KR20020010631A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20020010631A
KR20020010631A KR1020017014014A KR20017014014A KR20020010631A KR 20020010631 A KR20020010631 A KR 20020010631A KR 1020017014014 A KR1020017014014 A KR 1020017014014A KR 20017014014 A KR20017014014 A KR 20017014014A KR 20020010631 A KR20020010631 A KR 20020010631A
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alkyl
compound
amino
tert
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KR1020017014014A
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마르셀 린스코텐
마그너스 폴라
Original Assignee
다비드 에 질레스
아스트라제네카 아베
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Publication date
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Abstract

본 발명은 카르복시펩티다제 U를 억제함으로써, 카르복시펩티다제 U의 억제와 관련된 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물, 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제약 조성물, 및 활성 화합물의 상기 지적한 의약적 용도를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물{New Compounds}
섬유소 용해는 플라스민에 의한 섬유소의 분해를 야기하는 일련의 효소 반응의 결과이다. 플라스미노겐의 활성화는 섬유소 용해에 있어서 중요한 과정이다. 플라스미노겐을 절단하여 플라스민을 생성하는 것은 플라스미노겐 활성인자인 조직형 플라스미노겐 활성인자 (t-PA) 또는 우로키나제형 플라스미노겐 활성인자 (u-PA)에 의해 수행된다. 플라스민에 의한 섬유소의 초기 분해는 플라스미노겐에 대한 고친화성 결합 자리로 작용하는 카르복시 말단 라이신 잔기를 생성한다. 섬유소에 결합된 플라스미노겐은 자유 플라스미노겐보다 훨씬 더 용이하게 플라스민으로 활성화되므로, 이 기전은 섬유소 용해의 양성 피드백 조절을 제공한다.
섬유소 용해에 대한 내인성 억제제 중의 하나는 카르복시펩티다제 U (CPU)이다. CPU는 또한 트롬빈 활성가능한 섬유소 용해 억제제의 활성형(TAFIa)인 혈장 카르복시펩티다제 B 및 유도가능한 카르복시펩티다제 활성을 갖는 카르복시펩티다제 R로서 알려져 있다. CPU는 응고 및 섬유소 용해 중에 단백질분해 효소(예, 트롬빈, 트롬빈-트롬보모둘린 착체 또는 플라스민)의 작용에 의해 전구체 프로CPU로부터 형성된다. CPU는 섬유소 단편의 카르복시 말단에서 염기성 아미노산을 절단한다. 카르복시 말단 라이신의 손실 및 그에 따른 플라스미노겐에 대한 라이신 결합 자리의 손실은 섬유소 용해를 억제한다.
카르복시펩티다제 U의 효과적인 억제제는 플라스미노겐에 대한 라이신 결합 자리의 손실을 억제하고, 따라서 플라스민 형성 속도를 증가시킴으로써, 섬유소 용해를 촉진할 것으로 예상된다.
2-메르캅토메틸-3-구아니디노에틸티오프로판산은 카르복시펩티다제 N 억제제로서 보고되었다. 더 최근에, 이 화합물은 CPU를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Hendriks, D. 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92).
구아니디노에틸메르캅토숙신산은 카르복시펩티다제 N 억제제로서 보고되었다. 더 최근에, 이 화합물은 CPU를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Eaton, D. L. 등, The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838).
본 발명은 염기성 카르복시펩티다제, 그 중에서도 특히 카르복시펩티다제 U를 억제함으로써, 카르복시펩티다제 U의 억제가 유익한 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이러한 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물, 및 활성 화합물의 상기 지적한 의료적 용도를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 화합물이 카르복시펩티다제 U의 억제제로서 특히 유효하여 카르복시펩티다제 U의 억제가 유익한 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다는 것이 발견되었다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물에 관한 것이다.
(상기 식에서,
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 C1-C6알킬;
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴;
S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 아릴이고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
R3은 COOR5, SO(OR5), SO3R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5), 테트라졸, 또는 이들의 카르복실산 이소스테레(isostere)이고,
R4는,또는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7, NR7CO 또는 CONR7이고,
Y는 O, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고,
단, X가 O, S, SO, SO2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7, 또는 NR7CO일 때, Y는 C(Z)2또는 단일 결합임)
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 C1-C6알킬;
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴;
S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴; 또는
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 아릴이고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
R3은 COOR5이고;
R4는,또는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 O, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
R3은 COOR5이고;
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 O 또는 C(Z)2이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 다른 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노,아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 또다른 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 더욱 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬; 또는
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고,
R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 O 또는 C(Z)2이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 다른 더욱 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬; 또는
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고,
R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 또다른 더욱 더 바람직한 화합물은
R1은
아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬; 또는
하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴이고,
R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고, Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은
R1은 피리딜 또는 피페리디닐이고,
R2는 H이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H이고,
R6은 C1-C6알킬, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
X는 CHZ이고,
Y는 CHZ이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 다른 가장 바람직한 화합물은
R1은 피리딜 또는 피페리디닐이고,
R2는 H이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H이고,
R7은 H이고,
X는 CHZ이고,
Y는 CHZ 또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 또다른 가장 바람직한 화합물은
R1은 피리딜 또는 피페리디닐이고,
R2는 H이고,
R3은 COOR5이고,
R4는기이고,
R5는 H이고,
X는 CHZ이고,
Y는 CHZ 또는 단일 결합이고,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물이다.
하기 정의는 본원 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐 적용될 것이다.
용어 "염기성기"는 염기성기의 짝산이 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15의 pKa를 갖는 염기성기를 나타낸다.
용어 "카르복실산 이소스테레"는 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15의 pKa를 갖는 산기를 나타낸다.
용어 "C1-C6알킬"은 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 단속될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 사슬에 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 이소프로페닐,프로피닐, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 부테닐, 이소부테닐, 부티닐, 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1-C3알킬"은 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 단속될 수 있는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 사슬에 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 이소프로페닐 및 프로피닐을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1알킬"은 1 개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1-C6알콕시"는 C1-C6알킬-O-기 (여기서, C1-C6알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "C1-C3알콕시"는 C1-C3알킬-O-기 (여기서, C1-C3알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 고리 또는 고리들에 있는 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원자 (예, 질소, 산소 또는 황)인 치환 또는 비치환 4 내지 10원 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계, 특히, 4, 5 또는 6원 방향족 또는 지방족 헤테로시클기를 나타내고, 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘기를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니며, 상기 기의 모든 이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 용어 "아제티디닐"은 2 및 3-이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이며, 용어 "피리딜" 및 "피페리디닐"은 2, 3 및 4-이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자로 이루어진 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 비방향족 고리를 나타내고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐 및 시클로헵타디에닐기를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기를 포함한다.
