CN113395996A - 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 - Google Patents

精氨酸酶抑制剂及其使用方法 Download PDF

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CN113395996A CN202080012567.4A CN202080012567A CN113395996A CN 113395996 A CN113395996 A CN 113395996A CN 202080012567 A CN202080012567 A CN 202080012567A CN 113395996 A CN113395996 A CN 113395996A
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Abstract

披露了具有式(Ib)或(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐,包含具有式(Ib)或(Vc)的化合物的药物组合物,以及使用它们治疗癌症、呼吸道炎性疾病和抑制精氨酸酶的方法:其中R1是‑H或‑C(O)CH(R1a)NHR1b;并且R1a选自‑H、‑(C1‑C4)烷基和CH2OR1c;R1b是‑H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且R1c是H或‑CH3

Description

精氨酸酶抑制剂及其使用方法
背景技术
精氨酸酶是催化L-精氨酸转化为尿素和L-鸟氨酸的锰金属酶。存在两种同种型:精氨酸酶1是一种主要存在于肝细胞中的胞浆酶,在肝细胞中它在通过尿素合成而去除氨方面发挥关键作用,而精氨酸酶2是一种在肾脏中高度表达的线粒体酶,它参与鸟氨酸的产生,鸟氨酸是分别对细胞增殖和胶原蛋白产生很重要的聚胺和脯氨酸的前体。
尽管L-精氨酸不是必需氨基酸,因为在健康成人中它可以通过蛋白质转换来提供,但在各种生理和病理条件下(例如,妊娠、自身免疫疾病、癌症),精氨酸酶的表达和分泌增加导致L-精氨酸水平降低。尤其是免疫细胞对L-精氨酸水平降低敏感。当面对低L-精氨酸微环境时,T细胞降低其增殖速率并降低CD3ζ链、IFNγ和裂解酶的表达,导致T细胞反应性受损。树突细胞通过降低其呈递抗原的能力来响应低L-精氨酸条件,并且自然杀伤细胞减少裂解酶的增殖和表达。
肿瘤使用多种免疫抑制机制来逃避免疫系统。其中之一是通过增加循环精氨酸酶的水平,增加肿瘤细胞的精氨酸酶表达和分泌,以及募集表达和分泌精氨酸酶的髓源性抑制细胞来降低L-精氨酸。这些机制一起导致肿瘤微环境中的L-精氨酸减少并产生免疫抑制表型。已证实精氨酸酶活性的药理学抑制可逆转动物模型中低L-精氨酸诱导的免疫抑制。因此,需要强效的和选择性的精氨酸酶抑制剂,作为单一药剂或与逆转其他免疫抑制机制的疗法组合来逆转免疫抑制并重新激活患者的抗癌免疫。
发明内容
在一个实施例中,披露了具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000021
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C6)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1c是H或-CH3
在一个实施例中,披露了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000022
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000023
其中
R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000031
在一个实施例中,披露了具有式(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000032
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1c是H或-CH3
在一个实施例中,披露了具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000033
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000041
其中
R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VIIIb)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000042
在一些实施例中,披露了表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施例中,披露了治疗患者的癌症的方法,这些方法包括向该患者施用具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物,或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗癌症。
在一些实施例中,披露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
在一些实施例中,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗癌症。
在一些实施例中,披露了治疗患者的呼吸道炎性疾病的方法,这些方法包括向该患者施用具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物,或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗呼吸道炎性疾病。
在一些实施例中,披露了具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗呼吸道炎性疾病的药剂中的用途。
在一些实施例中,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗呼吸道炎性疾病。
在一些实施例中,前述呼吸道炎性疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。
具体实施方式
化合物
在一个实施例中,披露了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000061
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C6)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1。是H或-CH3
在一个实施例中,披露了具有式(I)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(I)的一些实施例中,R1是-H。
在式(I)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是-H;并且R1b是-H。
在式(I)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是-(C1-C6)烷基;并且R1b是-H。
在式(I)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是CH2OR1c;并且R1b是-H。
在式(I)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环。
在式(I)的前述实施例的任一项中,该化合物由以下结构式中的任一项表示:
Figure BDA0003195791400000062
其中R1与上述定义相同。
在一个实施例中,披露了具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000071
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(II)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(II)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(II)的一些实施例中,R2是-H。
在式(II)的一些实施例中,R2是-C(O)CH(R2a)NH2;并且R2a是-H。
在式(II)的一些实施例中,R2是-C(O)CH(R2a)NH2;R2a是-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000072
其中R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(III)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(III)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(III)的一些实施例中,R3是-H。
在式(III)的一些实施例中,R3是-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了一种具有式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000081
在一个实施例中,披露了具有式(IV)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(IV)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(IV)的一些实施例中,该化合物由以下结构式之一表示:
Figure BDA0003195791400000082
在一个实施例中,披露了具有式(V)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000083
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1c是H或-CH3
在一个实施例中,披露了具有式(V)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(V)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(V)的一些实施例中,R1是-H。
在式(V)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是-H;并且R1b是-H。
在式(V)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是-(C1-C6)烷基;并且R1b是-H。
在式(V)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;R1a是CH2OR1c;并且R1b是-H。
在式(V)的一些实施例中,R1是-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环。
在式(V)的前述实施例的任一项中,该化合物由以下结构式中的任一项表示:
Figure BDA0003195791400000091
其中R1与上述定义相同。
在一个实施例中,披露了具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000092
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VI)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(VI)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(VI)的一些实施例中,R2是-H。
在式(VI)的一些实施例中,R2是-C(O)CH(R2a)NH2;并且R2a是-H。
在式(VI)的一些实施例中,R2是-C(O)CH(R2a)NH2;R2a是-(C1-C6)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000101
其中
R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VII)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(VII)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(III)的一些实施例中,R3是-H。
在式(III)的一些实施例中,R3是-(C1-C4)烷基。
在一个实施例中,披露了具有式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure BDA0003195791400000111
在一个实施例中,披露了具有式(VIII)的化合物。在另一个实施例中,披露了具有式(VIII)的化合物的药学上可接受的盐。
在式(VIII)的一些实施例中,该化合物由以下结构式之一表示:
Figure BDA0003195791400000112
在一些实施例中,具有式(I)、(II)、(III)和(IV)(包括其任何亚类和种)的化合物通过分子内环化转化为具有式(V)、(VI)、(VII)和(VIII)(包括其任何亚类和种)的化合物,反之亦然。也就是说,它是一个相互转换过程。具有式(I)、(II)、(III)和(IV)(包括其亚类和种)的化合物,以及具有式(V)、(VI)、(VII)和(VIII)(包括其亚类和种)的化合物,各自根据诸如温度、压力、湿度、pH值和/或介质组成(例如,溶剂)等条件部分或完全转化为另一者。在以下方案中进行了说明:
Figure BDA0003195791400000113
其中R1与上述式(I)和(V)中的定义相同。
在一些实施例中,披露了表1的化合物或其药学上可接受的盐:
表1
Figure BDA0003195791400000121
Figure BDA0003195791400000131
Figure BDA0003195791400000141
本文化学结构中的立体化学构型通过楔形符号(包括实心楔形和间断/散列楔形)、粗线和虚线来描述。楔形符号用于表示绝对立体化学。具体地,楔形符号用于表示化学键相对于绘图表面平面的位置,其中实心楔形表示键向观察者伸出;间断(散列)楔形表示键远离观察者。例如,实例1至9和12的化学结构具有表示绝对立体化学的楔形符号。另一方面,粗线和虚线用于表示相对立体化学,例如,环上的粗线表示在同一例的键,即顺式关系;而环上的虚线表示在粗线另一例的键,即反式关系。例如,实例10和11的化学结构具有粗线和虚线,表示两种对映异构体的相对立体化学。
词语“C1-C4烷基”包括具有1至4个碳原子的非环烷基部分,而“C1-C6烷基”包括具有1至6个碳原子的非环烷基部分。C1-C4烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
词语“药学上可接受的盐”包括保留了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物的生物有效性和特性,并且通常不是生物学上或其他方面不希望的酸加成盐或碱加成盐。在许多情况下,具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物由于存在碱性基团和/或羧基或与之类似的基团,而能够形成酸式盐和/或碱式盐。
药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸来形成,例如,乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、胆茶碱(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐、硫酸盐/硫酸氢盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以从中衍生盐的无机酸包括,例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以从中衍生盐的有机酸包括,例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。可从中衍生盐的无机碱包括,例如,氨以及铵和来自周期表第I至XII列的金属的盐。在某些实施例中,盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜;特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可从中衍生盐的有机碱包括,例如,伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星青霉素(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常,此类盐可以通过将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(如Na+、Ca2+、Mg2+或K+的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应,或通过将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。典型地,此类反应在水中或在有机溶剂中、或在这两者的混合物中进行。通常,在可行的情况下,使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是可取的。另外的合适盐的列表可以例如见于以下中:“Remington′sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],”第20版,Mack Publishing Company[马克出版公司],Easton[伊斯顿],Pa.[宾夕法尼亚州],(1985);Berge等人,“J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,1-19”和“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use[药用盐手册:特性、选择和使用]”(约翰威立国际出版公司(Wiley-VCH),魏因海姆,德国(Weinheim,Germany),2002)。
