CN1358187A - 新的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物,所述化合物抑制羧肽酶U并因此可以用于预防和治疗与羧肽酶U有关的疾病。另一些方面,本发明涉及用于治疗的本发明的化合物;制备所述新化合物的方法;含有至少一种作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物;和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。
Description
本发明领域
本发明涉及新的化合物和其药学上可接受的盐,该化合物抑制碱性羧肽酶,更准确地说,抑制羧肽酶U,因此它们可以用于预防和治疗其中抑制羧肽酶U是有益的疾病。另一些方面,本发明涉及用于治疗的本发明的化合物;制备所述新化合物的方法;含有至少一种作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物;和所述活性化合物在制备用于以上所述医疗用途的药物中的用途。
本发明背景
纤维蛋白溶解作用是一系列经纤溶酶导致血纤蛋白降解的酶促反应的结果。纤溶酶原的激活是纤维蛋白溶解中的关键过程。纤溶酶原裂解产生纤溶酶由纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)或尿激酶型纤溶酶原激活剂(u-PA)完成。血纤蛋白的初始纤溶酶降解产生羧基末端赖氨酸残基,该残基作为纤溶酶原的高亲合力结合位点。由于连接血纤蛋白的纤溶酶原比游离的纤溶酶原更容易被激活为纤溶酶,该机制提供了对纤维蛋白溶解作用的正反馈调节。
对于纤维蛋白溶解作用的内源性抑制剂之一是羧肽酶U(CPU)。CPU也称为血浆羧肽酶B,活性凝血酶可激活的纤维蛋白溶解作用抑制剂(TAFIa),羧肽酶R及可诱导的羧肽酶活性。CPU在血液凝固和纤维蛋白溶解作用期间,由它的前体羧肽酶原U(pro CPU)通过蛋白水解酶如凝血酶、凝血酶-凝血调节蛋白复合物或纤溶酶的作用而形成。CPU在血纤蛋白片段的羧基端裂解碱性氨基酸。然后,羧基端赖氨酸的丢失和由此对于纤溶酶原的赖氨酸结合部位的丢失用于抑制纤维蛋白溶解作用。
通过抑制对于纤溶酶原赖氨酸结合部位的丢失并因此增加纤溶酶形成的速度,期望有效的羧肽酶U抑制剂以便有助于纤维蛋白溶解作用。
有报道2-巯基甲基-3-胍基乙基硫代丙酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近,该化合物已经被证明可以抑制CPU,Hendriks,D.等,Biochimica et Biophysica Acta,1034(1990)86-92。
有报道胍基乙基巯基琥珀酸作为羧肽酶N的抑制剂。最近,该化合物已经被证明可以抑制CPU,Eaton,D.L.等,The Journal ofBiological Chemistry,266(1991)21833-21838。
本发明公开
已惊奇地发现,式I的化合物作为羧肽酶U的抑制剂特别有效,因此用作治疗或预防其中抑制羧肽酶U是有益的疾病的药物。
因而,一方面,本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物,或该盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基;
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基,R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团,R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)或四唑或任何羧酸的电子等排物,R4代表
基团或
基团或
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,R7代表H或C1-C6烷基,X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7、NR7CO或CONR7,Y代表O、N(Z)、S、C(Z)2或单键,Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基,条件是当X代表O、S、SO、SO2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7或NR7CO时,则Y代表C(Z)2或单键。
根据本发明优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基;
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基,R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团,R3代表COOR5,R4代表
基团或
基团或
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,R7代表H或C1-C6烷基,X代表C(Z)2,Y代表O、N(Z)、S、C(Z)2或单键,Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基。
根据本发明更优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素或羟基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,X代表C(Z)2,Y代表O或C(Z)2,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它更优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素或羟基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R7代表H或C1-C6烷基,X代表C(Z)2,Y代表C(Z)2或单键,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它更优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素或羟基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,X代表C(Z)2,Y代表C(Z)2或单键,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明更加优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;R2代表H、F、C1烷基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,X代表C(Z)2,Y代表O或C(Z)2,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它更加优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;R2代表H、F、C1烷基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R7代表H或C1-C6烷基,X代表C(Z)2,Y代表C(Z)2或单键,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它更加优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
根据本发明最优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表吡啶基或哌啶基,R2代表H,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H,R6代表C1-C6烷基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,X代表CHZ,Y代表CHZ,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它最优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表吡啶基或哌啶基,R2代表H,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H,R7代表H,X代表CHZ,Y代表CHZ或单键,Z独立代表H或C1-C6烷基。
根据本发明其它最优选的化合物是那些式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表吡啶基或哌啶基,R2代表H,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H,X代表CHZ,Y代表CHZ或单键,Z独立代表H或C1-C6烷基。
以下定义将在整个说明书中和附带的权利要求书中使用:
术语“碱性基团”表示碱性的基团,其中所述碱性基团的共轭酸具有大约-5到大约25、优选从1到15的pKa。
术语“羧酸的电子等排物”表示具有大约-5到大约25、优选从1到15的pKa的酸性基团。
术语“C1-C6烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-6个碳原子的烷基,其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、丁烯基、异-丁烯基、丁炔基和直链和支链的戊基和己基。
术语“C1-C3烷基”表示直链或支链、饱和或不饱和、取代或未取代的、在该链中具有1-3个碳原子的烷基,其中所述烷基可以任选由一个或多个选自O、N或S的杂原子所间断。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、正-丙基、异-丙基、丙烯基、异-丙烯基、丙炔基。
术语“C1烷基”表示取代或未取代的、具有1个碳原子的烷基。所述烷基的实例包括(但不限于)甲基。
术语“C1-C6烷氧基”表示烷基-O-基团,其中C1-C6烷基如上所定义。
术语“C1-C3烷氧基”表示烷基-O-基团,其中C1-C3烷基如上所定义。
术语“杂环基”表示取代或未取代、4-到10-元单环或多环环系,其中在单环或多环中的一个或多个原子是除碳以外的元素,例如氮、氧或硫,特别是4-、5-或6-元芳族的或脂族的杂环基团,包括(但不限于)氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊环、氧硫杂戊环(oxathiolane)、氧氮杂戊环(oxazolane)、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、吲哚、二氢吲哚、1,5-二氮杂萘基团并且应该理解为包括所有以上所定义基团的异构体。术语“氮杂环丁烷基”例如应该理解为包括2-和3-异构体和术语“吡啶基”和“哌啶基”例如应该理解为包括2-、3-和4-异构体。