용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 C6-C14방향족 탄화수소를 나타내고, 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아실"은 알킬-CO-기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아로일"은 아릴-CO-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아로일아미노"는 아로일-N(Z)-기(여기서, 아로일 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 아실-N(Z)-기(여기서, 아실 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 H2N-CO-기를 나타낸다.
용어 "알킬카르바모일"은 Z2N-CO-기(여기서, Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "치환"은 하나 이상의 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, 티오, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ 또는 Z2N-CO-NZ기로 치환된 상기 정의한 "C1알킬", "C1-C3알킬", "C1-C6알킬", "시클로알킬", "헤테로시클릴", "아릴", H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타낸다.
두 개의 순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 개의 거울상이성질체의 비균등 혼합물은 본 발명의 범위 내이다. 또한, 모든 가능한 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내임을 이해해야 할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체(예, 프로드럭)도 본 발명에 포함된다.
처리 조건에 따라, 화학식 I의 화합물은 중성 또는 염 형태로, 또는 용매화물(예, 수화물)로 얻어지고, 이들 모두는 본 발명의 범위 내이다.
제조
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물의 제조를 위해 방법 A 내지 C를 제공한다.
방법 A
R1, R5, R6및 Z는 상기 정의한 바와 같고, R2는 H이고, R3는 COOR5이고, R4는기이며, X 및 Y는 각각 C(Z)2인 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법 A는
a) 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 입수 가능한 하기 화학식 II의 화합물을 PPh3/CBr4, TosCl/피리딘 또는 (CF3SO2)2O/TEA와 같은 적당한 시약을 사용하여 표준 조건 하에서 하기 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계,
R1-X-OH
(상기 식에서, R1및 Z는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2임)
R1-X-L
(상기 식에서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실기와 같은 적당한 이탈기임)
b) 화학식 III의 화합물을 표준 조건 하에서 K2CO3또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지의 기술을 사용하여 입수 가능한 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계,
c) 화학식 V의 화합물을 표준 조건 하에서 Et2NH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서 포름알데히드로 처리하여 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계, 및
d) 화학식 VI의 화합물을 표준 조건 하에서 BSA 또는 HMDS와 같은 적당한 시약의 존재 하에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜서 R1, R5, R6및 Z는 상기 정의한 바와 같고, R2는 H이고, R3는 COOR5이고, R4는기이며, X 및 Y는 각각 C(Z)2인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
R6PO2H2
(상기 식에서, R6은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
그러나, Y가 CH(Z)인 경우, 화학식 VI의 화합물은 표준 조건 하에서 LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 알킬화제로 하기 화학식 VII의 화합물을 처리하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 생성하고, 다음으로, 화학식 VIII의 화합물을 표준 조건 하에서 KOtBu, LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서 적당한 알데히드 CHO(Z) (여기서, Z는 화학식 I에 대해 정의된바와 같음)와 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻음으로써 제조한다.
[화학식 III]
R1-X-L
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실기와 같은 적당한 이탈기임)
방법 B
R1, R2, R5, R6및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이고, X는 C(Z)2이고, Y는 O이며, R4는기인 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법 B는
a) 하기 화학식 X의 화합물을 표준 조건 하에서 TMSCN/ZnI2또는 KCN/HOAc와 같은 적당한 시약의 존재 하에서 반응시켜서 하기 화학식 XI의 화합물을 생성하 는 단계,
R1-XCO-R2
(상기 식에서, R1, R2및 Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2임)
(상기 식에서, R1및R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2임)
b) 화학식 XI의 화합물을 표준 조건 하에서 HCl 또는 HCl/MeOH와 같은 적당한 시약으로 처리하여 하기 화학식 XII의 화합물을 생성하는 단계, 및
(상기 식에서, R1및R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2임)
c) 화학식 XII의 화합물을 표준 조건 하에서 DCC/DMAP, PyBop/DIPEA 또는 SOCl2와 같은 적당한 커플링제의 존재 하에서, 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 널리 공지되어 있거나, 또는 공지 기술을 사용하여 입수 가능한 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시켜서, R1, R2, R5, R6및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이고, X는 C(Z)2이고, Y는 O이며, R4는기인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
R6PO3H2
(상기 식에서, R6은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
방법 C
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X 및 Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고, R3및 R4는 COOR5인 화학식 I의 화합물의 제조 방법 C는
a) 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 널리 공지되어 있거나, 또는 공지 기술을 사용하여 입수 가능한 하기 화학식 XIV의 화합물을 표준 조건 하에서 LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 XV의 화합물을 생성하는 단계, 및
(상기 식에서, R2및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Y는 C(Z)2또는 단일 결합임)
[화학식 III]
R1-X-L
(상기 식에서, R1은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2이며, L은 Cl, Br, I 또는 토실과 같은 적당한 이탈기임)
b) 화학식 XV의 화합물을 표준 조건 하에서 예를 들면, NaOH 수용액 또는 TFA 수용액으로 처리하여 가수분해함으로써, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고, X 및 Y는 C(Z)2또는 단일 결합이며, R3및 R4는 COOR5인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
방법 D
R1, R2, R5, R7, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이며, R4는기인 화학식 I의 화합물의 제조 방법 D는
하기 화학식 XV의 화합물을 표준 조건 하에서 DCC/DMAP와 같은 적당한 시약의 존재 하에서 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜서 R1, R2, R5, R7, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이며, R4는기인 화학식 I의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
[화학식 XV]
HR7NOH
(상기 식에서, R7은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
당업계의 숙련자들은 상기 기술된 과정에서 중간체 화합물의 관능기는 적당한 보호기로 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적당한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 벤질을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적당한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐 및 벤질옥시-카르보닐을 포함한다. 메르캅토에 대한 적당한 보호기는 CO-C1-6알킬, p-메톡시벤질 및 트리틸을 포함한다. 카르복실산에 대한 적당한 보호기는 C1-6알킬 및 벤질 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업계의 숙련자들에게 공지되고, 하기에 기술된 바와 같은 기술에 따라서 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 형성하는 최종 탈보호 단계 이전에 만들어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 일부 보호된 유도체는 신규하다.