本文给出的任何式也旨在代表具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子由相同元素但具有不同质量数的原子替换之外,同位素标记的化合物具有由本文给出的式所描绘的结构。可掺入到具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,如2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、36Cl和125I。同位素标记的具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物,通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附随实例中所描述的那些过程类似的过程,使用适当的同位素标记的试剂替代先前采用的非标记试剂来制备。
具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物可具有不同的异构形式。词语“光学异构体”、“立体异构体”、“对映异构体”或“非对映异构体”是指对于给定的具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物而言,可能存在的各种立体异构构型中的任一种。应当理解的是,取代基可以附接在碳原子的手性中心,因此,所披露的化合物包括对映异构体、非对映异构体和外消旋体。术语“对映异构体”包括彼此为不可重叠的镜像的成对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是外消旋混合物。在适当的情况下,该术语用于指外消旋混合物。术语“非对映体”或“非对映异构体”包括具有至少两个不对称原子,但彼此不互为镜像的立体异构体。根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时,每个手性中心的立体化学可以用R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而标为(+)或(-)。某些具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)和表1的化合物含有一个或多个不对称中心或轴,并因此可产生对映异构体、非对映异构体或其他立体异构形式,就绝对立体化学而言,定义为(R)-或(S)-。本披露意在包括所有此类可能的异构体,包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备,或使用本领域中熟知的常规技术如手性HPLC来拆分。
本文还披露了实例中的中间体1-48及其盐。
药物组合物
在一些实施例中,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
词语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员所确定的那样,在合理的医学判断范围内,适合接触人类和动物的组织使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
所披露的组合物可以呈适于口服使用的形式(例如,作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂),适于局部使用的形式(例如,作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液),适于通过吸入施用的形式(例如,作为细碎粉末或液体气溶胶),适于通过吹入施用的形式(例如,作为细碎粉末)或适于肠胃外施用的形式(例如,作为用于静脉内、皮下、肌肉内或肌肉内给药的无菌水溶液或油溶液或作为直肠给药的栓剂)。
与一种或多种药学上可接受的载体组合以生产单一剂型的活性成分的量将必然根据所治疗的宿主和特定的施用途径而变化。有关施用途径和剂量方案的进一步信息,读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry[综合药物化学]第5卷第25.3章(编委会主席Corwin Hansch),Pergamon Press[培格曼出版社]1990。
治疗实用性
本发明的化合物可在治疗中用作精氨酸酶抑制剂。
在一方面,披露了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法,这些方法包括向该受试者施用有效量的具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面,披露了用于在有需要的受试者中治疗呼吸道炎性疾病的方法,这些方法包括向该受试者施用有效量的具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗癌症。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗呼吸道炎性疾病。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗呼吸道炎性疾病的药剂中的用途。
在一方面,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗癌症。
在一方面,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于治疗呼吸道炎性疾病。
术语“癌症”包括例如肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如,小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、黑素瘤、肾癌和卵巢癌。在一些实施例中,癌症已经转移。在一些实施例中,癌症与精氨酸酶1和/或精氨酸酶2调节相关。
在一些实施例中,癌症与血浆精氨酸酶1水平增加相关。在一些实施例中,癌症与血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中,癌症与血浆精氨酸酶1水平增加和血浆精氨酸水平降低相关。在一些实施例中,与血浆精氨酸酶1水平增加和/或血浆精氨酸水平降低相关的癌症包括肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌(例如,小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞癌细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤)、胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌。
在一些实施例中,癌症分泌精氨酸酶2,例如急性髓性白血病和前列腺癌。
在一些实施例中,癌症与精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞相关,例如肺癌(小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、膀胱癌、结直肠癌、黑素瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾癌。
术语“呼吸道炎性疾病”是指影响气腔、肺血管系统、肺间质或其组合的炎性病状或病症。它们可以分离到肺部或涉及多个器官。在一个实施例中,呼吸道炎性疾病是炎性肺病。在另一个实施例中,炎性肺病是非感染性的。
在一些实施例中,呼吸道炎性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、化学诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化或其组合。在一些实施例中,呼吸道炎性疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘。
在一方面,披露了用于在有需要的受试者中抑制精氨酸酶的方法,这些方法包括向该受试者施用有效量的具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐,用于抑制精氨酸酶。
在一方面,披露了具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制精氨酸酶的药剂中的用途。
在一方面,披露了包含具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物,用于抑制精氨酸酶。
术语“精氨酸酶”包括属于尿酸水解酶(uerohydrolase)家族的含锰酶,这些含锰酶催化尿素循环中的第五步和最后一步,将L-精氨酸转化为L-鸟氨酸和尿素。术语“精氨酸酶”包括所述酶的两种同工酶,例如精氨酸酶1,其在尿素循环中起作用并且主要位于肝脏的细胞质中,以及精氨酸酶2,其位于身体几种组织的线粒体中并参与细胞中精氨酸/鸟氨酸浓度的调节。在一些实施例中,具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物或其药学上可接受的盐对精氨酸酶1具有选择性。在一些实施例中,具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物或其药学上可接受的盐对精氨酸酶2具有选择性。在一些实施例中,具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物或其药学上可接受的盐抑制精氨酸酶1和精氨酸酶2两者。
词语“有效量”包括具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物将在受试者中引发生物学或医学反应(例如降低或抑制与精氨酸酶或癌症相关的酶或蛋白质活性、改善癌症症状或者减缓或延迟癌症进展)的量。在一些实施例中,词语“有效量”包括具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物或表1的化合物在施用给受试者时,对于至少部分减轻、抑制和/或改善癌症或抑制精氨酸酶,和/或减少或抑制受试者中的肿瘤生长或癌细胞增殖有效的量。
术语“受试者”包括暖血哺乳类动物,例如灵长类、狗、猫、兔、大鼠和小鼠。在一些实施例中,所述受试者是灵长类,例如,人类。在一些实施例中,所述受试者患有癌症。在一些实施例中,所述受试者需要治疗(例如,所述受试者将在生物学或医学上从治疗获益)。在一些实施例中,患者患有癌症。在一些实施例中,受试者血浆精氨酸酶1水平增加。在一些实施例中,受试者的精氨酸水平降低。在一些实施例中,患者的血浆精氨酸酶1水平增加且精氨酸水平降低。在一些实施例中,受试者患有分泌精氨酸酶2的癌症(例如,急性髓性白血病或前列腺癌)。在一些实施例中,受试者具有精氨酸酶1阳性肿瘤浸润性免疫细胞。
词语“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)包括生物活性或过程的基线活性的降低。在一些实施例中,具有式(Ib)、(II)、(III)、(IVb)、(Vc)、(VI)、(VII)和(VIIIb)(包括其任何亚类或种)的化合物和表1的化合物,抑制精氨酸酶。
词语“治疗”包括减少或抑制与精氨酸酶相关或受试者体内的酶或蛋白质活性,改善癌症的一种或多种症状,或者减缓或延迟受试者癌症的进展。词语“治疗(treat,treatment)”和“治疗中(treating)”还包括减少或抑制受试者中肿瘤的生长或癌细胞的增殖。
实例
本披露的多个方面可以通过参考以下非限制性实例进一步定义,这些实例详细描述了本披露的某些化合物和中间体的制备以及使用本披露的化合物的方法。本领域普通技术人员应当清楚的是可以在不偏离本披露的范围的情况下对材料和方法进行许多修改。
除非另外说明:
(i)除非另外说明,否则在环境温度(即在17℃至25℃范围内)和在如氮气等的惰性气体的气氛下进行所有合成;
(ii)通过旋转蒸发或利用Genevac设施或Biotage v10蒸发器在真空中进行蒸发,并且在通过过滤去除残余固体之后进行处理程序;
(iii)在自动化Teledyne Isco
Figure BDA0003195791400000221
Rf或Teledyne Isco
Figure BDA0003195791400000222
上使用预填充的RediSep Rf GoldTM二氧化硅柱(20-40μm,球形颗粒)、GraceResolvTM柱(
Figure BDA0003195791400000223
二氧化硅)或Silicycle柱(40-63μm)进行快速色谱纯化。
(iv)在配有UV采集的Gilson制备型HPLC仪器上进行制备型色谱法;可替代地,在配有MS和UV触发采集的Waters自动纯化HPLC-MS仪上进行制备型色谱法;
(v)在配有UV采集的Gilson仪器(233进样器/级分收集器,333和334泵,155UV检测器)上或在Varian Prep Star仪器(2台SD1泵、325UV检测器、701级分收集器)上进行手性制备型色谱法,泵随Gilson 305进样而运行;可替代地,在配有MS和UV触发采集的WatersPrep 100 SFC-MS仪器或配有UV采集的Thar MultiGram III SFC仪器上进行手性制备型色谱法。
(vi)产率(当存在时)不必是可达到的最大值;
(vii)一般而言,式I的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法确认;在Δ量表上测量NMR化学位移值[使用Bruker Avance III 600(600MHz)、Bruker Avance 400(400MHz)、Bruker Avance300(300MHz)或Bruker DRX 500(500MHz)仪器测定质子磁共振谱];除非另有说明,否则在环境温度进行测量;使用了以下缩写:s,单峰;d,双重峰;t,三重峰;q,四重峰;m,多重峰;dd,双二重峰;ddd,双二重峰的双重峰;dt,双三重峰;bs,宽信号。
(viii)一般而言,具有式I的终产物在液相色谱法之后还通过质谱法(LCMS或UPLC)来表征;如下进行UPLC:使用配有Waters SQ质谱仪的Waters UPLC(柱温40℃,UV=220-300nm或190-400nm,质谱=具有正/负转换的ESI)以1mL/min的流量,使用经1.50min(连同平衡回到起始条件的总运行时间为1.70min)97%A+3%B至3%A+97%B的溶剂系统,其中A=0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸的水溶液(用于酸处理)或0.1%氢氧化铵的水溶液(用于碱处理),并且B=乙腈。对于酸分析,使用的柱是Waters Acquity HSS T3(1.8μm,2.1x50mm);对于碱分析,使用的柱是Waters Acquity BEH C18(1.7μm,2.1x50mm)。可替代地,如下进行UPLC:使用配有Waters SQ质谱仪的Waters UPLC(柱温30℃,UV=210-400nm,质谱=具有阳性/阴性转换的ESI)以1mL/min流速使用2%至98%B的溶剂梯度进行1.5min(连同平衡回到起始条件的总运行时间为2min),其中A=0.1%甲酸的水溶液,并且B=0.1%甲酸的乙腈溶液(用于酸处理);或A=0.1%氢氧化铵的水溶液,并且B=乙腈(用于碱处理)。对于酸分析,使用的柱是Waters Acquity HSS T3(1.8μm,2.1x30mm),对于碱分析,使用的柱是Waters Acquity BEH C18(1.7μm,2.1x30mm);使用配有Waters ZQ ESCi质谱仪和Phenomenex Gemini-NX C18(5μm,110A,2.1x50mm柱)的Waters Alliance HT(2795),以1.1mL/min的流量,经4min以95%A至95%B进行LCMS,保持0.5min,其中A=0.1%甲酸并且B=0.1%甲酸的乙腈溶液(用于酸处理);或A=0.1%氢氧化铵水溶液并且B=乙腈(用于碱处理)。此外,使用Shimadzu UFLC进行LCMS:所述Shimadzu UFLC配有Shimadzu LCMS-2020质谱仪和Waters HSS C18(1.8μm,2.1x50mm)或Shim-pack XR-ODS(2.2μm,3.0x50mm)或Phenomenex Gemini-NX C18(3μm,3.0x50mm)柱,以0.7mL/min(对于Waters HSS C18柱)、1.0mL/min(对于Shim-pack XR-ODS柱)或1.2mL/min(对于Phenomenex Gemini-NX C18)的流速,经2.2min 95%A至95%B,保持时间为0.6min,其中A=0.1%甲酸或0.05%三氟乙酸的水溶液(用于酸处理),或0.1%氢氧化铵或6.5mM碳酸铵的水溶液(用于碱处理),并且B=乙腈。除非另有说明,否则报告的分子离子对应于[M+H]+;对于具有多个同位素模式的分子(Br、Cl等),除非另有说明,否则报告的值是对于最低同位素质量获得的值。
