CZ290024B6 - Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ290024B6
CZ290024B6 CZ19943011A CZ301194A CZ290024B6 CZ 290024 B6 CZ290024 B6 CZ 290024B6 CZ 19943011 A CZ19943011 A CZ 19943011A CZ 301194 A CZ301194 A CZ 301194A CZ 290024 B6 CZ290024 B6 CZ 290024B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
acetic acid
tert
lower alkyl
acid
Prior art date
Application number
CZ19943011A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301194A3 (en
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Marianne Hürzeler Müller
Marcel Müller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ301194A3 publication Critical patent/CZ301194A3/cs
Publication of CZ290024B6 publication Critical patent/CZ290024B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2491—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-N (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriv ty kyseliny octov obecn ho vzorce I, kde jednotliv symboly maj specifick² v²znam; zp soby jejich v²roby spo vaj c v od t pen chr nic ch skupin z odpov daj c ch chr n n²ch slou enin nebo p°eveden kyanoskupiny na amidinovou skupinu v odpov daj c ch nitrilech; pou it t chto deriv t pro v²robu l iv ur en²ch pro l bu nebo profylaxi chorob, kter jsou vyvol ny vazbou adhezivn ch protein na krevn desti ky, jako i agregac krevn ch desti ek a adhez bu ka-bu ka, zejm na pro l bu nebo profylaxi tromb krevn ch desti ek, tromb zy, mozkov mrtvice, srde n ho infarktu, z n t , arterioskler zy nebo osteopor zy nebo l iv, kter jsou vhodn jako protin dorov prost°edky nebo jako prost°edky pro hojen ran; farmaceutick prost°edky na b zi t chto deriv t .\

Description

Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů kyseliny octové, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi, jakož i použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Jako příbuzné známé sloučeniny je možno uvést sloučeniny popsané v EP-A-0 381 033, EP-A0 505 868, EP-A-0 641 770 a J. Med. Chem. 35 4393-4407, 1992 a také EP-A-0 706 999. Od těchto známých sloučenin se sloučeniny podle vynálezu dále uvedeného obecného vzorce I strukturně lisí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny octové obecného vzorce I
(I), kde
L představuje skupinu obecného vzorce L1 až L5
A. AV1 s )
)
O
G
O
přičemž neamidově vázaná karboxylová skupina ve skupině L a/nebo mezi skupinou L a M je popřípadě přítomna ve formě oximu;
A představuje skupinu obecného vzorce A1 až A4
X-Y (A1) (A2)
E1
D-CH2 (A3) (CHzJp
E1—K (CHzíq <
(A4)
E^E2
E1 aE2
R1 jednotlivě představují atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, skupinu P(O)(O-nižší alkyl)2, C(O)OR*, OC(O)R1, OC(O)OR‘ nebo C(O)SR\ přičemž alespoň jeden ze zbytků E1 a E2 představuje vodík; nebo dohromady s atomy dusíku, ke nimž jsou vázány, představují (5,5-dimethyl- nebo 5oxo)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu;
představuje nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, nižší alkenoyloxyskupinou, popřípadě nižší alkanoyloxysubstituovanou benzoyloxyskupinou nebo skupinou vzorce nižší alkylCONH, fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo nižší alkoxyskupinou a popřípadě vázána prostřednictvím nižší alkylenskupiny nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části, jejíž řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku;
jeden ze zbytků X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižší alkylskupinu, Cnižší-alkoxyskupinu nebo atom dusíku;
představuje skupinu (CH2)s nebo (CH2)tO;
znamená číslo od 1 do 4;
man znamená číslo od 0 do 5;
znamená číslo 0 až 3, přičemž však součet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý ze součtů m + tan + tmá hodnotu alespoň 1;
- 2 CZ 290024 B6 p a q znamená číslo od 0 do 5, přičemž však součet p + q má hodnotu od 2 do 5;
W1 představuje skupinu CH2, nižší alkyl-CH, nižší alkyl-OC(O)CH, NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxynižší alkyl-N;
W2 představuje atom kyslíku, NH, alkylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo nižší alkyl-OC(O)N;
G představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou NH2, NH-Ra, N(RaRb), ORa, CONH2, CONH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinou nebo fenylskupinou, jež je substituována hydroxyskupinou aminoskupinou, skupinou NH-Ra, N(RaRb) nebo ORa;
Ra a Rb nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, furoylskupinu, benzoylskupinu nebo benzoylskupinu substituovanou alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou;
M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině nebo 1,4-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2CO-nižší alkyl;
Q představuje atom kyslíku, skupinu CH2, NH, alkylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo nižší alkyl-OC(O)N;
T představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce NH-nižší alkyl nebo NH-nižší alkyl(COOH nebo COO-nižší alkyl), nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COO-nižší alkyl, skupinou nižší alkyl-COO nebo skupinou nižší alkyl-OCOO substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkenyloxyskupinu, nebo skupinu vzorce OT;
T' představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, popřípadě přes nižší alkylen vázanou fenylskupinu nebo pyridylskupinu nebo popřípadě přes nižší alkylen vázanou a popřípadě kyslíkem, skupinou NH nebo skupinou NCOO-nižší alkyl přerušenou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části;
přičemž však
a)
T' je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny a fenylnižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L1
W O G
A představuje skupinu vzorce A1
- 3 CZ 290024 B6
(A1) jeden ze symbolů E1 a E2 představuje vodík a druhý představuje vodík, terc.butoxykarbonyl· skupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH nebo N,
W1 představuje skupinu vzorce NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
G má shora uvedený význam,
M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině a
Q představuje atom kyslíku;
b)
T je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny, fenylskupiny a fenyl-nižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L11, L31 nebo L41
Αχ
A
A představuje skupinu vzorce A1 (L·31) (L41) (A1)
jeden ze symbolů E1 a E2 představuje vodík a druhý představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden ze symbolů X aY představuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižší alkyl, C-nižší alkoxy nebo N,
- 4 CZ 290024 B6
R° a G° představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,
W4 představuje skupinu vzorce C=O nebo C=NOH,
M představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2COO-nižší alkyl a
Q představuje skupinu vzorce O, CH2 nebo NH;
c)
A může představovat skupinu vzorce A3 pouze když L představuje skupinu vzorce L1 a M představuje 1,4-fenylenskupinu a
d)
G nepředstavuje atom vodíku, když L znamená skupinu vzorce L1 a A znamená skupinu vzorce A3 nebo A4;
přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označovány skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
Přívlastkem „nižší“ se v tomto popisu a nárocích označují přímé a rozvětvené skupiny obsahující 1 až 6, přednostně 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad nižší alkylskupiny je tedy možno uvést methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, izopropylskupinu, η-, sek - nebo terc.butylskupinu a hexylskupinu. Jako příklady nižší alkoxyskupiny je možno uvést methoxyskupinu a ethoxyskupinu a jako příklady nižší alkanoylskupiny je možno uvést acetylskupinu a propionylskupinu. Methakryloylskupina je příkladem nižší alkenoylskupiny a pentenyloxyskupina je příkladem nižší alkenyloxyskupiny.
Jako příklady substituentů fenylskupiny ve významu R1 je možno uvést halogen a nižší alkoxyskupinu. Jako další příklady skupin R1 je možno uvést benzylskupinu a cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, jejíž řetězec je popřípadě přerušen kyslíkem, jako například tetrahydropyranylskupinu. Jako příklady substituentů benzoylskupiny obsažené v R1 je možno uvést nižší alkanoyloxyskupiny, jako je acetoxyskupina.
Jako příklady popřípadě přes nižší alkylen vázaných a popřípadě kyslíkem, skupinou NH nebo skupinou NCOO-nižší alkyl přerušených cykloalkylskupin ve významu T' je možno uvést skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části, jako je cyklopropylmethylskupina, cyklohexylskupina, tetrahydropyranylskupina, piperídylskupina a N-(terc.butoxykarbonyl)piperidylskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být solvátovány, zejména hydratovány. K hydrataci může dojít v průběhu výrobního postupu nebo poznenáhlu v důsledku hygroskopických vlastností sloučenin obecného vzorce I, které jsou zprvu bezvodé.
Jako příklady fyziologicky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I je možno uvést soli s fyziologicky kompatibilními minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná nebo s organickými kyselinami, jako ke kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina jantarová nebo kyselina salicylová. Sloučeniny obecného vzorce I svolnou karboxyskupinou mohou též tvořit soli sfyziologicky vhodnými bázemi. Jako příklady takových solí je možno uvést soli s alkalickými kovy, kovy alkalických
- 5 CZ 290024 B6 zemin, amonné soli a alkylamoniové soli, jako například sodné, draselné, vápenaté nebo tetramethylamoniové soli. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou vyskytovat ve formě obojetných iontů (zwitterointů).
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku se mohou vyskytovat jako enantiomery, diastereomery nebo jejich směsi, například jako racemáty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno rozdělit do
a) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a představuje skupinu A1; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-A
kde E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q a T mají výše uvedený význam;
b) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A3; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-B
kde E1, m, n, D, W1, G, M, Q a T mají výše uvedený význam;
c) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A2; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-C
kde E1, X, Y, W1, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde Q představuje kyslík a T představuje hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
d) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A4; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-D jCHjJp
E1-K (CHzlq
O
kde E1, p, q, W1, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde M představuje 1,4— fenylenskupinu, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu;
e) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L2 a A představuje skupinu A1; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-E
(I-E) kde E1, E2, X, W2, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde M představuje 1,4piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu;
f) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L3 a A představuje skupinu A1; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-F
(I-F) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde M představuje 1,4— piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu;
g) skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L4 a A představuje skupinu A1; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-G
O
O O (I-G) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde M představuje 1,4fenylenskupinu, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; a
h) skupinu zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L5; tyto sloučeniny lze charakterizovat obecným vzorcem I-H
kde E1, E2, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, zejména, kde M představuje 1,4— piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu.
- 7 CZ 290024 B6
Jako příklady derivátů kyseliny octové podle vynálezu je možno uvést deriváty kyseliny octové obecného vzorce I, kde
L představuje skupinu obecného vzorce L1 ayV
O G
A představuje skupinu obecného vzorce A1, A2 nebo A30
(A2) ¢0¾ κ >~(CH2hOCH2 (CHjk 7 (A30) jeden ze symbolů E1 a E2 představuje atom vodíku a zbývající představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, skupinu PO(O-nižší alkyl)2, C(O)OR*, OC(O)R’;
R1 představuje nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou, nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována a popřípadě vázána prostřednictvím nižší alkylenskupiny nebo cykloalkylskupinu, jejíž řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku;
jeden ze zbytků X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH nebo atom dusíku;
man znamená číslo od 0 do 5; a t znamená číslo 0 až 3, přičemž však součet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý ze součtů m + tan + tmá hodnotu alespoň 1;
W1 představuje skupinu CH2, nižší alkyl-OCOCH, NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxynižší alkyl-N;
G představuje atom vodíku nebo charakterizující skupinu α-aminokarboxylové kyseliny;
M má výše uvedený význam+
Q představuje atom kyslíku;
T představuje skupinu vzorce OT; a
- 8 CZ 290024 B6
T představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu nebo cykloalkylskupinu, která je popřípadě vázána přes nižší alkylenskupinu a která je popřípadě přerušena kyslíkem;
přičemž však
a)
T je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny a fenylnižší alkylskupiny, pokud
A představuje skupinu vzorce A1
(A1)
E1 a E2 představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y, G a Q mají výše uvedený význam;
W1 představuje skupinu vzorce NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
M představuje 1,4—piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině;
b)
T je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny, fenylskupiny a fenyl-nižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L11
(L11) představuje skupinu vzorce A1
(A1)
E1 a E2 představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y a Q mají výše uvedený význam;
R° a G° představuje nižší alkylskupinu, a
M představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2COO-nižší alkyl a
- 9 CZ 290024 B6 jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
Jako přednostní lze označit sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů E1 a E2 představuje atom vodíku a zbývající představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce C(O)OR' nebo OC(O)OR' a/nebo kde R1 představuje nižší alkylskupinu, jako ethylskupinu, butylskupinu nebo izobutylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, jako methoxyethylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována benzoyloxyskupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou, jako je benzoyloxymethylskupina, acetoxymethylskupina, acetoxyethylskupina nebo pivaloyloxymethylskupina, nebo fenylskupinu a/nebo kde jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu Ch a zbývající představuje skupinu CH nebo N a/nebo kde W1 představuje skupinu NH nebo CH2 a/nebo kde Q představuje kyslík nebo methylenskupinu a/nebo kde G představuje vodík, nižší alkylskupinu, jako methylskupinu nebo ethylskupinu, nižší alkoxykarbonylamino-nižší alkylskupinu, jako ethoxykarbonylaminopropylskupinu a/nebo kde M představuje 1,4-piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, 1,4fenylenskupinu nebo 1,4-fenylenskupinu, která je substituována skupinou vzorce OCH2COOnižší alkyl, jako methoxykarbonylmethoxyskupinou a/nebo kde T představuje nižší alkoxyskupinu, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina nebo hexoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, jako je methoxyethoxyskupina, nižší alkenyloxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce COO-nižší alkyl, jako je 2-izobutoxykarbonyl-2-pentenyloxyskupina, nižší alkoxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce nižší alkyl-COO, jako je pivaloyloxymethoxyskupina, nižší alkoxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce nižší alkyl-O-COO, jako je 1-izopropoxykarbonyloxyethoxyskupina, cykloalkoxyskupinu, jejíž řetězec je popřípadě přerušen kyslíkem, jako je tetrahydropyranyloxyskupina, piridylskupinu vázanou přes nižší alkylenoxyskupinu, jako je 3- nebo 4-pyridylmethoxyskupina nebo cykloalkylskupinu, která je vázána přes nižší alkylenoxyskupinu a která je popřípadě přerušen skupinou vzorce NCOO-nižší alkyl, jako je l-terc.butoxykarbonyl-3 nebo 4piperidylmethoxyskupina.
Jako příklady takových sloučenin je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího:
ethylester (S)-4-[2-[4-[imino-2-(methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl)-benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, tetrahydropropyranyl-4-ylester (S}-4-[2-[4—(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminoethoxykarbonyloximinomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (S)-4-[2-[4-(iminofenoxykarbonylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny,
-10CZ 290024 B6
2-methoxyethylester (S)-4-[2-[4-[imino-(2-methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yIoxyoctové kyseliny, izopropylester [ l-[4-[4-(ethoxykarbonylaminoiminoinethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny, izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(Ízobutoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a zejména ethylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4yloxyoctové kyseliny;
jakož i ze souboru zahrnujícího:
(R/S)-l-izopropoxykarbonyloxyethylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]priopionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, pyridm-3-ylmethylester(R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, pyridin-4-ylmethylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, terc.butylester (E) nebo (Z)—(RS)—3—[1—[(R)—4—[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester (R)-[ 1 -[4-[4-(benzoyloxymethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryljpiperidin—4-yloxy]octové kyseliny, ethylester (R)—[ 1 -[4-[4-(iminopivaloy loxymethoxykarbony laminomethy l)fenyl]-2-methy 1-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, terc.butylester (E)- nebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyethoxykarbonylminino)aminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, a acetoxymethylester (S)-4-[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny.
Jako příklady sloučenin obecného vzorce I lze dále uvést:
- 11 CZ 290024 B6 cyklopropylmethylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, cyklohexylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, (S)~4-[2-[4-(aminoimmomethyl)benzoylamino]-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctovou kyselinu, ethylester (2S/3R)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxybutyryl]fenoxyoctové kyseliny,
2-methoxyethylester (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (S)-4-[2-[4-(amionoiminomethyl)benzoylamino]-3-acetoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (R,S)—4—[2-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]-3-methoxysulfanyylpropionyljfenoxyoctové kyseliny, ethylester (S)-4-[2-[4-(diethoxyfosfoiylaminoiminomethyl)benzoylamino]prioponyl]fenoxyoctové kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4ethoxykarbonyloxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4- izopropoxykarbonylmethoxypiperidm-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-aminobenzoové kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4—izopropoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester furan-2-karboxylové kyseliny, (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny, tetrahydropyran-4-ylester (S)-l-[2-(5-aminoiminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidinyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, a izopropylester (S)-l-[2-(5-aminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
Deriváty kyseliny octové podle vynálezu je možno vyrobit tak, že se
a) ve sloučenině obecného vzorce Π (II)
-12CZ 290024 B6 kde L° představuje skupinu vzorce L10, L20, L30, L40 nebo L50
G
(l10), (L20) (I*30), (L40), (L50), kde A° představuje skupinu A obsahující chráněnou aminoskupinu nebo amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T mají výše uvedený význam a A01 chráněnou amidinoskupinu, chráněnou představuje rozštěpí chráněná aminoskupina nebo chráněná amidinoskupina, nebo se
b) ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ
kde L100 představuje skupinu vzorce L101, L201, L301, L401 nebo L301
-13CZ 290024 B6
(ιΛ01), (L301),
α4°ΐ), (1.501), kde A100 představuje skupinu A obsahující volnou amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T 5 mají výše uvedený význam, nebo v její soli, převede volná amidinoskupina na amidinoskupinu substituovanou skupinou E1 nebo E2; nebo se io c) ve sloučenině obecného vzorce IV (IV), kde L11 představuje skupinu vzorce L111, L112, L113, L114 nebo L115
O G
(iA11) (L112)
(LU3)
-14CZ 290024 B6
(L114), (I·115), kde X, Y, W1, W2, G, M, Q a T mají výše uvedený význam, převede kyanoskupina obsažená ve skupině vzorce Ln na amidinoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou E1 nebo E2; nebo se
d) amin obecného vzorce V
(V), kde R2 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu a G, M, Q a T mají výše uvedený význam, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce
A-COOH, kde A má výše uvedený význam, nebo jejím funkčním derivátem;
e) popřípadě se reaktivní skupina obsažená ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obmění a
f) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou fyziologicky vhodnou sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na odpovídající volnou kyselinu nebo bázi.
Jako příklady štěpitelných chráněných aminoskupin nebo amidinoskupin A° v sloučeninách obecného vzorce Π je možné uvést skupiny vzorce NH-Boc a NH-Z, popřípadě C(NH)-NHBoc, C(N-Boc)N(Boc)2, C-(N-Boc)NH-Bos a C(NH)NH-Z. Aminoskupiny a amidinoskupiny, které jsou chráněny skupinou Boc je možno štěpit například pomocí kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová, popřípadě v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě až do 40 °C, přednostně při teplotě místnosti. Hydroxyskupina obsažená ve skupině A° může být také chráněna tri(nižší alkyl) silanylskupinou, jako například terc.butyldimethylsilanylskupinou. Takové skupiny se štěpí pomocí tetrabutylamoniumfluoridu v etheru, jako je diethylether a/nebo tetrahydrofuran, při teplotě až do 40 °C, přednostně při teplotě místnosti.
Reakce b), tj. reakce volné amidinoskupiny obsažené ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ nebo její soli, například trifluoracetátu, kterou se tato volná amidinoskupina převádí na amidinoskupinu substituovanou skupinou E1 nebo E2, se může provádět v rozpouštědle, jako je dichlormethan, popřípadě za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný, přičemž jako reakčního činidla se používá sloučeniny vzorce R'OC(O)C1 nebo ClP(O)(O-nižší alkyl)2.
-15CZ 290024 B6
Při reakci, kterou se kyanoskupina převádí na amidinoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou E1 nebo E2, podle varianty postupu c), se může nitril obecného vzorce IV v pyridinu a triethylaminu nechat reagovat se sirovodíkem a získaná sloučenina, která je substituována thiokarbamoylskupinou [H2NC(S)-], se potom methyluje, například v acetonu, působením methyljodidu při teplotě varu, za vzniku methylthioformimidoylsubstituované sloučeniny, (tj. sloučeniny substituované skupinou vzorce HN=C(SCH3). Reakcí posledně uvedené sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce E-NH2, kde E představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxy-nižší alkylskupinu nebo s její adiční solí s kyselinou, jako hydrochloridem nebo acetátem, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo methanol, za zahřívání, účelně až na teplotu varu reakční směsi, se získá odpovídající amidin obecného vzorce I. Při reakci nitrilu obecného vzorce IV s hydroxylaminhydrochloridem v rozpouštědle, jako je methanol nebo dimethylsulfoxid, za přítomnosti báze, jako je methoxid sodný nebo triethylamin, se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce I, kde A (ve skupině L) obsahuje hydroxylovanou amidinoskupinu.
Reakce d) se může provádět účelně za použití soli, například hydrochloridu, aminu obecného vzorce V za přítomnosti báze, jako je pyridin, v rozpouštědle, jako je ether, při teplotě až do 40 °C, přednostně při teplotě místnosti.
Terc.butoxykarbonylskupina COOT1 obsažená v esteru obecného vzorce získaném podle některého z variant postupu a) až d), se může rozštěpit za vzniku karboxyskupiny pomocí kyseliny, například kyseliny mravenčí.
Jako funkční obměny reaktivních skupin podle varianty postupu e) je možno uvést
1) štěpení nižších alkoxykarbonylových skupin, jako například skupin vzorce COOT1,
2) štěpení etherových skupin obsažených například ve skupině vzorce G (ve skupině L),.
3) převedení nesubstituované amidinoskupiny (E1 = E2 = vodík) obsažené ve skupině A1 (ve skupině L) nebo L5 na substituovanou amidinoskupinu,
4) převedení nesubstituované hydroxyskupiny (jeden ze symbolů E1 a E2 představuje hydroxyskupinu a druhý vodík) obsažené ve skupině A1 (ve skupině L) nebo L5 na skupinu vzorce R'OC(O)O.
Výše uvedené obměny je možno provádět o sobě známými postupy. Tak například štěpení 1) je možno provádět v rozpouštědle, jako je vodný nižší alkanol, například vodný methanol nebo ethanol, za použití báze, jako je hydroxid sodný; štěpení etherových skupin 2), jako terc.butoxyskupiny, se může provádět v dichlormethanu pomocí kyseliny trifluoroctové; reakce 3) a 4) se mohou provádět v rozpouštědle, jako je dichlormethan, za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného nebo uhličitanu sodného pomocí sloučeniny vzorce R^QOjCl, nebo v dimethylformamidu za přítomnosti triethylaminu pomocí sloučeniny vzorce R^CfOjO-pNO2C6H5.
Další obměny, jako je esterifikace karboxyskupiny v kyselině obecného vzorce I (T představuje hydroxyskupinu), esterifikace hydroxyskupiny obsažené ve skupině G (ve skupině L) na aminobenzoyloxyskupinu, furoyloxyskupinu, acetoxyskupinu nebo acetoxybenzoyloxyskupinu, odštěpování hydroxyskupiny z hydroxylované amidinoskupiny obsažené ve skupině A (ve skupině L) a převádění skupiny O=C=, která není vázána amidově a která je obsažena ve skupině L a/nebo meziskupinou L a M, na skupinu vzorce HON=C= se mohou provádět o sobě známými způsoby, které jsou podrobně popsány v následujících příkladech provedení.
Hydroxylovaná amidinoskupina obsažená ve skupině A (ve skupině L) se může v acetonu převést působením kyseliny mravenčí za zahřívání nebo za přítomnosti methylmorfolinu v dichlormethanu, působením trifosgenu za chlazení, na (5,5-dimethyl- nebo 5-oxo)-4,5-hydroxy-1,2,4oxadiazol-3-ylskupinu. Převádění amidinoskupiny obsažené ve skupině A (ve skupině L) na
-16CZ 290024 B6 amidinoskupinu substituovanou zbytkem vzorce -C(O)SR? se může provádět v dichlormethanu za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného působením odpovídajícího chlorthioformiátu vzorce cic(O)sr’.
N-nesubstituovanou skupinu A3 nebo A4 (kde E1 představuje atom vodíku) obsaženou ve skupině vzorce L je možno nejprve působením akrylonitrilu v ethanolu převést na odpovídající skupinu A3 nebo A4, která je N-substituována 2-kyanoethylskupinou (tj. E1 představuje 2-kyanoethylskupinu), načež se tato skupina A3 neb A4 převede v dichlormethanu působením mchlorbenzoové kyseliny na odpovídající N-hydroxysubstituovanou skupinu A3 nebo A4 (tj. E1 představuje hydroxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce Π je možno vyrobit o sobě známými způsoby. Tak je možno sloučeniny obecného vzorce Π, kde L představuje skupinu L10 obsahující dusík a Q představuje kyslík, tj. sloučeniny obecného vzorce Π-Α
T kde A°, G, M a T mají výše uvedený význam a R2 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VI
(VI) , kde W představuje chránící skupinu, jako skupinu Boc a R2, G a M mají výše uvedený význam, přes sloučeniny obecného vzorce (V-A)
(V-A),
Reakce sloučeniny vzorce VI, která vede ke sloučeninám vzorce V-A, se může provádět pomocí bromidu vzorce BrCH2C(O)T za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Odštěpením chránící skupiny W ve sloučenině obecného vzorce V-A se získá sloučenina obecného vzorce V. Tato sloučenina nebo její adiční sůl s kyselinou, například hydrochlorid, se potom převede působením funkčního derivátu kyseliny obecného vzorce A°COOH, například chloridu kyseliny, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, na sloučeninu obecného vzorce Π-Α.