보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 기술되어 있다. 보호기는 또한 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 폴리머 수지일 수 있다.
당업계의 숙련자들은 또한 이러한 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 갖지 않지만, 비경구 또는 경구 투여 후, 체내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드럭"으로 기술될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 동질이상, 무정형, 무수물, 수화물, 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 수 있다.
제약 제제
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 1 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
임상용으로, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 피하내, 기관내, 기관지내, 비강내, 폐내, 경피, 구강내, 직장내, 비경구 또는 다른 투여 양식용의 제약 제제로 제제화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물을 1 이상의 제약학적으로 허용가능한 성분과 함께 포함한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 또는 캅셀 형태일 수 있다. 이들 제약 제제는 본 발명의 추가 목적이다. 보통, 활성 화합물의 양은 제제에 대해 0.1 내지 95 중량%이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에서, 선택된 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적당한 성분과 같은 고체 분말 성분 뿐만 아니라 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 활택제 및 붕해제와 혼합될 수 있다. 이어서, 혼합물은 과립으로 가공되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다.
연질 캅셀은 활성 화합물 또는 본 발명의 활성 화합물들, 식물유, 지방 또는 연질 캅셀용 다른 적당한 비히클의 혼합물을 포함하는 캅셀로 제조될 수 있다. 경질 캅셀은 활성 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 경질 캅셀은 또한 활성 화합물울 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분과 함께 포함할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 기제와 혼합된 활성 물질을 포함하는 좌제 형태; (ii) 식물유, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캅셀용 다른 적당한 비히클과 혼합된 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캅셀 형태; (iii) 미리 제조된 마이크로 관장제 형태; 또는 (iv) 투여 직전 적당한 용매 중에서 재구성되는 건조 마이크로 관장제 제제 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는 시럽 또는 현탁제 형태, 예를 들면, 활성 성분 및 예를 들면 당 또는 당 알콜, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어지는 나머지 성분들을 포함하는 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다. 필요하다면, 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 보존제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 증점제를 포함할 수 있다. 액체 제제는 사용 전에 적당한 용매로 재구성되는 건조 분말 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약학적으로 허용가능한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분, 보존제 및(또는) 완충제 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전 적당한 용매로 재구성되는 건조 제제로 제조될 수 있다.
활성 물질의 전형적 일일 용량은 광범위하게 다양하고, 예를 들면, 각 환자의 개별적 요건, 투여 경로 및 질병과 같은 다양한 인자에 의존한다. 일반적으로, 경구 및 비경구 용량은 활성 성분 0.1 내지 1000 ㎎/일이다.
의학 및 제약적 용도
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 프로드럭의 경우 투여 후, 카르복시펩티다제 U의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유류의 혈액 및 조직 중의 혈전 및 응고항진의 치료 또는 예방에서와 같은 카르복시펩티다제 U의 억제가 유익한 질환에 유용할 것으로 기대된다.
응고항진은 혈전색전 질환을 유발할 수 있음은 알려져 있다. 언급할 수 있는 응고항진 및 혈전색전 질환과 연관된 질환은 단백질 C 내성 및 항트롬빈 III,단백질 C, 단백질 S 및 헤파린 조인자 II에서의 선천적 또는 후천적 결함을 포함한다. 응고항진 및 혈전색전 질환과 연관되었다고 알려진 다른 질환은 순환성 및 패혈병성 쇽, 순환 항인지질 항체, 호모시스테인아미(homocysteinami), 헤파린 유도성 혈소판감소증 및 섬유소용해의 결함을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 질환의 치료적 처리 및(또는) 예방적 처치 모두에 사용됨이 나타난다. 본 발명의 화합물은 프로CPU/CPU가 바람직하지 않게 과다한 질환의 처치에 사용됨이 나타난다.
언급될 수 있는 특정 질병 질환은 정맥 혈전 및 폐 색전, 동맥 혈전 (예를 들면, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전증에 기인한 뇌졸증 및 말초 동맥 혈전증) 및 보통 동맥 세동 도중의 심장으로부터 또는 전층 심근 경색 후의 좌심실로부터 유래하는 전신 색전의 치료 및(또는) 예방적 처치를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 혈전용해, 경피 혈관 조영술 (PTA) 및 관상동맥 우회 수술 후의 재폐쇄 및 재협착 (즉, 혈전증)의 예방; 일반적인 현미수술 및 혈관 수술 후의 재혈전증의 방지에 유용하리라 기대된다.
추가 적용은 세균, 다중 외상, 중독 또는 다른 모든 기전에 의해 야기되는 파종성 혈관내 응고의 치료 및(또는) 예방적 처치, 혈액이 혈관 이식편(graft), 혈관 스텐트(stent), 혈관 카테터, 기계적 및 생물적 인공 밸브 또는 다른 의료 기구와 같은 체내 외부 표면과 접촉할 때의 섬유소용해 처치, 및 혈액이 심폐 기구를 사용한 심혈관계 수술 도중 또는 혈액투석 중과 같은 체외 의료 기구와 접촉할 때의 섬유소용해 처치를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 항혈소판제 (아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐), 트롬복산 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 작용제 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체 (P2T) 길항제 및 트롬빈 억제제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 어떠한 항혈전제와도 배합 및(또는) 병용투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈전성 질환, 특히 심근경색 및 뇌졸중의 치료에서 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연, 재조합 또는 변형), 스트렙토키나제, 우로키나제, 프로우로키나제, 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC), 동물 침샘 플라스미노겐 활성화제 등과 같은 혈전용해제와 배합 및(또는) 병용투여할 수 있다.
시험관내 실험
본 발명의 화합물의 억제효과를 문헌[Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); 및 Wei-Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994)]에 기술된 검정을 사용하여 측정하였다.
일반적 실험 방법
질량 스펙트럼을 전기분무 계면이 장치된 피니간(Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 사중극자 질량 분석기 (FAB-MS) 및 전기분무 계면이 장치된 VG 플랫폼(Platform) II질량 분석기 (LC-MS)에서 기록하였다.1H NMR 및13C NMR 측정을 각각 400, 500 및 600 MHz의1H 진동수에서 작동시키는 바리안(Varian) UNITY 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 수행하였다. 화학 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm으로 나타낸다. 유기 추출물을 건조제로 MgSO4또는 Na2SO4를 사용하여 건조하였다. 크로마토그래피 분리를 머크(Merck) 실리카겔 60 (0.063-0.200 ㎜)을 사용하여 수행하였다. HPLC 분리를 HIGHCROM KR 100-10C8 칼럼 상에서 수행하였다.
