮断薬または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。したがって、それを必要とするヒトにおけるを含むそれを必要とするレシピエントにおける、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる呼吸管および/または他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減および/または処置するための方法であって、前記ヒトに有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を本明細書で提供する。
放射性物質拡散兵器(RDD)の爆発などの核攻撃または原子力発電所災害などの偶発事故による、放射性核種を含む呼吸性エアロゾルへの大衆の曝露のための結果の管理計画に関連する主要な関心事は、呼吸管、主に肺への決定的な健康影響の可能性をいかに防止、軽減および/または処置するかということである。そうした高度に内部汚染された個体を管理し処置することに備えた薬物、技術および手順ならびに訓練された人材をもつことが必要である。
内部蓄積した放射性核種によって引き起こされる呼吸管および体内の様々な器官への損傷の可能性を防止、軽減および/または処置する方法を決定するために、研究がなされてきた。これまで、研究上の注目の大部分は、それらの排出および除去を加速させることによって、内部蓄積した放射性核種による健康影響を軽減するよう設計された戦略に焦点が当てられてきた。これらの戦略は、血流に到達することができ所与の放射性元素に対して特異的である遠位の全身部位に蓄積される可溶性の化学形態に焦点が当てられてきた。そうしたアプローチは、蓄積した放射性核種が相対的に不溶性の形態である場合には機能しないことになる。研究により、RDDから分散した放射性核種の物理化学的形態の、大部分とは言わないまでも、多くは相対的に不溶性の形態であるということが示されている。
吸入された不溶性の放射性エアロゾルからの肺への放射線量を効果的に低減するための公知の唯一の方法は、気管支肺胞洗浄すなわちBALである。肺胞タンパク症を有する患者の治療のためにすでに使用されていることから適用されたこの技術は、長期間実行しても安全で繰り返し可能な手順であることが示されている。手順において変動はあるが、BALのための基本的な方法は、対象に麻酔をかけ、続いて、機能的残気量に達するまで、肺の1つだけの葉内に等張食塩水を徐々に導入することである。次いで追加の容量を加え、重力によってドレナージさせる。
動物に対してBALを用いた試験の結果は、妥当な一連のBAにより、肺深部含量の約40%を除去できることを示している。いくつかの研究では、動物間で、回収される放射性核種の量に相当な変動が見られている。この変動の理由は現在確認されていない。
さらに、動物での試験に基づいて、BAL治療による大幅な用量削減は、不溶性の放射性核種の吸入に起因する健康影響の軽減をもたらすと考えられる。この試験において、成長したイヌは不溶性の144Ce-FAP粒子を吸入している。2つのイヌの群に、放射線肺臓炎および肺線維症(約2MBq/kg体重)を引き起こすことが公知である144Ceの肺含量を与え、1つの群に曝露後2〜56日間、10回の片側だけの洗浄処置をし、他方の群には処置をしなかった。第3の群を、処置(約1MBq/kg)後のBAL処置群において見られるのに匹敵する144Ceのレベルで曝露したが、これらの動物は未処置であった。すべての動物を16年までに及ぶ彼らの寿命まで生存させた。各群におけるイヌの間で144Ceの初期肺含量に変動があるので、各群についての線量率および蓄積線量は重なっている。それでも、肺炎/線維症によるリスクを低減させるBALの効果は生存曲線から明らかであった。1.5〜2.5MBq/kgの肺含量を有する未処置イヌでは、平均生存時間は370±65dであった。処置イヌについては、平均生存時間は1270±240dであった。これは、統計的に有意な差であった。0.6〜1.4MBqの144Ceの肺含量を施された第3の群は、処置群と実質的に差がない1800±230の平均生存時間を有していた。生存の延長に同様に重要なことであるが、高用量の未処置群のイヌは肺への決定的な作用(肺炎/線維症)により死亡したが、処置群のイヌは死亡しなかった。その代わりに、低用量未処置群のイヌと同様に、処置イヌは大部分肺腫瘍(血管肉腫または癌腫)を有していた。したがって、BAL処置によりもたらされる用量の減少は、その肺が受けた放射線量をもとにして予測可能な肺における生物学的効果を生み出したようである。
これらの結果に基づいて、肺からの粒子のクリアランスを増進させるための任意の方法または方法の組合せによって、残留放射線量をさらに減少させると、肺への健康影響の可能性をさらに低下させると考えられる。しかし、BALは多くの欠点を有する手順である。BALは、専門の医療センターで、訓練を受けた呼吸器科医によって実施されなければならない高度に侵襲的な手順である。したがって、BALの手順は高い費用がかかる。BALの欠点を考慮すると、これは、例えば核攻撃の事態において、放射性粒子の加速的な除去を必要とする人に容易にかつ即時に利用できる処置選択肢ではない。核攻撃または核事故の事態において、曝露されているまたは曝露されるリスクがある人のための即時的で比較的容易に投与される処置が必要である。吸入エアロゾルとして投与されたナトリウムチャネル遮断薬は、気道表面への水分の付与を回復することが示されている。そうした気道表面への水分の付与は、蓄積された粘液分泌および肺からの付随する粒子状物質のクリアリングを助ける。したがって、特定の理論に拘泥するものではないが、ナトリウムチャネル遮断薬は、気道通路からの放射性粒子の除去を加速させるために使用できると考えられる。
上記で論じたように、汚染爆弾などの放射能攻撃に続く肺への最も高いリスクは、不溶性の放射性粒子の吸入および保持によってもたらされる。放射性粒子保持の結果として、肺への累積的曝露は大幅に増大し、最終的に肺線維症/肺炎をもたらし、死に至る可能性がある。不溶性粒子は、これらの粒子が液中に存在しないので、キレート剤で全身的にクリアすることはできない。これまで、BALによる粒子状物質の物理的除去は、放射線誘導性肺疾患の緩和において有効であることが示されている唯一の治療レジメンである。上記で論じたように、BALは、体内に吸入された放射性粒子の影響を軽減するための現実的な治療解決法ではない。したがって、気道通路からの放射性粒子のクリアリングを効果的に助け、BALとは異なり、投与するのが比較的簡単であり、大規模な放射線被ばくシナリオに拡張可能である治療レジメンを提供することが望ましい。さらに、その治療レジメンが、比較的短期間で多数の人に容易に利用可能であることも望ましい。
本発明の一態様において、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる呼吸管および/または他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減および/または処置するための方法は、有効量の式Iのナトリウムチャネル遮断薬または薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする個体に投与するステップを含む。この態様の特徴(feature)において、ナトリウムチャネル遮断薬をオスモライトと一緒に投与する。さらにこの特徴に関して、オスモライトは高張食塩水(HS)である。他の特徴において、ナトリウムチャネル遮断薬およびオスモライトをイオン輸送モジュレーターと一緒に投与する。さらにこの特徴に関してイオン輸送モジュレーターは、β-アゴニスト、CFTR増強剤、プリン受容体アゴニスト、ルビプロストンおよびプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択することができる。この態様の別の特徴において、放射性核種は、コバルト-60、セシウム-137、イリジウム-192、ラジウム-226、リン-32、ストロンチウム-89および90、ヨウ素-125、タリウム-201、鉛-210、トリウム-234、ウラン-238、プルトニウム、コバルト-58、クロム-51、アメリシウム、およびキュリウムからなる群から選択される。他の特徴において、放射性核種は、放射性物質廃棄デバイスからのものである。さらに別の特徴において、ナトリウムチャネル遮断薬または薬学的に許容されるその塩を、個体が吸入する呼吸性粒子のエアロゾル懸濁剤で投与する。追加的な特徴において、ナトリウムチャネル遮断薬または薬学的に許容されるその塩を、放射性核種への曝露後に投与する。
組成物
本発明の化合物を単独で投与するのも可能であるが、いくつかの実施形態では、それを組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で提供することが好ましい。したがって、別の態様において、本発明は、活性構成要素としての医薬有効量の本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む組成物、特に医薬組成物(吸入可能な医薬組成物など)を提供する。本明細書で用いるような「活性構成要素」は、本発明の任意の化合物または医薬組成物中での本発明の2つ以上の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、医薬有効量の式(I)の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体とは独立に含むか、またはそれらと組み合わせて含む特定の実施形態も提供する。
i)医薬有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;ii)1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤;iii)群i)の化合物および群ii)の賦形剤、担体または希釈剤を、それを必要とする対象に投与するための取扱説明書;およびiv)容器を含むキットも提供する。それを必要とする対象には、本明細書で説明される治療方法を必要とする任意の対象が含まれる。
一実施形態において、キットは、i)用量当たり約10μg〜約40μgの式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩;ii)用量当たり約1〜約5mLの希釈剤;iii)群i)の化合物および群ii)の希釈剤を、それを必要とする対象に投与するための取扱説明書;およびiv)容器を含む。他の実施形態において、希釈剤は、用量当たり約1〜約5mLの本明細書で説明するような生理食塩水溶液である。
i)薬学的に許容される希釈剤に溶解された医薬有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む溶液;ii)群i)の溶液を、それを必要とする対象に投与するための取扱説明書;およびiii)容器を含むキットも提供する。
i)薬学的に許容される希釈剤に溶解された約10μg〜約40μgの式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む溶液;ii)群i)の溶液を、それを必要とする対象に投与するための取扱説明書象;およびiii)容器を含むキットも提供する。他の実施形態において、その希釈剤は、用量当たり約1〜約5mLの本明細書で説明するような生理食塩水溶液である。
上記キットのそれぞれについて、希釈剤が高張食塩水である追加的な実施形態がある。
薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体は、その製剤の他の構成要素と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなければならない。一般に、この医薬製剤で使用される薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体は、それ/それらが製剤で送達される量で消費するのに安全であると考えられるという意味で「非毒性」であり、それ/それらがその活性構成要素と感知できるほどの反応をしない、または活性構成要素の治療活性に対して望ましくない影響をもたらさないという意味で「不活性」である。薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および担体は当技術分野で慣用的なものであり、所望の投与経路をもとにして慣用的な技術を用いて選択することができる。REMINGTON’S, PHARMACEUTICAL SCIENCES, Lippincott Williams & Wilkins;第21版(2005年5月1日)を参照されたい。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体は、FDAによって一般に安全と認められる{Generally Regarded As Safe(GRAS)}ものである。
本発明による医薬組成物には、経口投与;皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む非経口投与;皮膚、目、耳等への局所投与を含む局所投与;経膣または経直腸投与;様々なタイプの乾燥粉末吸入器、加圧型計量式吸入器、softmist式吸入器、ネブライザーまたは吹送器によって送達することができるエアロゾルの使用によることを含む、鼻の空洞および洞、口腔、および気管外気道ならびに肺を含む呼吸管への投与に適したものが含まれる。最も適切な投与経路は、治療を受ける患者および状態または障害を含む複数の因子に依存する可能性がある。
例えば吸入器によって計量投与される製剤の場合に関しては、製剤は、単位剤形またはバルク形態で存在することができ、製薬技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、活性構成要素を担体、希釈剤または賦形剤、および任意選択の1つまたは複数の補助的構成要素と一緒にするステップを含む。一般に、製剤は、活性構成要素を、1つもしくは複数の液体の担体、希釈剤または賦形剤あるいは微粉化された固体の担体、希釈剤または賦形剤あるいはその両方と、均一にかつ密に一緒にし、次いで、必要なら、その産物を所望の製剤に成形することによって調製される。
局所投与のための医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ジェル剤、噴霧剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために設計された組成物は、局所軟膏剤、クリーム剤または点眼剤として施用することができる。軟膏剤として製剤化する場合、活性構成要素を、パラフィン系ベースかまたは水混和性軟膏ベースと一緒に使用することができる。あるいは、活性構成要素を、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを用いてクリーム剤に製剤化することができる。
目または耳への局所投与のために設計された他の組成物には、その活性構成要素が、例えば生理食塩水を含む水性溶媒などの適切な担体中に溶解または懸濁している点眼剤および点耳剤が含まれる。
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量の活性構成要素を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの離散した単位として;散剤または顆粒剤として;水性液体または非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として;または水中油型の液体乳剤もしくは油中水型の液体乳剤として存在することができる。活性構成要素は、サシェイ剤、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として存在することもできる。
錠剤は、任意選択で1つもしくは複数の補助的構成要素と一緒に圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は適切な機械中で、活性構成要素を、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒などの自由流動形態で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングする、または割線を入れることができ、そこで活性構成要素の遅延または制御放出が提供されるように製剤化することができる。
口内での、例えば頬側または舌下による局所投与のための製剤には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味ベース中に活性構成要素を含むロゼンジ剤ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどのベース中に活性構成要素を含むトローチ剤が含まれる。
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および対象とするレシピエントの血液との等張性を製剤に付与する溶質を含むことができる水性および非水性の滅菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に存在することができ、使用直前に、滅菌液担体、例えば生理食塩水または注射用蒸留水を加えるだけしか必要としないフリーズドライ(凍結乾燥)された状態で貯蔵することができる。即時注射用の液剤および懸濁剤は、上述したような種類の滅菌した散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液は、所与の量が活性構成要素を所定量含むような投薬単位形態で調製することができる。シロップ剤は、適切に香味づけされた水性液体に活性構成要素を溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は、薬学的に許容されるアルコール性ビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、活性構成要素を薬学的に許容されるビヒクルに分散させて製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油あるいは天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料などの香味用添加物も経口液体組成物中に混ぜ込むことができる。
小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系も、本発明の化合物のための送達手段として使用することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンおよびホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成させることができる。
経鼻投与用に設計された組成物には、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、噴霧剤、ミスト剤および点滴剤が含まれる。経鼻投与用のエアロゾル可能な製剤は、経鼻投与用の製剤では呼吸不可能なサイズの粒子が好ましいという条件で、吸入用のエアロゾル可能な製剤とほとんど同じ仕方で製剤化することができる。一般に、約5ミクロンのサイズの粒子、最大で目に見えるサイズの小滴を用いることができる。したがって、経鼻投与のためには、10〜500μmの範囲の粒径を用いて、鼻腔内で確実に保持するようにすることができる。
経皮パッチを使用することができる。これは、患者の表皮と長期間接触したまま保持され、それを通した活性構成要素の吸収を促進するように設計されている。
経膣または経直腸投与のための組成物には、軟膏剤、クリーム剤、坐剤およびかん腸剤が含まれる。これらはすべて従来技術を用いて製剤化することができる。
1つの好ましい実施形態において、その組成物は、気管支内空間への吸入および送達に適している吸入可能な医薬組成物である。一般に、そうした組成物は、ネブライザー、加圧型計量式吸入器(MDI)、softmist式吸入器または乾燥粉末吸入器(DPI)を用いた送達のための粒子を含むエアロゾルの形態である。本発明の方法で使用されるエアロゾル製剤は、ネブライザー、softmist式吸入器もしくはMDIで投与するのに適した液体(例えば、溶液)であっても、またMDIもしくはDPIで投与するのに適した乾燥粉末であってもよい。
呼吸管へ医薬品を投与するのに使用されるエアロゾル剤は、一般に多分散系のもの、すなわち、異なる多くのサイズの粒子を含むものである。粒径分布は通常、空気力学的質量中央径(MMAD)および幾何標準偏差(GSD)で説明される。気管支内空間への最適の薬物送達のためには、MMADは約1〜約10μm、好ましくは約1〜約5μmの範囲であり、GSDは3未満、好ましくは約2未満である。10μm超のMMADを有するエアロゾル剤は、肺に達するように吸入させるのには一般に大き過ぎる。約3超のGSDを有するエアロゾル剤は医薬品が、高い割合で口腔へ送達されるので、肺への送達には好ましくない。粉末製剤でこれらの粒子サイズを達成するために、活性構成要素の粒子を、微粉化または噴霧乾燥などの従来技術を用いて微粉化することができる。呼吸性粒子を作製するために使用できる他のプロセスまたは技術の非限定的な例には、噴霧乾燥法、沈降法、超臨界流体法およびフリーズドライ法が含まれる。所望の画分を、空気分級または篩別により分離することができる。一実施形態において、粒子は結晶性のものとなる。液体製剤のためには、粒径は、ネブライザー、softmist式吸入器またはMDIの具体的なモデルを選択することによって決定される。
エアロゾル粒径分布は、当技術分野で周知のデバイスを用いて決定される。例えば、多段式Andersonカスケードインパクター、または計量式吸入器および乾燥粉末吸入器から放出されるエアロゾル剤のための特徴のあるデバイスとして、米国薬局方の第601章に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法がある。
吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物は、賦形剤または担体を含まず、代わりに、吸入に適した粒径を有する乾燥粉末形態の活性構成要素だけを含むように製剤化することができる。乾燥粉末組成物は活性構成要素と、モノ-、ジ-またはポリ-サッカリド(例えば、ラクトースまたはデンプン)などの適切な粉末ベース(担体/希釈剤/賦形剤物質)の混合物を含むこともできる。ラクトースは一般に乾燥粉末製剤用に好ましい賦形剤である。ラクトースなどの固体賦形剤を使用する場合、その賦形剤の粒径は一般に、吸入器中でのその製剤の分散を助けるために、活性構成要素よりずっと大きいものになる。
乾燥粉末吸入器の非限定的な例には、リザーバー式複数用量吸入器、事前計量式複数用量吸入器、カプセルベースの吸入器および単一用量の使い捨て型吸入器が含まれる。リザーバー式吸入器は、1つの容器中に多数の用量(例えば、60個)を含む。吸入の前に、患者が吸入器を作動させると、リザーバーから1用量の医薬品が計量され、吸入に備えるようになっている。リザーバー式DPIの例には、それだけに限らないが、AstraZeneca社のTurbohaler(登録商標)およびVectura社のClickHaler(登録商標)が含まれる。
事前計量式複数用量吸入器では、それぞれ個別の用量が別々の容器に入れて作られており、吸入前の吸入器の作動によって新たな用量の薬物が容器から放出され、吸入に備えるようになっている。多用量型DPI吸入器の例には、それだけに限らないが、GSK社のDiskus(登録商標)、Vectura社のGyrohaler(登録商標)およびValois社のProhaler(登録商標)が含まれる。吸入の間、患者の吸気流は、その粉末がデバイスを出て口腔に入るのを加速する。カプセル吸入器については、製剤はカプセル中にあり、吸入器の外に貯蔵されている。患者はカプセルを吸入器に入れ、吸入器を作動させ(カプセルに穴を開ける)、次いで吸入する。その例には、Rotohaler(商標)(GlaxoSmithKline社)、Spinhaler(商標)(Novartis社)、HandiHaler(商標)(IB社)、TurboSpin(商標)(PH&T社)が含まれる。単一用量の使い捨て型吸入器では、患者は吸入器を作動させて吸入に備え、吸入し、次いでその吸入器と包装を廃棄する。その例には、Twincer(商標)(U Groningen社)、OneDose(商標)(GFE社)およびManta Inhaler(商標)(Manta Devices社)が含まれる。
一般に、乾燥粉末吸入器は、粉末経路の乱流特性を利用してその賦形剤-薬物が一体になって分散し、活性構成要素の粒子が肺の中に堆積されるようにする。しかし、特定の乾燥粉末吸入器は、サイクロン分散チャンバーを利用して、所望の呼吸可能なサイズの粒子が形成されるようにする。サイクロン分散チャンバーでは、薬物は、コイン形の分散チャンバー中に接線方向で進入し、それによって空気経路および薬物は外側の円形壁に沿って進む。薬物製剤がこの円形壁に沿って進むので、それは跳ねまわり、凝集物は衝撃力によって粉々になる。空気経路はチャンバーの中心の方へらせん状に向かって垂直に外へ出る。十分小さな空気力学的なサイズを有する粒子は、空気経路を流れてチャンバーを出ることができる。実際には、分散チャンバーは小さなジェットミルのような働きをする。製剤の仕様に応じて、大きなラクトース粒子を製剤に加えて、API粒子との衝突による分散を助けるようにすることができる。
Twincer(商標)単一用量の使い捨て型吸入器は、「空気分級器」と称されるコイン型サイクロン分散チャンバーを用いて動作させるようである。フローニンゲン大学(Rijksuniversiteit Groningen)の米国特許出願番号第2006/0237010号を参照されたい。フローニンゲン大学によって出版されている文献は、60mg用量の純粋な微粉化コリスチンスルホメテート(colistin sulfomethate)を、この技術を用いて吸入可能な乾燥粉末として効果的に送達できると述べている。
好ましい実施形態において、エアロゾル製剤は、吸入器から放出される粒子が約1μm〜約5μmの範囲のMMADおよび約2未満のGSDを有する乾燥粉末吸入器を用いて、乾燥粉末として送達される。
本発明による化合物および組成物の送達において使用するのに適した乾燥粉末吸入器および乾燥粉末分散デバイスの例には、それだけに限らないが、US7520278、US7322354、US7246617、US7231920、US7219665、US7207330、US6880555、US5,522,385、US6845772、US6637431、US6329034、US5,458,135、US4,805,811および米国公開特許出願第2006/0237010号に開示されているものが含まれる。
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、Diskus(登録商標)型デバイスで送達するために製剤化された吸入用の乾燥粉末である。Diskus(登録商標)デバイスは、その長さに沿って間隔を開けて複数のくぼみを有するベースシート、および複数の容器を画定するための、密閉されているが剥離できるようにそれにシールされているふたシートから形成された細長いストリップを含む。その各容器は、所定量の活性構成要素を単独か、または1つもしくは複数の担体または賦形剤(例えば、ラクトース)および/または他の治療用活性薬剤と混合して含む吸入可能な製剤をその中に有する。このストリップは、ロール状に巻き取るのに十分に柔軟性であることが好ましい。ふたシートおよびベースシートは、好ましくは、互いにシールされていない先端部分を有し、その先端部分の少なくとも1つが巻き上げ手段に取り付けられるように構成されていることが好ましい。また、ベースシートとふたシートの間の密封用シールは、それらの幅全体に及んでいることが好ましい。吸入のための用量を用意するために、ふたシートは、ベースシートの最初の末端から縦方向にベースシートから剥がすことができることが好ましい。