Sloučeniny obecného vzorce VI, kde M představuje popřípadě substituovanou 1,4-fenylenovou skupinu, jsou známé, nebo je lze vyrábět o sobě známými způsoby, například z výchozích sloučenin obecného vzorce VII
-17CZ 290024 B6
G (VII), přes sloučeniny obecného vzorce VI-A
(VI-A)j kde R3, R4 a R5 představuje nižší alkylskupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VII, kterou se získává sloučenina obecného vzorce VI-A, se může provádět pomocí bromidu obecného vzorce Br-M-OSi(R3,R4,R5) v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při nízké teplotě, například při -78 °C za přítomnosti n-butyllithia v hexanu. Po odštěpení silanylskupiny, například v rozpouštědle, jako je diethylether, působením tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrufuranu, se získá sloučenina obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce V-A, kde M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu, je možno získat reakcí kyseliny obecného vzorce VH[ s aminem obecného vzorce IX
(VIII) (IX)*
Takové sloučeniny obecného vzorce V-A je možno převést přes sloučeniny obecného vzorce V na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Π, kde M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu.
Nitrily obecného vzorce IV je například možno získat reakcí sloučenin obecného vzorce V-A (po odštěpení chránící skupiny W) s chloridem kyseliny obecného vzorce X
O (X).
Nitrily obecného vzorce IV, kde M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu, je také možno získat reakcí kyseliny obecného vzorce Ln-COOH, která je aktivována například 2-chlor-4,6dimethoxy-l,3,5-triazinem aN-methylmorfolinem, s aminem obecného vzorce IX-A
-18CZ 290024 B6
(IX-A).
Další výrobní postup vedoucí k nitrilům obecného vzorce IV spočívá v reakci ketonu obecného vzorce XI s bromidem obecného vzorce ΧΠ
(XI), (XII), kde T2 představuje nižší alkylskupinu a X, Y, G, M a T1 mají výše uvedený význam. Při variantě tohoto postupu se chlorid kyseliny obecného vzorce X převádí přes ester obecného vzorce XI, kde T2 představuje terc.butylskupinu, působením bromidu obecného vzorce ΧΠ na sloučeninu obecného vzorce XHI
(XIII), a potom se ze sloučeniny obecného vzorce ΧΠΙ odštěpí terc.butoxykarbonylskupina.
Hydrogenací nitrilu obecného vzorce IV, kde W1 (ve zbytku L11) představuje skupinu NH, Nnižší alkyl nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N, například za přítomnosti palladia na uhlíku, jako katalyzátoru, ve směsi methanolu, vody a kyseliny octové, se získá sloučenina obecného vzorce I, kde skupina A (ve skupině L) představuje skupinu vzorce A01
X=Y (A01).
Výchozí kyseliny obecného vzorce Ln-COOH, kde skupina L11 je substituována kyanoskupinou, je možno získat Sandmeyerovou reakcí s odpovídající aminosubstituovanou kyselinou. Výchozí kyseliny obecného vzorce L115-COOH je možno vyrobit z 4-kyanosalicylové kyseliny přes sloučeniny obecného vzorce XIV
COO-tBu (XIV).
- 19CZ 290024 B6
Podrobné údaje vztahující se k výrobě určitých výchozích látek a meziprodukt jsou navíc uvedeny v mnohých z následujících příkladů.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich solváty a jejich soli inhibují jak vazbu fíbrinogenu, fíbronektinu a Willebrandova faktoru na receptor fíbrinogenu krevních destiček (glykoprotein Hb/nia), tak jejich vazbu a vazbu dalších adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lamininu na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. V důsledku toho tyto sloučeniny ovlivňují jak interakce buňka-buňka, tak interakce buňka-matrice. Zabraňují zejména vzniku trombů z krevních destiček a může se jich proto použít pro profylaxi nebo léčbu chorob, jako je trombóza, mozková mrtvice, srdeční infarkt, záněty a arterioskleróza. Kromě mají tyto buňky účinek na nádorové buňky, poněvadž potlačují tvorbu metastáz. Proto se jich také může používat jako protinádorových činidel. Dále jich lze používat pro urychlování hojení ran. Jelikož potlačují také odbourávání kostí, může se jich dále používat pro léčbu osteoporózy.
Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno prokázat následujícími zkouškami.
Po orální aplikaci sloučeniny podle vynálezu se myší plasma nebo zředěná myší plasma (jeden díl) smíchá s humánní plasmou bohatou na krevní destičky (humánní PRP, 3 díly). Agrogometrem se měří objem myší plasmy, kterého je zapotřebí pro potlačení ADP-indukované agregace krevních destiček ve vzniklé směsi o 50%. Tento objem (IC50) se dělí celkovým objemem směsi a násobí aplikovanou dávkou. V následující tabulce odpovídají takto extrapolované hodnoty ID50 takovým dávkám zkoušené látky, které se musí orálně aplikovat, aby se potlačila ADT-indukovaná ex vivo agregace krevních destiček v humánní PRP o 50 %.
Produkt z příkladu 3 4 9 11 20 22 24 27 28 29
ID5o (mg/kg) 2,7 2,1 1,4 3,1 2,4 1,8 2,3 4,3 0,3 1,0
Produkt z příkladu 30 32 33 35 36 38 40 41 49 50
ID50 (mg/kg) 3,9 0,2 0,6 0,5 0,5 2,9 0,6 0,2 1,2 1,3
Produkt z příkladu 51 53 60 63 72 76 80 85
ID50 (mg/kg) 3,9 1,5 0,3 1,1 2,7 0,2 0,7 0,4
Jak již bylo uvedeno výše, jsou předmětem vynálezu také léčiva či farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, její solvát nebo sůl. Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby takových léčiv, jehož podstata spočívá vtom, že se jedna nebo více výše uvedených sloučenin převede, popřípadě za spolupoužití jedné nebo více jiných terapeuticky účinných látek, na galenickou aplikační formu. Tato léčívaje možno podávat enterálně, například orálně, ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně, například ve formě čípků. Také je možné použít inhalačního podávání. Podávání však může být též parenterální a ktomu se hodí například injekční roztoky nebo infuse.
Při výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může účinná látka smíchat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými excipienty. Jako takových excipientů se při výrobě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí může použít například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku a kyseliny stearové nebo jejích solí. Pro měkké želatinové kapsle se jako excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky a polotuhé nebo kapalné polyoly. Podle povahy účinné látky se však v měkkých želatinových kapslích často nemusí používat vůbec žádných excipientů. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako excipienty hodí například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Pro výrobu injekčních roztoků se jako excipienty hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Jako vhodné excipienty pro výrobu čípků je možno uvést například přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné neb kapalné polyoly. Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat také konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí
-20CZ 290024 B6 činidla, aromatizační činidla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufřy, povlakotvomá činidla a antioxidanty.
Pro potlačování nebo prevenci výše uvedených chorob se může účinná složka dávkovat v širokém rozmezí. Dávkování je přirozeně nutné přizpůsobit v každém jednotlivém případě individuálním okolnostem. Jako orientační dávku pro orální podávání lze obecně uvést dávku v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 mg/kg, přednostně od asi 0,5 do asi 4 mg/kg za den u dospělých. Výše uvedenou horní hranici lze však také překročit, pokud by se to mělo ukázat jako výhodné.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K roztoku 0,5 g ethylester (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyIpropionyl)fenoxyoctové kyseliny ve 2,5 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml jodtrimethylsilanu ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Reakční roztok se smísí se 30 ml kyseliny chlorovodíkové v methanolu (4M) a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 5 ml pyridinu a roztok se 24 hodin míchá s 275 mg p-amidinobenzoylchloridu. Suspenze se odfiltruje na nuči, matečný louh se odpaří a odparek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 222 mg hydrochloridu methylester (S)—4— [2-[4-(aminoimmomethyl)benzoylamino]-3-fenylpropionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +31,1° (c = 1, methanol).
Výchozí látka se může vyrobit takto:
a) K roztoku 11,5 g p-brom-terc.butyldimethylsilylfenolu v 160 ml tetrahydrofuranu se při 78 °C za vyloučení vody přidá 29 ml roztoku terc.butyllithia (1,4M roztok v pentanu) a směs se minut míchá při -78 °C. Potom se tento roztok při -78 °C smíchá se 4 g (S)—2— terc.butoxykarbonylamino-N-methoxy-N-methyl-3-fenylpropionamid ve 40 ml tetrahydrofuranu, směs se 1 hodinu míchá při -78 °C a přilije ke 300 ml 1M kyseliny fosforečné. Vodná fáze se extrahuje etherem, etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9: 1, jako elučního činidla. Získá se 2,95 g terc.butylesteru (S)-[l-benzyl-2-(4terc.butyldimethylsilanyloxyfenyl)-2-oxoethyl]karbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, [α]20ρ = +40,3° (c - 0,8, chloroform).
b) Roztok 2,24 g produktu z odstavce a) ve 30 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti míchá hodin s 0,75 g fluoridu česného ve 2,5 ml vody a potom se vzniklá reakční směs odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 2,47 g terc.butylesteru (S)-[l-benzyl-2-(4-hydroxyfenyl)-2oxoethyljkarbamové kyseliny, [a]20 D = +67,0° (c = 0,7, chloroform).
c) Suspenze 2,44 g produktu z odstavce b), 2,39 g ethylbromacetátu a 2,97 g uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Usazenina se odsaje na nuči a matečný louh se zkoncentruje. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 7,44 g ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylammo-3-fenylpropionyl)fenoxyoctové kyseliny, [a]2°o = +40,6° (c = 1, chloroform).
-21 CZ 290024 B6
Příklad 2
Roztok 263 mg ethylesteru 4-terc.butoxykarbonylaminoacetylfenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v etheru, krystaly a odsají se nuči, rozpustí v 5 ml pyridinu a vzniklý roztok se 18 hodin míchá s 219 mg amidinobenzoylchloridhydridu. Reakční směs se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 35 mg 2-methoxyethylesteru 4-[4(aminoiminomethyl)benzoylaminoacetyljfenoxyoctové kyseliny, MS (El): 414 (M+H)+.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) Suspenze 476 mg terc.butylester (R,S)-2-hydroxy-2-(4—hydroxyfenyl)ethylkarbamové kyseliny, 287 mg (2-methoxyethyl)chloracetátu a 260 mg uhličitanu draselného ve 13 ml dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při 50 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a zředí 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje etherem a etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 349 mg 2-methoxyethylester (R,S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-l-hydroxyethyl)fenoxyoctové kyseliny, MS (El): 312(M-57).
b) 316 mg produktu z odstavce a) se oxiduje v 10 ml dichlormethanu působením 224 mg pyridinchlorchromátu během 3 hodin při teplotě místnosti a vzniklý reakční roztok se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1a potom 1 :2, jako elučního činidla. Získá se 284 mg 2-methoxyethylesteru 4-terc.butoxykarbonylaminoacetylfenoxyoctové kyseliny, MS (El): 294 (M-73).
Příklad 3
Roztok 550 mg cyklopropylmethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se míchá 15 minut při 0 °C s 0,2 ml trimethylsilyljodidu. Potom se reakční směs smíchá s 0,5 ml 4M roztoku chlorovodíku v dioxanu a zkoncentruje. Zbytek se nechá reagovat podobně jako v příkladu 1 s 330 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 313 mg hydrochloridu (1 :0,4) hydrojodidu (1 : 0,6) cyklopropylmethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 125 °C. [a]20 D = +56,6° (c = 0,5, dimethylsulfoxid).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) K roztoku 43,05 g p-bromterc.butyldimethylsilylfenolu v 150 ml tetrahydrofuranu se při 78 °C za vyloučení vody přidá 94 ml roztoku n-butyllithia (1,6M roztok v hexanu) a směs se 15 minut míchá při -78 °C. Potom se tento roztok v průběhu 30 minut při -78 °C smíchá se 11,61 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamidu ve 150 ml tetrahydrofuranu, směs se 0,5 hodiny míchá při -78 °C a přilije ke 400 ml 1M kyseliny fosforečné. Vodná fáze se extrahuje etherem, etherové fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9: 1, jako elučního činidla. Získá se 17,85 g terc.butylesteru (S)-l-(4-terc.butyldimethylsilanyloxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, Rf = 0,43 (hexan/ethylacetát 5:1).
b) K roztoku 17,85 g produktu z odstavce a) ve 180 ml etheru se přidá 47 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (1M roztok v tetrahydrofuranu) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.
-22CZ 290024 B6
Reakční roztok se extrahuje 1M kyselinou fosforečnou, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Získá se 12,03 g terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny o teplotě tání 166 až 168 °C, [a]20 D = +24,9° (c = 1, chloroform).
c) 400 mg produktu z odstavce b) se nechá reagovat s cyklopropylmethylbromacetátem podobným způsobem, jako podle příkladu lc). Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla, se získá 580 g cyklopropylmethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, [a]2°o = +12,4° (c = 0,9, chloroform).
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 3 se 500 mg cyklohexylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny nechá reagovat s 0,17 ml trimethylsilyljodidu a potom s 320 mg hydrochloridu p-amidinobenzoylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofUran-voda, jako elučního činidla. Získá se 300 mg hydrochloridu (1 :0,6) hydrojodidu (1 :0,4) cyklohexylesteru (S)—4—[2-[4-(aminoÍminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny [α]2°ο = +56,7° (c = 0,55, dimethylsulfoxid).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s 660 mg cyklohexylbromacetátu způsobem popsaným v příkladu lc). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 735 mg cyklohexylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +12,0° (c = 0,5, chloroform).
Příklad 5
680 mg tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 3 nechá reagovat s 1,7 ml roztoku trimethylsilyljodidu (1M roztok v dichlormethanu). Potom se přidá 438 mg hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 430 mg hydrochloridu (1 : 0,8) hydrojodidu (1 : 0,4) tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylaminojproponyljfenoxyoctové kyseliny, [a]2°o = +50,3° (c = 1, dimethylsulfoxid).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s 670 mg 4-tetrahydropyranylbromacetátu způsobem popsaným v příkladu lc). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 736 mg tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropyl)fenoxyoctové kyseliny, [a]2°o = +11,1° (c = 0,7, chloroform).
Příklad 6
Roztok 120 mg hydrochloridu methylesteru (S)—4—[2—[4—(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3fenylpropionyljfenoxyoctové kyseliny a 80 mg hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu a 5 ml vody se 1 hodinu a 15 minut míchá při teplotě místnosti, potom se okyselí IN kyselinou
-23CZ 290024 B6 chlorovodíkovou a zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda. Získá se 60 mg (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-fenylpropionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání nad 200 °C, MS (ISP): 446 (M+H)+.
Příklad 7
800 mg ethylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl]fenoxyoctové kyseliny se nechá reagovat s 450 mg trimethylsilyljodidu a 497 mg hydrochloridu pamidinobenzoylchloridu způsobem popsaným v příkladu 3. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 540 mg hydrochloridu (1:0,5) hydrojodidu (1:0,4) ethylesteru 4—(S)—2—[4— (aminoÍminomethyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 144 °C. [α]2°ο - +34,2° (c = 0,5, dimethylsulfoxid).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) Suspenze 10 mg dicyklohexylamoniové soli N-terc.butoxykarbonyl-O-terc.butyl-L-serinu ve 100 ml tetrahydrofuranu se míchá 21 hodin při teplotě místnosti s 5,5 ml N-methylmorfolinu, 10,3 g HBTU a 2,2 g Ν,Ο-dimethylhydroxylaminhydrochloridu a vzniklá směs se zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 6,02 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(Nmethoxy-N-methylkarbamoyl)ethylkarbamové kyselin, [a]20 D = +18,6° (c = 0,65, chloroform).
b) Roztok 3,7 g produktu z odstavce a) se podobným způsobem jako podle příkladu 3a) nechá reagovat s 7,82 g p-brom-terc.butyldimethylsilylfenolu a 26 ml roztoku terc.butyllithia (1,4M roztok v pentanu). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 3,58 g terc.butylesteru (S)—2— terc.butoxy-l-(4-terc.butyldimethylsilanyloxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny, [a]20 D - +28,3° (c = 0,6, chloroform).
c) Z 2,5 g produktu z odstavce b) se způsobem popsaným v příkladu lb) odštěpí pomocí 840 mg fluoridu česného silylová chránící skupina. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny, [a]20 D = +41,5° (c = 1, chloroform).
d) 1 g produktu z odstavce c) se nechá reagovat s 0,5 ml ethylbromacetátu a 1,23 g uhličitanu draselného způsobem popsaným v příkladu lc). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 1,19 g ethylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +27,3° (c = 0,8, chloroform).
Příklad 8
Podobně jako v příkladu 3 se nechá reagovat 778 mg ethylesteru (S)-4-[2-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny s 0,28 ml trimethylsilyljodidu a 450 mg p-amidinobenzoylchloridu. Surový produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofUran-voda, jako elučního činidla. Získá se 272 mg hydrochloridu (1 :0,3) hydrojodidu (1 :0,3) ethylesteru (S)—4—[2—[4— (aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 129 °C, [a]20 D = +20,0° (c = 0,6, dimethylsulfoxid).
-24CZ 290024 B6
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 3,5 g terc.butylesteru (S)-l-(N-methoxy-N-methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s 8,9 g p-brom-terc.butyldimethylsifenolu a roztok 22,2 ml terc.butylllithia (1,4 ml vpentanu) postupem popsaným v příkladu 3a. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5:1, jako elučního činidla. Získá se 3,66 g terc.butylesteru (S)-l-[4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)benzoyl]-2-(4-methoxyfenyl)ethylkarbamové kyseliny, [a]20 D = +23,8° (c - 0,5, chloroform).
b) Roztok 2,5 g produktu z odstavce a) se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3b) za účelem odštěpení chránící skupiny. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 a 2 : 1, jako elučního činidla, se získá 1,42 g terc.butylesteru (S)—l— (4-hydroxybenzoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethylkarbamové kyseliny o teplotě tání 133 až 135 °C, [a]20o = +47,3° (c = 0,9, chloroform).
c) 1,0 g sloučeniny z odstavce b) se nechá reagovat s ethylbromacetátem způsobem popsaným v odstavci lc). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 1,21 mg ethylesteru (S)—4—[2— terc.butoxykarbonylamino-3-(4~methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 95 až 97 °C, [a]20 D = +22,6° (c = 0,5, chloroform).
Příklad 9
Roztok 300 mg hydrochloridu (1 : 0,5) hydrojodidu (1 :0,4) ethylesteru (S)—4—[2—[4— aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny v 3 ml dichlormethanu se smíchá s 1 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu, ethanolu a vody v poměru 60 : 30 : 5, jako elučního činidla. Získá se 100 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyljfenoxyoctové kyseliny [a]20 D = +52,0° (c = 0,3, dimethylsulfoxid).
Příklad 10
Roztok 260 mg ethylesteru (S)-4-[4-terc.butoxykarbonylammomethylbenzoylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu a 1,5 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se roztok zkoncentruje. Zbytek odpovídá 260 mg ethylesteru (S)-4-[2-(4-aminomethylbezoyIamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]2°o = +43,0° (c = 0,3, dimethylsulfoxid).
Výchozí látky je možno připravit následujícím způsobem:
a) 530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s ethylbromacetátem způsobem popsaným v příkladu lc). Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 5:1, jako elučního činidla. Získá se 582 mg ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamínopropionyI)fenoxyoctové kyseliny, [oc]2°d ~ -1,8 °C (c = 0,5, ethanol).
b) Deprotekcí 620 mg produktu z odstavce a) způsobem popsaným v příkladu 3 se získá hydrochlorid ethylesteru (S)-4-(2-aminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, jehož se použije bez dalšího čištění pro další reakci. Roztok 443 mg 4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzoové kyseliny a 0,43 ml N-methylmorfolinu v 5 ml tetrahydrofuranu se při 0 °C smísí s 800 mg
-25CZ 290024 B6
HBTU. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Potom se k ní přidá 0,3 ml N-methylmorfolinu a shora uvedeného ethylesteru (S)-4-(2-aminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny rozpuštěného v 6 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti a roztok se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1. Získá se 463 mg ethylesteru (S)-4-[2-(4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzoylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +50,0 °C (c = 0,5, chloroform).
Přikladli
Roztok 630 mg hydrochloridu (1:0,3) hydrojodidu (1:0,3) ethylesteru (S)-4—[2-[4(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 8) a 330 mg hydroxidu sodného v 15 ml vody a 30 ml ethanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 32 mg (S)-4-[2[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny. Mikroanalýza: vypočteno C 65,68, H 5,30, N 8,84; nalezeno: C 65,77, H 5,12, N 8,73.
Referenční příklad 12
Roztok 1 g ethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]-3methylbutyryljfenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 789 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3methylbutyryljfenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 202 °C, [a]20 D = +95,5 (c = 1, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Způsobem popsaným v příkladu 3 a) se nechá reagovat 2,6 g (S)-2-terc.butoxykarbonylaminoN-methoxy-N,3-dimethylbutyramidu s 8,6 g p-bromterc.butyldimethylsilylfenolu. Surový produkt se chromatografuje na 200 g silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 3,0 g terc.butylesteru (S)-l-(4-terc.butyldimethylsilanyloxybenzoyl)-2-methylpropylkarbamové kyseliny, [a]2°o = +83,0° (c = 0,5, chloroform).
b) Deprotekcí 3,0 g produktu z odstavce a) se způsobem popsaným v příkladu 3b) získá 1,88 g terc.butylesteru (S)-l-(4—hydroxybenzoyl)-2-methylpropylkarbamové kyseliny, [oc]20d = +107,9° (c = 0,7, chloroform).
c) 1,88 g produktu z odstavce b) se nechá reagovat s ethylbromacetátem způsobem popsaným v příkladu lc). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 5:1. Získá se 2,02 g ethylesteru (S)-4—(2-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutyryl)fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +86,1° (c = 1, chloroform).
d) K suspenzi 7g 4-amidinobenzoové kyseliny ve 120 ml dioxanu a 88 ml 1M roztoku hydroxidu sodného se při 0 °C přidá 13,96 g di-terc.butyldikarbonátu v 70 ml dioxanu. Směs se potom míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Usazenina se odfiltruje na nuči. Matečný louh se extrahuje dvakrát 100 ml etheru a přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se pH extraktu nastaví na 6. Potom se extrakt odpaří. Zbytek se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 4,2 g N-terc.butoxykarbonyI-4— amidinobenzoové kyseliny o teplotě tání nad 200 °C.
-26CZ 290024 B6
e) K roztoku 1,14 g ethylesteru (S)-4-(2-terclbutoxykarbonylamino-3-methylbutyl)fenoxyoctové kyseliny v 10 ml bezvodého dichlormethanu se při 0 °C přidá 410 μΐ trimethylsilyljodidu. Směs se míchá 15 minut při 0 °C. Vzniklý žlutý roztok se smísí s 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4M). Poté se ze směsi odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 10 ml 5 tetrahydrofuranu. Roztok se smísí s 793 mg N-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoové kyseliny, 1,0 ml triethylaminu a 1,33 g HBTU a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,07 g ethylesteru (S)—4—[2—[4—(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoyl-amino]-3-methylbutyryljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Příklad 13
Podobně jako v příkladu 12 se z 250 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonyl15 aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, po chromatografii na silylovém silykagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuranvoda, jako elučního činidla získá 66 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 2,2 g terc.butylesteru (S)-2-(4-hydroxyfenyl)-l-(methoxymethylkarbamoyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s 2,5 g 2-chlorethylmethyletheru v 10 ml toluenu a 10 ml 50% hydroxidu sodného za přítomnosti 50 mg tetrahbutylamoniumhydrogensulfátu za podmínek fázového přenosu po dobu 1 hodiny. Vodná fáze se extrahuje etherem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentrují. Zbytek se chromatografur na silikagelu. Získá se 1,11 g terc.butylesteru (S)-2-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]-l-methoxymethylkarbamoyl)ethylkarbamové kyseliny, [α]2°ο = +17,6° (c = 1, chloroform).
b) 1 g produktu z předchozího stupně se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 3 a). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9: 1, jako elučního činidla. Získá se 326 mg terc.butylesteru (S)-l-[4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)benzoyl]-2-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]ethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 530 (M+H)+.
c) 310 mg produktu ze stupně b) se zpracuje postupem popsaným v příkladu 3b). Získaný produkt se alkyluje způsobem popsaným v příkladu lc). Po chromatografii surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla, se získá 273 mg ethylesteru (S)-4-[2-terc.butoxykarbonyIamino-3-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 502 (M+H)+.
d) 250 mg produktu z předchozího stupně se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 12e). Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla, se získá 267 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]3-[4-(2-methoxyethoxy)fenyl]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 648 (M+H)+.
