JP4270759B2 - 新規化合物 - Google Patents
新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4270759B2 JP4270759B2 JP2000615381A JP2000615381A JP4270759B2 JP 4270759 B2 JP4270759 B2 JP 4270759B2 JP 2000615381 A JP2000615381 A JP 2000615381A JP 2000615381 A JP2000615381 A JP 2000615381A JP 4270759 B2 JP4270759 B2 JP 4270759B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- methyl
- hydroxy
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *C(C(*CO)N)=O Chemical compound *C(C(*CO)N)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/09—Diamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規化合物およびその薬剤的に受容可能な塩であって、塩基性カルボキシペプチダーゼを阻害するもの、さらに詳しくはカルボキシペプチダーゼＵを阻害する化合物で、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有効な疾患の予防および治療において使用することができる前記化合物に関する。さらなる面は、本発明は発明化合物を治療に使用すること；このような新規の化合物の調製方法；有効成分として少なくとも一つの本発明化合物またはその薬剤的に受容可能な塩を含む薬剤組成；および上記記載の医学的使用のための薬剤の製造における活性化合物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
繊維素溶解は、プラスミンによるフィブリンの分解という一連の酵素的な反応の結果である。プラスミノーゲンの活性化は、繊維素溶解の中心的プロセスである。プラスミノーゲンからプラスミンへの分解は、プラスミノーゲンアクチベーター、すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕ−ＰＡ）によって行われる。プラスミンによるフィブリン分解の第一段階により、プラスミノーゲンへの高い親和性を示す結合部位として働くカルボキシ末端リシン残基が生成する。フィブリンと結合したプラスミノーゲンは、遊離プラスミノーゲンより、プラスミンへより容易に活性化されるので、このメカニズムは繊維素溶解の正のフィードバック制御を提供する。
【０００３】
繊維素溶解の内因性の阻害剤の一つは、カルボキシペプチダーゼＵである（ＣＰＵ）。ＣＰＵはまた血漿カルボキシペプチダーゼＢ、活性トロンビン活性型繊維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩａ）、カルボキシペプチダーゼＲおよび誘導カルボキシペプチダーゼ活性として知られている。ＣＰＵは血液凝固および繊維素溶解中に、その前駆体であるプロＣＰＵから、タンパク質分解酵素、例えばトロンビン、トロンビン−トロンボモジュリン複合体またはプラスミンの作用によって生成される。ＣＰＵは、フィブリンフラグメントのカルボキシ末端から塩基性のアミノ酸を切断する。カルボキシ末端リシンの喪失およびそれによるプラスミノーゲンのリシン結合部位の喪失は結果として繊維素溶解を阻害する。
【０００４】
プラスミノーゲンへのリシン結合部位の喪失を阻害することおよびそれによるプラスミン生成率を高めることで、有効なカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤が繊維素溶解を促進することが期待される。
【０００５】
２−メルカプトメチル−３−グアニジノエチルチオプロパン酸はカルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに最近になって、この化合物はＣＰＵを阻害することが示されてきている（Hendriks, D. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92）。
【０００６】
グアニジノエチルメルカプトコハク酸はカルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに最近になって、この化合物はＣＰＵを阻害することが示されてきている（Eaton, D. L., et al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838）。
【０００７】
【発明の開示】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は特にカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤として有効であること、およびそれによりカルボキシペプチダーゼＵの阻害が有効である病態の治療または予防のための薬剤として有用であることが発見された。
【０００８】
一つの側面では本発明は一般式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
【０００９】
【化１３】
【００１０】
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
または、１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し、
Ｒ2はＨ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5、ＳＯ（ＯＲ5）、ＳＯ3Ｒ5、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ5）2、Ｂ（ＯＲ5）2、Ｐ＝ＯＲ5（ＯＲ5）、もしくはテトラゾールまたはいずれかのカルボン酸同配体を表し、
Ｒ4は
【００１１】
【化１４】
【００１２】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（Ｚ）2、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ7ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ7ＣＯまたはＣＯＮＲ7を表し、
ＹはＯ、Ｎ（Ｚ）、Ｓ、Ｃ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環を表し、ただしＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ7ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ7、またはＮＲ7ＣＯを表すときＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表す）
に関する。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
または、１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し、
Ｒ2はＨ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００１４】
【化１５】
【００１５】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯ、Ｎ（Ｚ）、Ｓ、Ｃ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環を表す）
である。
【００１６】
本発明によるより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００１７】
【化１６】
【００１８】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯ、またはＣ（Ｚ）2を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００１９】
本発明による他のより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２０】
【化１７】
【００２１】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２２】
しかし、本発明による他のより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２３】
【化１８】
【００２４】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２５】
さらに本発明によるより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２６】
【化１９】
【００２７】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯまたはＣ（Ｚ）2を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２８】
他のさらに本発明によるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２９】
【化２０】
【００３０】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３１】
しかし他のさらに本発明によるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３２】
【化２１】
【００３３】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３４】
本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３５】
【化２２】
【００３６】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺを表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３７】
他の本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３８】
【化２３】
【００３９】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
Ｒ7はＨを表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺまたは単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００４０】
しかし他の本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００４１】
【化２４】
【００４２】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺまたは単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００４３】
次に示す定義は、明細書および添付の特許請求の範囲全体に適用される。
“塩基性の基”という用語は、塩基性の基であって、約５から約２５、好ましくは１から１５のｐＫａを有する前記塩基性の基の共役酸を意味する。
【００４４】
“カルボン酸同配体（isostere）”という用語は、約５から約２５、好ましくは１から１５のｐＫａを有する酸性の基を意味する。
“Ｃ1−Ｃ6アルキル”という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよいアルキル基の鎖状に１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和、置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、プロピニル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ブテニル、ｉｓｏ−ブテニル、ブチニルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
“Ｃ1−Ｃ3アルキル”という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよいアルキル基の鎖状に１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和、置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
“Ｃ1アルキル”という用語は、１個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例にはメチルが含まれるが、これに限定されない。
【００４７】
“Ｃ1−Ｃ6アルコキシ”という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、Ｃ1−Ｃ6アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ”という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、Ｃ1−Ｃ3アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
【００４８】
“ヘテロ環”という用語は、環または多環状の１またはそれ以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、硫黄である置換もしくは非置換の４−から１０−員のモノサイクリックまたはマルチサイクリックの環システムであって、特に４−，５−もしくは６−員の芳香族または脂肪族ヘテロ環基を意味し、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルフォリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン基が含まれるが、これらに限定されず、上記特定された基の全ての異性体も含まれると理解される。“アゼチジニル”という用語は、例えば２−および３−異性体が含まれると理解され、“ピリジル”および“ピペリジニル”という用語は例えば２−、３−および４−異性体が含まれると理解される。
【００４９】
“シクロアルキル”という用語は、飽和または不飽和、置換または非置換の、３、４、５、６または７炭素原子からなる非芳香族環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロペプタジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の基を含む。
“アリール”という用語は、置換または非置換のＣ6−Ｃ14の芳香属系炭化水素を意味し、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
“アリールオキシ”という用語は、アリール−Ｏ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アシル”という用語は、アルキル−ＣＯ−基であって、アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
【００５２】
“アロイル”という用語は、アリール−ＣＯ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アルキルチオ”という用語は、アルキル−Ｓ−基であって、アルキルが上記ように定義されるものを意味する。
【００５３】
“アリールチオ”という用語は、アリール−Ｓ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アロイルアミノ”という用語は、アロイル−Ｎ（Ｚ）−基であって、アロイルおよびＺが上記のように定義されるものを意味する。
【００５４】
“アシルアミノ”という用語は、アシル−Ｎ（Ｚ）−基であって、アシルおよびＺが上記のように定義されるものを意味する。
“カルバモイル”という用語は、Ｈ2Ｎ−ＣＯ基を意味する。
【００５５】
“アルキルカルバモイル”という用語は、Ｚが上記のように定義されるＺ2Ｎ−ＣＯ基を意味する。
“置換”という用語は、上記のように定義される“Ｃ1アルキル”、“Ｃ1−Ｃ3アルキル”、“Ｃ1−Ｃ6アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロ環”、“アリール”、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基であって、１またはそれ以上のアシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、チオ、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−O−、ＺO−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基によって置換されているものを意味する。
【００５６】
純粋な鏡像異性体、二つの鏡像異性体のラセミ混合物および不均一な混合物は本発明の範囲内にある。全ての可能なジアステレオマーの型は本発明の範囲内にあると理解されるべきである。また、プロドラッグなどの式Ｉ化合物の生物学的作用を有する式Ｉ化合物の誘導体も本発明に含まれる。
【００５７】
製法条件によっては、式Ｉ化合物は、中性もしくは塩の型または溶媒和物、例えば水和物のいずれかとして得られるが、これら全てが本発明の範囲内に含まれる。
調製
本発明は、また一般式Ｉの化合物の製法Ａ−Ｃのプロセスを提供する。
プロセスＡ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、ならびにＲ2がＨ、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００５８】
【化２５】
【００５９】
であり、
ＸがＣ（Ｚ）2、ＹがＣ（Ｚ）2である）の製法プロセスＡは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式ＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−ＯＨ （ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＺは一般式Iのように定義され、ならびにＸはＣ（Ｚ）2である）（市販品を入手するか、または公知の技術を用いて得ることができる）を一般式ＩＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、トリフラートまたはトシル基などの適切な脱離基である）へ、ＰＰｈ3／ＣＢｒ4、ＴｏｓＣｌ／ピリジンまたは（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ／ＴＥＡなどの適切な試薬を用いて標準状態において変換することができる。
ｂ）その後一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物、
【００６０】
【化２６】
【００６１】
と（これはいずれも市販品を入手するか、または公知の技術を用いて得ることができる）、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｖの化合物、
【００６２】
【化２７】
【００６３】
を得ることができる。
ｃ）その後一般式Ｖの化合物を、一般式ＶＩの化合物、
【００６４】
【化２８】
【００６５】
へ、Ｅｔ2ＮＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態においてホルムアルデヒド処理して変換することができる。
しかし、もしＹがＣＨ（Ｚ）ならば、一般式ＶＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物、
【００６６】
【化２９】
【００６７】
を、一般式ＩＩＩのアルキル化剤、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は式Ｉのように定義されおよびＬは塩素、臭素、ヨウ素、トリフラートまたはトシル基などの適切な脱離基である）と、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基存在下、標準状態において処理することによって、一般式ＶＩＩＩの化合物、
【００６８】
【化３０】
【００６９】
を得てから調製することができる。
その後一般式ＶＩＩＩの化合物を適切なアルデヒドＣＨＯ（Ｚ）（式中、Ｚは式Iの
ように定義される）と、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基存在下標準状態において反応させて一般式ＶＩの化合物を得ることができる。
ｄ）さらに一般式ＶＩの化合物を一般式ＩＸの化合物、
Ｒ6ＰＯ2Ｈ2 （ＩＸ）
（式中、Ｒ6は式Iのように定義される）とＢＳＡまたはＨＭＤＳなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｉの化合物、
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００７０】
【化３１】
【００７１】
を表し、
ＸがＣ（Ｚ）2およびＹがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
プロセスＢ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5、ＸがＣ（Ｚ）2、ＹがＯ、ならびに
Ｒ4が
【００７２】
【化３２】
【００７３】
を表す）の製法プロセスＢは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式Ｘの化合物、
Ｒ１−ＸＣＯ−Ｒ２ （Ｘ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＺが式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を、ＴＭＳＣＮ／ＺｎＩ2またはＫＣＮ／ＨＯＡｃなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式ＸＩの化合物、
【００７４】
【化３３】
【００７５】
（式中、Ｒ1およびＲ2が式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
ｂ）その後一般式ＸＩの化合物をＨＣｌまたはＨＣｌ／ＭｅＯＨなどの適切な試薬とともに標準状態において処理して一般式ＸＩＩの化合物、
【００７６】
【化３４】
【００７７】
（式中、Ｒ1およびＲ2が式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
ｃ）その後一般式ＸＩＩの化合物を、一般式ＸＩＩＩの化合物、
Ｒ6ＰＯ3Ｈ2 （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は一般式Iのように定義される）と（これらはいずれも市販品を入手でき、文献公知であり、または公知の技術を用いて得ることができる）、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＰｙＢｏｐ／ＤＩＰＥＡまたはＳＯＣｌ2などの適切なカップリング剤の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００７８】
【化３５】
【００７９】
を表し、
ＸがＣ（Ｚ）2、およびＹがＯである）を得ることができる。
プロセスＣ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2が上記のように定義され、ならびにＸおよびＹがＣ（Ｚ）2または単結合であり、ならびにＲ3およびＲ４がＣＯＯＲ5である）の製法プロセスＣは、以下のステップを含む。
ａ）一般式ＸＩＶの化合物、
【００８０】
【化３６】
【００８１】
（式中、Ｒ2およびＲ5が式Ｉのように定義されならびにＹがＣ（Ｚ）2または単結合である）（市販品を入手するか、文献公知であり、または公知の技術を用いて得ることができる）を、一般式ＩＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1が式Ｉのように定義され、ＸがＣ（Ｚ）2であり、およびＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトシルなどの適切な脱離基である）と、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態において反応させて、一般式ＸＶの化合物、
【００８２】
【化３７】
【００８３】
を得ることができる。
ｂ）一般式ＸＶの化合物を標準状態において例えば水性ＮａＯＨまたは水性ＴＦＡで処理して加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、ならびにＸおよびＹはＣ（Ｚ）2または単結合であり、ならびにＲ3およびＲ4はＣＯＯＨである）を得ることができる。
プロセスＤ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5であり、ならびに
Ｒ4が
【００８４】
【化３８】
【００８５】
を表す）の製法プロセスＤは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式ＸＶの化合物、
【００８６】