一実施形態において、本発明による医薬製剤は、単一用量の使い捨て型吸入器、特にTwincer(商標)吸入器を用いて送達するために製剤化された吸入用の乾燥粉末である。Twincer(商標)吸入器は、1つまたは複数のくぼみを有するホイルラミネートブリスター、および複数の容器を画定するための、密閉されているが剥離できるようにそれにシールされているふたシートを含む。その各容器は、所定量の活性構成要素を単独か、または1つもしくは複数の担体または賦形剤(例えば、ラクトース)と混合して含む吸入可能な製剤をその中に有する。ふたシートは、吸入器の本体から突き出るように構成された先端部分を有することが好ましい。患者は、1)外部包装の上包を取り除き、2)ホイルタブを引っ張ってブリスター内の薬物を見えるようにし、3)ブリスターからその薬物を吸入することによって、デバイスを操作し、それによってエアロゾル製剤を投与することになる。
別の実施形態において、本発明による医薬製剤は、どちらもNexBio社のPCT公開番号WO2009/015286またはWO2007/114881に記載されているような微粒子に製剤化されている吸入用の乾燥粉末である。そうした微粒子は一般に、溶媒中に本発明の化合物を含む溶液に対イオンを加え、その溶液にアンチソルベントを加え、溶液を徐々に約25℃未満の温度に冷却して、化合物を含む微粒子を含有する組成物を生成させることによって形成される。次いで化合物を含む微粒子を、沈殿、ろ過または凍結乾燥などの適切な任意の手段で溶液から分離することができる。本発明の化合物の微粒子を作製するための適切な対イオン、溶媒およびアンチソルベントは、WO2009/015286に記載されている。
別の実施形態において、本発明による医薬組成物は、計量式吸入器を用いて乾燥粉末として送達される。計量式の吸入器およびデバイスの非限定的な例には、US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361306ならびにUS6,116,234およびUS7,108,159に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、計量式吸入器を用いて乾燥粉末として送達され、放出される粒子は約1μm〜約5μmの範囲のMMADおよび約2μm未満のGSDを有する。
吸入により気管支内空間または肺へ送達するための液体エアロゾル製剤は、適切な液化噴射剤を使用する計量式吸入器などの加圧パック、softmist式吸入器またはネブライザーから送達される、例えば水性の液剤もしくは懸濁剤またはエアロゾル剤として製剤化することができる。吸入に適したそうしたエアロゾル組成物は、懸濁液であっても溶液であってもよく、一般に、活性構成要素を、薬学的に許容される担体または希釈剤[例えば、水(蒸留または滅菌された)、生理食塩水、高張食塩水またはエタノール]および任意選択の1つまたは複数の他の治療用活性薬と一緒に含むことができる。
加圧型計量式吸入器で送達するためのエアロゾル組成物は一般に薬学的に許容される噴射剤をさらに含む。そうした噴射剤の例には、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物が含まれる。エアロゾル組成物は賦形剤を含まなくても、任意選択で、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知の追加の製剤用賦形剤を含んでもよい。加圧型製剤は一般に、弁(例えば、絞り弁)で閉じられ、口金を備えたアクチュエーターに組み込まれた缶(例えば、アルミニウム缶)の中に保持されることになる。
別の実施形態において、本発明による医薬組成物を、計量式吸入器を用いて液体として送達する。計量式の吸入器およびデバイスの非限定的な例には、米国特許第6,253,762号、同第6,413,497号、同第7,601,336号、同第7,481,995号、同第6,743,413号および同第7,105,152号に開示されているものが含まれる。好ましい実施形態において、本発明の化合物を、計量式吸入器を用いて、その放出される粒子が約1μm〜約5μmの範囲のMMADおよび約2未満のGSDを有する乾燥粉末として送達する。
一実施形態において、エアロゾル製剤は、ジェットネブライザー、または静止式および振動式多孔板ネブライザーを含む超音波ネブライザーでエアロゾル化するのに適している。噴霧するための液体エアロゾル製剤は、固体粒子製剤を可溶化または再構成させることによって調製するか、あるいは、酸またはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤などの薬剤を追加して、水性ビヒクルを用いて製剤化することができる。これらは、ろ過などの工程中の技術によって、またはオートクレーブ中での加熱もしくはγ線照射などの最終工程で殺菌することができる。これらは、殺菌されていない形態で存在してもよい。
患者は、噴霧溶液のpH、浸透圧およびイオン含有量に敏感である可能性がある。したがって、これらのパラメーターを、活性構成要素に適合し、患者に許容されるように調整しなければならない。活性構成要素の最も好ましい溶液または懸濁液は、pH4.5〜7.4、好ましくは5.0〜5.5で>30mMのクロリド濃度および約800〜1600mOsm/kgの浸透圧を含むことになる。溶液のpHは、一般的な酸(例えば塩酸または硫酸)または塩基(例えば水酸化物ナトリウム)で滴定するか、あるいは緩衝剤を使用して制御することができる。通常使用される緩衝剤には、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤およびリン酸緩衝剤が含まれる。緩衝剤の強さは、2mM〜50mMの範囲であってよい。
そうした製剤は、市販のネブライザー、またはその製剤を粉砕して呼吸管中での堆積に適した粒子もしくは小滴にできる他のアトマイザーを用いて投与することができる。本発明の組成物のエアロゾル送達に使用できるネブライザーの非限定的な例には、空気式ジェットネブライザー、ベント式もしくは呼吸強化式(breath enhanced)ジェットネブライザーまたは静止式もしくは振動式多孔板ネブライザーを含む超音波ネブライザーが含まれる。
ジェットネブライザーは、水のカラムを通って上方へ噴射される高速の空気流を利用して小滴を発生させる。吸入に適さない粒子は壁または空気力学的邪魔板に衝突する。ベント式もしくは呼吸強化式ネブライザーは、患者が吸入する際のネブライザーの産出速度を増大させるために、吸入された空気が一次小滴発生領域を通過するということ以外は、基本的にジェットネブライザーと同じやり方で動作する。
超音波ネブライザーでは、圧電性結晶の振動は薬物リザーバー中で表面不安定性を生み出し、これは、小滴が形成されるようにする。多孔板ネブライザーでは、音波エネルギーによって発生した圧力場は、液体を、メッシュ孔を通して強制的に通過させ、そこでレイリー分裂により小滴に分裂させる。音波エネルギーは、振動式ホーン、または圧電性結晶によって駆動されるプレート、あるいはメッシュ自体の振動によって供給することができる。アトマイザーの非限定的な例には、単一型もしくは双子型の任意の流体アトマイザーまたは適切なサイズの小滴を発生させるノズルが含まれる。単一型流体アトマイザーは、1つまたは複数の穴を通して液体を強制的に通過させ、そこで液体の噴流を破壊して小滴にすることによって機能する。双子型の流体アトマイザーは、1つまたは複数の穴を通して気体と液体の両方を強制的に通過させるか、あるいは液体の噴流を液体または気体の別の噴流に衝突させることによって機能する。
エアロゾル製剤をエアロゾル化するネブライザーの選択は、活性構成要素の投与において重要である。異なるネブライザーは、それらの設計および操作原理に基づいて異なる効率を有しており、製剤の物理的および化学的特性に敏感である。例えば、異なる表面張力を有する2つの製剤は異なる粒径分布をもつ可能性がある。さらに、pH、浸透圧および浸透イオン量などの製剤特性は薬物治療の許容性に影響を及ぼす可能性があり、したがって、好ましい実施形態は、これらの特性の特定の範囲に適合する。
好ましい実施形態において、噴霧用の製剤は、約1μm〜約5μmのMMADおよび2未満のGSDを有するエアロゾルとして、適切なネブライザーを用いて気管支内空間に送達される。最適に効果的であり、かつ上気道性および全身性の副作用を回避するために、エアロゾルは約5μm超のMMADを有すべきであり、約2超のGSDを有すべきではない。エアロゾルが約5μm超のMMADまたは約2μm超のGSDを有する場合、その用量の多くの割合は上気道に堆積し、下気道の所望部位に送達される薬物の量は減少する。エアロゾルのMMADが約1μmより小さい場合、その粒子の多くの割合は吸入された空気中に浮遊したままとなり、息を吐くときに吐き出される可能性がある。
本発明の化合物は、経気管支鏡(transbronchoscopic)洗浄によっても投与することができる。
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける、粘膜表面への水分の付与を促進するまたは粘膜防御を回復する方法であって、本発明の化合物を含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含み、前記化合物を有効量で投与するステップを含む方法を提供する。1つの好ましい実施形態において、その方法は、約10-9、10-8または10-7〜約10-4、10-3、10-2または10-1モル/リットル、より好ましくは約10-9〜約10-4モル/リットルの気道表面上での化合物の溶解濃度を達成するのに十分な本発明の化合物の量を含む吸入可能な組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける、可逆的または不可逆的な気道閉塞に関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後の咳、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎および人工呼吸器関連気管気管支炎のいずれか1つを治療する、または人工呼吸器関連肺炎を防止する方法であって、本発明の化合物を含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含み、前記化合物を有効量で投与するステップを含む方法を提供する。1つの好ましい実施形態において、その方法は、約10-9、10-8または10-7〜約10-4、10-3、10-2または10-1モル/リットル、より好ましくは約10-9〜約10-4モル/リットルの気道表面上での化合物の溶解濃度を達成するのに十分な本発明の化合物の量を含む吸入可能な組成物として、医薬組成物を投与するステップを含む。
別の態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおける口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、または乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病関連ドライアイのいずれか1つを治療する、目または角膜への水分の付与を促進する、末端腸閉塞症候群を治療する、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘または慢性憩室炎を治療する方法であって、本発明の化合物を含む医薬組成物をヒトに投与するステップを含み、前記化合物を有効量で投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の化合物のために好ましい単位用量製剤は、有効量の活性構成要素または適切なその画分を含むものである。
上記に特に挙げた構成要素に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤のタイプを考慮して当技術分野で慣用的な他の薬剤を含むことができることを理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含むことができる。
本発明の組成物は、治療を受ける具体的な状態および所望の投与経路のために望ましい即時、制御または持続放出のために製剤化することができる。例えば、経口投与用の制御放出製剤は、結腸への活性薬剤の送達を最大化させるために、便秘の治療に望ましい可能性がある。そうした製剤およびそのための適切な賦形剤は製薬技術分野で周知である。化合物の遊離塩基は一般に、水溶液中で塩より溶解度が小さいので、式Iの化合物の遊離塩基を含む組成物を用いて、吸入によって肺へ送達される活性薬剤のより持続性の高い放出を提供することができる。溶液に溶解していない微粒子の形態で肺の中に存在する活性薬剤は、生理学的応答を誘発させるためには利用できないが、溶液中に徐々に溶解する生物学的に利用可能な薬物のデポーとしての役目を果たす。他の例として、例えば鼻の粘液分泌中へ溶解させるために、製剤は、本発明の化合物の遊離塩基形態と塩形態の両方を用いて、活性構成要素の即時放出と持続放出の両方を提供することができる。
本明細書で説明するENaC遮断薬は、そうした治療を必要とする患者の目に局所投与することによって投与することができる。式IのENaC遮断薬は、ドライアイ症状を軽減し、涙膜への水分の付与を改善するのに有効な量で対象の眼表面に投与される。ENaC遮断薬は、点滴剤、噴霧剤またはゲル剤の形態の液剤またはゲル懸濁剤として投与するのが好ましい。あるいは、ENaC遮断薬は、リポソームによって目に施用することができる。ENaC遮断薬は、目に配置されるコンタクトレンズ、涙点プラグ(punctual plug)または他の適合する制御放出材料内に含める、それに担持させる、またはそれに付着させることもできる。ENaC遮断薬は、眼表面に施用できるスワブまたはスポンジ内に含ませることもできる。ENaC遮断薬は、眼表面に施用できる液体噴霧剤中に含めることもできる。本発明の別の実施形態は、涙組織中または眼表面上へのENaC遮断薬の直接注入を含む。
ENaC遮断薬を含む局所液剤は、眼科技術分野の技術者が慣用的な基準を用いて選択できるような生理学的に適合するビヒクルを含むことができる。眼科用ビヒクルには、それだけに限らないが、生理食塩水溶液、水、ポリエチレングリコールなどのポリエーテル、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリカルボフィル、鉱油および白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの獣脂、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナッツ油などの植物性脂肪、デキストランなどの多糖、ヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンならびに塩化ナトリウムおよび塩化カリウムなどの塩が含まれる。
局所製剤は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムおよび他のEDTAなどの不活性構成要素を任意選択で含む。製剤のpHは、生理学的および眼科的に許容される任意のpH調整用の酸、塩基または緩衝剤を加えて、約4.5〜7.5、好ましくは5〜7の範囲内に調整される。酸の例には、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが含まれ、塩基の例には、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、THAM(トリスヒドロキシメチルアミノ-メタン)などが含まれる。塩および緩衝剤には、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび上記酸と塩基の混合物が含まれる。
ENaC遮断薬の局所製剤の浸透圧は一般に、約200〜約400ミリモル浸透圧(mOsM)、より好ましくは260〜340mOsMである。浸透圧は、適切な量の生理学的および眼科的に許容されるイオン性または非イオン性の薬剤を用いて調整することができる。塩化ナトリウムは好ましいイオン性薬剤であり、塩化ナトリウムの量は約0.01%〜約1%(w/v)、好ましくは約0.05%〜約0.85%(w/v)の範囲である。カリウム、アンモニウムなどのカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、重硫酸、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウムなどのアニオンでできた当量の1つまたは複数の塩を、塩化ナトリウムに加えるかまたはその代わりに用いて、上記範囲内の浸透圧を達成することができる。さらに、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコースなどの非イオン性薬剤も、浸透圧を調整するために使用することができる。
局所製剤中に含まれるENaC遮断薬の濃度は、ドライアイ症状を軽減し、かつ/または涙膜への水分の付与を改善するのに十分な量である。この製剤は好ましくはENaC遮断薬の水性液剤であり、0.0001〜.3%、好ましくは0.001%〜0.1%、より好ましくは0.003〜0.05%、最も好ましくは約0.03%(w/v)の範囲である。本明細書で使用されるように、「約(About)」は挙げられた値の±15%を指す。製剤は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム(0.003%w/v)および不活性構成要素:エデト酸ナトリウム、純水、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、pHを約4〜8に調整するための水酸化ナトリウムおよび/または塩酸を任意選択で含む。
ドライアイ症状を軽減し涙膜組成を改善するための1日局所用量は、1つまたは複数の単位用量投与の間で分割することができる。ENaC遮断薬のための合計1日量は、対象の年齢および状態に応じて、例えば1滴(約50μl)から、日に1〜4回の範囲であってよい。ENaC遮断薬のための好ましいレジメンは1滴の0.03%(w/v)液剤を日に約1〜2回である。
点眼剤を得るためのENaC遮断薬の液体医薬組成物は、当業者に公知の技術により、ENaC遮断薬を滅菌パイロジェン除去水または滅菌生理食塩水などの適切なビヒクルと混合することによって調製することができる。
組成物
本発明の化合物は、他の治療活性薬剤と一緒に製剤化および/または使用することができる。本発明の化合物と一緒に製剤化または使用できる他の治療活性薬剤の例には、それだけに限らないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト(選択的β2-アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)δアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断薬(ENaC受容体遮断薬)、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質 抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤ならびに界面活性剤などの粘液またはムチン改変剤が含まれる。
したがって本発明は、別の態様として、有効量の本発明の化合物、ならびにオスモライト、抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト(選択的β2-アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、PPARδアゴニスト、ENaC受容体遮断薬、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質 抗炎症性マクロライド、エラスターゼおよびプロテアーゼ阻害剤ならびに界面活性剤などの粘液またはムチン改変剤から選択される1つまたは複数の他の治療活性薬剤を含む組成物を提供する。1つまたは複数の他の治療活性薬剤(特にオスモライト)と組み合わせて本発明の化合物を使用すると、粘膜表面に十分に水分を与え、それによって、例えば腎臓におけるなどのナトリウムチャネルの全身的遮断に起因する望ましくない副作用の可能性を低減させるのに必要な本発明の化合物の用量を減少させることができる。
本発明による「オスモライト」は浸透圧的に活性な分子または化合物である。「浸透圧的に活性な(Osmotically active)」分子および化合物は、気道または肺上皮表面上で膜非透過性(すなわち、本質的に非吸収性)である。本明細書で使用されるように「気道表面」および「肺表面」という用語は、気管支および細気管支などの肺気道表面、肺胞表面ならびに鼻および洞の表面を含む。適切なオスモライトには、イオン性オスモライト(すなわち塩)および非イオン性オスモライト(すなわち、糖類、糖アルコールおよび有機オスモライト)が含まれる。一般に、本発明の化合物と一緒に使用されるオスモライト(イオン性と非イオン性の両方)は、好ましくは、細菌成長を促進させない、または実際には阻止するまたは遅延させるオスモライトである。本発明で使用するのに適したオスモライトは、ラセミ体であっても、またエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体もしくは疑似多形体の形態であってもよい。
本発明において有用なイオン性オスモライトの例には、薬学的に許容されるアニオンおよび薬学的に許容されるカチオンの任意の塩が含まれる。アニオンおよびカチオンのいずれか(またはその両方)が浸透圧的に活性であり、それらが投与される気道表面に関して、急速な能動輸送に曝されないことが好ましい。そうした化合物には、それだけに限らないが、FDAに承認されている市販の塩に含有されるアニオンおよびカチオンが含まれ[例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy, Vol. II、1457頁(第19版1995)を参照されたい]、これらは、当技術分野で公知のように任意の組合せで使用することができる。
薬学的に許容される浸透圧的に活性なアニオンの具体的な例には、それだけに限らないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸(カンファースルホン酸)、炭酸、塩化物、クエン酸、ジヒドロ塩化物、エデト酸、エジシル酸(1,2-エタンジスルホン酸)、エストレート(ラウリル硫酸)、エシル酸(1,2-エタンジスルホン酸)、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸(p-グリコールアミドフェニルアルソン酸)、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン(N,N'-ジ(デヒドロアビエチル)エチレンジアミン)、臭化水素酸、塩酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸、ナプシル酸、硝酸、亜硝酸、パモ酸(エンボン酸)、パントテン酸、リン酸または二リン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸(8-クロロテオフィリン酸)、トリエトヨウ化物、重炭酸などが含まれる。好ましいアニオンには、塩化物、硫酸、硝酸、グルコン酸、ヨウ化物、重炭酸、臭化物およびリン酸が含まれる。
薬学的に許容される浸透圧的に活性なカチオンの具体的な例には、それだけに限らないが、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルD-グルカミン)、プロカイン、D-リシン、L-リシン、D-アルギニン、L-アルギニン、トリエチルアンモニウム、N-メチルD-グリセロールなどの有機カチオン;およびアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、鉄、アンモニウムなどの金属カチオンが含まれる。好ましい有機カチオンには、3-炭素、4-炭素、5-炭素および6-炭素有機カチオンが含まれる。好ましいカチオンには、ナトリウム、カリウム、コリン、リチウム、メグルミン、D-リシン、アンモニウム、マグネシウムおよびカルシウムが含まれる。
本発明の化合物と一緒に使用することができるイオン性オスモライトの具体的な例には、それだけに限らないが、塩化ナトリウム(特に高張食塩水)、塩化カリウム、塩化コリン、ヨウ化コリン、塩化リチウム、塩化メグルミン、L-リシンクロリド、D-リシンクロリド、塩化アンモニウム、硫酸カリウム、硝酸カリウム、グルコン酸カリウム、ヨウ化カリウム、塩化第二鉄、塩化第一鉄、臭化カリウムおよび上記の任意の2つ以上の組合せが含まれる。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と2つの異なる浸透圧的に活性な塩の組合せを提供する。異なる塩を使用する場合、アニオンまたはカチオンの1つは、異なる塩の中で同じであってよい。高張食塩水は、本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましいイオン性オスモライトである。
非イオン性オスモライトには、糖類、糖アルコールおよび有機オスモライトが含まれる。本発明においてオスモライトとして有用な糖類および糖アルコールには、それだけに限らないが、3炭素糖(例えば、グリセロール、ジヒドロキシアセトン)、4炭素糖(例えば、エリトロースのDおよびL形態の両方、トレオース、ならびにエリトルロース)、5炭素糖(例えば、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコース、フルクトース、ソルボース、およびタガトースのDおよびL形態の両方)、ならびに6炭素糖(例えば、アルトース、アロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、およびタロースのDおよびL形態の両方、ならびにアロ-ヘプツロース、アロ-ヘプロース、グルコ-ヘプツロース、マンノ-ヘプツロース、グロ-ヘプツロース、イド-ヘプツロース、ガラクト-ヘプツロース、タロ-ヘプツロースのDおよびL形態)が含まれる。本発明の実施に有用なさらなる糖には、ラフィノース、ラフィノースシリーズオリゴ糖およびスタキオースが含まれる。各糖/糖アルコールの還元型のD形態とL形態の両方も本発明に適している。例えば、グルコースは、還元されると、本発明の範囲内のオスモライトであるソルビトールとなる。したがって、ソルビトールおよび他の還元型の糖/糖アルコール(例えば、マンニトール、ズルシトール、アラビトール)は本発明で使用するのに適したオスモライトである。マンニトールは本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましい非イオン性オスモライトである。
「有機オスモライト」は通常、腎臓における細胞内浸透圧を制御する分子を指すために用いられる。例えば、J. S. Handlerら、Comp. Biochem. Physiol, 117, 301〜306頁(1997年);M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983〜F996頁(1995年)を参照されたい。有機オスモライトには、それだけに限らないが、3種の主要なクラスの化合物:ポリオール(多価アルコール)、メチルアミン、およびアミノ酸が含まれる。適切なポリオール有機オスモライトには、それだけに限らないが、イノシトール、ミオイノシトールおよびソルビトールが含まれる。適切なメチルアミン有機オスモライトには、それだけに限らないが、コリン、ベタイン、カルニチン(L-、D-およびDL形態)、ホスホリルコリン、リゾ-ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、クレアチンならびにクレアチンリン酸が含まれる。適切なアミノ酸有機オスモライトには、それだけに限らないが、D-およびL-形態のグリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリンおよびタウリンが含まれる。本発明で使用するのに適した追加的な有機オスモライトには、チフロースおよびサルコシンが含まれる。哺乳動物の有機オスモライトが好ましく、ヒトの有機オスモライトが最も好ましい。しかし、特定の有機オスモライトは、細菌、酵母、および海生動物由来のものであり、これらの化合物も、本発明で使用することができる。
オスモライト前駆体は、本発明の化合物と一緒に使用することができる。本明細書で用いる「オスモライト前駆体」は、異化または同化である代謝ステップによってオスモライトに変換される化合物を指す。オスモライト前駆体には、それだけに限らないが、グルコース、グルコースポリマー、グリセロール、コリン、ホスファチジルコリン、リゾ-ホスファチジルコリンおよび無機ホスフェート(ポリオールおよびメチルアミンの前駆体である)が含まれる。アミノ酸オスモライトの前駆体には、タンパク質、ペプチド、およびポリアミノ酸が含まれ、それらは加水分解されて、オスモライトアミノ酸、および代謝前駆体(アミノ基転移などの代謝ステップによってオスモライトアミノ酸に転換させることができる)を生成する。例えば、アミノ酸グルタミンの前駆体は、ポリ-L-グルタミンであり、グルタミン酸の前駆体は、ポリ-L-グルタミン酸である。
化学修飾されたオスモライトまたはオスモライト前駆体も使用することができる。そうした化学修飾は、オスモライト(または前駆体)を、オスモライトまたはオスモライト前駆体の効果を変えるまたは増進させる(例えば、オスモライト分子の分解を阻害する)追加の化学基と結合させることを含む。そうした化学修飾は、薬物またはプロドラッグに利用されてきており、当技術分野において公知である(例えば、米国特許第4,479,932号および同第4,540,564号;Shek, E.ら、J. Med. Chem. 19:113〜117頁(1976年);Bodor, N.ら、J. Pharm. Sci. 67:1045〜1050頁(1978年);Bodor, N.ら、J. Med. Chem. 26:313〜318頁(1983年);Bodor, N.ら、J. Pharm. Sci. 75:29〜35頁(1986年)を参照されたい)。
本発明の化合物と一緒に使用するのに好ましいオスモライトには、塩化ナトリウム、特に高張食塩水およびマンニトールが含まれる。
7%および>7%高張食塩水の製剤については、重炭酸アニオンを含む製剤が、特にCFまたはCOPDなどの嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)機能障害を有する呼吸器障害に特に有用である可能性がある。最近の発見によれば、HCO3 -コンダクタンス/Cl-コンダクタンスの相対比はcAMPおよびATPで活性化される単一のCFTRチャネルについて0.1〜0.2であるが、汗管中での比は、刺激条件に応じて、実質的に0から1.0の範囲であり得る。すなわち、cAMP+cGMP+α-ケトグルタル酸を合わせると、Cl-コンダクタンスとほぼ等しいCFTR HCO3 -コンダクタンスをもたらすことができる(Quitonら、Physiology, Vol. 22, No. 3, 212〜225頁、2007年6月)。さらに、重炭酸アニオンを含む7%および>7%高張食塩水の製剤は、気道表面液における、より良好なpH制御のため、特に有用である可能性がある。最初に、CFにおいて気道の酸性化が起こり(Tateら、2002年)、CFTR依存性重炭酸の分泌がないことが、気道表面液層の酸性化に伴う気道状態への応答能力の障害をもたらす可能性がある(Coakleyら、2003年)ことが示されている。次に、肺の表面への重炭酸なしでのHS溶液の添加は重炭酸濃度をさらに希釈し、気道表面液層内での気道酸性化への応答能力を低下させる可能性がある。したがって、HSへの重炭酸アニオン添加は、CF患者における、気道表面液層のpHの維持または改善の助けとなり得る。
この証拠のため、本発明の方法により投与される7%または>7%高張食塩水の製剤に重炭酸アニオンを含めることは特に有用である。最大で30〜200mM濃度の重炭酸アニオンを含む製剤は、7%または>7%HS液剤のために特に興味のあるものである。
高張食塩水は、通常の生理食塩水より高い、すなわち9g/Lまたは0.9%w/v超の塩濃度を有すると理解され、低張食塩水は、通常の生理食塩水より低い塩濃度を有する。本明細書での治療の製剤および方法において有用な低張食塩水液剤は、約1%〜約23.4%(w/v)の塩濃度を有することができる。一実施形態において、高張食塩水液剤は、約60g/L(6%w/v)〜約100g/L(10%w/v)の塩濃度を有する。別の実施形態において、生理食塩水溶液は、約70g/L(7%w/v)〜約100g/L(10%w/v)の塩濃度を有する。他の実施形態では、生理食塩水溶液は、a)約0.5g/L(0.05%w/v)〜約70g/L(7%w/v);b)約1g/L(0.1%w/v)〜約60g/L(6%w/v);c)約1g/L(0.1%w/v)〜約50g/L(5%w/v);d)約1g/L(0.1%w/v)〜約40g/L(4%w/v);e)約1g/L(0.1%w/v)〜約30g/L(3%w/v);およびf)約1g/L(0.1%w/v)〜約20g/L(2%w/v)の塩濃度を有する。
本明細書での治療の製剤および方法において有用な生理食塩水溶液の具体的な濃度は、独立に、1g/L(0.1%w/v)、2g/L(0.2%w/v)、3g/L(0.3%w/v)、4g/L(0.4%w/v)、5g/L(0.5%w/v)、6g/L(0.6%w/v)、7g/L(0.7%w/v)、8g/L(0.8%w/v)、9g/L(0.9%w/v)、10g/L(1%w/v)、20g/L(2%w/v)、30g/L(3%w/v)、40g/L(4%w/v)、50g/L(5%w/v)、60g/L(6%w/v)、70g/L(7%w/v)、80g/L(8%w/v)、90g/L(9%w/v)、100g/L(10%w/v)、110g/L(11%w/v)、120g/L(12%w/v)、130g/L(13%w/v)、140g/L(14%w/v)および150g/L(15%w/v)の塩濃度を有するものを含む。上記した濃度/パーセンテージのそれぞれの間の生理食塩水濃度のもの、例えば1.7g/L(0.17%w/v)、28g/L(2.8%w/v)、35g/L(3.5%w/v)および45g/L(4.5%w/v)の生理食塩水も使用することができる。生理食塩水の範囲および具体的な濃度のそれぞれを、本明細書で説明される製剤、治療方法、レジメンおよびキットで使用することができる。
本発明の範囲内でまた意図されるのは、化学修飾されたオスモライトまたはオスモライト前駆体である。このような化学修飾は、オスモライト(または前駆体)に、オスモライトまたはオスモライト前駆体の効果を変化または増強する(例えば、オスモライト分子の分解を阻害する)さらなる化学基を連結させることを伴う。このような化学修飾は、薬物またはプロドラッグに利用されてきており、当技術分野において公知である。(例えば、参照により本明細書中に各々組み込まれている米国特許第4,479,932号および同第4,540,564号;Shek, E.ら、J. Med. Chem. 19:113〜117(1976);Bodor, N.ら、J. Pharm. Sci 67:1045〜1050(1978);Bodor, N.ら、J. Med. Chem. 26:313〜318(1983);Bodor, N.ら、J. Pharm. Sci 75:29〜35(1986)を参照されたい)。
本発明の化合物と一緒に使用するのに適した抗炎症剤には、コルチコステロイドおよび非ステロイド系抗炎症性薬物(NSAID)、特にホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤が含まれる。本発明で使用するためのコルチコステロイドの例には、経口または吸入用のコルチコステロイドまたはそのプロドラッグが含まれる。具体的な例には、それだけに限らないが、シクレソニド、デスイソブチリル-シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンおよびそのエステル(例えば、フロ酸モメタゾン)、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、17-プロピオン酸エステルまたは17,21-プロピオン酸エステル、フルオロメチルエステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニドまたはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。本発明の化合物と一緒に製剤化または使用するのに好ましいコルチコステロイドは、シクレソニド、デスイソブチリル-シクレソニド、ブデソニド、モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンおよびフロ酸フルチカゾンまたはその任意の組合せもしくはサブセットから選択される。
本発明で使用するためのNSAIDには、それだけに限らないが、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、アミノフィリン、PDE4阻害剤、混合型PDE3/PDE4阻害剤または混合型PDE4/PDE7阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤(例えば、5LOおよびFLAP阻害剤)、一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤、プロテアーゼ阻害剤(例えば、トリプターゼ阻害剤、好中球エラスターゼ阻害剤およびメタロプロテアーゼ阻害剤)、β2-インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)またはサイトカイン合成の阻害剤(例えば、プロスタグランジンD2(CRTh2)受容体アンタゴニスト)が含まれる。本発明の方法で投与するのに適したロイコトリエン修飾因子の例には、モンテルカスト、ジレウトンおよびザフィルルカストが含まれる。
PDE4阻害剤、混合型PDE3/PDE4阻害剤または混合型PDE4/PDE7阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが公知である、またはPDE4阻害剤として作用することが発見されており、選択的PDE4阻害剤である(すなわち、PDEファミリーの他のメンバーをそれほど阻害しない化合物)任意の化合物であってよい。本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための特定のPDE4阻害剤の例には、それだけに限らないが、ロフルミラスト、プマフェントリン、アロフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト、トラフェントリン、ピクラミラスト、イブジラスト、アプレミラスト、2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T2585)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-5-ヒドロキシ-α-オキソ-1H-インドール-3-アセトアミド(AWD-12-281、4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840)、2-[4-[[[[2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]メチル]-3-フルオロフェノキシ]-(2R)-プロパン酸(CP-671305)、N-(4,6-ジメチル-2-ピリミジニル)-4-[4,5,6,7-テトラヒドロ-2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-5-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]-ベンゼンスルホンアミド、(2E)-2-ブテンジオエート(YM-393059)、9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613)、N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-8-メトキシ-5-キノリンカルボキサミド(D-4418)、N-[(3R)-9-アミノ-3,4,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-3H-プリン-6-アミン(PD-168787)、3-[[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]メチル]-N-エチル-8-(1-メチルエチル)-3H-プリン-6-アミン塩酸塩(V-11294A)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-5-キノリンカルボキサミド(Sch351591)、5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル]-(3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712)、5-(2-((1R,4R)-4-アミノ-1-(3-(シクロペニルオキシ)-4-メチルオキシフェニル)シクロヘキシル)エチニル)-ピリミジン-2-アミン,cis-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、および4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440)、およびその任意の組合せまたはサブセットが含まれる。
ロイコトリエンアンタゴニストおよびロイコトリエン合成の阻害剤には、ザフィルルカスト、モンテルカストナトリウム、ジレウトンおよびプランルカストが含まれる。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための抗コリン剤には、それだけに限らないが、特にM3受容体のパンアンタゴニストおよびアンタゴニストを含むムスカリン性受容体アンタゴニストが含まれる。例示的な化合物には、ベラドンナ植物のアルカロイド、例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンおよびその塩を含む種々の形態(例えば、無水アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピン酸化物またはHCl、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルスコポラミン)またはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。
一緒に製剤化および使用するための追加の抗コリン作用薬には、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピンメチルまたはValpin50、臭化アクリジニウム、グリコピロレート(Robinul)、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル、メチル硫酸ヘキソシクリウム、シクロペントレートHCl、トロピカミド、トリヘキシフェニジルCCl、ピレンゼピン、テレンゼピンおよびメトクトラミンまたはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための好ましい抗コリン作用薬には、イプラトロピウム(臭化物)、オキシトロピウム(臭化物)およびチオトロピウム(臭化物)またはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するためのβ-アゴニストの例には、それだけに限らないが、サルメテロール、R-サルメテロールおよびそのキシナホ酸塩、アルブテロールまたはR-アルブテロール(遊離塩基または硫酸塩)、レブアルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール(フマル酸塩)、フェノテロール、プロカテロール、ピルブテロール、メタプロテレノール、テルブタリンおよびその塩ならびにその任意の組合せまたはサブセットが含まれる。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するためのP2Y2受容体アゴニストは、気道表面、特に鼻の気道表面によるクロリドおよび水の分泌を刺激するのに有効な量を使用することができる。適切なP2Y2受容体アゴニストは当技術分野で公知であり、例えば米国特許第6,264,975号の段落9〜10に、また米国特許第5,656,256号および同第5,292,498号にも記載されている。
本発明の方法で投与できるP2Y2アゴニストには、ATP、UTP、UTP-、γ-SなどのP2Y2受容体アゴニストおよびジヌクレオチドP2Y2受容体アゴニスト(例えば、デヌホソルまたはジクアホソル)または薬学的に許容されるその塩が含まれる。P2Y2受容体アゴニストは一般に、気道表面、特に鼻の気道表面によるクロリドおよび水の分泌を刺激するのに有効な量を含有させる。適切なP2Y2受容体アゴニストは、それだけに限らないが、そのそれぞれが参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第6,264,975号、同第5,656,256号、同第5,292,498号、同第6,348,589号、同第6,818,629号、同第6,977,246号、同第7,223,744号、同第7,531,525号および米国特許出願番号第2009/0306009号に記載されている。
本明細書での併用療法および製剤は、アデノシン2b(A2b)アゴニストを含むことができ、またBAY 60-6583、NECA(N-エチルカルボキシアミドアデノシン)、(S)-PHPNECA、LUF-5835およびLUF-5845も含むことができる。使用できるA2bアゴニストは、Volpiniら、Journal of Medicinal Chemistry 45(15):3271〜9頁(2002年);Volpiniら、Current Pharmaceutical Design 8(26):2285〜98頁(2002年);Baraldiら、Journal of Medicinal Chemistry 47(6):Cacciariら、1434〜47頁(2004年);Mini Reviews in Medicinal Chemistry 5(12):1053〜60頁(2005年12月);Baraldiら、Current Medicinal Chemistry 13(28):3467〜82頁(2006年);Beukersら、Medicinal Research Reviews 26(5):667〜98頁(2006年9月);Elzeinら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2):302〜6頁(2006年1月);Carottiら、Journal of Medicinal Chemistry 49(1):282〜99頁(2006年1月);Tabriziら、Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(5):2419〜30頁(2008年3月);およびStefanachiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry 16(6):2852〜69頁(2008年3月)に記載されている。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための他のENaC受容体遮断薬の例には、それだけに限らないが、すべてParion Sciences, Inc.社の米国特許第6858615号およびPCT出願番号WO2003/070182、WO2004/073629、WO2005/018644、WO2006/022935、WO2007/018640およびWO2007/146869に記載されている化合物などのアミロライドおよびその誘導体が含まれる。
小分子ENaC遮断薬は、ENaCチャネル孔を通るナトリウム輸送を直接防止することができる。本明細書で併用して投与することができるENaC遮断薬には、それだけに限らないが、アミロライド、ベンザミル、フェナミルおよび米国特許第6,858,614号、同第6,858,615号、同第6,903,105号、同第6,995,160号、同第7,026,325号、同第7,030,117号、同第7,064,129号、同第7,186,833号、同第7,189,719号、同第7,192,958号、同第7,192,959号、同第7,241,766号、同第7,247,636号、同第7,247,637号、同第7,317,013号、同第7,332,496号、同第7,345,044号、同第7,368,447号、同第7,368,450号、同第7,368,451号、同第7,375,107号、同第7,399,766号、同第7,410,968号、同第7,820,678号、同第7,842,697号、同第7,868,010号、同第7,875,619号に例示されているようなアミロライド類似体が含まれる。
ENaCタンパク質分解は、ENaCを介してナトリウム輸送を増進させることがよく記載されている。プロテアーゼ阻害剤は、内在性気道プロテアーゼの活性を妨害し、それによってENaCの切断および活性化を防止する。ENaCを切断するプロテアーゼには、フューリン、メプリン、マトリプターゼ、トリプシン、チャネル関連プロテアーゼ(CAP)および好中球エラスターゼが含まれる。本明細書で組み合わせて投与できるこれらのプロテアーゼのタンパク質分解活性を阻害できるプロテアーゼ阻害剤には、それだけに限らないが、カモスタット、プロスタシン、フューリン、アプロチニン、ロイペプチンおよびトリプシン阻害剤が含まれる。
本明細書での組合せは、それだけに限らないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、miRNA、miRNA模倣体、アンタゴmir、リボザイム、アプタマーおよびデコイオリゴヌクレオチド核酸を含む1つまたは複数の適切な核酸(またはポリ核酸)を含むことができる。例えば米国特許出願公開第20100316628号を参照されたい。一般に、そうした核酸は、17個または19個のヌクレオチドの長さから最大で23個、25個または27個のヌクレオチドの長さもしくはそれ以上であってよい。その例には、それだけに限らないが、米国特許第7,517,865号および米国特許出願番号20100215588号、同第20100316628号、同第20110008366号および同第20110104255号に記載されているものが含まれる。一般に、siRNAは、17個または19個のヌクレオチドの長さから最大で23個、25個または27個のヌクレオチドの長さもしくはそれ以上である。
本発明の組合せで投与することができるCFTR活性モジュレート化合物には、それだけに限らないが、US2009/0246137A1、US2009/0253736A1、US2010/0227888A1、特許番号7,645,789、US2009/0246820A1、US2009/0221597A1、US2010/0184739A1、US2010/0130547A1、US2010/0168094A1および交付済み特許:7,553,855、US7,772,259B2、US7,405,233B2、US2009/0203752、US7,499,570に記載されている化合物が含まれる。
本明細書での組合せおよび方法で有用な粘液またはムチン変性剤には、還元剤、界面活性剤および洗剤、去痰薬ならびにデオキシリボヌクレアーゼ剤が含まれる。
ムチンタンパク質は、共有結合(ジスルフィド)および非共有結合の形成によって高分子量のポリマーに組織化される。還元剤での共有結合の切断は、in vitroで粘液の粘弾特性を低下させるための十分に確立された方法であり、粘液の付着性を最少化し、in vivoでのクリアランスを改善すると予測されている。還元剤がin vitroでの粘液粘度を低下させることは周知であり、痰試料を処理するための助剤として通常使用される8。還元剤の例には、それだけに限らないが、N-アセチルシステイン、N-アシステリン、カルボシステイン、グルタチオン、ジチオスレイトール、チオレドキシン含有タンパク質およびトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンを含む、スルフィド含有分子またはタンパク質ジスルフィド結合を還元できるホスフィンが含まれる。
N-アセチルシステイン(NAC)は、粘着性のあるまたは濃厚な気道粘液をほぐすために胸部理学療法と合わせて使用することが承認されている{12}。CFおよびCOPDにおける経口または吸入によるNACの効果を評価する臨床研究により、粘液のレオロジー特性の改善が報告されており、肺機能は改善し、肺増悪は低下する傾向がある9。しかし、圧倒的な臨床データは、経口または吸入により投与した場合、気道粘液閉塞を治療するのに、せいぜいわずかにしか効果的でない治療剤であることを示唆している。NACの使用に関する既存の臨床文献の最近のコクラン(Cochrane)レビューは、CF10に対するNACの効力を支持する証拠を見出していない。NACの最低限の臨床的有益性は以下のことを反映する:
NACは、気道表面に対して部分的にしか活性でない相対的に不十分な還元剤である。主要なゲル形成気道ムチンであるMuc5Bをin vitroで完全に還元するためには、非常に高い濃度(200mMまたは3.26%)のNACが必要である。さらに、気道表面のpH環境(CFおよびCOPDの気道においてpH 6.0〜7.2の範囲で測定される)では11、NACは、その反応状態において、負の電荷をもつチオレートとして部分的にしか存在しない。したがって、病院では、NACは非常に高い濃度で投与される。しかし、現在のエアロゾルデバイスは、通常用いられる比較的短い時間領域(7.5〜15分間)内で、末梢気道表面上で、20%Mucomyst溶液の治療濃度でさえ達成できないと予測されている。
非臨床的な研究において、吸入により投与された14C標識NACは、6〜36分間の範囲の半減期で、肺からの急速な排除を示している12。
NACは非常に高い濃度の高張性吸入溶液(20%または1.22モル)として投与され、気管支収縮と咳を引き起こすことが報告されている。多くの場合、NACは、この薬剤への許容性を改善するために、気管支拡張剤と合わせて投与することが推奨されている。
したがって、NACなどの還元剤は、ボーラスエアロゾル投与にはあまり適していない。しかし、肺エアロゾル注入による還元剤の送達は、吸入溶液中の還元剤の濃度の低下を可能にしながら(許容性を増大させると予測される)、有効性を増大させると期待される。
界面活性剤および洗剤は、粘液粘弾性を低下させ、粘液のクリアラビリティを改善することが示されている展着剤(spreading agent)である。界面活性剤の例には、DPPC、PF、パルミチン酸、パルミトイル-オレオイルホスファチジルグリセロール、サーファクタント・タンパク質(例えば、SP-A、BまたはC)が含まれ、また動物由来のもの(例えば、雌ウシもしくは仔ウシの肺洗浄物から、またはブタ肺蔵のひき肉から抽出したもの)、あるいはその組合せであってよい。例えば、米国特許第7,897,577号、同第5,876,970号、同第5,614,216号、同第5,100,806号および同第4,312,860号を参照されたい。界面活性剤製品の例には、Exosurf、Pumactant、KL-4、Venticute、Alveofact、Curosurf、InfasurfおよびSurvantaが含まれる。洗剤の例には、それだけに限らないが、Tween-80およびtriton-X 100が含まれる。
それだけに限らないが、グアイフェネシン(例えば、米国特許第7,345,051号を参照されたい)を含む適切な任意の去痰薬を使用することができる。それだけに限らないが、ドルナーゼアルファ(例えば、米国特許第7,482,024号を参照されたい)を含む適切な任意のデオキシリボヌクレアーゼを使用することができる。キナーゼ阻害剤の例には、NFkB、PI3K(ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ)、p38-MAPキナーゼおよびRhoキナーゼの阻害剤が含まれる。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための抗感染剤には、抗ウイルス剤および抗生物質が含まれる。適切な抗ウイルス剤の例には、Tamiflu(登録商標)およびRelenza(登録商標)が含まれる。適切な抗生物質の例には、それだけに限らないが、アズトレオナム(アルギニンまたはリシン)、ホスホマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシドまたはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。本明細書で使用できる追加の抗感染剤には、アミノグリコシド、ダプトマイシン、フルオロキノロン、ケトライド、カルバペネム、セファロスポリン、エリスロマイシン、リネゾリド、ペニシリン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、オキサゾリジノン、テトラサイクリンおよびバンコマイシンが含まれる。
有用なカルバペネム抗生物質の例は、イミペネム、パニペネム、メロペネム、ビアペネム、MK-826、DA-1131、ER-35786、レナペネム、S-4661、CS-834(R-95867のプロドラッグ)、KR-21056(KR-21012のプロドラッグ)、L-084(LJC 11036のプロドラッグ)およびCXA-101である。
本発明の化合物と一緒に製剤化および使用するための抗ヒスタミン剤(すなわち、H1-受容体アンタゴニスト)には、それだけに限らないが:エタノールアミン類、例えばジフェンヒドラミンHCl、マレイン酸カルビノキサミン、ドキシラミン、フマル酸クレマスチン、ジフェニルヒドラミンHClおよびジメンヒドリナート;エチレンジアミン類、例えばマレイン酸ピリラミン(メピラミン)、トリペレナミンHCl、クエン酸トリペレナミンおよびアンタゾリン;アルキルアミン類、例えばフェニラミン、クロロフェニラミン、ブロモフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジンおよびアクリバスチン;ピリジン類、例えばメタピリレン、ピペラジン類、例えばヒドロキシジンHCl、パモ酸ヒドロキシジン、シクリジンHCl、乳酸シクリジン、メクリジンHClおよびセチリジンHCl;ピペリジン類、例えばアステミゾール、レボカバスチンHCl、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、テルフェナジンおよびフェキソフェナジンHCl;三環系および四環系のもの、例えばプロメタジン、クロルプロメタジン、トリメプラジンおよびアザタジン;ならびにアゼラスチンHClまたはその任意の組合せもしくはサブセットが含まれる。
本明細書での組合せおよび方法で使用するのに適した他のクラスの治療剤の例には、抗ウイルス剤、例えばリバビリン、抗真菌薬、例えばアンフォテリシン、イトラコナゾールおよびボリコナゾール、拒絶反応抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムスおよびシロリムス、デキサメタゾンなどのステロイドを含む免疫調節剤、それだけに限らないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトカイン阻害剤、JAK阻害剤およびT細胞機能の阻害剤を含む抗炎症剤、それだけに限らないが、抗コリン剤、例えばatrovent、siRNA、遺伝子治療ベクター、アプタマー、エンドセリン-受容体アンタゴニスト、α-1-抗トリプシンおよびプロスタサイクリンを含む気管支拡張剤が含まれる。
本明細書での組合せおよび方法で使用するのに適した他のクラスの薬剤の例には、増粘剤または水分保持剤、例えばヒアルロン酸またはカルボキシメチルセルロース、エストロゲンまたはテストステロンを含むホルモンならびに自己血清および代用涙液を含むドライアイ疾患を治療するための他の薬剤が含まれる。
治療および使用の上記方法において、本発明の化合物は単独で使用しても、1つまたは複数の他の治療活性薬剤と併用してもよい。一般に、本発明の化合物で治療を受ける疾患または状態において治療効果を有する任意の治療活性薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて利用することができる。ただし、具体的な治療活性薬剤は、本発明の化合物を使用する治療法と適合するものであるものとする。本発明の化合物と併用するのに適した典型的な治療活性薬剤には、上記の薬剤が含まれる。
1つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、1つまたは複数のオスモライト、特に高張食塩水またはマンニトールと併用される。
別の態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物および少なくとも1つの他の治療活性薬剤を投与するステップを含む、上記したような治療および使用のための方法を提供する。本発明の化合物および少なくとも1つの追加の治療活性薬剤は、治療的に適切な任意の組合せで同時または逐次的に組み合わせて使用することができる。本発明の化合物の1つまたは複数の他の治療活性薬剤と合わせた投与は、1)上記した組成物などの単一の医薬組成物、または2)それぞれがその成分である活性構成要素の1つもしくは複数を含む別個の医薬組成物での同時投与によるものであってよい。その組合せの成分を、本発明の化合物を最初に投与し次いで他の治療活性薬剤を投与するか、またはその逆で投与する逐次的な方法で別個に投与することができる。
本発明の化合物を1つまたは複数のオスモライトと合わせて投与する実施形態では、各成分の投与は同時であることが好ましく、それは、単一の組成物であっても別々の組成物であってもよい。一実施形態において、本発明の化合物および1つまたは複数のオスモライトを、経気管支鏡洗浄で同時に投与する。別の実施形態において、本発明の化合物および1つまたは複数のオスモライトを、吸入により同時に投与する。
本発明の化合物を他の治療活性薬剤と併用する場合、各化合物の用量は、本発明の化合物を単独で使用する場合と異なっていてもよい。適切な用量は当業者によって容易に決定されよう。本発明の化合物の適切な用量、他の治療活性薬剤および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択されることになり、それは担当医師、臨床医または獣医の専門的知識および判断力の範囲内である。
式I〜IIIの化合物は、当技術分野において公知の手順によって合成し得る。代表的な合成手順を、下記のスキームにおいて示す。
Figure 0006272312
これらの手順は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれているE.J. Cragoe、「The Synthesis of Amiloride and Its Analogs」(第3章)、Amiloride and Its Analogs、25〜36頁に記載されている。化合物の他の調製方法は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれているU.S.3,313,813に記載されている。U.S.3,313,813に記載されている特に方法A、B、C、およびDを参照されたい。本発明の化合物の調製において使用される中間体のさらなる調製方法は、それらの各同じが参照により明確に組み込まれているUS7,064,129、US6,858,615、US6,903,105、WO2004/073629、WO2007/146869、およびWO2007/018640に開示されている。
いくつかのアッセイを使用して、本発明の化合物を特性決定し得る。代表的なアッセイを下記で議論する。
ドライアイ疾患の動物モデル
(1)ナトリウムチャネル遮断活性のIn Vitro測定
本発明の化合物の作用の機序および/または効力を評価するために用いた1つのアッセイは、ウッシングチャンバー内に置いた気道上皮単層を用いて、短絡回路電流(ISC)下で測定する気道上皮ナトリウム電流の管腔薬物阻害の判定を含む。このアッセイは、Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A.らのPharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(1):77〜88頁に詳細に記載されている。
新たに切除したヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得られた細胞を、多孔質の0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(CoStar社)に播種し、気液界面(ALI)の条件で、ホルモン合成培地中で培養し、ウッシングチャンバー内でクレブス-リンガー重炭酸液(Krebs Bicarbonate Ringer)(KBR)中に浸しながら、ナトリウム輸送活性(ISC)についてアッセイした。すべての試験薬物添加は、半対数用量添加プロトコル(1×10-11M〜3×10-5M)で内腔浴に添加し、ISC(阻害)の蓄積変化を記録する。すべての薬物を、ストック溶液としてジメチルスルホキシド中で、1×10-2Mの濃度で調製し、-20℃で貯蔵する。8種の調製物を通常平行して処理する;実行当たり2種の調製物に、陽性対照としてアミロライドおよび/またはベンザミルを組み込む。最大濃度(5×10-5M)を投与した後、内腔浴を、新鮮な薬物を含まないKBR溶液で3回交換し、それぞれを約5分間連続して洗浄した後、得られたISCを測定する。可逆性は、3回目の洗浄後での、ナトリウム電流についてのベースライン値へのパーセントの回復と定義する。電圧クランプからのすべてのデータを、コンピューターインターフェースにより集め、オフラインで分析する。
すべての化合物についての用量効果関係を考慮し、Prism 3.0プログラムで分析する。IC50値、最大有効濃度および可逆性を計算し、陽性対照としてのアミロライドおよびベンザミルと比較する。イヌの気道から新たに切除した細胞における、アミロライドに対する代表的な化合物のナトリウムチャネル遮断活性の効力をTable 1(表1)に示す。
Figure 0006272312
(2)in vivoでのドライアイ疾患の動物モデルにおける涙の容量に対する化合物の薬理学的効果
そのスプラーグドーリーラットが、正常な涙の容量が減少するように外科的な涙腺切除(ExLacモデル)を施されているドライアイ疾患のラットモデルで、涙の容量に対する化合物の効果を評価した。涙腺切除により、正常な涙の容量は約50%減少している[Table 2(表2)]。
同側の目と対側の目の両方に5μlの被験物質溶液を投与した。涙の産生を、含浸したフェノールレッド染料を含むZoneQuick木綿糸を用いて測定した。
折り畳んだ木綿糸の端部を、外側腹側(lateral-ventral)の結膜盲管中に10秒間保持した。木綿糸上への涙のウィッキングの長さを、黄色から赤色へ変色した木綿糸の長さを測定して決定した。実体顕微鏡を使用して、ウィッキング/色の変化の正確な測定(ミリメートルで記録した)を支援した。涙の容量を、投与前および投与後15、30、60、120および360分間で評価した。ExLacラットにおいて、代表的な化合物によってもたらされた、アミロライドに対する眼球への水分の付与の変化をTable 2(表2)および図1〜16に示す。参考のため、生理食塩水ビヒクルの効果を、ExLacラットおよび正常(涙腺切除外科処置なし)ラットについて示す。
Figure 0006272312
(3)アミロライド同類体輸送の共焦点顕微鏡アッセイ
ほぼすべてのアミロライド様分子が、紫外線領域で蛍光を発する。これらの分子のこの特性を用いて、共焦点顕微鏡観察を使用して細胞の最新情報を直接測定することができる。角膜でDMEM培地中、37℃で45分間インキュベートすることによって、角膜細胞をカルセイン-AM染料を用いて標識化した。等モル濃度の2マイクロリットルの化合物9またはアミロライドを、マウス角膜の先端(上皮)表面上に37℃で1時間置いた。共焦点顕微鏡により、薬物添加後1時間で、連続したx-y画像を得た。図16に示したデータは、x-y画像スタックを複合させて作製された角膜のx-y画像を示す。図16は、アミロライドは投与後1時間で角膜に完全に浸透できるが、化合物9は先端(上皮)表面とともに留まったままであること示している。
(4)In Vitroでの薬物代謝
9および15の代謝的安定性を、血漿(ラット、ウサギ、イヌおよびヒト)および肝細胞(ラットおよびイヌ)で評価した。化合物を、それぞれ2.5または10μMの最終濃度で、血漿または肝細胞懸濁液へ直接添加し、37℃で最大で6時間インキュベートした。異なる時間点で一定分量を取り出し、クエンチした。親化合物の量をUPLC蛍光分析により定量化した。残留する親化合物の量を、サンプリング時の全ピーク面積を開始時の全ピーク面積で除して計算した。Table 3(表3)およびTable 4(表4)に表示した結果は、評価した種の中で、9は、血漿と肝細胞の両方において代謝加水分解に対して安定であったが、15は、血漿と肝細胞の両方において急速に代謝さていることを示している。これらの結果は、天然由来のS構造でアミド結合を有する15は酵素加水分解の影響を受けやすく、R構造のアミド結合は加水分解に対して安定であることを確認するものである。
Figure 0006272312
Figure 0006272312
(5) 化合物代謝のin vitroアッセイ
気道上皮細胞は、経上皮吸収の過程の間に薬物を代謝する能力を有する。さらに、可能性が高くないが、薬物は、特定の細胞外酵素活性によって気道上皮表面上で代謝されることが可能である。恐らくより確実には、細胞外表面事象として、化合物は、肺疾患、例えば、嚢胞性線維症を有する患者の気道内腔を占める感染分泌物によって代謝されることがある。したがって、一連のアッセイを行って、試験化合物とヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮内腔産物との相互作用から生じる化合物代謝を特性決定する。
第1シリーズのアッセイにおいて、「ASL」刺激剤としてのKBR中の試験化合物の相互作用を、T-Col挿入系中で増殖させたヒト気道上皮細胞の先端表面に適用する。大部分の化合物について、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して代謝(新規な種の発生)を試験し、これらの化合物の化学種およ び内因性蛍光特性を分析し、試験化合物および新規代謝産物の相対量を推定する。典型的アッセイでは、試験溶液(10μMの試験化合物を含有する25μlのKBR)を、上皮内腔表面上に配置する。(1)内腔から漿液浴へ透過する試験化合物の量、および(2)親化合物からの代謝産物の潜在的形成のHPLC分析 のために、連続した5〜10μlの試料を内腔および漿液区画から得る。試験分子の蛍光特性がこのような性質決定に適していない場合には、これらのアッセイに放射性標識化合物を使用する。HPLCデータから、内腔表面上での新規な代謝産物化合物の消失および/または形成速度、ならびに基底外側溶液中の試験化合物および/または新規代謝産物の出現速度を定量化する。親化合物に関連して潜在的な新規代謝産物のクロマトグラフ移動に関するデータをまた定量化する。
CF痰による試験化合物の潜在的代謝を分析するために、10人のCF患者から得た喀出したCF痰の「代表的」混合物を集めた(IRB承認下)。痰を激しくボルテックス処理しながらKBR溶液の1:5混合物中で可溶化し、これに続いて混合物を一定分量の「生の」痰に分割し、一定分量を超遠心分離にかけ、一定分量の「上澄み」を得た(生=細胞;上澄み=液相)。CF痰による化合物代謝の典型的な研究は、「生の」CF痰、および一定分量の37℃でインキュベートしたCF痰「上澄み」への既知量の試験化合物の添加、それに続く上記のようなHPLC分析による化合物の安定性/代謝の特性決定のための各痰のタイプからの一定分量の連続的サンプリングにより行う。次いで、上記のように、化合物消失、新規な代謝産物の形成速度、および新規な代謝産物のHPLC移動の分析を行う。
(6)動物における薬物の薬理効果および作用機序
粘液線毛クリアランス(MCC)を増強するための化合物の効果は、参照により本明細書中に組み込まれているSabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁によって記載されたin vivoモデルを使用して測定することができる。
方法
動物の調製:成体雌ヒツジ(25〜35kgの範囲の体重)を、改造したショッピングカートに適合させた専用の身体ハーネス中において直立姿勢で拘束した。動物の頭を固定し、2%リドカインで鼻腔の局所麻酔を誘発した。次いで、動物に、7.5mm内径の気管内チューブ(ETT)を経鼻挿管した。ETTのカフを声帯の真下に配置し、その位置を可撓性の気管支鏡で確認した。挿管の後、動物を概ね20分間平衡させ、その後粘液線毛クリアランスの測定を開始した。
放射性エアロゾルの投与:99mTc-ヒト血清アルブミンのエアロゾル(3.1mg/ml;概ね20mCiを含有)は、3.6μmの空気動力学的中央粒子径の液滴を生じさせるRaindropネブライザーを使用して生じさせた。ネブライザーを、電磁弁および圧縮空気源(20psi)からなる線量測定システムに接続した。ネブライザーの出力は、 プラスチック製T型コネクター中に向いており、その一端は、気管内チューブに接続し、他端はピストン式レスピレーターに接続した。レスピレーターの吸気サイクルの開始1秒でシステムを作動させた。レスピレーターを500mLの一回呼吸量、1:1の吸気時間と呼気時間の比、および毎分20回の呼吸速度に設定して、中央気道沈着を最大化した。ヒツジに放射性標識エアロゾルを5分間呼吸させた。ガンマカメラを使用して、気道からの99mTc- ヒト血清アルブミンのクリアランスを測定した。画像フィールドが動物の脊髄に対して直角になるように、カメラを動物の背中の上位に設置して、ヒツジはカートに支えられた自然な直立姿勢にした。外部放射標識マーカーをヒツジの上に設置し、ガンマカメラ下での適切な位置調整を確保した。全ての画像は、ガンマカメラと統合されたコンピュータに保存した。対象とする領域を、ヒツジの右肺の相当する画像上で追跡し、カウントを記録した。減衰に関してカウントを補正し、最初のベースライン画像中に存在する放射能のパーセンテージとして表した。左肺は、その輪郭が胃の上に重なっており、カウントが放射標識した粘液として嚥下され、胃に入ることがあるため、分析から除外した。
処理プロトコル(t-ゼロでの活性評価):放射性エアロゾル投与の直後にベースライン沈着画像を得た。ベースライン画像を得た後に、時刻ゼロにおいて、ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照(アミロライド)、または供試化合物は、Pari LC JetPlusネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して4ml容量からエアロゾル化した。ネブライザーは、毎分8リットルの流速の圧縮空気によって作動させた。溶液を送達する時間は、10〜12分であった。ETTからの過剰な放射性トレーサーの吸引によってもたらされるカウントの誤った上昇を防止するために、全用量の送達の直後に動物から抜管した。肺の連続画像は、全観察期間の8時間について、投与後の最初の2時間は15分の間隔で、投与後の次の6時間は1時間毎に得た。異なる供試薬剤による投与セッションは、少なくとも7日のウォッシュアウト期間を置いて分離した。
処理プロトコル(t-4時間での活性評価):ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照化合物(アミロライドもしくはベンザミル)、または治験薬への1回だけの曝露に続いて、標準的なプロトコルの下記の変形形態を使用して効果の持続性を評価した。時刻ゼロにおいて、ビヒクル対照(蒸留水)、陽性対照(アミロライド)、または治験化合物を、Pari LC JetPlusネブライザーを使用して自由呼吸動物に対して4ml容量からエアロゾル化した。ネブライザーは、毎分8リットルの流速の圧縮空気によって作動させた。溶液を送達する時間は、10〜12分であった。動物を専用の身体ハーネス中において直立姿勢で4時間拘束した。4時間の期間の終わりに、動物に、Raindropネブライザーからエアロゾル化した99mTc-ヒト血清アルブミン(3.1mg/ml;概ね20mCiを含有)の単回用量を与えた。放射性トレーサーの全投与量の送達の直後に動物から抜管した。放射性エアロゾル投与の直後に、ベースライン沈着画像を得た。肺の連続画像は、全観察期間の4時間について、放射性トレーサー投与後の最初の2時間は15分の間隔(薬物投与後4〜6時間を表す)、投与後の次の2時間は1 時間毎に得た。異なる供試薬剤による投与セッションは、少なくとも7日のウォッシュアウト期間を置いて分離した。
統計:データは、Windows（登録商標）、SYSTAT、バージョン5を使用して分析した。二元配置反復測定ANOVAを使用し(全体的な効果を評価するため)、続いて特定ペア間の差異を同定するための対応のあるt検定によってデータを分析した。Pが0.05以下であるとき、有意と認めた。平均MCC曲線についての勾配値(t-ゼロ評価において投与後の最初の45分間に集められたデータから計算)を、線形最小二乗回帰を使用して計算し、急速クリアランス相における初速度の差異を評価した。
本発明を全体的に記載してきたが、例示の目的だけのためであって他に特定しない限り限定的なものではない、本明細書において提供する特定の具体的な実施例を参照することによって更なる理解を得ることができる。
ナトリウムチャネル遮断薬の調製
材料および方法。本発明はまた、以下に詳述するように、本発明の化合物を調製する方法にも関し、且つこうした方法において有用な合成中間体にも関する。
特定の略語及び頭字語を、合成方法及び実験の詳細の説明において使用する。これらのほとんどが当業者には理解されるものではあるが、以下の表が、これらの略語及び頭字語の多くの一覧を有する。
略語 意味
AcOH 酢酸
AIBN アゾビスイソブチロールニトリル
DIAD ジイソプロピルアジドカルボキシレート
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
Et エチル
EtOAc又はEA 酢酸エチル
EtOH エタノール
ESI エレクトロスプレーイオン化
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
iPrOH イソプロピルアルコール
i.t.又はIT 気管内
Me メチル
MeOH メタノール
m/z又はm/e 質量電荷比
MH+ 質量プラス1
MH- 質量マイナス1
MIC 最小阻止濃度
MS又はms 質量スペクトル
rt又はr.t. 室温
Rf 遅滞係数
t-Bu tert-ブチル
THF テトラヒドロフラン
TLC又はtlc 薄層クロマトグラフィー
δ テトラメチルシランからの百万分の一の低磁場
Cbz ベンジルオキシカルボニル、即ち-(CO)O-ベンジル
AUC 曲線下面積又はピーク
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
tR 保持時間
GC-MS ガスクロマトグラフィー質量分析法
wt% 質量パーセント
h 時間
min 分
MHz メガヘルツ
TFA トリフルオロ酢酸
UV 紫外線
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
AcOH 酢酸
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニッヒ塩基
Ph3P トリフェニルホスフィン
式Iの化合物は、当分野で既知の技術を用いて合成することができる。代表的な合成手順を以下のスキーム1に例示する。
スキーム1. (2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)(9)の塩酸塩の調製
Figure 0006272312
(R)-6-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(3)の調製
N-α-Boc-D-リジン(13.0g、52.7mmol)のEtOH(290mL)溶液へ、N,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(16.3g、52.7mmol)及びトリエチルアミン(10.6g、105mmol)を加えた。反応混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)で精製し、ピラゾール塩(25.0g)を無色の油として得た。該塩を1NのNaOH(300mL)に溶解し、1NのHCl(305mL)で中和した。生成した沈殿物を濾過して取り出し、乾燥させ、化合物3(22.0g、85%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物5の調製
アミノ酸3(3.00g、6.14mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液へ、EEDQ(3.17g、12.8mmol)及びNMM(4.90g、49.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で10min撹拌し、次いでビス-アミン4(1.73g、3.07mmol)を加えた。生成した混合物を室温で24h撹拌した。アミノ酸3(900mg、1.84mmol)を加え、反応混合物を更に16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)で精製し、アミド5(2.30g、57%)を無色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物6の調製
化合物5(2.30g、1.64mmol)及び10%のPd/C(1.50g)のEtOH(10mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に4h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、アミン(2.10g)を無色の油として得た。粗をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、アミン6(1.50g、72%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物8の調製
アミン6(9.00g、7.12mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、4.43g、11.3mmol)のt-BuOH(90mL)溶液へ、DIPEA(7.36g、56.9mmol)を室温で加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)で精製し、化合物8(5.60g、53%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物9の調製
化合物8(5.60g、0.81mmol)のEtOH(20mL)溶液へ、4Nの水性HCl(120mL)を室温で加え、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩9(1.5g、45%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
スキーム2. (2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩(15)の調製
Figure 0006272312
(S)-6-(2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン酸(11)の調製
N-α-Boc-L-リジン(1.00g、4.06mmol)16のEtOH(30mL)溶液へ、N,N'-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(1.36g、4.38mmol)2及びトリエチルアミン(810mg、8.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、ピラゾール塩(1.98g)を無色の油として得た。該塩を1NのNaOH(100mL)に溶解し、1NのHCl(105mL)で中和した。残った沈殿物を濾過して取り出し、乾燥させ、化合物11(1.50g、76%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物12の調製
アミノ酸11(6.00g、12.0mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液へ、EEDQ(5.00g、20.2mmol)及びNMM(10.0g、99.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で10min撹拌し、次いでビス-アミン4(3.40g、6.00mmol)を加えた。生成した混合物を室温で48h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、アミド12(4.98g、58%)を無色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物13の調製
化合物12(4.95g、3.54mmol)及び10%のPd/C(2.50g)のEtOH/AcOH(150mL/5.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に16h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、酸塩(4.80g)を無色の油として得た。該塩を飽和Na2CO3で中和し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8:1のCH2Cl2/MeOH)で精製し、遊離塩基13(3.35g、75%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物14の調製
アミン13(3.30g、2.61mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、1.62g、4.18mmol)のt-BuOH(80mL)溶液へ、DIPEA(2.70g、20.8mmol)を室温で加えた。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物14(1.78g、47%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物15の調製
化合物14(1.20g、0.813mmol)のEtOH(5mL)溶液へ、4Nの水性HCl(25mL)を室温で加え、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥し、塩酸塩15(356mg、40%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
Figure 0006272312
ベンジル4-(4-(2-(ビス(3-アミノプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチルカルバメートの塩酸塩(4)の調製についての一般的説明
全ての非水性反応は、窒素又はアルゴンのいずれかの雰囲気下で実施した。試薬及び溶媒は、供給業者から受領した時の状態で使用した。脱イオン化水(DI水)をワークアップのために、且つ希釈液を調製するために使用した。薄相クロマトグラフィー(TLC)を、Merckシリカゲルプレートを用いて実施し、UV光(254nm)又は適当な染色剤によって可視化させた。1H NMR及び13C NMRスペクトルは、Bruker AVANCE-400 Ultra Shield分光計により、プロトンについては400MHzで、且つ炭素については100MHzで、溶媒としてCDCl3、D2O又はDMSO-d6を用いて得た。質量スペクトルは、Agilent社のスペクトロメータで、エレクトロスプレー又は大気圧化学イオン化質量分析装置(APCI)を用いて得た。
工程1. 5の調製
ベンジル[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル]カルバメート(17、500g、1670mmol、1.0等量)、tert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(18、350.0g、2170mmol、1.3等量)及びPPh3(568.0g、2170mmol、1.3等量、AVRA社)のTHF(7500mL、15体積、Finar社のロット)撹拌溶液に、DIAD(438.0g、2170mmol、1.3等量、AVRA社)を滴下で0℃で30minかけて装入し、室温で16h撹拌した。反応の進展をTLC分析(7:3のヘキサン:EtOAc)によって監視したところ、≒10%の化合物17の存在を確認した。18(81g、503mmol、0.3等量)、PPh3(132g、503mmol、0.3等量)及びDIAD(102g、503mmol、0.3等量)を<10℃で加え、混合物を室温で16h撹拌した。化合物17の完全な消費を確認した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗19(2.50kg、粗)を得、これは次の工程で生成されるものとして使用した。
工程2. 20の調製
19(2500g)及びHClのジオキサン(10000mL、Durga社)撹拌溶液を、室温で3〜4h撹拌した。反応の進展をTLC(30%のEtOAc:ヘキサン)によって監視した。反応の完了後、溶媒を真空下で体積1/3まで蒸発させた。生成した固体をMTBE(5000mL、Savla Chemicals社)で微細化し、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、20(370.0g、58%)を白色の固体として得た。
工程3. 22の調製
20の遊離塩基の調製
化合物20(140.0g)をDI水(1500mL)に溶解し、pHを、固体のNa2CO3(Finar社の試薬)を用いて≒9に調節した。水性層をCH2Cl2(3×500mL、MSN社のロット)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、遊離塩基20(75g、60%)を得た。
還元的アミン化
20遊離塩基(75g、219mmol、1.0等量)及び21(95.0g、549mmol、2.5等量)のCH2Cl2(1500mL、MSN社)撹拌溶液に、CH3COOH(13.0g、219mmol、1.0等量、S.D.Fine-Chem社)を装入し、室温で30min撹拌し、次いで0〜5℃ヘ冷却した。Na(OAc)3BH(140.0g、660mmol、Aldrich社のロット)を数分割で30minかけて加え、混合物を室温で16h撹拌した。反応の進展をTLC(9.5:0.5のCH2Cl2:MeOH、2回走らせた)によって監視した。反応が完了した後、反応混合物を1NのNaOH水性溶液でクエンチし、pHを≒9に調節した。層を分離し、水性層をCH2Cl2(2×500mL、MSN社)で抽出した。合わせた有機層を水(1×300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗22(160.0g)を濃厚な明緑色の液体として得た。粗をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ、溶出剤として4.9:0.1のCH2Cl2:MeOH、2回精製)によって精製し、純22(61g、42%)を淡黄色の液体として得た。
工程4. 4の調製
22(130.0g、198mmol)とHClとの混合物のIPA(≒20%、650mL、Durga Industries社)溶液を3h撹拌した。反応の進展をTLC(9.5:0.5のCH2Cl2:MeOH)によって監視した。反応の完了後、溶媒を体積1/3まで蒸発させ、MTBE(650mL、Savla Chemicals社)を加えた。濃厚な固体を沈殿させ、溶媒をデカントした。混合物をトルエン(2×500mL)及びMTBE(2×1000mL、Savla Chemicals社)で溶媒交換し、真空下で乾燥させた。生成した粘着性の固体をMTBE(1000mL)中で1h撹拌し、溶媒をデカントし、生成物を真空下で乾燥させ、4(94.0g、84%、AMRI)を吸湿性の高いオフホワイトの固体として得た。
工程5. 18の調製
2-アミノエタノール(200.0g、3274.3mmol、1.0等量)及びTEA(497.0g、4911.4mmol、1.5等量)のCH2Cl2(2400mL、12体積、MSN社)撹拌溶液に、(Boc)2O(856.0g、3926.1mmol、1.2等量、Globe Chemie社)を0〜5℃で装入し、室温で2h撹拌し、反応の進展をTLC(9:1のCH2Cl2:MeOH)によって監視した。2-アミノエタノールの完全な消費の後、DI水(2500mL)を加え、混合物を10min撹拌した。2つの層を分離し、有機層を0.2NのHCl(3000mL)及びDI水(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、18(482g、91%)を淡緑色の液体として得た。
工程6. 23の調製
3-アミノプロパノール(250g、3334mmol、1.0等量、Alfa Aesar社)及びTEA(505g、5000mmol、1.5等量、AVRA社)のCH2Cl2(3000mL、12体積、MSN社)撹拌溶液に、(Boc)2O(872g、4000mmol、1.2等量、Globe Chemie社のロット)を0〜5℃で装入し、室温で2h撹拌し、反応の進展をTLC(9:1のCH2Cl2:MeOH)によって監視した。反応の完了後、水(3000mL)を加え、混合物を10min撹拌した。層を分離し、有機層を0.2NのHCl(3000mL)及びDI水(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、Boc-アミノプロパノール23(588g、100%)を淡緑色の液体として得た。
工程7. 21の調製
23(100.0g、571mmol、1.0等量)のDMSO(600mL、6体積、Finar社)撹拌溶液に、IBX(243g、868mmol、1.5等量、Quiver Technologies社)を、室温で数分割で30minかけて装入し、5h撹拌した。反応の進展をTLC(9:1のCH2Cl2:MeOH)によって監視した。反応の完了後、混合物をDI水(4000mL)で希釈した。固体を濾過し、DI水(1000mL)で洗浄した。濾液を酢酸エチル(2×1000m、MSN社)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 (1×1000mL)及びDI水(1000mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、21(71g、70%)を黄色の液体として得た。
スキーム4
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-
カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2,6-ジアミノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物30の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物25の調製
アミノ酸24(1.80g、3.94mmol)のTHF(50mL)溶液に、DEPBT(1.23g、4.14mmol)及びDIPEA(1.27g、9.85mmol)を装入した。反応混合物を室温で1h撹拌し、ビス-アミン4(900mg、1.97mmol)を加えた。生成した混合物を室温で16h、且つ40℃で8h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5:1のCH2Cl2/EtOAc)によって精製し、アミド3(1.63g、化合物25との混合物)を黄色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物26の調製
化合物25(100mg、混合物)のEtOH(3.0mL)溶液に、ピペリジン(1.0mL)を装入した。反応混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣はヘキサンから沈殿し、1NのNaOHで洗浄し、MeOHと共沸させ、化合物26(40.0mg、2工程にわたり36%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物27の調製
化合物26(300mg、0.329mmol)のMeOH(10mL)及び水(5.0mL)溶液に、NaHCO3(56.0mg、0.666mmol)及びBoc2O(56.0mg、0.394mmol)を装入した。反応混合物を室温で4h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で洗浄し、MeOHと共沸させ、化合物27(303mg、83%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物28の調製
化合物27(300mg、0.269mmol)及び10%のPd/C(150mg)のEtOH(4.0mL)及びAcOH(0.5mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に4h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBEで洗浄し、化合物28(285mg、96%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物29の調製
化合物28(280mg、0.213mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、132mg、0.339mmol)のEtOH(5.0mL)溶液に、DIPEA(220mg、1.70mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物29(189mg、63%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2,6-ジアミノヘキサンアミド)の塩酸塩(化合物30)の調製
化合物29(188mg、0.157mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(6.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOH/H2Oから再結晶させ、凍結乾燥し、塩酸塩30(140mg、87%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
スキーム5. (S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(6-アミノ-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ヘキサンアミド)-35の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物32の調製
化合物26(180mg、0.197mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、化合物31(132mg、0.493mmol)及びAcOH(60mg、0.985mmol)を装入した。反応混合物を室温で20min撹拌し、NaCNBH3(57.3mg、0.788mmol)を加えた。反応混合物を室温で16h撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和Na2CO3で洗浄し、MeOHと共沸させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物32(183mg、混合物)を無色の油として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物33の調製
化合物32(180mg、0.127mmol)及び10%のPd/C(100mg)のEtOH(5.0mL)及びAcOH(1.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に36h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBEで洗浄し、化合物33(129mg、2工程にわたり46%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物34の調製
化合物33(127mg、0.0834mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエート塩酸塩(7、59mg、0.150mmol)のEtOH(5.0mL)溶液に、DIPEA(108mg、0.839mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、8:2:0.2のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物34(81mg、65%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(6-アミノ-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物35の調製
化合物34(80.0mg、0.0535mmol)のEtOH(1.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(3.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥し、塩酸塩35(39.0mg、55%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C48H88ClN14O14[M+H]+についてのHRMSの理論値は1119.6287、実測値は1119.6316であった。元素分析:理論値%はC 43.07、H 7.00、N 14.65、実測値%はC 38.78、H 7.09、N 13.03であった。
スキーム6. (S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(6-グアニジノ-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物42の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物36の調製
化合物25(2.19g、1.61mmol)のEtOH (50mL)溶液に、4NのHClのジオキサン(10mL)溶液を装入し、反応混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩酸塩36(1.88g、92%)を黄色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物37の調製
化合物36(1.86g、1.46mmol)のEtOH(80mL)溶液に、グッドマンズ試薬(1.26g、3.23mmol)及びTEA(1.18g、11.6mmol)を装入した。反応混合物を0℃で2h、且つ室温で3h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物37(1.54g、64%)を白色の半固体として得た:
Figure 0006272312
化合物38の調製
化合物37(1.63g、0.99mmol)のEtOH(24mL)溶液に、ピペリジン(8.0mL)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をMTBE/ヘキサンから沈殿させ、化合物38(1.01g、85%)をオフホワイトの固体として得た:
Figure 0006272312
化合物39の調製
化合物38(120mg、0.100mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、化合物31(67mg、0.250mmol)、AcOH(30mg、0.500mmol)及びNaCNBH3(29mg、0.400mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH、10:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物39(101mg、61%)を白色の半固体として得た:
Figure 0006272312
化合物40の調製
化合物39(518mg、0.304mmol)及び10%のPd/C(250mg)のEtOH(15mL)及びAcOH(3.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に36h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、1NのNa2CO3で中和し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物40(283mg、54%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物41の調製
化合物40(283mg、0.156mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエート塩酸塩(7、98mg、0.250mmol)のt-BuOH(10mL)溶液に、DIPEA(161mg、1.25mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、8:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物41(130mg、41%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
((S,R,R,R,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(6-グアニジノ-2-((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシルアミノ)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物42の調製
化合物41(152mg、0.0853mmol)のCH2Cl2(6.0mL)溶液に、TFA(2.0mL)を装入し、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去した後、4NのHCl(5.0mL)を残渣に装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を、分取HPLCによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩42(39mg、38%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C50H92ClN18O14[M+H]+のHRMSの理論値は1203.6723、実測値は1203.6818であった。
スキーム7. 3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-(ビス(3-アミノプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物45の調製
Figure 0006272312
化合物43の調製
化合物22(7.00g、10.7mmol)及び10%のPd/C(3.00g)のEtOH/AcOH(70mL/2.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸43(7.00g、粗)をオフホワイトの固体として得た。粗生成物は、次の工程において直接使用した。
Figure 0006272312
化合物44の調製
アミン塩43(7.00g、粗)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、5.41g、14.4mmol)のEtOH(70mL)溶液に、DIPEA(14.0g、108mmol)を室温で装入した。反応混合物を、密封したチューブ中で70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2のCHCl3/CH3OH/NH4OH)によって精製し、グアニジン44(3.00g、2工程にわたり38%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-(ビス(3-アミノプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物45の調製
4NのHClの水(20.0mL)及びエタノール(10.0mL)溶液に、化合物44(1.80g、2.45mmol)を装入し、反応混合物を室温で5h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物45(1.30g、78%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-((R)-11-アミノ-17-(3-((R)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)-5-イミノ-3,12-ジオキソ-2-オキサ-4,6,13,17-テトラアザノナデカン-19-イルオキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド-化合物46の調製を、化合物9の調製の副生成物として切り離した。
Figure 0006272312
Figure 0006272312
スキーム8. (S)-3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)(3-アミノプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物51の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物47の調製