Referenční příklad 14
Roztok 400 mg trifluoroacetátu ethylesteru (S)—4—[2—[4—(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3methylbutyryljfenoxyoctové kyseliny (z příkladu 12) v 65 ml ethanolu a 17 ml vody se smísí s 200 mg hydroxidu sodného. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, okyselí 7 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu
-27CZ 290024 B6
RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 287 mg hydrochloridu (1:0,4) (S)-4-[2-[4-(ammoiminomethyl)benzoylamino]-3-methylbutyryl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 398 (M+H)+.
Příklad 15
K suspenzi 250 mg trifluoroacetátu ethylesteru (S)-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3hydroxypropionyljfenoxyoctové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu a 4 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného se přidá 66 mg 2-methoxyethylchloroformiátu. Získaná směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanové fáze se promyjí vodou, vysuší a zkoncentrují. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 55 mg ethylesteru (S)-4-[3-hydroxy-2-[4-[imino(2-methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 516 (M+H)+.
Příklad 16
Roztok 200 mg terc.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-terclbutoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a 1 ml trifluoroctové kyseliny se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté se zkoncentruje. Zbytek se suspenduje v methanolu, odstředí a promyje etherem. Získá se 41 mg trifluoracetátu (S)—4—[2— [4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISN): 384 (M-H)~.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 1,35 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s terc.butylbromacetátem způsobem popsaným v příkladu lc). Získá se 417 mg terc.butylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-terc.butoxypropionyl)fenoxyoctové kyseliny (ISN): 450 (M-H)'.
b) 400 mg produktu z předchozího stupně se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 12a) sN-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenoovou kyselinou. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1, jako elučního činidla se získá 230 mg terc.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISN): 596 (M-H)'.
Příklad 17
100 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4—(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 9) se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s 54 μΐ izobutylchlorformiátu. Po chromatografíi za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 65 mg ethylesteru (S)-4-[3-hydroxy-2-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +47,0° (c = 0,7, dimethylsulfoxid).
Příklad 18
170 mg ethylesteru (S)~4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]-3methoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou
-28CZ 290024 B6 způsobem popsaným v příkladu 12. Zbytek se překrystaluje z etheru a získá se 124 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-methoxypropionyljfenoxyocotové kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 1,18 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N,3-dimethoxy-N-methyIpropionamidu se způsobem popsaným v příkladu 3a) nechá reagovat s p-brom-terc.butyldimethylsilylfenolem. Po chromatografíí na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu 8 : 1, jako elučního činidla, se získá 872 mg terc.butylesteru (S)-l-[4-(terc.butyldimethylsilynaloxy)benzoyl]-2-methoxyethylkarbamové kyseliny, MS (ISP): 410 (M+H)+.
b) Způsob popsaným v příkladu 3b) se z 850 mg sloučeniny z předcházejícího stupně odštěpí silylová chránící skupina. Získaný produkt se způsobem popsaným v příkladu lc) alkyluje, čímž se získá 546 mg ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylamino-3-methoxypropionyl)fenoxyoctové kyseliny, MS (El): 308 (M-73).
c) 530 mg produktu z předchozího stupně se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonyl-4amidinobenzoovou kyselinou způsobem popsaným v příkladu 12e. Po chromatografii na silikagelu za použití hexanu a ethylacetátu 1 :2 se získá 170 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4— (terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylammo]-3-methoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Příklad 19
510 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4—[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 12. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 280 mg trifluoroacetátu (S)~ sek.butylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyI]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 85 až 87 °C, [α]2°ο = +55,7° (c = 0,3, dimethylsulfoxid).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 790 mg terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se nechá reagovat s (S)-sek.butylesterem bromoctové kyseliny způsobem popsaným v příkladu lc. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1, jako elučního činidla. Získá 780 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4-(3-terc.butoxy-2terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyselin, [a]20 D = +35,3° (c = 0,45, chloroform).
b) 720 mg produktu z předcházejícího stupně se nechá reagovat s 510 mg Nterc.butoxykarbonyl-4-imidinobenzoové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 12e). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1a 2:1, jako elučního činidla. Získá se 570 mg (S)-sek.butylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-[4(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +51,3° (c = 1, chloroform).
Příklad 20
650 mg ethylesteru (3S,3R)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]butyryl]fenoxyoctové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu
-29CZ 290024 B6
12. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu, tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 350 mg trifluoracetátu ethylesteru (2S,3R)4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxybutyryl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 95 až 97 °C, [a]20 D = +98,8° (c = 0,4, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 15 g terc.butylesteru (lS,2R)-2-terc.butoxy-l-karboxypropylkarbamové kyseliny se zpracuje podobně jako v příkladu 7a). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 a 3 : 1, jako elučního činidla. Získá 11,19 g terc.butylesteru (lS,2R)-2-terc.butoxy-l-(methoxymethylkarbamoyl)propionylkarbamové kyseliny, [a]20 D = +30,0° (c = 0,7, chloroform).
b) 17 g produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 3a) nechá reagovat sp-brpm-terc.butyldimethylsilylfenolem. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9: 1 se získá 4,76 g terc.butylesteru (lS,2R)-2-terc.butoxy-l-[4(terc.butyldimethylsilanyloxy)benzoyl]propylkarbamové kyseliny, [α]2°η = +61,0° (c = 0,3, chloroform).
c) Ze 4,74 g produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 3b) odštěpí chránící silylová skupina a produkt se allyluje postupem podle příkladu 3c). Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 5:1, jako elučního činidla se získá 3,34 g ethylesteru (2S,3R)-4-(3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminobutyiyl)fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +71,0° (c = 0,3, chloroform).
d) 1,09 g produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 12e) nechá reagovat sN-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinou. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1 a 1:1, jako elučního činidla, se získá 660 mg ethylesteru (2S,3R)-4-[3-terc.butoxy-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylaminojbutyryljfenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +126,0° (c = 0,3, chloroform).
Příklad 21
Deprotekce 2 g 2-methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]-3-terc.butoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny se provede způsobem popsaným v příkladu 12. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 600 mg trifluoracetátu 2methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyocotové kyseliny o teplotě tání 174 °C, [a]2°o = +51,6° (c = 0,5, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 1,64 g terc.butylesteru (S)-2-terc.butoxy-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu lc) podrobí alkylační reakci s 2-methoxyethylkromacetátem. Po chromatografii na silikagelu se získá 1,58 g ethylesteru (S)-4-[3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyljfenoxyocotové kyseliny, MS (ISP): 454 (M+H)+.
b) 1,55 g produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 12e) nechá reagovat sN-terc.butoxykarbonyl-4-amidinobenzoovou kyselinu. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 a 1 : 1, jako elučního činidla, se získá 2,0 g 2methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylammoimiiiomethyl)benzoylamino]-3terc.butoxypropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 600 (M+H)+.
-30CZ 290024 B6
Příklad 22
4,7 g 2-methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 12. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuranvoda, jako elučního činidla. Získá se 1,67 g 2-methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyocotové kyseliny, [a]2°o = +60,0° (c = 0,4, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 3,98 g terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu lc) nechá reagovat s 3,25 g 2-methoxyethylbromacetátu. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla, se získá 3,31 g 2-methoxyethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny,
Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát 1:1),
b) 3,3 g produktu z předchozího stupně se zpracuje postupem popsaným v příkladu 12e). Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla se získá 4,76 g 2-methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Příklad 23
199 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoimonomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s ethylchlorformiátem. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla se získá 137 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 470 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 530 mg terc.butylesteru (S)-l-(4-hydroxybenzoyl)ethylkarbamové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu lc) nechá reagovat s ethylbromacetátem. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 5:1, jako elučního činidla se získá 582 mg ethylesteru (S)4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, [α]2°ο = -1,8° (c = 0,5, ethanol).
b) 702 mg produktu ze stupně a) se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonyl-4amidinobenzoovou kyselinou, načež se provede deprotekce způsobem popsaným v příkladu 12. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 487 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 180 °C, [a]2°o = +54,2° (c = 0,6, dimethylsulfoxid).
Příklad 24
Podobně jako v příkladu 12 se v 1 g ethylesteru (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxy-2-[4-[diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny odštěpí chránící skupiny. Po překrystalování z etheru se získá 760 mg trifluoracetátu
-31 CZ 290024 B6 ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyI)benzoylamino]-3-acetoxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 456 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 440 mg ethylesteru 4-[(S)-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl]fenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se míchá 3 hodiny s 0,28 ml trimethylsilyljodidu při teplotě místnosti. Poté se roztok smísí s 1 ml kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (asi 4M) a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se smísí s 464 mg (E,Z)-4(triterc.butoxykarbonylamidino)benzoové kyseliny, 253 mg N-methylmorfolinu a 379 mg HBTU a směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 320 mg ethylester (E,Z)-(S)-4-[2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 714 (M+H)+.
b) 1,42 g produktu z předchozího stupně se acetyluje reakcí s 0,156 ml acetylchloridu za přítomnosti 223 mg triethylaminu ve 30 ml etheru po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Ze vzniklé suspenze se na nučí odfiltruje usazenina, matečný louh se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 1,13 g ethylesteru (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxy-2-[4[(diterc.butoxykarbonylamiono)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenox yoctové kyseliny, MS (ISP): 756 (M+H)+.
Příklad 25 g methylesteru 4-[4-(aminoiminomethyl)benzoylaminoacetyl]fenoxyoctové kyseliny (popsaného v příkladu 25 EP 0 381 033) se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s ethylchlorformiátem. Po překrystalování ze směsi methanolu a tetrahydrofuranu se získá 810 mg methylesteru 4-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylaminoacetyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 442 (M+H)+.
Příklad 26
Způsobem popsaným v příkladu 12 se ve 400 mg ethylesteru (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]-3-methylsulfanylpropionyljfenoxyoctové kyseliny odštěpí chránící skupiny. Po překrystalování z etheru se získá 190 mg trifluoracetátu ethylesteru (R,S,)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]-3methylsulfanylpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 444 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Suspenze 713 mg ethylesteru (E,Z)-(S)-4-[3-acetoxy-2-[4-[(diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 24 b) a 140 mg natrimmethanthiolátu v 10 ml acetonitrilu se míchá 45 minut při teplotě místnosti. Nerozpuštěné látky se odfiltrují na nučí, matečný louh se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla. Získá se 407 mg ethylesteru (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[diterc.butoxykarbonylamino)terc.butoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]-3-methylsulfanylpropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (El): 744 (M+H)+.
-32CZ 290024 B6
Příklad 27
119 mg trifluoroacetátu ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-(ammoiminomethyl)benzoylamino]-3methylsulfanylpropionyljfenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s 28 mg ethylchlorformiátu. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2 :3, jako elučního činidla se získá 78 mg ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]-3-methylsulfanylpropionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (El): 516 (M+H)+.
Příklad 28
511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s 2methoxyethylchlorformiátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla, čímž se získá 280 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[imino2-(methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 500 (M+H)+.
Příklad 29
Podobně jako v příkladu 12 se v 850 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-(4-ethoxykarbonyhnethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny odštěpí chránící skupiny. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 437 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-(2-piperidin-4-yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 393 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Roztok 702 mg ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se míchá 15 minut s 0,27 ml trimethylsilyljodidu při 0 °C. Poté se roztok smísí s 1 ml kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (4M) a zkoncentruje se. Zbytek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Roztok 518 mg l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctové kyseliny, 594 mg TPTU a 0,55 ml N-methylmorfolinu v 10 ml dichlormethanu se míchá 30 minut při 0 °C a potom se smísí se shora uvedeným zbytkem. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1 a 1: 2, jako elučního činidla. Získá se 873 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-(4ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 493 (M+H)+.
Příklad 30
511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s diethylchlorfosfátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu 9:1, jako elučního činidla, čímž se získá 340 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4(diethoxyfosforylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 534 (M+H)+.
-33CZ 290024 B6
Příklad 31
Roztok 1 g ethylesteru (S)-4-[2-(4-kyanobenzoylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny v 10 ml pyridinu a 1 ml triethylaminu se nasytí sirovodíkem v 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se zpracuje s etherem a tak se získá 580 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-(thiokarbamoyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny. Uvedená sloučenina se odfiltruje na nuči, rozpustí v 65 ml acetonu a 3,3 ml methyljodidu a míchá 3 hodiny při teplotě varu reakční směsi. Roztok se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z etheru. Získá se 609 mg hydrojodidu ethylesteru (S)—4—[2—[4—(1— methylthioformimidoyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny. 314 mg tohoto esteru se rozpustí v 10 ml tetrahydrofiiranu a roztok se smísí s 110 mg 2-methoxyethylaminu a míchá 64 hodin při teplotě místnosti. Poté se roztok zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se 80 mg hydrojodidu ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-[amino-(2-methoxyethyl)aminomethyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 456 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
5,62 g ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny se kondenzuje s 2,82 g 4-kyanobenzoové kyseliny způsobem popsaným v příkladu 12e). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se 3,67 g ethylesteru (S)-4-[2-(4-kyanobenzoylamino)propionyl]fenoxyocotové kyseliny, MS (El): 381 (M+H)+.
Příklad 32
Způsobem popsaným v příkladu 3b) se ve 160 mg ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem odštěpí chránící skupina. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 70 mg ethylesteru (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 414 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Roztok 300 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-(l-methylhioformimidoyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 31) a 175 mg O-terc.butyldimethylsilylhydroxylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se 95 mg ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (El): 528 (M+H)+.
Příklad 33
Způsobem popsaným v příkladu 15 se nechá reagovat 350 mg hydrochloridu (1 : 0,8) hydrojodidu (1 : 0,4) tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 80 mg ethylchlorformiátu. Po chromatografíi na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla se získá 204 mg tetrahydropyran-4—ylesteru (S)-4-[2-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 526 (M4-H)+.
-34CZ 290024 B6
Příklad 34
Způsobem popsaným v příkladu 12 se zpracuje 2,2 g ethylesteru (S)-4-[2-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylpyridin-3-ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuranvoda, jako elučního činidla. Získá se 863 mg ethylesteru (S)-4-[2-(6-aminomethylpyridin-3ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 386 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
1,97 g nechráněného ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny se podrobí kondenzační reakci s 1,7 g 6-terc.butoxykarbonylaminomethylpyridin-3karboxylové kyseliny za přítomnosti 2g TPTU a 1,25 g N-methylmorfolinu způsobem popsaným v příkladu 12e). Po chromatografii a silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla, se získá 2,28 g ethylesteru (S)-4-[2-(6-terc.butoxykarbonylaminomethylpyridin-3-ylkarbonylamino)propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Příklad 35 mg ethylesteru (Z)-(R,S)-4-[2-[4—(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]prioponyl]fenoxyoctové kyseliny a 25 mg ethylchlorformiátu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 15. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 57 mg ethylesteru (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminoethoxykarbonyloximinomethyl]benzoyIamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Příklad 36
500 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]priopionyl]fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat sfenylchlorformiátem. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla se získá 211 mg ethylesteru (S)-4—[2-[4-(immofenoxykarbonylaminomethyl)benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 518 (M+H)+.
Příklad 37
Způsobem popsaným v příkladu 15 se nechá reagovat 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se 4-methoxyfenylchlorformiátem. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla se získá 145 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[imino-(4-methoxyfenoxykarbonylammo)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 548 (M+H)+.
Příklad 38
K roztoku 102 mg tetrahydro-2H-pyran-4-olu a 101 mg 4-methoxymorfolinu v 10 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 98 mg trifosgenu v 5 ml dichlormethanu. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se přidá k suspenzi 511 mg trifluoroacetátu ethylesteru (S)-4[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylammo]propionyl]fenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a zpracuje se postupem popsaným v příkladu 15. Zbytek se chromatografuje na
-35CZ 290024 B6 silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla se získá 350 mg ethylesteru (S)—4—[2—[4— [imino(tetrahydropyran-4—yloxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 526 (M+H)+.
Příklad 39
540 mg trifluoracetátu tetrahydropyran-4-yl-esteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 5) se podrobí reakcím popsaným v příkladu 38. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 378 mg tetrahydropyran—4-ylesteru (S)—4-[2-[4-[imino(tetrahydropyn-4—yloxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 582 (M+H)+.
Příklad 40
920 mg trifluoracetátu 2-methoxyethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s 2methoxyethylchlorformiátem. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:3, jako elučního činidla se získá 430 mg 2-methoxyethylesteru (S)—4—[2—[4— [imino-(2-methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 530 (M+H)+.
Příklad 41
Způsobem popsaným v příkladu 3b) se ve 160 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny odštěpí chránící skupiny reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 187 mg ethylesteru (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 414 (M+H)+, [a]20 D = 68,8° (c = 0,5, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Způsobem popsaným v příkladu 32a) se z 2 g 4-kyanbenzoové kyseliny získá N-terc.butyldimethylsilyloxyamidinobenzoové kyseliny. Této kyseliny se bez dalšího přečištění použije přímo pro kondenzační reakci s ethylesterem (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny za přítomnosti TPTU způsobem popsaným v příkladu 12e). Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:1, jako elučního činidla. Získá se 561 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, [a]20 D = +62,0° (c = 0,5, chloroform).
Příklad 42
500 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 15 nechá reagovat s 4— fluorfenylchlorformiátem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla. Získá se 100 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[(4fluorfenoxykarbonylamino)iminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 536 (M+H)+.
-36CZ 290024 B6
Příklad 43
Za použití 1 g trifluoracetátu ethylesteru (S)-4—[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 38 reakcí s 2terc.butyldimethylsilanyloxyethanolu připraví 200 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[amino-2terc.butyldimethylsilanyloxyethoxykarbonyliminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, načež se provede jeho deprotekce způsobem popsaným v příkladu 3a). Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethanolu 95 : 5, jako elučního činidla se získá 56 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[amino(2-hydroxyethoxykarbonylimino)methyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Příklad 44
Za použití 527 mg ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny a 462 mg trifluoracetátu 4-(aminomethoxyiminomethylyl)benzoové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 12e), po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2 : 3 získá 500 mg trifluoracetátu ethylesteru (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Za použití 1,47 g terc.butylesteru 4-kyanobenzoové kyseliny, jako výchozí látky, se reakcemi se sirovodíkem, methyljodidem a hydrochloridem O-methylhydroxylaminu, postupem popsaným v příkladu 31, získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu a ethylacetátu 9:1, jako elučního činidla. Získá se 1,0 g terc.butylesteru 4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoové kyseliny. Způsobem popsaným v příkladu 12 se reakcí s kyselinou trifluoroctovou z této sloučeniny odštěpí esterová skupina. Po překrystalování z etheru se získá 1,13 g trifluoracetátu 4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoové kyseliny.
Příklad 45
Způsobem popsaným v příkladu 3b) se z 290 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny reakcí s tetrabutylamoniumfluoridem odštěpí chránící silylová skupina. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu, jako elučního činidla, se získá 145 mg ethylesteru (Z)(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxyoctové kyseliny.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Z roztoku 1,27 g ethylesteru 4-[(S)-3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl]fenoxyoctové kyseliny ve 25 ml dichlormethanu se způsobem popsaným v příkladu 24a) získá volný amin, který se postupem podle příkladu 41a) nechá reagovat s N-terc.butyldimethylsilyloxyamidinobenzoovou kyselinou. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 290 mg ethylesteru (S)4-[2-[4-[(terc.butyldimethylsilanyloxyamino)iminomethyl]benzoylamino]-3-hydroxypropionyljfenoxyoctové kyseliny, hodnota Rf: 068 (chloroform, methanol, kyselina octová, 88 : 10:2).
-37CZ 290024 B6
Příklad 46
Roztok 0,8 g [[4-(p-amidino-N-methylbenzamido)acetyl)-o-fenylen]dioxy]dioctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) ve směsi 2-propanolu a koncentrované kyseliny sírové 20 : 1 se nechá stát přes noc a potom se z roztoku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do 50 ml vody a neutralizuje se přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi se přidá 80 ml dichlormethanu, který vytvoří spodní vrstvu. Potom se přidá 0,3 g ethylesteru chlormravenčí kyseliny a dále 20 ml 0,5M roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Potom se produkt ještě překrystaluje z diethyletheru. Získá se 0,51 g diizopropylesteru (E a/nebo Z)-[[4-((p-aminoethoxykarbonyliminomethyl)-N-methylbenzamido)acetyl-o-fenylen]dioxy]dioctové kyseliny o teplotě tání 56 až 58 °C, MS (El): 512 (M+H)+.
Příklad 47
Z [[l-[N-(p-amidinobenzyl)-L-tyrosyl]-4—piperidyljoxyjoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá ethylester (E/Z)-(S)-l-[2[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin4-oxyoctové kyseliny. [cc]2°d = +18,1 ° (c = 0,8, ethanol).
Teplota tání: 84 °C. MS (ISP): 569 (M+H)+.
Příkladu 48
Z [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá izopropylester (E/Z)(S)—1—[2—[4—(aminoethoxykarbonyIiminomethyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny. Teplota tání: 88 až 90 °C. MS (ISP): 583 (M+H)+.
Příklad 49
Jako vedlejší produkt při reakci popsané v příkladu 48 je možno získat izopropylester (E/Z)—(S)— l-[2-[4-(aminoethoxykarbonylmomethyl)benzoylamino]-3-(4-ethoxykarbonyloxyfenyl)propionyljpiperidin—4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 71 až 73 °C, MS (ISP): 655 (M+H)+.
Příklad 50 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octová kyselina se nechá reagovat s anhydridem isathové kyseliny za přítomnosti uhličitanu draselného. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí chromatografií. Získá se (E/Z)-(S)-4-[2-[4(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmethoxypiperidinl-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-iminobenzoové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 702 (M+H)+.
Příklad 51 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octová kyselina se nechá reagovat s chloridem furan-2-karboxylové kyseliny za přítomnosti uhličitanu draselného. Reakční směs se
-38CZ 290024 B6 obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí chromatografií. Získá se (E/Z)-(S)-4[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yI)-3-oxopropyl]fenylester furan-2-karboxylové kyseliny ve formě nažloutlé pěny. MS (ISP): 677 (M+H)+.
Příklad 52 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octová kyselina se nechá reagovat s anhydridem octové kyseliny za přítomnosti uhličitanu draselného. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí chromatografií. Získá se izopropylester (E/Z)(S)-l-[3-[4-acetoxyfenyl)-2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 626 (M+H)+.
Příklad 53 [[l-[N-(p-Amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octová kyselina se nechá reagovat s chloridem acetylsalicylové kyseliny za přítomnosti triethylaminu. Reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje a surový produkt se přečistí chromatografií. Získá se izopropylester (E/Z)(S)-4-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-izopropoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny o teplotě tání 7 až 80 °C. (El): 745 (M+H)+.
Příklad 54
Terc.butylester [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-tyrosyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (EP 505 868) se nechá reagovat s ethylesterem chlormravenčí kyseliny způsobem popsaným v příkladu 46. Potom se na reakční produkt působí koncentrovanou kyselinou mravenčí a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Po chromatografickém přečištění se získá (E/Z)—(S)—1— [2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 134 °C, MS (ISN): 539 (M-H)+.
Příklad 55 (S)-l-[2-(5-amidinopyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4yloxyoctová kyselina (EP 505 868) se zpracuje podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 46. Získá se ethylester (E/Z)-(S)-l-[2-(5-aminoethoxykarbonyliminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny. [a]20 D = +22,6° (c = 1,0, ethanol). Teplota tání 52 až 54 °C. MS (ISP): 584 (M+H)+.
Příklad 56
Terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(iminopropylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4~yloxyoctové kyseliny se nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou mravenčí. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se (S)-l-[3-(4—hydroxyfenyl)-2-[4—(iminopropylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina o teplotě tání 160 °C, MS (ISP): 511 (M+H)+.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
-39CZ 290024 B6
a) Kondenzací sloučeniny vzorce Z-Tyr-OH s terc.butylesterem 4-piperidyloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4392 až 4407) a následujícím hydrogenolytickým odštěpením ZChránicí skupiny se získá terc.butylester l-[[L-tyrosyl]-4-piperidyloxy]octové kyseliny.
b) Produkt z odstavce a) se nechá reagovat s 4-kyanobenzoylchloridem za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získá se terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
c) Na produkt ze stupně popsaného v odstavci b) se postupně působí sirovodíkem v pyridinu, methyljodidem v acetonu a n-propylaminem ve směsi methanolu a kyseliny octové. Získá se terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-(immopropylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny. MS (ISP): 567 (M+H)+.