실시예 1
5-아미노-2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-펜탄산
(a)5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산
디-t-부틸 디카르보네이트 30.8 g (0.141 mol)을 5 ℃에서 0.5 M NaOH 240 ml 및 디옥산 240 ml 중의 5-아미노-2-히드록시-펜탄산 17.0 g (0.128 mol)의 용액에 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 동안에, pH를 9 내지 10으로 유지하기 위해 0.5 M NaOH를 첨가하였다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고, 수성층을 디에틸 에테르로 세척하였다. KHSO4로 수성층을 pH 2 내지 3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 300 ml). 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 22.0 g (73.7 %)을 얻었다.
(b)5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르
DMF 50 ml 중의 메틸 요오다이드 11.5 ml (0.189 mol)의 용액을 DMF 150 ml 중의 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 22.0 g (94.4 mmol) 및 NaHCO311.8 g(141 mmol)의 혼합물에 15분 동안 적가하였다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)를 사용하여 정제하여 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 9.9 g (42.5 %)을 얻었다.
(c)2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-메톡시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르
DMF 3 ml 중의 PyBOP 2.1 g (4.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 DMF 4 ml 중의 (1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-인산 모노메틸 에스테르 1.0 g (3.32 mmol)및 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 865 mg (3.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. DIPEA 2.28 ml (13.3 mmol)를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10% KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 감압 하에서 농축한 후, 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 1:1 →1:6)하여 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-메톡시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르 1.21 g (69 %)을 얻었다.
(d)2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산
1M LiOH 5 ml를 아세토니트릴 5 ml 중의 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-메톡시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르 187 mg (0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (iPrOH/농 NH3수용액/H2O, 4:2:1)를 사용하여 정제하여 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 180 mg (100 %)을 얻었다.
(e)5-아미노-2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-펜탄산
TFA 3 ml를 메틸렌 클로라이드/아세토니트릴(1:1) 15 ml 중의 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 150 mg (0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 120분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 174 mg (100 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ1.02 (t, 6H), 1.66-2.0 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.85 (bs, 1H), 5.12 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H).
MS(+) 403.3 (M+1).
실시예 2
2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-5-구아니디노-펜탄산
(a)2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-5-구아니디노-펜탄산
1M NaOH 0.18 ml 중의 S-메틸이소티오우레아 히드로겐 술페이트 25 mg (90 μmol)의 용액을 물/MeOH (1:1) 0.4 ml 중의 5-아미노-2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일옥시]-펜탄산 36 mg (90 μmol) 및 1M NaOH 0.18 ml의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 HPLC(수 중 0 내지 50% 아세토니트릴, 0.1% TFA)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 19 mg (38 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ1.02 (t, 6H), 1.60-1.98 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 5.11 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 5H).
MS(+) 445 (M+1).
실시예 3
5-아미노-2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-펜탄산
(a)2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 49 ㎕ (0.67 mmol)를 -20 ℃에서 아르곤 하에서 DMF 5 ml 중의 [1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-인산 208 mg (0.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 35분 동안 교반하였다. DMF 1 ml 중의 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 166 mg (0.67 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/H20, 10:1:0 →10:5:1)를 사용하여 정제하여 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르 211 mg (66%)을 얻었다.
(b)2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산
1M LiOH 3.5 ml를 아세토니트릴 3.5 ml 중의 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 메틸 에스테르 211 mg (0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 208 mg (100 %)을 얻었다.
(c)5-아미노-2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-펜탄산
TFA 5 ml를 아세토니트릴 5 ml 중의 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄산 208 mg (0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 212 mg (100 %)을 TFA염으로 얻었다. 조 표제 화합물 20 mg을 크로마토그래피(iPrOH/농 NH3수용액/물, 4:2:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 19 mg (94 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ0.85-0.95 (m, 6H), 1.70-2.0 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 10H).
실시예 4
2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-구아니디노-펜탄산
(a)5-아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르
TFA 2 ml를 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한다음, 감압 하에서 농축하여 조 5-아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 1g을 얻었다.
(b)5-(구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르
아세토니트릴 5 ml 중의 5-아미노-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 0.5 g (2.0 mmol)의 용액에 (tert-부톡시카르보닐이미노-피라졸-1-일-메틸)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 0.77 g (2.5 mmol), 및 이어서 DIPEA 0.86 ml (5 mmol)를 첨가하였다. 60분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 1M HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트, 1:0 →1:3)를 사용하여 정제하여 5-(구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 0.27 g (35 %)을 얻었다.
(c)2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 70 ㎕ (0.97 mmol)를 -20 ℃에서 아르곤 하에서 DMF 5 ml 중의 [1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-인산 301 mg (0.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 20분 동안 교반하였다. DMF 1 ml 중의 5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-2-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 270 mg (0.69 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 180분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트, 1:1 →0:1)를 사용하여 정제하여 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산 메틸 에스테르 0.27 g (48 %)을 얻었다.
(d)2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산
물 1.0 ml 중의 LiOH 42 mg (1.0 mmol)의 용액을 아세토니트릴 1.0 ml 중의 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산 메틸 에스테르 160 mg (0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산 160 mg (100 %)을 얻었다.
(e)2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-구아니디노-펜탄산
TFA 2 ml를 아세토니트릴 5 ml 중의 2-{[1-(2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-2-메틸-프로필]-히드록시-포스피노일옥시}-5-[구아니디노-ω,ω'-비스(tert-부톡시카르보닐)]-펜탄산 160 mg (0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(iPrOH/농 NH3수용액/물, 4:2:1)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 30 mg (21 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ0.80-0.98 (m, 6H), 1.53-1.95 (m, 4H), 2.01-2.30 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 3H), 3.94-4.10 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.03 (m, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H).
MS (+) 592 (M+1).
실시예 5
2-히드록시카르보닐-4-피페리딘-4-일-부티르산
(a)피페리딘-4-일-아세트산
피리딘-4-일-아세트산 염산염 20.0 g (115 mmol)을 물/25% 암모니아 (125 ml:10 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 가스를 제거하고, 질소로 플러시한 후, 활성 알루미나 상의 로듐 0.45 g을 첨가하였다. 혼합물을 다시 가스를 제거한 다음, 수소 분위기에서 50 bar에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과시켜 얻은 다량의 촉매를 메탄올로 세척한 후 재이용하였다. 여액을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 흰색 고체 19.7 g (96 % 수율)을 얻었다.