【化３９】
【００８７】
を、一般式ＸＶＩの化合物、
ＨＲ7ＮＯＨ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ７は式Iのように定義される）
と、ＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式Iの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5であり、ならびに
Ｒ4が
【００８８】
【化４０】
【００８９】
を表す）を得ることができる。
当業者は上記のプロセスにおいて、中間生産物の官能基を保護基で保護する必要性を認識するであろう。
【００９０】
保護が望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基にはトリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびベンジルが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。メルカプトに適切な保護基にはＣＯ−Ｃ1-6アルキル、ｐ−メトキシベンキシルおよびトリチルが含まれる。カルボン酸に適切な保護基はＣ1-6アルキルおよびベンジルエステル類が含まれる。
【００９１】
保護基は、当業者に公知の技術および以下に記載の技術にしたがって取り除かれる。
式Ｉの化合物の生成の最終脱保護段階より前に生成される式Ｉの化合物のある保護された誘導体は、新規である。
【００９２】
保護基の使用方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1991) に記載されている。保護基はまたワング（Ｗａｎｇ）樹脂または２−クロロトリチル塩化物樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
【００９３】
また、このような化合物Ｉの保護された誘導体はそのような薬理活性を有さないけれども、非経口的または経口的に投与されるとその後体内で代謝され、薬理的に活性な本発明化合物を生成することを当業者は認識するであろう。このような誘導体はそれゆえ“プロドラッグ”と説明され得る。式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
また、全ての本発明化合物の多形、無定形の型、無水和物、水和物、溶媒和物は、本発明の範囲内にあることを理解されるべきである。
医薬品製剤
更なる面において、本発明は有効成分として少なくとも一つの本発明の化合物またはその薬剤的に受容可能な塩を含む医薬品組成に関する。
【００９５】
臨床的使用としては、本発明化合物は経口の、静脈内の、皮下の、気管の、気管枝の、点鼻の、肺の、経皮の、口腔の、直腸の、非経口のまたは他の投与剤型の医薬品製剤に製剤化される。医薬品製剤は、１またはそれ以上の薬剤的に受容可能な成分と組み合わせた形の本発明化合物を含む。担体は固形、半固形、もしくは液性の希釈剤またはカプセル剤である。これらの医薬品の調製は本発明の更なる目的である。通常の活性化合物の量は、調製の単位によって（ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、０．１−９５％の間である。
【００９６】
本発明化合物を含む医薬品製剤の調製においては、選択された化合物はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックス類などの崩壊剤および滑沢剤とともに、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適切な成分などの固体、粉体の成分と混合される。
【００９７】
軟ゼラチンカプセル剤は、活性化合物または本発明の化合物、植物性オイル、脂肪または他の軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤の混合物を含むカプセルとともに調製され得る。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含む。硬ゼラチンカプセルはまたラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体、粉体の成分とともに活性化合物を含む。
【００９８】
直腸内投与のための投与単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合した活性物質を含む坐剤の形態；（ｉｉ）植物性オイル、パラフィンオイル、または他の直腸用ゼラチンカプセルに適切な賦形剤と混合した活性物質を含む直腸用ゼラチンカプセルの形態；（ｉｉｉ）レディーメードのマイクロ浣腸剤の形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒に溶解する乾燥マイクロ浣腸剤の形態に調製される。
【００９９】
液剤はシロップまたは懸濁剤の形態、例えば有効成分、ならびに糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物から成る残余部分（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）を含む溶剤または懸濁剤の形態に調製される。もし望むなら、このような液剤は着色剤、香味剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含んでもよい。液剤は、また、使用前に適切な溶媒に溶解するドライパウダーの形態に調製することもできる。
【０１００】
非経口投与用の溶液は、薬剤的に受容可能な溶媒に本発明化合物を溶解した溶液として調製される。またこれらの溶液は安定化成分および／または緩衝化成分を含む。また非経口投与用の溶液は使用前に適切な溶媒に溶解する乾燥製剤として調製することもできる。
【０１０１】
活性物質の標準一日用量は広範囲に変化し、例えば各患者の個人要件、投与経路および疾患などのさまざまな因子によって変化する。一般に、経口および非経口の投与量は、活性物質が一日０．１から１０００ｍｇの範囲内である。
医学的および医薬品的使用
本発明化合物はカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤またはプロドラッグの場合は投与後にカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤となるもののいずれかである。したがって本発明化合物はカルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益な病態、例えばヒトを含む哺乳類の血液および組織における血栓症および凝固性亢進などの治療または予防に有用であると期待される。
【０１０２】
凝固性亢進は血栓−塞栓症になり得ることが知られている。凝固性亢進および血栓−塞栓症に関連した病態には、言うなればプロテインＣ抵抗性およびアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳおよびヘパリン副因子ＩＩの遺伝的または後天的欠乏症が含まれる。他の凝固性亢進および血栓−塞栓症に関連していると知られている病態には、循環性および敗血性ショック、循環する抗リン脂質抗体、ホモシステインアミン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎａｍｉ）、ヘパリン誘導型血小板減少症および繊維素溶解障害が含まれる。したがって本発明化合物はこれらの病態の治療および／または予防の両方に適応がある。本発明化合物はさらに望ましくないプロＣＰＵ／ＣＰＵの過剰という病態の治療にも適応がある。
【０１０３】
特有の疾患状態には、言うなれば静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症由来の発作および末梢動脈血栓症）ならびに一般に心房細動（ＡＦ）における心房由来または壁内心筋梗塞後の左心室由来の全身性の塞栓症の治療および／または予防が含まれる。
【０１０４】
さらに、本発明化合物は、血栓溶解、経皮管的血管形成（ＰＴＡ）および冠動脈バイパス形成術後の再閉塞および再狭窄（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリーおよび一般の血管手術後の再血栓の防止に有用であると期待される。
【０１０５】
更なる適応として、細菌、複数の外傷、中毒または他のメカニズムが原因の播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療および／または予防、体内の異物表面、例えば血管グラフト、血管内ステント、血管内カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の医療用具に血液が接触している際の繊維素溶解治療、および体外の医療用具、例えば心肺装置を用いた心臓血管手術中または血液透析中に血液が該医療用具に接触している際の繊維素溶解治療が含まれる。
【０１０６】
本発明化合物はまた、異なる作用メカニズムを有する抗血栓剤、例えばアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロンボキサンレセプターおよび／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲンレセプター拮抗剤、プロスタサイクリン模倣薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤などの抗血小板剤ならびにＡＤＰレセプター（Ｐ2Ｔ）拮抗剤およびトロンビン阻害剤と混ぜ合わせておよび／または併用して投与してもよい。
【０１０７】
本発明化合物はさらに、血栓症性疾患、特に心筋梗塞および発作の治療において、血栓溶解薬、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然型、遺伝子組換え型または修飾型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、不均一な（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどを混ぜ合わせておよび／または併用して投与してもよい。
インビトロ実験
本発明化合物の阻害効果は、Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); および Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994)に記載のアッセイを用いて評価することができる。
【０１０８】
【実施例】
一般的な実験手順
マススペクトルはエレクトロスプレーインターフェース（ＦＡＢ−ＭＳ）を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＴＳＱ ７００ トリプルクアドロポールマススペクトロメーターおよびエレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ マススペクトロメーターによって記録した。1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＭＲの計測は、それぞれ４００、５００および６００ＭＨｚの1Ｈ周波数で操作したＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ４００、５００および６００スペクトロメーターによって行った。化学シフトは内標準として溶媒を用いてｐｐｍで与えられる。有機抽出物を、乾燥剤としてＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。クロマトグラフィーによる分離はＭｅｒｃｋ シリカゲル ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った。ＨＰＬＣによる分離はＨＩＧＨＣＲＯＭ ＫＲ１００−１０Ｃ８カラムを用いて行った。
実施例１
５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸
（ａ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸
ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３０．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、少しずつ５分かけて５℃で、０．５ＭＮａＯＨ（２４０ｍｌ）およびジオキサン（２４０ｍｌ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１７．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。この間、ｐＨ９−１０を維持するために０．５ＭＮａＯＨを加えた。ジオキサンは減圧下除去され、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相をＫＨＳＯ4でｐＨ２−３へ酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥して減圧下濃縮し、粗製５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２２．０ｇ、７３．７％）を得た。
（ｂ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化メチル（１１．５ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）の溶液を１５分かけて、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２２．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）混合物に滴下して加えた。一晩攪拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：１）を用いて精製し、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（９．９ｇ、４２．５％）を得た。
（ｃ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペ ンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンの存在下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ホスホン酸モノメチルエステル（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（８６５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ＤＩＰＥＡ（２．２８ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥した。減圧下濃縮後、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１→１：６）により、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（１．２１ｇ、６９％）を得た。
（ｄ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
１ＭＬｉＯＨ（５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（１８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を一晩５０℃で攪拌し、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１８０ｍｇ、１００％）が生じた。
（ｅ）５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸
ＴＦＡ（３ｍＬ）を塩化メチレン／アセトニトリル（１：１、１５ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１２０分攪拌し減圧下濃縮して表題化合物のＴＦＡ塩（１７４ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０２（ｔ，６Ｈ），１．６６−２．０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）４０３．３（Ｍ＋１）
実施例２
２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−グアニジノ−ペンタン酸
（ａ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−グアニジノ−ペンタン酸
１ＭＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）中のＳ−メチルイソチオ尿素硫酸水素塩（２５ｍｇ、９０μｍｏｌ）の溶液を水／ＭｅＯＨ（１：１、０．４ｍＬ）中の５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸（３６ｍｇ、９０μｍｏｌ）および１ＭＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（０−５０％アセトニトリル、水中０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、３８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０２（ｔ，６Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）４４５（Ｍ＋１）
実施例３
５−アミノ−２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノ イルオキシ ] −ペンタン酸
（ａ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル
塩化チオニル（４９μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下、−２０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ホスホン酸（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を３５分間−５℃で攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で９０分攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、１０：１：０→１０：５：１）を用いて精製し、２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、６６％）を得た。
（ｂ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
１ＭＬｉＯＨ（３．５ｍＬ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して濃縮し、粗製２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２０８ｍｇ、１００％）を得た。
（ｃ）５−アミノ−２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −ペンタン酸
ＴＦＡ（５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製表題化合物のＴＦＡ塩（２１２ｍｇ、１００％）を得た。粗製表題化合物の２０ｍｇをクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
実施例４
２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−グアニジノ−ペンタン酸
（ａ）５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
ＴＦＡ（２ｍＬ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステルの溶液に加え、混合物を３時間攪拌し減圧下濃縮して、粗製５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（１ｇ）を得た。
（ｂ）５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→１：３）を用いて精製し、５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（０．２７ｇ、３５％）を得た。
（ｃ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル
塩化チオニル（７０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下、−２０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ホスホン酸（３０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−５℃で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８０分攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル、１：１→０：１）を用いて精製し、２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル（０．２７ｇ、４８％）を得た。
（ｄ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸
水（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、粗製２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸（１６０ｍｇ、１００％）を得た。
（ｅ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−グアニジノ−ペンタン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０分間攪拌し、その後減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、２１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８０−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）５９２（Ｍ＋１）
実施例５
２−ヒドロキシカルバモイル−４−ピペリジン−４−イル−酪酸
（ａ）ピペリジン−４−イル−酢酸
ピリジン−４−イル−酢酸塩酸塩（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を水／２５％アンモニア（１２５ｍＬ：１０ｍＬ）に加えた。混合物を脱気し、活性アルミナ（０．４５ｇ）上でのロジウム添加の前に窒素で洗い流した。混合物を再び脱気し、水素気圧５０バールにて１６時間攪拌した。反応混合物をろ紙でろ過したところ、触媒のバルクが得られ、その触媒はメタノールで洗浄した後再利用された。ろ液をその後セライトでろ過し、濃縮して、白い固体（１９．７ｇ、収率９６％）を得た。
（ｂ）４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−水（４１７ｍＬ、１：１）中のピペリジン−４−イル−酢酸（１９．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３２．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１２．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。その後ＴＨＦを減圧下除去し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を分液して捨てた。それから水層を１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１−２へ酸性化し酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．７ｇ、４６％）を得た。
（ｃ）４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジボラン（１５１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を０℃で１０分間かけて加えた。水素を急激に発生させ、気体発生が止まった後、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃へ冷却し、さらに水素を発生させながら１Ｍ水性ＨＣｌを反応混合物に滴下して加えた。ＨＣｌの追加は水素発生がほとんど止まるまで続けた。混合物をその後１０分間攪拌し、１ＭＮａＯＨ溶液を加えて塩基性（ｐＨ１３−１４）にした。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．２ｇ、９７％）を得た。
（ｄ）４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル
ペリオジナン（３６．１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５６０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、３５０ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．５０ｇ、５７％）を得た。
（ｅ）４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメルドラムス（ｍｅｌｄｒｕｍｓ）酸（１．６８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．２１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９６ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流して加熱しその後室温まで放置した。ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（０．５５４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その後溶液を３０分間室温で攪拌し、１ＭＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。溶液を数回ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相を乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲル（ジクロロメタン）のパッドを通してろ過した。溶媒を留去して、４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色オイル（２．３０ｇ、６５％）として得て、結晶化した（ｓｏｌｉｄｉｆｉｅｄ ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）。
（ｆ）２−ヒドロキシカルバモイル−４−ピペリジン−４−イル−酪酸
セプタムキャップ（ｓｅｐｔｕｍ ｃａｐ）と小さい攪拌棒を備えたＧＣ−オートサンプルバイアル（２ｍＬ）に４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を充てんし、窒素で洗い流した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ）をシリンジで加え、その結果得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（４：１）に溶解し、イオン交換樹脂（２００ｍｇ、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、アミノレジン）の小さいプラグに入れ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（４：１）で洗浄し、その後ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（３：１：１）で溶出した。溶出物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、１時間室温で攪拌した。溶媒を留去して、表題化合物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ、９３％）を無色オイルとして得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２１−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）
Ｍ（＋）２３１（Ｍ＋１）
実施例６
Ｎ−ヒドロキシー２−ピペリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸
（ａ）３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
アセトニトリル中の３−ヒドロキシメチル−ピペリジン（２０．０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌し減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）で精製し、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．０ｇ、４４％）を得た。
（ｂ）３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ペリオジナン（１８．２ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．１０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、２３０ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．５０ｇ、９３％）を得た。
（ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（５０％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，３Ｈ）
Ｍ（＋）２１７（Ｍ＋１）
実施例７
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（２３％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３６−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２２６（Ｍ＋１）
実施例８
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
（ａ）（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．９１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、反応フラスコを１５℃の水浴中に浸した。トリエチルアミン（１．７２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン複合体（２．４１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、クラッシュアイスに注ぎ、物質をＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）で精製し、（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、８３％）を得た。
（ｂ）２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（４８％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２２６（Ｍ＋１）
実施例９
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−エチル〕−マロン酸
酢酸（１ｍＬ）中の４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に６ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、その後濃縮して表題化合物の塩酸塩（１５ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）
Ｍ（＋）２１６（Ｍ＋１）
実施例１０
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−メチル〕−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２０２（Ｍ＋１）
実施例１１
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル〕−マロン酸
（ａ）ピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ／水（１：１、４１７ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２４．５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（４１．４９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１６．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その後ＴＨＦを減圧除去し、水相をジクロロメタンで洗浄した。水層を１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、ピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（３５．９ｇ，８３％）を得た。
（ｂ）４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（１９．３ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジボラン（１８５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を０℃で１０分間かけて加えた。水素を急激に発生させ、気体発生が止まった後、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃へ冷却し、さらに水素を発生させながら１Ｍ水性ＨＣｌを反応混合物に滴下して加えた。ＨＣｌの追加は水素発生がほとんど止まるまで続けた。混合物をその後１０分間攪拌し、１ＭＮａＯＨ溶液を加えて塩基性（ｐＨ１３−１４）とした。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８．１２ｇ、１００％）を得た。
（ｃ）４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ペリオジナン（２６．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５６０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、３００ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）を用いて精製し、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．５ｇ、８１％）を得た。
（ｄ）２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル〕−マロン酸
表題化合物を実施例５および９記載の方法によって、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２０２（Ｍ＋１）
実施例１２
２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって〔５−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．０８（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２１１（Ｍ＋１）
実施例１３
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって〔４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２１１（Ｍ＋１）
実施例１４
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸
（ａ）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．８ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホリル）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（９．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素存在下、滴下して加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．７０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ移した。結果として得られる反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃まで温め、混合物を一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、物質をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル４．３０ｇ（５５％）を得た。
（ｂ）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（２．８１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をＥｔＯＨ中に懸濁化し、４１気圧、２８℃で３日間水素付加した。触媒をろ過によって反応混合物から除去した。触媒をＥｔＯＨ（９６％）で洗浄した。１ＭＫ2ＣＯ3（３０ｍＬ）をろ液に加え、次に水（５０ｍＬ）を加えた。２日後、反応混合物を蒸発させて約８０ｍＬまでにし、その後ブライン（１０ｍＬ）を加え反応混合物をエーテルで抽出した。水相を酸性化してｐＨ＝３とし、クロロホルムで抽出した。メタノール（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4＋ＣａＳＯ4）し、ろ過して、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ、８３％）を得た。
（ｃ）２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸
塩化メチレン（１．５ｍL）中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１２６ｍｇ、８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ２．５８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２２５（Ｍ＋１）
実施例１５
トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸
（ａ）４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸
水（１２０ｍＬ）およびジオキサン（１２０ｍＬ）中のシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（９．９０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（３．７３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔ−ブチルニ炭酸塩（１５．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加えて物質をＣＨＣｌ3で抽出した。併合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（１４．１ｇ、８４％）を得た。
（ｂ）〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（１１．９５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．８８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９．６０ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．５０ｇ、６１％）を得た。
（Ｃ）（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ドライエーテル（１５０ｍＬ）中の〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．５０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を過剰のＬｉＡｌＨ4で還元した。注意深く水を加えて反応を静め、反応混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。混合物を乾燥、減圧下濃縮して（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．３０ｇ、９３％）を得た。
（ｄ）トランス−〔 4 −（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．８２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（４．０１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を５日間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、減圧下濃縮して、トランス−〔4−（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．１０ｇ、９７％）をトランス：シスが９７：３の混合物として得た。
（ｅ）トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水／ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１）中の、トランス−〔4−（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（０．８０ｇ）の溶液を１０時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して塩化メチレン（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、８０％）を得た。
（ｆ）トランス２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．０ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホリル）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（３．２１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ移した。結果として得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水を加え、物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によりトランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ）を得た。
（ｇ）トランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル
エタノール（１５ｍＬ）中のトランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（木炭上５％）の溶液を４バールで３時間水素付加した。触媒をろ過により反応混合物から除去した。触媒をエタノールで洗浄し、溶液を減圧下濃縮して、粗製トランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、＞１００％）を得た。
（ｈ）トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸
塩化メチレン（１．３２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）中のトランス２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。ＨＰＬＣ（０−８０％アセトニトリル、水中０．１％のＴＦＡ）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（６４ｍｇ、３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９９−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２３０（Ｍ＋１）
実施例１６
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド酸
（ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシアミン（０．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。水を加えて混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、ろ過して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、５０％）を得た。
（ｂ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を４時間攪拌し、その後減圧下濃縮して、粗製２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸のＴＦＡ塩（０．９ｇ、１００％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド酸
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．５ｇ、木炭上５％）の溶液を１バールで２時間水素付加した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１０：５：１）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ、２２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．５０−３．０３（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｑ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）３３０（Ｍ＋１）
実施例１７
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
（ａ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の（３−フェニル−プロピル）−ホスフィン酸（０．５７９ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）および２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アクリル酸エチルエステル（０．３２７ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を凍結融解技術を用いて脱気した。ＢＳＡ（２．５５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加え混合物を３日間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、８：２）により、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、１６％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０５９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をその後２０℃で１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え混合物を１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ろ過して、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸（０．１７４ｇ、７７％）の白色結晶を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
酢酸エチル（３ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸（０．１７０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物に４℃で、ゆっくりと酢酸エチル（４ｍＬ，ＨＣｌ（ｇ）で飽和）を加えた。混合物をその後２２時間攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．１２４ｇ、９３％）の塩酸塩を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：δ１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４９（ｔ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ、４Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）３６３（Ｍ＋１）
