JP6392241B2 - 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 - Google Patents
3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 Download PDFInfo
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- C07D241/32—(Amino-pyrazinoyl) guanidines
Description
Arは:
Xは-CH2-、-O-又は-S-から選択され;
R1及びR2は、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択されるか;
又はR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N又はOから選択される1個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で含有する5員若しくは6員の複素環式環を形成しており;
R3は、3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4は、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5はH又はC1〜C3アルキルから選択される);
又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
各群(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)及び(M)において:
R1及びR2は、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択される;
又はR1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N又はOから選択される1個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で含有する5員若しくは6員の複素環式環を形成しており;R3は3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5はH又はC1〜C3アルキルから選択される)
によって独立に表される化合物又は薬学的に許容されるその塩の12の群を含む実施形態も提供する。
R1及びR2が、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択され;
R3及びR4がそれぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の更なる群がある。
R1及びR2が、H及びC1〜C3アルキルから独立に選択され;
R3が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R4が3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群がある。
R1及びR2が独立に、H及び-CH3から選択され;
R3が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4が3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群もある。
R1及びR2が独立に、H及び-CH3から選択され;
R3が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R4が3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群もある。
R1及びR2が独立に、H及び-CH3から選択され;
R3及びR4がそれぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群がある。
R1及びR2がHであり;
R3が、3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4が3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群がある。
R1及びR2がHであり;
R3が3〜8個の炭素原子を有するアルキル基であり;
R4が3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5がH又はC1〜C3アルキルから選択される;
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群がある。
化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の群がある。
R3が、4〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は4〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4が式-CH2-(CHOH)n-CH2OHのポリヒドロキシル化アルキル基であり;
nが、それぞれの場合、独立に1、2、3、4、5又は6から選択される整数である;
他の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
又は薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬としての活性を示す。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、粘膜表面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってin vivoで機能し、それによって粘膜表面による水の吸収を低下させ得ると考えられる。この効果は、粘膜表面上の保護液体の容量を増大させ、系の均衡を取り戻させる。
μg、29.2μg、29.3μg、29.4μg、29.5μg、29.6μg、29.7μg、29.8μg、29.9μg、30.0μg、30.1μg、30.2μg、30.3μg、30.4μg、30.5μg、30.6μg、30.7μg、30.8μg、30.9μg、31.0μg、31.1μg、31.2μg、31.3μg、31.4μg、31.5μg、31.6μg、31.7μg、31.8μg、31.9μg、32.0μg、32.1μg、32.2μg、32.3μg、32.4μg、32.5μg、32.6μg、32.7μg、32.8μg、32.9μg、33.0μg、33.1μg、33.2μg、33.3μg、33.4μg、33.5μg、33.6μg、33.7μg、33.8μg、33.9μg、34.0μg、34.1μg、34.2μg、34.3μg、34.4μg、34.5μg、34.6μg、34.7μg、34.8μg、34.9μg、35.0μg、35.1μg、35.2μg、35.3μg、35.4μg、35.5μg、35.6μg、35.7μg、35.8μg、35.9μg、36.0μg、36.1μg、36.2μg、36.3μg、36.4μg、36.5μg、36.6μg、36.7μg、36.8μg、36.9μg、37.0μg、37.1μg、37.2μg、37.3μg、37.4μg、37.5μg、37.6μg、37.7μg、37.8μg、37.9μg、38.0μg、38.1μg、38.2μg、38.3μg、38.4μg、38.5μg、38.6μg、38.7μg、38.8μg、38.9μg、39.0μg、39.1μg、39.2μg、39.3μg、39.4μg、39.5μg、39.6μg、39.7μg、39.8μg、39.9μg、40.0μg、40.1μg、40.2μg、40.3μg、40.4μg、40.5μg、40.6μg、40.7μg、40.8μg、40.9μg、41.0μg、41.1μg、41.2μg、41.3μg、41.4μg、41.5μg、41.6μg、41.7μg、41.8μg、41.9μg、42.0μg、42.1μg、42.2μg、42.3μg、42.4μg、42.5μg、42.6μg、42.7μg、42.8μg、42.9μg、43.0μg、43.1μg、43.2μg、43.3μg、43.
4μg、43.5μg、43.6μg、43.7μg、43.8μg、43.9μg、44.0μg、44.1μg、44.2μg、44.3μg、44.4μg、44.5μg、44.6μg、44.7μg、44.8μg、44.9μg、45.0μg、45.1μg、45.2μg、45.3μg、45.4μg、45.5μg、45.6μg、45.7μg、45.8μg、45.9μg、46.0μg、46.1μg、46.2μg、46.3μg、46.4μg、46.5μg、46.6μg、46.7μg、46.8μg、46.9μg、47.0μg、47.1μg、47.2μg、47.3μg、47.4μg、47.5μg、47.6μg、47.7μg、47.8μg、47.9μg、48.0μg、48.1μg、48.2μg、48.3μg、48.4μg、48.5μg、48.6μg、48.7μg、48.8μg、38.9μg、49.0μg、49.1μg、49.2μg、49.3μg、49.4μg、49.5μg、49.6μg、49.7μg、49.8μg、39.9μg、及び50μgからなる群から独立に選択される個々の用量を含む。
本発明の化合物を単独で投与するのも可能であるが、いくつかの実施形態では、それを組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で存在することが好ましい。したがって、別の態様において、本発明は、活性成分としての医薬有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む組成物、特に医薬組成物(吸入可能な医薬組成物等)を提供する。本明細書で用いるような「活性成分」は、本発明の任意の化合物又は医薬組成物中での本発明の2つ以上の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、医薬有効量の式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)、(K)、(L)、(M)、(B-1)、(B-2)、(B-3)、(B-4)、(E-1)、(E-2)、(E-3)、(E-4)、(H-1)、(H-2)、(H-3)、(H-4)、(K-1)、(K-2)、(K-3)及び(K-4)のものから選択される化合物を含む本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩(独立に又は組み合わせて)及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む特定の実施形態も提供する。
本発明の化合物は、他の治療活性薬剤と一緒に製剤化及び/又は使用することができる。本発明の化合物と一緒に製剤化又は使用できる他の治療活性薬剤の例には、それだけに限らないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト(選択的β2-アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)δアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断薬(ENaC受容体遮断薬)、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質 抗炎症性マクロライド、エラスターゼ及びプロテアーゼ阻害剤並びに界面活性剤等の粘液又はムチン改変剤が含まれる。更に、心臓血管の適応症のために、本発明の化合物を、β遮断薬、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬及び他の心血管治療薬と併用することができる。
本発明はまた、以下に詳述するように、本発明の化合物を調製する方法及びこうした方法において有用な合成中間体も提供する。
塩化オキサリル(8.56mL、98.15mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に-78℃でDMSO(8.70mL、122.5mmol)を加えた。30min後、化合物1(8.60g、49.90mmol)を-78℃で加え、反応混合物を更に30min撹拌した。トリエチルアミン(41mL、294mmol)を加え、反応混合物を-78℃で30min撹拌続行し、次いで0℃に加温させ、1h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、49:1 CHCl3/MeOH)で精製してアルデヒド2を黄色液体として得た。
メチルエステルI-a(5.00g、10.12mmol)のTHF/MeOH/H2O(60mL/60mL/20mL)溶液にNaOH(2.40g、60.72mmol)を加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。pH値を1N aq HClで9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5に調整し、懸濁液をCH2Cl2(500mL)と水(500mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物I-bを褐色固体として得た。
酸I-b(4.40g、9.10mmol)のTHF(60mL)溶液に、0℃でNMM(1.50mL、13.65mmol)及びi-BCF(1.55mL、11.91mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で2h撹拌し、NH3(メタノール中に7.0N、13mL、91mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2h撹拌続行し、次いで室温に加温し、16h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:1 CHCl3/MeOH)で精製してアミドI-cを黄色固体として得た。
I-c(3.40g、7.0mmol)及び10%リンドラー触媒(2.00g)のEtOH(100mL)懸濁液を、室温で36h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライト(celite)で濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CHCl3/CH3OH)で精製して化合物I-dを黄色固体として得た。
化合物I-d(2.9g、6.0mmol)をジオキサン(20mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1h撹拌した。溶媒を真空下で除去して化合物I-eを白色固体として得た。