(b)4-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF-물(1:1) 417 ml 중의 피페리딘-4-일-아세트산의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 32.3 g (148 mmol) 및 중탄산 나트륨 12.5 g (148 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 수성층을 1M HCl 용액으로 pH 1 내지 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 16.7 g (46 %)을 얻었다.
(c)4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 100 ml 중의 4-카르복시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 16.7 g (69.0 mmol)의 용액에 디보란(THF 중의 1.0 M 용액) 151 ml를 0 ℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 수소가 급격히 방출되었고, 기체 방출이 멈춘 후에 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 1M HCl 수용액을 반응 혼합물에 적가하고, 수소를 더 방출시켰다. 수소의 방출이 거의 멈출 때까지 HCl을 계속 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1M NaOH 수용액을 첨가하여 염기성(pH 13 내지 14)으로 하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 15.2 g (97 %)을 얻었다.
(d)4-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
페리오디난 36.1 g (85.2 mmol)을 CH2Cl2230 ml 중의 4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 15.0 g (65.5 mmol)에 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 560 ml를 첨가하고, 침전물을 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3(1:1) 350 ml로 추출하여 제거하였다. 유기층을 0.5 M NaOH 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.50 g (57 %)을 얻었다.
(e)4-[2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 40 ml 중의 멜드럼산(meldrums acid) 1.68 g (11.66 mmol) 및 4-(2-옥소-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.21 g (9.72 mmol)의 용액에 아세트산 0.055 ml (0.972 mmol) 및 피페리딘 0.096 ml (0.972 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에 방치하였다. tert-부틸 메틸 에테르로 희석한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 EtOH 40 ml 및 아세트산 20 ml의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, NaBH40.554 g (14.6 mmol)을 조금씩 첨가한 후, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 1M HCl로 pH 3으로 산성화였다. 용액을 디클로로메탄으로 수 회 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 패드(디클로로메탄)를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켜 4-[2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.30 g (65 %)를 방치시 고형화하는 무색의 오일로 얻었다.
(f)2-히드록시카르바모일-4-피페리딘-4-일-부티르산
격막 캡 및 작은 교반 막대가 장착된 GC-오토샘플 바이알(2 ml)을 4-[2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 17.8 mg (0.05 mmol)로 충전하고, 질소로 플러시하였다. N,O-비스(트리메틸실릴)-히드록실아민 0.2 ml를 주사기로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔사를 디클로로메탄/MeOH (4:1)에 용해시키고, 이온 교환 수지(200 mg, isolute (상표), 아미노수지)의 작은 플러그에 적용하고, 디클로로메탄/MeOH (4:1)로 세척한 다음, 디클로로메탄/MeOH/AcOH (3:1:1)로 용리하였다. 용리물을 농축하고, 잔사를 디클로로메탄/TFA (1:1) 2 ml에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 16 mg (93 %)을 무색 오일의 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ1.21-1.40 (m, 4H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.80-1.99 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 3.32-3.39 (m, 2H).
MS (+) 231 (M+1).
실시예 6
N-히드록시-2-피페리딘-3-일메틸-말론아미드산
(a)3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 중의 3-히드록시메틸-피페리딘 20.0 g (0.17 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 37.9 g (0.17 mol) 및 DMAP 2.13 g (1.74 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 70:30)로 정제하여 3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.60 g (44 %)을 얻었다.
(b)3-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
페리오디난 18.2 g (42.9 mmol)을 CH2Cl2230 ml 중의 3-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 7.10 g (33.0 mmol)에 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 230 ml를 첨가하고, 침전물을 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3(1:1) 230 ml로 추출하여 제거하였다. 유기층을 0.5 M NaOH 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 3-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6.50 g (93 %)을 얻었다.
(c)N-히드록시-2-피페리딘-3-일메틸-말론아미드산
실시예 5에서 기술한 방법에 의해 3-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 50 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ1.18-1.30 (m, 1H), 1.61-1.99 (m, 6H), 2.64 (t, 1H), 2.86 (t, 1H), 3.20-3.38 (m, 3H).
MS (+) 217 (M+1).
실시예 7
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-히드록시-말론아미드산
실시예 5에서 기술한 방법에 의해 (5-포르밀-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 23 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ2.99-3.10 (m, 2H), 3.36-4.01 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.82 (d, 1H).
MS (+) 226 (M+1).
실시예 8
2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-N-히드록시-말론아미드산
(a)(4-포르밀-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르
(4-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 1.91 g (8.51 mmol)를 건조 DMSO 10 ml에 용해시키고, 반응 플라스크를 15 ℃의 수욕에 담갔다. 트리에틸아민 1.72 g (17.0 mmol) 및 이어서, 삼산화황 피리딘 착체 2.41 g (15.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 분쇄한 얼음에 붓고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 80:20)로 정제하여 (4-포르밀-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 1.57 g (83 %)을 얻었다.
(b)2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-N-히드록시-말론아미드산
실시예 5에서 기술한 방법에 의해 (4-포르밀-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 48 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ3.10 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, 1H).
MS (+) 226 (M+1).
실시예 9
2-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산
아세트산 1 ml 중의 4-[2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 17.8 mg (0.05 mmol)의 용액에 6M HCl 2 ml를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축하여 표제 화합물 15 mg (100 %)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ1.30-1.40 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H).
MS (+) 216 (M+1).
실시예 10
2-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-3-일)-메틸]-말론산
실시예 9에서 기술한 방법에 의해 3-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.수율: 100 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ1.20-1.30 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.78-1.97 (m, 5H), 2.65 (t, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H).
MS (+) 202 (M+1).
실시예 11
2-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-메틸]-말론산
(a)피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르
THF/물 (1:1) 417 ml 중의 피페리딘-4-카르복실산 24.5 g (0.19 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 41.49 g (0.19 mol) 및 중탄산나트륨 16.0 g (0.19 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에서 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층을 1M HCl 용액으로 pH 1 내지 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켜 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 35.9 g (83 %)을 얻었다.
(b)4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF 100 ml 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 19.3 g (84.0 mmol)의 용액에 디보란 (THF 중의 1.0 M 용액) 185 ml를 0 ℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 수소가 급격히 방출되었고, 기체 방출이 멈춘 후에 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 1M HCl 수용액을 반응 혼합물에 적가하고, 수소를 더 방출시켰다. 수소의 방출이 거의 멈출 때까지 HCl을 계속 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1M NaOH 용액을 첨가하여 염기성(pH 13 내지 14)으로 하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 18.12 g (100 %)을 얻었다.
(c)4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
페리오디난 26.9 g (63.5 mmol)을 CH2Cl2200 ml 중의 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 10.5 g (48.8 mmol)에 첨가하고, 90분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 560 ml를 첨가하고, 침전물을 10% Na2S2O3/포화 NaHCO3(1:1) 300 ml로 추출하여 제거하였다. 유기층을 0.5 M NaOH 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 8:2)로 정제하여 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.5 g (81 %)을 얻었다.
(d)2-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-메틸]-말론산
실시예 5 및 9에 기술된 방법에 의해 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 100 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ1.38-1.48 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H).
MS (+) 202 (M+1).
실시예 12
2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸]-말론산
실시예 9에 기술된 방법에 의해 [5-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘-2-일]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 100 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ3.08 (d, 2H), 3.66 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.92 (d, 1H).
MS (+) 211 (M+1).
실시예 13
2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸]-말론산
실시예 9에 기술된 방법에 의해 [4-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘-2-일]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 100 %
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ3.10 (d, 2H), 3.79 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H).
MS (+) 211 (M+1).
실시예 14
2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-숙신산
(a)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
부틸리튬(헥산 중의 1.6 M) 14.8 ml (23.7 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 하에서 THF 75 ml 중의 2-(디에톡시-포스포릴)-숙신산4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 9.50 g (23.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 THF 75 ml 중의 (4-포르밀-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 3.70 g (16.6 mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25 ℃로 승온하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 400 ml를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2(3 x 50 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 4.30 g (55 %)을 얻었다.
(b)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르
2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 2.81 g (7.60 mmol) 및 10% Pd/C 400 mg을 EtOH 중에 현탁시키고, 28 ℃, 41 atm에서 3일 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거하였다. 촉매를 96 % EtOH로 세척하였다. 1M K2CO330ml를 여액에 첨가한 후, 물 50 ml를 첨가하였다. 2일 후에, 반응 혼합물을 80 ml로 증발시키고, 염수 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성층을 pH=3으로 산성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 메탄올 25 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 건조 (Na2SO4+ CaSO4)시키고, 여과하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 1.90 g (83 %)을 얻었다.
(c)2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-숙신산
메틸렌 클로라이드 1.5 ml 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸렌)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 164 mg (0.43 mmol)의 용액에 TFA 1.5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 동결건조하여 표제 화합물 126 mg (87 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ2.58-2.80 (m, 2H), 2.88-3.07 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 1H), 6.79-6.84 (dd, 1H), 6.84-6.88 (s, 1H), 7.69-7.75 (d, 1H).
MS (+) 225 (M+1).
실시예 15
트랜스-2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-숙신산
(a) 4-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-시클로헥산 카르복실산
물 120 ml 및 디옥산 120 ml 중의 시스-4-아미노시클로헥산 카르복실산 9.90g (69.0 mmol)의 용액에 KOH 3.73 g (56 mmol) 및 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 15.3 g (70.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-시클로헥산 카르복실산 14.1 g (84 %)을 얻었다.
(b)[4-(메톡시-메틸-카르바모일)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르
DMF 150 ml 중의 4-[N-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-시클로헥산 카르복실산 11.95 g (49.0 mmol), O,N-디메틸히드록실아민 4.88 g (50.0 mmol), DCC 9.60 g (50 mmol)및 트리에틸아민 5.06 g (50.0 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 500 ml를 첨가하고, 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 [4-(메톡시-메틸-카르바모일)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 8.50 g (61 %)을 얻었다.
(c)(4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르
건조 에테르 150 ml 중의 [4-(메톡시-메틸-카르바모일)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 7.50 g (26.2 mmol)을 과량의 LiAlH4로 환원하였다. 반응 혼합물을 물을 조심스럽게 첨가함으로써 냉각하고, CHCl3로 추출하였다. 혼합물을 건조시키고, 감압 하에 농축하여 (4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 6.30 g (93 %)을 얻었다.
(d)트랜스-[4-(벤질이미노-메틸)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 20 ml 중의 (4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 3.80 g (16.7 mmol), 벤질아민 1.82 g (16.7 mmol), 아세트산 0.01 g (16.7 mmol) 및 황산마그네슘 무수물 4.01 g (33.3 mmol)의 혼합물을 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하여 트랜스-[4-(벤질이미노-메틸)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 5.10 g (97 %)을 97:3 트랜스:시스 혼합물로 얻었다.
(e)트랜스-(4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르
물/THF (1:1) 50 ml 중의 트랜스-[4-(벤질이미노-메틸)-시클로헥실]-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 2.50 g (8.00 mmol)및 옥살산 0.80 g의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 메틸렌 클로라이드 50 ml를 잔사에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하여 트랜스-(4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 1.3 g (80 %)을 얻었다.
(f)트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
부틸리튬(헥산 중의 1.6 M) 5.0 ml (8.00 mmol)을 0 ℃에서 아르곤 하에서 THF 25 ml 중의 2-(디에톡시-포스포릴)-숙신산4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 3.21 g (8.00 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 THF 10 ml 중의 트랜스-(4-포르밀-시클로헥실)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 1.30 g (5.72 mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 및 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 80:20)하여 트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 1.10 g을 얻었다.
(g)트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르
에탄올 15 ml 중의 트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸렌)-숙신산 4-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 243 mg (0.51 mmol) 및 활성탄 상의 5% 팔라듐의 용액을 4 bar에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거하였다. 촉매를 에탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축하여 조 트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 217 mg (> 100 %)을 얻었다.
(h)트랜스-2-(4-아미노-시클로헥실메틸)-숙신산
메틸렌 클로라이드 1.32 g (15.6 mmol) 중의 트랜스-2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실메틸)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 200 mg (0.52 mmol)의 용액에 트리에틸실란 150 mg (1.30 mmol) 및 이어서, TFA 770 mg (6.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. HPLC(수 중 0 내지 80% 아세토니트릴, 0.1% TFA)로 정제하여 표제 화합물 60 mg (34 %)을 TFA염으로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O): δ0.99-1.11 (m, 2H), 1.30-1.46 (m, 4H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.58-2.71 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H).