実施例１８
２−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
（ａ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリル酸エチルエステル（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ホスフィン酸（０．６７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を凍結融解技術を用いて脱気した。ビストリメチルシリルアセトアミド（５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下に加えた。結果として得られた混合物を室温で８４時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残った混合物をクロロホルムに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水相をクロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、１００：２０→１００：２５）を用いて精製し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、６５．９％）を得た。
（ｂ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル） −ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭＬｉＯＨ（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、減圧下濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール／濃、水性ＮＨ3／水、４：２：１）で精製し、不純物を得た。該不純物をＭｅＯＨで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮した。粗製物質を酢酸エチル／エタノールで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（５２ｍｇ、６３．８％）を得た。
（Ｃ）２−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（５２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６ｍＬ、ＨＣｌ（ｇ）で飽和）の溶液を２０分攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、アセトニトリルで洗浄し、エタノールおよび石油エーテルに溶解した。溶液を減圧下濃縮し、表題化合物（４１ｍｇ、９１．３％）の塩酸塩を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．６８−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋）５０１（Ｍ＋１）
実施例１９
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸
（ａ）２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（２．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下に攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メタンスルホニルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を４５℃で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。粗製物質を真空蒸留により精製した。該物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸（０．５ｇ、３７．７％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間アルゴン存在下に攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル（２２０ｍｇ、４０．９％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸
濃、水性ＨＣｌ（４ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮して凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩（５０ｍｇ、９０．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ），２．７７−３．０８（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２３９（Ｍ＋１）
実施例２０
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸
（ａ）２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（２４０．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４３．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下攪拌した。２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニル−酪酸エチルエステル（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１９２．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（２７４ｍｇ、５２．１％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸（９．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．３９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間室温で攪拌した。（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．７６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、２：１）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（３．８ｍｇ、２５．７％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸
濃ＨＣｌ（７ｍｌ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（９４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、凍結乾燥して表題化合物のＨＣｌ塩（５５ｍｇ、９９．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１．６３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．００−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．７６−８．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋）３２９（Ｍ＋１）
実施例２１
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−コハク酸
（ａ）２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（３．５８９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．４０６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下に攪拌した。２−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でその後６５℃で一晩攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：２）で精製し、２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（５．０ｇ、７３．８％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１１９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を６０分間０℃アルゴン存在下に攪拌した。（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１週間攪拌した。エタノール（１ｍｌ）を加え、反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、４：１から１：１へ）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（１．２ｇ、７１．３％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−コハク酸
濃ＨＣｌ（４ｍｌ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、凍結乾燥して表題化合物のＨＣｌ塩（２８ｍｇ、８９．９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．８３−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２８１（Ｍ＋１）
略語
Ac=酢酸塩
ａｑ＝水性
ＡＩＢＮ＝α，α´−アゾイソブチロニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
Ｂｕ＝ブチル
Ｂｚ＝ベンゾイル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド
Ｔｏｓ＝トルエン−４−スルホニル
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規化合物およびその薬剤的に受容可能な塩であって、塩基性カルボキシペプチダーゼを阻害するもの、さらに詳しくはカルボキシペプチダーゼＵを阻害する化合物で、カルボキシペプチダーゼＵの阻害が有効な疾患の予防および治療において使用することができる前記化合物に関する。さらなる面は、本発明は発明化合物を治療に使用すること；このような新規の化合物の調製方法；有効成分として少なくとも一つの本発明化合物またはその薬剤的に受容可能な塩を含む薬剤組成；および上記記載の医学的使用のための薬剤の製造における活性化合物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
繊維素溶解は、プラスミンによるフィブリンの分解という一連の酵素的な反応の結果である。プラスミノーゲンの活性化は、繊維素溶解の中心的プロセスである。プラスミノーゲンからプラスミンへの分解は、プラスミノーゲンアクチベーター、すなわち、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）またはウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕ−ＰＡ）によって行われる。プラスミンによるフィブリン分解の第一段階により、プラスミノーゲンへの高い親和性を示す結合部位として働くカルボキシ末端リシン残基が生成する。フィブリンと結合したプラスミノーゲンは、遊離プラスミノーゲンより、プラスミンへより容易に活性化されるので、このメカニズムは繊維素溶解の正のフィードバック制御を提供する。
【０００３】
繊維素溶解の内因性の阻害剤の一つは、カルボキシペプチダーゼＵである（ＣＰＵ）。ＣＰＵはまた血漿カルボキシペプチダーゼＢ、活性トロンビン活性型繊維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩａ）、カルボキシペプチダーゼＲおよび誘導カルボキシペプチダーゼ活性として知られている。ＣＰＵは血液凝固および繊維素溶解中に、その前駆体であるプロＣＰＵから、タンパク質分解酵素、例えばトロンビン、トロンビン−トロンボモジュリン複合体またはプラスミンの作用によって生成される。ＣＰＵは、フィブリンフラグメントのカルボキシ末端から塩基性のアミノ酸を切断する。カルボキシ末端リシンの喪失およびそれによるプラスミノーゲンのリシン結合部位の喪失は結果として繊維素溶解を阻害する。
【０００４】
プラスミノーゲンへのリシン結合部位の喪失を阻害することおよびそれによるプラスミン生成率を高めることで、有効なカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤が繊維素溶解を促進することが期待される。
【０００５】
２−メルカプトメチル−３−グアニジノエチルチオプロパン酸はカルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに最近になって、この化合物はＣＰＵを阻害することが示されてきている（Hendriks, D. et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92）。
【０００６】
グアニジノエチルメルカプトコハク酸はカルボキシペプチダーゼＮ阻害剤として報告されている。さらに最近になって、この化合物はＣＰＵを阻害することが示されてきている（Eaton, D. L., et al., The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838）。
【０００７】
【発明の開示】
驚くべきことに、式Ｉの化合物は特にカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤として有効であること、およびそれによりカルボキシペプチダーゼＵの阻害が有効である病態の治療または予防のための薬剤として有用であることが発見された。
【０００８】
一つの側面では本発明は一般式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
【０００９】
【化１３】
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
または、１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し、
Ｒ2はＨ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5、ＳＯ（ＯＲ5）、ＳＯ3Ｒ5、Ｐ＝Ｏ（ＯＲ5）2、Ｂ（ＯＲ5）2、Ｐ＝ＯＲ5（ＯＲ5）、もしくはテトラゾールまたはいずれかのカルボン酸同配体を表し、
Ｒ4は
【００１１】
【化１４】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ（Ｚ）2、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ7ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ7ＣＯまたはＣＯＮＲ7を表し、
ＹはＯ、Ｎ（Ｚ）、Ｓ、Ｃ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環を表し、ただしＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ（Ｚ）、ＮＲ7ＳＯ2、ＳＯ2ＮＲ7、またはＮＲ7ＣＯを表すときＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表す）
に関する。
【００１３】
本発明による好ましい化合物は式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル；
１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
または、１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているアリールを表し、
Ｒ2はＨ、アシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−Ｏ−、ＺＯ−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基を表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００１４】
【化１５】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯ、Ｎ（Ｚ）、Ｓ、Ｃ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環を表す）
である。
【００１６】
本発明によるより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００１７】
【化１６】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯ、またはＣ（Ｚ）2を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００１９】
本発明による他のより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２０】
【化１７】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２２】
しかし、本発明による他のより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
ＳまたはＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、かつ１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２３】
【化１８】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２５】
さらに本発明によるより好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２６】
【化１９】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、またはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＯまたはＣ（Ｚ）2を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００２８】
他のさらに本発明によるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００２９】
【化２０】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
Ｒ7はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３１】
しかし他のさらに本発明によるより好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1は１またはそれ以上のアミノ、アミジノおよび／またはグアニジノなどの塩基性の基で置換されているシクロアルキル；
少なくとも一つの窒素原子を含むヘテロ環；
を表し、
Ｒ2はＨ、Ｆ、Ｃ1アルキルを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３２】
【化２１】
を表し、
Ｒ5はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはアリールを表し、
ＸはＣ（Ｚ）2を表し、
ＹはＣ（Ｚ）2または単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３４】
本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３５】
【化２２】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＮで置換されてもよいＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基を表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺを表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００３７】
他の本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００３８】
【化２３】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
Ｒ7はＨを表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺまたは単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００４０】
しかし他の本発明による最も好ましい化合物は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、またはその塩の溶媒和物
（式中、Ｒ1はピリジルまたはピペリジニルを表し、
Ｒ2はＨを表し、
Ｒ3はＣＯＯＲ5を表し、
Ｒ4は
【００４１】
【化２４】
を表し、
Ｒ5はＨを表し、
ＸはＣＨＺを表し、
ＹはＣＨＺまたは単結合を表し、
Ｚは独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルを表す）
である。
【００４３】
次に示す定義は、明細書および添付の特許請求の範囲全体に適用される。
“塩基性の基”という用語は、塩基性の基であって、約５から約２５、好ましくは１から１５のｐＫａを有する前記塩基性の基の共役酸を意味する。
【００４４】
“カルボン酸同配体（isostere）”という用語は、約５から約２５、好ましくは１から１５のｐＫａを有する酸性の基を意味する。
“Ｃ1−Ｃ6アルキル”という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよいアルキル基の鎖状に１から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和、置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、プロピニル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ブテニル、ｉｓｏ−ブテニル、ブチニルならびに直鎖および分岐鎖のペンチルおよびヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
“Ｃ1−Ｃ3アルキル”という用語は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子によって中断されて（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄ）いてもよいアルキル基の鎖状に１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和、置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例には、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、プロペニル、ｉｓｏ−プロペニル、プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
“Ｃ1アルキル”という用語は、１個の炭素原子を有する置換または非置換のアルキル基を意味する。前記アルキルの例にはメチルが含まれるが、これに限定されない。
【００４７】
“Ｃ1−Ｃ6アルコキシ”という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、Ｃ1−Ｃ6アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
“Ｃ1−Ｃ3アルコキシ”という用語は、アルキル−Ｏ−基であって、Ｃ1−Ｃ3アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
【００４８】
“ヘテロ環”という用語は、環または多環状の１またはそれ以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、硫黄である置換もしくは非置換の４−から１０−員のモノサイクリックまたはマルチサイクリックの環システムであって、特に４−，５−もしくは６−員の芳香族または脂肪族ヘテロ環基を意味し、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルフォリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン基が含まれるが、これらに限定されず、上記特定された基の全ての異性体も含まれると理解される。“アゼチジニル”という用語は、例えば２−および３−異性体が含まれると理解され、“ピリジル”および“ピペリジニル”という用語は例えば２−、３−および４−異性体が含まれると理解される。