术语“环烷基”表示饱和或不饱和、取代或未取代、非-芳族的、由3、4、5、6或7个碳原子组成的环,包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环庚二烯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘基团。
术语“芳基”表示取代或未取代的C6-C14芳族烃并包括(但不限于)苯基、萘基、茚基、antracenyl、fenantrenyl和芴基。
术语“芳氧基”表示芳基-O-基团,其中芳基如上所定义。
术语“酰基”表示烷基-CO-基团,其中烷基如上所定义。
术语“芳酰基”表示芳基-CO-基团,其中芳基如上所定义。
术语“烷硫基”表示烷基-S-基团,其中烷基如上所定义。
术语“芳硫基”表示芳基-S-基团,其中芳基如上所定义。
术语“芳酰基氨基”表示芳酰基-N(Z)-基团,其中芳酰基和Z如上所定义。
术语“酰氨基”表示酰基-N(Z)-基团,其中酰基和Z如上所定义。
术语“氨基甲酰基”表示H2N-CO-基团。
术语“烷基氨基甲酰基”表示Z2N-CO-基团,其中Z如上所定义。
术语“取代的”表示如上所定义的“C1烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”、H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,每一个由一个或多个以下基团取代:酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、硫代、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团。
纯的对映异构体、外消旋的混合物和两个对映异构体的不等量的混合物都包括在本发明范围内。所有可能的非对映异构体形式都包括在本发明的范围内也是可以理解的。本发明也包括式I化合物的衍生物,其为具有生理功能的式I化合物如前体药物。
根据反应的条件的不同,式I的化合物可以以中性或盐的形式或作为溶剂合物如水合物获得,并且都包括在本发明范围内。制备
本发明也提供通式I化合物的制备方法A-C。方法A
通式I化合物的制备方法A,其中R1、R5、R6和Z如上所定义和R2是H,R3是COOR5,R4代表
基团,X是C(Z)2、Y是C(Z)2,该方法包括以下步骤:
a)通式II的化合物
R1-X-OH (II)其中R1和Z如对式I所定义和X是C(Z)2,其可以购买得到或用已知技术得到,在标准条件下用合适的试剂如PPh3/CBr4、TosCl/吡啶或(CF3SO2)2O/TEA,可以转化为通式III的化合物,
R1-X-L (III)其中L是合适的离去基团如氯、溴、碘、三氟甲磺酰基或甲苯磺酰基。
b)此后,通式III的化合物可以与通式IV的化合物,通式IV的化合物可以购买得到或用已知技术得到,在合适的碱如K2CO3或NaH存在下、在标准条件下反应得到通式V的化合物,
此后,通式VIII的化合物可以与合适的醛CHO(Z),其中Z如对式I所定义,在合适的碱如KOtBu、LDA或NaH存在下、在标准条件下反应,得到通式VI的化合物。
d)通式VI的化合物可以进一步与通式IX的化合物
R6PO2H2 (IX)其中R6如对式I所定义,在合适的试剂如BSA或HMDS存在下、在标准条件下反应,得到通式I的化合物,其中R1、R5、R6和Z如上所定义,R2是H,R3是COOR5,R4代表
基团,X是C(Z)2和Y是C(Z)2。方法B
a)使通式X的化合物
R1-XCO-R2 (X)其中R1、R2和Z如在式I中所定义和X是C(Z)2,在合适的试剂如TMSCN/ZnI2或KCN/HOAc存在下、在标准条件下反应,得到通式XI的化合物,其中R1和R2如在式I中所定义和X是C(Z)2。
b)此后,通式XI的化合物可以用合适的试剂如HCl或HCl/MeOH、在标准条件下处理,得到通式XII的化合物,其中R1和R2如在式I中所定义和X是C(Z)2。
c)此后,通式XII的化合物可以与通式XIII的化合物
R6PO3H2 (XIII)其中R6如在通式I中所定义,其可以购买得到、在文献中熟知,或用已知技术得到,在合适的偶合试剂如DCC/DMAP、PyBop/DIPEA或SOCl2存在下、在标准条件下反应,得到通式I的化合物,其中R1、R2、R5、R6和Z如上所定义,R3是COOR5,R4代表
基团,X是C(Z)2和Y是O。方法C
通式I化合物的制备方法C,其中R1和R2如上所定义,X和Y是C(Z)2或单键,R3和R4是COOR5,该方法包括以下步骤:a)使通式XIV的化合物其中R2和R5如在式I中所定义和Y是C(Z)2或单键,其可以购买得到,为文献中熟知或用已知技术得到,与通式III的化合物,
R1-X-L (III)其中R1如在式I中所定义,X是C(Z)2和L是合适的离去基团如Cl、Br、I或甲苯磺酰基,在合适的碱如LDA或NaH存在下、在标准条件下反应,得到通式XV的化合物,
b)例如通过用NaOH水溶液或TFA水溶液,在标准条件下处理来水解通式XV的化合物,得到通式I的化合物,其中R1和R2如上所定义,X和Y是C(Z)2或单键,R3和R4是COOH。方法D
a)通式XV的化合物可以与通式XVI的化合物,
HR7NOH (XVI)其中R7如在式I中所定义,在合适的试剂如DCC/DMAP存在下,在标准条件下反应,得到通式I的化合物,其中R1、R2、R5、R7、X、Y和Z如上所定义,R3是COOR5和R4代表
基团。
本领域的技术人员可以理解,在以上所述方法中,中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团保护。
所需保护的官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。对于羟基合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和苄基。对于氨基、脒基和胍基合适的保护基团包括叔-丁基氧基羰基和苄基氧基羰基。对于巯基合适的保护基团包括CO-C1-6烷基、对-甲氧基苄基和三苯甲基。对于羧酸合适的保护基团包括C1-6烷基和苄基酯。
保护基团可以根据本领域技术人员熟知的技术和以下所述方法除去。
式I化合物的某些保护的衍生物,其可以在最后脱保护以便形成式I化合物的阶段前制备,为新的化合物。
保护基团的用途在“有机合成中的保护基团”,第2版,T.W.Greene & P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1991)中说明。保护基团也可以是聚合物树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。
本领域的技术人员可以理解,虽然这些保护的式I化合物的衍生物可能本身不具有药理活性,但它们经肠胃外或口服给药后,在体内代谢形成具有药理活性的本发明的化合物。因此,这些衍生物称为“前体药物”。所有式I化合物的前体药物都包括在本发明范围内。
也应当认识到,所有本发明化合物的多晶形物、非晶形形式、无水物、水合物、溶剂合物都在本发明的范围内。药物制剂
在另一个方面,本发明涉及含有至少一种作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
对于临床使用而言,本发明的化合物配制成用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮、颊部、直肠、肠胃外或其它途径给药的药物制剂。所述药物制剂包含本发明的化合物结合一种或多种药学上可接受的成分。所述载体可以是固体、半固体或液体稀释剂形式或胶囊。这些药物制剂是本发明的另一目的。通常活性化合物的量是在制剂重量的0.1-95%之间。
在含有本发明化合物的药物制剂制备中,可以将所选择的化合物与固体、粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分混合,以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后可以将所述混合物加工成颗粒或压成片剂。
软明胶胶囊可以用含有本发明的一种活性化合物或多种活性化合物、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊的载体的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可以含有与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
用于直肠给药的剂量单位可以配制为(i)含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式;(ii)含有与植物油、石蜡油或其它对于明胶直肠胶囊合适的载体混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式;(iii)预制的微型灌肠剂的形式;或(iv)在给药前以合适的溶剂复制的干性微型灌肠剂制剂形式。
液体制剂可以制备成糖浆或悬浮液的形式,例如含有活性成分和剩余部分包括例如糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇混合物的溶液或悬浮液。如果需要,这些液体制剂可以含有着色剂、调味剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂也可以制备成干粉剂形式以便用合适的溶剂在使用前复制。
肠胃外给药的溶液可以制备成本发明的化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液也包含稳定剂和/或缓冲剂。用于肠胃外给药的溶液也可以制备成干的制剂以便用合适的溶剂在使用前复制。
活性物质的常用日剂量在大的范围内变化并将取决于很多因素例如每个病人的个体需要、给药的途径和所治疗的疾病。一般来说,口服和肠胃外的剂量应为每天在0.1-1000mg活性物质范围内。医学和药学用途
本发明的化合物本身或就前体药物来说给药后是羧肽酶U的抑制剂。因此,期待本发明的化合物用于那些抑制羧肽酶U是有益的疾病,例如治疗或预防哺乳动物、包括人的血液和组织中血栓形成和凝固性过高。
已知凝固性过高可以导致血栓栓塞性疾病。可以提及的与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括蛋白C抗性和在抗凝血酶III、蛋白C、蛋白S和肝素辅因子II中遗传性或获得性缺陷。其它已知与凝固性过高和血栓栓塞性疾病有关的症状包括循环性和败血症性休克、循环抗磷脂抗体、高胱氨酸血症(homocysteinami)、肝素诱导的血小板减少症和纤维蛋白溶解作用缺陷。因此,本发明的化合物适用于治疗和/或预防这些疾病。本发明的化合物还适用于治疗pro CPU/CPU为不合需要的过量的疾病。
可以提及的具体病症包括治疗和/或预防静脉血栓形成和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定性心绞痛、基于血栓形成的中风和外周动脉血栓形成)和通常在动脉纤维性颤动期间来自前房或透壁心肌梗死后来自左心室的系统性栓塞。
此外,期待本发明的化合物在预防血栓溶解后、经皮经腔血管成形术(PTA)和冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄(即血栓形成)中有效;在预防显微外科和血管普通外科手术后的再次血栓形成中有效。
其它适应症包括治疗和/或预防由细菌、复合性外伤、中毒或任何其它机制引起的弥散性血管内凝血,当血液与体内的异物表面如血管移植物、血管斯滕特固定模、血管导管、机械的和生物的修复瓣膜或任何其它医疗装置接触时的血纤维蛋白溶解治疗,和当血液与体外的医疗装置接触如在心血管外科手术期间使用人工心肺机或在血液透析时的血纤维蛋白溶解治疗。
本发明的化合物也可以与任何具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、血栓烷受体和/或合成酶抑制剂,血纤蛋白原受体拮抗剂,前列环素模拟物和磷酸二酯酶抑制剂和ADP-受体(P2T)拮抗剂和凝血酶抑制剂结合和/或共同给药。
本发明的化合物还可以与血栓溶解剂如组织纤溶酶原激活剂(天然、重组或修饰)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、对甲氧苯酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂等,在血栓形成性疾病、特别是在心肌梗死和休克治疗中结合和/或共同给药。体外试验
本发明化合物的抑制作用使用Dirk Hendriks,Simon Scharpé和Marc van Sande,Clinical Chemistry,31,1936-1939(1985);和Wei Wang,Dirk F.Hendriks,Simon S.Scharpé,The Journal of Biological Chemistry,269,15937-15944(1994)叙述的测定方法评估。
实施例通用实验方法
将质谱在配有电喷雾界面的Finnigan MAT TSQ 700三重四极质谱仪(FAB-MS)和配有电喷雾界面的VG Platform II型质谱仪(LC-MS)上记录。在Varian UNITY加400、500和600分光计上进行1H NMR和13C NMR测量,分别在400、500和600MHz的1H频率下操作。化学位移用溶剂作为内标准以ppm表示。用MgSO4或Na2SO4作为干燥剂干燥有机萃取液。用Merck硅胶60(0.063-0.200mm)进行层析分离。在HIGHCROM KR100-10C8柱上进行HPLC分离。
实施例15-氨基-2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-戊酸(a)5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸
在5℃下、5分钟内,将二碳酸二叔丁酯(30.8g,0.141mol)批量加入到5-氨基-2-羟基-戊酸(17.0g,0.128mol)的0.5M NaOH(240mL)和二噁烷(240mL)溶液中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时。在此期间加入0.5M NaOH以保持pH9-10。在减压下除去二噁烷并用乙醚洗涤含水相。用KHSO4将含水层酸化至pH2-3并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相,干燥并在减压下浓缩,得到粗品5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(22.0g,73.7%)。(b)5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸甲酯
用15分钟将甲基碘(11.5mL,0.189mol)的DMF(50mL)溶液滴加入到5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸(22.0g,94.4mmol)和NaHCO3(11.8g,141mmol)的DMF(150mL)混合物中。搅拌过夜后,加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相,干燥并在减压下浓缩。将该粗制产物用层析法(庚烷/乙酸乙酯,1∶1)纯化,得到5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸甲酯(9.9g,42.5%)。(c)2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-甲氧基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯
在氩气氛下,将PyBOP(2.1g,4.0mmol)的DMF(3mL)溶液加入到(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-膦酸一甲基酯(1.0g,3.32mmol)和5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸甲酯(865mg,3.5mmol)的DMF(4mL)中的混合物中。滴加入DIPEA(2.28mL,13.3mmol)并将该混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将混合物用10%KHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤并干燥。在减压下浓缩,随后经层析(庚烷/EtOAc,1∶1→1∶6),得到2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-甲氧基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯(1.21g,69%)。(d)2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸
将1M LiOH(5mL)加入到2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-甲氧基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯(187mg,0.35mmol)的乙腈(5mL)溶液中。将该混合物在50℃下搅拌过夜并在减压下浓缩。将粗制产物经层析(iPrOH/浓NH3水/H2O,4∶2∶1)纯化,得到2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(180mg,100%)。(e)5-氨基-2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-戊酸
将TFA(3mL)加入到2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(150mg,0.3mmol)的二氯甲烷/乙腈(1∶1,15mL)溶液中。将该溶液搅拌120分钟并在减压下浓缩,得到标题化合物为TFA盐(174mg,100%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ1.02(t,6H),1.66-2.0(m,4H),2.23(m,1H),2.93(m,2H),3.91(m,1H),4.85(bs,1H),5.12(m,2H),7.28-7.42(m,5H)。MS(+)403.3(M+1)
实施例22-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-5-胍基-戊酸(a)2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-5-胍基-戊酸
将S-甲基异硫脲硫酸氢盐(25mg,90μmol)的1M NaOH(0.18mL)溶液加入到5-氨基-2-[(1-苄氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰氧基]-戊酸(36mg,90μmol)和1M NaOH(0.18mL)的水/MeOH(1∶1,0.4mL)溶液中。将该反应混合物在50℃下搅拌6小时并在减压下浓缩。将粗制产物用HPLC(0-50%乙腈,0.1%TFA水溶液)纯化,得到标题化合物为TFA盐(19mg,38%)1H NMR(500MHz,CD3OD):δ1.02(t,6H),1.60-1.98(m,4H),2.23(m,1H),3.20(m,2H),3.91(m,1H),4.82(bs,1H),5.11(m,2H),7.26-7.42(m,5H)。MS(+)445(M+1)。
实施例35-氨基-2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-戊酸(a)2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯
在-20℃、氩气氛下,将亚硫酰氯(49μL,0.67mmol)滴加入到[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-戊酸(208mg,0.48mmol)的DMF(5mL)溶液中。将该混合物在-5℃下搅拌35分钟。加入5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸甲酯(166mg,0.67mmol)的DMF(1mL)溶液并将混合物在室温下搅拌90分钟。加入乙酸乙酯并用1M HCl洗涤该混合物,干燥并在减压下浓缩。将粗制产物用层析(CHCl3/MeOH/H2O,10∶1∶0→10∶5∶1)纯化,得到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯(211mg,66%)。(b)2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸
将1M LiOH(3.5mL)加入到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸甲酯(211mg,0.32mmol)的乙腈(3.5mL)溶液中并将该混合物搅拌3小时。加入乙酸乙酯并将混合物用1M HCl洗涤,干燥并浓缩,得到粗品2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(208mg,100%)。(c)5-氨基-2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-戊酸
将TFA(5mL)加入到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-叔-丁氧基羰基氨基-戊酸(208mg,0.32mmol)的乙腈(5mL)溶液中并将该混合物搅拌90分钟。将反应混合物在减压下浓缩,得到粗制的标题化合物为TFA盐(212mg,100%)。将粗制的标题化合物20mg用层析(iPrOH/浓NH3水/H2O,4∶2∶1)纯化,得到标题化合物为TFA盐(19mg,94%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ0.85-0.95(m,6H),1.70-2.0(m,4H),2.05-2.13(m,1H),2.85-3.05(m,2H),3.05-3.12(m,1H),4.10(bs,1H),4.55(m,1H),4.90(m,1H),5.09(s,2H),7.20-7.35(m,10H)。
实施例42-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-胍基-戊酸(a)5-氨基-2-羟基-戊酸甲酯
将TFA(2mL)加入到5-叔-丁氧基羰基氨基-2-羟基-戊酸甲酯的二氯甲烷(10mL)溶液中并将该混合物搅拌3小时,然后在减压下浓缩,得到粗品5-氨基-2-羟基-戊酸甲酯(1g)。(b)5-(胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)-2-羟基-戊酸甲酯
向5-氨基-2-羟基-戊酸甲酯(0.5g,2.0mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入叔-丁氧基羰基亚氨基-吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯(0.77g,2.5mmol),随后加入DIPEA(0.86mL,5mmol)。搅拌60分钟后,加入乙酸乙酯。将该混合物用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤,干燥并在减压下浓缩。将粗制产物用层析(庚烷/乙酸乙酯,1∶0→1∶3)纯化,得到5-(胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)-2-羟基-戊酸甲酯(0.27g,35%)。(c)2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸甲酯
在-20℃、氩气氛下,将亚硫酰氯(70μL,0.97mmol)滴加入到[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-膦酸(301mg,0.69mmol)的DMF(5mL)溶液中。将该混合物在-5℃下搅拌20分钟。加入5-(胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)-2-羟基-戊酸甲酯(270mg,0.69mmol)的DMF(1mL)溶液并将混合物在室温下搅拌180分钟。加入乙酸乙酯并将混合物用1M HCl洗涤,干燥并在减压下浓缩。将粗制产物用层析(甲苯/乙酸乙酯,1∶1→0∶1)纯化,得到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸甲酯(0.27g,48%)。(d)2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸
将LiOH(42mg,1.0mmol)的水(1.0mL)溶液加入到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸甲酯(160mg,0.2mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中并将该混合物搅拌15分钟。加入乙酸乙酯并将混合物用1M HCl和盐水洗涤,干燥并浓缩,得到粗品2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸(160mg,100%)。(e)2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-胍基-戊酸
将TFA(2mL)加入到2-{[1-(2-苄氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2-甲基-丙基]-羟基-膦酰氧基}-5-[胍基-ω,ω’-双(叔-丁氧基羰基)]-戊酸(160mg,0.2mmol)的乙腈(5mL)溶液中并将该混合物搅拌60分钟,然后在减压下浓缩。将粗制产物用层析(iPrOH/浓NH3水/H2O,4∶2∶1)纯化,得到标题化合物为TFA盐(30mg,21%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ0.80-0.98(m,6H),1.53-1.95(m,4H),2.01-2.30(m,1H),2.90(m,1H),3.10-3.30(m,3H),3.94-4.10(m,1H),4.41-4.55(m,1H),4.68(m,1H),5.03(m,2H),7.18-7.37(m,5H)。MS(+)592(M+1)。
实施例52-羟基氨基甲酰基-4-哌啶-4-基-丁酸(a)哌啶-4-基-乙酸
将吡啶-4-基-乙酸盐酸盐(20.0g,115mmol)加入到水/25%氨(125mL∶10mL)溶液中。将该混合物脱气并用氮气吹洗,然后加入活化氧化铝上负载的铑(0.45g)。将该混合物再脱气,然后在50巴的氢气压下搅拌16小时。将反应混合物通过滤纸过滤,得到大部分催化剂,将其用甲醇洗涤后再循环。然后通过硅藻土过滤滤液并浓缩,得到白色固体(19.7g,收率96%)。(b)4-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向哌啶-4-基-乙酸(19.7g,148mmol)的THF-水(417mL,1∶1)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(32.3g,148mmol)和碳酸氢钠(12.5g,148mmol),并将该反应物在室温下搅拌16小时。然后在减压下除去THF并用二氯甲烷萃取含水相,弃去有机层。然后用1M HCl溶液将含水层酸化至pH为1-2并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相,干燥并在减压下浓缩,得到4-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(16.7g,46%)。(c)4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
用10分钟、在0℃下向4-羧基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(16.7g,69.0mmol)的THF(100mL)溶液中加入乙硼烷(151mL,1.0M THF溶液)。快速放出氢气并在气体停止放出后,将该反应物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物再冷却至0℃并将1M HCl水溶液滴加入到反应混合物中同时再放出氢气。继续加入HCl直至氢气几乎停止放出。然后将该混合物搅拌10分钟并经加入1M NaOH溶液使其碱化(pH13-14)。用乙酸乙酯萃取该水溶液,用盐水洗涤有机相,干燥并在减压下浓缩,得到4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15.2g,97%)。(d)4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将periodinane(36.1g,85.2mmol)加入到4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(15.0g,65.5mmol)的CH2Cl2(230mL)溶液中并搅拌90分钟。加入乙醚(560ml)并用10%Na2S2O3/饱和NaHCO3(1∶1,350mL)萃取以除去沉淀物。用0.5M NaOH溶液和盐水洗涤有机层。将有机相干燥并在减压下浓缩,得到4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.50g,57%)。(e)4-[2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
向麦尔酮酸(1.68g,11.66mmol)和4-(2-氧代-乙基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(2.21g,9.72mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入乙酸(0.055mL,0.972mmol)和哌啶(0.096mL,0.972mmol)。将该混合物在回流下加热3小时,然后使其温度达到室温。用叔-丁基甲醚稀释后,将该混合物用NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。干燥有机相,过滤并浓缩。将残余物溶于EtOH(40mL)和乙酸(20mL)混合物中。将该溶液冷却至0℃并批量加入NaBH4(0.554g,14.6mmol),然后将该溶液在室温下搅拌30分钟,然后用1M HCl酸化至pH3。将该溶液用二氯甲烷萃取几次。干燥合并的有机相,过滤,浓缩并通过硅胶垫(二氯甲烷)过滤。蒸发溶剂得到4-[2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯,为无色油状物(2.30g,65%),其放置中固化。(f)2-羟基氨基甲酰基-4-哌啶-4-基-丁酸
在装配着隔膜盖和小搅拌捧的GC-自动取样瓶(2mL)中装进4-[2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(17.8mg,0.05mmol)并用氮气吹洗。用注射器加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)-羟基胺(0.2mL)并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩并将残余物溶于二氯甲烷/MeOH(4∶1)溶液中,上样到小的离子交换树脂塞状柱上(200mg,isoluteTM,氨基树脂),用二氯甲烷/MeOH(4∶1)洗涤,然后用二氯甲烷/MeOH/AcOH(3∶1∶1)洗脱。浓缩洗脱液并将残余物溶于二氯甲烷/TFA(1∶1,2mL)溶液中并在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂,得到标题化合物为TFA盐(16mg,93%),为无色油状物。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.21-1.40(m,4H),1.53-1.62(m,1H),1.80-1.99(m,4H),2.90-2.98(m,2H),3.06(t,1H),3.32-3.39(m,2H)。MS(+)231(M+1)。