MS (+) 230 (M+1).
실시예 16
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-벤질-N-히드록시-숙신아미드산
(a)N-벤질-N-벤질옥시-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-숙신아미드산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl225 ml 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 0.67 g (1.76 mmol)의 용액에 N-벤질-N-벤질옥시아민 0.42 g (1.94 mmol), DCC 0.40 g (1.94 mmol) 및 DMAP 0.02 g (0.17 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4:1)로 정제하여 N-벤질-N-벤질옥시-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-숙신아미드산 tert-부틸 에스테르 0.51 g (50 %)을 얻었다.
(b)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-벤질-N-벤질옥시-숙신아미드산
0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 10 ml 중의 N-벤질-N-벤질옥시-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-숙신아미드산 tert-부틸 에스테르 1.0 g (1.7 mmol)의 용액에 TFA 4 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하여 조 2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-벤질-N-벤질옥시-숙신아미드산 0.9 g (100 %)을 TFA염으로 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-벤질-N-히드록시-숙신아미드산
메탄올 100 ml 중의 2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-N-벤질-N-벤질옥시-숙신아미드산 0.9 g (1.7 mmol) 및 활성탄 상의 5% 팔라듐 0.5 g의 용액을 1 bar에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(CHCl3/MeOH/H2O, 10:5:1)로 정제하여 표제 화합물 123 mg (22 %)을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ2.50-3.03 (m, 5H), 4.72 (q, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.53 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
MS (+) 330 (M+1).
실시예 17
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산
(a)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산 에틸 에스테르
MeCN 7.5 ml 중의 (3-페닐-프로필)-포스핀산 0.579 g (3.143 mmol) 및 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.327 g (1.067 mmol)의 용액을 냉동-해동 기술을 사용하여 가스를 제거하였다. BSA 2.55 g (12.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 8:2)하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산 에틸 에스테르 0.240 g (16%)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산
MeCN 3 ml 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산 에틸 에스테르 0.240 g (0.489 mmol)의 용액에 물 3 ml 중의 LiOH 0.059 g (2.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl 및 염수로 세척하고, 여과하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산 0.174 g (77%)을 흰색 결정으로 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산
에틸아세테이트 4 ml 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-[히드록시-(3-페닐-프로필)-포스피노일]-프로피온산 0.170 g (0.367 mmol)의 혼합물에 HCl(g)로 포화된 에틸아세테이트 4 ml를 4 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.124 g (93%)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3SOCD3): δ1.52-1.72 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.47-2.49 (t, 1H), 2.57-2.62 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 6.94-6.97 (d, 1H), 7.15-7.29 (m, 4H), 7.75-7.80 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
MS (+) 363 (M+1).
실시예 18
2-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-3-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일]-프로피온산
(a)2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
건조 아세토니트릴 10 ml 중의 2-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.6 g (1.43 mmol) 및 (1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-포스핀산 0.678 g (2.5 mmol)의 용액을 냉동-해동 기술을 사용하여 기체를 제거하였다. 비스트리메틸실릴아세트아미드 5 ml (20.3mmol)를 아르곤 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 84시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 나머지 혼합물을 클로로포름에 용해시키고, 포화 NaHCO3수용액으로 세척하였다. 수성층을 클로로포름 및 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/EtOH, 100:20 →100:25)하여 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 650 mg (65.9%)을 얻었다.
(b)2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산
아세토니트릴 2 ml 중의 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 100 mg (0.145 mmol)의 용액에 1M LiOH 2 ml를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(이소프로판올/농 NH3수용액/물, 4:2:1)하여 불순한 생성물을 얻었다. 불순한 생성물을 MeOH와 함께 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 EtOH와 함께 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 에틸아세테이트/에탄올과 함께 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 52 mg (63.8%)을 얻었다.
(c)2-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-3-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일]-프로피온산
2-[(1-벤질옥시카르보닐아미노-2-메틸-프로필)-히드록시-포스피노일메틸]-3-(6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 52 mg (0.09 mmol) 및 HCl(g)로 포화된 에틸아세테이트 6 ml의 용액을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 아세토니트릴로 세척하고, 에탄올 및 석유에테르에 용해시켰다. 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 41 mg (91.3%)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (600 MHz, D2O): δ0.99-1.05 (m, 6H), 1.75-1.85 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 5H), 2.68-3.15 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 5.04-5.19 (m, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H), 7.51-7.71 (m, 2H).
MS (+) 501 (M+1).
실시예 19
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메틸-숙신산
(a)2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르
DMF 20 ml 중의 디에틸말로네이트 2.44 g (15 mmol) 및 세슘 플루오라이드 2.32 g (15 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. DMF 5 ml 중의 2-메탄술포닐옥시-프로피온산 에틸 에스테르 1.0 g (5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 진공 증류에 의해 정제하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트, 4:1)로 정제하여 2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르 0.5 g (37.7%)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르
DMF 1 ml 중의 2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르 300 mg (1.15 mmol) 및 NaH 30 mg (1.25 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. DMF 1 ml 중의 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 330 mg (1.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트, 4:1)로 정제하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르 220 mg (40.9%)을 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메틸-숙신산
농 HCl 수용액 4 ml 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸) -2-에톡시카르보닐-3-메틸-숙신산 디에틸 에스테르 94 mg (0.20 mmol)의 용액을 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 표제화합물 50 mg (90.3%)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ1.22-1.35 (m, 3H), 2.77-3.08 (m, 4H), 6.99-7.05 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H).
MS (+) 239 (M+1).
실시예 20
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-펜에틸-숙신산
(a)2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르
THF 3 ml 중의 디에틸말로네이트 240.2 mg (1.5 mmol) 및 NaH 43.2 mg (1.8 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 2-(4-니트로-벤젠술포닐옥시)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 590 mg (1.5 mmol) 및 DMPU 192.2 mg (1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트, 4:1)로 정제하여 2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르 274 mg (52.1%)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르
DMF 0.5 ml 중의 2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르 9.3 mg (0.027 mmol)및 NaH 1.39 mg (0.032 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 8.76 mg(0.031 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트, 2:1)로 정제하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르 3.8 mg (25.7%)을 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-펜에틸-숙신산
농 HCl 7 ml 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에톡시카르보닐-3-펜에틸-숙신산 디에틸 에스테르 94 mg (0.169 mmol)의 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 55 mg (99.2%)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ1.63-1.98 (m, 2H), 2.42-2.85 (m, 4H), 3.00-3.60 (m, 2H), 6.85-6.98 (m, 1H), 7.10-7.29 (m, 5H), 7.76-8.05 (m, 2H).
MS (+) 329 (M+1).
실시예 21
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-부틸-숙신산
(a)2-부틸-3-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르
DMF 50 ml 중의 디에틸말로네이트 3.589 g (0.022 mol) 및 세슘 플루오라이드 3.406 g (0.024 mol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 2-브로모헥산산 에틸 에스테르 5 g (0.022 mol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 및이어서, 65 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트, 1:2)로 정제하여 2-부틸-3-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 5.0 g (73.8%)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-부틸-2-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르
DMF 20 ml 중의 2-부틸-3-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 1 g (3 mmol) 및 NaH 119 mg (5 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 하에 60분 동안 교반하였다. (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르바미드산 tert-부틸 에스테르 1.425 g (5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1주일 동안 교반하였다. 에탄올 1 ml를 첨가하고, 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/에틸아세테이트, 4:1 내지 1:1)로 정제하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-부틸-2-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 1.2 g (71.3%)을 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-부틸-숙신산
농 HCl 4 ml 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-3-부틸-2-에톡시카르보닐-숙신산 디에틸 에스테르 50 mg (0.098 mmol)의 용액을 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 28 mg (89.9%)을 염산염으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ0.83-0.91 (m, 3H), 1.18-1.40 (m, 4H), 1.50-1.82 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 12H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 1H), 6.97-7.09 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H).
MS (+) 281 (M+1).
약어
Ac = 아세테이트
AIBN = α,α'-아조이소부티로니트릴
BSA = N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드
Bu = 부틸
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메닐 아미노 피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF= 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
HMDS = 헥사메틸디실라잔
HOAc = 아세트산
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS = 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
PMB = 4-메톡시벤질
Ph = 페닐
Pr = 프로필
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TMSCN = 트리메틸실릴 시아나이드
Tos = 톨루엔-4-술포닐

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 C1-C6알킬;
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴;
    S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴; 또는
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기 로 치환된 아릴이고,
    R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
    R3은 COOR5, SO(OR5), SO3R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5), 테트라졸, 또는 이들의 카르복실산 이소스테레(isostere)이고,
    R4는,또는기이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7, NR7CO 또는 CONR7이고,
    Y는 O, N(Z), S, C(Z)2또는 단일 결합이고,
    Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고,
    단, X가 O, S, SO, SO2, N(Z), NR7SO2, SO2NR7, 또는 NR7CO일 때, Y는 C(Z)2또는 단일 결합임)
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
    S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
    R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
    R3은 COOR5이고,
    R4는기이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    R6은 C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 임의로 N-치환된 H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기이고,
    X는 C(Z)2이고,
    Y는 O 또는 C(Z)2이고,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1은
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
    S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
    R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
    R3은 COOR5이고,
    R4는기이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이고,
    X는 C(Z)2이고,
    Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물.
  4. 제 1항에 있어서,
    R1은
    아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 시클로알킬;
    하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴; 또는
    S 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 하나 이상의 염기성기로 치환된 헤테로시클릴이고,
    R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
    R3은 COOR5이고,
    R4는기이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    X는 C(Z)2이고,
    Y는 C(Z)2또는 단일 결합이고,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물.
  5. 하기 화학식 VI의 화합물을 표준 조건 하에서 BSA 또는 HMDS와 같은 적당한 시약의 존재 하에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R1, R5, R6및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R2는 H이고, R3는 COOR5이고, R4는기이며, X 및 Y는 각각 C(Z)2인 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, R1및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X 및 Y는 각각 C(Z)2임)
    <화학식 IX>
    R6PO2H2
    (상기 식에서, R6은 제 1항에서 정의된 바와 같음)
  6. 하기 화학식 XII의 화합물을 표준 조건 하에서 DCC/DMAP, PyBop/DIPEA 또는 SOCl2와 같은 적당한 커플링제의 존재 하에서 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R1, R2, R5, R6및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이고, X는 C(Z)2이고, Y는 O이며, R4는인 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
    (상기 식에서, R1및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2임)
    <화학식 XIII>
    R6PO3H2
    (상기 식에서, R6은 제 1항에서 정의된 바와 같음)
  7. 하기 화학식 XIV의 화합물을 표준 조건 하에서 LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 하에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R1및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같고, X 및 Y는 C(Z)2또는 단일 결합이며, R3및 R4는COOR5인 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    (상기 식에서, R2및 R5는 제 1항에서 정의된 바와 같고, Y는 C(Z)2또는 단일 결합임)
    <화학식 III>
    R1-X-L
    (상기 식에서, R1은 제 1항에서 정의된 바와 같고, X는 C(Z)2이며, L은 Cl, Br, I 또는 토실과 같은 적당한 이탈기임)
  8. 하기 화학식 XV의 화합물을 표준 조건 하에서 DCC/DMAP와 같은 적당한 시약의 존재 하에서 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R1, R2, R5, R7, X, Y 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같고, R3은 COOR5이며, R4는기인 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    <화학식 XVI>
    HR7NOH
    (상기 식에서, R7은 제 1항에서 정의된 바와 같음)
  9. 활성 성분으로서 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 제제.
  10. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료용 용도.
  11. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 카르복시펩티다제 U의 억제를 위한 의약 제조용 용도.
  12. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 사람을 포함하여, 카르복시펩티다제 U의 억제와 관련된 질환의 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  13. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 제제.
  14. (i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물, 및
    (ii) 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사작용약, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체(P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 1종 이상의 항혈전제를 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제.
  15. (i) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물을 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 제제, 및
    (ii) 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사작용약, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체(P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 1종 이상의 항혈전제를 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 제약 제제를 포함하고, (i)의 화합물 및 (ii)의 항혈전제는 각각 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 제공되는 키트.
  16. (i) 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 I의화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이 염의 용매화물과,
    (ii) 제약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사작용약, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 1종 이상의 항혈전제를 함께 환자에게 치료학적으로 유효한 총량으로 투여하는 것을 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제 및 상이한 항혈전 기전이 요구되거나 또는 바람직한 질환을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법.
  17. 제 15항에 따른 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제 및 상이한 항혈전 기전이 요구되거나 또는 바람직한 질환을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법.
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