化合物I-e(2.40g、5.72mmol)及びアルデヒド2(1.2g、6.87mmol)のMeOH(35mL)溶液に酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(540mg、8.58mmol)を加え、溶液を、室温で3h撹拌続行した。追加の化合物2(0.3当量)、AcOH(0.5当量)及びNaCNBH3(0.5当量)を加え、溶液を室温で12h撹拌続行した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣(粗製物I-f、3.50g)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物I-f(粗製物、3.50g)のMeOH(25mL)溶液に飽和NaHCO3(25mL)を0℃で加え、溶液を10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(1.75mL)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2h撹拌し、次いで室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、次いで水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣(粗製物I-g、3.50g)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物I-g(粗製物、3.50g)をジオキサン(30mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1h撹拌した。濃縮後、残渣をNH4OH水溶液で中和し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、16:1 CHCl3/MeOH)で精製して化合物I-hを黄色固体として得た。
化合物I-h(1.15g、2.00mmol)及びトリオールIi(2.68g、10.0mmol)のメタノール(35mL)溶液に酢酸(0.91mL)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(880mg、14.0mmol)を加え、溶液を室温で2h撹拌続行した。追加の化合物I-i(6.0当量)、AcOH(8.0当量)及びNaCNBH3(8.0当量)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。ヘキサナール(0.36mL、3.00mmol)、AcOH(0.91mL)及びNaCNBH3(0880mg、14.0mmol)を加え、反応混合物を2h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物I-j及び化合物I-kを白色固体として得た。
I-j(700mg、0.65)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH/AcOH(40mL/4mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物II-aを白色固体として得た。
化合物II-a(650mg、0.65mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(II-b、409mg、1.05mmol)のEtOH(25mL)溶液にDIPEA(0.92mL、5.20mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物II-cを黄色固体として得た。
化合物II-c(260mg、0.25mmol)の1N aq HCl(25mL)溶液を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物II-dを黄色の吸湿性固体として得た。
I-k(450mg、0.54)及び10%Pd/C(200mg)のEtOH/AcOH(20mL/2mL)懸濁液を室温で6h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物III-aを白色固体として得た。
化合物III-a(400mg、0.48mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(III-b、302mg、0.77mmol)のEtOH(15mL)溶液にDIPEA(0.68mL、3.84mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物III-cを黄色固体として得た。
化合物III-c(230mg、0.27mmol)の1N aq HCl(20mL)溶液を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物III-dを黄色の吸湿性固体として得た。
トルエン(500mL)中の4-(4-メトキシナフタレン-1-イル)-4-オキソブタン酸、化合物IV-c(100g、387.5mmol)及び濃塩酸(500mL)の溶液に、Zn末(251g、3.87mol)を室温で少しずつ添加した。反応混合物を2h還流加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を50%に濃縮した後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して化合物IV-dをオフホワイトの固体として得た。
化合物IV-d(43.5g、245.9mmol)の無水THF(500mL)溶液にn-ブチルリチウムを-78℃で滴下添加し、反応混合物を45min撹拌して化合物IV-bの溶液を得た。化合物IV-d(50.0g、204.9mmol)の別の無水THF(100mL)溶液に、NMM(25.0g、245.9mmol)及びi-BCF(30.7g、245.9mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で更に30min撹拌し、次いで、調製した化合物IV-bの溶液を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で更に3h撹拌し、飽和(satd)NH4Clでクエンチし、濃縮してTHFを除去し、EtOAc(1000mL)と水(1000mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:70 EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物IV-eを白色固体として得た。
化合物IV-e(10.0g、24.81mmol)の無水THF(70mL)溶液にKHMDS(6.40g、32.3mmol)を-78℃で少しずつ添加した。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(11.5g、37.2mmol)を加え、反応混合物を2〜3min撹拌した。酢酸(9.0g、148.8mmol)、次いでテトラメチルアンモニウムアセテート(13.2g、99.24mmol)を同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を27℃に加温し、16h撹拌し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:70 EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物IV-fを無色油状物として得た。
化合物IV-f(6.10g、13.7mmol)のTHF/H2O(70mL/30mL)溶液にH2O2(2.80g、82.2mmol)、次いでLiOH(1.15g、27.4mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で3h撹拌し、飽和Na2SO3(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(200mL)で洗浄した。水層を1N aq HClで酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEで洗浄して化合物IV-gをオフホワイトの固体として得た。
化合物IV-g(3.20g、11.2mmol)及び10%Pd/C(1.60g)のAcOH/H2O(80mL/20mL)懸濁液を室温で3h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩IV-hを黄色固体として得た。
化合物IV-h(2.80g、10.81mmol)の酢酸(30mL)溶液に臭化水素酸(30mL)を室温で滴下添加し、反応混合物を4h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、アンモニアで若干塩基性化し、終夜結晶化させて化合物IV-iを褐色固体として得た。ESI-MS m/z 246 [C14H15NO3+H]+。
塩化アセチル(13.5g、171.4mmol)を0℃で無水メタノール(70mL)に加え、次いで化合物IV-i(6.00g、24.48mmol)を加えた。反応混合物を4h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物IV-jを無色油状物として得た。ESI-MS m/z 260 [C15H17NO3+H]+。
化合物IV-j(4.80g、18.53mmol)のMeOH/H2O(40mL/10mL)溶液にNaHCO3(6.20g、74.13mmol)及びBoc2O(4.85g、22.2mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、3h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物IV-kを無色油状物として得た。
化合物IV-k(9.50g、26.46mmol)のピリジン(50mL)溶液に無水トリフル酸(triflic anhydride)(8.90g、282.1mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で2.5h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物IV-lを褐色油状物として得た。ESI-MS m/z 492 [C21H24F3NO7S+H]+。
化合物IV-l(6.00g、12.21mmol)の無水CH3CN(100mL)溶液にTEA(4.93g、48.8mmol)、ヘキサン(0.50g、2.44mmol)中の10%(t-Bu)3P、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(IV-m、3.70g、18.3mmol)及びCuI(0.11g、0.61mmol)を室温で加えた。得られた混合物をアルゴンで3min脱気し、Pd(PPh3)4(1.40g、1.22mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を5h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラム(シリカゲル、40:60ヘキサン/EA)で精製して化合物IV-nを褐色油状物として得た。
メチルエステルIV-n(3.40g、6.25mmol)のTHF/MeOH/H2O(30mL/30mL/10mL)溶液にNaOH(0.75g、18.7mmol)を加え、反応混合物を室温で3h撹拌した。pH値を1N aq HClで9に調整し、有機溶媒を除去した。pH値を5に調整し、懸濁液をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物IV-oを褐色固体として得た。
酸IV-o(2.90g、5.47mmol)のTHF(40mL)溶液にNMM(0.82g、8.2mmol)及びi-BCF(0.97g、7.11mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で30min撹拌し、NH3(メタノール中に7.0N、6.0mL、43.7mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2h撹拌続行し、室温に加温し、16h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をMTBEで洗浄してアミドIV-pを黄色固体として得た。
化合物IV-p(2.30g、4.34mmol)及び10%Pd/C(1.20g)のEtOH(50mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンで洗浄して酢酸塩IV-qをオフホワイトの固体として得た。
化合物IV-q(1.4g、3.50mmol)の無水CH2Cl2(25mL)撹拌溶液に、TEA(0.53g、5.25mmol)及びCbzCl(0.65g、3.85mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2h撹拌し、CH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物IV-rを黄色油状物として得た。ESI-MS m/z 534 [C31H39N3O5+H] +。
化合物IV-r(1.75g、3.28mmol)の無水THF(10mL)溶液にジオキサン(20mL)中の4N HClを加え、反応混合物を室温で6h撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMTBEで洗浄して化合物IV-sをオフホワイトの固体として得た。
化合物IV-s(1.2g、2.77mmol)及びアルデヒド2(0.95g、5.54mmol)のMeOH(25mL)溶液に酢酸(0.5mL)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、4.15mmol)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物2(0.3当量)、AcOH(0.3当量)及びNaCNBH3(0.3当量)を3hにわたって加え、この添加を、LC-MSによってアミンの>90%の消費が示されるまで、4回繰り返した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮してIV-tを得た。これを、更に精製することなく、次の工程で使用した。
化合物IV-t(粗製物、850mg)のMeOH/H2O(25mL/12mL)溶液にNaHCO3(0.36g、4.32mmol)を0℃で加え、溶液を10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(0.50g、2.88mmol))を滴下添加し、反応混合物を0℃で2h撹拌し、次いで室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、次いで水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮してIV-uを得た。これを、更に精製することなく、次の工程で使用した。
化合物IV-u(粗製物、750mg)をジオキサン(10mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBEで洗浄し、NH4OH水溶液で中和して化合物IV-vをオフホワイトの固体として得た。