Příklad 57 (S)-4-[[[4-[l-(4-Terc.butoxykarbonylmethoxypiperidin-l-karbonyl)-2-(4—hydroxyfenyl)ethylkarbamoyl]fenyl]iminomethyl]amino]máselná kyselina se nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou mravenčí. Surový produkt se přečistí chromatografíí. Získá se (S)-^4—[[[4—[l—(4— karboxymethoxypiperidin-l-karbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamoyl]fenyl]iminomethyl]amino]máselná kyselina o teplotě tání 156 až 160 °C. MS (ISP): 555 (M+H)+.
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:
Na terc.butylester (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4—kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4— yloxyoctové kyseliny (z příkladu 56 b) se postupně působí sirovodíkem v pyridinu, methyljodidem v acetonu a 4-aminomáselnou kyselinou ve směsi methanolu a kyseliny octové. Získá se terc.butylester (S)-4-[[[4-[l-(4-terc.butoxykarbonylmethoxypiperidin-l-karbonyl)-2(4-hydroxyfenyl)etylkarbamoyl]fenyl]iminomethyl]amino]máselná kyselina ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 611 (M+H)+.
Příklad 58
Terc.butylester [[ l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]^l-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se nechá reagovat s ethylesterem chlormravenčí kyseliny způsobem popsaným v příkladu 46. Potom se na reakční produkt působí koncentrovanou kyselinou mravenčí a reakční směs se obvyklým způsobem zpracuje. Po chromatografickém přečištění se získá (E/Z)—(S)—[ 1—[2—[4—(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4—yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvé pěny MS (ISP): 449 (M+H)+.
Příklad 59
Z [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá ethylester (E/Z)—(S)—1—[2— [4-aminoethoxykarbonylimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. [a]20 D = +41,7° (c = 1,0, ethanol), MS (ISP): 477 (M+H)+.
-40CZ 290024 B6
Příklad 60
Z [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá izopropylester (E/Z)-(S)-1[2-[4—(aminoethoxykarbonylimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Příklad 61
Z [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá ethylester (E/Z)—(S)—l—[2— [4-(amino-N-butoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. [a]20 D - +37,4° (c = 0,8, ethanol), MS (ISP): 505 (M+H)+.
Příklad 62
Z [[l-[N-(p-amidinobenzoyl)-L-alanyl]-4-piperidyl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se podobným způsobem jako v příkladu 46 získá ethylester (E/Z)—(S)—1—[2— [4—(aminomethoxyethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4—yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. [a]20 D = +40,0° (c = 0,9, ethanol), MS (ISP): 507 (M+H)+.
Příklad 63 (S)-l-[2-(5-Aminoiminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se esterifikuje tetrahydro-2H-pyran-4-olem za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu tetrahydrofuran-voda, jako elučního činidla. Získá se sůl ptoluensulfonové kyseliny tetrahydropyran-4-ylesteru (S)-l-[2-(5-aminoiminomethylpyridin-2ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny. [a]20 D = +28,8° (c = 0,5, methanol), MS (ISP): 462 (M+H)+.
Příklad 64
Z (S)-l-[2-(5-aminoiminomethyIpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]pyridin-4-yloxyoctové kyseliny se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 46, získá izopropylester (E/Z)—(S)— l-[2-(5-aminoethoxykarbonyliminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin-4yloxyoctové kyseliny. [a]20 D = +42,6° (c = 1,0, ethanol), teplota tání: 62 až 64 °C, MS (El): 492 (M+H)+.
Příklad 65
Z [[l-[(p-amidino-N-methylbenzamido)acetyl]^-piperidyl]oxy]octové kyseliny (EP 505 868) se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 46 získá ethylester (E/Z)-[l-[2-[4(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoyllmethylamino]acetyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny. MS (ISP): 477 (M+H)+.
-41 CZ 290024 B6
Příklad 66
Z terc.butylesteru (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny se působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu získá (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina o teplotě tání 193 až 195 °C, MS (ISP): 407 (M+H)+.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) Kondenzační sloučeniny vzorce Z-Ala-OH s terc.butylesterem 4-piperidyloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4939 až 4407) a následujícím hydroxygenolytickým odštěpením Zchránicí skupiny se získá terc.butylester l-[[L-alanyl]-4-piperidiyloxy]octové kyseliny.
b) Produkt z odstavce a) se nechá reagovat s 4-kyanobenzoylchloridem za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získá se terc.butylester (S)-l-[2-[4~kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny.
c) Na produkt ze stupně popsaného v odstavci b) se postupně působí sirovodíkem v pyridinu, methyljodidem v acetonu a hydrochloridem O-methylhydroxylaminu v dimethylformamidu za přítomnosti triethylaminu. Získá se terc.butylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě viskózního bezbarvého oleje. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Příklad 67
Esterifikací (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin4-yloxyoctové kyseliny ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové se získá ethylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminomethoxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin4-yloxyoctové kyseliny ve formě bezbarvé pryskyřice. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Příklad 68
Na terc.butylester (S)-l-[2-[4—terc.butoxykarbonylaminomethylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny se působí kyselinou mravenčí. Získá se (S)l-[2-[4—aminomethylbenzoylamino)-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina. [a]20 D = +19,4° (c = 0,5, voda), teplota tání 166 až 168 °C, MS (ISN): 454 (M-H)+.
Výchozí látka se může získat kondenzací terc.butylesteru l-[[L-tyrosyl)-4--piperidyloxy]octové kyseliny (z příkladu 56 a)) s 4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzoovou kyselinou za přítomnosti l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ).
Příklad 69
Na terc.butylester (S)-l-[2-[4-terc.butoxykarbonylaminomethylbenzoylamino)-3-(4—hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 68) se působí směsí methyljodidu a uhličitanu draselného a potom kyselinou mravenčí. Získá se (S)-l-[2-(4-aminomethylbenzoylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin—4-yloxyoctová kyselina [a]20 D = +11,7° (c = 0,5, voda), teplota tání 130 °C, MS (Cl): 470 (M+H)+.
-42CZ 290024 B6
Příklad 70
Esterifikací (S)-l-[2-(4-aminomethylbenzoylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin4-yloxyoctové kyseliny izopropylalkoholem za přítomnosti kyseliny sírové se získá izopropylester (S)-l-[2-(4-aminomethylbenzoylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin—4yloxyoctové kyseliny ve formě hemisulfátové soli. [α]2°ο = +5,1° (c = 0,8, voda), teplota tání 138 až 140 °C, MS (El): 512 (M+H)+.
Příklad 71
Z terc.butylesteru (S)-l-[2-(5-aminomethylpiridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propoinyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny se působením kyseliny mravenčí získá (S)—l—[2— (5-aminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina.
[a]20 D = +20,0° (c = 0,6, voda), teplota tání 174 °C (za rozkladu), MS (ISP): 471 (M+H)+.
Výchozí látka se může vyrobit katalytickou hydrogenaci terc.butylesteru (S)-l-[2-(5-kyanopyridin-2-ykarbonylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (EP 505 868) na palladiu na aktivní uhlí ve směsi methanolu, vody a kyseliny octové.
Příklad 72
Z (S)-l-[2-(5-aminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4—methoxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny se esterifikací izopropylalkoholem způsobem popsaným v příkladu 70 a okyselením vzniklého surového produktu kyselinou chlorovodíkovou získá hydrochlorid izopropylesteru (S)-l-[2-(5-aminomethylpyridin-2-ylkarbonylamino)-3-(4methoxyfenyl)propionyl]-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 82 až 84 °C (po krystalizaci z diethyletheru), MS (ISP): 513 (M+H)+.
Příklad 73
Z terc.butylesteru (S)-4-[l-(4-terc.butoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yIkarbonyl)-2-(4hydroxyfenyl)ethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny se působením kyseliny mravenčí získá (S)—1—[3—(-4—hydroxyfenyl)-2-piperidin—4-yloxyacetylaminopropionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina. [a]20 D = +6,7° (c = 0,7, voda), teplota tání 156 °C (za rozkladu), MS (ISP): 464 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Na terc.butylester 4-piperidyloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) se působí kyselinou mravenčí. Získaná 4-piperidyloxyoctová kyselina se nechá reagovat s diterc.butyldikarbonátem v dioxanu za přítomnosti hydroxidu sodného. Získá se 1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctová kyselina.
b) Produkt získaný podle odstavce a) se může pomocí terc.butylesteru l-[[L-tyrosyl]-4piperidyloxy] octové kyseliny (z příkladu 56 a)) za přítomnosti l-ethoxykarbonyl-2-izobutoxy1,2-dihydrochinolinu v dichlormethanu kondenzací převést na terc.butylester (S)—4—[l—(4— terc.butoxykarbonylmethoxypiperidin-l-ylkarbonyl)-2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamoylmethoxyjpiperidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 620 (M+H)+.
-43CZ 290024 B6
Příklad 74 (S)-4-[2-(l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny se nechá reagovat s kyselinou mravenčí, načež se k surovému produktu přidá kyselina chlorovodíková. Získá se hydrochlorid (S)-4-[2-[piperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxykarbonylmethoxypiperidin- l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny o teplotě tání 74 až 76 °C (za rozkladu), MS (ISP): 654 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Sloučenina vzorce Z-Tyr-OH se kondenzuje s ethylesterem 4-piperidyloxyoctové kyseliny [tento ester se připraví přeesterifikací terc.butylesteru 4—piperidyloxyoctové kyseliny za kyselých podmínek a za přítomnosti l-ethoxykarbonyl-2-izobutoxy-l,2-dihydrochinolinu] a na získaný produkt se působí chloridem acetylsalicylové kyseliny za přítomnosti uhličitanu draselného, načež se z vzniklého produktu hydrogenolyticky odštěpí Z-chránicí skupina. Získá se (S)-4-[2amino-3-(4-ethoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny.
b) Produkt ze stupně a) se kondenzuje s l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctovou kyselinou (z příkladu 73 b)) za přítomnosti 1-ethoxykarbonyl—2-izobutoxy-l,2-dihydrochinolinu v dichlormethanu. Získá se (S)-4-[2-[l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxyacetylamino]-3-(4-ethoxykarbonylmethoxypiperidin-l-yl-3-oxopropyl]fenylester 2-acetoxybenzoové kyseliny. MS (ISP): 754 (M+H)+.
Příklad 75
Esterifikací (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin4-yloxyoctové kyseliny ethanolem za přítomnost koncentrované kyseliny sírové se získá ethylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4yloxyoctové kyseliny ve formě vatovitých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C. MS (ISP): 421 (M+H)+.
a) Terc.butylester (S)-l-[2-[4—kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 66) se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného. Reakční směs se míchá přes noc a potom se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se terc.butylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 193 až 194 °C: MS (ISP): 449 (M+H)+.
b) Na produkt ze stupně a) se působí kyselinou mravenčí při 50 °C a surový produkt se nechá vykiystalovat z ethylacetátu. Získá se (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina o teplotě tání 176 až 178 °C, MS (ISN) 391 (M+H)+.
Příklad 76
Esterifikací (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin4—yloxyoctové kyseliny (z příkladu 75 b)) 2-propanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové se získá izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě vatovitých krystalů o teplotě tání 205 až 207 °C, MS (ISP): 435 (M+H)+.
-44CZ 290024 B6
Příklad 77
220 mg terc.butylesteru [l-[4~[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se míchá 24 hodin při 20 °C s 3,4 ml kyseliny mravenčí. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě a znovu odpaří. Surový produkt se nechá vykrystalovat z methanolu. Získá se 120 mg [l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4—yloxyjoctové kyseliny o teplotě tání nad 250 °C, MS: 362 (100, M+H).
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) 4-(4-Kyanofenyl)~4-oxomáselná kyselina se v tetrahydrofuranu aktivuje 2-chlor-4,6dimethoxy-l,3,5-triazinem a N-methylmorfolinem a potom nechá reagovat s terc.butylesterem piperidin-4-yIoxyoctové kyseliny. Získá se terc.butylester [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny.
b) Sloučenina získaná podle odstavce a) se působením sirovodíku v pyridinu a triethylaminu převede na terc.butylester [l-[4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 140 °C:
c) Produkt z odstavce b) se nechá reagovat nejprve s methyljodidem v acetonu, potom se octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu a nakonec s diterc.butyldikarbonátem ve směsi dimethylformamidu a triethylaminu. Získá se terc.butylester [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]—4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS: 518 (100, M+H).
Příklad 78 mg ethylesteru [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se 2 hodiny míchá při 20 °C v 0,5 ml methylenchloridu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v alkoholu a roztok se znovu odpaří. Vzniklý krystalický produkt se rozmíchá v etheru, odsaje na nuči a vysuší. Získá se 74 mg trifluoracetátu (1 : 1) ethylesteru [l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 188 až 190 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) [l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina se působením ethanolu v 1M kyselině chlorovodíkové převede na svůj ethylester.
b) Ethylester z odstavce a) se nechá reagovat s diterc.butyldikarbonátem v směsi dimethylformamidu a triethylaminu. Získá se výchozí látka pro tento příklad o teplotě tání 100 °C.
Příklad 79
Směs 160 mg hydrochloridu (1:1) izopropylesteru [l-[[[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]-2(methoxyethyl)amino]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, 3,2 ml methylenchloridu, 2,6 ml vody a 0,6 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného se smíchá s 0,036 ml ethylesteru chlormravenčí kyseliny a směs se 2 hodiny dobře míchá při 20 °C. Vzniklá reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého
-45CZ 290024 B6 tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za požití směsi methylenchloridu a izopropanolu, jako elučního činidla. Získá se 109 mg izopropylesteru [l-[[[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoyl]-(2-methoxyethyl)amino]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS 535 (100, Μ + H).
Výchozí látka se může vyrobit z [l-[[[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]-(2-methoxyethyl)amino]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny (EP 505 868) působením 1M kyseliny chlorovodíkové v izopropylalkoholu při 20 °C.
Příklad 80
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 79 se z jodid-acetátu izopropylesteru [l—[4—{4— (aminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá izopropylester [l-[4-[4-ethoxykarbonylamnoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 86 až 89 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester [l-[4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se rozštěpí v methylenchloridu působením kyseliny trifluoroctové, přičemž se získá [1[4-oxo-4-(4-thiokarbaoylfenyl)butyryl]piperidin—4-yloxy]octová kyselina o teplotě tání 203 až 207 °C.
b) Z kyseliny z odstavce a) se působením izopropylalkoholu za přítomnosti kyseliny sírové získá izopropylester [ l-[4—oxo-4-(4—thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 123 až 128 °C.
c) Na sloučeninu z odstavce b) se působí methyljodidem v acetonu a potom octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu, a tak se získá výchozí látka pro tento příklad.
Příklad 81
Podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 79 se z jodid-acetátu izopropylesteru [l—[4—[4— (aminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a izobutylesteru chlormravenčí kyseliny získá izopropylester [l-[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoimmomethyl)fenyl]4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 94 °C.
Příklad 82
1,7 g terc.butylesteru [l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl—4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se míchá 3 hodiny při 20 °C s 8,5 ml methylenchloridu a 8,5 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se znovu odpaří. Zbytek se vysuší, rozmíchá v alkoholu, směs se odsaje na nuči a filtrační koláč se vysuší. Získá se 1,13 g trifluoracetátu (1:1) (RS)—[l—[4—[4— (aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 217 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
-46CZ 290024 B6
a) 4-(4-aminofenyl)-2-methyl-4-oxomáselná kyselina se přes odpovídající diazoniovou sůl (Sandmeyerova reakce) převede na 4-(4-kyanofenyl)-2-methyloxomáselnou kyselinou o teplotě tání 137 °C.
b) Podobně jako v příkladu 77a) se sloučenina získá podle odstavce a) koncenzuje s terc.butylesterem piperidin—4-yloxyoctové kyseliny, za vzniku terc.butylesteru (RS)—[l—[4—(4— kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin]-4-yloxyoctové kyseliny o teplotě tání 114 až 116 °C.
c) Sloučenina z odstavce b) se nechá reagovat se sirovodíkem ve směsi pyridinu a trithylaminu, a tak se získá terc.butylester (RS)-[l-[2-methyl-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 152 až 155 °C.
d) Sloučenina z odstavce) se nechá reagovat nejprve s methyljodidem v acetonu, potom soctanem amonným s kyselinou octovou v methanolu, a nakonec s diterc.butyldikarbonátem v methylenchloridu a vodným roztokem uhličitanu sodného. Získá se výchozí látka pro tento příklad MS: 532 (100, M+H).
Příklad 83
734 mg trifluoracetátu (RS)-[l-[4-[4-(ammoiminomethyI)fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryljpiperidin-4—yloxyjoctové kyseliny se v 15 ml 1M kyseliny chlorovodíkové v izopropylalkoholu 19 hodin míchá při asi 20 °C. Potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vysuší za vysokého vakua. Získá se 650 mg hydrochloridu 1 : 1 izopropylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě hygroskopického amorfního prášku, MS: 378 (100, M+H).
Příklad 84
Podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 79, se z hydrochloridu izopropylesteru (RS)—[1— [4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(ethoxykarbonylaminoimmomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pryskyřičné pěny, MS: 490 (100, M+H).
Příklad 85
Ze stejné výchozí látky, jaké bylo použito v příkladu 84 se působením izobutylesteru chlormravenčí kyseliny získá izopropylester (RS)-[l-[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pěny, MS: 581 (100, M+H).
Příklad 86
209 mg ethylesteru (RS)-2-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoyl]-4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4-oxomáselné kyseliny a 4,2 ml kyseliny mravenčí se nechá 6,5 hodiny stát při 20 °C. Reakční směs e odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se znovu odpaří. Vysušený zbytek se rozmíchá v etheru a odsaje na nuči. Získá se 158 mg formátu (1 : 1) ethylesteru (RS)-2-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]-4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4— oxomáselné kyseliny o teplotě tání 162 °C.
-47CZ 290024 B6
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) Ethylster 4-kyanobenzoyloctové kyseliny se nechá reagovat s ethylesterem [4-(bromacetyl)fenoxyjoctové kyseliny v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného. Získá se ethylester (RS)-
2- (4-kyanobenzoyl)-4-[(4-ethopxykarbonylmethoxy)fenyl]-4-oxomáselné kyseliny, MS: 437 (2,M).
b) Na sloučeninu z odstavce a) se působí sirovodíkem v pyridinu a triethylaminu. Získá se ethylester (RS)-4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4-oxo-2-(thiokarbamoylbenzoyl)máselné kyseliny, MS: 472 (100, M+H).
c) Sloučenina z odstavce b) s nechá reagovat nejprve s methyljodidem v acetonu, potom s octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu, a nakonec s diterc.butyldikarbonátem v methylenchloridu a vodným roztokem uhličitanu sodného. Získá se ethylester (RS)—2—[4— (terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)benzoyl]^-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4-oxomáselné kyseliny. MS: 555 (100, M+H).
Příklad 87
Podobně jako v příkladu 79 se z formiátu ethylesteru (RS)-2-[4-(aminoiminomethyl)benzoyl]4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4-oxomáselné kyseliny a ethylesteru chlormravenčí kyseliny získá ethylester (RS)-2-[4-(ethoxykarbonylaminoimmomethyl)benzoyl]-4-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-4-oxomáselné kyseliny, MS: 527 (100, M+H).
Příklad 88
3,8 g ethylesteru 4-[3-(4—thiokarbamoylbenzoyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny, 76 ml acetonu a 5,9 ml methyljodidu se míchá 3 hodiny při 45 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve 117 ml methanolu. Roztok se smísí s 2,2 g octanu amonného a 0,54 ml kyseliny octové a směs se míchá 3,5 hodiny při 60 °C. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, dokud se nezačnou tvořit krystaly a poté se ochladí. Sraženina se odsaje na nuČi a přečistí mícháním v acetonitrilu. Získají se 2 g acetátu (1:1) ethylesteru (4-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4~oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 212 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) K suspenzi 14,4 g bezvodého chloridu hořečnatého v 151 ml suchého methylenchloridu a 25,2 ml terc.butylesteru kyseliny acetoctové se při 5 °C přikape 24,4 ml pyridinu. Po 15 minutách se ke směsi přidá 25 g 4-kyanobenzoylchloridu a směs se poté míchá 2 hodiny při 20 °C. Směs se zředí ethylacetátem, promyje ledově chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 600 ml terc.butylmethyletheru. Roztok se za intenzivního míchání smísí se 160 ml 10% roztoku amoniaku. Po dvou hodinách se oddělí fáze, organická fáze se promyje se vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a překrystaluje zpentanu. Získá se 13,1 g čistého terc.butylesteru
3- (4-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny o teplotě tání 82 až 83 °C.
b) Tento butylester se nechá reagovat v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného s ethylesterem [4-(bromacetyl)fenoxy]octové kyseliny za vzniku ethylesteru (RS)-[4-[3terc.butoxykarbonyl-3-(4-kyanobenzoyl)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS: 465 (1,M).
c) Posledně uvedená sloučenina se 4 hodiny míchá v kyselině mravenčí při 20 °C a potom se směs odpaří. Zbytek se odpaří s toluenem a 1,5 hodiny zahřívá v toluenu na 70 °C. Získá se
-48CZ 290024 B6 ethylester [4-[3-(4-kyanobenzoyl)propionyl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 115 až 116 °C.
d) Tato sloučenina se nechá reagovat v pyridinu a triethylaminu se sirovodíkem za vzniku ethylesteru 4— [3-(4-thiokarbamoylbenzoyl)propionyl]fenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 179 až 180 °C.
Příklad 89
Podobně jako v příkladu 79 se zacetátu ethylesteru [4-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4oxobutyryljfenoxyjoctové kyseliny získá ethylester [4—[4—[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 167 až 168 °C.
Příklad 90
Dimethylester [[4-(p-kyan-N-methylbenzamido)acetyl-o-fenylen]dooxy]dioctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 až 4407) s nechá reagovat s hydrochloridem hýdroxylaminu v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného. Reakční směs se míchá přes noc a dále zpracuje. Získá se dimethylester [[[4-(p-aminohydrocyiminomethyl)-N-methylbenzamido]acetyl-ofenylenjdioxyjdioctové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 58 až 60 °C. MS (ISP): 488 (M+H)+.
Příklad 91
Methylester (S)-[2-[l-[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetylamino]octové kyseliny se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu v methanolu za přítomnosti methoxidu sodného. Reakční směs se míchá přes noc a podrobí dalšímu zpracování. Po chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 6:1, jako elučního činidla, se získá methylester (Z)-(S)-[2-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetylamino]octové kyseliny o teplotě tání 168 až 172 °C. MS (ISP): 464 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester l-benzyloxykarbonylpiperidin-4-yloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) se nechá reagovat s kyselinou mravenčí. Vzniklý produkt se nechá reagovat s hydrochloridem ethylesteru glycinu za přítomnosti O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (HBTU) a N-methylmorfolinu. Získá se ethylester [[1-benzyloxykarbonyl]piperidin-4-yloxyacetylamino]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. MS (ISP): 379 (M+H)+.
b) Produkt z předchozího odstavce se katalyticky hydrogenuje a podrobí kondenzační reakci s ZAla-OH za přítomnosti HBTu a N-methylmorfolinu. Získá se [2-[4-[[[[ethoxykarbonylJmethylamino]karbonyl]methoxy]piperidyl]-l-oxopropyl]karbamát ve formě nažloutlého oleje. MS (ISP): 450 (M+H)+.
c) Produkt z předchozího odstavce se hydrogenuje za přítomnosti katalyzátoru a podrobí kondenzační reakci s chloridem 4-kyanbenzoové kyseliny za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného. Získá se ethylester (S)-[2-[l-[2-[4-kyanobenzoylamino]propionyl]piperidm-4yloxyjacetylaminojoctové kyseliny ve formě bezbarvé pryskyřice. MS (ISP): 445 (M+H)+.
-49CZ 290024 B6
Příklad 92 (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylammo]propionyl]piperidin—4-yloxyoctová kyselina (z příkladu 75) se esterifíkuje 1-hexanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získá se n-hexylester (Z)-(S)-l-[2-[4-(ammohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyljpiperidin—4-yloxyoctové kyseliny ve formě vatovitých krystalů o teplotě tání 169 až 171 °C. MS (ISP): 477 (M+H)+.
Příklad 93 (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylammo]propionyl]piperidin—4-yloxyoctová kyselina (z příkladu 75) s nechá reagovat s izobutylesterem (E/Z)-2-brommethylpent-2-enové kyseliny (J. Antibiotics 1992, 45, 1358 - 1364) za přítomnosti triethylaminu. Získá se izobutylester(E/Z)-(S)-2-[[l-[2-[4—[(Z)-ammohydroxyiminomethyl)benzoylammo]propionyl]piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]pent-2-enové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 94 až 96 °C. MS (ISP): 561 (M+H)+.
Příklad 94 (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]priopionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z příkladu 75) s nechá reagovat s chlormethylesterem kyseliny pivalové za přítomnosti triethylaminu. Získá se terc.butylkarbonyloxymethylester (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 126 °C, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Příklad 95 (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z příkladu 75) se nechá reagovat s 1-jodethylizopropylkarbonátem (J. Antibiotics 1987, 40, 370 - 384) za přítomnosti dicyklohexylaminu v dimethylacetamidu. Získá se (R/S)-lizopropoxykarbonyloxyethylester (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyimmomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 113 °C (za rozkladu), MS (ISP): 523 (M+H)+.
Příklad 96 (Z)-(S}-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylammo]propionyl]piperidin-4-yloxyoctová kyselina (z příkladu 75) se způsobem popsaným v příkladu 75 nechá reagovat s methanolem. Získá se methylester (Z)-(S)-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 177 až 178 °C (za rozkladu), MS (ISP): 407 (M+H)+.
Příklad 97
Za použití ter. butylesteru (S)-l-[2-(5-kyanpyridin-2-ylkarbonylamino)propionyl]piperidin—4— yloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407), jako výchozí látky se způsobem popsaným v příkladu 75 získá ethylester (Z)-(S)-[l-[2-[5-(aminohydroxyiminomethyl)pyridin
-50CZ 290024 B6
2-ylkarbonylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 148 až 150 °C. MS (ISP): 422 (M+H)+.
Příklad 98
Za použití terc.butylesteru (S)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-kyanbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny (z příkladu 56 b) se způsobem popsaným v příkladu 75 získá ethylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 107 až 110 °C. MS (ISP): 513 (M+H)+.
Příklad 99 [[l-[N2-(p-amidmobenzyl)-L-omithyl]piperidin—4—yljoxyjoctová kyselina (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) se esterifikuje ethanolem za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý produkt se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny chlormravenčí způsobem popsaným v příkladu 46. Získá se ethylester (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]-5-ethoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-^L-yloxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 592 (M+H)+.
Příklad 100
Ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu způsobem popsaným v příkladu 75. Získá se ethylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvé pryskyřice. MS (ISP): 568 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester [[l-[N5-(terc.butoxykarbonyl)-L-omithyl]piperidin-4-yl]oxy]octové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) se nechá reagovat s chloridem 4-kyanbenzoové kyseliny ve dvoufázové směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po dalším zpracování se získá terc.butylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-terc.butoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS (ISP): 559 (M4-H)+.
b) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Získá se (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvé pryskyřice. MS (ISP): 403 (M+H)+.
c) Produkt z předchozího stupně se esterifikuje reakcí s ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získaný ester se nechá reagovat s chloridem kyseliny benzoové ve dvoufázové směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-benzoylaminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS (El): 348 (M-C9Hi6NO3)+, 188 (C9Hi8NO3).
Příklad 101
Ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-ethoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu za přítomnosti
-51 CZ 290024 B6 ethoxidu sodného způsobem popsaným v příkladu 75. Získá se ethylester (Z)—(S)—[1—[2—[4— aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]-5-ethoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 536 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
(S)—[ l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z příkladu 100) se esterifikuje ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získaný ester se nechá reagovat s ethylesterem kyseliny chlormravenčí ve dvoufázové směsi dichlormethanu a 1M roztok hydroxidu sodného. Získá se ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylaminoJ5-ethoxykarbonylaminopentanoyl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny. MS (ISP): 503 (M+H)+.
Příklad 102
Ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanobenzoylamino]-5-(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxilaminu za přítomnosti ethoxidu sodného způsobem popsaným v příkladu 75. Získá se ethylester (Z)—(S)—[l—[2—[4— aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]-5-(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 563 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
(S)-[ l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5-aminopentanoyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z příkladu 100) se esterifikuje ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získaný ester se nechá reagovat s n-butylizokyanátem ve dvoufázové směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se ethylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]-5(3-butylureido)pentanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS (ISP): 530 (M+H)+.
Referenční příklad 103
Za použití terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny a (S)-2-benzyloxykarbonylaminomáselné kyseliny, jako výchozích látek, způsobem popsaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 4407 se získá sůl kyseliny mravenčí (S)-[l-[2-[4-(aminoimínomethyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 240 °C (za rozkladu). MS (ISP): 391 (M+H)+.
Referenční příklad 104 (S)-[l-[2-[4-(aminoimmomethyl)benzoylammo]butyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina (z příkladu 103) se esterifikuje ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získá se hemisulfát ethylesteru (S)-[l-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylammo]butyiyl]piperidm-4yloxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 256 až 260 °C (za rozkladu). MS (ISP): 419 (M+H)+.
Příklad 105
Ethylester (S)-[l-[2-[4-(aminoiminomethyI)benzoylammo]butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny (z příkladu 104) se nechá reagovat s n-butylesterem chlormravenčí kyseliny ve dvoufázové směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se
-52CZ 290024 B6 ethylester (E/Z)-(S)-[l-[2-[4-(amino-n-butoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 519 (M+H)+.
Příklad 106 (Z)-(S)-[l-[2-[4-(Aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina se esterifikuje ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Získá se ethylesterem (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]butyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 435 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terč, butylester (S)-[l-[2-aminobutanoyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny (připravený způsobem popsaným v J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) se nechá reagovat s chloridem 4kyanbenzoové kyseliny. Získá se terc.butylester (S)-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]butyrylJpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS (El): 429 (M*).
b) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu. Získá se terc.butylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylaminu]butyiyl]piperidin4-yloxy]octové kyseliny. MS (ISP): 463 (M+H)+.
c) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s kyselinou mravenčí. Získá se (Z)—(S)—[1— [2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]butyryl]piperidin—4-yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 407 (M+H)+.
Referenční příklad 107
Za použití terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny a Z-Me-Ala-OH, jako výchozích látek, způsobem pospaným vJ. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407 a získá (S)—[1—[2—[[4— (aminoiminomethyl)benzoyl]methylamino]priopionyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvé pryskyřice. MS (ISP): 391 (M+H)+.
Příklad 108
Z l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yIoxyoctové kyseliny (z příkladu 73) a terc.butylesteru 1[[L-alanyl]-4-piperidiyloxy]octové kyseliny (z příkladu 66) se způsobem popsaným v příkladu 73 získá (S)-[l-[2-(piperidin-4-yloxyacetamido)propionyl]piperidin—4-yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvé pěny. MS (ISN): 370 (M-H)+.
Příklad 109
Ethylester (S)-3-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]propionové kyseliny se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu způsobem popsaným v příkladu 75. Získá se ethylester (Z)-(S)-3-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin4-yl]propionové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 194 až 195 °C. [a]20 D = +75,6° (c = 1, kyselina octová). MS (ISP): 419 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
-53CZ 290024 B6
a) 3-[piperidin-4-yl]propionová kyselina (J. Org. Chem. 1945, 10, 562) se esterifikuje ethanolem za přítomnosti koncentrované kyseliny sírové. Produkt této reakce se podrobí kondenzační reakci s Z-Ala-OH za přítomnosti l-ethoxykarbonyl-2-izobutoxy-l,2-dihydrochniolinu (EEDQ) v dichlormethanu. Získá se ethylester 3-[l-(2-benzyloxykarbonylaminopropionyl)piperidin-4-yl]propionové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. MS (ISP): 391 (M+H)+.
b) Produkt z předchozího odstavce se katalyticky hydrogenuje v ethanolu za přítomnosti 10% palladia na uhlíku. Získaný produkt se nechá reagovat s 4-kyanbenzoylchloridem. Získá se ethylester (S)-3-[l-[2-[4-kyanbenzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]propionové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 108 až 109 °C. MS (El): 385 (M)+.
Příklad 110
Katalytickou hydrogenací (Z)-S)-[[acetyl-l-[2-[4-(ammohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octové kyseliny ve směsi vody a kyseliny octové 9 : 1 za přítomnosti 10% palladia na uhlíku se získá (S)-[[acetyl-l-[2-[4-aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidm-4-yl]amino]octová kyselina ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání nad 230 °C (za rozkladu). MS (ISP): 418 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) N-benzyloxykarbonyl-4-piperidon se nechá reagovat s hydrochloridem ethylesteru glycinu za přítomnosti natriumborhydridu. Získaný produkt se poté acyluje reakcí s acetanhydridem. Získá se ethylester acetyl-[l-[benzyloxykarbonyl]piperidin-4-yl]aminooctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
b) Produkt z předchozího odstavce se katalyticky hydrogenuje za přítomnosti 10% palladina na uhlíku v ethanolu. Získaný produkt se podrobí kondenzační reakci s Z-Ala-OH za přítomnosti 1ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolinu (EEDQ). Získá se ethylester (S)-[[[acetyl-l[2-benzyloxykarbonylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. MS (ISP): 456 (M+Na)+.
c) Produkt z předchozího odstavce se katalyticky hydrogenuje za přítomnosti 10% palladia na uhlíku v ethanolu a kyseliny octové. Produkt se nechá reagovat se 4-kyanbenzoylchloridem ve dvoufázové směsi dichlormethanu a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získá se ethylester (S)-[[acetyl-l-[2-[4-kyanbenzoylamino]propionyl]piperidm-4-yl]amino]octové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 428 (M+H)+.
d) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu. Získaná sloučenina se zmýdelní působením hydroxidu sodného. Získá se (Z)-(S)-[[acetyl-l-[2-[4(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání nad 270 °C (za rozkladu). MS (ISP): 434 (M+H)+.
Příkladlll
Způsobem popsaným v příklad 110 se za použití diterc.butyldikarbonátu namísto acetanhydridu získá ethylester (Z)-(R/S)-[[terc.butoxykarbonyl-l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yl]amino]octové kyseliny ve formě bezbarvé pěny. MS (ISP): 520 (M+H)+.
-54CZ 290024 B6
Příklad 112
Esterifikací (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ethanolem se získá ethylester (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]fenylkarbamoyI]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 180 °C (za rozkladu). MS (ISP): 407 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 4-aminobenzonitril se nechá reagovat smeldrumovou kyselinou za vzniku 2-[4—kyanfenylkarbamoyl]octové kyseliny.
b) Produkt z předchozího odstavce se podrobí kondenzační reakci s terc.butylesterem 4piperidyloxyoctové kyseliny (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) za přítomnosti Obenzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrahmethyluomiumhexafluorfosfátu (HBTU) a N-methylmorfolinu. Získá se terc.butylester [l-[2-[4-kyanfenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS (El): 401 (M)+.
c) Produkt z předchozího odstavce se způsobem popsaným v příkladu 75 nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminu. Získá se terc.butylester (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 161 až 163 °C. MS (ISP): 435 (M+H)+.
d) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s kyselinou mravenčí. Získá se (Z)—[1—[2— [4-[aminohydroxyiminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 133 až 135 °C. MS (ISN): 377 (M-H)+.
Příklad 113
Katalytickou hydrogenací ethylesteru (Z)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny (z příkladu 112) za přítomnosti 10% palladia na uhlíku ve směsi ethanolu a kyseliny octové 15:1 se získá acetátová sůl ethylesteru [l-[2-[4-[aminoiminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 191 až 192 °C. MS (ISP): 391 (M+H)+.
Příklad 114
Reakcí ethylesteru [ l-[2-[4-[aminoimmomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidm-4-yloxy]octové kyseliny (z příkladu 113) s ethylesterem kyseliny chlormravenčí za přítomnosti 0,2M hydroxidu sodného se získá ethylester (E/Z)-[l-[2-[4-[aminoethoxykarbonyliminomethyl]fenylkarbamoyl]acetyl]piperidin-4—yloxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 96 až 102 °C. MS (ISP): 463 (M+H)+.
Příklad 115
Esterifikací (Z)-(S)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]benzyloxy]propionyl]piperidin-4yloxy]octové kyseliny ethanolem se získá ethylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-[ammohydroxyiminomethyl]benzyloxy]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě bezbarvých krystalů.
[a]20 D = -27,3° (c = 1, ethanol). Teplota tání: 137 až 138 °C. MS (ISP): 408 (M+H)+.
-55CZ 290024 B6
Výchozí látku je. možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester L-(-)-mléčné kyseliny se nechá reagovat se 4-brommethylbenzonitrilem v DMF za přítomnosti oxidu stříbrného. Získaný produkt se zmýdelní reakcí s 1M hydroxidem sodným. Získá se (S)-2-(4-kyanbenzyloxy)propionová kyselina ve formě nažloutlého oleje. MS (El): 160 (M-COOH)+.
b) Produkt z předchozího odstavce se podrobí reakcím popsaným v příkladu 112b), c) a d). Získá se(Z)-(S)-[l-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]benzyloxy]propionyl]piperidin-4-yloxy]octová kyselina. MS (ISP): 380 (M+H)+.
Příklad 116
170 mg hydrochloridu hydroxylaminu, 10,8 ml dimethylsulfoxidu a 0,71 ml triethylaminu se míchá 10 minut při 20 °C. Potom se ke směsi přidá 587 mg ethylesteru [l-[4-(4-kyanofenyl)-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a směs se míchá 20 hodin při 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem a roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu 96:4. Získá se 343 mg ethylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4~(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 166 až 167 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny (z příkladu 77a) se štěpí za přítomnosti kyseliny mravenčí při 50 °C za vzniku [1—[4—(4— kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin—4—yloxyjoctové kyseliny o teplotě tání 160 až 165 °C.
b) Působením 5M ethanolické kyseliny chlorovodíkové se z této kyseliny získá ethylester [l—£4— (4—kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 79 až 83 °C.
Příklad 117
Podobně jako v příkladu 79 se z hydrochloridu izopropylesteru (RS)-[l-[4—[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4—yloxyjoctové kyseliny a diterc.butyldikarbonátu získá izopropylester (RS)-[l-[4~[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2methyl-4-oxobutyryljpiperidin-4-yloxyjoctové kyseliny ve formě pryskyřičné pěny, MS: 518 (100, M+H).
Příklad 118
279 mg ethylester (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin4-yloxy]octové kyseliny, 2,8 ml dimethylsulfoxidu, 140 mg hydrochloridu hydroxylaminu a 0,28 ml triethylaminu se míchá dva dny při 20 °C. Roztok se zředí ethylacetátem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a za sníženého tlaku zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a acetanu 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 207 mg ethylesteru (l-[4-[4-(E)/(Z)-(aminohydroxyiminomethyl)fenylj-4-(E)/(Z)hydroxyiminobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pryskyřičné pěny. MS: 421 (100, M+H).
-56CZ 290024 B6
Příklad 119
190 mg ethylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, 3,8 ml methylenchloridu a 0,05 ml acetanhydridu se míchá 4 hodiny při 20 °C. Poté se ke směsi přidá 0,25 ml ethanolu, a roztok se dále míchá 20 minut a potom odpaří. Získá se 170 mg ethylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(acetoxyiminoaminomethyl)fenyl]4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 134 až 135 °C (po krystalizaci z ethanolu).
Příklad 120
180 mg ethylesteru (E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, 3,52 ml acetonu a 0,88 ml kyseliny mravenčí se míchá 24 hodin při 60 °C. Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethanolu 97 : 3, jako elučního činidla. Získá se 152 mg ethylesteru [1[4—[4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ve formě pěny. MS: 445 (50, M+H).
Příklad 121
Podobně jako v příkladu 116 se z ethylesteru (R)-[l-[4-(4—kyanofenyl)-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá ethylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyiyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 172 až 173 °C, [a]20 D = +83,2° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Štěpením terc.butylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny v kyselině mravenčí se získá 4piperidyloxyoctová kyselina o teplotě tání nad 270 °C.
b) Získaná kyselina se reakcí s 5M ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou převede na hydrochlorid ethylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny o teplotě tání 104 až 106 °C.
c) Z terc.butylesteru 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny a izobutylesteru (R)-2trifluormethylsulfonyloxypropionové kyseliny se v tetrahydrofuranu za přítomnosti natrium-bis(trimethylsilyl)amidu získá izobutylester 2-(R)-3(R,S)-3-terc.butoxykarbonyl-4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxomáselné kyseliny.
d) Tato kyselina se zahřívá na 45 °C s kyselinou mravenčí, čímž se získá izobutylester (R)-4-(4kyanofenyl)-2-methyl-4-oxomáselné kyseliny, [a]20 D = +21° (c = 0,5 %, methanol).
e) Izobutylester získaný podle předchozího odstavce se ve vodném tetrahydrofuranu reakcí s hydroxidem lithným zmýdelní na (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxomáselnou kyselinu o teplotě tání 125 až 126 °C, [a]20 D = +37,4° (c = 0,5 %, methanol).
f) Kondenzační reakcí (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxomáselné kyseliny s hydrochloridem ethylesteru 4-piperidyloxyoctové kyseliny se získá ethylester (R)-[l-[4-(kyanofenyl)-2-methyl—4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyloctové kyseliny o teplotě tání 97 až 98 °C, [a]20 D = +91,8° (c = 0,5 %, methanol).
-57CZ 290024 B6
Příklad 122
Podobně jako v příkladu 116 se z terc.butylesteru [l-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se získá terc.butylester (E)/(Z)-[l-[4—[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 188 °C.
Příklad 123
434 mg terc.butylesteru (R)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se 1 hodinu míchá ve 4,4 ml methylenchloridu a 4,4 ml trifluoroctové kyseliny při 20 °C. Ze směsi se odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se znovu odpaří. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 332 mg trifluoracetátu (1:1) (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 212 °C, [a]20 D = +69,0° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Kondenzací (R)-4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxomáselné kyseliny s terc.butylesterem piperidin-4-yloxyoctové kyseliny se získá terc.butylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 142 °C, [a]20 D = +83,2° (c = 0,5 %, methanol).
b) Z produktu z předchozího odstavce se reakcí se sirovodíkem ve směsi pyridinu a triethylaminu získá terc.butylester (R)—[ l-[2-methyl-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ve formě žluté pryskyřice, MS: 449 (63, M+H), [a]20 D = +76,4° (c = 0,5 %, methanol).
c) Za použití terc.butylesteru z předchozího odstavce, se po reakci s methyljodidem v acetonu, potom s octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu a nakonec s terc.butyldikarbonátem v methylenchloridu a vodným roztokem uhličitanu sodného se získá výchozí látka, MS: 532 (100, M+H), [a]20 D = +64,4° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 124
Podobně jako v příkladu 116 se zethylesteru (RS)-[l-[4—(4—kyanofenyl)-3-methyl—4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá ethylester (E)/(Z)-(RS)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4-yl-oxy]octové kyseliny ve formě pěny, MS: 420 (100, M+H).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) (RS)-4-(4-aminofenyl)-3-methyl-4-oxomáselná kyselina se Sandmeyerovou reakcí převede na (RS)-4-(4—kyanofenyl)-3-methyl—4-oxomáselnou kyselinu o teplotě tání 110ažll3°C.
b) Kyselina získaná v předchozím odstavci se kondenzuje s hydrochloridem esteru 4piperidyloxyoctové kyseliny za vzniku ethylesteru (RS)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-3-methyl-4oxobutyryljpiperidin—4-yloxyjoctové kyseliny, MS: 387 (100, M+H).
-58CZ 290024 B6
Příklad 125
Podobně jako v příkladu 116 se z pyridin-3-ylmethyIesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá pyridin-3-ylmethylester (R)(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxy]octové kyseliny ve formě pryskyřice, MS 483 (100, M+H), [a]20 D = +69,8° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester (R>—[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyiyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se štěpí v kyselině mravenčí za vzniku (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4oxobutyryljpiperidin—4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 185 až 186 °C, [a]20 D = +91,6° (c = 0,5 %, methanol).
b) Produkt z předchozího odstavce se esterifikuje v pyridinu za přítomnosti DCC a ptoluensulfonové kyseliny reakcí s 3-pyridyImethanolem za vzniku pyridin-3-ylmethylesteru (R)-[l-[4—(4—kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 123 až 124 °C, [a]20 D = +77,6° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 126
Podobně jako v příkladu 78 se z ethylesteru (RS)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá trifluoracetát (1 : 1,9) ethylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS: 404 (100, M+H).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester (RS)-[ l-[4—(4-kyanofenyl)-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se převede na směsi pyridinu a triethylaminu reakcí se sirovodíkem na ethylester (RS)[l-[3-methyl-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4—yloxyjoctové kyseliny, MS: 386 (0,5, M-H2S).
b) Produkt z předchozího odstavce se nejprve nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provede další reakce: se směsí octanu amonného a kyseliny octové v methanolu a poté s diterc.butyldikarbonátem ve směsi methylenchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získá se ethylester (RS)-[l-[4-[4—(terč, butoxy karbony lamino i minomethyl )fenyl]-3-methy 1-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS: 504 (100, M+H).
Příklad 127
200 mg trifluoracetátu ethylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se 4 hodiny míchá ve 20 ml 25% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek se vyjme do vody a opět odpaří do sucha. Získá se 144 mg hydrátu (2 : 3) hydrochloridu (8 : 9) (RS)—[l—[4—[4— (ammoiminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4~yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 173 až 175 °C.
-59CZ 290024 B6
Příklad 128
Podobně jako v příkladu 79 se z trifluoracetátu ethylesteru (RS)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyI]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny reakcí s izobutylesterem chlormravenčí kyseliny získá ethylester (RS)-[l-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-3-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pěny, MS: 504 (100, M+H).
Příklad 129
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu ethylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny reakcí s ethylesterem chlormravenčí kyseliny získá ethylester (R)-[l-[4-[4-(ethoxykarbonylaminomiminoethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve formě pryskyřice, MS: 476 (36, M+H), [a]2°o = +72,6° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester (R)-[ l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se nechá reagovat se sirovodíkem ve směsi pyridinu a triethylaminu za vzniku ethylesteru (R)-[ l-[2-methyl-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 171 a 172 °C, [a]2°o = +88,4° (c = 0,5 %, methanol).
b) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provede další reakce se směsí octanu amonného a kyseliny octové v methanolu. Získá se acetát/jodid ethylesteru (R)-[l-[4-[4~(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny.
Příklad 130
Způsobem popsaným v příkladu 129 se získá ethylester (R)-[l-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4~yloxy]octové kyseliny. MS: 504 (100, M+H), [a]20 D = +70,25° (c = 0,4 %, methanol).
Příklad 131
Podobně jako v příkladu 116 se z pyridin-4-ylmethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá pyridin-4-ylmethylester (R)(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxynninomethyl)fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny ve formě pryskyřice, MS 483 (100, M+H), [a]20 D = +71,8° (c = 0,5, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a 4-pyridinmethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a ptoluensulfonové kyselin. Teplota tání 99 a 104 °C, [a]20 D = +69,8° (c = 0,5 %, methanol).
-60CZ 290024 B6
Příklad 132
Podobně jako v příkladu 116 se z terc.butylesteru (RS)-3-[l-[(R)-4-(4-kyanofenyl)-2-methyl4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny získá terc.butylester (E) nebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R}-4-[4-(aminohydroxyimmomethyl)fenyl]-2methyl—4-oxobutyryl]piperidm-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS: 589 (100, M+H), [a]20 D = +60° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a terc.butylesteru (RS)-3-(hydroxymethyl)piperidin-lkarboxylové kyseliny v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny. MS: 556 (100, M+H), [a]20 D = +56° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 133
Způsobem popsaným v příkladu 129 se získá ethylester (R)-[l-[4-[4-(iminoizopropoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny. MS: 490 100, M+H), [a]20 D = +72° (c = 0,4 %, methanol).
Příklad 134
Podobně jako v příkladu 78 se zethylesteru (R)-[l-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá trifluoracetát ethylesteru (R)-[ l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin4~yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 186 °C, [a]20 D = +67,4° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z acetátu/jodidu ethylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a di-terc.butyldikarbonátu ve směsi methylenchloridu, vody a uhličitanu sodného, MS: 504 (91, M+H), [a]20 D = +66° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 135
259 mg trifluoracetátu ethylesteru (R)—[1—[4—[4—(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl—4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, 3,9 ml DMF, 0,14 ml triethylaminu a 159 mg 4nitrofenoxykarbonyloxymethylesteru benzoové kyseliny se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu a izopropylalkoholu 19 : 1, jako elučního činidla. Získá se 223 mg ethylesteru (R)-[l-[4-[4-(benzoyloxymethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS: 582 (100, M+H), [a]20 D = +67,4° (c = 0,5 %, methanol).