实施例6N-羟基-2-哌啶-3-基甲基-丙酰胺酸(a)3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将3-羟基甲基-哌啶(20.0g,0.17mmol)的乙腈溶液用二碳酸二叔丁酯(37.9g,0.17mol)和DMAP(2.13g,1.74mmol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌5小时,然后在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(己烷/EtOAc,70∶30)纯化,得到3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(16.0g,44%)。(b)3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将periodinane(18.2g,42.9mmol)加入到3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(7.10g,33.0mmol)的CH2Cl2(230mL)溶液中并搅拌90分钟。加入乙醚(230mL)并用10%Na2S2O3/饱和NaHCO3(1∶1,230mL)萃取以除去沉淀物。用0.5M NaOH溶液和盐水洗涤有机层。干燥有机相并在减压下浓缩,得到3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(6.50g,93%)。(c)N-羟基-2-哌啶-3-基甲基-丙酰胺酸
用实施例5中所述的方法,从3-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(50%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.18-1.30(m,1H),1.61-1.99(m,6H),2.64(t,1H),2.86(t,1H),3.20-3.38(m,3H)。MS(+)217(M+1)。
实施例72-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-羟基-丙酰胺酸
用实施例5中所述的方法,从(5-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(23%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):d 2.99-3.10(m,2H),3.36-4.01(m,1H),6.94(d,1H),7.64(s,1H),7.82(d,1H)。MS(+)226(M+1)。
实施例82-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-N-羟基-丙酰胺酸(a)(4-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.91g,8.51mmol)溶于干燥的DMSO(10mL)中并将反应烧瓶浸没在15℃水浴中。加入三乙胺(1.72g,17.0mmol),随后加入三氧化硫吡啶复合物(2.41g,15.1mmol)。将反应混合物搅拌2小时并倒在粉碎的冰上并将该产物用CHCl3萃取。用水洗涤有机萃取液,干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(己烷/EtOAc,80∶20)纯化,得到(4-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.57g,83%)。(b)2-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-N-羟基-丙酰胺酸
用实施例5中所述的方法,从(4-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(48%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ3.10(dd,1H),3.19(dd,1H),3.47(dd,1H),6.77(d,1H),7.82(s,1H),7.71(d,1H)。MS(+)226(M+1)。实施例92-[2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-乙基]-丙二酸
向4-[2-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(17.8mg,0.05mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入6M HCl(2mL)。将该溶液在室温下搅拌过夜然后浓缩,得到标题化合物为盐酸盐(15mg,100%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.30-1.40(m,4H),1.57-1.64(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.90-1.98(m,1H),3.31-3.39(m,2H)。MS(+)216(M+1)。
实施例102-[2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-3-基)-甲基]-丙二酸
用实施例9中所述的方法,从3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(100%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.20-1.30(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.78-1.97(m,5H),2.65(t,1H),2.83-2.92(m,1H),3.29-3.38(m,2H),3.42-3.48(m,1H)。MS(+)202(M+1)。
实施例112-[2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基]-丙二酸(a)哌啶-1,4-二羧酸单-叔-丁基酯
将哌啶-4-羧酸(24.5g,0.19mmol)的THF/水(1∶1,417mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(41.49g,0.19mol)和碳酸氢钠(16.0g,0.19mol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后在减压下除去THF并用二氯甲烷洗涤含水相。然后用1M HCl溶液将该水层酸化至pH1-2并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相并干燥,得到哌啶-1,4-二羧酸单-叔-丁基酯(35.9g,83%)。(b)4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸-叔-丁基酯
用10分钟、在0℃下,向哌啶-1,4-二羧酸单-叔-丁基酯(19.3g,84.0mmol)的THF(100mL)溶液中加入乙硼烷(185mL,1.0M THF溶液)。氢气快速放出并在气体放出停止后,将该反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物再冷却至0℃并将1M HCl水溶液滴加入到该反应混合物中同时再放出氢气。继续加入HCl直至氢气放出几乎停止。然后将该混合物搅拌10分钟并经加入1M NaOH溶液使其碱化(pH 13-14)。将该水溶液用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤有机相,干燥并在减压下浓缩,得到4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(18.12g,100%)。(c)4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯
将periodinane(26.9g,63.5mmol)加入到4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(10.5g,48.8mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中并搅拌90分钟。加入乙醚(560mL)并用10%Na2S2O3/饱和NaHCO3(1∶1,300mL)萃取以除去沉淀物。用0.5MNaOH溶液和盐水洗涤有机层。干燥有机相并在减压下浓缩。用快速层析(己烷/EtOAc,8∶2)纯化,得到4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯(8.5g,81%)。(d)2-[2-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基]-丙二酸
用实施例5和9中所述的方法,从4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(100%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ1.38-1.48(m,2H),1.61-1.75(m,1H),1.82-1.90(m,2H),1.92-2.02(m,2H),2.90-3.01(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.42-3.48(m,1H)。MS(+)202(M+1)。
实施例122-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙二酸
用实施例9中所述的方法,从[5-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(100%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ3.08(d,2H),3.66(t,1H),6.98(d,1H),7.73(s,1H),7.92(d,1H)。MS(+)211(M+1)。
实施例132-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-丙二酸
用实施例9中所述的方法,从[4-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-[1,3]二噁烷-5-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔-丁基酯制备标题化合物。产率:(100%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ3.10(d,2H),3.79(t,1H),6.84(d,1H),7.92(s,1H),7.77(d,1H)。MS(+)211(M+1)。
实施例142-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸(a)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下,将丁基锂(1.6M于己烷中,14.8ml,23.7mmol)滴加入到2-(二乙氧基-磷酰基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯(9.50g,23.7mmol)的THF(75mL)溶液中。在0℃下搅拌1小时后,将该溶液转移到(4-甲酰基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(3.70g,16.6mmol)的THF(75mL)溶液中。将得到的反应混合物在0℃下搅拌1小时后加热至25℃并将该混合物搅拌过夜。加入水(400mL)并将产物用CH2Cl2(3×50mL)萃取。干燥合并的有机层并浓缩。快速层析(己烷/EtOAc,4∶1),得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯4.30g(55%)。(b)2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯
将2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯(2.81g,7.60mmol)和Pd/C(10%,400mg)悬浮在EtOH中并在41个大气压和28℃下氢化三天。经过滤将催化剂从反应混合物中移出。将该催化剂用EtOH(96%)洗涤。将1M K2CO3(30mL)加入到该滤液中,随后加入水(50mL)。两天后,将该反应混合物蒸发至大约80mL,然后加入盐水(10mL)并将反应混合物用乙醚萃取。将含水相酸化至pH=3并用氯仿萃取。加入甲醇(25mL)并将反应混合物干燥(Na2SO4+CaSO4)并过滤,得到2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯(1.90g,83%)。(c)2-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸
向2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯(164mg,0.43mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入TFA(1.5mL)。将该反应混合物搅拌2.5小时,然后在减压下浓缩。将残余物冻干,得到标题化合物为TFA盐(126mg,87%)1H NMR(500MHz,D2O):δ2.58-2.80(m,2H),2.88-3.07(m,2H),3.13-3.26(m,1H),6.79-6.84(dd,1H),6.84-6.88(s,1H),7.69-7.75(d,1H)。MS(+)225(M+1)。
实施例15反式-2-(4-氨基-环己基甲基)-琥珀酸(a)4-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸
向顺式-4-氨基环己烷羧酸(9.90g,69.0mmol)的水(120mL)和二噁烷(120mL)溶液中加入KOH(3.73g,56mmol),随后加入二碳酸二叔丁酯(15.3g,70.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水并将产物用CHCl3萃取。用水洗涤合并的有机萃取液,干燥并在减压下浓缩,得到4-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸(14.1g,84%)。(b)[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将4-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-环己烷羧酸(11.95g,49.0mmol)、O,N-二甲基羟基胺(4.88g,50.0mmol)、DCC(9.60g,50mmol)和三乙胺(5.06g,50.0mmol)的DMF(150mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入水(500mL)并将该混合物用CHCl3萃取。用水洗涤有机相,干燥并在减压下浓缩。经快速层析(己烷/EtOAc,1∶1)纯化,得到[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯(8.50g,61%)。(c)(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯(7.50g,26.2mmol)的干燥乙醚(150ml)溶液用过量的LiAlH4还原。经小心加入水将该反应混合物猝灭并用CHCl3萃取。将该混合物干燥并在减压下浓缩,得到(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯(6.30g,93%)。(d)反式-[4-(苄基亚氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯
将(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯(3.80g,16.7mmol)、苄胺(1.82g,16.7mmol)、乙酸(0.01g,16.7mmol)和无水硫酸镁(4.01g,33.3mmol)的二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌5天。将该混合物经硅藻土过滤并在减压下浓缩,得到反式-[4-(苄基亚氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯(5.10g,97%),为97∶3反式∶顺式混合物。(e)反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将反式-[4-(苄基亚氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔-丁基酯(2.50g,8.00mmol)和草酸(0.80g)的水/THF(50mL,1∶1)中的溶液在室温下搅拌10小时。将该反应混合物在减压下浓缩并将二氯甲烷(50mL)加入到残余物中。干燥有机相并在减压下浓缩,得到反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.3g,80%)。(f)反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯
在0℃、氮气氛下,将丁基锂(1.6M于己烷中,5.0ml,8.00mmol)滴加入到2-(二乙氧基-磷酰基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯(3.21g,8.00mmol)的THF(25mL)溶液中。在0℃下搅拌1小时后,将该溶液转移到反式-(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.30g,5.72mmol)的THF(10mL)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌过夜。加入水并将产物用CH2Cl2萃取。干燥有机相并在减压下浓缩。快速层析(己烷/EtOAc,80∶20),得到反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯(1.10g)。(g)反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯
将反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基亚甲基)-琥珀酸4-苄基酯1-叔-丁基酯(243mg,0.51mmol)和钯(5%负载于活性炭上)的乙醇(15mL)溶液在4巴压力下氢化3小时。经过滤将催化剂从反应混合物中移出。将所述催化剂用乙醇洗涤并将该溶液在减压下浓缩,得到粗品反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯(217mg,>100%)。(h)反式-2-(4-氨基-环己基甲基)-琥珀酸
向反式-2-(4-叔-丁氧基羰基氨基-环己基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯(200mg,0.52mmol)的二氯甲烷(1.32g,15.6mmol)溶液中加入三乙基硅烷(150mg,1.30mmol),随后加入TFA(770mg,6.75mmol)。将该反应混合物搅拌2.5小时,然后在减压下浓缩。经HPLC(0-80%乙腈,0.1%TFA水溶液)纯化,得到标题化合物为TFA盐(60mg,34%)。1H NMR(500MHz,D2O):δ0.99-1.11(m,2H),1.30-1.46(m,4H),1.54-1.62(m,1H),1.79-1.86(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.99-2.06(m,2H),2.58-2.71(m,2H),2.85-2.95(m,1H),3.08-3.17(m,1H)。MS(+)230(M+1)。实施例162-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-苄基-N-羟基-琥珀酰胺酸(a)N-苄基-N-苄基氧基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-琥珀酰胺酸叔-丁基酯
向2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-4-基甲基)-琥珀酸1-叔-丁基酯(0.67g,1.76mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入N-苄基-N-苄基氧基胺(0.42g,1.94mmol)、DCC(0.40g,1.94mmol)和DMAP(0.02g,0.17mmol)并将该混合物搅拌过夜。加入水并将该混合物用CH2Cl2萃取。干燥有机相和过滤并将残余物经快速层析(己烷/EtOAc,4∶1)纯化,得到N-苄基-N-苄基氧基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-琥珀酰胺酸叔-丁基酯(0.51g,50%)。(b)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-苄基-N-苄基氧基-琥珀酰胺酸
在0℃下,向N-苄基-N-苄基氧基-2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-琥珀酰胺酸叔-丁基酯(1.0g,1.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(4mL)。将该反应混合物搅拌4小时,然后在减压下浓缩,得到粗品2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-苄基-N-苄基氧基-琥珀酰胺酸,为TFA盐(0.9g,100%)。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-苄基-N-羟基-琥珀酰胺酸