化合物IV-v(710mg、1.13mmol)及びトリオールIV-w(1.52g、5.68mmol)のメタノール(50mL)溶液に酢酸(1.00mL)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(490mg、7.91mmol)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物IV-w(16.0当量)、AcOH(20.0当量)及びNaCNBH3(20.0当量)を加え、溶液を室温で72h撹拌続行した。ヘキサナール(0.45g、4.52mmol)、AcOH(0.91mL)及びNaCNBH3(350mg、5.65mmol)を加え、反応混合物を4h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物IV-x及び化合物IV-yを白色固体として得た。
ESI-MS m/z 1130 [C63H76N4O15+H]+。
ESI-MS m/z 962 [C56H72N4O10+H]+。
IV-x(425mg、0.38mmol)及び10%Pd/C(200mg)のMeOH/AcOH(5.0mL/1.0mL)懸濁液を室温で8h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させて化合物V-aを無色油状物として得た。
化合物V-a(356mg、0.34mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(V-b、213mg、0.54mmol)のEtOH(8.0mL)溶液にDIPEA(353mg、2.73mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物V-cを黄色固体として得た。ESI-MS m/z 537 [C53H69ClN10O12+2H]2+/2。
1N aq HCl(3.0mL)中の化合物V-c(120mg、0.111mmol)及びMeOH(3.0mL)中の3N HClの溶液を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物V-dを黄色の吸湿性固体として得た。
IV-y(270mg、0.28mmol)及び10%Pd/C(120mg)のMeOH/AcOH(5.0mL/1.0mL)懸濁液を室温で8h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物VI-aを無色油状物として得た。
化合物VI-a(209mg、0.24mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(VI-b、130mg、0.38mmol)のEtOH(5.0mL)溶液にDIPEA(250mg、1.92mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物VI-cを黄色固体として得た。
1N aq HCl(2.0mL)中の化合物VI-c(98mg、0.108mmol)及びMeOH(2.0mL)中の3N HClの溶液をrtで2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18逆相Goldカラムで精製して化合物VI-dを黄色の吸湿性固体として得た。
300mL無水CH2Cl2中のトリメチルホスホノアセテートVII-b(34.8mL、241mmol)を0℃に冷却し、DBU(30.5mL、322mmol)を仕込み、混合物を15min撹拌した。50mL CH2Cl2中のアルデヒドVII-a(25.0g、134mmol)を滴下しながら仕込んだ。反応混合物を室温にし、36h撹拌し、100mLの水でクエンチした。混合物を分配させ、水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のtrans-α,β-不飽和エステルVII-c(32.0g、99%)を白色固体として得た。
化合物VII-c(32.0g、132mmol)及び10%Pd/C(5.0g)のEtOAc(400mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してVII-d(32g、99%)を白色固体として得た。
メチルエステルVII-d(32.0g、131mmol)のTHF/MeOH/H2O(200mL/200mL/75mL)溶液に、NaOH(31.5g、786mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。溶媒を除去し、1N HCl水溶液でpHを1に調整し、沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して酸VII-e(29.5g、98%)を白色固体として得た。
化合物VII-f(26.8g、151mmol)の無水THF(300mL)溶液に、n-ブチルリチウム(76.0mL、シクロヘキサン中の2M溶液)を-78℃で滴下しながら仕込み、反応混合物を1h撹拌して化合物VII-fのリチウム塩の溶液を得た。化合物VII-e(29g、126mmol)の無水THF(300mL)の別の溶液に、NMM(20.7mL、189mmol)及びPivCl(18.6mL、151mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1min撹拌し、調製した化合物VII-fの溶液を-78℃でゆっくり加えた。反応混合物を更に10min撹拌し、0℃で1h撹拌し、室温で30min撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(1000mL)と水(1000mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製して化合物VII-g(16g、33%)を白色固体として得た。
化合物VII-g(16.0g、41.1mmol)の無水THF(500mL)溶液に、KHMDS(12.8g、61.7mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(19.0g、61.7mmol)を加え、反応混合物を5min撹拌した。酢酸(24.7mL、411mmol)を同じ温度でゆっくり加え、テトラメチルアンモニウムアセテート(10.9g、82.2mmol)を加えた。反応混合物を24℃に加温し、16h撹拌し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10ヘキサン/EtOAc、次いでCH2Cl2)で精製して化合物VII-h(13.0g、74%)を黄色固体として得た。
化合物VII-h(26.0g、60.9mmol)のTHF/H2O(100mL/35mL)溶液に、H2O2(41.4mL、366mmol)、次いでLiOH(5.11g、122mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を10min撹拌し、室温で1h撹拌し、飽和Na2SO3(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(500mL)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEとすり混ぜて化合物VII-i(13.5g、82%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物VII-ji(13.5g、49.6mmol)及び10%Pd/C(1.35g)のAcOH/H2O(300mL/100mL)懸濁液を、室温で3h水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、AcOH/H2Oで洗浄し、次いでMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩VII-j(12.0g、80%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 246 [C14H15NO3+H]+。
化合物VII-j(12.0g、39.3mmol)の酢酸(130mL)溶液に、臭化水素酸(130mL)を室温で滴下しながら仕込み、反応混合物を3h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の褐色残渣VII-k(10.5g、86%)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
塩化アセチル(16.8mL、236mmol)を0℃で無水メタノール(250mL)に加え、次いで化合物VII-k(10.5g、33.7mmol)を加えた。反応混合物を4h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物VII-l(7.5g、91%)を白色固体として得た。
化合物VII-l(7.5g、30.6mmol)のMeOH/H2O(300mL/100mL)溶液に、NaHCO3(25.7g、306mmol)及びBoc2O(10.0g、45.9mmol)を0℃で仕込んだ。得られた混合物を室温に加温し、1h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。20%酢酸エチル/ヘキサン、次いでCH2Cl2を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、化合物VII-m(9.6g、91%)を白色固体として得た。
化合物VII-m(12.9g、37.5mmol)のピリジン(100mL)溶液に、トリフラート(9.5mL、56.3mmol)を0℃で仕込み、反応混合物を室温で2h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物VII-n(22.0g、粗製物)を褐色油状物として得た。
化合物VII-n(22.0g、粗製物、37.51mmol)の無水CH3CN(250mL)溶液に、TEA(20.5mL、150mmol)、ヘキサン(15.0mL、7.50mmol)中の10%(t-Bu)3P、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(VII-o、11.3g、56.3mmol)及びCuI(357mg、1.87mmol)を室温で仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(4.33mg、3.75mmol)を一度に素早く仕込んだ。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を16h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60:40酢酸エチル/ヘキサン)で精製して化合物VII-p(14.0g、2工程にわたって71%)を褐色油状物として得た。
THF(150mL)、メタノール(150mL)及び水(75mL)の混合液中のメチルエステルVII-p(14.0g、26.5mmol)の溶液に、固体NaOH(6.33g、159mmol)を仕込み、反応混合物を室温で2h撹拌した。TLCにより反応混合物の反応の完了が示されたら、1N HCl(水溶液)を加えて反応混合物のpHを9〜10にし、有機溶媒を除去した。水性部分のpHを5〜6に調整し、得られた沈殿物をジクロロメタンで抽出した。水性部分をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物VII-q(13.0g、95%)を褐色固体として得た。
酸VII-q(4.00g、7.7mmol)のTHF(100mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却した。NMM(1.10mL、23.2mmol)を加え、次いでPivCl(1.10mL、9.30mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。NH3(メタノール中に7.0N、11.0mL、77.5mmol)を加え、反応混合物を0℃で2h撹拌し、室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣に、水を仕込み、CH2Cl2(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に3%メタノール)で精製してアミドVII-r(3.50g、88%)を淡黄色固体として得た。
化合物VII-r(3.50g、6.8mmol)及び10%Pd/C(700mg)のEtOH(100mL)及びAcOH(20mL)の懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンとすり混ぜて酢酸塩VII-s(3.0g、99%)をオフホワイトの固体として得た。
アミンVII-s(3.0g、6.74)のMeOH(100mL)及び水(50mL)の溶液に、Na2CO3(7.14g、67.4mmol)を0℃で仕込み、10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(1.93mL、13.4mmol)を同じ温度で加え、反応混合物を1h撹拌し、室温にし、更に1h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、溶液を水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に3%メタノール)で精製してアミドVII-t(3.10g、89%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 520 [C30H37N3O5+H]+。
化合物VII-t(3.10g、5.80mmol)をジオキサン(40mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1h撹拌した。濃縮後、アミン塩VII-u(2.6g、99%)を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ESI-MS m/z 420 [C25H29N3O3+H]+。
化合物2の調製
1(10g)のCH2Cl2(100mL)溶液を0℃に冷却した。10min後、デスマーチンペルヨージナン(29g)を加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。1N NaOH(水溶液)を加え、CH2Cl2(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮してアルデヒド2(8.0g、80%)を淡黄色液体として得た。
アミン塩VII-u(3.70g、8.13mmol)、アルデヒド(2)(1.7g、9.75mmol)及び酢酸(4.88mL)の溶液を加え、室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(768mg、12.2mmol)を加え、混合物を2h撹拌した。追加の2(0.3当量)、AcOH(0.3当量)及びNaCNBH3(0.3当量)を30minにわたって仕込んだ。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。この粗生成物(VII-v、8.0g)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用し、生成物の生成をLCMSデータにより確認した:ESI-MS m/z 577 [C33H44N4O5+H]+。
アミンVII-v(粗生成物8.0g)のMeOH(90mL)及び水(30mL)の溶液に、NaHCO3(6.82g、81.3mmol)を0℃で仕込み、10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(2.47mL)を加え、反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、室温にし、更に1h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、溶液を水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。この粗生成物VII-w(10.0g)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用し、生成物の生成をLCMSデータにより確認した:ESI-MS m/z 711 [C41H50N4O7+H]+。
化合物VII-w(粗生成物、10.0g)をジオキサン(25mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1h撹拌した。濃縮後、アミン塩をNaHCO3水溶液で中和した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に6%メタノール)で精製してアミンVII-x(2.50g、3工程にわたって50%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 611 [C36H42N4O5+H]+。
アミンVII-x(2.50g、4.09mmol)のメタノール(50mL)溶液に、トリオール(VII-y)(4.39g、16.4mmol)及び酢酸(2.45mL)を連続して仕込み、室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.54mg、24.5mmol)を加え、混合物を室温で24h撹拌した。追加のVII-y(2.0当量)、AcOH(4.0当量)及びNaCNBH3(3.0当量)を仕込み、混合物を48h撹拌した。LC/MSはアミンの90%消費を示した。再度、VII-y(2.0当量)、AcOH(4.0当量)及びNaCNBH3(3.0当量)を加え、混合物を24h撹拌した。反応混合物に、ヘキサナール(1.46mL、12.2mmol)及びNaCNBH3(1.26g、20.0mmol)を仕込み、2h撹拌し、濃縮乾固した。残渣を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。化合物VII-aa及びVII-zの精製は、CMAシステムを用いた通常のクロマトグラフィーでは首尾よくいかず;C18Goldカラムを用いた逆相クロマトグラフィーを使用して、それぞれ純粋なVII-z(810mg、21%)及びVII-aa(1.10g、25%)を得た。VII-zについてESI-MS m/z 947 [C55H70N4O10+H]+であり;VII-aaについてESI-MS m/z 1115 [C62H74N4O15+H]+であった。
VII-aa(1.10g、0.98)及び10%Pd/C(200mg)のEtOH(80mL)とAcOH(20mL)の混合物中の懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩VII-bb(925mg、92%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 847 [C46H62N4O11+H]+。
アミン塩VII-bb(925mg、0.95mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(VII-cc、561mg、1.44mmol)のEtOH(10mL)溶液に、DIPEA(1.35mL、7.60mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジンVII-dd(500mg、50%)を黄色固体として得た。
4N HCl水溶液(20mL)をVII-dd(500mg、0.48mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18Goldカラムを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して塩酸塩VII-ee(285mg、60%)を黄色の吸湿性固体として得た。
VII-z(800mg、0.86)及び10%Pd/C(160mg)のEtOH(80mL)とAcOH(20mL)の混合物中の懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩VIII-b(670mg、91%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 679 [C39H58N4O6+H]+。
アミン塩VIII-b(670mg、0.78mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(VIII-a、485mg、1.24mmol)のEtOH(10mL)溶液に、DIPEA(1.10mL、6.24mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジンVIII-c(360mg、52%)を黄色固体として得た。
4N HCl水溶液(20mL)をVIII-dc(360mg、0.40mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18Goldカラムを用いた逆相クロマトグラフィーで精製して塩酸塩VIII-d(70mg、36%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(6-((S)-3-アミノ-2-(3-(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-3-オキソプロピル)ナフタレン-2-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
IX-a(5.70g、11.0mmol)及び10%リンドラー触媒(1.0g)のEtOH(100mL)及びTHF(20mL)の懸濁液を、室温で36h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5 CHCl3/CH3OH)で精製して化合物IX-b(5.20g、92%)を黄色固体として得た。ESI-MS m/z 518 [C30H35N3O5+H]+。
化合物IX-b(5.20g、10.0mmol)をジオキサン(40mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、アミン塩IX-c(4.50g、99%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 418[C25H27N3O3+H]+419。
1(10g)のCH2Cl2(100mL)溶液を-0℃に冷却し、10min後、デスマーチンペルヨージナン(29g)を加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。1N NaOH(水溶液)を加え、CH2Cl2(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮してアルデヒド2(9.0g、91%)を淡黄色液体として得、次の工程で直接使用した。
アミン塩IX-c(4.50g、10.0mmol)のメタノール(100mL)溶液に、アルデヒド(2)(2.0g、12.0mmol)、酢酸(6.0mL)を加え、rtで10min撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(942mg、15.0mmol)を加え、室温で2h撹拌した。追加の2(0.3当量)、AcOH(0.5当量)、NaCNBH3(0.5当量)を2hにわたって加え、この添加を、LC-MSがアミンの>90%の消費を示すまで3回繰り返した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。粗生成物IX-d(8.0g)をLC-MS分析によって確認し、更に精製することなく、次の工程で直接使用した:ESI-MS m/z 575 [C33H42N4O5+H]+。
アミンIX-d(粗生成物8.0g)のMeOH(150mL)及び水(50mL)の溶液にNaHCO3(8.40g、100mmol)を0℃で加え、10min撹拌し、次いでベンジルクロロホーメート(3.0mL、20.0mmol)を同じ温度で滴下添加し、反応混合物を同じ温度で2h撹拌し、次いで室温にし、更に1h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、溶液を水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。この粗生成物IX-e(18.0g)をLC-MS分析によって確認し、更に精製することなく、次の工程で直接使用した:ESI-MS m/z 709 [C41H48N4O7+H]+。
化合物IX-e(粗生成物、18.0g)をジオキサン(50mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、アミン塩をNaHCO3水溶液で中和した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に6%メタノール)で精製してアミンIX-f(2.50g、3工程にわたって41%)を淡黄色固体として得た。ESI-MS m/z 609 [C36H40N4O5+H]+。
アミンIX-f(2.50g、4.10mmol)のメタノール(100mL)溶液に、トリオール(IX-g)(3.30g、12.3mmol)、酢酸(2.46mL)を連続して加え、rtで10min撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.30g、20.5mmol)を加え、室温で16h撹拌した。追加のIX-g(2.0当量)、AcOH(5.0当量)、NaCNBH3(3.0当量)を16hにわたって加え、この添加をもう一度繰り返し、16h撹拌した。この反応混合物に、ヘキサナール(1.47mL、12.3mmol)、AcOH(0.7mL)、NaCNBH3(774mg)を加え、1h撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し濃縮した。化合物IX-h及びIX-iの精製は、CMAシステムを用いた通常のクロマトグラフィーでは首尾よくいかず;次いでC-18goldを用いた逆相カラムを使用して、それぞれ純粋なIX-h(1.30g、34%)及びIX-i(1.43g、28%)を得た:IX-hについてESI-MS m/z 945 [C55H68N4O10+H]+であり、IX-iについてESI-MS m/z 1113 [C62H72N4O15+H]+であった。
IX-h(1.3g、1.37)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(100mL)とAcOH(30mL)の混合液中の懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、そのプラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩IX-j(1.15g、98%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 679 [C39H58N4O6+H]+679。
アミン塩IX-j(1.15g、1.34mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(IX-k、834mg、2.14mmol)のEtOH(20mL)溶液にDIPEA(1.90mL、10.72mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジンIX-l(800mg、67%)を黄色固体として得た。
4N aq HCl(25mL)をIX-l(800mg、0.89mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18Goldカラムを用いた逆相カラムで精製して塩酸塩IX-m(500mg、62%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(6-((S)-3-アミノ-2-(3-(ビス((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-3-オキソプロピル)ナフタレン-2-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
X-a(1.43g、1.28)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(100mL)とAcOH(40mL)の混合液中の懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物を珪藻土のプラグで濾過し、そのプラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩X-b(1.30g、99%)を白色固体として得た。ESI-MS m/z 847 [C46H62N4O11+H]+。
アミン塩X-b(1.30g、1.26mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(X-e、788mg、2.02mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.79mL、10.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジンX-c(900mg、68%)を黄色固体として得た。
4N aq HCl(30mL)をX-c(900mg、0.85mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C-18Goldカラムを用いた逆相カラムで精製して塩酸塩X-d(590mg、70%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-((S)-3-アミノ-2-(3-(ビス((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-3-オキソプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
TEA(340mL)をギ酸(150mL)に0℃でゆっくり加えた。TEAを添加した後、化合物XI-a(76.4g、401.6mmol)及び化合物XI-b(59.2g、415.0mL)を加えた。反応混合物を12h還流加熱し、室温に冷却し、氷水(600mL)に注ぎ入れた。水(1.4L)中のNaOH水溶液(70g)を加えて溶液のpHを11に調整した。得られた溶液をEtOAc(600mLで3回)で抽出し、pH2〜3に酸性化した。白色沈殿物を濾過し、真空下50℃で乾燥して化合物XI-c(74.6g、79%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物XI-c(36g、153.8mmol)の無水THF(400mL)溶液に、TEA(56mL、400.0mmol)及び塩化ピバロイル(22.7mL、184.6mmol)を-10℃で滴下しながら仕込んだ。混合物を-10℃で40min撹拌し、次いで化合物XI-d(32.7g、184.6mmol)及びLiCl(8.5g、184.6mmol)のTHF(200mL)溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、12h撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、EtOAc(1000mL)と水(1000mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×800mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(3:1、V/V)から結晶化させて化合物XI-e(40.7g、78%)を白色固体として得た。
化合物XI-e(25.0g、63.5mmol)の無水THF(500mL)溶液に、KHMDS(18.0g、95.3mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(25.0g、82.6mmol)を加え、反応混合物を2〜3min撹拌した。酢酸(19.1g、317.5mmol)、次いで酢酸カリウム(31.0g、317.5mmol)を同じ温度で加えた。反応混合物を27℃に加温し、16h撹拌し、ブライン(500mL)でクエンチした。水層を分離し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物XI-f(15.0g、60%)を無色油状物として得た。
化合物XI-f(22.0g、50.6mmol)のTHF/H2O(450mL/150mL)溶液に、H2O2(25mL、253mmol)を仕込み、次いでLiOH(4.7g、111mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を同じ温度で3h撹拌し、飽和Na2SO3(300mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(200mL)で洗浄した。水層を2N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-g(11.0g、79%)をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物XI-g(10.0g、36.3mmol)及び10%Pd/C(3.50g)のAcOH/H2O(200mL/50mL)懸濁液を室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩XI-h(8.0g、88%)を黄色固体として得た。粗生成物を、精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物XI-h(13.0g、52.3mmol)の酢酸(150mL)溶液に、40%臭化水素酸(150mL)を室温で滴下しながら仕込み、反応混合物を4h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、アンモニアで若干塩基性化し、終夜結晶化させて化合物XI-i(15.0g、90%)を褐色固体として得た。生成物をLC/MSで特性評価し、精製することなく、次の工程で使用した。ESI-MS m/z 236 [C13H17NO3+H]+。
塩化アセチル(26.0g、332mmol)を0℃で無水メタノール(210mL)に加え、次いで化合物XI-i(15.0g、47.4mmol)を加えた。反応混合物を4h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(300mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-j(15.0g、粗製物)を無色油状物として得た。粗生成物をLC/MSで特性評価し、精製することなく、次の工程で使用した。ESI-MS m/z 250 [C14H19NO3+H]+。
化合物XI-j(15.0g、47.0mmol)のMeOH/H2O(160mL/160mL)溶液に、NaHCO3(17.0g、200.0mmol)及びBoc2O(12.8g、60.0mmol)を0℃で仕込んだ。得られた混合物を室温に加温し、3h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-k(9.0g、化合物XI-hから3工程にわたって50%)を無色油状物として得た。
化合物XI-k(9.40g、26.9mmol)のピリジン(100mL)溶液に、トリフラート(11.4g、40.4mmol)を0℃で仕込み、反応混合物を室温で2h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-l(9.10g、71%)を褐色油状物として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XI-l(9.10g、18.9mmol)の無水CH3CN(100mL)溶液に、TEA(7.6g、75.6mmol)、ヘキサン(0.76g、3.78mmol)中の(t-Bu)3P、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(XI-m、5.74g、28.3mmol)及びCuI(180mg、0.94mmol)を室温で仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで3min脱気し、Pd(PPh3)4(2.18g、1.89mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を4h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムで精製して化合物XI-n(7.50g、2工程にわたって74%)を褐色油状物として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
メチルエステルXI-n(7.50g、14.04mmol)のTHF/MeOH/H2O(50mL/50mL/25mL)溶液に、NaOH(1.12g、28.08mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。pH値を1N HCl水溶液で9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5に調整し、懸濁液をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-o(6.50g、90%)を褐色固体として得た。
酸XI-o(6.50g、12.5mmol)のTHF(200mL)溶液に、NMM(1.89g、18.75mmol)及びi-BCF(2.04g、15.0mmol)を0℃で仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、NH3(メタノール中に7.0N、29.4mL、206mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で2h撹拌続行し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をMTBEで洗浄してアミドXI-p(5.90g、70%)を黄色固体として得た。
化合物XI-p(5.90g、11.3mmol)及び10%Pd/C(59mg)のEtOH(100mL)/AcOH(20mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンで洗浄して酢酸塩XI-q(6.50g、粗製物)を無色液体として得た。ESI-MS m/z 390 [C22H35N3O3+H]+。
化合物XI-q(6.50g、粗製物)のMeOH(300mL)/水(100mL)撹拌溶液に、Na2CO3及びCbzCl(4.20g、25.06mmol)を0℃で仕込み、同じ温度で1h撹拌した。反応混合物を室温で1h撹拌し、溶媒を除去し、CH2Cl2(500mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XI-r(3.90g、2工程にわたって66%)を黄色固体として得た。
化合物XI-r(3.90g、7.45mmol)のジオキサン溶液に、ジオキサン(30mL)中の4N HClを仕込み、反応混合物を室温で4h撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMTBEで洗浄して化合物XI-s(3.0g、95%)を黄色油状物として得た。
化合物XI-s(3.0g、7.09mmol)及びアルデヒド2(1.47g、8.51mmol)のMeOH(100mL)溶液に、酢酸(5.0mL)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(670mg、10.63mmol)を加え、溶液を室温で1h撹拌続行した。追加の化合物2(0.3当量)、AcOH(0.5当量)及びNaCNBH3(0.5当量)を加え、1h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣XI-t(3.50g、粗製物)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物XI-tの溶液[3.50g、MeOH/H2O(100mL/50mL)中の粗製物]に、飽和Na2CO3を0℃で仕込み、溶液を10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(1.53g、9.05mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1h撹拌し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、次いで水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、カラムで精製してXI-u(3.20g、2工程にわたって65%)を黄色油状物として得た。
化合物XI-u(3.20g、4.48mmol)をジオキサン(50mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBEで洗浄して化合物XI-v(2.50g、92%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物XI-v(2.50g、4.07mmol)及びトリオールXI-w(2.18g、8.14mmol)のメタノール(10mL)溶液に、酢酸(2.5mL)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(370mg、6.15mmol)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。追加の化合物XI-w(2.0当量)、AcOH(10当量)及びNaCNBH3(1.5当量)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。ヘキサナール(2.00mL、20.3mmol)、AcOH(1.10mL)及びNaCNBH3(370mg、6.15mmol)を加え、反応混合物を2h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XI-x(310mg、7%)及び化合物XI-y(510mg、14%)を白色固体として得た。
XI-x(310mg、0.273mmol)及び10%Pd/C(30mg)のEtOH/AcOH(50mL/10mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させて化合物XI-z(205mg、87%)を無色油状物として得た。
化合物XI-z(205mg、0.205mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(XI-aa、85mg、0.328mmol)のEtOH(25mL)溶液に、DIPEA(211mg、1.64mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物XI-bb(160mg、63%)を黄色固体として得た。
化合物XI-bb(160mg、0.134mmol)の4N HCl水溶液(5.0mL)の溶液を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XI-cc(75mg、56%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-((S)-3-アミノ-2-(3-(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-3-オキソプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
XI-y(510mg、0.529mmol)及び10%Pd/C(150mg)のEtOH/AcOH(50mL/10mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させて化合物XII-a(290mg、85%)を無色油状物として得た。
化合物XII-a(290mg、0.349mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(XII-b、145mg、0.560mmol)のEtOH(25mL)溶液に、DIPEA(360mg、2.79mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物XII-c(250mg、65%)を黄色固体として得た。
化合物XII-c(250mg、0.267mmol)の4N HCl水溶液(5.0mL)の溶液を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XII-d(125mg、55%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(6-((S)-4-アミノ-3-(3-(ビス((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブチル)ナフタレン-2-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
化合物XIII-a(10.0g、42.1)の無水CH3CN(200mL)溶液に、TEA(17.0g、168.7mmol)、ヘキサン(1.70g、8.42mmol)中の10%(t-Bu)3P、ブタ-3-イン-1-オル(XIII-b、4.42g、63.1mmol)及びCuI(400mg、2.10mmol)を室温で仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで3min脱気し、Pd(PPh3)4(4.86g、4.21mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を4h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラム(シリカゲル、80:20ヘキサン/EA)で精製して化合物XIII-c(7.20g、76%)を黄色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-c(7.20g、31.7mmol)及び10%Pd/C(2.16g)のEtOH(50mL)/AcOH10mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、飽和Na2CO3で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮してXIII-d(5.20g、71%)を黄色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-d(5.20g、22.5mmol)のアセトン(100mL)撹拌溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬(1.3当量)を室温で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を室温で更に30min撹拌し、ジョーンズ試薬(0.5当量)を加えて反応を完了させた。アセトンを反応混合物からデカンテーションし、固体クロム塩を過剰のアセトンで洗浄した。アセトン層を合わせ、IPAでクエンチし、減圧下で濃縮して粗製固体を得た。この固体を、酸/塩基処理で精製して純粋な化合物XIII-e(4.20g、76%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-e(4.20g、17.1mmol)の無水THF(50mL)溶液に、トリエチルアミン(4.30g、42.8mmol)及び塩化ピバロイル(2.46g、20.5mmol)を仕込み、次いで塩化リチウム(860mg、20.5mmol)を仕込んだ。化合物XIII-f(3.6g、20.5mmol)を-25℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を1N NaOHとすり混ぜた。水層を分離し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し濃縮した。残渣をMTBE及びヘキサンによる洗浄によって精製して化合物XIII-g(5.50g、79%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-g(11.2g、27.79mmol)の無水THF(300mL)溶液に、KHMDS(7.18g、36.1mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(12.8g、41.68mmol)を加え、反応混合物を2〜3min撹拌した。酢酸(10.0g、166.7mmol)を同じ温度でゆっくり加え、次いでテトラメチルアンモニウムアセテート(14.7g、111.1mmol)を加えた。混合物を27℃に加温し、4h撹拌し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物XIII-h(8.10g、65%)を無色油状物として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-h(8.10g、18.2mmol)のTHF/H2O(100mL/25mL)溶液に、H2O2(3.7g、109.2mmol)、次いでLiOH(1.56g、36.4mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、飽和Na2SO3(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(200mL)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEで洗浄して化合物XIII-i(4.10g、80%)をオフホワイトの固体として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-i(4.10g、14.3mmol)及び10%Pd/C(410Mg)のAcOH/H2O(50mL/15mL)懸濁液を、室温で3h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩XIII-j(3.40g、91%)を白色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-j(3.40g、13.1mmol)の酢酸(30mL)溶液に、臭化水素酸(30mL)を滴下しながら仕込み、反応混合物を4h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を減圧下で濃縮して化合物XIII-k(2.60g、81%)を褐色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-k(13.8g、56.3mmol)のMeOH/H2O(160mL/100mL)溶液に、NaHCO3(4.50g、112.6mmol)及びBoc2O(14.7g、67.5mmol)を0℃で仕込んだ。得られた混合物を室温に加温し、3h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XIII-l(14.0g、73%)を白色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
酸XIII-l(13.7g、39.7mmol)のTHF(150mL)溶液に、DIPEA(7.68g、59.5mmol)及びT3P(18.9g、59.5mmol)を0℃で仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、NH3(メタノール中に7.0N、29.4mL、206mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で1h撹拌し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をMTBEで洗浄してアミドXIII-m(7.20g、53%)を淡黄色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-m(7.20g、20.9mmol)のピリジン(70mL)溶液に、トリフラート(8.90g、31.3mmol)を0℃で仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XIII-n(6.80g、69%)を褐色固体として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-n(6.80g、14.2)の無水CH3CN(150mL)溶液に、TEA(5.7g、57.1mmol)、ヘキサン(0.57g、2.84mmol)中の10%(t-Bu)3P、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(XIII-o、4.30g、21.5mmol)及びCuI(134mg、0.71mmol)を室温で仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで3min脱気し、Pd(PPh3)4(1.60g、1.42mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を4h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラム(シリカゲル、80:20ヘキサン/EA)で精製して化合物XIII-p(4.50g、60%)を褐色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-p(4.50g、8.50mmol)及び10%Pd/C(135mg)のEtOH(500mL)/AcOH(10mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンで洗浄して酢酸塩(4.20g、粗製物)をオフホワイトの固体として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
XIII-q(4.20g、粗製物)からの粗製化合物のMeOH/H2O(100mL/500mL)撹拌溶液に、飽和Na2CO3及びCbzCl(2.68g、15.7mmol)を0℃で仕込み、同じ温度で1h撹拌した。反応混合物を室温で1h撹拌した。溶媒を除去し、混合物をCH2Cl2(500mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XIII-q(2.80g、2工程にわたって62%)を黄色油状物として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-q(2.80g、5.25mmol)のジオキサン溶液に、ジオキサン(30mL)中の4N HClを仕込み、反応混合物を室温で4h撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMTBEで洗浄して化合物XIII-r(1.90g、82%)を得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-r(1.90g、4.38mmol)及びアルデヒド2(910g、5.26mmol)のMeOH(80mL)溶液に、酢酸(2.6g、43.8mmol)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(413mg、6.57mmol)を加え、溶液を室温で1h撹拌続行した。追加の化合物2(0.3当量)、AcOH(0.5当量)及びNaCNBH3(0.5当量)を加え、1h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して粗残渣をXIII-s(2.50g)として得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-s(2.50g、MeOH/H2O(80mL/30mL中の粗製物)の溶液に、飽和Na2CO3を0℃で仕込み、溶液を10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(1.0g、6.30mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1h撹拌し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、次いで水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してXIII-t(1.90g、2工程にわたって62%)を得た。これを次の工程で直接使用した。LC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-t(1.90g、2.62mmol)をジオキサン(30mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBEで洗浄して化合物XIII-u(1.30g、82%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XIII-u(1.30mg、2.08mmol)及びトリオールXIII-v(1.08g、4.16mmol)のメタノール(80mL)溶液に、酢酸(1.2g、20.8mmol)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(193mg、3.12mmol)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。追加の化合物XIII-x(2.0当量)、AcOH(4.0当量)及びNaCNBH3(3.0当量)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。ヘキサナール(1.0mL、10.4mmol)、AcOH(1.10mL)及びNaCNBH3(193mg、3.12mmol)を加え、反応混合物を2h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XIII-w(550mg、25%)及び化合物XIII-x(400mg、21%)を白色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
XIII-y(550mg、0.487mmol)及び10%Pd/C(165mg)のEtOH/AcOH(50mL/10mL)懸濁液を、室温で8h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンから沈殿させて化合物XIII-z(400mg、95%)を無色油状物として得た。
化合物XIII-z(400mg、0.465mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(XIII-aa、193mg、0.744mmol)のEtOH(50mL)溶液に、DIPEA(480mg、3.72mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物XIII-bb(350mg、70%)を黄色固体として得た。
化合物XIII-aa(350mg、0.326mmol)の1N HCl水溶液(5.0mL)の溶液を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XIII-bb(250mg、86%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(6-((S)-4-アミノ-3-(3-(ヘキシル((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブチル)ナフタレン-2-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド
XIII-x(400mg、0.416mmol)及び10%Pd/C(120mg)のEtOH/AcOH(50mL/10mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して化合物XIV-a(270mg、93%)を無色油状物として得た。
化合物XIV-a(270mg、0.390mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(XIV-b、163mg、0.62mmol)のEtOH(50mL)溶液に、DIPEA(402mg、3.12mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物XIV-c(180mg、57%)を黄色固体として得た。
化合物XIV-c(180mg、0.199mmol)の4N HCl水溶液(2.0mL)の溶液を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XIV-d(82mg、50%)を黄色の吸湿性固体として得た。
3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-((S)-4-アミノ-3-(3-(ビス((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブチル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド(XV-dd)
化合物XV-a(100g、674mmol)の無水THF(600mL)溶液に、ジメチル硫酸(102g、809mmol)、次いでNaOH(32.4g、809mmol)を0℃で仕込んだ。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、水で希釈した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物XV-b(108g、98%)を無色油状物として得た。
無水コハク酸(12.3g、123mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、AlCl3(18.4g、138mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。10分後、CH2Cl2(50mL)に溶解した化合物XV-b(20.0g、123mmol)を同じ温度で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、HClで酸性化した。反応混合物をセライトのパッドで濾過してAl(OH)3を除去し、熱酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮して固体を得た。この化合物を、ヘキサン洗浄によるすり混ぜにより更に精製して化合物XV-c(22.3g、69%)を白色固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XV-c(30g、114mmol)のトルエン(300mL)溶液に、濃塩酸(300mL)、次いでZn末(74.8g、1145mmol)を室温で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を3h還流加熱し、室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を50%に濃縮した後、得られた沈殿物を濾過し、乾燥して化合物XV-d(24.0g、85%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR及びLC-MSデータは生成物と一致している。
化合物XV-d(20g、80.6mmol)の無水THF(500mL)溶液に、Et3N(28mL、96.8mmol)、PivCl(11.9mL、96.7mmol)及びLiCl(3.418g、96.8mmol)、次いで化合物XV-f(17.1g、96.8mmol)を-25℃で仕込み、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を1N NaOHで処理した。水層を分離し、ジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、MTBE及びヘキサンとすり混ぜて精製して化合物XV-e(26g、79%)を固体として得た。
化合物XV-e(30.0g、73.7mmol)の無水THF(300mL)溶液に、KHMDS(19.1g、95.8mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(34.2g、110.6mmol)を加え、反応混合物を2〜3min撹拌した。酢酸(26.5g、442mmol)を同じ温度でゆっくり加え、次いでテトラメチルアンモニウムアセテート(29.5g、221mmol)を加えた。反応混合物を27℃に加温し、4h撹拌し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物XV-g(18.3g、55%)を無色油状物として得た。
化合物XV-g(40.5g、20.0mmol)のTHF/H2O(150mL/50mL)溶液に、H2O2(61.4mL、542mmol)、次いでLiOH(7.57g、181mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、飽和Na2SO3(水溶液200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(200mL)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEとすり混ぜて化合物XV-h(20.0g、77%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物XV-h(41.0g、144mmol)及び10%Pd/C(8.0g)のAcOH/H2O(480mL/160mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩XV-i(40.0g、86%)を黄色固体として得た。
化合物XV-i(41.3g、128mmol)の酢酸(250mL)溶液に、臭化水素酸(250mL)を室温で滴下しながら仕込み、反応混合物を16h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をH2O(15mL)で希釈し、アンモニアで若干塩基性化し、終夜結晶化させて化合物XV-j(40.0g、95%)を褐色固体として得た。
塩化アセチル(60.5mL、852mmol)を0℃で無水メタノール(400mL)に加え、次いで化合物XV-j(40.0g、122mmol)を加えた。反応混合物を3h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物XV-k(30.0g、83%)を無色油状物として得た。
化合物XV-k(30.0g、114mmol)のMeOH/H2O(300mL/100mL)溶液に、NaHCO3(39.0g、456mmol)及びBoc2O(30.0g、137mmol)を0℃で仕込んだ。得られた混合物を室温に加温し、3h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、70:30ヘキサン/EA)で精製して化合物XV-l(31.0g、85%)を無色油状物として得た。
化合物XV-l(31.0g、85.4mmol)のピリジン(70mL)溶液に、トリフラート(21.5mL、128mmol)を0℃で仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XV-m(41.0g 粗製物)を褐色油状物として得た。
化合物XV-m(41.0g、粗製物)の無水CH3CN(400mL)溶液に、TEA(46.8mL、342mmol)、ヘキサン(34.5mL、17.0mmol)中の10%(t-Bu)3P、ベンジルブタ-3-イニルカルバメート(XV-n、20.6g、103mmol)及びCuI(0.81g、4.26mmol)を室温で仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで3min脱気し、Pd(PPh3)4(9.86g、8.53mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を16h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラム(シリカゲル、80:20ヘキサン/EA)で精製して化合物XV-o(25g、2工程にわたって54%)を褐色油状物として得た。
メチルエステルXV-o(23.0g、42.0mmol)のTHF/MeOH/H2O(200mL/200mL/65mL)溶液に、NaOH(10.0g、252mmol)を仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。pH値を1N HCl水溶液で9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5に調整し、懸濁液をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物XV-p(16.0g、72%)を褐色固体として得た。
酸XV-p(11.0g、20.6mmol)のTHF(200mL)溶液に、NMM(3.39mL、31.0mmol)及びPivCl(3.0mL、24.7mmol)を0℃で仕込んだ。反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、NH3(メタノール中に7.0N、29.4mL、206mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で1h撹拌続行し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣をMTBEとすり混ぜてアミドXV-q(12.0g、粗製物)を黄色固体として得た。
化合物XV-q(12.0g、粗製物)及び10%Pd/C(2.50g)のEtOH(300mL)/AcOH960mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンとすり混ぜて酢酸塩XV-r(12.0g、粗製物)をオフホワイトの固体として得た。この生成物を次の工程で直接使用した。[M+H]+264。
化合物XV-r(12.0g、粗製物)のMeOH(300mL)/水(100mL)撹拌溶液に、Na2CO3(21.8g、206mmol)及びCbzCl(6.27mL、41.2mmol)を0℃で仕込み、同じ温度で1h撹拌した。反応混合物を室温で1h撹拌し、溶媒を除去し、CH2Cl2(500mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物XV-s(15.0g、粗製物)を黄色油状物として得た。この生成物を次の工程で直接使用した。[M+H]+538。
化合物XV-s(15.0g、粗製物)の溶液に、ジオキサン(60mL)中の4N HClを仕込み、反応混合物を室温で1h撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をMTBEとすり混ぜて化合物XV-t(15.0g、粗製物)を得た。この生成物を次の工程で直接使用した。[M+H]+438。
化合物XV-t(15.0g、粗製物)及びアルデヒド2(4.27g、24.2mmol)のMeOH(100mL)溶液に、酢酸(12.5mL)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.94g、30.9mmol)を加え、溶液を室温で1h撹拌続行した。追加の化合物XV-u(0.3当量)、AcOH(0.5当量)及びNaCNBH3(0.5当量)を加え、1h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣(20g、粗製物)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。[M+H]+595。
化合物XV-u (20g、粗製物)のMeOH/H2O(300mL/100mL)溶液に、Na2CO3(21.8g、206mmol)を0℃で仕込み、溶液を10min撹拌した。ベンジルクロロホーメート(6.77mL、41.2mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1h撹拌し、室温に加温し、1h撹拌した。濃縮後、残渣をCH2Cl2(200mL)に溶解し、水(300mL)及びブライン(300mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣(20g、粗製物)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。[M+Na]+752。
化合物XV-v(20g、粗製物)をジオキサン(50mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。濃縮後、残渣をMTBEとすり混ぜ粉、NaHCO3水溶液で中和し、CMAシステムを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して化合物XV-w(3.50g、7工程にわたって27%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物XV-w(3.50mg、5.57mmol)及びトリオールXV-x(6.00g、22.3mmol)のメタノール(50mL)溶液に、酢酸(3.35mL)を仕込み、反応混合物を室温で10min撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.40g、22.3mmol)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。追加の化合物XV-x(2.0当量)、AcOH(4.0当量)及びNaCNBH3(3.0当量)を加え、溶液を室温で24h撹拌続行した。ヘキサナール(2.00mL、16.8mmol)、AcOH(1.10mL)及びNaCNBH3(1.75g、27.9mmol)を加え、反応混合物を2h撹拌した。濃縮後、残渣をEtOAc(300mL)と飽和NaHCO3(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XV-z(2.50g、40%)及び化合物XV-y(1.30g、24%)を白色固体として得た。
XV-z(2.50g、2.20mmol)及び10%Pd/C(500mg)のEtOH/AcOH(100mL/20mL)懸濁液を、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBE/ヘキサンとすり混ぜて化合物XV-aa(2.20g、96%)を白色固体として得た。
化合物XV-aa(2.20g、2.10mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエートヨウ化水素酸塩(XV-bb、1.30g、3.36mmol)のEtOH(15mL)溶液に、DIPEA(2.98mL、16.8mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:1 CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物XV-cc(1.24g、55%)を黄色固体として得た。
化合物XV-cc(1.24g、1.15mmol)に、4N HCl水溶液(50mL)を仕込み、混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、C18逆相Goldカラムで精製して化合物XV-dd(700mg、61%)を黄色の吸湿性固体として得た。
本発明の化合物の作用機序及び/又は効力を評価するために用いた1つのアッセイは、アッシングチャンバー中に置いた気道上皮単層を用いて、短絡回路電流(ISC)下で測定する気道上皮ナトリウム電流の管腔薬物阻害の判定を含む。このアッセイは、Hirsh, A.J., Zhang, J., Zamurs, A.らのPharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 325(1):77〜88頁に詳細に記載されている。新たに切除したヒト、イヌ、ヒツジ又はげっ歯類の気道から得た細胞を多孔質0.4ミクロンのSnapwell(商標)インサート(CoStar)上に播種し、ホルモン限定培養液中、気液界面(ALI)条件で培養し、アッシングチャンバー中でクレブスリンガー重炭酸液{Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)}に浸しながら、ナトリウム輸送活性(ISC)についてアッセイする。すべてのテスト薬物添加は、半対数用量添加プロトコル(1×10-11M〜3×10-5M)で内腔浴(lumenal bath)に添加し、ISC(阻害)の蓄積変化を記録する。すべての薬物を、ストック溶液としてジメチルスルホキシド中で、1×10-2Mの濃度で調製し、-20℃で貯蔵する。8種の調製物を通常平行して処理する;実行当たり2種の調製物に、陽性対照としてアミロリド及び/又はベンザミルを組み込む。最大濃度(5×10-5M)を投与した後、内腔浴を、新鮮な薬物を含まないKBR溶液で3回交換し、それぞれを約5分間連続して洗浄した後、得られたISCを測定する。可逆性は、3回目の洗浄後での、ナトリウム電流についてのベースライン値へのパーセントでの回復と定義する。電圧クランプからのすべてのデータを、コンピューターインターフェースにより集め、オフラインで分析する。
MCCの変化を測定するためにほとんどの場合使用されている動物モデルはヒツジモデルである。粘液線毛クリアランス(MCC)を増強するための化合物の効果は、参照により本明細書中に組み込まれているSabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁によって記載されたin vivoモデルを使用して測定することができる。
化合物II-dの先端表面からの消失及び気道上皮代謝を、ヒト気管支上皮(HBE)細胞で評価した(Table 3(表6))。これらの実験では、25μLのENaC遮断薬の25μM溶液を、気/液界面で成長させたHBE細胞の先端表面に添加し、先端及び基底外側区画における薬物濃度を、UPLCにより2hにわたって測定した。化合物II-dを先端表面(37℃)上で2hインキュベーションした後、代謝産物は先端上でも基底外側上でも検出されず、化合物II-dは基底外側上で検出できなかった。
Parion Sciencesは、細胞培養での気道への水分の付与を評価するための実験モデルを開発している(Hirsh, A.J.、Sabater, J.R.、Zamurs, A.ら、Evaluation of second generation amiloride analogs as therapy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004年; 311(3): 929〜38頁。Hirsh, A.J.、Zhang, J.、Zamurs, A.ら、Pharmacological properties of N-(3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carbonyl)-N'-4-[4-(2,3-dihydroxy propoxy)phenyl]butyl-guanidine methanesulfonate (552-02), a novel epithelial sodium channel blocker with potential clinical efficacy for CF lung disease. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008年; 325(1): 77〜88頁)。
本発明の式(A)の化合物は、アミロリド等の公知のナトリウムチャネル遮断薬や以下に示す比較例1等の第三世代化合物と比べて、より強力であり、且つ/又は粘膜表面、特に気道表面からの吸収はより遅い。したがって、式(A)の化合物は、Table 4(表7)に示すデータによって証明されるように、これらの公知の化合物と比べて、粘膜表面上でより長い半減期を有している。先端表面からの化合物II-dの消失及び気道上皮代謝をHBEにおいて評価し、比較例1と比較した(Table 4(表7))。これらの実験では、25μLのENaC遮断薬の25μM溶液を、気/液界面で成長させたHBE細胞の先端表面に添加し、先端及び基底外側区画における薬物濃度を、UPLCにより2hにわたって測定した。本発明の化合物を先端表面(37℃)上で2hインキュベーションした後、代謝産物は先端上でも基底外側上でも検出されず、これらの化合物は基底外側上でわずかな量しか検出されなかった。対照的に、比較例1の大部分は先端側から排除されており、83%代謝されて、より活性の低い、以下の構造のカルボン酸、(S)-2-アミノ-3-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)プロパン酸
Claims (51)
- 式:
Arは:
Xは-CH2-、-O-及び-S-から選択され;
R1及びR2は、H及びC1〜C6アルキルから独立に選択されるか;
又は、R1とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N及びOから選択される1個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員の複素環式環を形成しており;
R3は3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R4は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R5はH及びC1〜C3アルキルから選択される)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。 - 下式:
R 1 及びR 2 は、H及びC 1 〜C 6 アルキルから独立に選択される;
又はR 1 とR 2 は、それらが結合している窒素原子と一緒になってN又はOから選択される1個の追加の環ヘテロ原子を任意選択で含む5員若しくは6員の複素環式環を形成しており;
R 3 は3〜8個の炭素原子を有するアルキル基又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R 4 は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり;
R 5 はH及びC 1 〜C 3 アルキルから選択される)
の一つである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。 - R3ポリヒドロキシル化アルキル基が式-CH2-(CHR 7 )n -Hを有しており、nは2、3、4、5、6及び7から選択される整数であり、R 7 は独立に、それぞれの場合、H又はOHであり、但し、R 7 基の少なくとも2つはOHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- R3ポリヒドロキシル化アルキル基が式-CH2-CHOH-(CHR6)m -Hを有しており、mは1、2、3、4、5及び6から選択される整数であり、R6は独立に、それぞれの場合、H又はOHであり、但し、R6基の少なくとも1つはOHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- R3ポリヒドロキシル化アルキル基が式-CH2-(CHOH)n-CH2OHを有しており、nは1、2、3、4、5及び6から選択される整数である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- Xが-CH 2 -である、請求項1及び4から8のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- R 1 及びR 2 が水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- R 5 が水素である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- R 1 、R 2 及びR 5 が水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 吸入に適している、請求項15に記載の医薬組成物。
- ネブライザー又は計量式吸入器によってエアロゾル化及び投与するための溶液である、請求項15又は16に記載の医薬組成物。
- 乾燥粉末吸入器によって投与するための乾燥粉末である、請求項15又は16に記載の医薬組成物。
- CFTRモジュレーター、抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤及び抗ヒスタミン剤から選択される、医薬有効量の治療活性薬剤を更に含む、請求項15から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、ヒトにおけるナトリウムチャネルを遮断するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、ヒトにおける粘膜表面への水分の付与を促進する、粘液クリアランスを改善する又は粘膜防御を回復するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける、可逆性又は不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎からなる群から選択される疾患を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療する、又は眼球若しくは角膜への水分の付与を促進するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける嚢胞性線維症を治療するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける原発性線毛機能不全を治療するための医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、それを必要とするヒトにおける気管支拡張症を治療するための医薬組成物。
- 医薬品として使用するための請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- それを必要とするヒトにおける、可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎又は人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- それを必要とするヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病、末端腸閉塞症候群、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療する、又は眼球若しくは角膜への水分の付与を促進するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- ヒトにおける嚢胞性線維症を治療するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- ヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- ヒトにおける原発性線毛機能不全を治療するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- ヒトにおける気管支拡張症を治療するのに使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- 可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎又は人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病、末端腸閉塞症候群、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療する、又は眼球若しくは角膜への水分の付与を促進するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 嚢胞性線維症を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 原発性線毛機能不全を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 気管支拡張症を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体の使用。
- 医薬有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体及びオスモライトを含む医薬組成物。
- オスモライトが高張食塩水である、請求項41に記載の医薬組成物。
- オスモライトがマンニトールである、請求項41に記載の医薬組成物。
- 可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎又は人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ、シェーグレン病、末端腸閉塞症候群、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療する、又は眼球若しくは角膜への水分の付与を促進するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおける、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる、呼吸管及び/又は他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減及び/又は処置するための使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
- それを必要とするヒトにおける、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる、呼吸管及び/又は他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減及び/又は処置するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおける嚢胞性線維症を治療するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおける原発性線毛機能不全を治療するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とするヒトにおける気管支拡張症を治療するための使用のための、請求項15から19及び41から43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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