(ix)离子交换纯化通常使用SCX-2(拜泰齐公司(Biotage))柱进行。
(x)中间体纯度通过薄层色谱、质谱、LCMS、UPLC/MS、HPLC(高效液相色谱法)和/或NMR分析来评估;
(xi)使用了以下缩写:-
EtOH: 乙醇
EtOAc: 乙酸乙酯
LDA: 二异丙基氨基锂
MeOH: 甲醇
TFA: 三氟乙酸
MeCN: 乙腈
LCMS: 液相色谱法-质谱法
rt或RT: 室温
aq: 水溶液
THF: 四氢呋喃
KHMDS: 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
DCM: 二氯甲烷
DMF: 二甲基甲酰胺
HATU: (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)
BOC: 叔丁氧基羰基
DTNB: 5,5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)
TNB: 2-硝基-5-硫代苯甲酸
HEPES: (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
实例1:(2R,4S)-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000251
中间体1:(R)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将N,N′-二异丙基碳二亚胺(3.49mL,22.4mmol)和DMAP(0.249g,2.04mmol)添加至(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(4.955g,20.37mmol)和苯甲醇(2.11mL,20.4mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌17小时,同时缓慢升温至室温。过滤反应混合物,并将滤液浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至50%EtOAc于己烷中)纯化,得到(R)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体1,6.50g,产率96%),呈无色油状,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.40(5H,br s),1.49(4H,br s),2.43-2.65(2H,m),2.70-2.92(2H,m),3.53-3.74(1H,m),3.94-4.10(1H,m),4.89(0.5H,br s),5.10-5.23(2.5H,m),7.31-7.41(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=356。
中间体2:(2R4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃将硼氢化钠(0.738g,19.5mmol)分批添加至(R)-4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体1,6.504g,19.51mmol)在MeOH/THF(1∶20,105mL)混合物中的搅拌溶液中。将混合物搅拌5小时,然后小心地用1M HC1(水溶液)淬灭(15mL-气体逸出),并升温至室温。将混合物用水(25mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(4x20mL)萃取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至45%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体2,3.84g,产率59%),为无色胶状的非对映异构体的5∶1混合物(主要非对映异构体是标题化合物),并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.38(5H,br s),1.40-1.44(2H,m),1.46(5.4H,br s),1.60-1.69(1.4H,m),1.70-1.79(0.2H,m),1.83-1.97(1.2H,m),2.48(1H,br dd),2.92-3.08(1H,m),3.28-3.46(0.2H,m),3.54-3.70(1H,m),3.76-3.84(0.1H,m),3.87-3.96(0.1H,m),4.00(0.5H,brd),4.15(0.5H,s),4.65-4.74(0.1H,m),4.87(0.6H,br d),5.08(0.5H,br d),5.13-5.26(2.4H,m),7.31-7.40(6H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=358。
中间体3:(2R,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将甲磺酸酐(3.59g,20.6mmol)分批添加至(2R,4R)-4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体2,3.84g,11.5mmol;非对映异构体的5∶1混合物)和三乙胺(3.35mL,24.0mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中。允许冷却浴停止,并将反应升温至室温。6小时后,将反应物用DCM(50mL)稀释,并依次用1M HCl(水溶液)(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干,得到粗的(2R,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体3,4.73g,产率100%),呈浅橙色胶状,并且为非对映异构体的混合物。粗材料不经进一步纯化而直接使用。m/z:(ES+)[M+Na]+=436。
中间体4:(2R,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将叠氮化钠(3.72g,57.2mmol)添加至(2R,4R)-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体3,4.73g,11.4mmol,非对映异构体的混合物)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中,并且将反应升温至60℃,持续20小时。使混合物冷却至室温,过滤并将滤液用水(400mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(4x40mL)萃取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(2x40mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至30%EtOAc于己烷中)纯化,得到非对映异构纯的(2R,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体4,2.58g,产率63%),呈无色胶状,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.39(4H,br s),1.46(5H,brs),1.63-1.73(1H,m),1.74-1.87(1H,m),1.95(1H,ddd),2.50-2.61(1H,m),3.03-3.44(1H,m),3.73-3.89(0.5H,m),3.90-4.01(1.5H,m),4.58-4.74(0.5H,m),4.88(0.5H,br s),5.15-5.34(2H,m),7.30-7.43(5H,m);m/z:(ES+)[M-Boc]+=261。
中间体5:(4S)-4-叠氮基-2-(丁-2-烯-1-基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基l-(叔丁基)
将(2R,4S)-4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体4,1.94g,5.38mmol)和巴豆基溴(0.977mL,8.07mmol)溶于THF(30mL)中,并将溶液冷却至-78℃。在10分钟内逐滴添加KHMDS溶液(1M于2-甲基四氢呋喃中,7.0mL,7.0mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温,并搅拌总计18小时。将粗反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭,然后用饱和NaCl水溶液和EtOAc(50mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(3x30mL)萃取水层。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(2%至30%EtOAc于己烷中)纯化,得到(4S)-4-叠氮基-2-(丁-2-烯-1-基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体5,2.106g,产率94%),为顺式/反式非对映异构体混合物,并且为旋转异构体和E/Z烯烃的混合物。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ1.40-1.42(4H,m),1.43(5H,br s),1.49-1.58(1H,m),1.59-1.66(0.6H,m),1.67-1.74(3.4H,m),1.86(0.5H,dd),1.89-2.05(2H,m),2.07-2.19(1H,m),2.42(0.5H,dd),2.58-2.69(1H,m),2.71-2.83(0.5H,m),3.01-3.16(0.5H,m),3.21(0.5H,br dd),3.31-3.44(0.5H,m),3.61-3.77(1.5H,m),3.97-4.07(0.5H,m),5.10-5.27(2H,m),5.36-5.45(1H,m),5.51-5.74(2H,m),7.32-7.47(5H,m);m/z:(ES+)[M-Boc]+=315。
中间体6:(2R,4S)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将双(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物(50mg,0.074mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(57mg,0.15mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用N2吹扫。将固体溶于DCM(9mL)中,并将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.32mL,2.2mmol)缓慢加入该溶液中。将反应在室温下搅拌10分钟。将(4S)-4-叠氮基-2-(丁-2-烯-1-基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体5,616mg,1.49mmol)作为DCM(3mL)中的溶液添加至反应中,并将反应混合物在室温下搅拌66小时。将反应混合物冷却至0℃,并小心地用MeOH(1mL)和水(5mL)淬灭。分离各层,并用DCM(3x15mL)萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至15%EtOAc于己烷中)纯化,得到非对映异构纯的(2R,4S)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷+2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体6,261mg,产率32%),呈透明、无色胶状。1H NMIR(500MHz,CDCl3)δ0.79(2H,t),1.25(12H,s),1.29-1.35(1H,m),1.36-1.39(1H,m),1.41(9H,s),1.42-1.46(2H,m),1.57-1.68(1H,m),1.85-1.94(3H,m),1.95-2.01(1H,m),2.05(1H,dd),2.92-3.11(1H,m),3.49-3.72(1H,m),3.98-4.03(1H,m),5.09(1H,d),5.18(1H,d),7.29-7.42(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体7:(2R,4S)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,50mg,0.047mmol)添加至(2R,4S)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体6,268mg,0.494mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌17小时。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5至45%MeOH于DCM中)纯化,得到(2R,4S)-4-氨基-1-(叔)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体7,156mg,产率74%),呈白色干燥薄膜丁氧基羰基。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ0.71(2H,t),1.07-1.16(1H,m),1.19(14H,s),1.31-1.37(2H,m),1.40(9H,s),1.80-1.96(1H,m),2.02(3H,br d),2.33(1H,br s),3.00(1H,br s),3.53(1H,br s),3.92(1H,br s),8.60(3H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=427。实例1:(2R,4S)-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌 啶-2-甲酸
在室温下将三氟乙酸(0.53mL,6.9mmol)逐滴添加至(2R,4S)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体7,146mg,0.342mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(125mg,1.03mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(62mg,产率74%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.71-0.82(2H,m),1.10-1.30(2H,m),1.33-1.44(2H,m),1.45-1.55(1H,m),1.62(1H,dd),1.77(1H,ddd),1.84-1.93(1H,m),2.01-2.08(1H,m),2.18(1H,ddd),3.07(1H,td),3.22(1H,dt),3.28-3.39(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=245。
实例2:(2R,4S)-4-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2- 甲酸
Figure BDA0003195791400000301
中间体8:(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将锌(270mg,4.14mmol)和AcOH(1.20mL,20.9mmol)添加至(2R,4S)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体6,748mg,1.38mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将快速搅拌的混合物加热至30℃,持续18小时。将混合物冷却至室温,用DCM(30mL)稀释,并通过硅藻土过滤。滤饼用DCM洗涤,并将滤液浓缩至干。将所得残余物在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各相,并用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机物。将有机物经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干,得到呈透明、无色胶状的(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,713mg,产率100%)。粗材料不经进一步纯化而直接使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.79(2H,t),1.24(12H,s),1.32-1.38(2H,m),1.39-1.47(13H,m),1.68(2H,br t),1.83-1.99(4H,m),2.93(1H,td),2.97-3.07(1H,m),3.96-4.10(1H,m),5.06-5.23(2H,m),7.30-7.41(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=517。