【００４９】
“シクロアルキル”という用語は、飽和または不飽和、置換または非置換の、３、４、５、６または７炭素原子からなる非芳香族環を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロペプタジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の基を含む。
“アリール”という用語は、置換または非置換のＣ6−Ｃ14の芳香属系炭化水素を意味し、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
“アリールオキシ”という用語は、アリール−Ｏ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アシル”という用語は、アルキル−ＣＯ−基であって、アルキルが上記のように定義されるものを意味する。
【００５２】
“アロイル”という用語は、アリール−ＣＯ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アルキルチオ”という用語は、アルキル−Ｓ−基であって、アルキルが上記ように定義されるものを意味する。
【００５３】
“アリールチオ”という用語は、アリール−Ｓ−基であって、アリールが上記のように定義されるものを意味する。
“アロイルアミノ”という用語は、アロイル−Ｎ（Ｚ）−基であって、アロイルおよびＺが上記のように定義されるものを意味する。
【００５４】
“アシルアミノ”という用語は、アシル−Ｎ（Ｚ）−基であって、アシルおよびＺが上記のように定義されるものを意味する。
“カルバモイル”という用語は、Ｈ2Ｎ−ＣＯ基を意味する。
【００５５】
“アルキルカルバモイル”という用語は、Ｚが上記のように定義されるＺ2Ｎ−ＣＯ基を意味する。
“置換”という用語は、上記のように定義される“Ｃ1アルキル”、“Ｃ1−Ｃ3アルキル”、“Ｃ1−Ｃ6アルキル”、“シクロアルキル”、“ヘテロ環”、“アリール”、Ｈ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−ＣＯＮＨ−Ｃ（Ｚ）−またはＨ2Ｎ−Ｃ（Ｚ）−基であって、１またはそれ以上のアシル、アシルアミノ、アルキル、アルキルカルバモイル、アルキルチオ、アルコキシ、アロイル、アロイルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、アミジノ、アミノ、アリール、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、ホルミル、グアニジノ、ハロゲン、ヘテロ環、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、チオール、チオ、Ｚ2Ｎ−ＣＯ−O−、ＺO−ＣＯ−ＮＺ−またはＺ2Ｎ−ＣＯ−ＮＺ−基によって置換されているものを意味する。
【００５６】
純粋な鏡像異性体、二つの鏡像異性体のラセミ混合物および不均一な混合物は本発明の範囲内にある。全ての可能なジアステレオマーの型は本発明の範囲内にあると理解されるべきである。また、プロドラッグなどの式Ｉ化合物の生物学的作用を有する式Ｉ化合物の誘導体も本発明に含まれる。
【００５７】
製法条件によっては、式Ｉ化合物は、中性もしくは塩の型または溶媒和物、例えば水和物のいずれかとして得られるが、これら全てが本発明の範囲内に含まれる。
調製
本発明は、また一般式Ｉの化合物の製法Ａ−Ｃのプロセスを提供する。
プロセスＡ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、ならびにＲ2がＨ、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００５８】
【化２５】
であり、
ＸがＣ（Ｚ）2、ＹがＣ（Ｚ）2である）の製法プロセスＡは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式ＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−ＯＨ （ＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＺは一般式Iのように定義され、ならびにＸはＣ（Ｚ）2である）（市販品を入手するか、または公知の技術を用いて得ることができる）を一般式ＩＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、トリフラートまたはトシル基などの適切な脱離基である）へ、ＰＰｈ3／ＣＢｒ4、ＴｏｓＣｌ／ピリジンまたは（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ／ＴＥＡなどの適切な試薬を用いて標準状態において変換することができる。
ｂ）その後一般式ＩＩＩの化合物を一般式ＩＶの化合物、
【００６０】
【化２６】
と（これはいずれも市販品を入手するか、または公知の技術を用いて得ることができる）、Ｋ2ＣＯ3またはＮａＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｖの化合物、
【００６２】
【化２７】
を得ることができる。
ｃ）その後一般式Ｖの化合物を、一般式ＶＩの化合物、
【００６４】
【化２８】
へ、Ｅｔ2ＮＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態においてホルムアルデヒド処理して変換することができる。
しかし、もしＹがＣＨ（Ｚ）ならば、一般式ＶＩの化合物は、一般式ＶＩＩの化合物、
【００６６】
【化２９】
を、一般式ＩＩＩのアルキル化剤、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は式Ｉのように定義されおよびＬは塩素、臭素、ヨウ素、トリフラートまたはトシル基などの適切な脱離基である）と、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基存在下、標準状態において処理することによって、一般式ＶＩＩＩの化合物、
【００６８】
【化３０】
を得てから調製することができる。
その後一般式ＶＩＩＩの化合物を適切なアルデヒドＣＨＯ（Ｚ）（式中、Ｚは式Iの
ように定義される）と、ＫＯｔＢｕ、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基存在下標準状態において反応させて一般式ＶＩの化合物を得ることができる。
ｄ）さらに一般式ＶＩの化合物を一般式ＩＸの化合物、
Ｒ6ＰＯ2Ｈ2 （ＩＸ）
（式中、Ｒ6は式Iのように定義される）とＢＳＡまたはＨＭＤＳなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｉの化合物、
（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ2がＨ、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００７０】
【化３１】
を表し、
ＸがＣ（Ｚ）2およびＹがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
プロセスＢ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5、ＸがＣ（Ｚ）2、ＹがＯ、ならびに
Ｒ4が
【００７２】
【化３２】
を表す）の製法プロセスＢは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式Ｘの化合物、
Ｒ１−ＸＣＯ−Ｒ２ （Ｘ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＺが式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を、ＴＭＳＣＮ／ＺｎＩ2またはＫＣＮ／ＨＯＡｃなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式ＸＩの化合物、
【００７４】
【化３３】
（式中、Ｒ1およびＲ2が式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
ｂ）その後一般式ＸＩの化合物をＨＣｌまたはＨＣｌ／ＭｅＯＨなどの適切な試薬とともに標準状態において処理して一般式ＸＩＩの化合物、
【００７６】
【化３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2が式Ｉのように定義されならびにＸがＣ（Ｚ）2である）を得ることができる。
ｃ）その後一般式ＸＩＩの化合物を、一般式ＸＩＩＩの化合物、
Ｒ6ＰＯ3Ｈ2 （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ６は一般式Iのように定義される）と（これらはいずれも市販品を入手でき、文献公知であり、または公知の技術を用いて得ることができる）、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ、ＰｙＢｏｐ／ＤＩＰＥＡまたはＳＯＣｌ2などの適切なカップリング剤の存在下、標準状態において反応させて、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5、
Ｒ4が
【００７８】
【化３５】
を表し、
ＸがＣ（Ｚ）2、およびＹがＯである）を得ることができる。
プロセスＣ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2が上記のように定義され、ならびにＸおよびＹがＣ（Ｚ）2または単結合であり、ならびにＲ3およびＲ４がＣＯＯＲ5である）の製法プロセスＣは、以下のステップを含む。
ａ）一般式ＸＩＶの化合物、
【００８０】
【化３６】
（式中、Ｒ2およびＲ5が式Ｉのように定義されならびにＹがＣ（Ｚ）2または単結合である）（市販品を入手するか、文献公知であり、または公知の技術を用いて得ることができる）を、一般式ＩＩＩの化合物、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1が式Ｉのように定義され、ＸがＣ（Ｚ）2であり、およびＬがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトシルなどの適切な脱離基である）と、ＬＤＡまたはＮａＨなどの適切な塩基の存在下、標準状態において反応させて、一般式ＸＶの化合物、
【００８２】
【化３７】
を得ることができる。
ｂ）一般式ＸＶの化合物を標準状態において例えば水性ＮａＯＨまたは水性ＴＦＡで処理して加水分解して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ1およびＲ2は上記のように定義され、ならびにＸおよびＹはＣ（Ｚ）2または単結合であり、ならびにＲ3およびＲ4はＣＯＯＨである）を得ることができる。
プロセスＤ
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5であり、ならびに
Ｒ4が
【００８４】
【化３８】
を表す）の製法プロセスＤは、以下のステップを含む。：
ａ）一般式ＸＶの化合物、
【００８６】
【化３９】
を、一般式ＸＶＩの化合物、
ＨＲ7ＮＯＨ （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ７は式Iのように定義される）
と、ＤＣＣ／ＤＭＡＰなどの適切な試薬の存在下、標準状態において反応させて、一般式Iの化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ、ＹおよびＺが上記のように定義され、Ｒ3がＣＯＯＲ5であり、ならびに
Ｒ4が
【００８８】
【化４０】
を表す）を得ることができる。
当業者は上記のプロセスにおいて、中間生産物の官能基を保護基で保護する必要性を認識するであろう。
【００９０】
保護が望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基にはトリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびベンジルが含まれる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが含まれる。メルカプトに適切な保護基にはＣＯ−Ｃ1-6アルキル、ｐ−メトキシベンキシルおよびトリチルが含まれる。カルボン酸に適切な保護基はＣ1-6アルキルおよびベンジルエステル類が含まれる。
【００９１】
保護基は、当業者に公知の技術および以下に記載の技術にしたがって取り除かれる。
式Ｉの化合物の生成の最終脱保護段階より前に生成される式Ｉの化合物のある保護された誘導体は、新規である。
【００９２】
保護基の使用方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience(1991) に記載されている。保護基はまたワング（Ｗａｎｇ）樹脂または２−クロロトリチル塩化物樹脂などのポリマー樹脂でもよい。
【００９３】
また、このような化合物Ｉの保護された誘導体はそのような薬理活性を有さないけれども、非経口的または経口的に投与されるとその後体内で代謝され、薬理的に活性な本発明化合物を生成することを当業者は認識するであろう。このような誘導体はそれゆえ“プロドラッグ”と説明され得る。式Ｉの化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
また、全ての本発明化合物の多形、無定形の型、無水和物、水和物、溶媒和物は、本発明の範囲内にあることを理解されるべきである。
医薬品製剤
更なる面において、本発明は有効成分として少なくとも一つの本発明の化合物またはその薬剤的に受容可能な塩を含む医薬品組成に関する。
【００９５】
臨床的使用としては、本発明化合物は経口の、静脈内の、皮下の、気管の、気管枝の、点鼻の、肺の、経皮の、口腔の、直腸の、非経口のまたは他の投与剤型の医薬品製剤に製剤化される。医薬品製剤は、１またはそれ以上の薬剤的に受容可能な成分と組み合わせた形の本発明化合物を含む。担体は固形、半固形、もしくは液性の希釈剤またはカプセル剤である。これらの医薬品の調製は本発明の更なる目的である。通常の活性化合物の量は、調製の単位によって（ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、０．１−９５％の間である。
【００９６】
本発明化合物を含む医薬品製剤の調製においては、選択された化合物はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックス類などの崩壊剤および滑沢剤とともに、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の適切な成分などの固体、粉体の成分と混合される。
【００９７】
軟ゼラチンカプセル剤は、活性化合物または本発明の化合物、植物性オイル、脂肪または他の軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤の混合物を含むカプセルとともに調製され得る。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒を含む。硬ゼラチンカプセルはまたラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体、粉体の成分とともに活性化合物を含む。
【００９８】
直腸内投与のための投与単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合した活性物質を含む坐剤の形態；（ｉｉ）植物性オイル、パラフィンオイル、または他の直腸用ゼラチンカプセルに適切な賦形剤と混合した活性物質を含む直腸用ゼラチンカプセルの形態；（ｉｉｉ）レディーメードのマイクロ浣腸剤の形態；または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒に溶解する乾燥マイクロ浣腸剤の形態に調製される。
【００９９】
液剤はシロップまたは懸濁剤の形態、例えば有効成分、ならびに糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物から成る残余部分（ｒｅｍａｉｎｄｅｒ）を含む溶剤または懸濁剤の形態に調製される。もし望むなら、このような液剤は着色剤、香味剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含んでもよい。液剤は、また、使用前に適切な溶媒に溶解するドライパウダーの形態に調製することもできる。
【０１００】
非経口投与用の溶液は、薬剤的に受容可能な溶媒に本発明化合物を溶解した溶液として調製される。またこれらの溶液は安定化成分および／または緩衝化成分を含む。また非経口投与用の溶液は使用前に適切な溶媒に溶解する乾燥製剤として調製することもできる。
【０１０１】
活性物質の標準一日用量は広範囲に変化し、例えば各患者の個人要件、投与経路および疾患などのさまざまな因子によって変化する。一般に、経口および非経口の投与量は、活性物質が一日０．１から１０００ｍｇの範囲内である。
医学的および医薬品的使用
本発明化合物はカルボキシペプチダーゼＵの阻害剤またはプロドラッグの場合は投与後にカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤となるもののいずれかである。したがって本発明化合物はカルボキシペプチダーゼＵの阻害が有益な病態、例えばヒトを含む哺乳類の血液および組織における血栓症および凝固性亢進などの治療または予防に有用であると期待される。
【０１０２】
凝固性亢進は血栓−塞栓症になり得ることが知られている。凝固性亢進および血栓−塞栓症に関連した病態には、言うなればプロテインＣ抵抗性およびアンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣ、プロテインＳおよびヘパリン副因子ＩＩの遺伝的または後天的欠乏症が含まれる。他の凝固性亢進および血栓−塞栓症に関連していると知られている病態には、循環性および敗血性ショック、循環する抗リン脂質抗体、ホモシステインアミン（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎａｍｉ）、ヘパリン誘導型血小板減少症および繊維素溶解障害が含まれる。したがって本発明化合物はこれらの病態の治療および／または予防の両方に適応がある。本発明化合物はさらに望ましくないプロＣＰＵ／ＣＰＵの過剰という病態の治療にも適応がある。
【０１０３】
特有の疾患状態には、言うなれば静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症由来の発作および末梢動脈血栓症）ならびに一般に心房細動（ＡＦ）における心房由来または壁内心筋梗塞後の左心室由来の全身性の塞栓症の治療および／または予防が含まれる。
【０１０４】
さらに、本発明化合物は、血栓溶解、経皮管的血管形成（ＰＴＡ）および冠動脈バイパス形成術後の再閉塞および再狭窄（すなわち血栓症）の予防；マイクロサージェリーおよび一般の血管手術後の再血栓の防止に有用であると期待される。
【０１０５】
更なる適応として、細菌、複数の外傷、中毒または他のメカニズムが原因の播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の治療および／または予防、体内の異物表面、例えば血管グラフト、血管内ステント、血管内カテーテル、機械的および生物学的人工弁または他の医療用具に血液が接触している際の繊維素溶解治療、および体外の医療用具、例えば心肺装置を用いた心臓血管手術中または血液透析中に血液が該医療用具に接触している際の繊維素溶解治療が含まれる。
【０１０６】
本発明化合物はまた、異なる作用メカニズムを有する抗血栓剤、例えばアセチルサリチル酸、チクロピジン、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、トロンボキサンレセプターおよび／またはシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲンレセプター拮抗剤、プロスタサイクリン模倣薬およびホスホジエステラーゼ阻害剤などの抗血小板剤ならびにＡＤＰレセプター（Ｐ2Ｔ）拮抗剤およびトロンビン阻害剤と混ぜ合わせておよび／または併用して投与してもよい。
【０１０７】
本発明化合物はさらに、血栓症性疾患、特に心筋梗塞および発作の治療において、血栓溶解薬、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然型、遺伝子組換え型または修飾型）、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、不均一な（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体（ＡＰＳＡＣ）、動物の唾液腺プラスミノーゲンアクチベーターなどを混ぜ合わせておよび／または併用して投与してもよい。
インビトロ実験
本発明化合物の阻害効果は、Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); および Wei Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994)に記載のアッセイを用いて評価することができる。
【０１０８】
【実施例】
一般的な実験手順
マススペクトルはエレクトロスプレーインターフェース（ＦＡＢ−ＭＳ）を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＴＳＱ ７００ トリプルクアドロポールマススペクトロメーターおよびエレクトロスプレーインターフェース（ＬＣ−ＭＳ）を備えたＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ マススペクトロメーターによって記録した。1ＨＮＭＲおよび13ＣＮＭＲの計測は、それぞれ４００、５００および６００ＭＨｚの1Ｈ周波数で操作したＶａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹ ｐｌｕｓ ４００、５００および６００スペクトロメーターによって行った。化学シフトは内標準として溶媒を用いてｐｐｍで与えられる。有機抽出物を、乾燥剤としてＭｇＳＯ4またはＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。クロマトグラフィーによる分離はＭｅｒｃｋ シリカゲル ６０（０．０６３−０．２００ｍｍ）を用いて行った。ＨＰＬＣによる分離はＨＩＧＨＣＲＯＭ ＫＲ１００−１０Ｃ８カラムを用いて行った。
実施例１
５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸
（ａ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸
ジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３０．８ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を、少しずつ５分かけて５℃で、０．５ＭＮａＯＨ（２４０ｍｌ）およびジオキサン（２４０ｍｌ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（１７．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌した。この間、ｐＨ９−１０を維持するために０．５ＭＮａＯＨを加えた。ジオキサンは減圧下除去され、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相をＫＨＳＯ4でｐＨ２−３へ酸性化し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。プールした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥して減圧下濃縮し、粗製５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２２．０ｇ、７３．７％）を得た。
（ｂ）５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のヨウ化メチル（１１．５ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）の溶液を１５分かけて、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸（２２．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１１．８ｇ，１４１ｍｍｏｌ）混合物に滴下して加えた。一晩攪拌後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：１）を用いて精製し、５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（９．９ｇ、４２．５％）を得た。
（ｃ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペ ンタン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＰｙＢＯＰ（２．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンの存在下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ホスホン酸モノメチルエステル（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（８６５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ＤＩＰＥＡ（２．２８ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥した。減圧下濃縮後、クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１→１：６）により、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（１．２１ｇ、６９％）を得た。