4-Nitrofenoxykarbonyloxymethylester benzoové kyseliny je možno získat zjodmethyl-4-nitrofenylkarbonátu a benzoátu stříbrného ve vroucím benzenu.
Příklad 136
Způsobem popsaným v příkladu 135 je možno z trifluoracetátu ethylesteru (R)-[l-[4-[4(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny reakcí s
-61 CZ 290024 B6
4-nitrofenoxykarbonyloxymethylesterem pivalové kyseliny získat ethylester (R)—[l—[4—[4— (iminopipvaloyloxymethoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4— yloxyjoctové kyseliny ve formě pěny, MS: 562 (100, M+H), [a]20 D = +60,8° (c = 0,5 %, methanol).
4-Nitrofenoxykarbonyloxymethylester pivalové kyseliny je možno získat zjodmethyl—4nitrofenylkarbonátu a pivalátu stříbrného ve vroucím benzenu.
Příklad 137
Podobně jako v příkladu 116 se z 2-pyridin-2-ylethylesteru (R)-(l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá 2-pyridin-2-ylethylester (R)(E)/(Z)-[l-[4-(4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny, MS 497 (100, M+H), [α]2°ο = +67° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-(4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a 2-pyridin-2-ylethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny. MS: 464 (100, M+H), [a]20 D = +72,8° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 138
Podobně jako v příkladu 116 se z 2-pyridin-3-ylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá 2-pyridin-3-ylethylester (R)(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny, MS 497 (100, M+H), [a]20 D = +65,8° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyM—oxobutyryljpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny a 2-pyridin-3-ylethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny. MS: 464 (100, M+H), [a]20 D = +70,8° (c = 0,5, methanol).
Příklad 139
Podobně jako v příkladu 78 se z terc.butylesteru (E)- nebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4—yloxyacetoxymethyljpiperidin-1-karboxylové kyseliny získá trifluoracetát (1:2) (RS)-piperidin-3-ylmethylesteru (E) nebo (Z)-(R)-[l-[4—[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryl]piperidin-4-xyloxyoctové kyseliny, MS: 489 (100, M+H), [a]20 D = +45,75° (methanol, c = 0,4 %).
Příklad 140
Podobně jako v příkladu 116 se z terc.butylesteru (R)-4-[(l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4—yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny získá terc.butylester (E) nebo (Z)-(R)-4-(l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS: 589 (100, M+H), [α]2°ο = +58,6° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[ 1-(4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a terc.butylesteru 4-(hydroxymethyl)piperidin-l-karboxy
-62CZ 290024 B6 love kyseliny v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny: MS: 556 (100, M+H), [a]20 D = +63,3° (c = 0,3 %, methanol).
Příklad 141
Podobně jako v příkladu 78 se z terc.butylesteru (E)- nebo (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yIoxyacetoxymethyl]piperidin-lkarboxylové kyseliny získá trifluoracetát (1:3) piperidin-4-ylmethylesteru (E) nebo (Z)-(R)[1—[4—[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, MS: 489 (100, M+H), [a]20 D = +41,5° (methanol, c = 0,4 %).
Příklad 142
Podobně jako v příkladu 116 se z 2-pyridin-4-ylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá 2-pyridin-4-ylethylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidm-4yloxyjoctové kyseliny, MS 497 (100, M+H), [a]20 D = +67° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)—[1—[4—(4—kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a 2-pyridin-4-ylethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny.
Příklad 143
Podobně jako v příkladu 116 se z (R)-l-fenylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá (R)-l-fenylethylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octovékyseliny o teplotě tání 94 °C, [a]20 D = +111,6° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a (R)-l-fenylethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a ptoluensulfonové kyseliny. [a]20 D = +96,6° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 144
Podobně jako v příkladu 116 se z (S)-l-fenylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá (S)-l-fenylethylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 127 °C, [a]20 D = +32,8° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a (S)-l-fenylethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a ptoluensulfonové kyseliny. Teplota tání: 98 °C, [a]20 D = +33,8° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 145
Podobně jako v příkladu 116 se z (S)-l-pyridin-4-ylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-^l-yloxy]octové kyseliny získá (S)-l-pyridin-4-ylethylesteru
-63CZ 290024 B6 (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenylJ-2-methyl—4-oxobutyrylJpiperidin—4yloxyjoctové kyseliny, [a]20 D = +41° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny a (S)-l-(4-pyridyl)ethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny. Teplota tání: 115 °C, [a]20 D = +45,8° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 146
Podobně jako v příkladu 116 se z (R)-l-pyridin-4-ylethylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá (R)-l-pyridin-4-ylethylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4yloxyjoctové kyseliny, MS: 497 (100, M+H), [a]20 D = +96,8° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4—yloxyjoctové kyseliny a (R)-l-(4-pyridyl)ethanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny. Teplota tání: 115 °C, [a]20 D = +112,4° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 147
Podobně jako v příkladu 116 se z methylesteru (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4oxobutyiylJpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny získá methylester (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenylJ-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 147 až 149 °C, [a]20 D = +86° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit z (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyrylJpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny a methanolu v pyridinu za přítomnosti DCC a ptoluensulfonové kyseliny ve formě aduktu s dicyklohexylmočovinou v poměru 2:1. Teplota tání: 101 °C, [a]20 D = +76,2° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 148
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu methylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoimmomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxyjoctové kyseliny reakcí s methylesterem chlormravenČí kyseliny získá methylester (R)-[l-[4-[4-(iminomethoxykarbonylaminomethyl)fenylJ-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS: 448 (100, M+H), [aJ20 D = +75,4° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Methylester (R)-[l-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyrylJpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny se nechá reagovat se sirovodíkem ve směsi pyridinu a triethylaminu za vzniku methylesteru (R)-[l-[2-methyl-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyrylJpiperidin-4-yloxy]octové kyseliny o teplotě tání 172 až 177 °C.
b) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provede další reakce se směsí octanu amonného a kyseliny octové v methanolu. Získá se acetát/jodid methylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyrylJpiperidin-4— yloxyjoctové kyseliny.
-64CZ 290024 B6
Příklad 149
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu methylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-^4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny reakcí s ethyletherem chlormraveněí kyseliny získá methylester (R)-[l-[4-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS: 462 (100, M+H), [α]2°ο - +66° (c = 0,5 %, methanol).
Příklad 150
214 mg směsi pyridin-3-ylmethylesteru (R)-[l-[4-[4-[terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)methyl]fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryl]piperidin-4yloxy]octové kyseliny a pyridin-3-ylmethylesteru (R)-[l-[4-[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminomethyl]fenyl]-2-methyl-4—oxobutyiyl]piperidin-4-yl]oxy]octové kyseliny se 2 hodiny míchá v 1,2 ml methylenchloridu a 1,2 ml trifluoroctové kyseliny při 20 °C. Poté se ze směsi za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje postupně zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 151 mg pyridin-3-ylmethylesteru (R)-[l-[4~[4—(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4—yloxyjoctové kyseliny ve formě pěny, MS 567 100 (M+H), [α]20ο = +61° (methanol, c = 0,2 %).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester (R)—[ l-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyiyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se nechá reagovat v acetonitrilu za přítomnosti 4dimethylaminopyridinu s di-terc.butyldikarbonátem za vzniku směsi ethylesteru (R)—[1—[4—[4— [terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)methyl]fenyl]-2methyM—oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a ethylesteru (R)—[l—[4—[4—[(di—terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminomethyl]fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin4-yloxy]octové kyseliny.
b) Zmýdelněním hydroxidem lithným ve vodném tetrahydrofuranu se ze směsi získané podle předchozího odstavce získá směs (R)-[l-[4-[4~[terc.butoxkarbonylimino(izobutoxykarbonylterc.butoxykarbonylamino)methyl]fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny a (R)—[ l-[4-[4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyliminomethyl]fenyl]2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy] octové kyseliny.
c) Takto získaná směs se v pyridinu nechá reagovat s 3-hydroxymethylpyridinem za přítomnosti DCC a p-toluensulfonové kyseliny za vzniku pyridin-3-ylmethylesteru (R)—[1—[4—[4— [terc.butoxykarbonylimino(izobutoxykarbonyl-terc.butoxykarbonylamino)methyl]fenyl]-2methyM—oxobutyryljpiperidin—4-yloxy]octové kyseliny a pyridin-3-ylmethylesteru (R)—[l—[4— [4-[(di-terc.butoxykarbonylamino)izobutoxykarbonyIiminomethyl]fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny.
Příklad 151
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu terc.butylesteru (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyryl]piperidin—4-yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny reakcí s methylesterem chlormravenčí kyseliny získá
-65CZ 290024 B6 methylester (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4—(iminomethoxykarbonylammomethyI)fenyl]-2-methyl—4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS: 631 (100, M+H), [α]20ο = +57,2° (c = 0,5 %, methanol).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Terc.butylester (RS)-3-[l-[(R)-4~(4—kyanofenyl-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin—4yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny se nechá reagovat se sirovodíkem ve směsi pyridinu a triethylaminu za vzniku terc.butylesteru (RS)-3-[[l-[(R)-2-methyl-4-oxo-4(4~thiokarbamoylfenyl)butyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny MS: 590 (100, M+H), [a]20 D = +58,8° (methanol, c = 0,5 %).
b) Produkt z předchozího odstavce se nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provede další reakce se směsí octanu amonného a kyseliny octové v methanolu. Získá se acetát/jodid terc.butylesteru (RS)-3-[[l-[(R)-4~[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyiyl]piperidin-4—yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny.
Příklad 152
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu terc.butylesteru (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny a ethylesteru chlormravenčí kyseliny získá terc.butylester (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4-(ethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4—oxobutyryljpiperidin-4—yloxy]acetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny, MS: 645 (100, M+H), [a]20 D = +56,2° (methanol, c = 0,5 %).
Příklad 153
Podobně jako v příkladu 79 se z acetátu/jodidu ethylesteru (R)-[l-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny reakcí s methylesterem chlormravenčí kyseliny získá ethylester (R)—[1—[4—(4-(iminomethoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny.
Příklad 154
Podobně jako v příkladu 116 se z ethylesteru [4-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny získá ethylester (E)/(Z)—[4—[4—[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 174 až 175 °C.
Příklad 155
Podobně jako v příkladu 116 se z ethylester (R/S)-[4-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4oxobutyryljfenoxyjoctové kyseliny získá ethylester (E)/(Z)-(RS)-[4-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl—4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 166 až 167 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
-66CZ 290024 B6
a) Z ethylesteru [4—(l-oxopropyl)fenoxy]octové kyseliny a bromu v kyselině octové se získá ethylester (RS)-[4-(2-brom-l-oxopropyl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 72 až 76 °C.
b) Takto získaný ethylester se za přítomnosti natrium-bis(trimethylsilyl)amidu nechá reagovat v acetonu s terc.butylesterem 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny za vzniku ethylesteru [4-[3-terc.butoxykarbonyl-3-(4-kyanobenzoyl)-2-methylpropionyl]fenoxy]octové kyseliny (racemická směs diastereomerů), MS: 406 (1.7, M-COOC2H5).
c) Z produktu z předchozího odstavce se v kyselině mravenčí získá ethylester (R/S)-[4—[4—(4— kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 117 až 123 °C.
Příklad 156
365 mg Ethylesteru [4-[4-(4-kyanofenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny ve 20 ml 0,1 M roztoku hydroxylaminu se míchá 4 hodiny při 20 °C. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zbytek se zředí ethylacetátem a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethanolu 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se 111 mg ethylesteru [4-[(E)/(Z)-[4-(E)/(Z)-4-(aminohydroxyimmomethyl)fenyl]-l-hydroxyimino-4—oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 180 až 181 °C.
Příklad 157 mg [4-[4-[4-(Terc .butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy] octové kyseliny a 1,7 ml kyseliny mravenčí se míchá 7 hodin při 20 °C. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme do vody a opět odpaří. Pevný zbytek se suspenduje ve vodě, pH suspenze se přídavkem amoniaku nastaví na 8. Usazenina se odsaje na nuči, promyje vodou a vysuší. Získá se 50 mg [4[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 284 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Acetát (1:1) ethylesteru [4-[4-[4-aminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny se nechá reagovat ve směsi dichlormethanu a vody za přítomnosti uhličitanu sodného s di-terc.butyldikarbonátem. Získá se ethylester [4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenoxy)-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 164 °C.
b) Získaný ethylester se zmýdelní reakcí s hydroxidem sodným v ethanolu na [4—[4—[4— (terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octovou kyselinu o teplotě tání 284 °C (za rozkladu).
Příklad 158 mg Hydrochloridu hydroxylaminu, 4 ml dimethylsulfoxidu a 0,56 ml triethylaminu se míchá 10 minut při 20 °C. Potom se ke směsi přidá 146 mg ethylesteru [4-[4-(4-kyanofenyl)-4oxobutyryljfenoxyjoctové kyseliny a v míchání se pokračuje 3 dny při 20 °C. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití dichlormethanu a ethanolu 9:1, jako elučního činidla. Získá se 42 mg ethylesteru [4-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-l,4-bis-hydroxyiminobutyljfenoxyjoctové kyseliny (všechny oximy: E nebo Z) o teplotě tání 210 °C (za rozkladu).
-67CZ 290024 B6
Příklad 159
Podobně jako v příkladu 116 se z ethylesteru (RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4-(4—kyanofenyl)4-oxobutyryl]fenoxy octové kyseliny získá ethylester (E/Z)-(RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4—[4aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny ve formě bezbarvé pryskyřice, MS: 485 (100, M+H).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Z 4-hydroxy-l-(4-hydroxyfenyl)butan-l-onu a ethylesteru kyseliny bromoctové se v acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného získá ethylester [4-(4-hydroxybutyryl)fenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 64 až 66 °C.
b) Produkt z odstavce a) se nechá reagovat s acetanhydridem v pyridinu. Získá se ethylester [4(4-acetoxybutyryl)fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 94 až 96 °C.
c) Ethylester získaný podle odstavce b) se nechá reagovat s bromem v kyselině octové za vzniku ethylesteru [4-(4-acetoxy-2-brombutyryl)fenoxy]octové kyseliny.
d) Produkt z odstavce c) se nechá reagovat v acetonu za přítomnosti natriumbis(trimethylsilyl)amidu s terc.butylesterem 3-(4-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny za vzniku terc.butylesteru 5-acetoxy-2-(4-kyanobenzoyl)-3-(4-ethoxykarbonylmethoxybenzoyl)pentanové kyseliny (racemická směs diastereomerů), MS: 478 (0,02, M-CO2Et).
e) Produkt z odstavce d) v kyselině mravenčí se zahřeje na 40 °C. Surový produkt se přečistí chromatografii, čímž se získá ethylester (RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4-(4-kyanofenyl)-4oxobutyryljfenoxyoctové kyseliny o teplotě tání 102 až 104 °C.
Příklad 160
425 mg ethylesteru (RS)-[4-[4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny se zahřívá na 40 °C, 2,5 hodiny ve 40 ml kyseliny octové. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získá se 239 mg acetátu (1:1) ethylesteru (RS)-[4—[4—[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 198 °C (po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a etheru).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester (RS)-[4-[4-(4-kyanofenyl)-2-methyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny se ve směsi pyridinu a triethylaminu nechá reagovat se sirovodíkem za vzniku ethylesteru (RS)-[4-[2methyl—4-oxo—4-(4—triokarbamoylfenyl)butyryl]fenoxy]octové kyseliny o teplotě tání 112 až 113 °C.
b) Takto získaný ethylester se nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provedou další reakce: s octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu a s diterc.butyldikarbonátem ve směsi methylenchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získá se ethylester (RS)-[4-[4-[4(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]fenoxy octové kyseliny, MS: 497 (100, M+H).
-68CZ 290024 B6
Příklad 161
Podobně jako v příkladu 9 se z ethylesteru (RS)-[4-[4-[4-(aminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny a izobutylesteru chlormravenčí kyseliny získá ethylester (RS)-[4-[4-[4-(iminoizobutoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny ve formě pryskyřice. MS: 497 (100, M+H).
Příklad 162
Podobně jako v příkladu 160 se z ethylesteru (RS)-[4-[2-[4-(2-acetoxyethyl)-4-[4(terc.butoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny získá acetát (1:1) ethylesteru (RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4-[4-aminoiminomethyl)fenyl]-4oxobutyryljfenoxyjoctové kyseliny o teplotě tání 183 °C.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Ethylester (RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4-(4-kyanoenyl)-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny se ve směsi pyridinu a triethylaminu nechá reagovat se sirovodíkem za vzniku ethylesteru (RS)-[4-[2-(2-acetoxyethyl)-4-oxo-4-(4-thiokarbamoylfenyl)butyryl]fenoxy]octové kyseliny, MS: 508 (100, M+Na).
b) Takto získaný ethylester se nechá reagovat s methyljodidem v acetonu. Poté se provedou další reakce: s octanem amonným a kyselinou octovou v methanolu a s diterc.butyldikarbonátem ve směsi methylenchloridu, vody a uhličitanu sodného. Získá se ethylester (RS)-[4-[2-(2acetoxyethyl)-4-[4-(terc.butoxykarbonylaminoimmomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]fenoxy]octové kyseliny: MS: 569 (100, M+H).
Příklad 163
Roztok 413 mg ethylesteru (Z)-(S)-[4-[2-[4-aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny a 120 mg 4-methylmorfolinu v 10 ml dichlormethanu se při 0 °C smísí s 98 mg trifosgenu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru a usazenina se odsaje na nuči. Získá se 50 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4,5-oxo-4,5dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 440 (M+H)+.
Příklad 164
K suspenzi 650 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá roztok 120 mg S-ethylchlorthioformiátu ve 2 ml dichlormethanu a směs se míchá 47 hodin při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanová fáze se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1:2. Získá se 230 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-(aminoethylsulfanylkarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyjoctové kyseliny, [a]20 D = +75,1° (chloroform, c = 0,7 %).
-69CZ 290024 B6
Příklad 165
Roztok 190 mg ethylesteru (S)-4-[2-[4-[(amino(2-terc.butyldimethylsilanyloxyethoxykarbonylimino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se při 20 °C smísí s 0,3 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M v tetrahydrofuranu) a smě se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, extrahuje vodou, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/5 % ethanol, jako elučního činidla. Získá se 56 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-[amino(2-hydroxyethoxykarbonylimino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 486 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
K roztoku 230 mg 2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethanolu a 101 mg 4—methylmorfolinu v 8 ml dichlormethanu se při 0 °C přidá 98 mg trifosgenu rozpuštěného ve 4 ml dichlormethanu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakční roztok přidá k suspenzi 510 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)—4—[2—[4—(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 10 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Po 10timinutovém míchání při teplotě místnosti se oddělí fáze. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla. Získá se 200 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-[(amino-(2terc.butyldimethylsilanyloxyethoxykarbonylimino)methyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, Rf = 0,73 (ethylacetát).
Příklad 166
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 104 mg 2-acetoxyethanolu, po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 4, jako elučního činidla, získá 75 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyethoxykarbonylimino)aminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Příklad 167
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoroacetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 118 mg 2-hydroxyethyIesteru propionové kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 4, jako elučního činidla, získá 175 mg (S)-2-[[4-[2-(ethoxykarbonylmethoxyfeny)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl]fenyl]iminomethylkarbamoyloxy]ethylesteru propionové kyseliny, MS (ISP): 542 (M+H)+.
Příklad 168
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 132 mg 2-hydroxyethylesteru izomáselné kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla, získá 42 mg (S)-2-[[4-[2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl] fenyl] iminomethylkarbamoyloxy]ethylesteru 2-methylpropionové kyseliny, MS (ISP): 556 (M+H)+.
-70CZ 290024 B6
Příklad 169
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 130 mg 2-hydroxyethylesteru methakrylové kyseliny, po chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 3, jako elučního činidla, získá 160 mg (S)-2-[[4-[2-(ethoxykarbonylmethoxyfenyI)-l-methyl2-oxoethylkarbamoyl] fenyl] iminomethylkarbamoyloxy]ethylesteru 2-methakrylové kyseliny, MS (ISP): 554 (M+H)+.
Příklad 170
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 166 mg 2-hydroxyethylesteru benzoové kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla, získá 130 mg (S)-2-[[4-[2-(ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-lmethyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenyl]iminomethylkarbamoyloxy]ethylesteru benzoové kyseliny, MS (ISP): 590 (M+H)+.
Příklad 171
Podobně jako v příkladu 165 se z511g trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 224 mg 2hydroxyethylesteru 2-acetoxybenzoové kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1: 4, jako elučního činidla, získá 210 mg (S)—2—[[4—[2— (ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenyl]iminomethylkarbamoyloxyjethylesteru 2-acetoxybenzoové kyseliny, MS (ISP): 648 (M+H)+.
Příklad 172
Podobně jako v příkladu 165 se z 511 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)- 4-[2-[4-(ammoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 103 mg 2-hydroxyethylamidu kyseliny octové, po chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla, získá 54 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-[(2-acetylaminoethoxykarbonylimino)aminomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 527 (M+H)+.
Příklad 173
Suspenze 263 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4—[2—[4—(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny, 217 mg 4-nitrofenoxykarbonyloxymethylesteru kyseliny octové a 165 mg 4-methylmorfolinu v 5 ml dichlormethanu a 5 ml tetrahydrofuranu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 4, jako elučního činidla. Získá se 193 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[4-(acetoxymethoxykarbonyliminoaminomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyjoctové kyseliny [a]20 D = +65,0° (chloroform, c = 0,6 %).
-71 CZ 290024 B6
Příklad 174
Podobně jako v příkladu 165 se z 250 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-4-[2-[4-(aminoiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny a 104 mg ethylesteru (Sj-mléčné kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla, získá 160 mg ethylesteru (S)-2-[[4-[(S)-2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)l-methyl-2-oxoethylkarbanoyl]fenyl]iminomethylkarbamoyloxy]propionové kyseliny, MS (ISP): 528 (M+H)+.
Příklad 175
Podobně jako v příkladu 31 se 380 mg methylesteru l-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4— benzoxazepin-4-ylacetyl)piperidin-4-yloxyoctové kyseliny nechá reagovat s octanem amonným. Reakční roztok se zkoncentruje a produkt se vysráží etherem. Získá se 130 mg acetátu methylesteru l-[8-(aminoiminomethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4yIacetyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 1,63 mg 4-kyansalicylové kyseliny a 1,26 g N-hydroxysukcinimidu ve 25 ml dichlormethanu a 25 ml dimethylformamidu se při 0 °C smísí s 2,06 g dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 16 hodin při 0 °C a vzniklá usazenina se odsaje na nuči. K matečnému louhu se přidá 1,4 ml triethylaminu a 1,38 terc.butylesteru N-(2-hydroxyethyl)glycinu (EP 288256) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se reakční roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 475 mg ter.butylesteru [(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)-(2-hydroxyethyl)amino]octové kyseliny, MS (ISP): 321 (M+H)+.
b) K roztoku 464 mg terc.butylesteru [(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)-(2-hydroxyethyl)amino]octové kyseliny a 570 mg trifenylfosfinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape při 0 °C 378 mg diethylazodikarboxylátu v 5 ml tetrahydrofuranu. Získaná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se roztok odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla. Získá se 300 mg terc.butylesteru 8-kyano-5oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yloctové kyseliny, MS (El): 246 (M-56).
c) Ve 300 mg produktu z předchozího stupně se při teplotě místnosti ve 4 ml dichlormethanu a 2 ml trifluoroctové kyseliny se odštěpí esterové skupiny. Získaný roztok se zkoncentruje, zbytek se odfiltruje s etherem na nuči a rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá 292 mg 4-methylmorfolinu, 597 mg O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a 330 mg hydrochloridu methylesteru 4-piperidinoxyoctové kyseliny. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se roztok zkoncentruje. Zbytek sé vyjme do ethylacetátu, organická fáze se promyje 1M roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 400 mg methylesteru l-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-ylacetyl)piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, MS (ISP): 402 (M+H)+.
Příklad 176
A) 350 mg ethylesteru (S)-[l-[2-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin-l,4benzoxazepin—4-yl)propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny se podrobí reakcí se sirovodíkem. Produkt této reakce se nechá reagovat s methyljodidem. Na získanou látku se působí
-72CZ 290024 B6 octanem amonným. Surový produkt se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18, čímž se získá 163 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-[l-[2-[8-(aminoiminomethyl)-5-oxo-2,3,4,5tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS (ISP): 447 (M+H)+.