中间体9:(2R,4S)-4-f((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁 基)酯
在室温下,将N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.63mmol)缓慢添加至COMU(270mg,0.63mmol)和Boc-Val-OH(137mg,0.631mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟,然后冷却至0℃。添加(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,310mg,0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液和N,N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.60mmol),将反应搅拌17小时,同时缓慢升温至室温。用水(40mL)稀释反应混合物,并通过过滤收集所得沉淀。将固体溶于EtOAc中,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(10%至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体9,184mg,产率43%),呈无色膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.73-0.80(2H,m),0.85(3H,d),0.89(3H,d),1.22(12H,br s),1.23-1.29(2H,m),1.37-1.45(20H,m),1.62-1.74(1H,m),1.86-1.99(3H,m),2.00-2.12(3H,m),2.97(1H,t),3.78(1H,t),3.94-4.06(1H,m),4.07-4.14(1H,m),5.00(1H,br s),5.05-5.24(2H,m),6.05(1H,br d),7.28-7.36(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=716。
中间体10:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲 基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,27mg,0.025mmol)添加至(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体9,184mg,0.257mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(20%至100%EtOAc于己烷中,然后用10%MeOH于DCM中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体10,116mg,产率72%),呈白色固体,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.78(3H,br d),0.83-0.91(2H,m),0.94(3H,br d),1.20-1.25(12H,m),1.40(9H,br s),1.42-1.53(11H,m),1.51-1.66(1H,m),1.75-2.18(4H,m),2.19-2.34(1H,m),2.88-3.06(1H,m),3.85-4.06(2H,m),4.07-4.26(1H,m),5.14(1H,brs),5.93(1H,br s),6.73(1H,br s),7.30-7.48(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=627。
实例2:(2R,4S)-4-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2- 甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.433mL,5.63mmol)滴加到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体10,176mg,0.281mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。3小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(103mg,0.845mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱子上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例2,89mg,产率92%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.73-0.83(2H,m),0.88-0.96(6H,m),1.14-1.24(1H,m),1.25-1.35(1H,m),1.37-1.50(2H,m),1.64-1.76(1H,m),1.79-1.99(4H,m),2.01-2.09(1H,m),2.17(1H,dd),3.11(1H,d),3.16-3.24(1H,m),3.31(1H,dt),4.10-4.22(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=344。
实例3:(2R,4S)-4-(2-氨基乙酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000331
中间体11:(2R,4S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在室温下,将N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.63mmol)缓慢添加至COMU(270mg,0.63mmol)和Boc-Gly-OH(110mg,0.63mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将溶液在室温下搅拌30分钟,然后冷却至0℃。添加(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,310mg,0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液和N,N-二异丙基乙胺(0.11mL,0.60mmol),将反应搅拌17小时,同时缓慢升温至室温。用水(60mL)稀释反应混合物,并用乙酸调节pH值至约5。水相用EtOAc(4x15mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(2x10mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(10%至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体11,204mg,产率51%),呈无色膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.75(2H,br t),1.21(14H,s),1.24(2H,br d),1.38(9H,s),1.40(10H,s),1.71(1H,dd),1.81-1.91(1H,m),1.93-2.04(3H,m),2.86-3.04(1H,m),3.62(2H,br s),3.93-4.04(1H,m),4.06-4.15(1H,m),5.11(2H,s),5.14(1H,br s),6.27(1H,br s),7.28-7.40(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=674。
中间体12:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2- (4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,32mg,0.030mmol)添加至(2R,4S)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体11,204mg,0.303mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)和MeOH(20mL)稀释,通过硅藻土过滤,并将滤液浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(25至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体12,117mg,产率66%),呈白色固体,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.78(2H,t),1.17-1.29(13H,m),1.40(10H,br s),1.45(9H,s),1.48-1.57(2H,m),1.76-2.01(3H,m),2.04-2.13(1H,m),2.98(1H,br t),3.47-3.66(1H,m),3.75(1H,s),3.90-4.06(2H,m),4.13-4.25(1H,m),5.41(1H,br s),5.92(1H,br s),6.73(1H,br s),7.65(1H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=584。
实例3:(2R,4S)-4-(2-氨基乙酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.31mL,4.0mmol)滴加到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰胺)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体12,117mg,0.201mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。3小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(73mg,0.60mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱子上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-(2-氨基乙酰胺基)-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例3,61mg,产率100%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.72-0.84(2H,m),1.14-1.25(1H,m),1.26-1.34(1H,m),1.41(2H,quin),1.72(1H,dtd),1.79-1.94(2H,m),1.96-2.08(2H,m),2.10(1H,dd),3.14-3.25(1H,m),3.30-3.36(1H,m),3.37(2H,s),4.08-4.19(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=302。
实例4:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲
Figure BDA0003195791400000361
中间体13:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-2-[4-(4,4, 5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)缓慢添加至(2R,4S)-4-氨基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,245mg,0.474mmol)、Boc-Ala-OH(108mg,0.571mmol)和COMU(244mg.0.571mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌1.5小时,同时缓慢升温至室温。将反应混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释,并分离各相。将水相用EtOAc(3x20mL)萃取,将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(15%至80%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体13,191mg,产率59%),呈淡黄色胶状,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.69-0.83(2H,m),1.22(12H,d),1.26(5H,td),1.38(9H,br s),1.40(9H,brd),1.42-1.49(3H,m),1.57-1.73(1H,m),1.83-1.98(3H,m),2.01-2.05(2H,m),2.91-3.03(1H,m),4.02(2H,br s),4.96(1H,br s),5.05-5.22(2H,m),6.21(1H,br s),7.27-7.36(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=688。
中间体14:(2R,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基] 氨基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,15mg,0.014mmol)添加至(2R,4S)-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-叔丁基酯(中间体13,190mg,0.28mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc(15mL)和MeOH(2mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(20%至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸(中间体14,134mg,产率81%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.78(2H,br t),1.20-1.25(12H,m),1.29-1.36(5H,m),1.41(9H,s),1.44(11H,s),1.48-1.62(2H,m),1.77-2.01(3H,m),2.09(2H,br s),2.97(1H,brs),3.92-4.05(1H,m),5.07(1H,br s),5.48(1H,br s),6.71(1H,br s),7.61(1H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=598。
实例4:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲
在室温下,将三氟乙酸(0.34mL,4.4mmol)滴加到(2R,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸(中间体14,130mg,0.22mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。3小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(2.0mL,2.0mmol)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(80mg,0.65mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH(20mL)溶液从柱上洗脱所希望的产物。将所得物质通过反相色谱法(RediSep Rf
Figure BDA0003195791400000371
C18,0至15%乙腈水溶液)进一步纯化,得到(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例4,25mg,产率37%),呈白色固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.72-0.80(2H,m),1.12-1.23(1H,m),1.24-1.26(1H,m),1.27(3H,d),1.40(2H,quin),1.66-1.76(1H,m),1.78-1.92(2H,m),1.93-1.99(1H,m),2.00-2.06(1H,m),2.10(1H,dd),3.18(1H,ddd),3.27-3.36(1H,m),3.53(1H,q),4.10(1H,tt);m/z:(ES+)[M+H]+=316。