（ｄ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
１ＭＬｉＯＨ（５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−メトキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（１８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を一晩５０℃で攪拌し、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１８０ｍｇ、１００％）が生じた。
（ｅ）５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸
ＴＦＡ（３ｍＬ）を塩化メチレン／アセトニトリル（１：１、１５ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を１２０分攪拌し減圧下濃縮して表題化合物のＴＦＡ塩（１７４ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０２（ｔ，６Ｈ），１．６６−２．０（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）４０３．３（Ｍ＋１）
実施例２
２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−グアニジノ−ペンタン酸
（ａ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−グアニジノ−ペンタン酸
１ＭＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）中のＳ−メチルイソチオ尿素硫酸水素塩（２５ｍｇ、９０μｍｏｌ）の溶液を水／ＭｅＯＨ（１：１、０．４ｍＬ）中の５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸（３６ｍｇ、９０μｍｏｌ）および１ＭＮａＯＨ（０．１８ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（０−５０％アセトニトリル、水中０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、３８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．０２（ｔ，６Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）４４５（Ｍ＋１）
実施例３
５−アミノ−２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノ イルオキシ ] −ペンタン酸
（ａ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル
塩化チオニル（４９μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下、−２０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ホスホン酸（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を３５分間−５℃で攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で９０分攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、１０：１：０→１０：５：１）を用いて精製し、２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、６６％）を得た。
（ｂ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸
１ＭＬｉＯＨ（３．５ｍＬ）をアセトニトリル（３．５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸メチルエステル（２１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して濃縮し、粗製２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２０８ｍｇ、１００％）を得た。
（ｃ）５−アミノ−２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −ペンタン酸
ＴＦＡ（５ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸（２０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を９０分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製表題化合物のＴＦＡ塩（２１２ｍｇ、１００％）を得た。粗製表題化合物の２０ｍｇをクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、９４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８５−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．７０−２．０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，１０Ｈ）
実施例４
２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−グアニジノ−ペンタン酸
（ａ）５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
ＴＦＡ（２ｍＬ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中の５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステルの溶液に加え、混合物を３時間攪拌し減圧下濃縮して、粗製５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（１ｇ）を得た。
（ｂ）５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８６ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分攪拌後、酢酸エチルを加えた。混合物を１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→１：３）を用いて精製し、５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（０．２７ｇ、３５％）を得た。
（ｃ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル
塩化チオニル（７０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下、−２０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ホスホン酸（３０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を−５℃で２０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヒドロキシ−ペンタン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８０分攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌで洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル、１：１→０：１）を用いて精製し、２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル（０．２７ｇ、４８％）を得た。
（ｄ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸
水（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮して、粗製２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸（１６０ｍｇ、１００％）を得た。
（ｅ）２− [ 〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ ] −５−グアニジノ−ペンタン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−〔グアニジノ−ω，ω′−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）〕−ペンタン酸（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を６０分間攪拌し、その後減圧下濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ／濃、水性ＮＨ3／Ｈ2Ｏ、４：２：１）を用いて精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、２１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ０．８０−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（＋）５９２（Ｍ＋１）
実施例５
２−ヒドロキシカルバモイル−４−ピペリジン−４−イル−酪酸
（ａ）ピペリジン−４−イル−酢酸
ピリジン−４−イル−酢酸塩酸塩（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を水／２５％アンモニア（１２５ｍＬ：１０ｍＬ）に加えた。混合物を脱気し、活性アルミナ（０．４５ｇ）上でのロジウム添加の前に窒素で洗い流した。混合物を再び脱気し、水素気圧５０バールにて１６時間攪拌した。反応混合物をろ紙でろ過したところ、触媒のバルクが得られ、その触媒はメタノールで洗浄した後再利用された。ろ液をその後セライトでろ過し、濃縮して、白い固体（１９．７ｇ、収率９６％）を得た。
（ｂ）４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ−水（４１７ｍＬ、１：１）中のピペリジン−４−イル−酢酸（１９．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３２．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１２．５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間攪拌した。その後ＴＨＦを減圧下除去し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を分液して捨てた。それから水層を１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１−２へ酸性化し酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．７ｇ、４６％）を得た。
（ｃ）４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジボラン（１５１ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を０℃で１０分間かけて加えた。水素を急激に発生させ、気体発生が止まった後、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃へ冷却し、さらに水素を発生させながら１Ｍ水性ＨＣｌを反応混合物に滴下して加えた。ＨＣｌの追加は水素発生がほとんど止まるまで続けた。混合物をその後１０分間攪拌し、１ＭＮａＯＨ溶液を加えて塩基性（ｐＨ１３−１４）にした。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．２ｇ、９７％）を得た。
（ｄ）４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエ ステル
ペリオジナン（３６．１ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５６０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、３５０ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．５０ｇ、５７％）を得た。
（ｅ）４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメルドラムス（ｍｅｌｄｒｕｍｓ）酸（１．６８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．２１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０５５ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０９６ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流して加熱しその後室温まで放置した。ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈後、混合物をＮａＨＣＯ3（飽和）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥、ろ過、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ4（０．５５４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その後溶液を３０分間室温で攪拌し、１ＭＨＣｌでｐＨ３まで酸性化した。溶液を数回ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相を乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲル（ジクロロメタン）のパッドを通してろ過した。溶媒を留去して、４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを無色オイル（２．３０ｇ、６５％）として得て、結晶化した（ｓｏｌｉｄｉｆｉｅｄ ｏｎ ｓｔａｎｄｉｎｇ）。
（ｆ）２−ヒドロキシカルバモイル−４−ピペリジン−４−イル−酪酸
セプタムキャップ（ｓｅｐｔｕｍ ｃａｐ）と小さい攪拌棒を備えたＧＣ−オートサンプルバイアル（２ｍＬ）に４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を充てんし、窒素で洗い流した。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−ヒドロキシルアミン（０．２ｍＬ）をシリンジで加え、その結果得られた溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（４：１）に溶解し、イオン交換樹脂（２００ｍｇ、ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、アミノレジン）の小さいプラグに入れ、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（４：１）で洗浄し、その後ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（３：１：１）で溶出した。溶出物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、１時間室温で攪拌した。溶媒を留去して、表題化合物のＴＦＡ塩（１６ｍｇ、９３％）を無色オイルとして得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２１−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）
Ｍ（＋）２３１（Ｍ＋１）
実施例６
Ｎ−ヒドロキシー２−ピペリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸
（ａ）３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
アセトニトリル中の３−ヒドロキシメチル−ピペリジン（２０．０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（３７．９ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で５時間攪拌し減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）で精製し、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６．０ｇ、４４％）を得た。
（ｂ）３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ペリオジナン（１８．２ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２３０ｍＬ）中の３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（７．１０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（２３０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、２３０ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．５０ｇ、９３％）を得た。
（ｃ）Ｎ−ヒドロキシ−２−ピペリジン−３−イルメチル−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって３−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（５０％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．１８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．６４（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），３．２０−３．３８（ｍ，３Ｈ）
Ｍ（＋）２１７（Ｍ＋１）
実施例７
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって（５−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（２３％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：ｄ２．９９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３６−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２２６（Ｍ＋１）
実施例８
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
（ａ）（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．９１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解し、反応フラスコを１５℃の水浴中に浸した。トリエチルアミン（１．７２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン複合体（２．４１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、クラッシュアイスに注ぎ、物質をＣＨＣｌ3で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）で精製し、（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．５７ｇ、８３％）を得た。
（ｂ）２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−マロンアミド酸
表題化合物を実施例５記載の方法によって（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（４８％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２２６（Ｍ＋１）
実施例９
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−エチル〕−マロン酸
酢酸（１ｍＬ）中の４−〔２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イル）エチル〕−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に６ＭＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、その後濃縮して表題化合物の塩酸塩（１５ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ）
Ｍ（＋）２１６（Ｍ＋１）
実施例１０
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−メチル〕−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって３−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．２０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２０２（Ｍ＋１）
実施例１１
２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル〕−マロン酸
（ａ）ピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ／水（１：１、４１７ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸（２４．５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチル二炭酸塩（４１．４９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１６．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。その後ＴＨＦを減圧除去し、水相をジクロロメタンで洗浄した。水層を１ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１−２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥して、ピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（３５．９ｇ，８３％）を得た。
（ｂ）４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のピペリジン−１，４−二カルボン酸モノ−ｔ−ブチルエステル（１９．３ｇ，８４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジボラン（１８５ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液）を０℃で１０分間かけて加えた。水素を急激に発生させ、気体発生が止まった後、反応物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃へ冷却し、さらに水素を発生させながら１Ｍ水性ＨＣｌを反応混合物に滴下して加えた。ＨＣｌの追加は水素発生がほとんど止まるまで続けた。混合物をその後１０分間攪拌し、１ＭＮａＯＨ溶液を加えて塩基性（ｐＨ１３−１４）とした。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８．１２ｇ、１００％）を得た。
（ｃ）４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