B) K suspenzi 135 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)-[l-[2-[8-aminoiminomethyl)-5-oxo-
2.3.4.5- tetrahydro-l ,4-benzoxazepin-4-yl]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny ve 3 ml dichlormethanu a 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se přidá 29 mg ethylesteru chlormravenčí kyseliny. Suspenze se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, dichlormethanový extrakt se promyje vodou, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 86 mg ethylesteru (S)-[l-[2-[8-(aminoethoxykarbonyIiminomethyl)-5-oxo-
2.3.4.5- tetrahydro-l,4-benzoxazepin-4-yl]propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, MS (ISP): 519 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 1 g terc.butylesteru D-mléčné kyseliny a 0,95 ml triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se při 0 °C smísí s 1,93 g anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a smísí ještě s 0,95 ml triethylaminu a 1,43 g Oterc.butyldimethylsilylaminoethanolu. V míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla. Získá se 990 mg terc.butylesteru (S)-2-[2(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]propionové kyseliny, MS (El): 246 (M-57).
b) Podobně jako v příkladu 175 a) se 5 g 4-kyanosalicylové kyseliny nechá reagovat s 4,36 g produktu z předchozího stupně. Surový produkt se odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a terc.butylmethyletheru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 1,19 g terc.butylesteru (S)-2-[2-(terc.butyldimethylsilanyloxy)ethyl]-(4-kyano-2-hydroxybenzoyl)aminojpropionové kyseliny, MS (El): 449 (M+H)+.
c) Roztok 1,19 g produktu z předchozího stupně ve 25 ml etheru se smísí s 2,7 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M v tetrahydrofuranu). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, promyje 1M roztokem kyseliny ortofosforečné a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 704 mg terc.butylesteru (S)-2-[(4-kyano-2-hydroxybenzoyl}-(2hydroxyethyl)amino]propionové kyseliny, MS (ISP): 335 (M+H)+.
d) 669 produktu z předchozího stupně se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 175 b). Po chromatografii na silikagelu, za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla, se získá 345 mg terc.butylesteru (S)-2-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-benzoxazepin4-yl)propionové kyseliny, MS (El): 260 (M-56).
e) Způsobem popsaným v příkladu 175 c) se nechá reagovat 340 mg produktu z předchozího stupně s 243 mg ethylesteru 4-piperidinoxyoctové kyseliny. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 365 mg ethylesteru (S)-[ l-[2-(8-kyano-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l ,4—benzoxazepin-4-yl)propionyl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, [a]20 D - -18,8° (chloroform, c = 0,6 %).
Příklad 177 mg hydrojodidu ethylesteru (R,S)-4-[2-[4-aminoiminomethyl)-2-methoxybenzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny se způsobem popsaným v příkladu 176 B) nechá reagovat s 22
-73CZ 290024 B6 mg ethylesteru kyseliny chlormravenčí. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 58 mg ethylesteru (R,S)-[4—[2-[4(aminoethoxykarbonyliminomethyl)-2-methoxybenzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 500 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 1,92 g 4-kyanosalicylové kyseliny a 1,49 g N-hydroxysukcinimidu v 30 ml dichlormethanu a 30 ml dimethylformamidu se při 0 °C smísí s 2,43 g dicyklohexylkarbodiimidu. Získaná směs se míchá 16 hodin při -14 °C až 15 °C. Usazenina se odsaje na nuči. Matečného louhu, který obsahuje hydroxysukcinimidester 4-kyanosalicylové kyseliny, se použije přímo pro další reakci.
b) Z ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 23) (4,1 g) se odštěpí BOC-skupina reakcí s 1,75 ml trimethylsilyljodidu při 0 °C ve 40 ml dichlormethanu. Po přídavku 8 ml 4M kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se reakční roztok zkoncentruje. Zbytek se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu. Tento roztok se spolu s 2,6 ml 4methylmorfolinu se přidá k matečnému louhu získanému v předchozím stupni, který obsahuje hydroxysukcinimidester 4-kyanosalicylové kyseliny. Po 16 hodinách při teplotě místnosti se směs zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3 : 1, jako elučního činidla. Získá se 2,98 g ethylesteru (S)-[4-[2-(4-kyano-2hydroxybenzoylamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 397 (M+H)+.
c) 792 mg produktu z předchozího stupně se alkyluje reakcí s 0,19 ml methyljodidu za přítomnosti 830 mg uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se roztok zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1, jako elučního činidla. Získá se 580 mg ethylesteru (R,S)—[4— [2-(4-kyano-2-methoxybenzoylamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 411 (M+H)+.
d) Podobně jako v příkladu 31 se provedou reakce se sirovodíkem, methyljodidem a octanem amonným za použití 290 mg produktu z předchozího stupně, jako výchozí látky. Reakční roztok se zkoncentruje na polovinu a produkt se vysráží přidáním etheru. Získá se 183 mg hydrojodidu ethylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(aminoiminomethyl)-2-methoxybenzoylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 428 (M+H)+.
Příklad 178
Způsobem popsaným v příkladu 31 se provedou reakce se sirovodíkem, methyljodidem a octanem amonným za použití 1,4 g ethylesteru (R,S)-[4-[2-(4-kyanofenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny, jako výchozí látky. Odparek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofiiran, jako elučního činidla. Získá se 410 mg hydrojodidu ethylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(ammoiminomethyl)fenyl]-l-methyl2-oxoethyIkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 398 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Roztok 10,92 g 4-brombenzonitrilu v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape při -78 °C ke 37,5 ml 1,6N roztoku n-butyllithia. Vzniklá suspenze se míchá 30 minut při -78 °C a při téže teplotě přidá k 4,65 g (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-N-methoxy-N-methylpropionamidu v 80 ml tetrahydrofuranu a v míchání při -78 °C se pokračuje 1 hodinu. Červený reakční roztok se nalije k 1M kyselině ortofosforečné. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž
-74CZ 290024 B6 se získá 3,68 g terc.butylesteru (S)-2-(4-kyanofenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamové kyseliny, [α]20ο = -5,7° (c = 1, chloroform).
b) Způsobem popsaným v příkladu 177b) se v produktu z předchozího stupně (1,92 g) odštěpí BOC-skupina. Vzniklý hydrochlorid aminu se při 0 °C přidá k 1,89 g 4-terc.butyldimethylsilanyloxybenzoylchloridu ve 20 ml pyridinu. Roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla. Získá s 1,84 g (S)-4-(terc.butyldimethylsilanyloxy)-N-[2-(4-kyanofenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]benzamidu, [a]20 D = +45,9° (c = 0,7, chloroform).
c) Deprotekcí produktu z předchozího stupně (1,81 g) se získá 1,4 g (R,S)-N-[2-(4kyanofenyl)-l-methyl-2-oxoethyl-4-hydroxybenzamid, MS (ISP): 293 (M~H)+.
d) 1,4 g produktu z předchozího stupně se alkyluje reakcí s 0,65 ml ethylesteru kyseliny bromoctové za přítomnosti uhličitanu draselného v dimethylformamidu 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 1,23 g ethylesteru (R,S)-[4-[2-(4—kyanofenyI)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 381 (M+H)+.
Příklad 179
Roztok 50 mg ethylesteru (R,S)-[4-[2-[4-[amino(terc.butyldimethylsilanyloxyimino)methyl]fenyl]-l-methyl-2-oxoethyIkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny v 1 ml etheru se míchá s 0,1 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M v tetrahydrofuranu) po dobu jedné hodiny při 0 °C. Poté se směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 11 mg ethylesteru (R,S)-[4—[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 114 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Způsobem popsaným v příkladu 31 se nechá reagovat 0,6 g ethylesteru (R,S)-[4-[2-[4-(4kyanofenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny se sirovodíkem a poté se methyljodidem. 147 mg O-terc.butyldimethylsilylhydroxylaminu se nechá s takto vzniklým methylthioiminem v 6 ml tetrahydrofuranu 2 hodiny při teplotě místnosti. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3 : 2, jako elučního činidla. Získá se 50 mg ethylesteru (R,S)-[4-[2-[4-[amino(terc.butyldimethylsilanyloxyimino)methyl]fenyl]-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 414 (M113).
Příklad 180
743 mg hydrochloridu ethylesteru (S)-4-(2-píperidin-4-yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny ve 20 ml ethanolu se nechá reagovat s 20 ml akrylonitrilu 5 dní při 80 °C. Surový produkt získaný po odpaření reakční směsi se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol 5%. Získá se 250 mg ethylesteru (S)-[4-[2-[l-(2-kyanoethyl)piperidin-4-yloxyacetylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 446 (M+H)+.
Roztok 250 mg ethylesteru (S)-[4—[2-[l-(2-kyanoethyl)piperidin-4—yloxyacetylamino]propionyljfenoxyjoctové kyseliny v 10 ml dichlormethanu se při 0 °C smísí s 128 mg mchlorperoxobenzoové kyseliny. Směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Reakční roztok se promyje
-75CZ 290024 B6 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 140 mg ethylesteru ( S)—[4—[2—[ 1 -(hydroxypiperidin-4-yIoxyacetylamino)propionyl] fenoxy] octové kyseliny, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Příklad 181
Roztok 285 mg ethylesteru (S)-4-(2-piperidin-4—yloxyacetylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, 0,11 ml 4-methylmorfolinu a 217 mg 4-nitrofenoxykarbonyloxymethylesteru kyseliny octové se 5 hodin míchá při teplotě místnosti a potom zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 205 mg acetoxymethylesteru (S)—4-[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny, [a]20 D = +23,7° (c = 0,35, chloroform).
Příklad 182
Z 3,45 g terc.butylesteru (S)-4-[l-terc.butoxymethyl-2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl}-2oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny v 60 ml dichlormethanu se působením 30 ml kyseliny trifluoroctové odštěpí chránící skupina BOC. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 1,9 g trifluoracetátu ethylesteru (S)-[4—[3hydroxy-2-(2-piperidin-4-yloxyacetylamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 409 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) Podobně jako v příkladu 177 b) se v 3,5 g ethylesteru (S)—4-[3-terc.butoxy-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl]fenoxyoctové kyseliny (z příkladu 7d) odštěpí chránící skupina BOC a vzniklý amin se míchá 16 hodin při teplotě místnosti s 2,57 g l-terc.butoxykarbonylpiperidin—4yloxyoctové kyseliny za přítomnosti 2,95 g TPTU a 1,82 ml 4-methylmorfolinu v 60 ml dichlormethanu. Po odstranění rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se 3,5 g terc.butylesteru (S)-4-[l-terc.butoxymethyl-2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-2-oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje, MS (ISP): 565 (M+H)+.
Příklad 183
Podobně jako v příkladu 181 se 480 mg ethylesteru (S)-[4-[3-hydroxy-2-(2-piperidin-4yloxyacetylamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny nechá reagovat se 367 mg 4—nitrofenoxykarbonyloxymethylesteru octové kyseliny. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 161 mg ethylesteru (S)—[4—[2—[(l— acetoxymethoxykarbonylpiperidin-4—yloxy)acetylamino]-3-hydroxypropionyl]fenoxy]octové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 525 (M+H)+.
Příklad 184
Roztok 800 mg terc.butylesteru (S)—4—[[2—(4—ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethyl]methylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny v 10 ml dichlormethanu a 5 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a směs se potom odpaří.
-76CZ 290024 B6
Zbytek se chromatografuje na silylovém silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 509 mg trifluoracetátu ethylesteru (S>-4—[2— [methyl(piperidin-4-yloxyacetyl)amino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 407 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 5 g (S)-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-2-aminopropionové kyseliny se podrobí kondenzační reakcí s hydrochloridem 2,88 g hydrochloridu Ν,Ο-dimethylhydroxylaminu ve 100 ml dichlormethanu za přítomnosti 8,77 g TPTU a 5,96 ml 4-methylmorfolinu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1, jako elučního činidla. Získá se 4,43 g terc.butylesteru (S)—[ 1— (methoxymethylkarbamoyl)ethyljmethylkarbamové kyseliny, [a]20 D = -62,3° (c = 1, chloroform).
b) 4,1 g produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 3 a) nechá reagovat sp-brom-terc.butyldimethylsilylfenolem. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 95 : 5, jako elučního činidla. Získá se 2,82 g terc.butylesteru (S)—[2— (4-terc.butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, [a]2°o = -127,0° (c = 0,5, chloroform).
c) Deprotekcí 2,2 produktu z předchozího stupně se způsobem popsaným v příkladu 3 b) získá 1,41 g terc.butylesteru (S)-[2-(4-hydroxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamové kyseliny, [a]20 D = -178,4° (c = 0,7, chloroform).
d) 615 mg produktu z předchozího stupně se alkyluje způsobem popsaným v příkladu 3 c). Zbytek se chromatografiije na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1. Získá se 674 mg ethylesteru (S)-[4-[2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, [a]20 D = -135,0° (c = 0,5, chloroform).
e) Z produktu z předchozího stupně (810 mg) se způsobem popsaným v příkladu 177 b) odštěpí chránící BOC-skupina. Vzniklý amin se míchá s 498 mg 1-terc.butoxykarbonylpiperidin—4yloxyoctové kyseliny za přítomnosti 570 mg TPTU a 0,39 ml 4-methylmorfolinu ve 30 ml dichlormethanu 20 hodin při teplotě místnosti. Poté se ze směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 890 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Příklad 185
Roztok 850 mg terc.butylesteru (S)-4-[2-[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl]ethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny v 5 ml dichlormethanu a 2,5 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje. Získá se 760 mg trifluoracetátu ethylester (S)-[4-[2-(3-piperidin-4-yl-propionylamino)propionyl]fenoxyjoctové kyseliny ve formě bezbarvého oleje, MS (ISP): 391 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
Z ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny (740 mg) se způsobem popsaným v příkladu 177 b) odštěpí chránící BOC-skupina. Vzniklý amin se míchá s 50 mg l-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-ylpropionovou kyselinou za přítomnosti 570 mg TPTU a 0,46 ml 4—methylmorfolinu v 10 ml dichlormethanu 16 hodin při teplotě místnosti. Poté se ze směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a
-ΊΊ ethylacetátu 2 :3, jako elučního činidla. Získá se 890 mg terc.butylesteru (S)-4—[2—[2—(4— ethoxykarbonylmethoxyfenyI)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoyl]ethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje, MS (ISP): 491 (M+H)+.
Příklad 186
Způsobem popsaným v příkladu 181 se za použití 300 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)—[4—[2— (3-piperidin-4—ylpropionylaminů)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, po chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 :2, jako elučního činidla, získá 140 mg ethylesteru (S)-4-[2-[3-(l-acetoxymethoxykarbonylpiperidin-4-yl)propionylamino]propionyl]fenoxyjoctové kyseliny, (ISP): 507 (M+H)+.
Příklad 187
Roztok 100 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-l-(4-ethoxykarbonylmethoxybenzoyl)ethylkarbamoylmethoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a 1 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 70 mg trifluoracetátu ethylesteru [4-[(S)-2-[(R)-2-pyrrolidin-3yloxyacetylaminojpropionyljfenoxyjoctové kyseliny, MS (ISP): 379 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 4,1 g terc.butylesteru (R)-3-hydroxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny se za podmínek fázového přenosu nechá reagovat s 3,85 ml terc.butylesteru bromoctové kyseliny v 50 ml toluenu a 50 ml 50% hydroxidu sodného za přítomnosti 500 mg tetrabutylamoniumhydrogensulfátu. Reakce je skončena po 1 hodině. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1, jako elučního činidla. Získá se 4,98 g terč, butylesteru (R)-3terc.butoxykarbonylmethoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 302 (M+H)+.
b) Roztok 4,95 g produktu z předchozího stupně v 50 ml dichlormethanu a 25 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 40 ml dioxanu a 40 ml 1M hydroxidu sodného. Ke vzniklému roztoku se při teplotě místnosti přidá 4,3 g diterc.butyldikarbonátu ve 40 ml dioxanu a vzniklá směs se míchá 1,5 hodiny a potom zředí etherem. Organická fáze se promyje 1M hydroxidem sodným a vodná fáze se okyselí přidáním 3M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje etherem, a spojená etherová fáze se promyje, vysuší a zkoncentruje Získá se 0,72 g terc.butylesteru (R)-3karboxymethoxypyrrolidin-l-karboxylové kyseliny. 360 mg posledně uvedené sloučeniny se nechá reagovat s ethylesterem (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, z něhož byla odstraněna chránící skupina, v 15 ml dichlormethanu za přítomnosti 446 mg TPTU a 0,33 ml 4-methylmorfolinu. Reakční roztok se zkoncentruje a zbytek se chromatograficky přečistí. Získá se 100 mg terc.butylesteru (R)—3—[(S>—1—(4— ethoxykarbonylmethoxybenzoyl)ethylkarbamoylmethoxy)pynOlidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 479 (M+H)+.
Příklad 188
Roztok 290 mg terc.butylesteru (S)-6-[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl]-l,2,3,4,-tetrahydroizochinolin-2-karboxylové kyseliny ve 4 ml dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se
-78CZ 290024 B6 zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 174 mg trifluoracetátu ethylesteru (S)—[4— [2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-6-ylkarbonyIamino)propionyl]fenoxy]octové kyseliny, [a]20 D = +51,7° (c = 0,6, dimethylsulfoxid).
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) K roztoku 1,46 g hydrobromidu 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu v 10 ml dioxanu a 2 ml 1M hydroxidu sodného se při 0 °C současně přidá 1,38 g diterc.butyldikarbonátu v 10 ml dioxanu a 10 ml 1M hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pH směsi se nastaví přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové na 5 a směs se extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 1,0 g terc.butylesteru 6-hydroxy-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-2-karboxylové kyseliny, MS (El): 192 (M-57).
b) Roztok 918 mg produktu z předchozího stupně v 10 ml dichlormethanu se při -15 °C smísí nejprve s 1,2 ml triethylaminu a poté s 0,7 ml anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Usazenina se odsaje na nuči a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:1, jako elučního činidla. Získá se 1,02 g terc.butylesteru 6-trifluormethylsulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-karboxylové kyseliny, MS (El): 324 (M-57).
c) 950 mg produktu z předchozího stupně se nechá reagovat s oxidem uhelnatým za přítomnosti 17 mg octanu palladnatého, 32 mg l,3-bis(difenylfosfino)propanu a 0,4 ml triethylaminu ve 4 ml dimethylsulfoxidu a 2,6 ml methanolu 2 hodiny při 80 °C. Reakční roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje etherem. Etherová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá 443 mg 2-terc.butylester-6-methylesteru l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2,6-dikarboxylové kyseliny, MS (ISP): 292 (M+H)+.
d) 387 mg produktu z předchozího stupně se zmýdelní šestihodinovou reakcí při teplotě místnosti s 213 mg hydroxidu sodného v 9 ml methanolu a 1 ml vody. Reakční roztok se zkoncentruje a zředí vodou. Vodná fáze se extrahuje etherem. Hodnota pH se přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové nastaví na 5 a vzniklá usazenina se odsaje na nuči. Vyloučené krystaly se promyjí vodou a usuší. Získá se 274 mg 2-terc.butylesteru l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2,6dikarboxylové kyseliny, MS (El): 220 (M-57).
e) Z ethylesteru (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyI)fenoxyoctové kyseliny (313 g) se způsobem popsaným v příkladu 177 b) odštěpí chránící skupina BOC. Vzniklý amin se 48 hodin míchá s 247 mg produktu z předchozího stupně, 264 mg TPTU a 0,20 ml 4-methylmorfolinu v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 1, jako elučního činidla. Získá se 444 mg terc.butylesteru (S)-6-[2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2oxoethylkarbamoyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-karboxylové kyseliny, [a]20 D = +51,3° (c = 0,4, chloroform).
Příklad 189
Roztok 106 mg acetátu methylesteru l-[8-(aminoiminomethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzoxazepin-4-ylacetyl]piperidin-4-yIoxyoctové kyseliny (z příkladu 175) a 18 mg hydroxidu lithného v 5 ml methanolu a 0,5 ml vody se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se přídavkem 1M kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 3, načež se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako
-79CZ 290024 B6 elučního činidla. Získá se 60 mg l-[8-(aminoiminomethyl)-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,4benzoxazepin—4-ylacetyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny ve formě bílých krystalů, MS (ISP): 405 (M+H)+.
Příklad 190
Roztok 200 mg terc.butylesteru (R)-3-[(S)-l-(4—terc.butoxykarbonylmethoxybenzoyl)ethylkarbamoylmethoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu a 1 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 113 mg trifluoracetátu [4-[(S)-2-[(R)-2-pyrrolidin-3-yloxyacetylamino]propionyl]fenoxy]octové kyseliny, MS (ISP): 351 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
360 mg terc.butylesteru (R)-3-karboxymethoxpyrroIidin-l-karboxylové kyseliny (z příkladu 187 b) se podrobí kondenzační reakci s) terc.butylesterem (S)-4-(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)fenoxyoctové kyseliny, z něhož byla odstraněna chránící skupina, v 15 ml dichlormethanu za přítomnosti 446 mg TPTU a 0,33 ml 4—methylmorfolinu. Poté se reakční roztok zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 1 : 3, jako elučního činidla. Získá se 200 mg terc.butylesteru (R(—3—[(S)—1—(4— terc.butoxykarbonylmethoxybenzoyl)ethylkarbamoylmethoxy]pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny, MS (ISP): 507 (M+H)+.
Příklad 191
Způsobem popsaným v příkladu 185 se z 231 mg terc.butylesteru (S)—4—[[2—(4— terc.butoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamoyImethoxy]piperidin1-karboxylové kyseliny odstraní chránící skupina. Surový produkt se chromatografuje na silylovaném silikagelu RP18 za použití gradientu voda/tetrahydrofuran, jako elučního činidla. Získá se 113 mg trifluoracetátu (S)—4-[2-[methyl(piperidin—4—yloxyacetyl)amino]propionyl]fenoxyjoctové kyseliny, MS (ISP): 379 (M+H)+.
Výchozí látku je možno připravit následujícím způsobem:
a) 723 mg terc.butylesteru (S)-[2-(4-hydroxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamové kyseliny se alkyluje způsobem popsaným v příkladu 3 c). Zbytek po odpaření reakční směsi se chromatografuje na silikagelu za použit směsi hexanu a ethylacetátu 5 : 1, jako elučního činidla. Získá se 990 mg terc.butylesteru (S)-[4-[2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)propionyI]fenoxyjoctové kyseliny, [a]20 D = -124,5° (c = 0,4, chloroform).
b) Způsobem popsaným v příkladu 177 b) se z produktu z předchozího stupně (394 mg) při 78 °C odštěpí chránící skupina BOC. Vzniklý amin se 20 hodin míchá s 311 mg 1terc.butoxkarbonylpiperidin-4-yloxyoctové kyseliny za přítomnosti 356 mg TPTU a 222 mg 4methylmorfolinu ve 45 ml dichlormethanu 20 hodin při teplotě místnosti. Z reakčního roztoku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi terc.butylmethyletheru a hexanu 4 : 1, jako elučního činidla. Získá se 179 mg terc.butylesteru (S)-4-[[2-(4-terc.butoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethyl]methylkarbamoylmethoxy]piperidin-l-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, [a]20 D = -120,7° (c = 0,3, chloroform).
-80CZ 290024 B6
Příklad A
Sloučenina obecného vzorce I se o sobě známým způsobem použije jako účinná látka pró výrobu tablet následujícího složení:
pro tableta
účinná látka 200 mg
mikrokrystalická celulóza 155 mg
mukuřičný škrob 25 mg
mastek 25 mg
hydroxypropylmethylcelulóza 20 mg 425 mg
Příklad B
Sloučenina obecného vzorce I se o sobě známým způsobem použije jako účinná látka pro výrobu kapslí následujícího složení:
pro tableta
účinná látka 100,0 mg
kukuřičný škrob 20,0 mg
laktóza 95,0 mg
mastek 4,5 mg
stearan hořečnatý QÁ.mg 220,0 mg
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty kyseliny octové obecného vzorce I

Claims (26)

1. Deriváty kyseliny octové obecného vzorce I (I), kde
L představuje skupinu obecného vzorce L1 až L5
Αγγ
O G
-81 CZ 290024 B6
G (L·2) (I?) (L4) (I·5), přičemž neamidově vázaná karbonylová skupina ve skupině L a/nebo mezi skupinou L a M je popřípadě přítomna ve formě oximu;
A představuje skupinu obecného vzorce A1 až A4
X-Y (A1) (A2) (A3) (A4)
E1 a E2 jednotlivě představují atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, skupinu P(O)(O-nižší alkyl)2, C(O)OR’, OCXCOR1, OC(O)OR’ nebo C(O)SR’, přičemž alespoň 15 jeden ze zbytků E1 a E2 představuje vodík; nebo
-82CZ 290024 B6
E1 a E2 dohromady s atomy dusíku, k nimž jsou vázány, představují (5,5-dimethyl- nebo 5oxo)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-ylskupinu;
R1 představuje nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou, nižší alkoxykarbonylskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, nižší alkenoyloxyskupinou, popřípadě nižší alkanoyloxysubstituovanou benzoyloxyskupinou nebo skupinou vzorce nižší alkylCONH, fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo nižší alkoxyskupinou a popřípadě vázána prostřednictvím nižší alkylenskupiny nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části, jejíž řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku;
jeden ze zbytků X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižší alkylskupinu, Cnižší alkoxyskupinu nebo atom dusíku;
D představuje skupinu (CH2)S nebo (CH2)tO;
s znamená číslo do 1 do 4;
man znamená číslo od 0 do 5;
t znamená číslo 0 až 3, přičemž však součet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý ze součtů m + tan + tmá hodnotu alespoň 1;
p a q znamená číslo od 0 do 5, přičemž však součet p + q má hodnotu od 2 do 5;
W1 představuje skupinu CH2, nižší alkyl-CH, nižší alkyl-OC(O)CH, NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N;
W2 představuje atom kyslíku, NH, alkylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo nižší alkyl-OC(O)N;
G představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinou, skupinou NH2, NH-Ra, N(RaRb), ORa, CONH2, CONH-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenylskupinou nebo fenylskupinou, jež je substituována hydroxyskupinou, aminoskupinou, skupinou NH-Ra, N(RaRb) nebo ORa;
Ra a Rb nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkylkarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, foroylskupinu, benzoylskupinu nebo benzoylskupinu substituovanou alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinou;
M představuje 1,4—piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině nebo 1,4-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2COO-nižší alkyl;
Q představuje atom kyslíku, skupinu CH2, NH, alkylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxylkarbonyl-N s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo nižší alkyl-OC(O)N;
-83CZ 290024 B6
T představuje aminoskupinu nebo skupinu vzorce NH-nižší alkyl nebo NH-nižší alkyl(COOH nebo COO-nižší alkyl), nižší alkoxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COO-nižší alkyl, skupinou nižší alkyl-COO nebo skupinou nižší alkyl-OCOO substituovanou nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkenyloxyskupinu, nebo skupinu vzorce OT;
T představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, popřípadě přes nižší alkylen vázanou fenylskupinu nebo pyridylskupinu nebo popřípadě přes nižší alkylen vázanou a popřípadě kyslíkem, skupinou NH nebo skupinou NCOO-nižší alkyl přerušenou cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části;
přičemž však
a)
T je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny a fenyl-nižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L1 ayV O G (L1) A představuje skupinu vzorce A1 E1— E2— X—Y (A1)
jeden ze symbolů E1 a E2 představuje vodík a druhý představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH nebo N,
W1 představuje skupinu vzorce NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
G má shora uvedený význam,
M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině a
Q představuje atom kyslíku;
b)
T je odlišný od vodíku, nižší alkylskupiny, fenyl-skupiny a fenyl-nižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L11, L31 nebo L41
-84CZ 290024 B6 (LU)
H
A
A představuje skupinu vzorce A1 (Χ31) (L4í) (AX) jeden ze symbolů E1 a E2 představuje vodík a druhý představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu, jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH, C-nižší alkyl, C-nižší alkoxy nebo atom dusíku,
R° a G° představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu,
W4 představuje skupinu vzorce C=O nebo C=NOH,
M představuje 1,4—fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2COOnižší alkyl a
Q představuje skupinu vzorce O, CH2 nebo NH;
c)
A může představovat skupinu vzorce A3 pouze když L představuje skupinu vzorce L1 a M představuje 1,4-fenylenskupinu a
d)
G nepředstavuje atom vodíku, když L znamená skupinu vzorce L1 a A znamená skupinu vzorce A3 nebo A4;
přičemž přívlastkem „nižší“ jsou označovány skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku;
jakož i jejich hydráty nebo solváty a fyziologicky vhodné soli.
-85CZ 290024 B6
2. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
L představuje skupinu obecného vzorce L1 (L1)
A představuje skupinu obecného vzorce A1, A2 nebo A30 (A2) (CHík
L (CHz)n ^>—(CH2),OCH2 (A30) jeden ze symbolů E1 a E2 představuje atom vodíku a zbývající představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, skupinu PO(O-nižší alkyly, C(O)OR? nebo OC(O)R';
R1 představuje nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou, nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo nižší alkoxyskupinou a popřípadě vázána prostřednictvím nižší alkylenskupiny nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části, jejíž řetězec je popřípadě přerušen atomem kyslíku;
jeden ze zbytků X a Y představuje skupinu CH a druhý skupinu CH nebo atom dusíku;
man znamená číslo od 0 do 5; a t znamená číslo 0 až 3, přičemž však součet m + n má hodnotu od 1 do 5 a každý ze součtů m + tan + tmá hodnotu alespoň 1;
W1 představuje skupinu CH2, nižší alkyl-OC(O)CH, NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxynižší alkyl-N;
G má význam uvedený v nároku 1;
M má význam uvedený v nároku 1;
Q představuje atom kyslíku;
T představuje skupinu vzorce OT; a
-86CZ 290024 B6
T představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkyl skupinu nebo cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklické části, která je popřípadě vázána přes nižší alkylenskupinu a která je popřípadě přerušena kyslíkem;
přičemž však
a)
T je odlišný od vodíku a nižší alkylskupiny, pokud
A představuje skupinu vzorce A1 (A1)
E1 a E2 představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y, G a Q mají výše uvedený význam;
W1 představuje skupinu vzorce NH, nižší alkyl-N nebo nižší alkoxy-nižší alkyl-N,
M představuje 1,4-piperidylenovou skupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině;
b)
T je odlišný od vodíku a nižší alkylskupiny, pokud
L představuje skupinu vzorce L11
A představuje skupinu vzorce A1 (A1)
E1 a E2 představuje vodík, terc.butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu,
X, Y a Q mají výše uvedený význam;
R° a G° představuje nižší alkylskupinu, a
M představuje 1,4-fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována nižší alkylskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo skupinou vzorce OCH2COOH nebo OCH2COOnižší alkyl,
-87CZ 290024 B6 přičemž přívlastkem „nižší“ má význam uvedený v nároku 1;
jakož i jejich fyziologicky vhodné soli.
3. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a
A představuje skupinu A1 spadající do rozsahu obecného vzorce I-A kde E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q a T mají stejný význam jako v nároku 1.
4. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 nebo 3, kde jeden ze symbolů E1 a E2 představuje atom vodíku a zbývající představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce C(O)OR’ nebo OC(O)OR‘.
5. Deriváty kyseliny octové podle nároku 4, kde R1 představuje nižší alkylskupinu, jako ethylskupinu, butylskupinu nebo izobutylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, jako methoxyethylskupinu, nižší alkylskupinu, která je substituována benzoyloxyskupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou, jako je benzoyloxymethylskupina, acetoxymethylskupina, acetoxyethylskupina nebo pivaloyloxymethylskupina, nebo fenylskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
6. Deriváty kyseliny octové podle nároků 1, 3, 4 nebo 5, kde jeden ze symbolů X a Y představuje skupinu CH a zbývající představuje skupinu CH nebo N a/nebo kde W1 představuje skupinu NH nebo CH2 a/nebo kde Q představuje kyslík nebo methylenskupinu.
7. Deriváty kyseliny octové podle některého z nároků 1 a 3 až 6, kde G představuje vodík, nižší alkylskupinu, jako methylskupinu nebo ethylskupinu nebo nižší alkoxykarbonylamino-nižší alkylskupinu, jako ethoxykarbonylaminopropylskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
8. Deriváty kyseliny octové podle některého z nároků 1 a 3 až 7, kde M představuje 1,4piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, 1,4-fenylenskupinu nebo 1,4fenylenskupinu, která je substituována skupinou vzorce OCH2COO-nižší alkyl, jako methoxykarbonylmethoxyskupinou; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
9. Deriváty kyseliny octové podle některého z nároků 1 a 3 až 8, kde T představuje nižší alkoxyskupinu, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, terc.butoxyskupina nebo hexoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupinu, jako je methoxyethoxyskupina, nižší alkenyloxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce COO-nižší alkyl, jako je 2-izobutoxykarbonyl-2-pentenyloxyskupina, nižší alkoxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce nižší alkyl-COO, jako je pivaloyloxymethoxyskupina, nižší alkoxyskupinu, která je substituována skupinou vzorce nižší alkyl-O-COO, jako je 1-izopropoxykarbonyloxyethoxyskupina, cykloalkoxyskupinu, jejíž řetězec je popřípadě přerušen kyslíkem, jako je tetrahydropyranyloxyskupina, pyridylskupinu vázanou přes nižší alkylenoxyskupinu, jako je 3- nebo 4-piridylmethoxyskupina nebo cykloalkylskupinu, která je vázána přes nižší alkylenoxyskupinu a která je popřípadě přerušena skupinou vzorce NCOO-nižší alkyl, jako je 1terc.butoxykarbonyl-3 nebo 4-piperidylmethoxyskupina; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
-88CZ 290024 B6
10. Deriváty kyseliny octové podle některého z nároků 1 až 9, zvolené ze souboru zahrnujícího:
ethylester (S)-4-[2-[4-[imino-2-(methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminohydroxyiminomethyl]benzoylanimo]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, tetrahydropyran-4-ylester (S)-4-[2-[4-(ethoxykarbonylaminoiniinomethyl)benzoylamino]propionyljfenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[aminoethoxykarbonyloxnninomethyl]benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, ethylester (S)-4-[2-[4-(iminofenoxykarbonylaminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny,
2-methoxyethylester (S)-4-[2-[4-[imino-(2-methoxyethoxykarbonylamino)methyl]benzoylaminojpropionyljfenoxyoctové kyseliny, ethylester (Z)-(S)-4-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]fenoxyoctové kyseliny, izopropylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4—(aminoethoxykarbonyliminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, izopropylester (E/Z)—(S)—1—[2—[4—(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyoctové kyseliny, izopropylester [l-[4-[4-(ethoxykarbonylaminoiniinomethyl)fenyl]-4-oxobutyryl]piperidm-4yloxy] octové kyseliny, izopropylester (R,S)-[l-[4-[4-(izobutoxykarbonylaminoiminoniethyl)fenyl]-2-methyl-4-oxobutyrylJpiperidin-4-yloxyjoctové kyseliny a ethylester (E/Z)-(S)-l-[2-[4—(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4yloxyoctové kyseliny.
11. Deriváty kyseliny octové podle některého z nároků 1 a 3 až 9, zvolené ze souboru zahrnujícího:
(R/S)-l-izopropoxykarbonyloxyethylester (Z)-(S)-[l-[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxy] octové kyseliny, pyridin-3-ylmethylester (R)-(E)/(Z)-[ 1 -[4-[4-(aminohydroxyiminoniethyl)fenyl]-2-methy 1-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, pyridin-4-ylmethylester (R)-(E)/(Z)-[l-[4-[4-(aminohydroxyimmomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, terc.butylester (E) nebo (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2methyl-4-oxobutyryl]piperidm—4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny,
-89CZ 290024 B6 ethylester (R)-[l-[4-[4-(benzoyloxymethoxykarbonylaminoiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, ethylester (R)-[l-[4-[4-(iminopivaloyloxymethoxykarbonylaminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxy]octové kyseliny, terc.butylester (E)- nebo (Zj-(R)-4-[l-[4-[4-(aminohydroxyiminomethyl)fenyl]-2-methyl-4oxobutyryl]piperidin-4-yloxyacetoxymethyl]piperidin-l-karboxylové kyseliny a ethylester (S)-[4-[2-[4-[(2-acetoxyethoxykarbonylimino)aminomethyl]benzoylamino]propionyljfenoxyjoctové kyseliny.
12. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A3 spadající do rozsahu obecného vzorce I-B kde E1, m, n, D, W1, G, Q a T mají stejný význam jako v nároku 1; a M představuje 1,4— fenylenskupinu.
13. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 nebo 12, kde E1 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce C(O)OR‘, man představuje vždy číslo 2 a/nebo D a Q představuje vždy atom kyslíku a/nebo W1 představuje skupinu NH a/nebo G představuje nižší alkyIskupinu, jako methylskupinu a/nebo T představuje nižší alkoxyskupinu, jako ethoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
14. Deriváty kyseliny octové podle nároku 13, kde E1 představuje nižší alkanoyloxy-nižší alkoxykarbonylskupinu, jako acetoxymethoxykarbonylskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
15. Derivát kyseliny octové podle nároků 12, 13 nebo 14, kterým je acetoxymethylester (S)—4— [2-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-l-methyl-2-oxoethylkarbamoylmethoxy]piperidin-lkarboxylové kyseliny.
16. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A2 spadající do rozsahu obecného vzorce I-C
O G (I-C), kde E1, X, Y, W1, G, M, Q a T mají stejný význam jako v nároku 1, zejména kde Q představuje atom kyslíku a T představuje hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
17. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L1 a A představuje skupinu A4 spadající do rozsahu obecného vzorce I-D
-90CZ 290024 B6 kde E1, p, q, W1, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, zejména, kde M představuje 1,4fenylenskupinu, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
18. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L2 a A představuje skupinu A1 spadající do rozsahu obecného vzorce I-E (I-E) kde E1, E2, X, Y, W2, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, zejména, kde M představuje
1,4—piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
19. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L3 a A představuje skupinu A1 spadající do rozsahu obecného vzorce I-F (I-F) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, zejména, kde M představuje
1,4-piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
20. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L4 a A představuje skupinu A1 spadající do rozsahu obecného vzorce I-G
O
O O (I-G) kde E1, E2, X, Y, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, zejména, kde M představuje
1,4—fenylenskupinu, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
21. Deriváty kyseliny octové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde L představuje skupinu L5 spadající do rozsahu obecného vzorce I-H
-91 CZ 290024 B6 (I-H) kde E1, E2, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, zejména, kde M představuje 1,4piperidylenskupinu vázanou přes atom dusíku ke ketoskupině, Q představuje kyslík a T představuje nižší alkoxyskupinu; přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
22. Deriváty kyseliny octové podle nároků 1 až 21 pro použití jako farmaceuticky účinné látky.
23. Způsob výroby derivátů kyseliny octové obecného vzorce I, a jejich fyziologicky přijatelných solí podle nároku 1, vy z n a č uj íc í se tím, že se
a) ve sloučenině obecného vzorce Π (II), kde L° představuje skupinu vzorce L10, L20, L30, L40 nebo L50 (L30), (L40), (Ir50), kde A° představuje skupinu A obsahující chráněnou aminoskupinu nebo chráněnou amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1 a A01 představuje chráněnou amidinoskupinu,
-92CZ 290024 B6 rozštěpí chráněná aminoskupina nebo chráněná amidinoskupina, nebo se
b) ve sloučenině obecného vzorce ΙΠ kde L100 představuje skupinu vzorce L101, L201, L301, L401 nebo L501 (L101),
G (L201),
O
Vy (L301), (L401), (L501), kde A100 představuje skupinu A obsahující volnou amidinoskupinu a A, W1, W2, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, nebo v její soli, převede volná amidinoskupina na amidinoskupinu substituovanou skupinou E1 nebo E2; nebo se
c) ve sloučenině obecného vzorce IV (IV), kde L11 představuje skupinu vzorce L1U, L112, L113, L114 nebo L115
-93CZ 290024 B6 kde X, Y, W1, W2, G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, převede kyanoskupina obsažená ve skupině vzorce L11 na amidinoskupinu, která je popřípadě substituována skupinou E1 nebo E2; nebo se
d) amin obecného vzorce V
R2 O O
G (V), kde R2 představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu nebo nižší alkoxy-nižší alkylskupinu a G, M, Q a T mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce
A-COOH, kde A má význam uvedený v nároku 1, nebo s jejím funkčním derivátem; a
e) popřípadě se reaktivní skupina obsažená ve sloučenině obecného vzorce I funkčně obmění a
f) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na svou fyziologicky vhodnou sůl nebo se sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na odpovídající volnou kyselinu nebo bázi;
přičemž přívlastek „nižší“ má význam uvedený v nároku 1.
-94CZ 290024 B6
24. Farmaceutický prostředek, zejména pro léčbu nebo profylaxi chorob, které jsou vyvolány vazbou adhezivních proteinů na krevní destičky, jakož i agregací krevních destiček a adhezí buňka-buňka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát kyseliny octové podle některého z nároků 1 až 21.
25. Použití derivátu kyseliny octové podle některého z nároků 1 až 21 pro výrobu léčiv určených pro léčbu nebo profylaxi chorob, které jsou vyvolány vazbou adhezivních proteinů na krevní destičky, jakož i agregací krevních destiček a adhezí buňka-buňka, zejména pro léčbu nebo profylaxi trombů krevních destiček, trombózy, mozkové mrtvice, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy nebo osteoporózy nebo léčiv, která jsou vhodná jako protinádorové prostředky nebo jako prostředky pro hojení ran.
26. Derivát kyseliny octové podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, kterým je ethyl-(E/Z)-(S)-l[2-[4-(aminohydroxyiminomethyl)benzoylamino]propionyl]piperidin-4-yloxyacetát.
CZ19943011A 1993-12-03 1994-12-02 Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ290024B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH360993 1993-12-03
CH319894 1994-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ301194A3 CZ301194A3 (en) 1995-09-13
CZ290024B6 true CZ290024B6 (cs) 2002-05-15

Family

ID=25692439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19943011A CZ290024B6 (cs) 1993-12-03 1994-12-02 Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5726185A (cs)
EP (1) EP0656348B1 (cs)
JP (1) JP2901509B2 (cs)
KR (1) KR100335541B1 (cs)
CN (1) CN1075062C (cs)
AT (1) ATE192430T1 (cs)
AU (1) AU687905B2 (cs)
BG (1) BG62399B1 (cs)
CA (1) CA2136903C (cs)
CZ (1) CZ290024B6 (cs)
DE (1) DE59409322D1 (cs)
DK (1) DK0656348T3 (cs)
ES (1) ES2147210T3 (cs)
FI (2) FI945688A7 (cs)
GR (1) GR3034111T3 (cs)
HU (1) HUT71332A (cs)
IL (1) IL111784A0 (cs)
IS (1) IS4237A (cs)
LV (1) LV11318B (cs)
MY (1) MY112417A (cs)
NO (1) NO302169B1 (cs)
NZ (1) NZ270020A (cs)
PT (1) PT656348E (cs)
RO (1) RO117846B1 (cs)
RU (1) RU2151768C1 (cs)
SI (1) SI0656348T1 (cs)
SK (1) SK282058B6 (cs)
TW (1) TW472042B (cs)
UA (1) UA35592C2 (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011180A1 (fr) * 1994-10-07 1996-04-18 Meiji Seika Kabushiki Kaisha COMPOSE η-DICETONE POSSEDANT UN EFFET INHIBITEUR DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
CN1085980C (zh) * 1995-08-30 2002-06-05 G·D·瑟尔公司 间－胍基、脲基、硫脲基或氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作整合素拮抗剂
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
WO1997036862A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
DE19622189A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Bayer Ag 3-Cyanaryl-pyrazole
WO1998034935A1 (en) * 1997-02-06 1998-08-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1140193A2 (en) 1998-12-23 2001-10-10 G.D. SEARLE &amp; CO. Use of an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7759387B2 (en) 2003-10-08 2010-07-20 Piramal Life Sciences Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
EP1682537B1 (en) * 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
EP2444079B1 (en) 2005-05-17 2016-11-30 SARcode Bioscience Inc. Compositions and Methods for Treatment of Eye Disorders
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
CN101873797A (zh) 2007-10-19 2010-10-27 萨可德公司 用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物和方法
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2009128933A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011521896A (ja) * 2008-04-15 2011-07-28 サーコード コーポレイション 免疫関連障害に対する局部治療に使用するための局所ｌｆａ−１アンタゴニスト
US20110230428A1 (en) * 2008-07-22 2011-09-22 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8378105B2 (en) 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2844128C (en) 2011-08-30 2020-09-01 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
PH12014500472A1 (en) 2011-08-30 2014-05-12 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BR112015001608B1 (pt) 2012-07-25 2022-08-23 Novartis Ag Métodos para purificação e síntese de um composto inibidor lfa-1, mistura reacional e composições compreendendo o dito composto e composto isolado inibidor lfa-1
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
AP2017009724A0 (en) 2014-07-17 2017-01-31 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
US20210371379A1 (en) 2018-09-20 2021-12-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of 4-({(4s)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-[4(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-l-prolyl}amino) benzoic acid and novel crystal form thereof
CN113075343B (zh) * 2020-01-04 2024-02-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种羟胺及其盐的检测方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE48623B1 (en) * 1978-08-31 1985-03-20 Mitsubishi Chem Ind Alpha-(n-arylsulfonyl-l-argininamides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these substances
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
JPS5993054A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
EP0483403A1 (en) * 1990-10-31 1992-05-06 Hoechst Aktiengesellschaft Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
UA39849C2 (uk) * 1991-03-26 2001-07-16 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ N-АЦИЛ-<font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇХ ФІЗІОЛОГІЧНО ПРИЙНЯТНІ СОЛІ, ПРОСТІ АБО СКЛАДНІ ЕФІРИ, АМІДИ АБО ЇХ ГІДРАТИ ЯК ФАРМАЦЕВТИЧНО АКТИВНІ РЕЧОВИНИ
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO1994015913A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK0641770T3 (da) 1993-03-17 1998-06-02 Meiji Seika Co Hidtil ukendte forbindelser med blodpladeaggegationsinhiberende aktivitet
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
WO1995001336A1 (fr) * 1993-06-30 1995-01-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveau derive de piperidine

Also Published As

Publication number Publication date
CN1075062C (zh) 2001-11-21
FI945688A0 (fi) 1994-12-02
TW472042B (en) 2002-01-11
DE59409322D1 (de) 2000-06-08
NO944650L (no) 1995-06-06
PT656348E (pt) 2000-10-31
UA35592C2 (uk) 2001-04-16
ATE192430T1 (de) 2000-05-15
HU9403441D0 (en) 1995-02-28
ES2147210T3 (es) 2000-09-01
RU2151768C1 (ru) 2000-06-27
IS4237A (is) 1995-06-04
NZ270020A (en) 1997-05-26
EP0656348A2 (de) 1995-06-07
NO302169B1 (no) 1998-02-02
CA2136903A1 (en) 1995-06-04
SK145894A3 (en) 1995-09-13
FI20011980A7 (fi) 2001-10-11
CA2136903C (en) 2006-06-06
CN1112104A (zh) 1995-11-22
BG62399B1 (bg) 1999-10-29
KR950017928A (ko) 1995-07-20
FI20011980L (fi) 2001-10-11
RO117846B1 (ro) 2002-08-30
RU94042929A (ru) 1996-10-27
GR3034111T3 (en) 2000-11-30
MY112417A (en) 2001-06-30
US5726185A (en) 1998-03-10
EP0656348A3 (de) 1995-09-06
IL111784A0 (en) 1995-01-24
DK0656348T3 (da) 2000-09-11
SI0656348T1 (en) 2000-08-31
CZ301194A3 (en) 1995-09-13
NO944650D0 (no) 1994-12-02
EP0656348B1 (de) 2000-05-03
HUT71332A (en) 1995-11-28
AU687905B2 (en) 1998-03-05
FI945688A7 (fi) 1995-06-04
JPH07196592A (ja) 1995-08-01
KR100335541B1 (ko) 2003-06-11
SK282058B6 (sk) 2001-10-08
JP2901509B2 (ja) 1999-06-07
LV11318A (lv) 1996-06-20
US5973188A (en) 1999-10-26
AU7909094A (en) 1995-06-08
BG99233A (en) 1995-09-29
LV11318B (en) 1996-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290024B6 (cs) Deriváty kyseliny octové, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US5658928A (en) Amino acid derivatives
AU731819B2 (en) Benzamidine derivatives
US20030171400A1 (en) Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
CA2256438C (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
EP2162436A1 (en) Novel case of renin inhibitors
US20030139414A1 (en) Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
US5545658A (en) Amino acid derivatives
EP0544620A1 (en) Macrocyclic lactams as inhibitors of atrial natriuretic factors (ANF)-degrading neutral endopeptidase (NEP)
CA2626568A1 (en) Renin inhibitors nitroderivatives
HRP940961A2 (en) Acetic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031202