实例5:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲
Figure BDA0003195791400000381
中间体15:(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5, 5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.165mL,0.94mmol)缓慢添加至(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,244mg,0.47mmol)、Boc-Abu-OH(96mg,0.47mmol)和COMU(206mg,0.48mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌16小时,同时缓慢升温至室温。将粗反应混合物用水(30mL)稀释,并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(15%至60%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体15,215mg,产率65%),呈透明胶状,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.71-0.79(2H,m),0.87(3H,br t),1.19(4H,br s),1.21(9H,s),1.36(5H,br s),1.38(8H,s),1.39-1.41(8H,m),1.48-1.58(2H,m),1.68(1H,br dd),1.72-1.81(1H,m),1.84-1.98(3H,m),1.99-2.02(1H,m),2.88-3.04(1H,m),3.89(1H,br d),3.95-4.07(2H,m),5.00(1H,br d),5.05-5.22(2H,m),6.20(1H,br s),7.27-7.36(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=703。
中间体16:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺 基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,16mg,0.015mmol)添加至(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体15,215mg,0.31mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体16,147mg,产率78%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.75(2H,br s),0.89(3H,br s),1.20(12H,s),1.24-1.33(2H,m),1.37(10H,br s),1.40(10H,s),1.42-1.61(4H,m),1.85(3H,br s),1.98(2H,brs),2.01-2.06(1H,m),2.95(1H,br s),3.98(2H,br s),5.27(0.5H,br s),5.68(0.5H,brs),6.74(0.5H,br s),7.52(0.5H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=612。
实例5:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲
在室温下,将三氟乙酸(0.37mL,4.8mmol)逐滴添加至(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体16,147mg,0.24mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(2.0mL,2.0mmol)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(88mg,0.72mmol),并将澄清的两相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(5mL)和水(2mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH(20mL)溶液从柱上洗脱所希望的产物。将所得物质通过反相色谱法(RediSep Rf
Figure BDA0003195791400000402
C18,0至15%乙腈水溶液)进一步纯化,得到(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例5,37mg,产率47%),呈白色固体。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.76(2H,br t),0.87(3H,t),1.13-1.23(1H,m),1.24-1.34(1H,m),1.40(2H,quin),1.63(2H,dq),1.67-1.74(1H,m),1.78-1.85(1H,m),1.86-1.96(2H,m),1.99-2.07(1H,m),2.13(1H,br dd),3.10-3.24(1H,m),3.25-3.41(2H,m),4.07-4.21(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=330。
实例6:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基) 哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000401
中间体17:(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁 基)酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,0.94mmol)添加至(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,244mg,0.47mmol)、Boc-Leu-OH(96mg,0.47mmol)和COMU(206mg,0.48mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌16小时,同时缓慢升温至室温。将粗反应混合物用水(30mL)稀释,并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(15%至60%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体17,224mg,产率65%),呈无色泡沫,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.73-0.80(2H,m),0.89(3H,d),0.90(3H,d),1.22(12H,s),1.27(1H,br s),1.39(9H,s),1.40(9H,s),1.41-1.48(4H,m),1.55-1.64(2H,m),1.68(1H,br dd),1.85-1.98(3H,m),2.01(1H,br d),2.02-2.05(1H,m),2.93-3.02(1H,m),3.94-4.08(3H,m),4.83(1H,br d),5.05-5.22(2H,m),6.20(1H,br s),7.28-7.31(1H,m),7.33(4H,d);m/z:(ES+)[M+H]+=731。
中间体18:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲 基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,13mg,0.012mmol)添加至(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体17,174mg,0.24mmol)在EtOAc(2.5mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌23小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(15%至100%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体18,149mg,产率98%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.78(2H,br t),0.91(6H,br d),1.23(11H,s),1.27-1.36(2H,m),1.40(10H,s),1.43(11H,s),1.46-1.55(2H,m),1.60-1.73(2H,m),1.78-1.96(3H,m),1.97-2.02(1H,m),2.05-2.14(1H,m),2.82-3.08(1H,m),3.92-4.08(2H,m),5.00(0.4H,br s),5.49(0.6H,br d),6.76(0.4H,br d),7.60(0.6H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=640。
实例6:(2R,4S)-4-[f(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基) 哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.36mL,4.7mmol)滴加到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体18,149mg,0.23mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(2.0mL,2.0mmol)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(85mg,0.70mmol),并将澄清的两相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(10mL)和水(2mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(
实例6,81mg,产率97%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.74-0.82(2H,m),0.89(3H,d),0.91(3H,d),1.15-1.25(1H,m),1.24-1.34(1H,m),1.38-1.47(3H,m),1.47-1.54(1H,m),1.60(1H,dt),1.65-1.76(1H,m),1.79-1.98(3H,m),2.01-2.09(1H,m),2.14(1H,dd),3.15-3.23(1H,m),3.31(1H,dt),3.39(1H,t),4.10-4.17(1H,m);m/z:(ES+)[M-H2O+H]+=340。
实例7:(2R,4S)-4-[[(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁 基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000431
中间体19:(2R,4S)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)-2- (4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔 丁基)酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)缓慢添加至(2R,4S)-4-氨基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,355mg,0.687mmol)、Boc-Ile-OH(159mg,0.687mmol)和COMU(300mg,0.70mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌16小时,同时缓慢升温至室温。将粗反应混合物用水(30mL)稀释,并将混合物搅拌10分钟。通过过滤收集所得到的沉淀物。将固体溶于EtOAc(20mL)中,并用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至60%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体19,424mg,产率85%),呈无色泡沫,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.73-0.80(2H,m),0.82-0.90(6H,m),0.97-1.11(1H,m),1.21(12H,s),1.26-1.31(1H,m),1.32-1.36(1H,m),1.38(9H,br s),1.39(9H,s),1.41-1.43(2H,m),1.67(1H,br dd),1.75-1.84(2H,m),1.86-1.98(3H,m),2.00(1H,br d),2.03(1H,br d),2.92-3.02(1H,m),3.81(1H,t),3.95-4.09(2H,m),4.98(1H,br s),5.04-5.21(2H,m),6.07(1H,br d),7.28-7.36(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=730。
中间体20:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)- 3-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲
将Pd/C(10%wt,22mg,0.021mmol)添加至(2R,4S)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体19,302mg,0.41mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(15%至100%EtOAc于己烷中,然后用0至50%MeOH于EtOAc中))纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体20,223mg,产率84%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物;以及硼酸副产物(2R,4S)-2-(4-二羟硼基丁基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)哌啶-2-甲酸(30mg,产率13%),呈白色固体,并且为混合物或旋转异构体。
中间体20:1H NMR(500MIHz,CDCl3)δ0.72-0.81(2H,m),0.82-0.88(3H,m),0.89-0.94(3H,m),0.98-1.11(1H,m),1.21-1.24(12H,m),1.26-1.31(1H,m),1.32-1.38(2H,m),1.40(10H,br s),1.42(10H,br s),1.45-1.55(1H,m),1.53-1.64(1H,m),1.76-1.97(4H,m),1.98-2.08(3H,m),2.83-3.10(1H,m),3.90-4.08(2H,m),5.15(0.5H,br d),5.81(0.5H,br s),6.74(0.5H,br s),7.48(0.5H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=640。硼酸副产物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.76-0.86(2H,m),0.86-0.96(6H,m),1.03-1.13(1H,m),1.43(9H,br s),1.44(12H,s),1.53-1.68(1H,m),1.78-1.90(2H,m),1.90-1.99(2H,m),1.99-2.04(1H,m),2.07-2.21(1H,m),2.98-3.11(1H,m),3.43-3.61(1H,m),3.90(1H,brs),3.96-4.12(2H,m),5.19(1H,br s),5.53-5.76(1H,m),6.72(1H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=558。
实例7:(2R,4S)-4-[[(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁 基)哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.62mL,8.1mmol)逐滴添加至(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体20,223mg,0.35mmol)和硼酸副产物(2R,4S)-2-(4-二羟硼基丁基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((2S,3S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基戊酰氨基)哌啶-2-甲酸(30mg,0.05mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。添加苯基硼酸(147mg,1.21mmol),并将澄清的两相溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用Et2O(5mL)和水(1mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-[[(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(
实例7,126mg,产率88%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.78(2H,td),0.85-0.91(6H,m),1.11-1.25(2H,m),1.26-1.34(1H,m),1.37-1.49(3H,m),1.64-1.76(2H,m),1.80-1.91(2H,m),1.92-1.99(1H,m),2.01-2.09(1H,m),2.17(1H,dd),3.15-3.24(2H,m),3.31(1H,dt),4.10-4.21(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=358。
实例8:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁 基)哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000451
中间体21:(2R,4S)+4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-2- (4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔 丁基)酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.24mL,1.4mmol)缓慢添加至(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,355mg,0.687mmol)、Boc-tert-Leu-OH(159mg,0.687mmol)和COMU(300mg,0.70mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌16小时,同时缓慢升温至室温。将粗反应混合物用水(30mL)稀释,并将混合物搅拌10分钟。通过过滤收集所得到的沉淀物。将固体溶于EtOAc(20mL)中,并用饱和NaCl水溶液(5mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至55%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体21,372mg,产率74%),呈白色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.73-0.81(2H,m),0.95(9H,s),1.24(12H,s),1.41(10H,s),1.42-1.46(12H,m),1.68(1H,dd),1.87-1.95(1H,m),1.96-2.01(2H,m),2.02-2.05(2H,m),2.92-3.04(1H,m),3.69(1H,br d),3.98-4.12(2H,m),5.05-5.25(3H,m),5.50-5.62(1H,m),7.30-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=730。
中间体22:(2R,S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二 甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,27mg,0.025mmol)添加至(2R,4S)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体21,372mg,0.511mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(40%至100%EtOAc于己烷中,然后用0至40%MeOH于EtOAc中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体22,265mg,产率81%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物;以及硼酸副产物(2R,4S)-2-(4-二羟硼基丁基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)哌啶-2-甲酸(32mg,产率11%),呈透明干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物。中间体22:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.75(2H,br t),0.93(9H,s),1.20(12H,s),1.24-1.33(2H,m),1.36(9H,s),1.38(9H,br s),1.40(3H,br s),1.51-1.64(1H,m),1.72-1.82(1H,m),1.83-1.98(3H,m),2.03(1H,br s),2.79-3.06(1H,m),3.76(0.4H,br d),3.85-4.07(2.6H,m),5.42(0.6H,br d),6.39-6.71(1H,m),6.74-6.99(0.4H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=640。硼酸副产物:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.77-0.86(2H,m),0.97(9H,s),1.42(9H,br s),1.43(14H,br s),1.52-1.67(1H,m),1.75-1.90(2H,m),1.91-2.04(3H,m),2.08-2.19(1H,m),2.97-3.14(1H,m),3.44-3.63(1H,m),3.87(1H,br d),3.97-4.11(2H,m),5.50(1H,brs),6.53-6.79(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=558。
实例8:(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁 基)哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.73mL,9.4mmol)逐滴添加至(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体22,265mg,0.414mmol)和硼酸副产物(2R,4S)-2-(4-二羟硼基丁基)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酰胺基)哌啶-2-甲酸(32mg,0.057mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(172mg,1.41mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(5mL)和水(1mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-[[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例8,158mg,产率94%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.74-0.81(2H,m),0.95(9H,s),1.15-1.25(1H,m),1.26-1.34(1H,m),1.38-1.48(2H,m),1.65-1.75(1H,m),1.80-1.91(2H,m),1.96(1H,ddd),2.01-2.10(1H,m),2.19(1H,dd),3.05(1H,s),3.15-3.24(1H,m),3.30(1H,dt),4.10-4.23(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=358。
实例9:(2R,4S)-4-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基) 哌啶-2-甲酸
Figure BDA0003195791400000481
中间体23:(2R,4S)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁 基)酯
在0℃下,将N,N-二异丙基乙胺(0.063mL,0.36mmol)缓慢添加至HATU(61mg,0.16mmol)和Boc-D-Val-OH(33mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中。将溶液搅拌10分钟,然后添加(2R,4S)-4-氨基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体8,75mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应搅拌16小时,同时缓慢升温至室温。将粗反应物用0.1M HCl(水溶液)(30mL)和EtOAc稀释。分离各相,并用EtOAc(3x15mL)萃取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至40%EtOAc于己烷中)纯化,得到(2R,4S)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体23,74mg,产率71%),呈无色薄膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.75(2H,t),0.84(3H,d),0.89(3H,d),1.21(12H,s),1.30-1.35(1H,m),1.37(9H,s),1.39(9H,s),1.42(4H,br s),1.69(1H,dd),1.81-1.91(1H,m),1.92-2.01(3H,m),2.02(2H,s),2.94-3.02(1H,m),3.75(1H,dd),3.91-4.03(1H,m),5.03-5.19(3H,m),6.10(1H,d),7.28-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=715。
中间体24:(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲 基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,5mg,0.005mmol)添加至(2R,4S)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体23,69mg,0.10mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌19小时。将反应混合物用EtOAc(10mL)和MeOH(1mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(40%至100%EtOAc于已烷中,然后用0至40%MeOH于EtOAc中)纯化,得到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体24,40mg,产率66%),呈干燥薄膜,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.77(2H,t),0.91(6H,br d),1.20-1.24(13H,m),1.29(1H,br d),1.33-1.42(11H,m),1.43(10H,s),1.70-1.82(1H,m),1.83-1.90(1H,m),1.91-2.02(4H,m),3.00(1H,t),3.83-3.94(1H,m),3.96-4.07(1H,m),4.13(1H,br s),5.40(1H,d),6.03-6.33(1H,m),6.90-7.22(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=625。
实例9:(2R,4S)-4-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基) 哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.10mL,1.3mmol)滴加到(2R,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体24,40mg,0.06mmol)在DCM(1mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(1.0mL,1.0mmol)和Et2O(1mL)中。加入苯基硼酸(24mg,0.20mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌20小时。将混合物用Et2O(5mL)和水(1mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的(2R,4S)-4-[[(2R)-2-氨基-3-甲基-丁酰基]氨基]-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(实例9,20mg,产率91%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.73-0.83(2H,m),0.87-0.95(6H,m),1.14-1.23(1H,m),1.24-1.33(1H,m),1.41(2H,quin),1.65-1.77(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.88-1.98(3H,m),2.01-2.09(1H,m),2.15(1H,dd),3.14(1H,d),3.15-3.24(1H,m),3.31(1H,dt),4.11-4.20(1H,m);m/z:(ES+)[M-H2O+H]+=326。
实例10:反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体1
Figure BDA0003195791400000511
中间体25:4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将N,N′-二异丙基碳二亚胺(3.48mL,22.3mmol)和DMAP(0.248g,2.03mmol)添加至1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代哌啶-2-甲酸(4.94g,20.3mmol)和苯甲醇(2.21mL,21.4mmol)在DCM(130mL)中的搅拌溶液中。将反应搅拌17小时,同时缓慢升温至室温。过滤反应混合物,并将滤液浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至50%EtOAc于己烷中)纯化,得到4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体25,6.68g,产率99%),呈无色油状,并且为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.40(5H,br s),1.45-1.58(4H,m),2.50(2H,br d),2.71-2.94(2H,m),3.51-3.75(1H,m),4.05(1H,br s),4.89(0.5H,br s),5.09-5.27(2.5H,m),7.30-7.42(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=356。
中间体26:4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将硼氢化钠(0.749g,19.8mmol)分批添加至4-氧代哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体25,6.60g,19.8mmol)在MeOH/THF(1∶1,100mL)混合物中的搅拌溶液中。将混合物搅拌3小时,然后小心地用1M HCl(水溶液)淬灭(20mL-气体逸出),并升温至室温。将混合物用水(120mL)和EtOAc(40mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(3x30mL)萃取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干,得到呈透明胶状的4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体26,6.87g,103%)。粗材料不经进一步纯化而直接继续使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.34-1.42(5H,m),1.47(4H,s),1.56-1.78(3H,m),1.84-1.97(1H,m),2.48(1H,br dd),2.88-3.10(1H,m),3.63(1H,br dd),4.00(0.5H,br d),4.71(0.5H,s),4.87(0.5H,br s),5.08(0.5H,br s),5.13-5.26(2H,m),7.32-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=358。
中间体27:4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
在0℃下,将甲磺酸酐(6.26g,36.0mmol)分批添加至4-羟基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体26,6.71g,19.9mmol)和三乙胺(5.60mL,40.2mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。允许冷却浴停止,并将反应升温至室温。15小时后,将反应物用DCM(100mL)稀释,并依次用1M HCl(水溶液)(50mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机层将MgSO4干燥,过滤并浓缩至干,得到4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体27,7.74g,产率94%),呈浅橙色胶状,并且为旋转异构体和异构体的混合物。粗材料不经进一步纯化而直接继续使用。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.39(4H,br s),1.43-1.48(5H,m),1.57(0.5H,br s),1.66-1.78(1H,m),1.84-1.95(1H,m),1.97-2.07(0.5H,m),2.08-2.20(1H,m),2.68-2.87(1H,m),2.93-3.00(3H,m),3.98-4.07(0.6H,m),4.14-4.24(0.4H,m),4.52-4.72(1H,m),4.86-5.05(1H,m),5.08-5.22(2H,m),7.34-7.41(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=436。
中间体28:4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将叠氮化钠(6.05g,93.1mmol)添加至4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体27,7.73g,18.6mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中。将反应加热至60℃,并搅拌21小时。将反应混合物冷却至室温,过滤并将滤液用水(500mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(4x40mL)萃取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(2x40mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至35%EtOAc于己烷中)纯化,得到4-叠氮哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体28,5.26g,产率78%),呈淡黄色胶状,并且为旋转异构体和异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.38(4H,br s),1.46(5H,br s),1.64-1.74(1H,m),1.74-1.86(1H,m),1.95(1H,ddd),2.43-2.59(1H,m),3.13-3.38(1H,m),3.83(0.5H,br d),3.90-4.09(1.5H,m),4.68(0.5H,br s),4.88(0.5H,br s),5.10-5.36(2H,m),7.30-7.43(5H,m);m/z:(ES+)[M-Boc]+=261。
中间体29:4-叠氮基-2-(丁-2-烯基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将4-叠氮基哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体28,5.26g,14.6mmol)和巴豆基溴(2.65mL,21.9mmol)溶于THF(100mL)中,并将溶液冷却至-78℃。在10分钟内逐滴添加KHMDS溶液(1M于2-甲基四氢呋喃中,22.0mL,22.0mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温,并搅拌总计5小时。将粗反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭,然后用饱和NaCl水溶液和EtOAc(50mL)稀释。分离各相,并用EtOAc(3x40mL)萃取水层。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(2%至40%EtOAc于己烷中)纯化,得到4-叠氮基-2-(丁-2-烯基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体29,5.13g,产率85%),呈透明的淡黄色油状,并且为非对映异构体、旋转异构体和E/Z烯烃的混合物。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ1.37(4H,br s),1.39(5H,s),1.40-1.43(1H,m),1.45-1.54(1H,m),1.54-1.62(1H,m),1.67(3H,dd),1.79-1.89(1H,m),1.91-2.01(2H,m),2.03-2.08(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.38(1H,dd),2.50-2.66(1H,m),2.67-2.83(1H,m),2.94-3.11(1H,m),3.17(1H,br dd),3.32(1H,ddd),3.56-3.75(2H,m),3.99(1H,dt),5.05-5.25(1H,m),5.35-5.43(1H,m),5.49-5.64(2H,m),7.29-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=415。
中间体30:反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
以及
中间体31:顺-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯
将双(1,5-环辛二烯)二铱(I)二氯化物(415mg,0.618mmol)和双(二苯基膦基)甲烷(475mg,1.24mmol)添加到经烘箱干燥的圆底烧瓶中。将烧瓶密封并用N2吹扫。将固体溶于DCM(90mL)中,并将4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.70mL,18.6mmol)缓慢添加至该溶液中。将反应在室温下搅拌10分钟。添加4-叠氮基-2-(丁-2-烯基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体29,5.12g,12.4mmol),作为DCM(30mL)中的溶液,并将反应在室温下搅拌46小时。将反应混合物冷却至0℃,并小心地用MeOH(2mL)和水(50mL)淬灭。分离各层,并用DCM(3x30mL)萃取水层。将合并的有机物经MgSO4干燥,过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至20%EtOAc于己烷中)纯化,得到反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体30,2.01g,产率30%),作为第一个洗脱的非对映异构体,呈无色胶状;以及顺-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体31,2.07g,产率31%),作为第二个洗脱的非对映异构体,呈无色胶状。
中间体30:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.80(2H,t),1.25(12H,s),1.28-1.36(2H,m),1.38(8H,s),1.40-1.44(2H,m),1.44-1.48(1H,m),1.49-1.54(1H,m),1.67-1.78(1H,m),1.87-2.03(2H,m),2.07-2.19(1H,m),2.50(1H,td),3.42(1H,ddd),3.46-3.58(1H,m),3.66-3.77(1H,m),5.09-5.21(2H,m),7.29-7.43(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体31:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.79(2H,br t),1.25(12H,s),1.30-1.39(2H,m),1.39-1.44(11H,m),1.58-1.69(1H,m),1.86-1.94(3H,m),1.94-2.00(1H,m),2.01-2.09(1H,m),2.94-3.09(1H,m),3.52-3.66(1H,m),4.05(1H,br d),5.03-5.25(2H,m),7.29-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体32:反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯对映异构体1
以及
中间体33:反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯对映异构体2
使反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体30,2g,3.69mmol)经过手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱,21.2mm x 250mm,5μm,温度=20℃,流动相=20%异丙醇:CO2,在220nm处UV检测,进样量=25mg/针,浓度=100mg/mL于MeCN中,流速=70mL/min,出口压力=100bar],得到反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯的对映异构体1(中间体32,980mg,产率49%,96%ee),作为第一洗脱对映异构体,呈无色胶状;以及反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯的对映异构体2(中间体33,957mg,产率48%,98%ee),作为第二洗脱对映异构体,呈无色胶状。
中间体32:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.80(2H,t),1.25(12H,s),1.27-1.35(2H,m),1.38(9H,s),1.41-1.47(2H,m),1.49-1.53(1H,m),1.68-1.78(1H,m),1.89-2.03(2H,m),2.08-2.18(1H,m),2.42-2.56(1H,m),3.42(1H,ddd),3.47-3.56(1H,m),3.68-3.77(1H,m),5.09-5.22(2H,m),7.31-7.42(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体33:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.80(2H,t),1.25(12H,s),1.27-1.35(2H,m),1.38(9H,s),1.41-1.48(2H,m),1.49-1.52(1H,m),1.67-1.77(1H,m),1.88-1.96(1H,m),1.96-2.03(1H,m),2.09-2.18(1H,m),2.50(1H,td),3.42(1H,ddd),3.51(1H,dq),3.67-3.76(1H,m),5.10-5.22(2H,m),7.32-7.41(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体34:反-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体1
将Pd/C(10%wt,50mg,0.047mmol)添加至反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯对映异构体1(中间体32,250mg,0.46mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌20小时。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5至55%MeOH于DCM中)纯化,得到反-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体1(中间体34,159mg,产率82%),呈白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.64(2H,td),1.16(12H,s),1.18-1.25(2H,m),1.25-1.30(2H,m),1.32(9H,s),1.34-1.46(2H,m),1.49-1.61(1H,m),1.84-1.99(2H,m),2.91-3.04(1H,m),3.27(1H,br s),3.37-3.49(2H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=427。
实例10:反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体l
在室温下,将三氟乙酸(0.58mL,7.5mmol)逐滴添加至反-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体1(中间体34,159mg,0.37mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(136mg,1.12mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱子上洗脱所希望的产物,得到呈白色固体的反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体1(实例10,84mg,产率92%)。1HNMR(500MHz,D2O)δ0.75(2H,t),1.18-1.29(2H,m),1.30-1.42(3H,m),1.43-1.52(1H,m),1.55-1.65(1H,m),1.65-1.73(1H,m),1.96-2.03(1H,m),2.44-2.53(1H,m),2.95(1H,td),3.04(1H,tt),3.11-3.19(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=245。
实例11:反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体2
Figure BDA0003195791400000571
中间体35:反-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体2
将Pd/C(10%wt,25mg,0.023mmol)添加至反-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯对映异构体2(中间体33,138mg,0.25mmol)在EtOAc/异丙醇(2∶1,3mL)混合物中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌16小时。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干,得到反-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体2(中间体35,118mg,产率109%),呈白色固体,并且为旋转异构体的混合物。粗材料不经进一步纯化而直接继续使用。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ0.61-0.80(2H,m),0.93-1.15(2H,m),1.18-1.24(12H,m),1.24-1.38(3H,m),1.42(9H,br s),1.47-1.67(2H,m),1.70-1.91(1H,m),1.97-2.15(1H,m),2.16-2.34(1H,m),2.44(1H,br s),3.20-3.40(1H,m),3.55(2H,br s),8.35(2H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=427。
实例11:反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体2
在室温下,将三氟乙酸(0.43mL,5.5mmol)逐滴添加至反-4-氨基-1-叔丁氧基羰基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-2-甲酸对映异构体2(中间体35,118mg,0.277mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(2.0mL,2.0mmol)和Et2O(2mL)中。添加苯基硼酸(101mg,0.83mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌3小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPakRxn CX 20 cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH(20mL)溶液从柱上洗脱所希望的产物。将获得的物质通过反相色谱法(RediSep Rf
Figure BDA0003195791400000581
C18,0至95%乙腈的水溶液)进一步纯化,得到呈白色固体的反-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体2(实例11,41mg,产率61%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.70(2H,t),1.14-1.24(2H,m),1.24-1.37(3H,m),1.37-1.45(1H,m),1.51-1.59(1H,m),1.59-1.67(1H,m),1.91-1.98(1H,m),2.43(1H,dt),2.89(1H,td),2.98(1H,tt),3.07-3.13(1H,m);m/z:(ES+)[M+H]+=245。
实例12:顺-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸对映异构体1
Figure BDA0003195791400000591
中间体36:(2S,4R)-4-叠氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(对映异构体1)
以及
中间体6:(2R,4S)-4-叠氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(对映异构体2)
使顺-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体31,2.0g,3.7mmol)经过手性SFC[(S,S)Whelk-O1柱,4.6mm x 100mm,5μm,温度=20℃,流动相=20%异丙醇:CO2,在220nm处UV检测,进样量=25mg/针,浓度=100mg/mL于MeCN中,流速=70mL/min,出口压力=100bar],得到顺-(2S,4R)-4-叠氮基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯的对映异构体1(中间体36,994mg,产率49%,98%ee),作为第一洗脱对映异构体,呈无色胶状;以及顺-(2R,4S)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯的对映异构体2(中间体6,1.04g,产率51%,98%ee),作为第二洗脱对映异构体,呈无色胶状。通过SFC确定对映异构体2的绝对立体化学,并与之前合成的中间体6进行比较。通过类推方式指定中间体36的绝对立体化学。
中间体36:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.79(2H,br t),1.25(12H,s),1.29-1.36(1H,m),1.38(1H,br d),1.41(11H,s),1.56-1.68(1H,m),1.85-1.94(3H,m),1.97(1H,br d),2.05(1H,br dd),2.94-3.07(1H,m),3.54-3.65(1H,m),4.03(1H,t),5.06-5.25(2H,m),7.30-7.39(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体6:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.79(2H,br t),1.25(12H,s),1.30-1.36(1H,m),1.36-1.39(1H,m),1.41(11H,s),1.56-1.67(1H,m),1.85-1.94(3H,m),1.94-2.01(1H,m),2.05(1H,br dd),2.96-3.05(1H,m),3.54-3.64(1H,m),4.01-4.05(1H,m),5.06-5.23(2H,m),7.29-7.38(5H,m);m/z:(ES+)[M+Na]+=565。
中间体37:(2S,4R)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸
将Pd/C(10%wt,50mg,0.047mmol)添加至顺-(2S,4R)-4-叠氮基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基]哌啶-1,2-二甲酸2-苄基1-(叔丁基)酯(中间体36,250mg,0.46mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温氢气气氛(气球,将烧瓶抽真空并用氢气x3回充)下搅拌17小时。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释,通过硅藻土过滤并浓缩至干。将所得残余物通过快速二氧化硅色谱法(5%至40%MeOH于DCM中)纯化,得到(2S,4R)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体37,149mg,产率76%),呈白色固体。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ0.71(2H,br t),1.05-1.15(1H,m),1.19(14H,s),1.29-1.37(2H,m),1.40(9H,s),1.75-1.94(1H,m),1.95-2.20(3H,m),2.23-2.48(1H,m),3.02(1H,br s),3.54(1H,br s),3.92(1H,br s),8.64(3H,br s);m/z:(ES+)[M+H]+=427。
实例12:(2S,4R)-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸
在室温下,将三氟乙酸(0.43mL,5.5mmol)逐滴添加至(2S,4R)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丁基)哌啶-2-甲酸(中间体37,146mg,0.342mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。2小时后,将溶液减压浓缩,并将所得残余物溶于1M HCl(水溶液)(3.0mL,3.0mmol)和Et2O(3mL)中。加入苯基硼酸(125mg,1.03mmol),并将澄清的双相溶液在室温下搅拌4小时。将混合物用Et2O(20mL)和水(5mL)稀释,并分离各层。用Et2O洗涤水层。将水层冻干并通过离子交换色谱法(PoraPak Rxn CX 20cc柱)纯化。使用5%的氨的MeOH溶液(20mL)从柱上洗脱所希望的产物,得到(2S,4R)-4-氨基-2-(4-二羟硼基丁基)哌啶-2-甲酸(
实例12,63mg,产率75%)。1H NMR(500MHz,D2O)δ0.70-0.82(2H,m),1.10-1.31(2H,m),1.35-1.44(2H,m),1.45-1.54(1H,m),1.62(1H,dd),1.76(1H,ddd),1.84-1.94(1H,m),2.00-2.08(1H,m),2.18(1H,ddd),3.07(1H,td),3.22(1H,dt),3.33(1H,tt);m/z:(ES+)[M+H]+=245。
实例13:实例1至12的生物活性
通过使用由大肠杆菌(E.coli.)产生的重组精氨酸酶1或精氨酸酶2测量硫代精氨酸形成硫醇基团,来量化实例1至12对人精氨酸酶1和精氨酸酶2活性的抑制作用。用Ellman试剂5,5′-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)检测硫醇基团。DTNB与硫醇反应产生混合的二硫化物和2-硝基-5-硫代苯甲酸(TNB),后者通过在412nm下阴离子(TNB2-)的吸光度量化。
在透明的384孔板(Greiner目录号:781101)中进行测定。使用Echo声学分配器将300nL DMSO中不同浓度的实例1至12分配至测定板,然后立即进行板密封和离心。
由紧临添加至测定板之前解冻的试剂制备两种预混合物。预混合物1在以下测定缓冲液中包含终浓度为5nM的人精氨酸酶1或人精氨酸酶2和0.5mM的DTNB:45mM HEPESpH7.5、brij 35(0.045%(w/v))和100μM MnCl2。预混合物2在测定缓冲液中包含新鲜解冻的0.5mM硫代精氨酸。将15微升预混合物1分配到含有实例1至12的测定板中,离心并在室温下温育30分钟,然后添加15微升预混物2。
将测定板离心,然后在Pherastar多模式酶标仪中读取412nm下的吸光度,以收集时间点0(T0)的数据。将板在室温下温育60min,然后再次读数以收集时间点1(T1)的数据。通过从T1(时间点1)测得的A412信号中减去T0(时间点0)测得的A412信号来得到数据。使用以下等式将数据转换为%作用:
化合物效应%=100*[(X-最小值)/(最大值-最小值)],其中X表示基于最小值(媒介物)和最大值(参比化合物)抑制对照的化合物归一化值。
通过相对于试验化合物浓度绘制效应%并使用Genedata Screener Smart拟合算法拟合数据来计算将活性抑制50%的实例1至12的浓度(即,IC50)。这些测定的结果见表2:
表2
Figure BDA0003195791400000621
Figure BDA0003195791400000631
实例14:生物利用度研究
实例2、3和4是实例1的前药形式。进行以下药代动力学研究以证明来自实例2的实例1的生物利用度。将实例2在0.9%w/v盐水pH 4(用1M HCl调节)中配制,以用于静脉(IV)给药。将配制品以2mg/kg通过股骨导管向两只雄性大鼠(各170g-250g)给药。在给药后0.033h、0.083h、0.167h、0.5h、1h、2h、4h、8h和24h采集颈静脉导管连续血样。对于口服(PO)给药,将实例2在去离子水pH 4(用1M HCl调节)中配制,并以5mg/kg通过口服灌胃向两只雄性大鼠给药(各170g-250g)。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8和24小时通过颈静脉导管采集连续血样。使用低速离心,由血液产生血浆样品。通过加标空白血浆,来制备单组含实例1和实例2的校准用标准品。通过用两倍体积的乙腈沉淀,然后离心,来提取样品和标准品。获得的结果用于确定实例1和实例2的Cl(mL/min/kg)、Vdss(L/kg)、Cmax(μM)、AUC(μMh)、tmax(h)和%F。通过比较实例1(当以实例2给药时)的口服(PO)剂量归一化AUC与实例1(当以实例1给药时)静脉(IV)剂量归一化AUC,来测定绝对生物利用度。适当时,使用测得的剂量而非标称剂量来计算生物利用度。以类似的方式,对实例3和4重复相同的程序。结果如表3至表5所示。这些结果表明,通过掺入某些氨基酸部分作为前药可以提高生物利用度。
表3
Figure BDA0003195791400000632
Figure BDA0003195791400000641
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。NV没有可报告的值
表4
实例3 实例1
Cl(mL/min/kg) 13.5<sup>#</sup> 8.5*
Vdss(L/kg) 0.22<sup>#</sup> 0.23*
PO Cmax(μM) 0.64<sup>#</sup> 2.0<sup>#</sup>
PO AUC(μM.h) 1.1<sup>#</sup> 25.7<sup>#</sup>
Tmax(h) 0.75<sup>#</sup> 2.5<sup>#</sup>
%F 5.2<sup>#</sup> 78<sup>#</sup>
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。NV没有可报告的值
表5
实例4 实例1
Cl(mL/min/kg) 180<sup>#</sup> 8.5*
Vdss(L/kg) NV<sup>#</sup> 0.23*
PO Cmax(μM) NV<sup>#</sup> 1.0<sup>#</sup>
PO AUC(μM.h) NV<sup>#</sup> 6.1<sup>#</sup>
Tmax(h) NV<sup>#</sup> 1.5<sup>#</sup>
%F NV<sup>#</sup> 20<sup>#</sup>
#前药给药时的观测值*以有效载荷给药时的观测值。NV没有可报告的值

Claims (18)

1.一种具有式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000011
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C6)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1c是H或-CH3
2.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000012
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
3.一种具有式(III)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000013
其中
R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
4.一种具有式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000021
5.一种具有式(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000022
其中
R1是-H或-C(O)CH(R1a)NHR1b;并且
R1a选自-H、-(C1-C4)烷基和CH2OR1c
R1b是-H;或者替代性地,R1a和R1b与它们所附接的原子一起形成5元杂环;并且
R1c是H或-CH3
6.一种具有式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000023
其中
R2是-H或-C(O)CH(R2a)NH2;并且
R2a选自-H或-(C1-C6)烷基。
7.一种具有式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000031
其中
R3选自-H或-(C1-C4)烷基。
8.一种具有式(VIIIb)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003195791390000032
9.一种表1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
11.一种治疗患者的癌症的方法,该方法包括向该患者施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗癌症。
13.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于制造用于治疗癌症的药剂。
14.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗癌症。
15.一种治疗患者的呼吸道炎性疾病的方法,该方法包括向该患者施用如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗呼吸道炎性疾病。
17.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于制造用于治疗呼吸道炎性疾病的药剂。
18.一种药物组合物,该药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,用于治疗呼吸道炎性疾病。
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