ペリオジナン（２６．９ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）に加え、９０分間攪拌した。ジエチルエーテル（５６０ｍｌ）を加え、沈殿物を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／飽和ＮａＨＣＯ3（１：１、３００ｍＬ）で抽出除去した。有機層を０．５ＭＮａＯＨ溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２）を用いて精製し、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８．５ｇ、８１％）を得た。
（ｄ）２−〔２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−メチル〕−マロン酸
表題化合物を実施例５および９記載の方法によって、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２０２（Ｍ＋１）
実施例１２
２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって〔５−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．０８（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２１１（Ｍ＋１）
実施例１３
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−マロン酸
表題化合物を実施例９記載の方法によって〔４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−〔１，３〕ジオキサン−５−イルメチル）−ピリジン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。収率：（１００％）
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．１０（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ）
Ｍ（＋）２１１（Ｍ＋１）
実施例１４
２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸
（ａ）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１４．８ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホリル）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（９．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、窒素存在下、滴下して加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液をＴＨＦ（７５ｍＬ）中の（４−ホルミル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．７０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ移した。結果として得られる反応混合物を０℃で１時間攪拌し、２５℃まで温め、混合物を一晩攪拌した。水（４００ｍＬ）を加え、物質をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル４．３０ｇ（５５％）を得た。
（ｂ）２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（２．８１ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４００ｍｇ）をＥｔＯＨ中に懸濁化し、４１気圧、２８℃で３日間水素付加した。触媒をろ過によって反応混合物から除去した。触媒をＥｔＯＨ（９６％）で洗浄した。１ＭＫ2ＣＯ3（３０ｍＬ）をろ液に加え、次に水（５０ｍＬ）を加えた。２日後、反応混合物を蒸発させて約８０ｍＬまでにし、その後ブライン（１０ｍＬ）を加え反応混合物をエーテルで抽出した。水相を酸性化してｐＨ＝３とし、クロロホルムで抽出した。メタノール（２５ｍＬ）を加え、反応混合物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4＋ＣａＳＯ4）し、ろ過して、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ、８３％）を得た。
（ｃ）２−（２−アミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸
塩化メチレン（１．５ｍL）中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣を凍結乾燥し、表題化合物のＴＦＡ塩（１２６ｍｇ、８７％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ２．５８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８４−６．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｄ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２２５（Ｍ＋１）
実施例１５
トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸
（ａ）４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸
水（１２０ｍＬ）およびジオキサン（１２０ｍＬ）中のシス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（９．９０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（３．７３ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジ−ｔ−ブチルニ炭酸塩（１５．３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加えて物質をＣＨＣｌ3で抽出した。併合した有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮して４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（１４．１ｇ、８４％）を得た。
（ｂ）〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−シクロヘキサンカルボン酸（１１．９５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（４．８８ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（９．６０ｇ，５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．５０ｇ、６１％）を得た。
（Ｃ）（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ドライエーテル（１５０ｍＬ）中の〔４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．５０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を過剰のＬｉＡｌＨ4で還元した。注意深く水を加えて反応を静め、反応混合物をＣＨＣｌ3で抽出した。混合物を乾燥、減圧下濃縮して（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．３０ｇ、９３％）を得た。
（ｄ）トランス−〔 4 −（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．８２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（４．０１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を５日間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、減圧下濃縮して、トランス−〔4−（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．１０ｇ、９７％）をトランス：シスが９７：３の混合物として得た。
（ｅ）トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水／ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１）中の、トランス−〔4−（ベンジルイミノ−メチル）−シクロヘキシル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびシュウ酸（０．８０ｇ）の溶液を１０時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して塩化メチレン（５０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を乾燥し、減圧下濃縮して、トランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、８０％）を得た。
（ｆ）トランス２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．０ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホリル）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（３．２１ｇ、８．００ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。０℃で１時間攪拌した後、溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトランス−（４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ移した。結果として得られる混合物を０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水を加え、物質をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０）によりトランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（１．１０ｇ）を得た。
（ｇ）トランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル
エタノール（１５ｍＬ）中のトランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチレン）−コハク酸４−ベンジルエステル１−ｔ−ブチルエステル（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（木炭上５％）の溶液を４バールで３時間水素付加した。触媒をろ過により反応混合物から除去した。触媒をエタノールで洗浄し、溶液を減圧下濃縮して、粗製トランス−２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、＞１００％）を得た。
（ｈ）トランス−２−（４−アミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸
塩化メチレン（１．３２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）中のトランス２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（１５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。ＨＰＬＣ（０−８０％アセトニトリル、水中０．１％のＴＦＡ）により精製し、表題化合物のＴＦＡ塩（６４ｍｇ、３４％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９９−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２３０（Ｍ＋１）
実施例１６
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド酸
（ａ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−コハク酸１−ｔ−ブチルエステル（０．６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシアミン（０．４２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．４０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。水を加えて混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥し、ろ過して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ、５０％）を得た。
（ｂ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−スクシンアミド酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を４時間攪拌し、その後減圧下濃縮して、粗製２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸のＴＦＡ塩（０．９ｇ、１００％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド酸
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシ−スクシンアミド酸（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．５ｇ、木炭上５％）の溶液を１バールで２時間水素付加した。反応混合物をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、１０：５：１）で精製し、表題化合物（１２３ｍｇ、２２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ２．５０−３．０３（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｑ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）３３０（Ｍ＋１）
実施例１７
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
（ａ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル
ＭｅＣＮ（７．５ｍＬ）中の（３−フェニル−プロピル）−ホスフィン酸（０．５７９ｇ、３．１４３ｍｍｏｌ）および２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アクリル酸エチルエステル（０．３２７ｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）の溶液を凍結融解技術を用いて脱気した。ＢＳＡ（２．５５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を加え混合物を３日間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥して、減圧下濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、８：２）により、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、１６％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０５９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をその後２０℃で１．５時間攪拌した。酢酸エチルを加え混合物を１ＭＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ろ過して、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸（０．１７４ｇ、７７％）の白色結晶を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
酢酸エチル（３ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸（０．１７０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物に４℃で、ゆっくりと酢酸エチル（４ｍＬ，ＨＣｌ（ｇ）で飽和）を加えた。混合物をその後２２時間攪拌した。減圧下濃縮し、表題化合物（０．１２４ｇ、９３％）の塩酸塩を得た。
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：δ１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４９（ｔ，１Ｈ），２．５７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８２（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．２９（ｍ、４Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）３６３（Ｍ＋１）
実施例１８
２−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
（ａ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル
乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アクリル酸エチルエステル（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ホスフィン酸（０．６７８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液を凍結融解技術を用いて脱気した。ビストリメチルシリルアセトアミド（５ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下に加えた。結果として得られた混合物を室温で８４時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残った混合物をクロロホルムに溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。水相をクロロホルムおよびＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機抽出物を乾燥し、減圧下濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、１００：２０→１００：２５）を用いて精製し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（６５０ｍｇ、６５．９％）を得た。
（ｂ）２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル） −ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭＬｉＯＨ（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌し、減圧下濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール／濃、水性ＮＨ3／水、４：２：１）で精製し、不純物を得た。該不純物をＭｅＯＨで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮した。粗製物質を酢酸エチル／エタノールで攪拌し、ろ過して減圧下濃縮し、２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（５２ｍｇ、６３．８％）を得た。
（Ｃ）２−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルメチル〕−３−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（５２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（６ｍＬ、ＨＣｌ（ｇ）で飽和）の溶液を２０分攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、アセトニトリルで洗浄し、エタノールおよび石油エーテルに溶解した。溶液を減圧下濃縮し、表題化合物（４１ｍｇ、９１．３％）の塩酸塩を得た。
1ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．９９−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．６８−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋）５０１（Ｍ＋１）
実施例１９
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸
（ａ）２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（２．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下に攪拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メタンスルホニルオキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を４５℃で一晩攪拌した。混合物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。粗製物質を真空蒸留により精製した。該物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸（０．５ｇ、３７．７％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間アルゴン存在下に攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を２４時間攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥して減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル（２２０ｍｇ、４０．９％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−メチル−コハク酸
濃、水性ＨＣｌ（４ｍＬ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−メチル−コハク酸ジエチルエステル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮して凍結乾燥し、表題化合物のＨＣｌ塩（５０ｍｇ、９０．３％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ），２．７７−３．０８（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２３９（Ｍ＋１）
実施例２０
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸
（ａ）２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（２４０．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４３．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下攪拌した。２−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニル−酪酸エチルエステル（５９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１９２．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製し、２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（２７４ｍｇ、５２．１％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸（９．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１．３９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間室温で攪拌した。（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（８．７６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、２：１）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（３．８ｍｇ、２５．７％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−フェネチル−コハク酸