アミノ酸11(750mg、1.53mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に、EEDQ(890mg、2.97mmol)、ビス-アミン4(1.73g、3.06mmol)及びNMM(2.40g、23.7mmol)を装入した。反応混合物を0℃で6h、且つ室温で24h撹拌した。追加のアミノ酸11(750mg、1.53mmol)及びEEDQ(890mg、2.97mmol)を加え、生成した混合物を室温で24h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物47(620mg、化合物11との混合物)を黄色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物48の調製
化合物47(850mg、化合物11との混合物)のTHF(6.0mL)、MeOH(6.0mL)及び水(2.0mL)溶液に、NaHCO3(462mg、5.52mmol)及びBoc2O(250mg、1.14mmol)を装入した。反応混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(20mL)と水(20mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物48(460mg、2工程にわたり11%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物49の調製
化合物48(460mg、0.448mmol)及び10%のPd/C(230mg)のEtOH(15mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に3h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物49(342mg、86%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物50の調製
アミン49(342mg、0.383mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、238mg、0.611mmol)のt-BuOH(15mL)溶液に、DIPEA(392mg、3.04mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物50(236mg、56%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(S)-3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-((3-(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)(3-アミノプロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物51の調製
化合物50(235mg、0.212mmol)のEtOH(1.5mL)溶液に、4Nの水性HCl(5.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩51(145mg、76%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C31H54ClN14O3[M+H]+についてのHRMSの理論値は705.4186、実測値は705.4216であった。
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物54の調製
アミノ酸52(2.00g、5.77mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、EEDQ(2.07g、6.92mmol)、化合物53(1.71g、5.77mmol)及びNMM(1.74g、17.3mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物54(2.80g、82%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物55の調製
化合物54(24.8g、42.0mmol)の、THF(200mL)、MeOH(200mL)及びH2O(60mL)溶液に、NaOH(16.8g、420mmol)を装入した。反応混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、水(300mL)を残渣に装入した。pHを1NのHClで5に調節した後、生成した固体を濾過して取り出し、乾燥させ、化合物55(22.5g、93%)をオレンジ色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物56の調製
アミノ酸55(2.54g、4.41mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に、EEDQ(1.58g、5.28mmol)、化合物4(1.25g、2.20mmol)及びNMM(3.55g、35.2mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物56(2.40g、75%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物57の調製
化合物56(2.40g、1.52mmol)及び10%のPd/C(1.20g)のEtOH(50mL)及びAcOH(2.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBEで洗浄して、化合物57(2.13g、90%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物58の調製
アミン37(2.12g、1.36mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、638mg、1.63mmol)のEtOH(80mL)溶液に、DIPEA(1.41g、10.8mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物58(1.21g、54%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物59の調製
化合物58(360mg、0.218mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(6.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で6h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩59(117mg、41%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C48H88ClN18O6[M+H]+についてのHRMSの理論値は1047.6817、実測値は1047.6831であった。
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物60の調製
アミノ酸55(12.0g、20.8mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液に、EEDQ(7.40g、25.0mmol)、化合物33(6.20g、20.8mmol)及びNMM(6.30g、62.4mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物40(13.1g、77%)を黄色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物61の調製
化合物60(13.0g、15.9mmol)の、THF(100mL)、MeOH(100mL)及びH2O(35mL)溶液に、NaOH(3.20g、80.0mmol)を装入した。反応混合物を室温で4h撹拌した。溶媒を除去し、水(300mL)を残渣に装入した。pHを1NのHClで5に調節した後、生成した固体を濾過して取り出し、乾燥させ、化合物61(12.1g、95%)をオレンジ色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物62の調製
アミノ酸61(500mg、0.622mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、EEDQ(223mg、0.746mmol)、化合物4(176mg、0.311mmol)及びNMM(502mg、4.97mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物62(290mg、46%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物63の調製
化合物62(2.20g、1.08mmol)及び10%のPd/C(1.10g)のEtOH(50mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、化合物63(1.87g、91%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物64の調製
アミン43(1.86g、0.980mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、455mg、1.17mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.01g、7.78mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物64(1.26g、61%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-((S)-2,6-ジアミノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物65の調製
化合物64(1.25g、0.661mmol)のEtOH(5.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(15mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩65(681mg、62%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C60H112ClN22O8[M+H]+についてのHRMSの理論値は1303.8717、実測値は1303.8708であった。
10. N,N'-((7S,19S)-7,19-ジアミノ-13-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチル)-1,25-ジイミノ-8,18-ジオキソ-2,9,13,17,24-ペンタアザペンタコサン-1,25-ジイル)ジベンズアミドの塩酸塩の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物68の調製
化合物66(300mg、2.05mmol)及びDIPEA(2.10g、16.4mmol)のCH2Cl2(6.0mL)溶液に、化合物67(316mg、2.25mmol)を装入した。反応混合物を室温で24h撹拌した。水(20mL)を加え、水性層をCH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4,上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物68(340mg、78%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物70の調製
化合物69(200mg、0.813mmol)のMeOH(8.0mL)溶液に、化合物68(174mg、0.813mmol)及びDIPEA(419mg、3.25mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。追加の68(35mg、0.162mmol)を装入し、反応混合物を室温で5h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物70(246mg、78%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物72の調製
アミノ酸70(200mg、0.509mmol)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、EEDQ(305mg、1.02mmol)及び化合物71(116mg、0.255mmol)を装入した。反応混合物を室温で30h撹拌した。追加の70(40mg、0.118mmol)を装入し、反応混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物72(197mg、64%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物73の調製
化合物72(195mg、0.162mmol)及び10%のPd/C(100mg)のEtOH(5.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に4h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、MTBE/ヘキサンから沈殿させた。濾液を濃縮し、化合物73(149mg、86%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物74の調製
アミン73(145mg、0.135mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、64mg、0.162mmol)のEtOH(3.0mL)溶液に、DIPEA(88mg、0.675mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物74(104mg、60%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
N,N'-((7S,19S)-7,19-ジアミノ-13-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチル)-1,25-ジイミノ-8,18-ジオキソ-2,9,13,17,24-ペンタアザペンタコサン-1,25-ジイル)ジベンズアミドの塩酸塩-化合物75の調製
化合物74(1.02g、0.794mmol)のEtOH(20mL)溶液に、4Nの水性HCl(20mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩75(511mg、52%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C52H76ClN18O6[M+H]+についてのHRMSの理論値は1083.5878、実測値は1083.5884であった。
(2S,2'S,2''S,2'''S)-N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザントリイル)テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物82の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物77の調製
化合物4(100mg、0.219mmol)のMeOH(4.0mL)溶液に、化合物76(227mg、1.37mmol)、NaCNBH3(128mg、1.76mmol)及びAcOH(132mg、2.20mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。追加の化合物76(151mg、0.876mmol)、NaCNBH3(79.8mg、1.10mmol)及びAcOH(79mg、1.31mmol)を加え、生成した混合物を室温で24h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物77(63mg、27%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物78の調製
化合物77(502mg、0.463mmol)のEtOH(5.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(5.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMTBEから沈殿させ、化合物78(374mg、86%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物79の調製
アミノ酸11(104mg、0.213mmol)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、EEDQ(127mg、0.426mmol)、化合物78(50.0mg、0.0530mmol)及びNMM(108mg、1.06mmol)を装入した。反応混合物を室温で4日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物79(52mg、38%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物80の調製
化合物79(320mg、0.124mmol)及び10%のPd/C(160mg)のEtOH(10mL)及びAcOH(1.0mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に16h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させ、化合物80(285mg、87%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物81の調製
アミン80(280mg、0.104mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、49.0mg、0.125mmol)のt-BuOH(10mL)溶液に、DIPEA(103mg、0.795mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物81(112mg、40%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2S,2'S,2''S,2'''S)-N,N',N'',N'''-(3,3',3'',3'''-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(アザントリイル)テトラキス(プロパン-3,1-ジイル))テトラキス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物82の調製
化合物81(15.0mg、0.00567mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(2.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩82(3.95mg、37%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C64H124ClN30O6[M+H]+についてのHRMSの理論値は1444.0003、実測値は1444.0054であった。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)(3-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物90の調製
Figure 0006272312
化合物85の調製
アミン83(1.19g、3.47mmol)及び化合物84(1.90g、3.49mmol)のMeOH(60mL)溶液に、NaCNBH3(510mg、7.00mmol)及びAcOH(630mg、10.5mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を1NのNa2CO3(100mL)で洗浄し、CH2Cl2(200mL)に溶解し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、乾燥するまで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物85(1.58g、52%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物87の調製
化合物85(1.18g、1.36mmol)及び化合物86(1.10g、2.03mmol)のMeOH(20mL)溶液に、NaCNBH3(297mg、4.08mmol)及びAcOH(326mg、5.44mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。追加の化合物86(1.10g、2.03mmol)、NaCNBH3(297mg、4.08mmol)及びAcOH(326mg、5.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で16h撹拌し続けた。溶媒を除去した後、残渣を1NのNa2CO3(100mL)で洗浄し、CH2Cl2(200mL)に溶解し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を、乾燥するまで蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物87(2.12g、混合物)を無色の油として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物88の調製
化合物87(2.12g、混合物)及び10%のPd/C(1.00g)のEtOH(30mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に4h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH、8:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物88(732mg、2工程にわたり43%)を無色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物89の調製
アミン88(710mg、0.562mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、261mg、0.675mmol)のt-BuOH(15mL)溶液に、DIPEA(359mg、2.81mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、10:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物89(350mg、43%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-((3-((R)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)(3-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物90の調製
化合物89(230mg、0.156mmol)のEtOH(1.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(10mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩90(59mg、35%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C38H68ClN18O4[M+H]+についてのHRMSの理論値は875.5354、実測値は875.5372であった。元素分析:理論値%はC 41.71、H 6.72、N 23.04、実測値%はC 38.03、H 5.80、N 20.40であった。
(S)-3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピルアミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物94の調製
Figure 0006272312
化合物91の調製
化合物85(400mg、0.460mmol)の、THF(6.0mL)、MeOH(6.0mL)及び水(2.0mL)溶液に、NaHCO3(116mg、1.38mmol)及びBoc2O(120mg、0.550mmol)を装入した。反応混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(20mL)と水(10mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物91(379mg、85%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物92の調製
化合物91(375mg、0.387mmol)及び10%のPd/C(200mg)のEtOH(15mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に2h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、化合物92(297mg、92%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物93の調製
アミン92(295mg、0.353mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエートヨウ化水素酸塩(7、165mg、0.424mmol)のt-BuOH(20mL)溶液に、DIPEA(227mg、1.76mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、10:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物93(244mg、66%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(S)-3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-(2-(3-(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)プロピルアミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミドの塩酸塩-化合物94の調製
化合物73(238mg、0.227mmol)のEtOH(3.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(10mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させて、塩酸塩74(96mg、53%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C28H47ClN13O3 [M+H]+についてのHRMSの理論値は648.3608、実測値は648.3619であった。元素分析:理論値%はC 42.35、H 6.35、N 22.32、実測値%はC 37.84、H 6.57、N 20.29であった。
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物95の調製
アミノ酸11(4.00g、8.19mmol)のCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、EEDQ(2.42g、9.83mmol)及びNMM(2.50g、24.5mmol)を装入した。反応混合物を室温で10min撹拌し、アミン53(2.12g、8.19mmol)を加えた。生成した混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、アミド75(3.80g、74%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物96の調製
メチルエステル95(3.80g、5.20mmol)のTHF/H2O(50mL/10mL)溶液に、NaOH(416mg、10.41mmol)を装入し、反応混合物を室温で3h撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、pHを1NのNaOHで9に調節した。水溶液をEtOAc(2×150mL)で洗浄し、pHを5に調節した。懸濁液をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物96(粗、3.30g、89%)を白色の固体として得、これは次の工程において直接使用した。
化合物97の調製
アミノ酸96(粗、3.30g、4.60mmol)のCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、EEDQ(1.36g、5.53mmol)及びNMM(1.40g、13.8mmol)を装入した。反応混合物を室温で10min撹拌し、アミン53(1.20g、4.60mmol)を加えた。生成した混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物77(3.51g、80%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物98の調製
メチルエステル97(3.51g、3.66mmol)のTHF/H2O(50mL/10mL)溶液に、NaOH(293mg、7.32mmol)を装入し、反応混合物を室温で3h撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、pHを1NのNaOHで9に調節した。水溶液をEtOAc(2×50mL)で洗浄し、pHを5に調節した。懸濁液をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物98(3.00g、88%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物99の調製
化合物4(遊離塩基、500mg、1.09mmol)のCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、EEDQ(1.21g、4.93mmol)及びアミノ酸98(2.57g、2.72mmol)を装入した。生成した混合物を室温で16h撹拌した。追加のアミノ酸98(515mg、0.545mmol)及びEEDQ(270mg、1.09mmol)を加えた。生成した混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/EtOAc、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、アミド99(1.42g、70%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物100の調製
化合物99(300mg、0.129mmol)のt-BuOH(10mL)及びTHF(2.0mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(150mg)を装入し、混合物を、室温にて水素化条件(1atm)に16h供した。反応の完了後、混合物を珪藻土を通して濾過し、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物100(260mg、92%)を茶色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物101の調製
化合物100(1.43g、0.650mmol)の撹拌溶液に、メチル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)カルバミミドチオエートヨウ化水素7(253mg、0.650mmol)及びNMM(332mg、3.28mmol)のt-BuOH (60mL)及びTHF(12mL)溶液を装入した。反応混合物を60℃で4h、且つ70℃で1h撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物101(1.24g、79%)を黄色い固体として得た:
Figure 0006272312
(S,S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物102の調製
化合物81(1.40g、0.50mmol)のEtOH(30mL)溶液に、4Nの水性HCl(100mL)を装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を濃縮し、新しい4Nの水性HClを加えた。室温で4h撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩82(450mg、62%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物106の調製
Figure 0006272312
化合物103の調製
アミノ酸96(100mg、0.139mmol)のCH2Cl2(5.0mL)溶液に、EEDQ(84mg、0.280mmol)及び化合物4(遊離塩基、32.0mg、0.0701mmol)を装入した。反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物103(78.0mg、61%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物104の調製
化合物103(736mg、0.397mmol)及び10%のPd/C(380mg)のEtOH(15mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に6h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させ、化合物104(627mg、92%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物105の調製
アミン104(624mg、0.363mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエート塩酸塩(7、169mg、0.436mmol)のt-BuOH(15mL)溶液に、DIPEA(235mg、1.81mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物105(350mg、50%)を黄色い固体として得た:
Figure 0006272312
(S,2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-((S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)ヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物106の調製
化合物105(347mg、0.179mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(5.0mL)を室温で装入し、反応混合物を室温で2h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、1Nの水性HClと2回共沸させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩106(155mg、61%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C50H92ClN22O6[M+H]+についてのHRMSの理論値は1131.7253、実測値は1131.7297であった。
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(6-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)ナフタレン-2-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物116の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物109の調製
化合物107(5.00g、22.5mmol)の乾燥CH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、化合物108(4.30g、27.1mmol)、Ph3P(7.10g、27.1mmol)及びDIAD(5.40g、27.1mmol)を0℃で装入した。反応混合物を室温に温め、4h撹拌した。反応の完了後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのNaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層を低圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物109(5.50g、67%)をオフホワイトの固体として得た:ESI-MS m/z 366[C17H20BrNO3+H]+。
化合物110の調製
化合物109(5.50g、15.1mmol)を、4NのHClのジオキサン(50mL)溶液に室温で溶解し、溶液を3h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBE(50mL)に懸濁させ、0.5h撹拌した。固体を濾過して取り出し、塩酸塩110(3.20g、82%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物112の調製
化合物110(3.20g、12.1)の無水CH3CN(150mL)撹拌溶液に、TEA(4.8g、48.3mmol)、10%の(t-Bu)3Pのヘキサン(0.48g、2.42mmol)溶液、化合物111(3.68g、18.1mmol)及びCuI(114mg、0.6mmol)を室温で装入した。生成した混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(1.40g、1.21mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、混合物を4h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物112(2.80g、61%)を茶色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物113の調製
化合物112(1.00g、2.57mmol)のMeOH(80mL)撹拌溶液に、NaCNBH3(480mg、7.71mmol)、酢酸(0.6g、10.28mmol)及びアルデヒド86(3.50g、6.44mmol)を装入した。反応混合物を室温で6h撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)とに分配した。水性層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/CH3OH)によって精製し、化合物113(2.50g、68%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物114の調製
化合物113(2.50g、1.73mmol)のEtOH(50mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(250mg)を装入し、室温にて水素化条件(1atm)に12h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を低圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/CH3OH)によって精製し、化合物114(1.20g、55%)を茶色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物115の調製
化合物114(240mg、0.18mmol)のt-BuOH(5mL)及びTHF(1mL)撹拌溶液に、メチル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)カルバミミドチオエートヨウ化水素7(71mg、0.18mmol)及びNMM(0.9g、0.9mmol)を装入した。反応混合物を60℃で4h撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物115(140mg、46%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(6-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)ナフタレン-2-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物116の調製
化合物115(140mg、0.091mmol)のEtOH(1.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(5.0mL)を装入し、反応混合物を室温で3h撹拌した。濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させ、塩酸塩116(40mg、47%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)ナフタレン-1-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物124の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物118の調製
化合物117(5.00g、22.5mmol)の乾燥CH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、化合物108(4.30g、27.1mmol)、Ph3P(7.10g、27.1mmol)及びDIAD(5.40g、27.1mmol)を0℃で装入した。反応混合物を室温に温め、4h撹拌した。反応の完了後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのNaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層を低圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物118(5.40g、66%)をオフホワイトの固体として得た:ESI-MS m/z 366[C17H20BrNO3+H]+。
化合物119の調製
化合物118(5.40g、14.8mmol)を、4NのHClのジオキサン(50mL)溶液に室温で溶解し、溶液を3h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBE(50mL)に懸濁させ、0.5h撹拌した。固体を濾過し、塩酸塩119(3.40g、87%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物120の調製
化合物119(3.40g、12.8)の無水CH3CN(150mL)撹拌溶液に、TEA(5.1g、51.3mmol)、10%の(t-Bu)3Pのヘキサン(0.51g、2.56mmol)溶液、化合物111(3.90g、19.2mmol)及びCuI(121mg、0.64mmol)を室温で装入した。生成した混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(1.48g、1.28mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、生成した混合物を4h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物120(3.20g、65%)を茶色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物121の調製
化合物120(500mg、1.29mmol)の1,2-DCE撹拌溶液に、NaBH(AcO)3(815mg、3.86mmol)及びアルデヒド86(1.40g、2.58mmol)を装入した。反応混合物を室温で3h撹拌した。追加のNaBH(AcO)3(270mg、1.29mmol)及びアルデヒド86(140mg、0.258mmol)を加え、反応混合物を室温で3h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物121(粗、1.20g)を白色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物122の調製
化合物121(粗、1.20g)のt-BuOH(60mL)及びTHF(12mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(600mg)を装入した。懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に26h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、THFで洗浄した。新しい10%のPd/C(600mg)を濾液へ加え、懸濁液を、水素化条件(1atm)に24h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物122(粗、900mg)を茶色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物123の調製
化合物122(粗、900mg)のt-BuOH(50mL)撹拌溶液に、メチル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)カルバミミドチオエートヨウ化水素7(316mg、0.82mmol)及びNMM(1.70g、3.4mmol)を装入した。反応混合物を60℃で4h、65℃で2h、且つ70℃で1h撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物123(310mg、3工程にわたり17%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)ナフタレン-1-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物124の調製
化合物103(310mg、0.203mmol)のEtOH(2.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(15.0mL)を装入し、反応混合物を室温で5h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩104(95mg、41%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物133の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物126の調製
化合物125(6.00g、26.4mmol)の乾燥CH2Cl2(150mL)撹拌溶液に、化合物108(4.68g、29.0mmol)、Ph3P(8.30g、31.6mmol)及びDIAD(6.38g、31.6mmol)を0℃で装入した。反応混合物を室温に温め、4h撹拌した。反応の完了後、混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのNaHCO3、水及びブラインで洗浄した。有機層を低圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物126(6.10g、63%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物127の調製
化合物126(4.00g、10.8)の無水CH3CN(150mL)撹拌溶液に、TEA(4.36g、43.2mmol)、10%の(t-Bu)3Pのヘキサン(0.43g、2.16mmol)溶液、化合物111(3.28g、16.2mmol)及びCuI(102mg、0.54mmol)を室温で装入した。生成した混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(1.24g、1.08mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、生成した混合物を16h還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物127(2.90g、54%)を茶色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物128の調製
化合物127(4.10g、8.33mmol)のEtOH(200mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(410mg)を装入し、生成した混合物を室温にて水素化条件(1atm)に24h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濃縮後、残渣をジオキサン(50mL)及びH2O(50mL)に溶解した。CbzCl(2.11g、12.4mmol)を室温で滴下で加え、反応混合物を4h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2に溶解し、1NのNaHCO、水、及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、化合物128(粗、2.50g)を茶色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物129の調製
化合物128(粗、2.50g)を4NのHClのジオキサン(50mL)溶液に室温で溶解し、溶液を3h撹拌した。濃縮後、残渣を1NのNa2CO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物129(1.10g、3工程にわたり34%)を茶色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物130の調製
化合物129(1.00g、2.52mmol)の1,2-DCE(80mL)撹拌溶液に、NaBH(AcO)3(1.59g、7.57mmol)及びアルデヒド86(2.73g、5.04mmol)を装入した。反応混合物を室温で3h撹拌した。追加のNaBH(AcO)3(530mg、2.52mmol)及びアルデヒド86(820mg、1.51mmol)を加え、反応混合物を室温で3h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)とに分配した。水性層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物130(粗、1.90g)を得、これは次の工程で直接使用した。
化合物131の調製
化合物130(粗、2.10g)のt-BuOH(60mL)及びTHF(20mL)撹拌溶液に、10%のPd/C(1.10g)を装入した。懸濁液を室温にて水素化条件(1atm)に16h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、THFで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物131(1.20g、粗)を茶色の固体として得、これは次の工程で直接使用した。
化合物132の調製
化合物131(400mg、0.303mmol)のt-BuOH(20mL)及びTHF(4.0mL)撹拌溶液に、メチル(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)カルバミミドチオエートヨウ化水素7(117mg、0.303mmol)及びNMM(152mg、1.51mmol)を装入した。反応混合物を60℃で4h、65℃で2h、且つ70℃で1h撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、5:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物132(800mg、3工程にわたり17%)を黄色の固体として得た:ESI-MS m/z 765[C72H121ClN18O16+2H]2+。
(2R,2'R)-N,N'-(3,3'-(2-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ)エチルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物133の調製
化合物132(800mg、0.52mmol)のEtOH(1.0mL)溶液に、4NのHCl(5.0mL)を装入し、反応混合物を室温で4h撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を新しい4NのHCl(5.0mL)に再溶解した。反応混合物を室温で4h撹拌した。濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥させ、塩酸塩133(180mg、42%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(3-(4-((S)-2-アミノ-3-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェニル)プロパンアミド)フェニル)プロピルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物145の調製
Figure 0006272312
Figure 0006272312
化合物137の調製
化合物135(2.00g、9.26mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaCNBH3(2.00g、27.7mmol)を装入し、続いてAcOH(1.60g、27.7mmol)及び化合物136(4.79g、27.7mmol)を装入した。反応混合物を室温で24h撹拌した。追加のNaCNBH3(2.00g、27.7mmol)、AcOH(1.60g、27.7mmol)及び化合物136(3.20g、18.5mmol)を加えた。室温で16h撹拌した後、溶媒を除去した。残渣を1NのNa2CO3(30mL)で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物137(2.00g、44%)を黄色の油として得た:
Figure 0006272312
化合物138の調製
化合物137(2.00g、4.04mmol)を、4NのHClのジオキサン(100mL)溶液に室温で溶解し、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をヘキサンで洗浄し、化合物138(1.20g、76%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物140の調製
化合物138(100mg、0.248mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、室温で、HATU(208mg、0.546mmol)を装入し、続いて化合物139(242mg、0.496mmol)及びDIPEA(128mg、0.992mmol)を装入した。室温で6h撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物140(90.0mg、29%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物141、SG-DVR-A-105の調製
化合物140(100mg、0.081mmol)及び10%のPd/C(50mg)のEtOH(10mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に8h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物141(70mg、72%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物142の調製
化合物141(150mg、0.124mmol)のDMF(4.0mL)溶液に、室温で、HATU(52mg、0.137mmol)を装入し、続いて化合物16(58mg、0.124mmol)及びDIPEA(63mg、0.496mmol)を装入した。室温で8h撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15:1のCH2Cl2/MeOH)によって精製し、化合物142(130mg、63%)を白色の固体として得た:
Figure 0006272312
化合物143の調製
化合物142(1.18g、0.713mmol)及び10%のPd/C(120mg)のEtOH(10mL)懸濁液を、室温にて水素化条件(1atm)に8h供した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、化合物143(680mg、62%)を茶色の固体として得た:ESI-MS m/z 762[C77H130N14O17+2H]2+。
化合物144の調製
化合物143(100mg、0.065mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバミミドチオエート塩酸塩(7、30mg、0.078mmol)のt-BuOH(10mL)溶液に、DIPEA(66mg、0.520mmol)を室温で装入した。反応混合物を70℃で3h、且つ80℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1のCH2Cl2/MeOH、4:1:0.1のCHCl3/MeOH/NH4OH)によって精製し、化合物144(40mg、35%)を黄色の固体として得た:
Figure 0006272312
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-(3-(4-((S)-2-アミノ-3-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェニル)プロパンアミド)フェニル)プロピルアザンジイル)ビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(2-アミノ-6-グアニジノヘキサンアミド)の塩酸塩-化合物145の調製
化合物144(250mg、0.144mmol)のEtOH(3.0mL)溶液に、4Nの水性HCl(25mL)を装入し、反応混合物を室温で6h撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥し、塩酸塩145(70mg、38%)を黄色の吸湿性の固体として得た:
Figure 0006272312
C48H80ClN20O4[M+H]+についてのHRMSの理論値は1035.6354、実測値は1035.6375であった。
上に引用した参照物の全ては、本明細書中に参照として組み込まれている。上記の記載と参照物との間に矛盾が生じた場合は、本明細書が提供している記載が統制する。

Claims (57)

  1. 式(I)によって表される化合物、ならびにそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、疑似多形体および薬学的に許容される塩：
    Figure 0006272312
     [式中、Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニルまたはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
    Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換の単核アリールまたは-N(R2)2であり、
    R1は、水素または低級アルキルであり、
    各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または
    Figure 0006272312
     であり、
    R3およびR4は、各々独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシル-低級アルキル、フェニル、(フェニル)-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、((低級アルキル)フェニル)-低級アルキル、((低級アルコキシ)フェニル)-低級アルキル、(ナフチル)-低級アルキルまたは(ピリジル)-低級アルキルあるいは式Aもしくは式Bで表される基であり、ただし、R3およびR4の少なくとも1個は式Aまたは式Bで表される基であり、
    式A：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
    式B：-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
    A1は、少なくとも1個のR5で置換されているC6〜C15員芳香族炭素環であり、A1の残りの置換基はR6であり、
    A2は、少なくとも1個のR5で置換されている6〜15員芳香族複素環であり、A2の残りの置換基はR6であり、前記芳香族複素環は、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、
    各RLは、独立に、-R7、-(CH2)n-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
    Figure 0006272312
     であり、
    各oは、独立に、0〜10の整数であり、
    各pは、独立に、0〜10の整数であり、
    ただし、各近接する鎖中のoとpの和は1〜10であり、
    各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10または単結合であり、
    各R5は、独立に、-連結-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2-CAP、-連結-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-NR 13 -CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP、-連結-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR 13 -(Z)g-CAP、-連結-(CH2)nNR 13 -(CH2)m(CHOR8)nCH2NR 13 -(Z)g-CAP、-連結-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP、-連結-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)m-C(=O)NR 13 -(CH2)m-CAP、-連結-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP、-連結-Zg-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP、
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
     または
    Figure 0006272312
     であり、
    各R6は、独立に、R5、-R7、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
    Figure 0006272312
     であり、
    2個のR6が-OR11であり、芳香族炭素環または芳香族複素環上で互いに対して隣接して位置している場合、その2個のOR11はメチレンジオキシ基を形成していてもよく、
    各R7は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニルまたは-CH2(CHOR8)m-CH2OR8であり、
    各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニルまたは
    Figure 0006272312
     であり、
    各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R 7 、-C(=O)R7または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
    各Zは、独立に、-(CHOH)-、-C(=O)-、-(CHNR7R10)-、-(C=NR10)-、-NR10-、-(CH2)n-、-(CHNR 13 R 13 )-、-(C=NR 13 )-または-NR 13 -であり、
    各R11は、独立に、水素、低級アルキル、フェニル低級アルキルまたは置換フェニル低級アルキルであり、
    各R12は、独立に、-SO2CH3 、-CH2(CHOH)n-CH2OH、-CO2R7、-C(=O)NR7R7または-C(=O)R7であり、
    各R 13 は、独立に、水素、-OR7、R10、R11またはR12であり、
    各gは、独立に、1〜6の整数であり、
    各mは、独立に、1〜7の整数であり、
    各nは、独立に、0〜7の整数であり、
    各-Het-は、独立に、-N(R7)-、-N(R10)-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-SO2NH-、-NHSO2-、-NR7CO-、-CONR7-、-N(R 13 )-、-SO2NR 13 -、-NR 13 CO-または-CONR 13 -であり、
    各連結（Link）は、独立に、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)m-、-NR 13 -C(=O)-NR 13 -、-NR 13 -C(=O)-(CH2)m-、-C(=O)NR 13 -(CH2)m-、-(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR7-、-SO2NR10-または-Het-であり、
    各CAPは
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
     である]。
  2. 式IIまたは式III：
    Figure 0006272312
     によって表される請求項1に記載の化合物、ならびにそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、疑似多形体および薬学的に許容される塩。
  3. R 3 およびR 4 のうち少なくとも1つが式Aによって表される基であり、かつ、
    A1のC6〜C15員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R 3 およびR 4 のうち少なくとも1つが式Aによって表される基であり、
    A1が
    Figure 0006272312
     である、請求項1に記載の化合物。
  5. R5が、以下の式：
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
     または
    Figure 0006272312
     の1つによって表される、請求項1に記載の化合物。
  6. Figure 0006272312
     または、薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
  7. R 3 およびR 4 の少なくとも1つが水素である、請求項1に記載の化合物。
  8. R 3 が式Aによって表される基であり、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  9. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 のC 6 〜C 15 員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  10. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 が、
    Figure 0006272312
     であり、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  11. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 が、
    Figure 0006272312
     であり、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  12. 各CAPが、
    Figure 0006272312
     である、請求項1に記載の化合物。
  13. 各CAPが、
    Figure 0006272312
     であり、かつ、
    各R 13 が、水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  14. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 のC 6 〜C 15 員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、
    R 4 が水素であり、かつ、
    CAPが、
    Figure 0006272312
     である、請求項1に記載の化合物。
  15. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 のC 6 〜C 15 員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、
    R 4 が水素であり、かつ、
    CAPが、
    Figure 0006272312
     であり、かつ、
    各R 13 が、水素である、
    、請求項1に記載の化合物。
  16. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 が1つのR 5 によって置換され、および、A 1 の残りの置換基がR 6 であり、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  17. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 が1つのR 5 によって置換され、および、A 1 の残りの置換基がR 6 であり、
    各R 6 が水素であり、かつ、
    R 4 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  18. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 のC 6 〜C 15 員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、
    A 1 が1つのR 5 によって置換され、および、A 1 の残りの置換基がR 6 であり、
    各R 6 が水素であり、
    R 4 が水素であり、かつ、
    CAPが、
    Figure 0006272312
     である、請求項1に記載の化合物。
  19. R 3 が式Aによって表される基であり、
    A 1 のC 6 〜C 15 員芳香族炭素環が、フェニル、ナフタレニル、1,2-ジヒドロナフタレニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、
    A 1 が1つのR 5 によって置換され、および、A 1 の残りの置換基がR 6 であり、
    各R 6 が水素であり、
    R 4 が水素であり、
    CAPが、
    Figure 0006272312
     であり、かつ、
    各R 13 が水素である、
    請求項1に記載の化合物。
  20. Figure 0006272312
     の塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
  21. 以下の式：
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩
    のうちの1つによって表される、請求項1に記載の化合物。
  22. 医薬有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  23. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項22に記載の組成物。
  24. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項22に記載の組成物。
  25. 点眼剤による投与のための溶液である、請求項22に記載の組成物。
  26. 抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、および、抗ヒスタミン剤から選択される医薬有効量の治療活性薬剤をさらに含む、請求項22に記載の組成物。
  27. ヒトにおけるナトリウムチャネルを遮断するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  28. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項27に記載の組成物。
  29. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項27に記載の組成物。
  30. ヒトにおける粘膜表面への水分の付与を促進するかまたは粘膜防御を回復するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  31. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項30に記載の組成物。
  32. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項30に記載の組成物。
  33. ドライアイを治療する、シェーグレン病関連ドライアイを治療する、ドライアイによって引き起こされる目の炎症を治療する、眼球への水分の付与を促進する、角膜への水分の付与を促進する、慢性気管支炎を治療する、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)を治療する、嚢胞性線維症を治療する、副鼻腔炎を治療する、腟乾燥を治療する、粘膜表面における粘液クリアランスを促進する、シェーグレン病を治療する、末端腸閉塞症候群を治療する、乾燥皮膚を治療する、食道炎を治療する、口内乾燥を治療する、鼻腔内脱水症(対象に乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む)を治療する、人工呼吸器誘発肺炎を治療する、喘息を治療する、原発性線毛機能不全を治療する、中耳炎を治療する、診断目的のために痰を誘発させる、慢性閉塞性肺疾患を治療する、気腫を治療する、肺炎を治療する、便秘を治療する、慢性憩室炎を治療する、鼻副鼻腔炎を治療するための組成物であって、
    有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  34. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項33に記載の組成物。
  35. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項33に記載の組成物。
  36. 粘膜線毛クリアランスの増進および粘膜への水分の付与によって改善される疾患を治療するための組成物であって、有効量のオスモライトおよび請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  37. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項36に記載の組成物。
  38. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項36に記載の組成物。
  39. 疾患が、ドライアイ、慢性気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、副鼻腔炎、腟乾燥、シェーグレン病、末端腸閉塞症候群、乾燥皮膚、食道炎、口内乾燥(口腔乾燥症)、鼻腔内脱水症、喘息、原発性線毛機能不全、中耳炎、慢性閉塞性肺疾患、気腫、肺炎、憩室炎、鼻副鼻腔炎および空気感染症からなる群から選択される1つまたは複数の状態である、請求項36に記載の組成物。
  40. (a)請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および(b)浸透圧的に活性な化合物を含む組成物。
  41. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項40に記載の組成物。
  42. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項40に記載の組成物。
  43. 有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  44. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項43に記載の組成物。
  45. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項43に記載の組成物。
  46. 医薬品として使用するための請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  47. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項46に記載の組成物。
  48. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項46に記載の組成物。
  49. それを必要とするヒトにおける、ドライアイを治療する、シェーグレン病関連ドライアイを治療する、ドライアイによって引き起こされる目の炎症を治療する、眼球への水分の付与を促進する、角膜への水分の付与を促進する、慢性気管支炎を治療する、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)を治療する、嚢胞性線維症を治療する、副鼻腔炎を治療する、腟乾燥を治療する、粘膜表面における粘液クリアランスを促進する、シェーグレン病を治療する、末端腸閉塞症候群を治療する、乾燥皮膚を治療する、食道炎を治療する、口内乾燥を治療する、鼻腔内脱水症(対象に乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む)を治療する、人工呼吸器誘発肺炎を治療する、喘息を治療する、原発性線毛機能不全を治療する、中耳炎を治療する、診断目的のために痰を誘発させる、慢性閉塞性肺疾患を治療する、気腫を治療する、肺炎を治療する、便秘を治療する、慢性憩室炎を治療する、または鼻副鼻腔炎を治療するのに使用するための請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  50. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項49に記載の組成物。
  51. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項49に記載の組成物。
  52. ドライアイを治療する、シェーグレン病関連ドライアイを治療する、ドライアイによって引き起こされる目の炎症を治療する、眼球への水分の付与を促進する、角膜への水分の付与を促進する、慢性気管支炎を治療する、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)を治療する、嚢胞性線維症を治療する、副鼻腔炎を治療する、腟乾燥を治療する、粘膜表面における粘液クリアランスを促進する、シェーグレン病を治療する、末端腸閉塞症候群を治療する、乾燥皮膚を治療する、食道炎を治療する、口内乾燥を治療する、鼻腔内脱水症(対象に乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む)を治療する、人工呼吸器誘発肺炎を治療する、喘息を治療する、原発性線毛機能不全を治療する、中耳炎を治療する、診断目的のために痰を誘発させる、慢性閉塞性肺疾患を治療する、気腫を治療する、肺炎を治療する、便秘を治療する、慢性憩室炎を治療する、鼻副鼻腔炎を治療する医薬品の調製に使用するための、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  53. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項52に記載の組成物。
  54. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項52に記載の組成物。
  55. それを必要とするヒトにおける、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる、呼吸管および/または他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減および/または処置するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
  56. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     または薬学的に許容されるその塩である、
    請求項55に記載の組成物。
  57. 前記化合物が、
    Figure 0006272312
     の塩酸塩である、
    請求項55に記載の組成物。
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