将2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-N-苄基-N-苄基氧基-琥珀酰胺酸(0.9g,1.7mmol)和钯(0.5g,5%负载于活性炭上)的甲醇(100mL)溶液在1巴压力下氢化2小时。将该反应混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物经快速层析(CHCl3/MeOH/H2O,10∶5∶1)纯化,得到标题化合物(123mg,22%)。1H NMR(600MHz,CD3OD):δ2.50-3.03(m,5H),4.72(q,2H),6.65(d,1H),7.18-7.31(m,6H),7.53(d,1H),7.65(s,1H)。MS(+)330(M+1)。实施例172-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸(a)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸乙酯
将(3-苯基-丙基)-次膦酸(0.579g,3.143mmol)和2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.327g,1.067mmol)的MeCN(7.5mL)溶液用冰冻-融化技术脱气。加入BSA(2.55g,12.57mmol)并将该混合物搅拌3天,在减压下浓缩。将残余物溶于氯仿中,用NaHCO3和盐水洗涤,干燥并在减压下浓缩。快速层析(CH2Cl2/MeOH,8∶2),得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸乙酯(0.240g,16%)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸
向2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸乙酯(0.240g,0.489mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入LiOH(0.059g,2.45mmol)的H2O(3mL)溶液。然后将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯并将该混合物用1M HCl和盐水洗涤,过滤得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸(0.174g,77%),为白色晶体。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸
在4℃下,向2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-[羟基-(3-苯基-丙基)-膦酰基]-丙酸(0.170g,0.367mmol)的乙酸乙酯(3mL)中的混合物中缓慢加入乙酸乙酯(4mL,用HCl(g)饱和)。然后将该混合物搅拌22小时。在减压下浓缩,得到标题化合物(0.124g,93%),为盐酸盐。1H NMR(300MHz,CD3SOCD3):δ1.52-1.72(m,4H),1.88-1.96(m,2H),2.47-2.49(t,1H),2.57-2.62(m,2H),2.77-2.82(m,2H),6.94-6.97(d,1H),7.15-7.29(m,4H),7.75-7.80(m,2H),8.05(s,1H)。MS(+)363(M+1)。
实施例182-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基]-丙酸(a)2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯
将2-(6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-丙烯酸乙酯(0.6g,14.3mmol)和(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-次膦酸(0.678g,2.5mmol)的干燥乙腈(10mL)溶液用冰冻-融化技术脱气。在氩气氛下加入双三甲基甲硅烷基乙酰胺(5mL,20.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌84小时,然后在减压下浓缩。将剩下的混合物溶于氯仿中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用氯仿和EtOAc萃取含水相。干燥合并的有机萃取液并在减压下浓缩。将粗制产物经快速层析(EtOAc/EtOH,100∶20→100∶25)纯化,得到2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(650mg,65.9%)。(b)2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-(叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸
将1M LiOH(2mL)滴加入到2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-双(叔-丁氧基羰基)氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(100mg,0.145mmol)的乙腈(2mL)溶液中。将该混合物搅拌过夜并在减压下浓缩。将该混合物经柱层析(异丙醇/浓NH3水/水,4∶2∶1)纯化,得到不纯的产物。将该不纯产物与MeOH一起搅拌,过滤并在减压下浓缩。将粗制产物与EtOH一起搅拌,过滤并在减压下浓缩。将粗制产物与乙酸乙酯/乙醇一起搅拌,过滤并在减压下浓缩,得到2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸(52mg,63.8%)。(c)2-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基甲基)-3-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基]-丙酸
将2-[(1-苄基氧基羰基氨基-2-甲基-丙基)-羟基-膦酰基甲基]-3-(6-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-丙酸(52mg,0.09mmol)和乙酸乙酯(6mL,用HCl(g)饱和)的溶液搅拌20分钟。将该混合物在减压下浓缩,用乙腈洗涤并溶于乙醇和石油醚中。将该溶液在减压下浓缩,得到标题化合物(41mg,91.3%),为盐酸盐。1H NMR(600MHz,D2O):δ0.99-1.05(m,6H),1.75-1.85(m,1H),2.10-2.28(m,5H),2.68-3.15(m,3H),3.75-3.81(m,1H),5.04-5.19(m,2H),7.20-7.37(m,5H),7.51-7.71(m,2H)。MS(+)501(M+1)。
实施例192-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酸(a)2-乙氧基羰基-3-甲基-琥珀酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(2.44g,15mmol)和氟化铯(2.32g,15mmol)的DMF(20mL)溶液在室温、氩气氛下搅拌1小时。加入2-甲烷磺酰基氧基-丙酸乙酯(1.0g,5mmol)的DMF(5mL)溶液并将该混合物在45℃下搅拌过夜。将该混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层,干燥并在减压下浓缩。将粗制产物经真空蒸馏纯化。将产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,4∶1)纯化,得到2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酸(0.5g,37.7%)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-甲基-琥珀酸二乙酯
将2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酸(300mg,1.15mmol)和NaH(30mg,1.25mmol)的DMF(1mL)溶液在室温、氩气氛下搅拌1小时。加入(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(330mg,1.15mmol)的DMF(1mL)溶液并将该反应混合物搅拌24小时。将该反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取-用水洗涤有机层,干燥并在减压下浓缩。将产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,4∶1)纯化,得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-甲基-琥珀酸二乙酯(220mg,40.9%)。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-甲基-琥珀酸
将2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-甲基-琥珀酸二乙酯(94mg,0.20mmol)的浓HCl水溶液(4mL)在回流下搅拌过夜。将该混合物在减压下浓缩并冻干,得到标题化合物为HCl盐(50mg,90.3%)。1H NMR(400MHz,D2O):δ1.22-1.35(m,3H),2.77-3.08(m,4H),6.99-7.05(d,1H),7.70(s,1H),7.84-7.91(m,1H)。MS(+)239(M+1)。
实施例202-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-苯乙基-琥珀酸(a)2-乙氧基羰基-3-苯乙基-琥珀酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(240.2mg,1.5mmol)和NaH(43.2mg,1.8mmol)的THF(3mL)溶液在室温、氩气氛下搅拌1小时。加入2-(4-硝基-苯磺酰基氧基)-4-苯基-丁酸乙酯(590mg,1.5mmol)和DMPU(192.2mg,1.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌3天。将该反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层并在减压下浓缩。将产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,4∶1)纯化,得到2-乙氧基羰基-3-苯乙基-琥珀酸二乙酯(274mg,52.1%)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-苯乙基-琥珀酸二乙酯
将2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-苯乙基-琥珀酸(9.3mg,0.027mmol)和NaH(1.39mg,0.032mmol)的DMF(0.5mL)溶液在室温下搅拌15分钟。加入(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(8.76mg,0.031mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层并在减压下浓缩。将产物经柱层析(庚烷/乙酸乙酯,2∶1)纯化,得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-苯乙基-琥珀酸二乙酯(3.8mg,25.7%)。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-苯乙基-琥珀酸
将2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-乙氧基羰基-3-苯乙基-琥珀酸二乙酯(94mg,0.169mmol)的浓HCl(7mL)溶液在回流下搅拌24小时。将该混合物在减压下浓缩并冻干,得到标题化合物,为HCl盐(55mg,99.2%)。1H NMR(400MHz,D2O):δ1.63-1.98(m,2H),2.42-2.85(m,4H),3.00-3.60(m,2H),6.85-6.98(m,1H),7.10-7.29(m,5H),7.76-8.05(m,2H)。MS(+)329(M+1)。
实施例212-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-丁基-琥珀酸(a)2-丁基-3-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯
将丙二酸二乙酯(3.589g,0.022mol)和氟化铯(3.406g,0.024mol)的DMF(50mL)溶液在室温、氩气氛下搅拌1小时。加入2-溴代己酸乙酯(5g,0.022mol)并将该混合物在100℃下搅拌,然后在65℃下搅拌过夜。将该反应物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层并在减压下浓缩。将产物经柱层析(庚烷/乙酸乙酯,1∶2)纯化,得到2-丁基-3-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(5.0g,73.8%)。(b)2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-丁基-2-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯
将2-丁基-3-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(1g,3mmol)和NaH(119mg,5mmol)的DMF(20mL)溶液在0℃、氩气氛下搅拌60分钟。加入(5-溴代甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(1.425g,5mmol)并将该混合物在室温下搅拌一周。加入乙醇(1mL)并将反应物倒入水中用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层并在减压下浓缩。将产物经柱层析(庚烷/乙酸乙酯,4∶1到1∶1)纯化,得到2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-丁基-2-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(1.2g,71.3%)。(c)2-(6-氨基-吡啶-3-基甲基)-3-丁基-琥珀酸
将2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-3-丁基-2-乙氧基羰基-琥珀酸二乙酯(50mg,0.098mmol)的浓HCl(4ml)溶液在回流下搅拌24小时。将该混合物在减压下浓缩并冻干,得到标题化合物为HCl盐(28mg,89.9%)。1H NMR(400MHz,D2O):δ0.83-0.91(m,3H),1.18-1.40(m,4H),1.50-1.82(m,2H),2.67-2.75(m,12H),2.78-2.85(m,2H),2.89-3.03(m,1H),6.97-7.09(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.80-7.85(m,1H)。MS(+)281(M+1)。缩写Ac= 乙酸根aq= 含水的AIBN= α,α’-偶氮异丁腈Bn= 苄基BSA= N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺Bu= 丁基Bz= 苯甲酰基DCC= 二环己基碳二亚胺DIAD= 偶氮二羧酸二异丙酯DIPEA= 二异丙基乙胺DMAP= N,N-二甲基氨基吡啶DME= 1,2-二甲氧基乙烷DMF= 二甲基甲酰胺DMSO= 二甲基亚砜EDC= 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺Et= 乙基EtOAc= 乙酸乙酯EtOH= 乙醇h= 小时HMDS= 六甲基二硅胺烷HOAc= 乙酸HOBt= 1-羟基苯并三唑HPLC= 高效液相色谱法KHMDS= 双(三甲基甲硅烷基)氨化钾LDA= 二异丙基氨化锂Me= 甲基MeOH= 甲醇min= 分钟PMB= 4-甲氧基苄基Ph= 苯基Pr= 丙基PyBOP= 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻TEA= 三乙胺TFA= 三氟乙酸THF= 四氢呋喃TMSCN= 三甲基甲硅烷基氰化物Tos= 甲苯-4-磺酰基。
Claims (17)
1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物,或该盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的C1-C6烷基;
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;
或由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的芳基,R2代表H、酰基、酰氨基、烷基、烷基氨基甲酰基、烷硫基、烷氧基、芳酰基、芳酰基氨基、芳氧基、芳硫基、脒基、氨基、芳基、氨基甲酰基、羧基、氰基、环烷基、甲酰基、胍基、卤素、杂环基、羟基、氧代、硝基、硫羟、Z2N-CO-O-、ZO-CO-NZ-或Z2N-CO-NZ-基团,R3代表COOR5、SO(OR5)、SO3R5、P=O(OR5)2、B(OR5)2、P=OR5(OR5)或四唑或任何羧酸的电子等排物,R4代表
基团或
基团或
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,R7代表H或C1-C6烷基,X代表O、S、SO、SO2、C(Z)2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7、NR7CO或CONR7,Y代表O、N(Z)、S、C(Z)2或单键,Z独立代表H、C1-C6烷基、芳基、环烷基或杂环基,条件是当X代表O、S、SO、SO2、N(Z)、NR7SO2、SO2NR7或NR7CO时,则Y代表C(Z)2或单键。
2.权利要求1的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其盐的溶剂合物,其中R1代表,
由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的环烷基;
含有至少一个氮原子的杂环基;
含有至少一个选自S或O的杂原子和由一个或多个碱性基团如氨基、脒基和/或胍基取代的杂环基;R2代表H、C1-C3烷基、氨基、卤素、羟基,R3代表COOR5,R4代表
基团,R5代表H、C1-C6烷基或芳基,R6代表C1-C6烷基、芳基、环烷基、杂环基或任选N-取代的H2N-C(Z)-CONH-C(Z)-或H2N-C(Z)-基团,X代表C(Z)2,Y代表O或C(Z)2,Z独立代表H或C1-C6烷基。
9.一种药用制剂,它含有作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
10.权利要求1-4中任一项的化合物在治疗中的用途。
11.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于抑制羧肽酶U的药物中的用途。
12.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的方法,该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物包括人类有效量的如权利要求1-4中任一项所定义的化合物。
13.一种用于治疗或预防与抑制羧肽酶U有关的疾病的药用制剂,该制剂包含如权利要求1-4中任一项所定义的化合物结合药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
14.一种药用制剂,该制剂包含:(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物,和(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂,以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
15.一种包括如下部分的试剂盒:(i)一种药用制剂,该制剂包含式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体;和(ii)一种药用制剂,该制剂包含一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂,以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体;所述化合物(i)和药物(ii)各以适合连同另一成分给予的形式提供。
16.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法,该方法包括给予该病人治疗有效总量的:(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或该盐的溶剂合物以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体;并结合(ii)一种或多种具有不同作用机制的抗血栓形成药如抗血小板药、血栓烷受体抑制剂、合成酶抑制剂、血纤蛋白原受体拮抗剂、前列环素模拟物、磷酸二酯酶抑制剂或ADP-受体(P2T)拮抗剂,以及与之混合的药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
17.一种治疗患有或易感其中需要或要求抑制羧肽酶U和不同的抗血栓形成机制的疾病的病人的方法,该方法包括给予该病人如权利要求15中所定义的制剂。
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