濃ＨＣｌ（７ｍｌ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−エトキシカルボニル−３−フェネチル−コハク酸ジエチルエステル（９４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、凍結乾燥して表題化合物のＨＣｌ塩（５５ｍｇ、９９．２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ１．６３−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．００−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．７６−８．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（＋）３２９（Ｍ＋１）
実施例２１
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−コハク酸
（ａ）２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のマロン酸ジエチル（３．５８９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．４０６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液を１時間室温でアルゴン存在下に攪拌した。２−ブロモ−ヘキサン酸エチルエステル（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でその後６５℃で一晩攪拌した。反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：２）で精製し、２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（５．０ｇ、７３．８％）を得た。
（ｂ）２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−ブチル−３−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１１９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を６０分間０℃アルゴン存在下に攪拌した。（５−ブロモメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１週間攪拌した。エタノール（１ｍｌ）を加え、反応物をＨ2Ｏへ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、４：１から１：１へ）で精製し、２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（１．２ｇ、７１．３％）を得た。
（ｃ）２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−コハク酸
濃ＨＣｌ（４ｍｌ）中の２−（６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−ブチル−２−エトキシカルボニル−コハク酸ジエチルエステル（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流して攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、凍結乾燥して表題化合物のＨＣｌ塩（２８ｍｇ、８９．９％）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ０．８３−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７５（ｍ，１２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（＋）２８１（Ｍ＋１）
略語
Ac=酢酸塩
ａｑ＝水性
ＡＩＢＮ＝α，α´−アゾイソブチロニトリル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
Ｂｕ＝ブチル
Ｂｚ＝ベンゾイル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＮ＝トリメチルシリルシアニド
Ｔｏｓ＝トルエン−４−スルホニル
Claims (1)
- ５−アミノ−２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−ペンタン酸；
２−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ〕−５−グアニジノ−ペンタン酸；
５−アミノ−２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−ペンタン酸；
２−[〔１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−２−メチル−プロピル〕−ヒドロキシ−ホスフィノイルオキシ]−５−グアニジノ−ペンタン酸；
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔ヒドロキシ−（３−フェニル−プロピル）−ホスフィノイル〕−プロピオン酸；または
２−（６−アミノ−５−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−３−〔（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピル）−ヒドロキシ−ホスフィノイル〕−プロピオン酸
である、化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901572A SE9901572D0 (sv) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | New compounds |
| SE9901572-9 | 1999-08-13 | ||
| PCT/SE2000/000846 WO2000066550A1 (en) | 1999-05-03 | 2000-05-03 | New compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002543179A JP2002543179A (ja) | 2002-12-17 |
| JP2002543179A5 JP2002543179A5 (ja) | 2005-12-22 |
| JP4270759B2 true JP4270759B2 (ja) | 2009-06-03 |
Family
ID=20415425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000615381A Expired - Fee Related JP4270759B2 (ja) | 1999-05-03 | 2000-05-03 | 新規化合物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7354895B1 (ja) |
| EP (1) | EP1180099A1 (ja) |
| JP (1) | JP4270759B2 (ja) |
| KR (1) | KR20020010631A (ja) |
| CN (1) | CN1358187A (ja) |
| AR (1) | AR028826A1 (ja) |
| AU (1) | AU4447100A (ja) |
| BR (1) | BR0010256A (ja) |
| CA (1) | CA2371215A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20013931A3 (ja) |
| EE (1) | EE200100573A (ja) |
| HK (1) | HK1042493A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0202379A3 (ja) |
| IL (1) | IL145953A0 (ja) |
| IS (1) | IS6141A (ja) |
| MX (1) | MXPA01011043A (ja) |
| NO (1) | NO20015374D0 (ja) |
| PL (1) | PL356140A1 (ja) |
| SE (1) | SE9901572D0 (ja) |
| SK (1) | SK15662001A3 (ja) |
| TR (1) | TR200103144T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000066550A1 (ja) |
| ZA (2) | ZA200108966B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001019836A1 (fr) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'acides phosphoniques presentant une activite inhibitrice de carboxypeptidase b |
| SI1311488T1 (sl) * | 2000-08-17 | 2010-01-29 | Pfizer Ltd | Substituirani imidazoli kot inhibitorji TAFIA |
| SE0103272D0 (sv) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2472239A1 (en) | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Pfizer Inc. | 3-(imidazolyl)-2-aminopropanoic acids for use as tafi-a inhibitors for the treatment of thrombotic diseases |
| US6713496B2 (en) | 2002-01-22 | 2004-03-30 | Pfizer Inc | 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids |
| CA2472238A1 (en) * | 2002-01-22 | 2003-07-31 | Pfizer Inc. | 3-(imidazolyl)-2-alkoxypropanoic acids as tafia inhibitors |
| JP4472997B2 (ja) | 2002-03-21 | 2010-06-02 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 血漿カルボキシペプチダーゼｂインヒビター |
| EP2361910A4 (en) | 2008-10-29 | 2012-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | CONNECTION WITH TAFIA-INHIBITOR EFFECT |
| ES2960034T3 (es) * | 2019-02-08 | 2024-02-29 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la arginasa y métodos de uso de los mismos |
| CN111110837B (zh) * | 2020-01-06 | 2022-11-25 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 一种羧肽酶抑制剂在制备预防重症致死性轮状病毒感染药物中的应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2516307A (en) * | 1949-01-06 | 1950-07-25 | Gen Mills Inc | Vinyl resins plasticized with cyano esters |
| US4560680A (en) * | 1982-03-15 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4849414A (en) * | 1986-06-11 | 1989-07-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
| FR2610951B1 (fr) * | 1987-02-17 | 1989-05-05 | Aerospatiale | Armature tissee pour materiau composite |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| SK74594A3 (en) * | 1991-12-17 | 1995-01-12 | Procter & Gamble Pharma | Treatment for treating of osteoporosis |
| US5550119A (en) * | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| JP3440305B2 (ja) * | 1997-04-02 | 2003-08-25 | 高砂香料工業株式会社 | ７−（ｎ−置換アミノ）−２−フェニルヘプタン酸 エステル誘導体及び該誘導体の製造方法 |
| EA001742B1 (ru) | 1997-02-27 | 2001-08-27 | Американ Цианамид Компани | N-гидрокси-2-(алкил-, арил- или гетероарилсульфанил, -сульфинил или -сульфонил)-3-замещенные алкилов, арилов или гетероариламидов в качестве ингибиторов матриксных металлопротеиназ |
| AR023819A1 (es) * | 1999-05-03 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION |
| SE9901573D0 (sv) * | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
| WO2001019836A1 (fr) * | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Derives d'acides phosphoniques presentant une activite inhibitrice de carboxypeptidase b |
-
1999
- 1999-05-03 SE SE9901572A patent/SE9901572D0/xx unknown
-
2000
- 2000-04-28 AR ARP000102082A patent/AR028826A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 EE EEP200100573A patent/EE200100573A/xx unknown
- 2000-05-03 CZ CZ20013931A patent/CZ20013931A3/cs unknown
- 2000-05-03 CN CN00809484A patent/CN1358187A/zh active Pending
- 2000-05-03 EP EP00925844A patent/EP1180099A1/en not_active Ceased
- 2000-05-03 SK SK1566-2001A patent/SK15662001A3/sk unknown
- 2000-05-03 MX MXPA01011043A patent/MXPA01011043A/es unknown
- 2000-05-03 KR KR1020017014014A patent/KR20020010631A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 TR TR2001/03144T patent/TR200103144T2/xx unknown
- 2000-05-03 BR BR0010256-3A patent/BR0010256A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 WO PCT/SE2000/000846 patent/WO2000066550A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 PL PL00356140A patent/PL356140A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 IL IL14595300A patent/IL145953A0/xx unknown
- 2000-05-03 CA CA002371215A patent/CA2371215A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-03 US US09/600,660 patent/US7354895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 AU AU44471/00A patent/AU4447100A/en not_active Abandoned
- 2000-05-03 JP JP2000615381A patent/JP4270759B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 HU HU0202379A patent/HUP0202379A3/hu unknown
-
2001
- 2001-10-30 ZA ZA200108966A patent/ZA200108966B/en unknown
- 2001-10-30 ZA ZA200108967A patent/ZA200108967B/en unknown
- 2001-11-01 IS IS6141A patent/IS6141A/is unknown
- 2001-11-02 NO NO20015374A patent/NO20015374D0/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-06 HK HK02104304.1A patent/HK1042493A1/zh unknown
-
2005
- 2005-12-02 US US11/293,060 patent/US7423012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE9901572D0 (sv) | 1999-05-03 |
| HUP0202379A2 (hu) | 2002-12-28 |
| KR20020010631A (ko) | 2002-02-04 |
| AR028826A1 (es) | 2003-05-28 |
| MXPA01011043A (es) | 2002-06-04 |
| CA2371215A1 (en) | 2000-11-09 |
| JP2002543179A (ja) | 2002-12-17 |
| IL145953A0 (en) | 2002-11-10 |
| IS6141A (is) | 2001-11-01 |
| US20060079484A1 (en) | 2006-04-13 |
| AU4447100A (en) | 2000-11-17 |
| EP1180099A1 (en) | 2002-02-20 |
| PL356140A1 (en) | 2004-06-14 |
| NO20015374L (no) | 2001-11-02 |
| WO2000066550A1 (en) | 2000-11-09 |
| CN1358187A (zh) | 2002-07-10 |
| EE200100573A (et) | 2003-02-17 |
| NO20015374D0 (no) | 2001-11-02 |
| US7423012B2 (en) | 2008-09-09 |
| ZA200108967B (en) | 2003-01-30 |
| TR200103144T2 (tr) | 2004-11-22 |
| ZA200108966B (en) | 2003-01-30 |
| WO2000066550A8 (en) | 2001-01-25 |
| SK15662001A3 (sk) | 2002-09-10 |
| US7354895B1 (en) | 2008-04-08 |
| HK1042493A1 (zh) | 2002-08-16 |
| CZ20013931A3 (cs) | 2002-04-17 |
| BR0010256A (pt) | 2002-02-13 |
| HUP0202379A3 (en) | 2003-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7423012B2 (en) | Phosphinyloxy, oxime and carboxylic acid derivatives which are useful as carboxypeptidase U inhibitors | |
| RU2244708C2 (ru) | Серусодержащие соединения, способы их получения и фармацевтические препараты на их основе | |
| CZ290024B6 (cs) | Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| KR20020081464A (ko) | 헤테로시클릭 측쇄 함유 메탈로프로테아제 억제제 | |
| EP0910573A1 (en) | New amino acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
| US20090012087A1 (en) | New Aza-Bicyclohexane Compounds Useful As Inhibitors Of Thrombin | |
| HRP970474A2 (en) | Compounds for and a method of inhibiting matrix metalloproteinases | |
| ES2232740T3 (es) | Acido 3-heterociclilpropanohidroxamico como inhibidor de la procolageno c-proteinasa. | |
| KR20020081465A (ko) | 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제 | |
| CZ20014357A3 (cs) | Inhibitory faktoru VIIa, způsob jejich přípravy a jejich pouľití | |
| US5426103A (en) | Certain macrocyclic lactam derivatives | |
| US6821972B2 (en) | 3-heterocyclylpropanohydroxamic acid PCP inhibitors | |
| KR100483869B1 (ko) | 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050309 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050309 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080604 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080610 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20080909 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20080917 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081104 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090120 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090212 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090224 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120306 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |