BG62399B1 - Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване - Google Patents

Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване Download PDF

Info

Publication number
BG62399B1
BG62399B1 BG99233A BG9923394A BG62399B1 BG 62399 B1 BG62399 B1 BG 62399B1 BG 99233 A BG99233 A BG 99233A BG 9923394 A BG9923394 A BG 9923394A BG 62399 B1 BG62399 B1 BG 62399B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
ester
lower alkyl
phenyl
group
Prior art date
Application number
BG99233A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99233A (en
Inventor
Leo Alig
Paul Hadvary
Mueller Marianne Huerzeler
Marcel Mueller
Beat Steiner
Thomas Weller
Original Assignee
F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann- La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann- La Roche Ag
Publication of BG99233A publication Critical patent/BG99233A/bg
Publication of BG62399B1 publication Critical patent/BG62399B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/16—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2479—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C07F9/2491—Compounds containing the structure P(=X)n-N-acyl, P(=X)n-N-heteroatom, P(=X)n-N-CN (X = O, S, Se; n = 0, 1) containing the structure P(=X)n-N-N (X = O, S, Se; n = 0, 1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Производните се използват за лечение или профилактика на заболявания, причинени от свързването на адхезивни протеини с тромбоцитите от тромбоцитната агрегация и междуклетъчната адхезия. Те имат формула, в която радикалите L, M, Q и Т имат значенията, посочени в описанието. Получават се чрез отцепване на защитните групи в съответните защитени съединения или чрез превръщането на цианогрупата на съответните нитрили в амидиногрупа.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на оцетната киселина, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични препарати, които съдържат тези съединения, и до използването на съединенията за получаване на фармацевтични препарати.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася, по-специално до производни на оцетната киселина с формула
като една от L-групите и/или една от групите L и М, които не съдържат амидно свързана карбонилна група, могат също да бъдат под формата на оксим;
А е група с формула от А! до А2
като Е1 и Е2 са Н, нисш алкил, ОН, нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, карбоксинисш алкил, Р/0/(О-нисшалкил)2, С(О)О1%, OC(O)R,, OC(O)ORj или C(O)SRP като поне един от Е, и Е2 е Н, или Е, и Е2 заедно с Nатом, за който са прикачени, образуват групата (5,5-диметил- или 5-оксо)-4,5-дихидро-1, 20 2’4 -оксадиазол-3-ил;
Rj е нисш алкокси-нисш алкил, нисш алкил, ОН, СООН, нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси, нисш алкеноилокси, през евентуално заместен бензоилокси или чрез 25 нисш алкил-CONH на заместен нисш алкил, или евентуално заместени и евентуално чрез нисши алкили, свързани с фенил, или евентуално чрез 0 свързан циклоалкил; един от радикалите X и Y е СН, другият СН, С-висш 20 алкил, С-нисшалкокси или N; D е групата / CH2/s или (CH2)t; s има стойност 1 до 4; m и η - от 0 до 5 и t - от 0 до 3; но m+n имат стойност от 1 до 5 и всеки сбор от m + t и n + t е наймалко I; р и q имат стойност от 0 до 5, но 25 сборът от р + q е от 2 до 5; W1 е СН2, нисш алкил-СН, нисш алкил-ОС/О/СН, NH, нисш алкил-, -N, или нисш алкокси-нисш алкил-N;
W2 е 0, NH, ацил-N или нисш алкилOC(O)-N, G е Н или характерните групи за 40 една а-аминокарбоксилна киселина;
М е свързан чрез кетогрупа с N-атом на 1, 4-пиперидин, или евентуално 1,4-фенил, субституиран с нисш алил, нисш алкокси, ОСН2СООН или ОСН2СОО-нисш алкил, Q е 0, СН2, NH, 45 ацил-N или нисш алкил ОС(O)N, Т е NH2, NHнисш алкил, NH-нисш алкил /СООН или СООнисш алкил/, заместени с нисш алкокси, СООН, COO-нисш алкил, нисш алкил- СОО или нисш алкил-ОСОО нисш алкилокси или нисш 50 алкенилокси, или групата ОТ;
Т е Н, нисш алкил, евентуално фенил, или пиридил, свързан с нисш алкилен или цик лоалкил, свързан с нисш алкилен и евентуално е прекъснат през 0, NH или NCOO-нисш алкил, при условие, че а/ Т’ е различно от Н, нисш алкил и фенил-нисш алкил, ако L е група с формула ayV
О G 1
А е група с формула
един от радикалите Е( и Е2 е водород, а другият е водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, един от радикалите от X и Y е СН, а другият е СН или N и W1 е NH, нисш алкилN или нисш алкокси-нисш алкил-N, G има посочените по-горе значения, М е N-атом на кетогрупата, свързана в 1,4-пиперидинил и Q има стойност 0, и при условие, че б/ Т е различно от Н, нисш алкил, фенил и фенил-нисш алкил, ако
L е група с формула Ln, L31 или L41
А е група с формула
единият от радикалите Е, и Е2 е водород, а другият е водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
единият от радикалите X и Y е СН, другият е СН, С-нисш алкил, С-нисш алкокси или N;
R° и G° са Н или нисш алкил;
W4 е С=О или C=NOH;
М е 1,4-фенилни, субституиран евентуално с нисш алкил, нисш алкокси, ОСН2СООН или ОСН2СОО-нисш алкил; и Q има стойност
0, СН2 или NH, както и техните хидрати или солвати и физиологично поносими соли.
Съгласно изобретението “нисш” означава група с права или разклонена верига от 1 до 6, за предпочитане от 1 до 4 С-атома. Примери за нисш алкил са метил, етил, пропил, изопропил, η-, s- и t-бутил и хексил; за нисш алкокси са метокси и етокси, за нисш алканоил са ацетил и пропионил. Метакрилоил е пример за нисш алкеноил и пентенилокси - за нисш алкенилокси.
Примери за заместители на фенилната група R1 са халоген и нисш алкокси. Други премира за групата R1 са бензил и евентуално 0-свързан С3-С6 циклоалкил като тетрахидропиранил. Примери за заместители на една от съдържащите се в R1 бензоилини групи са нисш алканоилокси групи, като ацетокси.
Примери за циклоалкилни групи Τ’, свързани или с нисш алкил или евентуално чрез 0, ΝΗ или; NCOO-нисш алкил, са такива с 3 до 6 С-атоми в цикличната част, като циклопропилметил, циклохексил, тетрахидропиранил, пиперидинил и №(1-бутоксикарбонил пиперидинил.
Изразът “характеризираща група за ааминокарбоксилна киселина” означава групата G в една природна или синтетична а-аминокиселина с формула H2NICH(G)COOH. Съдържащите се в природните а-аминокиселини групи G са метил /в аланин/, изопропил /във валин/, бензил /във фенилаланин/, рхидроксибензил /в тирозин/, CH2SH /в цистеин/, СН2ОН /в серин/, 1-хидроксиетил /в треонин/ и други подобни. Други примери за групата G са нисши алкилни групи, субституирани с OH, SH, нисш алкилтиол, арил, NH2, NH-Ra, N (Ra,Rb) или ORa, като Ra и Rb са нисш алкил, нисш алкокси-нисш алкил, ацил или нисш алкоксикарбонил. Друга нисша алкилна група G може да бъде субституирана с CONH2 или CONH-нисш алкил. Посоченият арил е например фенил или OH, NH2, NH-Ra,N(Ra,Rb) или ORa заместен фенил. Посоченият ацил е например нисш алканоил, ароил или хетероароил, като ароил е за предпочитане CO, свързана, както по-горе дефинираните арилни групи, като бензоил или нисш алканоилоксибензоил, и хетероароил с CO връзка, например 5 до 6-членен пръстен, 0-или NH-съдържаща хетероароматна група като фуроил.
Съединенията са формула I могат да бъ дат солватизирани, най-вече да бъдат хидратизирани. Хидратизирането може да стане по време на процеса на получаването или постепенно- вследствие на хигроскопичните свойства на една следваща непосредствено безводна форма на съединението с формула I.
Примери за физиологично поносими соли на съединенията с формула I са соли с физиологично поносими минерални киселини като солна киселина, сярна киселина или фосфорна киселина; или с ограничени киселини като метансулфонова киселина, оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина, лимонена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, винена киселина, янтарна киселина или салицилова киселина. Съединенията с формула I със свободни карбоксилни групи могат също да образуват соли с физиологично поносими основи. Примери за такива соли са алкалометални, алкалоземни, амониеви и алкиламониеви соли като Na-, К-, Са-, или тетраметиламониава сол. Съединенията с формула I могат също да съществуват и под формата на двуполюсни йони.
Съединенията с формула I, които съдържат един или повече асиметрични С-атоми, могат да съществуват като енантиомери, диастереоизомери или като техни смеси, например рацематни.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат разделени в следните групи:
а/ такава, в която L е една група Lp в която А е група А,,или с формулата
О G в която ЕРЕ2,Х, Y, Wl, G,M,Q и Т имат посочените по-горе значения, б/ такава, в която L е група Lp в която А е група А3, или с формула
О 0 .(сн2)п, ч Е '.сн, т т (сН2)п о G IB в която Ер ш, n, D, W‘, G,M,Q и Т имат значения, посочени по-горе, в/ такава, в която L е група Lp в която А е група А2, или с формулата
О G 1-С в която Ер X, Y, Wp G М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално Q е 0 и Т е ОН или нисш алкокси, г/ такава, в която L е група Lp в която А е една група А4, или с формулата
в която Ер р, q, W1, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално М е 1,4-фенилен, Q е 0 и Т е нисш алкокси, д/ такава, в която L е група L2, в която А е групата Ар или с формулата
G I-E в която Ер Е2, X, У, W2, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално М е N-атом на кетогупата, свързана в 1,4-пиперидинил, Q е О и Т е нисш алкокси, е/ такава, в която L е група L3, в която А е група Аи или с формулата
G I-F в която Ер Е2 X, Y, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално М е N-атом в кетогрупата, свързана с 1,4пиперидинилен, Q, О и Т е нисш алкокси, ж/ такава, в която L е групата L4, в която А е група Ар или с формулата
I-G в която Ер Е2, X, Y, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално М е 1,4-фенилен, Q е О и Т е нисш алкокси, з/ такава, в която L е групата Ls, или с формулата
в която Ер Е2, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, по-специално М е N-атом в кетогрупата, свързана в 1,4-пипе ридинилен, Q е О и Т е нисш алкокси.
Примери за производни на оцетната киселина съгласно изобретението са тези, в които L е група с формула
.(CH2)m ч
W, >—(СН2),ОСН2 А (CH2)n z единият от Е, и Ег е Н и другият е Н, нисш алкил, ОН, нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, карбокси нисш алкил, РО/Онисш алкил/2, 0(0)01^ или OC(O)ORP
Rt е нисш алкокси-нисш алкил, нисиш алкил, заместен с OH, СООН, или нисш алканоилокси нисш алкил, или субституиран, найвече нисш алкил, свързан с фенил, или евентуално циклоалкил, свързан чрез О; единият от X и Y е СН и другият е СН или N; m и п имат стойност от 0 до 5 и t имат стойност от 0 до 3, всяко от m + η е от 1 до 5 и всяко от m + t и η + t е най-малко 1:
W1 е СН2, нисш алкил-ОСОСН, NH, нисш алкил-N- или нисш алкокси -нисш алкил-N; G е Н или характеризираща група на а-аминокарбоксилна киселина; М има значенията, посочени в претенция 1; Q е кислород; Т е групата ОТ” и Т” е Н, нисш алкил, нисш алкокси-нисш алкил или свързан с нисш алкил, или евентуално чрез кислород, свързан с циклоалкил, при условие, че а/ Т” е различно от Н, нисш алкил или фенил-нисш алкил, ако А е група с формула
Е] и Е2 са водород, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил; X, Y, G и Q имат посочените по-горе значения, W1 е NH, нисш алкил-N или нисш-алкокси-нисш алкил-N и М е N-атом на кетогрупата, свързана в 1,4 пиперидинил, и че б/ Т” е различно от Н, нисш алкил, фенил и фенил-нисш алкил, в случай, че
L е група с формула
Е! u Е2 са Н, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил;
X, Y и Q имат посочените по-горе значения R° u G° са Н или нисш алкил и М е заместен с нисш алкил, нисш алкокси, ОСН2СООН или 0СН2С00-нисш алкил 1,4фенил, и техни физиологично приложим соли.
Предпочитани съединения с формула I са тези, в които единият от Е, и Е2 е Н, а другият е Н, OH, C/O/OR1 или OC(O)FR' и/ или в които R, е нисш алкил, като етил, бутил или изобутил, нисш алкокси-нисш алкил като метоксиетил, заместен с бензиолкси или с нисш алканоилокси нисш алкил като бензоилоксиметил, ацетоксиметил, ацетоксиетил и пивалоилоксиметил или фенил и/или в които единият от X и Y е СН, а другият е СН или N и/ или в които W] е NH или СН2 и/или Q е О или СН2, и/или в които G е Н, нисш алкил като метил или етил, или нисш алкоксикарбониламино-нисшалкил като етоксикарбониламинопропил, и/или в които М е N-атом на кетогрупата, свързана с 1,4-пиперидинил, 1,4-фенил или заместен е 0СН2С00-нисш алкил като метоксикарбонилметокси 1,4-фенил, и/или в които Т е нисш алкокси като метокси, етокси изопропокси, изобутокси, трет.-бутокси или хексилокси, нисш алкокси, нисшалкокси като метоксиетокси, заместен с СОО-нисшалкил нисш аленилокси като 2-изобутоксикарбонил2-пентениолкси, субституиран с нисш алкилСОО нисш алкокси като пивалоилоксиметокси, субституиран с нисш алкил-ОСОО нисш алкокси като 1-изопропоксикарбонилокси-етокси, евентуално наситен с кислород циклоалкилокси като тетрахидропиранилокси, пиридил, свързан с нисш алкиленокси като 3- или 4 пиридилметокси, или свързан с нисш алкиленокси и евентуално с NCII-нисшалкил циклоалкил като 1-трет-бутоксикарбонил-З- или 4пиперидил-метокси.
Примери за такива съединения са някои от следните от групата:
(S-4- [2- [4-имино-2-метокси-етоксикарбониламино)-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетатетилов естер, (Z) - (R,S)-4-[2- [4-амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетатетилов естер, (S) -4- [2 [4- (етоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиоцетна киселина-тетрахидрофуран-4-илов естер, (Z)-(R,S)-4- [2- [4-амино-етоксикарбониламино-метил) -бензоиламино] пропионил-феноксиацетатетилов естер, (S) -4- [2- [4-имино-феноксикарбониламино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетатетилов естер, (S) -4- [2- [4-имино- (2-метокси-етоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, (Z) - (S) -4- [2- [4-амино-хидроксииминометил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (E/Z)-(S)-l-[2- [4-амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино-пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, [ 1 - [4- [4- (етоксикарбониламино-иминометил) -фенил] -4-оксобутирил] -пиперидин-4илокси -ацетилизопропилов естер, (R,S) - [ 1 - [4- [4-изобутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер и особено (RS) - (S) -1 - [2- [4-амино-хидроксииминометил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин4-илоксиацетилетилов естер както и съединения от следната група:
(Z) - (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси ацетил] - (R/S) -1 -изопропоксикарбонилоксиетилов естер, (R) - (Е) / (Z) - [1- [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-3илметилов естер, (R) - (Е) / (Z) - [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-4илметилов естер, /Е/ или (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-[4амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1-карбоксилна киселина-трет-бутилов естер, (R)- [1- [4- [4-(бензоилоксиметоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, (R) - [1- [4- [4— (имино-пивалоилоксометоксикарбониламино-метил) -фенил] -2-метил4-оксо-бутирил] -пипреридин-4-илокси-ацетилетилов естер, /Е/ или (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aMHHOхидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1-карбоксилна киселина-третбутилов естер, (S) -[4-[2-[4-[(2-ацетокси-етокси-карбониламино)-амино-метил] -бензоиламино] пропионил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, и (S) -4- [2- [4- (етоксикарбонилметоксифенил) -1 -метил-2-оксоетил-карбамоилметокси] -пиперидин-1-карбоксилна киселина-ацетоксиметилов естер.
Други примери за съединения с формула I са следните:
(S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -фенокси-ацетилциклопропилметилов естер, (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил-фенокси-ацетилциклохексилов естер, (S) -4- [2- [4- (аминоимино-метил) -бензоиламино-3-хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (S) -4- [2- [4- (аминоиминометил) -бензоиламино] -3- (4-метоксифенил) пропионил] феноксиоцетна киселина, (2S,2R)-4- [2- [4-(аминоиминометил) бензоиламино] -3-хидрокси-бутирил] -феноксиацетилетилов естер, (S) -4- [2- [4- (аминоиминометил) -бензоиламино] -пропионил] -фенокси ацетил-2-метоксиетилов естер, (S)-4- [2- [4-(аминоиминометил)-бензоиламино] -3-ацетокси-пропионил] феноксиаце6 тилетилов естер, (R,S) -4- [2- [4- (етоксикарбониламиноиминометил) -бензоиламино] -З-метил сулфанил-пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (S) -4- [2- [4- (диетоксифосфориламиноиминометил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (S/Z)-l - [2- [4-(аминоетоксикарбонилиминометил) -бензоиламино] -3- (4-етоксикарбонилокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4ил-оксиацетилизопропилов естер,
2-амино-бензоена киселина- (E/Z)-(S)4- [2- [4-аминоетоксикарбонилиминометил)бензоиламино] -3- (4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксо-пропил] -фенил естер, фуран-2-въглеродна киселина- (E/Z) - (S) -4- [2- [4- (аминоетоксикарбонилиминометил) бензоиламино] -3- (4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил] -фенил естер,
2-ацетоксибензоена киселина -(E/Z)(S) -4- [2- [4- (аминоетоксикарбонилминометил) -бензоиламино] -3- (4-изопропоксикарбонилметокси-пиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил] фенилов естер, (S) -1 - [2- (5- (аминоиминометил-пиридин-2-илкарбониламино) -пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-тетрахидрофуран-4-ил
G
в които А° е защитена амино- или амидино-група, съдържаща групата А, и A, W,, W2, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения и А01 е една защитна амидиногрупа, защитните амино- или амидиногрупи се разлагат, или естер, (S) -1- [2- (5-аминометил-пиридин-2-илкарбониламино) -3- (4-метоксифенил) -пропионил-пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер,
Производните на оцетната киселина съгласно изобретението могат да се получат по метод, при който а/ в съединение с формула
в която L° е група с някоя от формулите б/ в съединение с формула
III
където L100 е група с някоя от формулиL,„, до L„,
501
в която А100 е свободна амидиногрупа, съдържаща групата А, и A, Wp W2, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, или в една негова сол свободната амидинигрупа се превръща в амидиногрупа, субституирана с група Е] или Е2, или в/ в съединение с формула
IV в която Ln е група с някоя от формулите
О G
G
в които X, Y, Wp W2, G, М, Q и Т имат посочените по-горе значения, като в LH, съдържащ цианогрупа, се превръща в амидиногрупа, субституирана евентуално с Е, или Е2, или г/ един амин с формула
R2 Ο О
G в която R2 е Н, нисш алкил или нисш алкокси-нисш алкил, и G, М Q и Т имат посочените по-горе значения, реагира с киселина А-СООН или нейно функционално производно, и д/ или по желание една от реакционните групи, съдържащи се в едно от съединенията с формула I се видоизменя, и е/ по желание съединение с формула I се превръща във физиологично поносима сол, или сол на съединение с формула I се превръща в свободна киселина или база.
Примери за съдържащите се в съединения II лесно отделими защитени амино-, поспециално амидиногрупи А°, са NH-Boc и NHZ, особено C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(NH)NH-Z и C(N-Boc)NH-Boc.4pe3 Boc защитните амино- и амидиногрупи се разлагат с киселина като мравчена киселина или три флуорооцетна киселина в среда от разтворител като дихлорметан при температура 40°С, за предпочитане стайна температура. Една от хидроксилните групи, съдържащи се в групата А°, може също да бъде защитена с тринисша алкилна силанилна група като трет.бутил-диметилсиланил. Тези групи могат да се отделят чрез тетрабутиламониевфлуорид в етер като диетилов етер и/или ТХФ при температура до 40°С, за предпочитане стайна температура.
Трансформацията б/ на едно от съединенията III или на тяхна сол, например трифлуорацетат, съдържащ свободни аминогрупи, в заместени с Е, или Е2 амидиногрупи, може да се осъществи в разтворител като дихлорметан, за предпочитане в присъствие на основа като NaHCO3 или Na2CO3 с едно съединение с формула К,С)С(О)С1 или С1Р(0)(0нисшалкил)2.
За трансформацията на цианогрупата в субституирана с Е, или Е2 амидиногрупа съгласно вариант в/ на метода за получаване е възможно нитрил с формула IV в пиридин и триетиламин да се превърне с H2S и после полученото от тиокарбамоил H2NC(S)-заместено съединение в ацетон с метилйодид при температура на кипене се метилира в съответното метилтиоформимидоил NH=C(SCH3)субституирано съединение. Чрез реакция на последното съединение със съединение E-NH2, в което Е е Н, нисш алкил или нисш алкоксинисшалкил, или с негова киселинно-адитивна сол, като хидрохлорид или ацетат в разтворител, като ТХФ или метанол при загряване обичайно до температура на кипене на реакционанта смес се получава съответният амидин с формула I. Чрез реакцията на нитрил IV с хидроксиламинхидрохлорид в разтворител като метанол или ДМСО в присъствие на основа като натриевметанолат или триетиламин се получава съответното съединение I, в което групата А/в L) съдържа една хидроксилирана амидиногрупа.
Реакцията от подточка г/ е целесъобразно да се осъществи чрез сол например хидролорид на амина с формула V в присъствие на основа като пиридин в разтворител етер при температура до 40°С, за предпочитане до стайна температура.
Функционалните изменения на реакционноспособните групи според вариант д/ на метода за получаване са следните са: 1 разпадането на нисшалкоксикарбонилни групи като CO ОТ ; 2) разпадането в групата G (в L), съдържаща етерни групи; 3) трансформацията на една от групите А( (в L) или Ц, съдържащи незаместени амидиногрупи (Е^Е^Н/ в една субституирана амидиногрупа; 4) трансформацията на една от съдържащите се в една група А1 (в L) или Ц хидроксилни групи /едно от Е, и Е2 е Н и другото е ОН /в 1%ОС(О))група.
Тези трансформации могат да се осъществят по известни начини, например разпадането I/ в разтворител като воден нисш алканол, например воден метанол или етанол, с основа като натриев хидроксид; разпадане 2/ на етерни групи като трет.-бутоксигрупи в дихлорометан с помощта на трифлуорооцетна киселина; трансформациите 3/ и 4/ в разтворител като дихлорметан в присъствие на NaHCO3 или Na2CO3 чрез съединение с формула 1%ОС(О)С1 или ДМФ в присъствие на триетиламин чрез съединение R,OC(O)0-pNO2C6H5.
Други трансформации като преестерифицирането на карбоксилна група в една киселина с формула I /Т=ОН/, преестерификацията на една от съдържащите се в група G (в L) хидроксилни групи в аминобензоилокси-, фуроилокси-, ацетокси-или ацетоксибензоилокси-групи, отцепването на хидроксилната група от една от съдържащите се в група А /в L/ хидроксилирани амидиногрупи, и трансформацията на една от съдържащите се в група L и/ или между L и М неамидоподобни радикали 0=С= в групите HON=C= могат да се осъществят по известни начини, както е описано в примерите.
Една от съдържащите се в група А /в L/ хидрокслирана амидиногрупа може да се превърне в /5,5-диметил-или 5-оксо-/-4,5-дихидро-1,2,4-оксадиазол-3-илна група в среда от ацетон чрез мравчена киселина при загряване, в присъствие на метилморфолин в дихлорметан с трифосген при охлаждане. Трансформацията на една от съдържащите се в група А/в L/ амидиногрупи в субституирана с С(О)81% амидиногрупа може да се осъществи в дихлорметан в присъствие на NaHCO3 чрез съответният хлороформиат ClC(O)SRr
Една от съдържащите в група с формула L N-незаместени групи А3 или А4,в която
Et е Н, може след това да се превърне чрез акрилонитрил в етанол в съответната 2-цианоетил N-субституирана група А3 или А4, в която Е, е 2-цианоетил, и накрая група А3 или А4 в среда от дихлорометан чрез ш-хлоробензоена киселина се превръща в съответната Nхидрокси- -субституирана група \ или А4, в която Е1 е ОН.
Съединенията с формула II могат да се получат по известни начини. Така може да се получи всяко съединение, в което L е N-съдържаща група L10, и Q е О и формулата
в която А°, G, М и Т имат посочените вече значения и Rj е Н, нисш алкил, нисш алкокси-нисшалкил, излизайки от съединения с формула
G в която W е защитна група, като Вос, и R2, G и М имат посочените по-горе значения, през съединения с формула
Реакцията VI -V -А може да се осъществи посредством бромид ВгСН2С(О)Т в присъствие на основа като KjCOj в разтворител като ДМФ. Чрез отцепване на защитната група W в съединението с формула V -А се получава съединение с формула V. Това съединение или неговата присъединителна с киселина сол, например хидрохлорид, след това ще бъде превърнат в съединение II -А чрез един функционален дериват на киселина А°СООН, например киселинен хлорид в присъствие на основа като N-метилморфолин в разтворител ТХФ.
Съединенията VI, в които М е заместен 1,4-фенил, са известни или могат да се получат по известни начини, например като се излиза от съединения с формула и се минава през съединения с формула
в която R3, R4 и R5 са нисш алкил. Реакцията VII - VI - А може да се извърши, като се излиза от бромид Br-M-OSi(R3,R4,R5) в разтворител ТХФ при ниска температура, нап- 10 ример -78°С в присъствие на -бутиллитий в хексан. След отцепване на силанилната група, например в разтворител диетилетер посредством тетрабутиламониевфлуорид в ТХФ се получава съединение VI. 15
Съединенията с формула V-A, в която
Mel ,4-пиперидинил, могат да се получат чрез превръщане на киселина с формула VIII с амин с формула IX:
VIII IX
Тези съединения V-A могат да се превърнат през съединенията V в съответните съединения И, в които М е 1,4-пиперидинил.
Нитрили с формула IV могат да се получат например чрез реакция на съединения с формула V-A /след отцепване на защитната група W /с киселинен хлорид
като Т2 е нисш алкил и X, Y, G, М и Т1 имат посочените вече значения. В един вариант киселинен хлорид с формула X се превръща в естер с формула XI, в който Т2 е трет.бутил, с бромид XII в съединение с формула
ИO-tBu
С—
XIII и t- бутоксикарбонилната група се отцепва от съединение XIII.
Чрез хидриране на нитрил IV, в който W1 /в L/ е NH, N-нисш алкил или нисш алкокси-нисшалкил, например с катализатор pd/ С в среда от метанол:вода: оцетна киселина, се получава съединение с формула I, в което групата А /в L/ има формула А01
Изходните киселини L^-COOH, които в Ln са субституирани с цианогрупа, могат да се получат чрез Зандмайерова реакция със съответните аминозаместени киселини. Изходните киселини с формула Ь115СООН могат да се получат, като се излиза от 4-цианосалицилова киселина чрез съединения с формула
COO-tBu
XIV
Нитрили с формула IV, в която М е 1,4 пиперидинил, могат също да се получават чрез реакция на една активирана с 2-хлоро-4,6-диметокси-1,3,5-триазин и П-метилморфолин ки- 4θ селина с формула LU-COOH с амин с формула IX-A.
Друг метод за получаване на нитрили IV се състои в това, че кетон с формула XI реагира с бромид с формула XII
Освен това някои от следващите примери съдържат подробни сведения относно получаването на известните изходни материали и междинни продукти.
Съединенията с формула I, техните соли и солвати потискат както свързването на фибриноген, фибронектин и на Вилебранд фактора с фибриногенните рецептори на тромбоцитите /гликопротеин Иб /Ша/ така също и свързването на същите и други адхезивни протеини като витронектин, халоген и ламинин със съответните рецептори по повърхността на различните клетъчни типове. Посочените съединения повлияват по този начин взаимодействието между клетките и между клетка и матрикс. Те особено потискат образуването на тромби и могат да се използват при третирането, респ.профилактиката на заболявания като тромбоза, апоплексия, сърдечен инфаркт, възпаление артериосклероза. Също така тези съединения имат ефект върху туморни клетки, при което те потискат тяхното метастазиране. Следователно те могат да се прилагат и като антитуморни средства. Те също ускоряват заздравяването на рани. Тъй като те също възпрепятстват разграждането на костите, могат да се използват за лечение на остеопороза.
Активността на съединенията може да бъде доказана по следния начин.
При перорално приложение на съединение съгласно изобретението върху мишка, се смесва плазма или нейно разреждане /I част/ с обогатена на тромбоцити човешка плазма /ОТЧП, 3 части/. Обемът на мишата плазма, необходим да потисне с 50% индуцираната с 5 АДФ-тромбоцитна агрегация, се определя с помощта на агрегометър. Този обем /1С50/ се дели на общия обем на разтвора и се умножава с приложената доза. Изложените в следващата таблица екстраполирани стойности на IDJ0 от10 товарят на тези дози от изследваното вещество, които трябва да бъдат приложени перорално, за да потиснат с 50% АДФ-индуцираната ех vivo агрегация на тромбоните в обогатената на тромбоцити човешка плазма.
Продукт от пример lllllil 11И||| 9 11 20 22 24 27 28 29
2,7 2,1 1,4 3,1 2,4 1,8 2,3 4,3 0,3 1,0
Продукт от пример 30 32 33 35 36 38 40 41 49 50
IDJ0mg/kg 3,9 0,2 0,6 0,5 0,5 2,9 0,6 0,2 1,2 1,3
Продукт от пример 51 53 60 63 72 76 80 85
IDJ0mg/kg 3,9 1,5 0,3 1,1 2,7 0,2 0,7 0,4
Както е посочено в началото на описанието, средствата, съдържащи съединение с формула I, техен солват или тяхна сол също така са предмет на изобретението, а също и метод за получаване на такова средство, който се характеризира с това, че едно или повече от посочените съединения и по желание едно или повече терапевтично активно вещество се изготвят в някоя от представените галенични форми. Лекарствените средства могат да бъдат ентерални, например перорални под формата на таблети, филмтаблети, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии, или ректални, например под формата на супозитории, или могат да бъдат прилагани под формата на спрей. Прилагането обаче може да бъде и парентерално, например под формата на спрей. Прилагането обаче може да бъде и парентерално, например под формата на инжекционни разтвори или да се осъществява като инфузия.
За получаването на таблети, филмтаблети, дражета и твърди желатинови капсули активното вещество може да бъде смесено с фармацевтично инертни неорганични или органични пълнители. Такива пълнители за таблети, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат лактоза, царевично нишесте или негови деривати,талк, стеринова киселина или нейни соли. Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли: според характерните свойства на активното вещество може обаче да не са нужни изобщо помощни средства. За получаването на разтвори и сиропи подходящи екс ципиенти са вода, полиоли, захароза, инвертна захар и глюкоза; за инжекционни разтвори подходящи са вода, алкохоли, полиоли, глицерин и растителни масла, и за супозитории са подходящи природни или втвърдени масла, восък, мазнини и полутечни или течни полиоли. Фармацевтичните препарати могат още съдържат и консерванти, помощни разтворители, стабилизиращи вещества, мрежести вещества, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи средства, соли за изменение на осомтичното налягане, буфер, обвиващи средства и антиоксиданти.
За третирането, респ. за профилактиката на споменатите заболявания дозировката на активното вещество варира в широки граници и естествено във всеки индивидуален случай се нагласява според даденостите. Най-общо при перорално приложените дозата трябва да бъде от 0,1 до 20 mg/kg, предимно от 0,5 до 4 mg/kg ден подходяща за възрастни, обаче и други дози могат да бъдат предписани, когато това се окаже необходимо.
Примери за изпълнение
Пример 1. Към разтвор на 0,5 g (S) -4(2-трет-бутоксикарбонил-амино-З-фенил-пропионил)-феноксиацетилетилов естер в 2,5 ml дихлорметан се прибавя 0,2 ml йодтриметилсилан в 2 ml дихлорметан и се разбърква 15 min при стайна температура. Реакционният разтвор се прибавя към 30 ml HCI в 4N метанол и се редуцира по обем. Остатъкът се разтваря в 5 ml пиридин и после се разбърква с 275 mg рамидинобензоилхлорид хидрохлорид за 24 h при стайна температура. Суспензията се отнучва, матерната луга се изпарява и остатъкът след изпаряването се хроматографира на силиран кизелгел RP18 /ТХФ/вода -градиент/. Получава се 22 mg (8)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) -бензоиламино] -3-фенил-пропионил] -феноксиацетилметилов естер-хидрохлорид, [a]2 D°= + 31,10 (с = 1, метанол).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Към разтвор от 11,5 g р-бромо-трет.бутилдиметилсилилфенол в 160 ml ТХФ при 78°С при отделяне на вода се прибавя 29 ml tбутиллитий /в 1,4 М в пентан/ и се разбърква 15 min при същата температура. След това при температура -78°С разтворът се смесва с 4 g (S) -2-трет.-бутоксикарбониламино-Ц-метоксиN-метил-З-фенилпропионамид в 40 ml ТХФ, разбърква се 1 h при тази температура и се ихтива към 300 ml LM фосфорна киселина. Водната фаза се екстрахира с етер, етерният слой се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се и изпарява. След хроматография на остатъка върху кизилгел /хексан :ацетилестер 9:1/ се получава 2,95 g (S)-[1-бензил-2-(4трет.-бутил-диметил-силанилокси-фенил)-2оксо-етил] -карбаминова киселина-трет.-бутиловестер като безцветно масло, [a]2 D°= + 40,3°, (с = 0,8 хлороформ/.
б/ Разтвор на 2,24 g от продукта, получен в а/, 30 ml ТХФ заедно с 0,75 g цедиев флуорид в 2,5 ml вода се разбърква 16 h при стайна температура и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизилгел /хексан/ ацетилестер 2:1/ дава 2,47 g (S)-[l-6eHзил-2- (4-хидрокси-фенил) -2-оксо-етил] -карбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [a]2 D°= + 67,0°(С = 0,7 хлороформ/.
в/ Суспензия от 2,44 g от продукта, получен в б/, 2,39 g етилбромоацетат и 2,97 g калиев карбонат в 20 ml ДМФ се разбърква 4 h при стайна температура, получената утайка се отнучва и матерната луга се изпарява. Хроматографиране на остатъците върху кизелгел /хексан/ацетилестер 5:1/ дава 7,44 g (5)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-3-фенил-пропионил) -феноксиацетилетилов естер, [a]2 D° = + 40,6°(с=1, хлороформ)
Пример 2. Разтвор от 263 mg 4-трет.бутоксикарбониламиноацетил-феноксиацетил-
2-метокси-2-етилов естер в 10 ml дихлорметан и 5 Ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 2 h при стайна температура и след това се изпарява. Остатъкът с суспендира в етер, получените кристали се отнучват, разтварят се в 5 ml пиридин и се разбъркват с 219 mg амидинобензоилхлорид хидрохлорид за 18 h при стайна температура. Редуциране на реакционния разтвор и хроматографиране на остатъка върху силиран кизелгел RP18 /ТХФ/ вода-градиент/ дава 35 mg 4- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламиноацетил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, MS (EI): 414 (М+Н)+ .
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Суспензия от 476 mg (R,S)-2-xhaрокси-2- (4-хидроксифенил) -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, 287 mg (2-метокси-етил) -хлороацетат и 260 mg калиевкар бонат в 13 ml ДМФ се разбърква 2 h при 50°С, охлажда се до стайна температура и се разрежда със 100 ml вода. Водният слой се екстрахира с етер, етерният слой се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан/ацетилестер 1:2/ дава 349 mg (R,S) -4- (2-трет.-бутоксикарбониламино-1 -хидрокси-етил)-феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, MS(EI): 312 (М-57).
б/ Окисляването на 316 mg от продукта, получен в а/, в 10 ml дихлорметан с 224 mg пиридинхлорохромат за 3 h при стайна температура след редуциране на реакционния разтвор и хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан/ацетилестер 1:1, 1:2/ се получава 284 mg 4-трет.-бутоксикарбониламиноацетил-феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, MS (EI): 294 (М-73).
Пример 3. Разтвор от 550 mg (S)-4-(2трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилциклопропилметилов естер в 10 ml дихлорметан се разбърква с 0,2 ml триметилсилилйодид за 15 min при 0°С, смесва се с 0,5 ml НС1 в диоксан /4М/ и се редуцира по обем. Остатъкът аналогично на пример 1 се превръща в 330 mg р-амидинобензоилхлорид хидрохлорид. След хроматографиране на суровия продукт върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ/ вода-градиент/ се получава 313 mg (S)-4-[2(4-амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилциклопропилметилов естер хидрохлорид /1:0,4/, хидройодиди /1:0,6/, т.т.125°С, [а]20= 56,60 (с=0,5 DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Към разтвор на 43,05 g р-бромо-трет.бутилдиметилсилилфенол в 150 ml ТХФ се прикапва при -78°С под 94 ml п-бутиллитий /1,6 М в хексан/ и 15 min се разбърква при тази температура. След това за 30 min при -78°С се прибавят 11,61 g (8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-N-метокси- N -метил-пропионамид в 150 ml ТХФ, разбърква се още 0,5 h при същата температура и реакционната смес се излива в 400 ml IM фосфорна киселина. Водният слой се екстрахира с етер, етерната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се и се изпарява. След хроматографиране на остатъка от изпаряването върху кизелгел /хексан/ацетилестер 9:1/ получава се 17,85 g (S)-l(4-трет.-бутил-диметил-силанилокси-бензо ил] -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилестер като безцветно масло, Rf = 0,43 /хексанацетилестер 5:1/.
б/ Към разтвор от 17,85 g от продукта, получен в параграф а/, в 180 ml етер се прибавя 47 ml тетрабутиламониевфлуорид IM в ТХФ/ и се разбърква 1 h при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с IM фосфорна киселина, промива се с наситен разтвор на NaCl, суши се и се редуцира обемът. Получава се 12,03 g (8)-1-(4-хидрокси-бензоил)-етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, т.т. 166-1680С, [а]“ 20 = + 24,9° (с = 1 , хлороформ).
в/ Трансформацията на 400 mg продукт, получен в параграф б/, с циклопропилметилбромоацетат аналогично на пример 1в след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетил-естер 3:1/ дава 580 mg (5)-4-(2-трет.0-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилциклопропилметилов естер, [а]“ 20 = + 12,40 (с = 0,9 хлороформ/.
Пример 4. Работи се аналогично на пример 3 като 500 mg (5)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилциклохексилов естер се смесва с 0,17 ml триметилсилилйодид и след това с 320 mg р-амидинобензоилхлорид хидрохлорид и след хроматографиране върху силилиран кизелгел RP18 / ТХФ-вода-градиент/ се получава 330 mg (S)4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилциклохексилов естер хидрохлорид /1:0,6/, хидройодид /1:0,4/ т.т.110°С, [а]2«= 56,7° (с = 0,55, ДМСО/.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Смесването на 530 mg (5)-1-(4-хидрокси-бензоил) -етил-карбаминова киселина-трет.бутилов естер с 600 mg циклохексилбромоацетат аналогично на пример 1в след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилов естер 5:1/ дава 735 mg (5)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилциклохексилов естер, [а]2“ = 12,0° (с = 0,5, хлороформ) .
Пример 5. Работи се, както в пример 3, като 680 mg (5)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетил-тетрахидрофуран-4-ил-естер се смесва с 1,7 ml триметилсилилйодид /I М в дихлорометан/ и след това с 438 mg р-амидинобензоилхлорид хидрохлорид, и след хроматографиране върху сили лиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода-градиенти/ се получава 430 mg (S) -4- [2- [4- (амино-иминометил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-тетрахидрофуран-4-ил-етер-хидрохлорид /1:0.8/, хидройодид /1:0,4/, [а]^°= + 50,3 (с = 1, DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ След реакцията на 530 mg (S) -1-(4хидрокси-бензоил) -етил-карбаминова киселина-трет.-бутилов естер с 670 mg 4-тетрахидропиранил-бромоацетат аналогично на пример 1в и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1/ се получава 736 mg (S)4- (2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил) феноксиацетил-тетрахидрофуран-4-ил-естер, [а]2° = +11,1° (с = 0,7 хлороформ/.
Пример 6. Разтвор от 120 mg (S)-4-[2[4-(амино-имино-метил) -бензоиламино] -3-фенил-пропионил] -феноксиацетилметилов естер хидрохлорид и 80 mg натриев хидроксид в 20 ml метанол и 5 ml вода се разбърква 1 h и 15 min при стайна температура, подкислява се с 1N НС1 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФвода-градиент/ и се получава 60 g (S)-4-[2[4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3-фенил-пропионил] -феноксиоцетна киселина, т.т. > 200°С, MS (ISP): 446 (М+Н)+.
Пример 7. Реакцията на 800 mg 4-[(S)З-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил]-феноксиацетилетилов естер с 450 mg триметилсилилйодид и 497 mg р-амидинобензоилхлорид хидрохлорид аналогично на пример 3 след хроматографиарне върху силилиран кизелгел RP 18 /ТХФ-вода градиент/ дава 540 mg 4-(S)-2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -3-трет. -бутокси-пропионил-феноксиацетилетилов естер-хидрохлорид /1:0,5/, хидройодид /1:0,4/, т.т. 144°С, [а]“ = +34,2 (с=0,5 DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Суспензия от 10 g N-трет.-бутоксикарбонил-О-трет.-бутил-Ь-серин-дициклохексиламониева сол в 100 ml ТХФ се разбърква с 5,5 ml N-метилморфолин, 10,3 g HBTU и 2,2 g Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид за 21 h при стайна температура и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексаноцетна киселина 1:1/ дава 6,02 g (S)-2трет.-бутокси-1 - (N-метокси-И-метил-карба моил) -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]“ = + 18,60 (с = 0,65 хлороформ).
б/ Разтвор на 3,7 g продукт, получен в параграф а/, аналогично на пример За, се смесва с 7,82 g р-бромо-трет.-бутлидиметилсилилфенол и 26 ml трет.-бутиллитий /1,4 М в пентан/. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан-ацетилестер 5:1/ дава 3,58 g (8)-2-трет.-бутокси-1-(4-трет.-бутил-диметилсиланилокси-бензоил)-етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а ]2° = + 28,3° (с = 0,06, хлороформ).
в/ Отцепване на защитната силилна група от 2,5 g от продукта от б/ с 840 mg цезиев флурид, получен в пример 16. След хроматографиране върху кизелгел /хексанацетилестер 3:2/ се получава 1,08 (8)-2-трет.бутокси-1 - (4-хидрокси-бензоил) -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]20 = +41,5 (с=1, хлороформ/.
г/ Реакцията на 1 g продукт, получен в параграф в/, с 0,5 ml етилбромоацетат и 1,23 g калиевкарбонат, аналогично на пример 1с, след хроматографиране на кизелгел /хексан-ацетилестер 3:1/ дава 1,19 g 4- [(S) -3-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил]феноксиацетилетилов естер, [а] 20= + 27,3°(с = 0,8 хлороформ/.
Пример 8. Работи се аналогично на примера 3, като 778 g (5)-4-[2-трет.-бутоксикарбониламино-3- (4-метокси-фенил) -пропионил] -феноксиацетил-етилов естер се смесва с 0,28 ml триметилсилилйодид и 450 mg р-амидинобензоилхлорид и полученият суров продукт се хроматографира на силилиран кизелгел RP18 /ТФХ-вода -градиент/. Получава се 272 mg (S) -4- [3- [4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -3- (4-метокси-фенил) пропионил] -феноксиацетиетилов естер хидрохлорид /1:0,3/, хидройодид /1:0,3/, т.т. 129°С [а]^° = +20,0° (с = 0,6, DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Реакцията на 3,5 g (S)-l-(N-MeTokси-N -метил-карбамоил) -2- (4-метокси-фенил) етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер с 8,9 g р-бромо-трет.-бутилдиметилсилилфенол и 22,2 ml бутиллитий /1,4 М в пентан/ според пример За и хроматографиране на остатъка от изпаряването върху кизелгел /хексан - ацетилестер 5:1 /дава 3,66 g (S)-l-[4(трет. -бутил-диметил-силаниолокси) бензоил] 14
2- (4-метокси-фенил) -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]2° = + 23,80, (с = 0,5, хлороформ).
б/ Разтвор на 2,5 g продукт, получен в а/, реагира със защитна група, както е описано в пример Зб/. След хроматографиране върху кизелегл /хексан-ацетилестер 3:1, 2:1/ се получава 1,42 g (5)-1-(4-хидрокси-бензоил)-2(4-метоксифенил) -етилкарбаминова киселинатрет.-бутилов естер, т.т. 133-135°С, [а]2“ = 47,3° (с = 0,9 хлорофом).
в/ Реакцията на 1,0 g продукт от предишния етап с етилбромоацетат съгласно пример 1с/ и хроматографиране на изпарения остатък върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1/ дава 1,21 g (5)-4-[2-трет.-бутоксикарбониламино-3(4-метокси-фенил) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, т.т.95-97°С, [а]2“ = +22,6°(с=0,5. хлороформ).
Пример 9. Разтвор от 300 g (S)-4-[2[4- (амино-иминометил) -бензоил-амино] -3трет.-бутокси-пропионил]-феноксиацетилетилов естер-хидрохлорид /1:0,5/, хидройодид /1:0,4/ в 3 ml дихлорометан се смесва с 1 ml трифлуороцетна киселина, разбърква се 4 h при стайна температура и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хлороформ-етанол-вода 60:30:5/ дава 100 g (S)-
4- [2- [4- (амино-имино-метил-) -бензоиламино] -3-хидроксипропионил] -феноксиацетил етилов естер-, трифлуороацетат, [а]20= + 52,60 (с= 0,3, DMSO).
Пример 10. Разтвор на 260 mg (S)-4[2- (4-трет.-бутоксикарбониламинометилбензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер в 3 ml дихлорометан и 1,5 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 1 h при стайна температура и се изпарява. Остатъкът отговаря на 260 mg (S)-4-[2-(4-аминометилбензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, [а] 20= + 43,0° (c=0,3,DMSO)
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Реакцията на 530 mg (5)-1-(4-хидрокси-бензоил) -етилкарбаминова киселина-трет,бутилов естер с етилбромоацетат аналогично на пример 1с след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 5:1/ дава 582 mg (S) -4- (2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилетилов естер, [а]2°=-1,8°(с= 0,5 етанол/.
б/ Защитата на 620 mg продукт, полу чен в а/, се осъществява аналогично на пример 3, при което се получава (5)-4-(2-аминопропионил) -феноксиацетилетилов естер-хидрохлорид, който после се използва като суров продукт. Разтвор от 443 mg 4-трет.-бутокси-карбониламинометил-бензоена киселина и 0,43 ml N-метилморфолин в 5 ml ТХФ се смесва при 0°С с 800 mg HBTU, разбърква се 1 h при 0°С и след това се прибавят 0,3 ml N-метилморфолин и полученият по-горе (8)-4-(2-аминопропионил)-феноксиацетилетилов естер, разтворен в 6 ml ТХФ. След 3,5 h разбъркване при стайна температура затворът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:1/. Получава се 463 mg (S) -4- [2- (4-трет.-бутоксикарбониламинометил-бензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, [а]р°= + 50, 0, (с=0,5, хлороформ) .
Пример 11. Разтвор от 630 mg (S)-4-[2[4- (аминоимино-метил) -бензоиламино] -3- (4метокси-фенил) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-хидрохлорид /1:0,3/, хидройодид /1:0,3/ от пример 8 и 330 mg натриев хидроксид в 15 ml вода и 30 ml етанол се разбърква 3 h при стайна температура и след това се изпарява. След хроматографиране върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиент/ се получава 32 mg (5)-4-2-(4-амино-имино-метил)бензиламино-3- (4-метокси-фенил) -пропионилфеноксиоцетна киселина.
Елементен микроанализ:
Изчислено С 65,68 Н 5,30 N 8,84; Намерено: С 65,77 Н 5,12 N 8,73. Разтвор от 1 g (S)-4- [2- [4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино] -3—метил-бутирил] -феноксиацетилетилов естер в 10 1 дихлорометан и 5 Ml трифлурооцетна киселина се разбърква 3 h при стайна температура и се изпарява. Хроматографира се на силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиент/ и се получава 789 g (S)-4-[2-[4(амино-имино-метил) -бензоиламино] -3-метилбутирил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат, т.т. 202°С, [а]“= + 95,5° (с = 1, DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Аналогично на пример За 2,6 g (S)-
2- трет.-бутоксикарбониламино-М-метокси-Н-
3- диметил-бутиламид се смесва с 8,6 g р-бромо-трет.-бутилдиметилсилилфенол. След хро матографиране върху 200 g кизелгел /хексанацетилестер 95:5/ се получава 3,0 g (S)-l-(4трет. -бутил-диметил-силанилокси-бензоил) -2метил-пропилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а] “= + 83,0°(с = 0,5, хлороформ).
б/ Чрез отделяне на защитната група на 3,0 g продукт, получен в параграф а/, аналогично на пример 36 се получава 1,88 g (S) -1-(4хидроксибензоил)-2-метил-пропилкарбанинова киселина-трет.-бутиловестер, [a]2 D° = + 107,9° (с = 0,7, хлороформ).
в/ Реакцията на 1,88 g продукт от б/ с етилбромацетат протича, както в пример 1в, а след това хроматографирането на кизелгел /хексан/ацетилестер 5:1 дава 2,02 g (S)-4-(2трет.-бутокси-карбониламино-3-метил-бутирил)-феноксиацетилетилов естер, [а]2 0°=+ 86,1° (с = 1, хлороформ).
г/ Към суспензия от 7 g 4-амидинобензоена киселина в 120 ml диоксан и 88 ml 1 N NaOH се прибавя при 0°С 13,96 g ди-трет.-бутилдикарбонат в 70 ml диоксан и след това се разбърква 1,5 h при стайна температура. Утайката се отнучва, матерната луга се екстрахира двукратно със 100 ml етер, нагласява с IN НС1 до pH 6 и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиенти/ води до получаване на 4,2 g N-трет.бутоксикарбонил-4-амидино-бензоена киселинат.т. >200°С.
е/ Към разтвор от 1,14 g (S)-4-(2-TpeT.бутоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-феноксиацетилетилов естер в 10 ml безводен дихлорометан се прибавя при 0°С 410 ml триметилсилилйодид, разбърква се 15 min при 0°С, смесва се жълтият разтвор с 1,5 ml НС1 в диоксан / 4N / и след това разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 ml ТХФ, смесва се с 793 mg Н-трет.-бутоксикарбонил-4-амидинобензоена киселина, 1,0 ml триетиламин, 1,33 g HBTU и се разбърква 16 h при стайна температура. Получената суспензия се изпарява и остатъкът се хроматографира на кизелгел. Получава се 1.07 g (8)-4-[2-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] -3-метил-бутирил] -феноксиацетилетилов естер, MS(ISP): 526 (М+Н)+.
Пример 13. По аналогия с пример 12 от 250 mg (5)-4-[2-(4-трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] -3- [4- (2-метокси-етокси)-фенил] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер и хроматографиране на сили лиран кизелгел RP18 /ТХФ/вода-градиенти/ се получава 66 mg (5)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -3- [4- (2-метоксиетокси-фенил] -пропионил-феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS(ISP):547 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Фазовата трансферна реакция на 2,2 g (S) -2- (4-хидроксифенил) -1 - (метокси-метилкарбонил) -етилкарбаминова киселина-трет.бутилов естер с 2,5 g 2-хлороетилметилов етер в 10 ml толуен и 10 ml в 50% NaOH в присъствие на 50 mg тетрабутиламониевхидрогенсулфат след 1 h приключва. Водната фаза се екстрахира с етер, събраните органични слоеве се промиват с наситен разтвор на NaCl, суши се и се изпарява. Хроматографира се остатъкът върху кизелгел и се получава 1,11 g (S) -2- [4(2-метокси-етокси) -фенил] -1 - (метокси-метилкарбамоил) -етил-карбаминова киселина-трет.бутилов естер, [а]2°=+17,6“(с = 1, хлороформ).
б/ Чрез реакция на 1 g от продукта от предишния етап съгласно пример За след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 9:1/ се получава 326 mg (S)-l-[4(трет. -бутилдиметил-силанилокси) -бензоил [2- [4- (2-метокси-етокси) -фенил-етил-карбаминова киселина-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 530 (М+Н)+.
с/ Чрез реакция на 310 mg от продукта от параграф б/, както в пример Зб, и алкилиране на продукта аналогично на пример 1в след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1/ се получава 273 mg (S)-
4- [2-трет.-бутоксикарбониламино-3- [4-(2-метокси-етокси) -фенил] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 502 (М+Н)+.
д/ Реакцията на 250 mg от продукта от предишния етап съгласно пример 12 е след хроматографиране върху кизелгел /хексанацетилестер 1:2/ води до получаване на 267 mg (S) -4- [2- [4- (трет.-бутоксикарбониламиноимино-метил) -бензоиламино] -3- [4- (2-метокси-етокси) -фенил] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер MS (ISP): 648 (М+Н)+.
Пример 14. Разтвор от 400 mg (S)-4[2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3метил-бутирил] феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат /пример 12/ в 65 ml етанол и 17 ml вода се смесва с 200 mg NaOH, разбърква се 1 h при стайна температура, под кислява се със 7 ml 1 N НС1 и се изпарява. Остатъкът след хроматографиране върху силил иран кизелгел RP18 /ТХФ - вода градиент /дава 287 mg (S)-4- [2- [4-(амино-иминометил) бензоиламино) -3-метил-бутирил) -феноксиоцетна киселина хидрохролид, (1:0,4), MS (ISP): 398 (М+Н)+.
Пример 15. Към суспензия от 250 mg (S)-4-[2-[4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3- (хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороцетат в 4 ml дихлорметан и 4 ml наситен разтвор на Na2CO3 се добавя 66 mg 2-метокси-етил-хлороформиат и след това се разбърква 5 min при стайна температура. Водният слой се екстрахира с дихлорометан, дихлорометановият слой се промива с вода, суши се и се изпарява. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел /ацетилестер/ се получава 55 mg (8)-4-[3-хидрокси-2-[4[имино- (2-метоксиетоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -фенокси-ацетилов естер, NS (ISP): 516 (М+Н)+.
Пример 16. Разтвор от 200 mg (S)-4- [3трет.бутокси-2-(4-трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] феноксиацетат-трет.-бутилов естер в 2 ml дихлорометан и 1 ml трифлуороцетна киселина се разбърква 2 h при стайна температура и се изпарява. Остатъкът се суспендира в метанол, центрофугира се и се промива с етер. Получава се 41 mg (S) -4- [2- [4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -3-хидроксипропионил] -феноксиоцетна киселина-трифлуороацетат, MS (ISN): 384, (М-Н)-.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Реакцията на 1,35 g (S)-2-TpeT.-6yтокси-1 - (4-хидроксибензоил) -етил-карбаминова киселина-трет.-бутилов естер с трет.-бутилбромоацетат аналогично на примера 1в дава 417 mg, 1,19 g (8)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-3 -трет. -бутокси- пропионил) феноксиацетил-трет.-бутилов естер, (ISM): 450 (ΜΗ)-.
б/ Смесването на 400 g продукт от предишния етап с М-трет.-бутоксикарбонил-4амидинобензоена киселина ,както в пример 12а, след хроматографиране върху кизилгел /хексан-ацетилестер 1:1/ дава 230 mg (S)-4-[3трет.-бутокси-2- [4- (трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил]-феноксиацетил-трет.-бутилов естер, MS (ISN): 596 (М-Н)·.
Пример 17. Смесването на 100 mg (S)-4[2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер трифлуорацетат /пример 9/ с 54 ml изобутилхлороформиат, както в пример 15, след хроматографиране /ацетилестер/ дава 65 mg (S) -4- [З-хидрокси-2- [4-(имино-изобутоксикарбониламино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, [а]2® = + 47,00 (с=0,7 DMSO).
Пример 18. Чрез реакция на-170 mg (S)4- [2- [4- (трет.-бутоксикарбониламино-иминометил) -бензоиламино] -3-метокси-пропионил] феноксиацетил-етилов естер с трифлуроацетна киселина, както в пример 12, и кристализиране на остатъка с етер се получават 124 mg (S)-4- [2- [4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] -3-метокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS (ISP): 428 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Реакция на 1,18 g (8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-N, 3-диметокси-1 -метал-пропионамид с р-бромо-трет.-бутилдиметилсилилфенол аналогично на пример За и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 8:1/ се получава 872 mg (S)-l-[4-(TpeT.бутил-диметил-силанилокси) -бензоил] -2-метокси етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, MS(ISP):410 (М+Н)+.
б) Отцепване на силилзащитната група от 850 mg продукт от предишния етап съгласно пример Зб и алкилиране на продукта от пример 1в води до получаването на 546 Mg (S) -4- (2-трет.-бутоксикарбониламино-3-метокси-пропионил) -феноксиацетилетилов естер, MS (EI):308 (М-73).
с/ Реакция на 530 mg от продукта от предишния етап с П-трет.-бутоксикарбонил-4-амидинобензоена киселина съгласно описаното в пример 12е и хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2 /дава 170 mg (S)4- [2- [4-(трет.-бутокси-карбониламино-иминометил) -бензиламино] -3-метокси-пропионил] феноксиацетил-етилов естер, MS (ISP): 528 (М+Н)+.
Пример 19. От 510 mg (Sl-4-З-трет-бутокси-2-(4-трет.-бутокси-карбониламино-имино-метил) -бензоиламино -пропионил-фенокси ацетил (S) -сек-бутилов естер съгласно пример и след хроматографиране на суровия продукт върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФвода-градиент/ се получава 280 mg (S)-4-[2[4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3(хидрокси-пропионил) -феноксиацетил- (S) -секбутилов естер-трифлуороацетат, т.т. 85-87°С, [а]“= + 55,70 (с = 0,3, диметилсулфоксид/.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ От 790 mg (5)-2-трет.-бутокси-1-(4хидрокси-бензоил) -етилкарбаминова киселинатрет.-бутилов естер с бромооцетна киселинаS)-сек-бутилов естер съгласно пример 1в и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 9:1/ се получава 780 mg (S)-4-(3трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламинопропионил) -фенокси-ацетил- (S) -сек-бутилов естер, [а]2р = 35,3°(с = 0,45, хлороформ).
б/ Реакцията на 720 mg от продукта от предишния етап и 510 mg N-трет.-бутокси-карбонил-4-амидинобензоена киселина аналогична на пример 12е след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 3:1, 2:1 /води до получаването на 570 mg (δ)-4-[3-τρετ.бутокси-2- [4- (трет. -бутоксикарбониламиноимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-(S)-сек-бутилов естер, [а]р°= 51,3° (с = 1, хлороформ).
Пример 20. От 650 mg (2S,3R)-4-[3-Tpeт.бутокси-2- [4- (трет.-бутоксикарбониламиноимино-метил)-бензоиламино] -бутирил] -феноксиацетилетилов естер съгласно пример 12 и след хроматографиране върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиент/ се получава 350 mg (2S 3R)-4-[2-(4-амино-имино-метил)-бензоиламино] -3-хидрокси-бутирил] -феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат, т.т. 95-97°С, [а]2°= + 98,8° (с = 0,4, DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ От 15 g (lS,2R)-2-TpeT.-6yTokcH-lкарбокси-пропилкарбаминова киселина-трет.бутилов естер по аналогия с пример 7а и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 5:1,3:1 /се получава 11,19 g (1S,2R)-
2-трет.-бутокси-(метокси-метил-кармабоил)пропилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]20 =+30,0° (с = 0,7 хлороформ).
б/ Реакцията на 17 g от продукта от предишния етап с р-бромо-трет.-бутилдиметилсилилфенол аналогично на пример За след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацети лестер 9:1 /дава 4,76 g (lS,2R)-2-TpeT.-6yrokси-1 - [4- (трет.бутил-диметил-силанилокси) бензоил] -пропилкарбаминова киселина-трет.бутилов естер, [а]20= + 61,0° (с = 0,3, хлороформ) .
с) Отцепването на силилната защитна група от 4,74 g от продукта от предишния етап съгласно пример Зб и алкилиране на продукта според пример 1в и след хроматографиране върху кизилгел /хексан-ацетилестер 5:1/ води до получаването на 3,34 g (2S,3R)-4-(3-TpeT.-6yтокси-2-трет.-бутоксикарбонил-амино-бутирил -феноксиацетилетилов естер, [af® = +71,0° (с = 0,3, хлороформ).
д/ Реакцията на 1,09 g от продукта от предишния етап с N-трет.-бутоксикарбонил4-амидинобензоена киселина съгласно пример 12е след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:2, 1:1 /дава 660 mg (2S.3RE) -4- [3-трет.-бутокси-2- [4- (трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино] -бутирил-феноксиацетилетилов естер, [а]20= + 126,0°(с 0,3,хлороформ).
Пример 21. От 2 g (Ξ)-4-[2-[4-(τρετ.бутоксикарбонил амино-имино-метил)-бензоиламино] -З-трет.-бутокси-пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер след защита аналогично на пример 12 и хроматографиране върху силиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиенти/ се получава 600 mg (S)-4-[2[4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -3хидрокси-пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер-трифлуороацетат, т.т. 174°С, [а]20= +51,6° (с = 0,5 DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Алкилирането на 1,64 g (Б)-2-трет.бутокси-1 - (4-хидрокси-бензоил) -етилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер с 2-метоксиетилбромоацетат според пример 1с след хроматографиране върху кизилгел дава 1,58 g (S)4-[3-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил] -феноксиацетил-2-метоксиетилов естер, MS (ISP): 454 (М+Н)+.
б/ Реакцията на 1,55 g от продукта от предишния етап с N-трет.-бутоксикарбонил4-амидинобензоена киселина според пример 12 и хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1, 1:1 /дава 2,0 g (S)-4-[2[4- (трет.-бутоксикарбониламино-иминометил) -бензоиламино] -З-трет.-бутокси-пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер,
MS (ISP): 600 (M+H)+.
Пример 22. От 4,7 g (S)-4-[2-[4-(TpeT.бутокксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер съгласно пример 12 и хроматографиране върху силилиран кизелгел PR 18 /ТХФ-вода градиент/ се получава 1,67 g (S)4- [2- [4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, [а]2® = + 60,0° (с = 0,4, DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Смесването на 3,98 g (5)-1-(4-хидрокси-бензоил) -етилкарбаминова киселина трет.-бутилов естер с 3,25 g 2-метокси-етилбромоацета аналогично на пример 1в след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1/ дава 3,31 g (S)-4-(2-TpeT.-6yтоксикармбониламино-пропионил) -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, Rf = 0,29 /хексан-ацетилестер 1:1/.
б/ Реакцията на 3,3 g продукт от предишния етап по метод, аналогичен на пример 12е, и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ води до получаването на 4,76 g (S) -4-[2-[4- (трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, MS (ISP): 528 (М+Н)+.
Пример 23. Реакцията на 199 g (S)-4[2- [4-(амино-имино-метил)бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат с етилхлороформиат съгласно пример 15 след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ дава 137 mg (S)4- [2- [4- (етоксикарбониламино-имино-метил) бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP) :470 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин;
а/ смесването на 530 mg (Б)-1-(4-хидрокси-бензоил) -етил-карбаминова киселинатрет.-бутилов естер с етилбромоацетат аналогично на пример 1в след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 5:1/ се получава 582 mg (S)-4-(2-[трет.-бутоксикарбониламино-пропионил) -феноксиацетилетилов естер, [а]“= -1,8° (с= 0,5, етанол).
б/ Реакцията на 702 mg продукт от параграф а/ с М-трет.-бутоксикарбонил-4-амидинобензоена киселина и откъсването на защитната група съгласно пример 12, след хроматог рафиране на силилиран кизелгел RP18 /ТХФвода градиент/ дава 487 mg (S)-4-[2-[4-(aMHно-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] фенокси-ацетилетилов естер-трифлуороацетат, т.т. 180°С, [а]2®= + 54,2® (с = 0,6 DMSO).
Пример 24. Откъсването на защитната група от 1 g (E,Z)-(S)-4-[3-apeTokcn-2-[4[ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) -трет.-бутоксикарбониламино-метил] -бензоиламино] пропионил\-феноксиацетил-етилов естер аналогично на пример 12 след кристализиране с етер дава 760 mg (8)-[4-[2-[4-(амино-иминометил) -бензоиламино] -3-ацетокси-пропионил] -феноксиацетилов естер трифлуороацетат, MS (ISP): 456 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Разтвор от 440 mg 4- [(S)-3-TpeT.-6yтокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил]-феноксиацетилетилов естер в 10 ml дихлорометан се разбърква с 0,28 ml триметилсилилйодид 3 h при стайна температура, смесва се с 1 ml НС1 в диоксан /4М/ и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 ml ТХФ, смесва се с 464 mg (Е,г)-4-(три-трет-бутоксикарбониламино)-бензоена киселина, 253 mg N-метилморфолин, 379 mg HBTU и се разбърква 16 h при стайна температура. Получената суспензия се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:1/. Получава се 320 mg (E,Z)-(S)-4-[2-[4-[(flHтрет.бутоксикарбониламино)-трет.-бутоксикарбониламино-метил] -бензоиламино] —3-хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 714 (М+Н)+ б/ Ацилирането на 1,42 g продукт от предишния етап с 0,156 ml ацетилхлорид в присъствие на 223 mg триетиламин в 30 ml етер за 1 h при стайна температура дава суспензия. Утайката се отнучва, матерната луга се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел. Получава се 1,13 g (E,Z)-(S)-4-[3ацетокси-2- [4- [ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) -трет.-бутоксикарбониламино-метил] бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 756 (М+Н)+.
Пример 25. Смесването на 1 g 4-[4-(амино-имино-метил) -бензоиламино-ацетил] -феноксиацетилметилов естер /от пример 25 в патент ЕР 381 033/ с етилхлороформиат аналогично на пример 15 и след кристализиране в метанол/ ТХФ се получава 810 mg 4-[4-(етоксикарбони ламино-имино-метил) -бензоиламиноацетил] феноксацетилметилов естер, MS (ISP) :442 (М+Н)+.
Пример 26. От 400 mg (E,Z)-(R,S)-4-[2[4- [ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) -трет.-бутоксикарбонилимино-метил] -бензоиламино] -3метилсулфанил-пропионил]-феноксиацетилетилов естер след отцепване на защитната група според пример 12 и кристализиране с етер се получава 190 mg (R,S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) -бензоиламино] -3-метилсулфанилпропионил]-феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат, MS(ISP): 444 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
Суспензия от 713 mg (E,Z)-(S)-4-[3-aneтокси-2- [4- [ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) трет.-бутоксикарбонилимино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер /пример 24в) и 140 mg натриевметантиолат в 10 ml ацетонитрил се разбъркват 45 min при стайна температура. Неразтвореното вещество се отнучва, матеранта луга се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:1/. Получава се 407 mg (Ε,Ζ) - (R,S) -4- [2- [4- [ (ди-трет.бутоксикарбониламино)-трет.-бутоксикарбонилимино-метил] -бензоиламино] -3-метилсулфанил-пропионил]-феноксиацетилетилов естер, MS (EI): 744 (М+Н)+.
Пример 27. От 119 g (R,S)-4-[2-[4-(aMHно-имино-метил) -бензоиламино] -3-метилсулфанил-пропионил] -феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат по аналогия с пример 15 с 28 mg етилхлороформиат и хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 2:3/ се получава 78 mg Щ,8)-4-[2-[4-(етоксикарбониламино-имино-метил) бензоиламино] -3-метилсулфанил-пропионил] -феноксиацетилетилов естер.
Пример 28. Смесването на 511 mg (S)4- [2- [4- (амино-имино-метил) бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат с 2-метокси-етилхлороформиат аналогична на пример 15 и хроматографиане на остатъка върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ дава 280 mg (8)-4-[2-[4-[имино-2-(метокси-етоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 500 (М+Н)+.
Пример 29. Отцепването на защитната група от 850 mg (8)-4-[2-(4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етилкарбамо илметокси] -пиперидин-1 -карбонова киселинатрет.-бутилов естер аналогично на пример 12 след хроматографиарне на силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиент/ дава 437 mg (S) -4- (2-пиперидин-4-илоксиацетиламинопропионил)-феноксиацетилетилов естер трифлуороацет, MS (ISP): 393 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Разтвор от 702 mg (8)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилетилов естер в 10 ml дихлорометан се разбърква с 0,27 ml триметилсилилйодид 15 min при 0°С, смесва се с 1 ml НС1 в диоксан /4М/ и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10 ml дихлорометан. Разтвор от 518 mg 1-трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-ил-оксиоцетна киселина, 594 mg TPTU и 0,55 ml N-метилморфолин в 10 ml дихлорометан се разбърква 30 min при 0°С и след това се смесва с описания по-горе остатък. След 2 h разбъркване при стайна температура реакционната смес се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:1, 1:2/. Получава се 873 mg (S) - [4-[2-[4-(етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоилметокси] -пиперидин-1-карбонова киселина-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 493 (М+Н)+.
Пример 30. При смесването на 511 mg (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат с диетилхлорофосфат аналогично на пример 15 и хроматографиране на остатъка върху кизелгел /дихлорометан-етанол 9:1/ се получава 340 mg (8)-4-[2[4- (диетоксифосфориламино-имино-метил) бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS(ISP):534 (М+Н)+.
Пример 31. Разтвор от 1 g (S)-4-[2-(4циано-бензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер в 10 ml пиридин и 1 ml триетиламин се насища със серен оксид и се разбърква 16 h пир стайна температура. Реакционният разтвор се изпарява, остатъкът се разтваря в ацетилестер, промива се с разтвор на натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенсулфат и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, калиев хидрогенсулфат и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът с етер дава 580 mg (S) -4- [2- [4- (тиокарбамоил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер. Последният се отнучва, разтваря се в 65 ml ацетон и 3,3 ml метилйодид и се разбърква 3 h при температура на кипене. Редуцирането на обема на разтвора и кристализирането на остатъка в етер дава 609 mg (S)-4-[2-[4-(l-Meтил-тиоформимидоил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер хидройодид. 314 mg от този естер се разтварят в 10 ml ТХФ, смесват се 110 mg 2-метокси-етиламин и се разбъркват 64 h при стайна температура. Изпаряването на разтвора и хроматографирането на остатъка върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ-вода градиент/ дава 80 mg (R,S)4- [2- [4- [имино- (2-метоксиетил) -амино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер хидройодид, MS (ISP): 456 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Съединяването на 5,62 g (S)-4-(2-Tpeт.бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилетилов естер с 2,82 g 4-цианобензоена киселина по аналогия с пример 12е след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 3:2/ дава 3,67 g (8)-4-[2-[4-(цианобензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS(EI): 381 (М+Н)+.
Пример 32. След откъсването на защитната група от 160 mg (R,S)-4-[2-[4-[(TpeT.бутил-диметил-силанилоксиамино)-имино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер с тетрабутиламониев флуорид аналогично на пример Зб и след кристализиране на остатъка в ацетилестер-хексан се получава 70 mg (Z)-(R,S)-4-[2-[4-(aMHHO-XHflроксиимино-метил] -бензоиламино] -пропионил]-феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 414 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Разтвор от 300 mg (S)-4- [2- [4-(1-метилтиоформамидоил)-бензоиламино] -пропионил] феноксиацетилетилов естер /пример 31/ и 175 mg О-трет.-бутил-диметилсилил-хидроксиламин в 10 ml ТХФ се разбърква 16 h при стайна температура, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху кизелгел /хексан-ацетилестер 3:2/. Получава се 95 ml (R,S)-4-[2-[4-[(Tpeт.бутил-диметил-силанилоксиамино)-имино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -фенокси-ацетилетилов естер, MS (EI): 528 (М+Н)+.
Пример 33. От 350 mg (S)-4-[2-[4-(aMHно-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] феноксиоцетна киселина-тетрахидрофуран-4ил-естер хидрохлорид /1:0,8/, хидройодид /1: 0,4/ и 80 mg етил-хлороформиат съгласно пример 15 и след хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ се получава 204 mg (Б)-4-[2-[4-(етоксикарбониламино-имино-метил)-бензоиламино\-пропионил] -феноксиоцетна киселина-тетрахидропиран-4-илов естер, MS (ISP): 526 (М+Н)+.
Пример 34. От 2,2 g (S)-[4-[2-(6-TpeT.бутоксикарбониламинометил-пиридин-3-илкарбониламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер съгласно пример 12 и хроматографиране на остатъка върху силилиран кизелгел RP18 /ТХФ вода-градиент/ се получава 863 mg (S)-4-[2-(6-аминометилпиридин-3илкарбониламино) -пропионил] -фенокси-ацетилетилов естер, MS (ISP): 386 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Реакцията на 1,97 g защитен (S)-4-[2трет. -бутоксикарбонил-амино-пропионил] -феноксиацетилетилов естер с 1,7 g б-трет.-бутокси-карбониламино-метил-пиридин-3-карбоксилна киселина в присъствието на 2 g TPTU 1,1,3,3-триметил-2-/2-оксо-1 / 2Н/-пиридил/ урониев тетрафлуороборат и 1,25 g N-метилморфолин съгласно пример 12е и след хроматографиране върху кизелгел /хексан/ацетилестер 1:2/ се получава 2,28 g (S)-[4-[2-(6трет.-бутокси-карбониламинометил-пиридин-
3- илкарбониламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 486 (М+Н)+.
Пример 35. От 90 mg (Z)-(R,S)-4-[2[4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер и 25 mg етилхлороформиат съгласно пример 15 след кристализиране на остатъка в ацетилестер-хексан се получава 57 mg (Z)-(R,S)-4-[2-
4- (амино-етоксикарбонилоксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил-феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 486 (М+Н)+.
Пример 36. Реакцията на 500 mg (S)-4[2- [4- (амино-имино-метил,-бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат с фенилхлороформиат съгласно пример 15 след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ води до получаване на 211 mg (5)-4-[2-[4-(имино-феноксикарбониламинометил) -бензоиламино] -про пионил]-феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 518 (М+Н)+.
Пример 37. Реакцията на 511 mg (S)-4[2- [4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат с 4-метоксифенилхлороформиат съгласно пример 15 и след хроматографиране върху кизелгел /хексан-ацетилестер 1:2/ води до получаване на 145 mg (S)-4-[2-[4-[hmhho(4-метокси-феноксикарбониламино) -метил] бензоиламино] -пропионил] -фенокси-ацетилетилов естер, MS (ISP): 548 (М+Н)+.
Пример 38. Към разтвор от 102 mg тетрахидро-2Н-пиран-4-ол и 101 mg 4-метоксиморфолин в 10 ml дихлорометан при 0°С се прибавя 98 mg трифосген в 5 ml дихлорометан и след това се разбърква 2 h при стайна температура. Този разтвор се прибавя към суспенсия от 511 mg (5)-4-[2-[4-(амино-иминометил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер трифлуороацетат в 10 ml дихлорометан и 10 ml наситен разтвор на натриев карбонат, 5 min се разбърква при стайна температура и реакционната смес се обработва, както е посочено в пример 15. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел /ацетилестер/ и се получава 350 mg (S)-4- [2- [4- [имино- (тетрахидро-пиран-4-илоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 526 (М+Н)+.
Пример 39. Работи се, както в пример 38, като 540 mg (8)-4-[2-[4-(амино-имино-метил] -бензоиламино] -пропионил) -феноксиоцетна киселина тетрахидропиран-4-илов естер трифлуороацетат /пример 5/ се трансформират. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел /ацетилестер/ се получава 378 mg (S)4- [2- [4- (имино- (тетрахидро-пиран-4-илоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил-феноксиоцетна киселина тетрахидропиран4-ил-естер, MS (ISP): 582 (М+Н)+.
Пример 40. Реакцията на 920 mg (S)-4[2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиоцетна киселина-2-метокси-етилестер трифлуороацетат с 2-метоксиетилхлороформиат съгласно пример 15 след хроматографиране върху кизелгел /хексан/ ацетилестер 1:3/ води до получаване на 430 mg (S) -4- [2- [4- [имино- (2-метокси-етоксикарбониламино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиоцетна киселина-2-метокси-етилов естер, MS (ISP): 530 (М+Н)+.
Пример 41. Откъсването на защитната група от 160 mg (S)-4- [2- [4- [(трет.-бутил-диметил-силанилоксиамино) -имино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер с тетрабутиламониев флуорид, аналогично на пример Зб, и след кристализиране на остатъка в ацетилестер/хексан се получава 187 mg (Z) - (S)-4-[2-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 414 (М+Н)+, [a]20 =+68,8° (c = 0,5DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
От 2 g 4-цианобензоена киселина чрез аналогична реакция, както в пример 32а, се получава N-трет. -бутил-диметилсилилоксиамидинобензоена киселина. Тя се използва директно като суров продукт за реакцията с (S) 4-(2-трет.-бутокси-карбониламино-пропионил) -феноксиацетилетилов естер в присъствието на TPTU съгласно пример 12е. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан/ацетилестер 1:1/ се получава 561 mg (S) -4- [2- [4- [ (трет.-бутил-диметилсиланилоксиамино) -имино-метил-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, [а]2® = +62,0° (с = 0,5 . хлороформ).
Пример 42. Смесването на 500 mg (S)4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат с 4-флуорофенилхлорофрмиат, аналогично на пример 15, и хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан/ ацетилестер 1:2/ дава 100 mg (S)-4-[2-[4-[(4флуоро-феноксикарбониламино)-имино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 536 (М+Н)+.
Пример 43. Като се излиза от 1 g (S)4- [2- [4- (амино-имино-метил) бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат, аналогично на пример 38, с 2трет.-бутил-диметил-силанилоксиетанол се получава 200 mg (5)-[4-[2-[4-[амино-2-трет.бутил-диметил-силанилокси-етоксикарбонилимино-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер и се защитава, както в пример За, и после се хроматографира върху кизелгел /ацетилестер/етанол 95:5/. Получава се 56 mg (S)-4- [2- [4- [амино-(2-хидрокси-етоксикарбонилимино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, MS (ISP): 486 (М+Н)+.
Пример 44. Работи се с 527 mg (S)-4(2-трет-бутоксикарбониламино-пропионил)феноксиацетилетилов естер и с 462 mg 4- (амино-метокси-имино-метил) -бензоена киселина трифлуороацетат, както в пример 12е, и след хроматографиране върху кизелгел /хексан/ ацетилестер 2:3/ се получава 500 g (E/Z) - (S)4- [2- [4- (амино-метоксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS (ISP): 428 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
Разтвор от 1,47 g 4-цианобензоена киселина-трет.-бутилов естер, аналогично на пример 31, се смесва със сереноксид, метилйодид и О-метил-хидроксиламин-хидрохлорид и суровият продукт се хроматографира върху кизелгел /хексан/ацетилестер 9:1/. Получава се 1,0 g 4-(амино-метокси-имино-метил)-бензоена киселина-трет.-бутилов естер. Откъсването на естерната група съгласно пример 12 с трифлуорооцетна киселина след кристализиране в етер дава 1,13 g 4-(амино-метоксииминометил) -бензоена киселина-трифлуороацетат.
Пример 45. Работи се, както в пример Зб, като от 290 mg (8)-4-[2-[4-[(трет.-бутилдиметил-силанилоксиамино) -имино-метил] бензоиламино] -3-хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер с тетрабутиламониев флуорид се откъсва силилната защитна група. След хроматографиране върху кизелгел / ацетилестер/ се получава 145 mg (Z)-(S)-4-[2[4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -3-хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
От разтвор на 1,27 g 4-[(S)-3-TpeT.-6yтокси-2-трет.-бутокси-карбониламино-пропионил] -феноксиацетилетилов естер в 25 ml дихлорометан съгласно пример 24а се получава свободната киселина, която след това аналогично на пример 41а с N-трет.-бутил-диметилсилиокси-амидинобензоена киселина се смесва. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел /хексан/ацетилестер 1:2/ се получава 290 mg (S) -4- [2- [4- [ (трет.-бутил-диметил-силанилоксиамино) -имино-метил] -бензоиламино] -3-хидрокси-пропионил] -феноксиацетилетилов естер, Rf стойност: 0,68 /хлороформ, метанол, оцетна киселина 88:10:2/.
Пример 46. Разтвор от 0,8 g [[4-(р-ами дино-N-метилбензамидо) ацетил-о-фенилен] диокси] диоцетна киселина /J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) в 2-пропанол-концентрирана сярна киселина /20:1/ се оставя цяла нощ. След отделяне на разтворителя остатъкът се поставя в 50 ml вода, неутрализира се чрез прибавяне на натрив бикарбонат и се разслоява с 80 ml дихлорометан. След прибавянето на 0,3 g хлоромравчена киселина-етилов естер, последвано от 20 ml 0,5 N разтвор на натриев хидроксид, органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След хроматографиране върху кизелгел /ацетилетилов естер/ и кристализиране /диетилетер/ получава се 0,51 g /Е и/или Z)[ [4- ((р-амино-етоксикарбонилимино-метил) N -метилбензамидо) ацетил-о-фенилен] -диокси] диацетил-диизопропилов естер, т.т. 56 58°С, MS (EI): 512 (М+Н)+.
Пример 47. От [[1-[М-(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил] окси оцетна киселина (J. Med. Chem., 1992, 35, 4393 - 4407) по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aMHно-етоксикарбонил имино-метил)-бензоиламино] -3- (4-хидроксифенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетилетилов естер, [a]2 D° = +18,1° (с = 0,8 етанол/, т.т. 84°С, MS (ISP): 569 (М+Н)+.
Пример 48. От [[1-[М-(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина (J. Med. Chem. 35, 1992, 4393 - 4407) по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aMHно-етоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино] -3- (4-хидрокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-изопропилов естер, т.т. 88 - 90°С, MS (ISP): 583 (М+Н)+.
Пример 49. Чрез описаната в пример 48 реакция може да се изолира като страничен продукт (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -3- (4-етоксикарбонилокси-фенил-пропионил)-пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, т.т. 71 - 73°С, MS (ISP): 655 (М+Н)+.
Пример 50. От смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина с изатоеванхидрид /2Н-3,1-бензоксазин-2,4/1Н/-дион в присъствие на калиев карбонат след подходяща обработка и хроматографско пречистване на суровия продукт може да се получи 2-амино бензоена киселина- (E/Z) - (S) -4- [2- [4-(аминоетоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] 3-(4-изопропоксикарбонил-метокси-пиперидин-
1-ил) -3-оксо-пропил] -фенилов естер под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 702 (М+Н)+.
Пример 51. От смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина с фуран-2-карбоксихлорид в присъствие на калиев карбонат след подходяща обработка и хроматографско пречистване на суровия продукт се получава фуран-2-карбоксилна киселина- (E/Z) -(S)-4-[2[4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -3- (4-изопропокси-карбонилметоксипиперидин- 1-ил) -3-оксо-пропил] -фенилестер под формата светложълта пяна, MS (ISP): 677 (М+Н)+.
Пример 52. От смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил]окси]оцетна киселина с ацетанхидрид в присъствие на калиев карбонат след подходяща обработка и хроматографско пречистване на суровия продукт се получава (E/Z)-(S)-1[3- (4-ацетокси-фенил) -2- [4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси-оцетна киселинаизопропилов естер под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 625 (М+Н)+.
Пример 53. От смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина с ацетилсалицилхлорид в присъствие на триетиламин след подходяща обработка и хроматографско пречистване на суровия продукт се получава 2-ацетоксибензоена киселина- (E/Z) - (S) -4- [2- [4(амино-етоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино] -3- (4-изопропокси-карбонилметоксипиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил] -фенилестер, т.т. 77 - 80“С, MS (EI): 745 (М+Н)+.
Пример 54. От смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-тирозил] -4-пиперидинил]окси]ацетил-трет.-бутилов естер /патент ЕР 505868/ с етилов естер на хлоромравчената киселина, както е описано в пример 46, последвано от обработване с конц. мравчена киселина, след подходяща обработка и хроматографиране се изолира (E/Z)-(S)-l-[2-[4(амино-етоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино] -3- (4-хидрокси-фенил) -пропионил] пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, т.т. 134°С, MS (ISN): 539 (М+Н)+.
Пример 55. От смесването на (S)-l-[2 (5-амидинопиридин-2-ил-карбониламино)-3(4-метокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4ил-оксиоцетна киселина /патент ЕР 505868/ по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2-(5-aMHHOетоксикарбонилимино-метилпиридин-2-илкарбонил-амино) -3- (4-метокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-етилов естер [а]2 0°=+22,6° (с = 1,0, етанол) т.т. 52 - 54°С, MS (1SP): 584 (М+Н)+.
Пример 56. Смесването на (S)-l-[3-(4хидрокси-фенил) -2- [4- (имино-пропил-аминометил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер с конц. мравчена киселина след хроматографско пречистване на суровия продукт върху кизелгел RP 18 вода/метанол градиенти води до получаването на (S)-l-[3-(4-хидрокси-фенил) -2- (4-имино-пропиламино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, т.т. 160°С, MS (ISP): 511 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Съединяването на Z-Tyr-OH с 4-пиперидинилоксиацетил-трет.-бутилов естер (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) последвано от отстраняване на Z-защитните групи дава 1 - [ [L-тирозил] -4-пиперидинилокси] -ацетил-трет.-бутилов естер.
Ь/ Чрез смесване на продукта от предишния етап с 4-цианобензоилхлорид в присъствие на натриев хидрогенкарбонат се получава (S) -1 - [3- (4-хидрокси-фенил) -2- [4-циано-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4илоксиацетил-трет.-бутилов естер.
с/ Чрез обработване на продукта от предишния стадий последователно едно след друго със серен диоксид в пиридин, метилйодид в ацетон и n-пропиламин в смес от метанол и оцетна киселина се получава (S)-l- [3-(4-хидрокси-фенил) -2- [4- (иминопропиламино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 567 (М+Н)+.
Пример 57. Смесването на (S)-4-[[[4[ 1 - (4-трет. -бутоксикарбонил-метокси-пиперидин-1 -карбонил) -2- (4-хидрокси-фенил) -етилкарбамоил] -фенил] -имино-метил] -амино] маслена киселина с концентрирана мравчена киселина след хроматографско пречистване на суровия продукт дава (S) -4- [ [ [4- [1-(4-карбок си-метокси-пиперидин-1 -карбонил) -2- (4-хидрокси-фенил) -етилкарбамоил] -фенил] -иминометил]-амино]-маслена киселина, т.т. 156 160°С, MS (ISP): 555 (М+Н)+.
Изходният материал може да бъде получен по следния начин:
Чрез следващи една след друга обработки на (5)-1-[3-(4-хидрокси-фенил)-2-[4-циано-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4илоксиацетил-трет.-бутилов естер /пример 566/ със серен диоксид в пиридин, матилйодид в ацетон и 4-аминомаслена киселина в смес от метанол и оцетна киселина се получава (S)4- [ [ [-4- [1-(4-трет.-бутоксикарбонилметоксипиперидин-1 -карбонил) -2- (4-хидрокси-фенил) -етилкарбамоил] -фенил] -имино-метил] амино] -маслена киселина под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 611 (М+Н)+.
Пример 58. При смесването на [[1-[N(р-амидинобензоил) -L-аланин] -4-пиперидинил]окси]ацетил-трет.-бутилов естер (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) с етилов естер на хлоромравчена киселина, както е описано в пример 4, последвано от обработване с конц. мравчена киселина, след подходяща обработка и хроматографиране се изолира (E/Z)-(S)-
1- [2- [4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 449 (М+Н)+.
Пример 59. От [ [1-[1Ч-(р-амидинобензоил)-L-аланин] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aMHно-етоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетилетилов естер под формата на безцветна пяна.
Пример 60. От [[1-[М-(р-амидинобензоил) -L-аланил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина по аналогичен метод, описан в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(амино-етоксикарбонилимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетилизопропилов естер под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 491 (М+Н)+.
Пример 61. От [[1-[1Ч-(р-амидинобензоил) -L-аланил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина, по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-1[2- [4- (амино-п-бутоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4 илоксиацетил-етилов естер под формата на безцветна пяна, [a]2 D°= +37,4° (с = 0,8, EtOH), MS (ISP): 505 (М+Н)+.
Пример 62. От [ [1- [Ь1-(р-амидинобензоил) -L-аланил] -4-пиперидинил] окси] оцетна киселина по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2[4-(амино-метоксиетоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4ил-оксиацетил-етилов естер под формата на безцветна пяна, [а]“=+40,0° (с = 0,9, EtOH), MS (ISP): 507 (М+Н)+.
Пример 63. Чрез смесване на (S)-l-[2(5-амино-имино-метил-пиридин-2-илкарбониламино) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина (J. Med. Chem. 1992, 35, 4393 - 4407) с тетрахидро-2Н-пиран-4-ол в присъствие на р-толуенсулфонова киселина след хроматографско пречистване на суровия продукт върху силикагел RP 18 с градиенти вода/ацетонитрил се получава р-толуенсулфонова сол на (S)-l-[2-(5-амино-имино-метил-пиридин-2-илкарбониламино) -пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-тетрахидропиран-4-илов естер, [а]“-+28,8° (с = 0,5, MeOH), MS (ISP): 462 (М+Н)+.
Пример 64. От (S)-l-[2-(5-амино-имино-метил-пиридин-2-илкарбониламино) -пропионил] -пиперидин-4-илокси-оцетна киселина по аналогичен начин, както е описано в пример 46, се получава (E/Z)-(S)-l-[2-(5-aMHно-етоксикарбонилимино-метил-пиридин-2илкарбониламино) -пропионил] -пиперидин-4илокси-ацетил-изопропилов естер, [a]2 D°=+42,6° (с = 1,0, EtOH), т.т. 62 - 64°С, MS (EI): 492 (М+НГ.
Пример 65. От [[1-[(-р-амидино-М-метилбензамидо)ацетил]-4-пиперидинил]окси] оцетна киселина /патент ЕР 505869/ по аналогичен метод, описан в пример 46, се получава (E/Z)-[l-[2-[4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоил] -метил-амино] -ацетил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-етилов естер, MS (ISP): 477 (М+Н)+.
Пример 66. От (E/Z)-(S)-l-[2-[4-(aMHно-метоксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер чрез обработване с трифлуорооцетна киселина в дихлорометан се получава (Е/ Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-метоксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, т.т. 193 - 195°С, MS (ISP):
407 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Реакцията на Z-Ala-OH с 4-пиперидинилоксиацетил-трет.-бутилов естер (J. Med. Chem., 1992, 35, 4393 - 4407), последвана от хидрогенололитично отцепване на Z-защитната група дава 1- [ [L-аланил] -4-пиперидинилокси]ацетил-трет.-бутилов естер.
б/ Чрез смесване на продукта от предишния етап с 4-циано-бензоилхлорид в присъствие на натриев бикарбонат се получава (S)1- [2- [4-циано-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил-оксиацетил-трет.-бутилов естер.
с/ Чрез следващи една след друга обработка на продукта от предишния етап със серен диоксид в пиридин, метилйодид в ацетон и О-метилхидроксиламинхидрохлорид в ДМФ в присъствие на триетиламин се получава (Е/ Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-метоксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер под формата на гъсто безцветно масло, MS (ISP): 463 (М+Н)+.
Пример 67. Чрез преестерифициране на (E/Z)-(S)-1- [2- [4-(амино-метоксииминометил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин4-ил-оксиоцетна киселина в етанол в присъствие на конц. сярна киселина се получава (Е/ Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-метоксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-етилов естер като безцветна смола, MS (ISP): 435 (М+Н)+.
Пример 68. От (8)-1-[2-[4-трет.-бутоксикарбониламинометил-бензоиламино] -3-(4хидрокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4илоксиацетил-трет.-бутилов естер чрез обработване с мравчена киселина се получава (S) 1 - [2- (4-аминометил-бензоиламино) -3- (4-хидрокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, [af° = +19,4° (с = 0,5, Н2О), т.т. 166 - 168°, MS (ISN): 454 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи чрез свързване на 1-[[Е-тирозил]-4-пиперидинилокси]ацетил-трет.-бутилов естер /приме*р 56а/ с 4-трет.-бутоксикарбониламинометил-бензоена киселина в присъствие на 1-етокси-карбонил-2-етокси-1,2-дихидрохинолин /ЕЕДХ/.
Пример 69. От (8)-1-[2-(4-трет.-бутоксикарбониламинометил-бензоиламино) -3- (4хидрокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер /пример 68/ чрез обработване с метилйодид/калиев карбонат, последвано от мравчена киселина, се получава (S)-l-[2-(4-аминометил-бензоиламино) -3- (4-метокси-фенил) -пропионил] пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, [а]20 = +11,7° (с = 0,5, Н2О), т.т. 130°С, MS (CI): 470 (М+Н)+.
Пример 70. Чрез преестерифициране на (S) -1 - [2- (4-аминометил-бензоиламино) -3-(4метокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина с изопропанол в присъствие на сярна киселина се получава (S) -1 - [2(4-аминометил-бензоиламино) -3- (4-метоксифенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер като хемисулфатна сол, [а]20= 4-5,1° (с = 0,8, Н2О), т.т. 138 - 140°С, MS (EI): 512 (М+Н)+.
Пример 71. От (5)-1-[2-(5-аминометилпиридин-2-илкарбониламино) -3- (4-метоксифенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер чрез обработване с мравчена киселина се получава (S)-1-(2-(5аминометил-пиридин-2-илкарбониламино) -3 (4-метокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4илоксиоцетна киселина, [а]“=+20,0° (с = 0,6, Н2О), т.т. 174°С, /раЗп/ MS (ISP): 471 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи чрез каталитично хидриране на (S)-1-(2-(5циано-пиридин-2-илкарбониламино) -3- (4-метокси-фенил-пропионил)-пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер /патент ЕР 505868/ с паладий/въглерод в смес от метанол/вода/ оцетна киселина.
Пример 72. От (5)-1-[2-(5-аминометилпиридин-2-илкарбониламино) -3- (4-метоксифенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина чрез преестерифициране с изопропанол, както е описано в пример 70, след подкисляване на суровия продукт със солна киселина се получава хидрохлорида на (S)-l[2-(5-аминометил-пиридин-2-илкарбониламино) -3- (4-метокси-фенил) -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, т.т. 82 - 84°С /от диетилов етер/, MS (ISP): 513 (М+Н)+.
Пример 73. От (8)-4-[1-(4-трет.-бутоксикарбонилметокси-пиперидин-илкарбонил)-
2- (4-хидрокси-фенил) -етилкарбамоилметокси] -пиперидин-1 -карбоксилов-трет.-бутилов естер чрез обработване с мравчена киселина се получава (S)-l-[3-(4-хидрокси-фенил)-2пиперидин-4-илоксиацетиламино-пропионил]пиперидин-4-ил-оксиоцетна киселина, [а]20 = +6,7° (c = 0,7, Н2О), т.т. 156°С, MS (ISP): 464 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Чрез обработване на 4-пиперидинилоксиацетил-трет.-бутилов естер (J. Med. Chem., 1992, 35, 4393 - 4407) с мравчена киселина се получава 4-пиперидинилоксиоцетна киселина, която може да се трансформира с ди-трет.-бутил-дикарбонат в диоксан в присъствие на разтвор на сода бикарбонат до 1трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиоцетна киселина.
б/ Продуктът от предишния етап може с 1 - [ [L-тирозил] -4-пиперидинилокси] ацетилтрет.-бутилов естер /пример 56а/ в присъствие на 1-етоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-дихидрохинолин в дихлорометан да реагира до получаване на (5)-4-[1-(4-трет.-бутоксикарбонилметокси-пиперидин-1 -илкарбонил) -2-(4хидрокси-фенил) -етилкарбамоилметокси] -пиперидин-1-карбоксил-трет.-бутил ов естер, MS (ISP): 620 (М+Н)+.
Пример 74. Чрез смесване на 2-ацетокси-бензоена киселина-(S)-4- [2- [1-трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиацетиламино]-
3- (4-етоксикарбонилметокси-пиперидин-1 -ил) 3-оксо-пропил] -фенилестер с мравчена киселина след прибавянето на солна киселина към суровия продукт се получава хидрохлорида на
2-ацетокси-бензоена киселина- (S)-4- [2- [пиперидин-4-илоксиацетиламино] -3- (4-етокси-карбонилметокси-пиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил]-фенилестер, т.т. 74 - 76°С /разпадане/, MS (ISP): 654 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Свързването на Z-Tyr-OH с 4-пиперидинилоксиацетил-етилов естер /получен чрез кисела естерификация на 4-пиперидинил оксиацетил-трет.-бутилов естер в присъствие на 1 -етоксикарбонил-2-изобутилокси-1,2-дихидро-хинолин /последвано от смесване с ацетилсалицилов хлорид в присъствие на калиев карбонат и следващо хидрогенолитично откъсване на Z-защитната група води до получаване на 2-ацетокси-бензоена киселина- (S) -4- [2амино-3-(4-етоксикарбонилметокси-пиперидин-1 -ил) -3-оксо-пропил] -фенилестер.
б/ Чрез свързване на продукта от предишния етап с 1-трет-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиоцетна киселина /пример 73б/ в присъствие на 1-етилокси-карбонил-2-изобутилокси-1,2-дихидрохинолин в дихлорометан се получава 2-ацетокси-бензоена киселина- (S) -4- [2- [1-трет.-бутоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиацетил-амино] -3- (4-етоксикарбонилметокси-пиперидин-1-ил)-3-оксопропил] фенилестер, MS (ISP): 754 (М+Н)+.
Пример 75. Чрез преестерифициране на (E/Z)-(S)-1- [2- [4-(амино-хидроксииминометил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил-оксиоцетна киселина в етанол в присъствие на концентрирана сярна киселина се получава (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-етил-естер под формата на бели кристали, т.т. 205 - 207°С, MS (ISP): 421 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Чрез смесване на (8)-1-[2-[4-цианобензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер /пример 66/ с хидроксиламинхидрохлорид в метанол в присъствие на натриев метанолат след разбъркване цяла нощ и подходяща обработка се получава (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер, т.т. 193 - 194°С, MS (ISP): 449 (М+Н)+.
б/ Чрез обработване на продукта от предишния етап с мравчена киселина при 50°С след кристализиране с ацетилестер се получава (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиламинометил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина, т.т. 176 - 178°С, MS (ISN): 391 (М+Н)+.
Пример 76. Чрез преестерифициране на (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксииминометил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина /пример 75б/ в пропанол в присъствие на концентрирана сярна киселина се получава (E/Z)-(S)-l-[2-[4(амино-хидроксиимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетилизопропилов естер под формата на бели кристали, т.т. 205 - 207°С, MS (ISP): 435 (М+Н)+.
Пример 77. Смес от 220 mg [1-[4-[4(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутил естер и 3,4 ml мравчена киселина се разбърква 24 h при 20°С. Реакционната смес се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря във вода и отново се изпарява. Из метанол кристализира 120 mg [1[4- [4- (амино-имино-метил) -фенил) -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина, т.т. > 250°С, MS: 362 (100, М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ 4- (4-циано-фенил) -4-оксо-маслена киселина се активира в среда от ТХФ с 2-хлоро-4,6-диметокси-1,3,5-триазин и N-метилморфолин и после се смесва с пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер до получаването на [1- [4- (4-циано-фенил) -4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер.
б/ Полученото по-горе съединение се смесва в среда от пиридин с триетиламин и серендиоксид до получаване на [ 1 - [4-оксо-4(4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-
4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер, т.т. 140°С.
с/ Последният след това се смесва с метилйодид в ацетон, после с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая - с дитрет.-бутилдикарбонат в ДМФ-триетиламин до получаване на [1-[4-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер, MS: 518 (100, М+Н)+.
Пример 78. 76 mg [1-[4-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер се разбърква в 0,5 ml метиленхлорид и 0,5 ml трифлуорооцетна киселина за 2 h при 20°С. Реакционната смес се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в алкохол и отново се изпарява. Кристалният продукт се разбърква с етер, отнучва се и се суши. Получава се 74 mg [1-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетилетилов естер-трифлуороацетат /1 : 1/, т.т. 188 - 190°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ [1-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина в IN НС1 и етанол се превръща в неговия етилов естер.
б/ Последният се смесва с ди-трет.-бутилдикарбонат в ДМФ-триетиламин и се превръща в изходния материал, т.т. 100°С.
Пример 79. Смес от 160 mg [1-[[ [4-(ами но-имино-метил) -бензоил] - (2-метоксиетил) амино] -ацетил\-пиперидин-4-илокси] -ацетилизопропилестер-хидрохлорид /1:1/, 3,2 ml метиленхлорид, 2,6 ml вода и 0,6 1 наситен разтвор на натриев карбонат се разбърква с 0,036 1 етилов естер на хлоромравчена киселина 2 h при 20°С.Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид, промива се вода и разтвор на NaCl, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел с метиленхлорид-изопропанол и се получава 109 mg [1-[[[4-(етоксикарбониламино-имино) метил) бензоил] - (2-метоксиетил)-амино] -ацетил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-изопропилов естер като безцветна пяна. MS: 535 (100,М+Н).
Изходният материал се получава от [1[ [ [4- (амино-имино-метил) -бензоил] - (2-метокси-етил) амино] -ацетил] -пиперидин-4илокси] -оцетна киселина /патент ЕР 505868/ в IN НС1 в изопропанол при 20°С.
Пример 80. По аналогия с пример 79 от [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) фенил] -4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилизопропилов естер-йодид-ацетат се получава [1-[4[4- (етоксикарбониламино имино-метил) фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил изопропилов естер, т.т.86-89°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ [1-[4-Оксо-4-(4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил\-пиперидин-4-илокси] -ацетилтрет.-бутилов естер се разлага в метиленхлорид и трифлуорооцетна киселина до [1-[4-оксо-4- (4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4-илокси]-оцетна киселина, т.т. 203207°С.
б/ От последната със сярна киселина в изопропанол се получава [1-[4-оксо-4-(4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4илокси]-ацетилизопропилов естер, т.т. 123128°С.
с/ Последният с метилйодид в ацетон и накрая с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол се превръща в изходния материал.
Пример 81. По аналогия с пример 79 от [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -4-оксоБутирил] -пиперидин-4-илокси-] ацетил-изопропилов естер-йодид-ацетат и изобутилов естер на хлормравчената киселина се получава [ 1- [4- [4-(изобутокси-карбониламино-иминометил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4 илокси] -ацетилизопропилов естер, т.т. 94°С.
Пример 82. Разбърква се 1,7 g (R,S)[1- [4- [4- (трет.бутоксикарбониламино-иминометил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер в 8,5 1 метиленхлорид и 8,5 1 трифлуорооцетна киселина 3 h при 20°С. След изпаряване под вакуум на разтворителя остатъкът се разтваря във вода и разтворителят отново се изпарява. Остатъкът се суши и се разбърква в алкохол, отнучва се и се суши отново.
Получава се 1,13 g (R,S) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-трифлуороацетат /1:1/, т.т. 217°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ 4- (4-амино-фенил) -2-метил-4-оксомаслена киселина чрез съответното диозониево съединение /Зандмайерова реакция/ се превръща в 4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо-маслена киселина, т.т.137°С.
б/ Както е описано в пример 77а, полученото по-горе съединение се свързва с пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер до (RS) - [1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил\-пиперидин\-4-илокси-ацетил-трет.бутилов естер, т.т. 114-116°С.
с/ Последното реагира със серен диоксид в пиридин/триетиламин и се получава (RS) - [ 1 - [2-метил-4-оксо-4- (4-тиокарбамоилфенил) бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилтрет.-бутилестер, т.т. 152-155°С.
д/ Полученото по-горе съединение след това се смесва с метилйодид в ацетон, после с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая с ди-трет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид и воден разтвор на натриев карбонат се превръща в изходния материал, MS: 532 (100,М=Н).
Пример 83. 734 mg (RS)-[l-[4-[4-(aMHно-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидини-4-илокси] -ацетил-трифлуороацетат в 15 Ml IN НС1 в изопропанол се разбъркват 19 h при около 20°С. След изпаряване на разтворителя и сушене при дълбок вакуум се получава 650 mg (RS)-[l-[4-[4-(aMHно-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер-хидрохлорид /1:1/ като хигроспокичен аморфен прах, MS 376 (100, М+Н).
Пример 84. По аналогия с пример 79 от (RS) - [1- [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] 2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер-хидрохлорид се получава (RS) - [ 1 - [4- [4- (етоксикарбониламино-имино-метил)-фенил-2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер като смолиста пяна, MS : 490 (100, М+Н).
Пример 85. От същия изходен материал по аналогичен начин се получава с хлоромравчена киселина-изобутилов естер (RS)-[1[4- [4- (изобутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер като пяна, MS: 518 (100, М+Н).
Пример 86. Смес от 209 mg (RS)-2-[4(трет. -бутоксикарбониламино-имино-метил) бензоил] -4- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) 4-оксо-маслена киселина-етилов естер и 4,2 ml мравчена киселина се оставят да престоят 6,5 h при 20°С. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се разтваря във вода и отново се изпарява. Изсушеният остатък се разбърква в етер и се отнучва. Получава се 158 mg (RS)-2[4- (амино-имино-метил) -бензоил] -4- (4-етоксикарбонилметоксифенил-4-оксо-маслена киселина-етилов естер-формиат /1:1/, т.т. 162°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
а/ От 4-цианобензоилацетилетилов естер и 4- (бромоацетил-фенокси) -ацетилетилов естер в ацетон в присъствие на калиев карбонат се получава ^5)-2-(4-циано-бензоил)-4[ (4-етоксикарбонилметокси) -фенил] -4-оксомаслена киселина-етилов естер MS: 437 (2,М).
б/ Полученото по-горе съединение в присъствие на пиридин и триетиламин със серен диоксид се превръща в (RS) - [4- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -4-оксо-2- (4-тиокарбамоил-бензоил)-маслена киселина-етилов естер, MS: 472 (100,М+Н).
с/ Последният с метилйодид в ацетон, после с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая с ди-трет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид и воден разтвор на натриев карбонат се превръща в (RS) -2- [4- (трет.бутоксикарбониламино-имино-метил) бензоил] 4- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -4-оксомаслена киселина-етилов естер, MS: 55 (100, М+Н).
Пример 87. По аналогия с пример 79 от (RS) -2- [4- (амино-имино-метил) -бензоил] -4 (4-етоксикарбонилметокси-фенил)-4-оксо-маслена киселина-етилов естер-формиат и етилов естер на хлоромравчена киселина се получава (RS) -2- [4- (етоксикарбонил-аминоимино-метил) -бензоил] -4- (4-етоксикарбонилметоксифенил) -4-оксо-маслена киселина-етилов естер, MS: 527 (100, М+Н).
Пример 88. Смес от 3,8 g 4-[3-(4-тиокарбамоил-бензоил) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, 76 ml ацетон и 5,9 ml метилйодид се разбърква 3 h при 45°С. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се разтваря в 117 ml метанол, смесва се с 2,2 g амониевацетат и 0,54 ml оцетна киселина и се разбърква 3,5 h при 60°С. Реакционната смес се изпарява под вакуум до началото на кристализация и се охлажда. Изпадналата утайка се отнучва и се разбърква в ацетон за пречистване. Получава се 2 g 4- [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] 4-оксо-бутирил] -фенокси-ацетил-етилов естерацетат /1:1/. Т.т.212°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Към суспензия от 14,4 g безводен магнезиев хлорид в 151 ml сух метиленхлорид и
25,2 ml ацетил-трет.-бутилов естер се прикапва 24,4 ml пиридин при 5°С. След 15 min се прибавя 25 g 4-цианобензоилхлорид и след това се разбърква 2 h при 20°С. За обработване се разрежда с ацетилестер, промива се с ледено охладена разредена солна киселина и вода, суши се и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в 600 ml 10-%-ен амониячен разтвор. След 2 h фазите се разделят, промива се с вода, суши се и се изпарява под вакуум. Филтруване върху кизелгел и кристализиране из пентан дава 13,1 g пречистен 3-(4цианофенил)-3-оксо-пропионил-трет.бутилов естер т.т.82-83°С.
б/ Полученият по-горе естер в среда от ацетон и в присъствие на калиев карбонат с [4- (бромоацетил) -фенокси] -ацетилов естер се превръща в (И5)-[4-[3-трет.бутоксикарбонил-
3- (4-цианобензоил) -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS: 465 (1,М).
с/ Последният с мравчена киселина се разбърква 4 h при 20°С изсушава се, отделя се с толуен и се загрява 1,5 h в толуен при 70°С. При това се получава 4- [3- (4-циано-бензоил) пропионил]-фенокси-ацетилетилов естер, т.т. 115-116°С.
д/ Полученото в предишния етап съеди нение в пиридин и триетиламин със серендиоксид се превръща в 4-[3-(4-тиокарбамоилбензоил) -пропионил] -фенокси-ацетилетилов естер, т.т. 179-180°С.
Пример 89. По аналогия с пример 79 от
4- [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -4-оксобутирил] -фенокси] -ацетилетилов естер-ацетат се получава 4-[4-[4-(етоксикарбониламиноимино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси]-ацетилетилов естер, т.т. 167-168°С.
Пример 90. Чрез трансформация на [ [4(р-циано-Ь1-метилбензамидо)ацетил] -о-фенил] диоксид] диацетил-диметилов естер (J. Mrd. Chem. 1992, 35, 4393-4407) с хидроксиламинохидрохлорид в метанол в присъствие на натриев метанолат след разбъркване цяла нощ и обработка се получава [ [ [4- (р-аминохидроксиимино-метил) -N-метилбензамидо] ацетил-о-фенилен диокси диацетил-диметилов естер под формата на безцветно твърдо вещество. Т.т. 58-60°С.
Пример 91. При смесване на (S)-[2-[l[2- [4-циано-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] -ацетиламино] -ацетил-метилов естер с хидроксиламинхидрохлорид в метанол в присъствие на натриев метанолат след разбъркване цяла нощ, обработване и хроматографиране върху кизелгел (дихлорметан/ метанол 6:1/ се получава (Z)-(S)-2-[l-[2-[4(амино-хидроксиимино-метил)-бензоил-амино] -пиропионил] -пиперидин-4-илокси] -ацетиламино]-ацетил-метилов естер, т.т. 168-172, MS (ISP): 464 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.:
а/ Обработване на 1-бензоилоксикарбонил-пиперидин-4-илоксиацетил-трет.-бутилов естер (J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) с мравчена киселина, последвано от смесване от получения продукт с глицин-етилов естерхидрохлорид в присъствие на О-бензотриазол1-ил- Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилурониев хексафлуорофосфат (HBTU) и N-метилморфолин, след което се получава [[1-безилоксикарбонил] -пиперидин-4-илокси-ацетиламино] -ацетил-етилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 379 (М+Н)+.
б/ Чрез каталитично хидриране на продукта от предишния етап, последваноеот свързване с Z-Ala-OH в присъствие на HBTU и N-метилморфолин, се получава (S)-бензил-[2[4- [ [ [етоксикарбонил метиламино] карбонил] метокси] пиперидинил] -1-оксопропил карбамат под формата на бледожълто масло. MS (ISP): 450 (М+Н)+.
с/ Чрез каталитично хидриране на продукта от предишния етап, последвано от свързване на 4-цианобензоилхлорид в присъствие на натриев бикарбонат, се получава (S)- [2[1- [2- [4-циано-бензоил-амино] -пропионил] пиперидин-4-илокси] -ацетиламино -ацетилетилов естер под формата на безцветна смола, MS(ISP): 445 (М+Н)+.
Пример 92. При преестерифициране на (Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4илокси оцетна киселина /пример 75/ в 1-хексанол в присъствие на концентрирана сярна киселина се получава (Z) - (S) -1 - [2- [4- (аминохидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина / пример 85/ с (Е/Z)-2-бромометил-пент-2-аноил-изобутилов естер /J.Antibiotics 1992, 45, 1358-1364) в присъствие на триетиламин се получава (E/Z) - (S) -2- [ [ 1- [2- [4- [ (Z) -аминохидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] —ацетоксиметил] пент-2-еноил-изобутилов естер под формата на безцветни кристали, т.т. 94-96°C.MS(ISP): 561 (М+Н)+.
Пример 94. При смесване на (Z)-(S)-1[2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина пример 75 с пивалоил-хлорометилов естер в присъствие на триетиламин се получава (Z)-(S)-[1-[2-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.бутилкарбонилокси-метилов естер под формата на безцветни кристали, т.т. 126°С, MS (ISP) :507 (М+Н)+.
Пример 95. Чрез смесване на (Z)-(S)1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина /пример 75/ с [1-йодоетилизопропил-карбонат (J.Antibiotics 1987, 40, 370384) в присъствие на дициклохексиламин в диметилацетамид се получава (Z)-(S)-1- [2- [4(амино-хидроксиимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил-окси] ацетил(R, S) -1 -изопропоксикарбонилокси-етилов естер като безцветен прах, т.т. 113°С /разп./р MS (ISP): 523 (М+Н)+.
Пример 96. Чрез смесване на (Z)-(S)
1- [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина /пример 75/ с метанол, както е описано в пример 75, се получава (Z)(S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-метилов естер като безцветен прах, т.т. 177-178°С /разп./ MS(ISP): 407 (М+Н)+.
Пример 97. Като се излиза от (S)-l-[2[5-циано-пиридин-2-илкарбониламино]-пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер (J.Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407) по метод, описан в пример 75, се получава (Z) -(S)-[1-[2-[4- (амино-хидроксиимино-метил) -пиридин-2-илкарбониламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси ацетил-етилов естер под формата на безцветни кристали, т.т. 148150°С. MS (ISP): 422 (М+Н)+.
Пример 98. От (S)-l- [3-(4-хидроксифенил)-2- [4-циано-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер /пример 56Ь/ съгласно метода, описан в пример 75, се получава (Z)-(S)-[1-[2[4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -3- (4-хидроксифенил) -пропионил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер като безцветни кристали, т.т. 107-110°С. MS (ISP): 513 (М+Н)+.
Пример 99. Чрез преестерифициране на [ [1- [Ν2- (р-амидинобензоил)-Ь-орнитил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина (J.Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407) с етанол в присъствие на солна киселина, последвано от превръщане на получения продукт с етилов естер на хлоромравчената киселина, както е описано в пример 46, при което се получава (E/Z)-(S)-1[2- [4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) бензоиламино] -5-етоксикарбониламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси ацетил-етилов естер като безцветна пяна, MS (ISP): 592 (М+Н)+.
Пример 100.Чрез смесване на (S-[l-[2[4-циано-бензоиламино] -5-бензоиламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер с хидроксиламино, както е описано в пример 75, се получава (Z)-(S)-[1-[2-[4-(аминохидроксиимино-метил) -бензоиламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер като безцветна смола, MS (ISP): 568 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Чрез смесване на [1-[№-(трет.-бутоксикарбонил) -L-орнитил] -пиперидинил-4 илокси]ацетил-трет.-бутилов естер (J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407) с 4-цианобензоилхлорид в двуфазна смес от дихлорометан и наситена разтвора на натриев бикарбонат след обработване се получава (8)-[1-[2-(4-цианобензоиламино)-5-трет.-бутоксикарбониламинопентаноил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-трет.бутилов естер, MS (ISP): 559 (М+Н)+.
Ь/ Смесване на продукта от предишния етап с трифлуорооцетна киселина в среда от дихлорометан дава (8)-[1-[2-[4-цианобензоиламино] -5-амино-пентаноил] -пиперидин-4илокси] -оцетна киселина като безцветна смола, MS (ISP): 403 (М+Н)+.
с/ Преестерификацията на продукта от предишния етап с етанол в присъствие на конц.сярна киселина, последвано от смесване с бензоилхлорид в двуфазна смес от дихлорометан и наситен разтвор на натриев бикарбонат, води до получаване на (S)- [1- [2- [4-цианобензоиламино] -5-бензоиламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси ацетил-етилов естер MS (EI): 348 (M-C,H16NO3)+, 188 (C9H16NO3).
Пример 101. При смесване на (S)-[l-[2[4-цианобензоиламино] -5-етоксикарбониламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] ацетилетилов естер с хидроксиаминхидрохлорид в присъствие на натриев метанолат, както е описано в пример 75, се получава (Z)-(S)-[l-[2-[4амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -
5-етоксикарбониламино-пентаноил]-пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер като безцветна пяна, MS (ISP): 536 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
Преестерифициране на (S)- [ 1 - [2- [4-цианобензоиламино] -5-амино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина /пример 100/ с етанол в присъствие на конц.сярна киселина, последвано от смесване на етилов естер на хлоромравчена киселина и 1N разтвор на натриев хидроксид, води до получаване на (S)-[l-[2[4-циано-бензоиламино] -5-етоксикарбониламино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 503 (М+Н)+.
Пример 102. При смесване на (S)-[l-[2[4-циано-бензоиламино] -5- (3-бутилуреидо) пентаноил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер с хидроксиламинхидрохлорид в присъствие на натриев метанолат, както е описано в пример 75, се получава (Z)-(S)-[l-[2-[4(амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -
5- (3-бутил-уреидо) -пентаноил] -пиперидин-4илокси] ацетил-етилов естер като безцветна пяна, MS (ISP): 563 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
Преестерифициране на (S)- [1- [2- [4-цианобензоиламино] -5-амино-пентаноил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина /пример 100/ с етанол в присъствие на конц.сярна киселина, последвано от смесване с п-бутилизоцианат в двуфазна смес от дихлорометан и наситен разтвора на натриев бикарбонат, води до получаване на (S)-l - [2- [4-циано-бензоиламино] -5- (3-бутил-уреидо) -пентаноил] пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер, MS (ISP): 530 (М+Н)+.
Пример 103 /цитиран/. Като се излиза от 4-пиперидинилокси-ацетил-трет.-бутилов естер и (S) -2-бензилоксикарбонил-амино-маслена киселина, получена по метод, описан в J.Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407, се получава сол на мравчена киселина с (S)-[l-[2-[4(амино-имино-метил) -бензоиламино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина като безцветни кристали, т.т. 240°С /разпадане/, MS (ISP): 391 (М+Н)+.
Пример 104 /цитиран/. Преестерифициране на (5)-[1-[2-[4-(амино-имино-метил)бензоиламино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина /пример 103/ в етанол в присъствие на конц.сярна киселина води до получаване на хемисулфат на (S)-[l-[2-[4(амино-имино-метил) -бензоиламино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер под формата на безцветни кристали, т.т. 256-260°С /разпадане/, MS (ISP): 419 (М+Н)+.
Пример 105. При смесване на (S)-fl12- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер /пример 104/ с хлоромравчена киселина-п-бутилов естер в двуфазна смес от дихлорометан и наситен разтвор на натриев бикарбонат се получава (E/Z)-(S)-[l-[2-[4(амино-п-бутоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -бутирил] -4-илокси] -ацетил-етилов естер под формата на безцветна пяна. MS (ISP): 519 (М+Н)+.
Пример 106. Преестерифициране на (Z) - (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -бутирил] -пиперидин-4илокси] оцетна киселина в етанол в присъствие на конц.сярна киселина се получава (Z) (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) бензоиламино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер под формата на безцветна пяна, MS (ISP): 435 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Смесването на (8)-[1-[2-амино-бутанол] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-ибутилов естер (аналог, получен както в J.Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407) с 4-цианобензоилхлорид, води до получаване на (8)-(1-[2-[4-(цианобензоиламино-бутирил]-пиперидин-4-илокси] ацетил-трет.-бутилестер, MS (ISP): 429 (М+Н)+.
б/ При смесване на продукта от предишния етап с хидроксиламин хидрохлорид се получава (Z) - (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоил-амино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 463 (М+Н)+.
с/ Обработването на продукта от предишния етап с мравчена киселина дава (Z)(S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) бензоил-амино] -бутирил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина под форма на безцветна пяна, MS (ISP): 407 (М+Н)+.
Пример 107. Излизайки от 4-пиперидинилокси-ацетил-трет.-бутилов естер и Z-MeAla-ОН, получен по описан начин /J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407/, се получава (S)[1- [2- [ [4-(амино-имино-метил)-бензоил] -метиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина като безцветна смола, MS (ISP): 391 (М+Н)+.
Пример 108. От 1-трет.-бутоксикарбонилпиперидин-4-илокси-оцетна киселина /пример 73/ и 1-[[Ь-аланил]-4-пиперидинилокси ацетил-трет.-бутилов естер /пример 66/ по метода, описан в пример 73, се получава (S)-[l-[2-(miперидин-4-илокси-ацетамидо) -пропионил] пиперидин-4-илокси] оцетна киселина под форма на безцветна пяна, MS (ISP): 370 (М+Н)+.
Пример 109. При смесване на (S)-3-[l[2- [4-циано-бензоил-амино] пропионил] -пиперидин-4-ил] пропионова киселина-етилов естер с хидроксиламинхидрохлорид, както е описано в пример 75, се получава (Z) - (S)-3- [ 1 - [2[4- (амино-хидрокси-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] пропионил-етилов естер под форма на безцветни кристали, т.т. 194-195°С. [а]20 = + 75,6° (с = 1, оцетна киселина, MS (ISP): 419 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Преестерифициране на 3-(пиперидин4-ил)-пропионова киселина /J.Org.Chem. 1945, 10, 562/ с етанол в присъствие на конц. сярна киселина, последвано от свързване с Z-AlaОН в присъствие на 1-етоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-дихидрохинолин /EEDQ/ в дихлорометан дава 3- [1-(2-бензилоксикарбониламино-пропионил) -пиперидин-4-ил] -пропионил-етилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 391 (М+Н)+.
Ь/ Чрез каталитично хидриране на продукта от предишния етап в етанол в присъствие на 10% Pd/C, последвано от смесване с 4-цианобензоилхлорид се получава (S)-3-[l[2- [4-циано-бензоил-амино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] пропионил-етилов естер под форма на безцветни кристали, т.т. 108-109°С, MS (EI): 385 (М)+.
Пример 110. Чрез каталитично хидриране на (Z)-(S)-[ [ацетил-1-[2-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] -амино] -оцетна киселина във вода/оцетна киселина 9:1 в присъствие на 10% Pd/C се получава (S)-[ [ацетил-1-[2[4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] -амино оцетна киселина като безцветен прах, т.т. повече от 230°С /разлагане/, MS (ISP): 418 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Смесване на N-бензоилоксикарбонил4-пиперидон с хидрохлорида на глицин-етилов естер в присъствие на натриев борохидрид, последвано от ацилиране на продукта с оцетен анхидрид, дава ацетил-[1-[бензоилоксикарбонил] -пиперидин-4-ил] -амино-оцетна киселина-етилов естер като безцветно масло.
Ь/ Чрез каталитично хидриране на продукта от предишния етап в присъствие на 10% Pd/C в етанол, последвано от свързване с ZAla-ОН в присъствие на 1-етоксикарбонил-2етокси-1,2-дихидрохинолин /EEDQ/ се получава (S) - [ [ [ацетил-1 - [2-бензилоксикарбониламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] -аминоацетил-етилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 456 (M+Na)+.
с/ Чрез каталитично хидриране на продукта от предишния етап с 10% Pd/C в етанол в присъствие на оцетна киселина, последвано от смесване с 4-цианобензоилхлорид в двуфазна смес от дихлорометан и наситен раз твор на натриев бикарбонат, се получава (S)[ [ацетил-1- [2- [4-циано-бензоил-амино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] -амино ацетил-етилов естер като безцветна пяна, MS (ISP): 428 (М+Н)+.
d/ Чрез смесване на продукта от предишния етап с хидроксил-аминхидрохлорид, последвано от осапунване със сода каустик, се получава (Z) - (S) - [ [ацетил-1 - [2- [4- (аминохидроксиимино-метил) бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-ил] -амино] оцетна киселина под форма на безцветни кристали, т.т. 270°С /разпадане/, MS (ISP): 434(М+Н)+.
Пример 111. По аналогичен начин, както в пример 110, е описано, че при използване на ди-трет.-бутил-дикарбонат, вместо оцетен анхидрид, се получава (Z)-(R/S)-[[TpeT.-6yтоксикарбонил-1 - [2- [4- (амино-хидроксииминометил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин4-ил-амино] -ацетил-етилов естер като безцветна пяна, MS (ISP): 520 (М+Н)+.
Пример 112. Чрез преестерифициране на (Z) - [1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4-илокси] оцетна киселина с етанол се получава (Z) [1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер под форма на безцветни кристали, т.т. 180°С /с разлагане/, MS (ISP): 407 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Смесването на 4-амино-бензонитрил с мелдрумова киселина /изопропилиден малонат/ дава 2- [4-циано-фенилкарбамоил] -оцетна киселина.
Ь/ Чрез свързване на продукта от предишния етап с 4-пиперидинилокси-ацетилтрет.-бутилов естер (J.Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407) в присъствие на 0-бензотриазол-1ил-N ,Ν ,Ν ’ ,Ν ’ -тетраметилурониев хексафлуорофосфат /HBTU/ и N-метил-морфолин се получава [ 1 - [2- (4-циано-фенилкарбамоил) -ацетил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер. MS (EI): 401 (М)+.
с/ Смесване на продукта от предишния етап с хидроксиламино хидрохлорид, както е описано в пример 75, води до получаване на (Z) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4-илокси]-ацетил-трет.-бутилов естер, т.т. 161-163°С, MS (ISP): 435 (М+Н)+.
d/ Чрез обработване на продукта от предишния етап с мравчена киселина се получава (Z) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4илокси] -оцетна киселина под форма на безцветни кристали, т.т. 133-135°С, MS (ISP): 377 (М-Н)+.
Пример 113. Чрез каталитично хидриране на (Z) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксииминометшО-фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин4-илокси]-ацетил-етилов естер /пример 112/ в присъствие на 10% Pd/C в етанол/оцетна киселина 15:1 се получава ацетатната сол на [ 1 - [2- [4- (амино-имино-метил) -фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер под форма на безцветни кристали, т.т. 191-192°С, MS (ISP): 391 (М+Н)+.
Пример 114. Чрез смесване на [1-[2[4- (амино-имино-метил) -фенилкарбамоил] ацетил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер /пример 113/ с етилов естер на хлоромравчената киселина в присъствие на 0,2 N сода каустик се получава (E/Z)-[l-[2-[4(амино-етоксикарбонилимино-метил)-фенилкарбамоил] -ацетил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер като безцветен прах, т.т. 96-102°С, MS (ISP): 463 (М+Н)+.
Пример 115. Чрез преестерифициране на (Z) -(S)-[1-[2-[4-(амино-хидроксииминометил) -бензилокси] -пропионил] -пиперидин-4илокси] оцетна киселина с етанол се получава (Z) - (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензилокси] -пропионил] -пиперидин-4илокси]-ацетил-етилов естер под форма на безцветни кристали [а]20 = -27,3° (с=1, етанол), т.т. 137-138°С, MS (ISP): 408 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Смесването на L-/-/-млечна киселина-етилов естер с 4-бромометил-бензонитрил в ДМФ в присъствие на сребърен оксид, последвано от осапунване на продукта с 1 N сода каустик дава (S) -2- (4-циано-бензилокси) пропионова киселина като бледожълто масло, MS (EI): 160 (М-СООН)+.
Ь/ Чрез аналогично смесване на продукта от предишния етап, както е описано в пример 112Ь и d, се получава (Z)-(S)-[l-[2[4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензилокси] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина, MS (ISP): 380 (М+Н)+.
Пример 116. Смес от 170 mg хидроксил аминхидрохлорид, 10,8 ml ДМСО и 0,71 ml триетиламин се разбърква 10 min при 20°С, смесва се с 578 mg [1-[4-(4-цианофенил)-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер и 20 h се разбърква при 20°С. Реакционната смес се разрежда с ацетилестер и разтворът се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши и се изпарява под вакуум. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел с метиленхлорид/алкохол 96:4 дава 343 mg (Е/г)-[1-[4-[4-(амино-хидроксиимино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 166167°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ [1- [4-(4-циано-фенил)-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.—бутилов естер /пример 77а/ се осапунва в мравчена киселина при 50°С до [1-[4-(4-(цианофенил) -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси]-оцетна киселина, т.т. 160-165°С.
Ь/ От получената по-горе киселина в 511 етанолна солна киселина се получава [1- [4[4-циано-фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 79-83°С.
Пример 117. Работи се, както в пример 79, като от (RS)-[1-[4-[4-амино-имино-метил] -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естерхидрохлорид и ди.-трет.-бутилов карбонат се получава (RS) - [1- [4- [4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилизопропилов естер като твърда пяна, MS: 518 (100, М+Н).
Пример 118. Смес от 279 mg (E/Z)-[l[4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] 4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, 2,8 ml ДМСО, 140 mg хидроксиламин-хидрохлорид и 0,28 ml триетиламин се разбъркват два дни при 20°С. Разтворът се разрежда с ацетилестер, промива се с вода разтвор на натриев хлорид и се изпарява под вакуум. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел с хексан-ацетон 1:2 дава 207 mg [1[4- [4- (E/Z) - (амино-хидроксиимино-метил) фенил] -4- (Е/Z) -хидроксиимино-бутирил] -пиперидин-4-илокси]-ацетил-етилов естер като смола. MS (ISP): 421 (100, М+Н).
Пример 119. 190 mg (E/Z)-[1-[4-[4(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -4-оксо бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, 3,8 ml метиленхлорид и 0,05 ml ацетанхидрид се разбъркват 4 h при 20°С. След прибавяне на 0,25 ml етанол разтворът се разбърква още 20 min и после се изпарява. Из етанол се получава 170 mg (E/Z) - [1- [4- [4- (ацетоксиимино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 134135°С.
Пример 120. Смес от 180 mg (E/Z)-[l[4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] 4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, 3,52 ml ацетон и 0,88 ml мравчена киселина се разбърква 24 h при 60°С. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се хроматографира с метиленхлорид-етанол 97:3 върху кизелгел. Получава се 152 mg [1-[4- [4- (5,5-диметил-4,5-дихидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер като пяна, MS (ISP): 445 (50, М+Н).
Пример 121. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер се получава (R)-(E/Z)-[1-[4-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, т.т. 172-173°С. [а]20 = +83,2° (МеОН, с=0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Чрез откъсване на естерната група от 4-пиперидинилокси-ацетил-трет.-бутилов естер в среда от мравчена киселина се получава 4пиперидинилокси-оцетна киселина, т.т. > 270°С.
Ь/ Последната среда от етанолна солна киселина /5N/ се превръща в хидрохлорида на 4-пиперидинилокси-ацетил-етилов естер, т.т. 104-106°С.
с/ От 3-(4-циано-фенил)-3-оксо-пропионил-трет.-бутилов естер и (R)-2-трифлуорометилсулфонилокси-пропионил-изобутилов естер в тетрахидрофуран в присъствие на натриев-бис- (триметилсилил-амид се получава 2(R)-3(R,S)-3-TpeT.-6yTokcnkap6oHWi-4-(4-UHано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил-изобутилов естер.
d/ При нагряване на горното съединение до 45°С в мравчена киселина се получава (R)-4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил-изобутилов естер, [а]20 = 21°, (метанол, с = 0,5%) е/ Последният във воден ТХФ с литиев хидроксид се осапунва в (И)-[4-(4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-маслена киселина, т.т. 125-126°С, [а]“ = +37,4° (метанол, с=0,5%).
f/ Чрез свързване на (И)-4-(4-цианофенил)-2-метил-4-оксо-маслена киселина с хидрохлорида на 4-пиперидинилокси-ацетилетилов естер се получава (И)-[1-[4-(4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 97-98°С, [а]“ = +91,8° (метанол, с=0,5%).
Пример 122. По аналогия с пример 116 от [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер се получава (Е/7)-[1-[4-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер, т.т. 188°С.
Пример 123. (R)-[1-[4-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-трет.-бутилов естер 434 mg се разбърква в 4,4 ml метиленхлорид и 4,4 ml трифлуорооцетна киселина 1 h при 20°С. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря във вода и разтворът отново се изпарява. Из ацетонитрил кристализира 332 mg (R)- [1- [4- [4-(амино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина-трифлуорацетат /1:1/, т.т. 212°С, [а]^° = +69,0°, метанол, с=0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
а/ Чрез свързване на (R)-4-(4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-маслена киселина с пиперидин-4-илокси-ацетил-трет.-бутилов естер се получава (R)-[1-[4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер, т.т. 142°С. [а]20 = +83,2°, (метанол, с=0,5%).
Ь/ От полученото по-горе съединение със серен диоксид в пиридин-триетиламин се получава (R) - [ 1 - [2-метил-4-оксо-4- (4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-трет.-бутилов естер като жълта смола, MS: 449 (63, М+Н), [а]20 = +76,4° (метанол, с=0,5%).
с/ Полученото по-горе съединение реагира след това с метилйодид в ацетон, след това с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая - с ди-трет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид и воден разтвор на натриев карбонат се превръща в изходния материал, MS: 532, [а]20 = +64,4°, (с=0,5%, метанол), (100, М+Н).
Пример 124. По аналогия с пример 116 от (R,S) - [1 - [4- (4-циано-фенил) -З-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер се получава (E/Z)-(RS)-[l-[4[4- (амино-хидроксииминометил) -фенил] -3метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер като пяна, MS: 420 (100, М+Н).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
a) (RS)-4- (4-амино-фенил) -З-метил-4оксо-маслена киселина с реакция на зандмайер се превръща в (RS)-4-(4-циано-фенил)-
3- метил-4-оксо-маслена киселина, т.т. 110113°С.
b) Получената по-горе киселина с хидрохлорида на 4-пиперидинилокси-ацетил-етилов естер образува (Д8)-[1-[4-(4-цианофенил) -З-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси]-ацетил-етилов естер, MS: 387 (100, М+Н).
Пример 125. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-3-илметилов естер се получава (R) - (Е) / (Z) - [1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-
4- ил-окси] -ацетил-пиридин-3-илметилов естер като смола, MS: 483 (100, М+Н), [а]2 0°=+69,8°, (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
a) (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-трет.-бутилов естер в среда от мравчена киселина се осапунва до (R)-[l- [4-(4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси]-оцетна киселина, т.т. 185-1860С.
[а]20= +91,6° (метанол, с = 0,5%).
b) Получената в подточка а) киселина в среда от пиридин в присъствие на ДСС и рTSOH с 3-пиридилметанол се преестерифицира в ^)-[1-[4-(4-цианофенил)-2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилпиридин-3-илметилов естер, т.т. 123-124°С, [а]20 = +77,6°, метанол (с = 0,5%) /ДСС = дициклохексилкарбодиимид/, p-TSOH = р-толуенсулфонова киселина
Пример 126. По аналогия с пример 78 от (RS) -[1-[4- [4- (трет.-бутоксикарбонил амино-имино-метил) -фенил] -З-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер се получава (RS) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил)-фенил] -З-метил-4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер като триацетат (1:1,9), MS: 404 (100, М+Н).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
a) (RS) - [1- [4-(4-циано-фенил) -3-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер в пиридин-триетиламин със серен оксид се получава (RS)-[l-[3-Meтил-4-оксо- (4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, MS: 386 (0,&, M-H2S).
b) Полученият естер след това реагира с метилйодид в ацетон, после с амониев ацетат/оцетна киселина в метанол и накрая - с ди-трет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид/ вода/натриев карбонат се превръща в (RS) [1 - [4- [4- (трет.-бутоксикарбониламино-иминометил)-фенил] -З-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси]-ацетил-етилов естер, MS: 504 (100, М+Н).
Пример 127. Разбърква се 200 mg (RS) [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -3-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер-трифлуороацетат 4 h в 20 ml 25% солна киселина. Реакционната смес се изпарява под вакуум до сухо, остатъкът се разтваря във вода и отново се изпарява до сухо. Получава се 144 mg (RS)-[1-[4-[4-(аминоимино-метил) -фенил] -З-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселинахидрат (2:3), хидрохлорид (8:9), т.т. 173-175°С.
Пример 128. По аналогия с пример 79 от (RS) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -З-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-етилов естер-трифлуороацетат с изобутилов естер на хлоромравчената киселина се получава (RS)-[1-[4-[4-(hmhho-h3oбутоксикарбониламино-метил) -фенил] -3-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер като пяна, MS: 504 (100, М+Н).
Пример 129. По аналогия с пример 79 от (R) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] 2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер-ацетат/йодид и етилов естер на хлоромравчената киселина се получава (R) - [ 1 - [4- [4- (етоксикарбониламино имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер като смола, MS: 476 (36, М+Н), [а]“ = +72,6°, (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин:
a) (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер със серен оксид в пиридин и триетиламин се превръща в (И)-[1-[2-метил-4оксо-4-(4-тио-карбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 171-172°С, [а]20= + 88,4° (метанол, с = 0,5%).
b) От последната при смесване с метилйодид в ацетон и следваща реакция с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол се получава (R) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-етилов естер-ацетат/йодид.
Пример 130. Работи се, както в пример 129, като се получава и (R)-[1-[4-[4-(hmhhoизобутокси-карбониламино-метил) -фенил] -2метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер, MS: 504 (100, М+Н) [а]20= + 70,25° (метанол, с = 0,4%).
Пример 131. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-4-илметилов естер се получава (R)-(E)/ (Z) - [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси] -ацетил-пиридин-4-илметилов естер като смола, MS: 483 (100, М+Н), [а]2°=+71,8° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R) [ 1 - [4- (4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и 4-пиридилметанол в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH, т.т. 99-104°С, [a]2 D° = +69,8° (метанол, с = 0,5%).
Пример 132. По аналогия с пример 116 от (RS)-3- [1- [(R)-4-(4-цианофенил)-2-метил4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер се получава /Е/- или (Z)-(RS)-3- [ 1 - [ (R)4- [4- (амино-хидроксииминометил) -фенил] -2метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-карбоксил-трет.-бутилов естер, MS: 589 (100, М+Н), [а]20 =+60°, (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и (И8)-3-(хидрокси-метил)-пиперидин-1карбоксил-трет.-бутилов естер в пиридин в присъствие на ДСС и p-TSOH, MS: 556 (100, М+Н), [а]2°=+56°, (метанол, с = 0,5%).
Пример 133. Както е описано в пример 129, се получава (Ю-[1-[4-[4-(имино-изопропоксикарбониламино-метил) -фенил] -2-метил4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер, MS: 490 (100, М+Н), [а]2® = +72° (метанол, с = 0,4%).
Пример 134. По аналогия с пример 78 от (R) -[1-[4-[4- (трет.-бутокси-карбониламиноимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер се получава (R) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-етилов естер-трифлуороацетат, т.т. 186®С, [а]“ =+67,4“ (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R)[ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер-ацетат/йодид и ди-трет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид/водаМа2СО3, MS: 504 (91, М+Н), [а]2“ = +66°, (метанол, с = 0,5%).
Пример 135. Разбъркват се 259 mg (R)[1- [4- [4-(амино-имино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-етилов естер-трифлуороацетат, 3,9 ml ДМФ, 0,14 ml триетиламин и 159 mg бензоил4-нитрфеноксикарбонилоксиметилов естер 3 h при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел с метиленхлорид-изопропанол 19:1 дава 223 mg (R)-[l[4- [4- (бензоилоксиметоксикарбониламиноимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, MS: 582 (100, М+Н), [a]2 D® =+67,4° (метанол, с = 0,5%).
Бензоил-4-нитрофеноксикарбонилоксиметиловият естер може също да се получи и от йодометил-4-нитрофенил-карбонат и сребърен бензоат в кипящ бензол.
Пример 136. Както е описано в пример 135, от (R)-[l-[4-[4-(амино-имино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-етилов естер-трифлуороацетат с пивалоил-4-нитрофеноксикарбонилоксиметилов естер се получава (R) - [1-(4-(4-(имино-пивалоилоксиметоксикарбониламино-метил) -фе нил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси]-ацетил-етилов естер като пяна, MS: 562 (100, М+Н), [а]20 = +60,8®, (метанол, с = 0,5%).
Пивалоил-4-нитрофеноксикарбонилоксиметиловият естер може да се получи също и от йодометил-4-нитрофенил-карбонат и сребърен пивалат в кипящ бензол.
Пример 137. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил-2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-2-пиридин-2-илетилов естер се получава (R)-(E/ Z (Z) - [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси] -ацетил-2-пиридин-2-ил-етилов естер, MS: 497 (100, М+Н), [а]“=+67° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и 2-пиридин-2-ил-етанол в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH, MS: 464 (100, М+Н), [а]2®=+72,8®, (метанол, с = 0,5%).
Пример 138. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-2пиридин-3-ил-етилов естер се получава (R)(Е) /(Z)- [1- [4- [4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил-2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-2-пиридин-З-ил-етилов естер, MS: 497 (100, М+Н), [а]“=+65,8° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R) [1- [4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и 2-пиридин-З-илетанол в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH, MS: 464 (100, М+Н), [a]2 D° = +70,8® (метанол, с = 0,5%).
Пример 139. По аналогия с пример 78 от /Е/ или (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aMHHOхидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1-карбоксил-трет.-бутилов естер се получава /Е/ или (Z)-(R)-[l-[4-[4(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетил-(И5)-пиперидин-3-ил-метилов естер като трифлуороацетат (1:2), MS: 489 (100, М+Н), [а]20= +45,75® (метанол, с = 0,4%).
Пример 140. По аналогия с пример 116 от (R) -4- [ [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацеток38 симетил ] - пиперидин-1 -карбоксил-трет. -бутилов естер се получава /Е/ или (Z)-(R)-4-[l-[4[4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет. бутилов естер, MS: 589 (100, М+Н), [а]2® = +58,6° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи от (R) - [ 1 - [4- [4- (циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и 4-(хидрокси-метил)-пиперидин-1карбоксил-трет.-бутилов естер в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH, MS: 556 (100, М+Н), [a]“ = +63,3°, (метанол, с = 0,3%).
Пример 141. По аналогия с пример 78 от /Е/ или (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aMHHO-XHApokсиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1-карбоксил-трет.-бутилов естер се получава /Е/ или (Z)-(R)-[l-[4-[4-(aMHHOхидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиперидин-4-ил-метилов естер като трифлуороацетат (1:3), MS: 489 (100, М+Н), [а] “=+41,5° (метанол, с = 0,4%).
Пример 142. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-2-пиридин-4-ил-етилов естер се получава (Е)/(Z)(R) - [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси] -ацетил-2-пиридин-4-ил-етилов естер, MS: 497 (100, М+Н), [а]“=+67°, (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи от (R) - [ 1 - [4- [4- (циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и 2-пиридин-4-ил-етанол в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH.
Пример 143. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-(R)-lфенил-етилов естер се получава (Е) / (Z) - (R) [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил- (R)-l-фенил-етилов естер, т.т. 94°С, [а]“ = +111,6» (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и (Е)-1-фенил-етанол в пиридин в присъствие на ДСС и pTSOH, [а]“=+96,6° (метанол, с = 0,5%).
Пример 144. По аналогия с пример 116 от (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-(S)-lфенил-етилов естер се получава (Е) / (Z) - (R) [ 1 - [4- [ 4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-(5)-1-фенил-етилов естер, т.т. 127°С, [а]“ = +32,8° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R) [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и (5)-1-фенил-етанол в пиридин и в присъствие на ДСС и p-TSOH, т.т. 98°С, [а]“ = +33,8° (метанол, с = 0,5%).
Пример 145. По аналогия с пример 116 от (R) - [1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил ] -пиперидин-4-илокси] -ацетил- (S) -1 пиридин-4-ил-етилов естер се получава (Е)/ (Z)-(R)- [1- [4- [4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-(S) -1-пиридин-4-илетилов естер, [a]2 D°=+41°, (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R) [ 1 - [4- (4-цианофенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и ((5)-1-(4-пиридил)-етанол в пиридин в присъствие на ДСС и p-TSOH, т.т. 115°С, [а]“ = +45,8° (метанол, с = 0,5%).
Пример 146. По аналогия с пример 116 от (R) - [1 - [4- (4-цианофенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил- (R) -1 пиридин-4-ил-етилов естер се получава (Е)/ (Z) -(R)- [1- [4- [4- (амино-хироксииминометил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил- (R) -1 -пиридин-4ил-етилов естер, MS: 497 (100, М+Н), [а]“= +96,8° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R) [1 - [4- (4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и (К)-1-(4-пиридил-етанол в пиридин и в присъствие на ДСС и p-TSOH, т.т. 115°С, [а]20 = +112,4° (метанол, с = 0,5%).
Пример 147. По аналогия с пример 116 от (R) - [1- [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-метилов естер се получава (E)/(Z)-(R)-[l-[4-[4(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-метилов естер, т.т. 147-149°С, [а]“ = +86° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал се получава от (R)[ 1 - [4- (4-цианофенил) -2-метил-4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина и метанол в пиридин в присъствие на ДСС и p-TSOH като адукт (2:1) с дициклохексилкарбамид, т.т. 101°С, [а]“=+76,2° (метанол, с = 0,5%).
Пример 148. Аналогично с пример 79 от (R) - [ 1 - [4- [4- (амино-иминометил) -фенил] -2метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетил-метилов естер-ацетат/йодид и метилов естер на хлоромравчена киселина се получава (R) - [ 1 - [4- [4- (имино-метоксикарбониламинометил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-метилов естер, MS: 448 (100, М+Н), [а]р = +75,4° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) (R) - [ 1 - [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-метилов естер със серен оксид в пиридин и триетиламин се превръща в (R) - [ 1 - [2-метил-4-оксо-4- (4-тио-карбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-метилов естер, т.т. 172177°С.
b) Чрез реакция на горния естер с метилйодид в ацетон и последваща реакция с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол се получава (R)-[1-[4-[4-(амино-имино-метил)фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-метилов естер-ацетат/йодид.
Пример 149. По аналогия с пример 79 от (R) - [ 1 - [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] 2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси] -ацетил-метилов естер-ацетат/йодид и етилов естер на хлоромравчената киселина се получава (R) - [ 1 - [4- [4- (етоксикарбониламиноимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-ил-окси] -ацетил-метилов естер, MS: 462 (100, М+Н), [а]2° = +66° (метанол, с = 0,5%).
Пример 150. Смес (214 mg) от (R)-[l[4- [4- (трет. -бутоксикарбониламино-изобутоксикарбонил-трет.-бутоксикарбонил-амино)-метил] -фенил-2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-3-илметилов естер и (R) - [ 1 - [4- [4- (ди-трет. -бутоксикарбониламино)-изобутоксикарбонилимино-метилфенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетил-пиридин-3-илметилов естер се разбърква в 1,2 ml метиленхлорид и 1,2 ml трифлуорооцетна киселина 2 h при 20°С. Разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се раз тваря в ацетилестер и едно след друго се промива с разреден разтвор на NaHCO3, вода и наситен разтвор на NaCl, суши се и се изпарява под вакуум. Получава се 151 mg (R)-[l[4- [4- (имино-изобутоксикарбониламинометил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-3-илметилов естер като пяна, MS: 567, (100, М+Н), [а]ц = +61° (метанол, с = 0,2%).
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) (R) - [ 1 - [4- [4- (имино-изобутоксикарбониламино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер в ацетон и в присъствие на 4-диметиламино-пиридин с ди-трет.-бутил-дикарбонат се превръща в смес от (R)-[l-[4-[4-[трет.-бутоксикарбониламино-(изобутоксикарбонилтрет.-бутоксикарбониламино) -метил] -фенил] 2-метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер и (R) - [ 1 - [4- [4- [ (дитрет. -бутоксикарбониламино) -изобутоксикарбонилимино-метил] -фенил] -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер.
b) Чрез осапунване на последния с воден ТХФ се получава смес от (R)-[l-[4-[4[трет. -бутоксикарбонилимино- (изобутоксикарбонил-трет.-бутоксикарбониламино) -метил] фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илокси]-оцетна киселина и (R)-[l-[4-[4[ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) -изобутоксикарбонилиминометил] -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -оцетна киселина.
c) Последната в пиридин с 3-хидроксиметил-пиридин; ДСС и p-TSOH се превръща в смес от (R)-[l-[4-[4-[TpeT.-6yTokcnkap6oнилимино- (изобутоксикарбонил-трет. -бутоксикарбониламино) -метил) -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилпиридин-3-илметилов естер и (R)-[l-[4-[4[ (ди-трет.-бутоксикарбониламино) -изобутоксикарбонилимино-метил] -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилпиридин-3-илметилов естер.
Пример 151. По аналогия с пример 79 от (RS) -3- [ [1- [ (R) -4- [4- (амино-иминометил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер-ацетат/ йодид и метилов естер на хлоромравчената киселина се получава (RS)-3-[[l-[(R)-4-[4(имино-метокси-карбониламино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер, MS: 631 (100, М+Н), [а]2“ = +57,2° (метанол, с = 0,5%).
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) (RS) -3- [ 1 - [ (R) -4- (4-циано-фенил) -2метил-4-оксо-бутирил]-пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.бутилов естер се превръща в H2S в пиридин и триетиламин в (RS)-3-[[l-(R)-2-MeTHa-4-okсо-4- (4-тиокарбамоил-фенил) -бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетоксиметил] -пиперидин-
1- карбоксил-трет.-бутилов естер, MS: 590 (100, М+Н), [а]2 0°=+58,8° (метанол, с = 0,5%).
b) Чрез смесване на последния с метилйодид в ацетон и следваща реакция с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол се получава (RS)-3- [ [1- [(R)-4-[4-(амино-иминометил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетоксиметил] -пиперидин1 -карбоксил-трет.-бутилестер-ацетат/йодид.
Пример 152. Аналогично с пример 79 от (RS) -3- [ [ 1 - [ (R) -4- [4- (амино-имино-метил) фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин4-илоксиацетоксиметил] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер-ацетат/йодид и хлоромравчена киселина-етилов естер се получава (RS) -3- [1 - [ (R) -4- [4- (етоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] ацетоксиметил] пиперидин- 1-карбоксил-трет.-бутилов естер, MS: 645, (100, М+Н), [а]2° =+56,2» (метанол, с = 0,5%).
Пример 153. По аналогия с пример 79 от (R) - [ 1- [4- [4- (амино-иминометил) -фенил] -
2- метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер-ацетат/йодид и хлоромравчена киселина-метилов естер се получава (R) -[1-[4- [4- (имино-метоксикарбонил-амино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] пиперидин-4-илокси-ацетил-етилов естер.
Пример 154. По аналогия с пример 116 от [4- [4- (4-циано-фенил) -4-оксо-бутирил] фенокси] -ацетил-етилов естер се получава (Е) / (Z) - [4- [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 174-175°С.
Пример 155. По аналогия с пример 116 от (RS) - [4- [4- (4-циано-фенил) -2-метил-4-ок со-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер се получава (RS) - [ (Е) / (Z) - [4- [4- [4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксобутирил]-фенокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 166-167°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
а) От 4-(1-оксо-пропил)-фенокси-ацетил-етилов естер и бром в оцетна киселина се получава (RS) - [4- (2-бромо-1 -оксо-пропил) фенокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 72-76°С.
б) Последният в ацетон в присъствие на натриев-бис-/триметилсилил/амид с 3-(4-циано-фенил)-3-оксо-пропионил-трет.-бутилов естер се превръща в [4-[З-трет.-бутоксикарбонил-З- (4-цианобензоил) -2-метил-пропионил]-фенокси]-ацетил-етилов естер (рацемична диастереоизомерна смес), MS: 406 (1,7, М-СООС2Н5).
с) От последната в мравчена киселина се получава (RS)- [4- [4-(4-циано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 117-123°С.
Пример 156. Разбърква се 365 mg [4[4- [4-циано-фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси]-ацетил-етилов естер в 20 ml 0,1 N етанолов разтвор на хидроксиламин 4 дни при 20°С. Реакционната смес се изпарява под вакуум, разрежда се с ацетилестер и се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът на ацетиловия естер се суши над Na2CO3 и се изпарява под вакуум. Хроматографиране върху кизелгел с СН2С12-етанол 98:2 дава 111 mg [4-E/Z-4- [ (Е) / (Z) -4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -1 -хидроксиимино-4-оксобутил]-фенокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 180181°С.
Пример 157. Разбъркват се 84 mg [4-[4[4- (трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси] -оцетна киселина и 1,7 ml мравчена киселина 7 h при 20°С. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се разтваря във вода и отново се изпарява. Твърдият остатък се суспендира във вода и с амоняк се нагласява pH 8, отнучва се, промива се с вода и се суши. Получава се 50 mg [4- [4- [4(амино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси] -оцетна киселина, т.т. 284°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
а) [4- [4- [4- (амино-имино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер ацетат (1:1) в СН2С12 и вода в присъствие на Na2CO3 с ди-трет.-бутил-дикарбонат се превръща в [4-[4-[4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] фенокси]-ацетил-етилов естер, т.т. 164°С.
б) Чрез осапунване на горния естер с NaOH в етанол се получава [4-[4-[4-(трет.бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] 4-оксо-бутирил] -фенокси] -оцетна киселина, т.т. 284°С (с разлагане).
Пример 158. Разбъркват се 278 mg хидроксиламин-хидрохлорид, 4 ml ДМСО и 0,56 ml триетиламин 10 min при 20°С. След прибавяне на 146 mg [4-[4-(4-циано-фенил)-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер се разбърква 3 дни при 20°С. Реакционната смес се разрежда с ацетилестер, промива се с вода и разтвор на натриев хлорид, суши и изпарява. Хроматографиране на кизелгел с СН2С12-етанол 9:1 дава 42 mg [4-[4-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -1,4-бис-хидроксииминобутил]-фенокси]-ацетил-етилов естер (всеки оксим: Е или Z ), т.т. 210°С (с разпадане).
Пример 159. По аналогия с пример 116 от (RS) - [4- [2- (2-ацетоксиетил) -4- (4-цианофенил) -4-оксо-бутирил] -фенокси-ацетил-етилов естер се получава (E/Z) - (RS) - [4- [2- (2-ацетокси-етил) -4- [4- (амино-хидроксиимино-метил)-фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси-ацетилетилов естер като безцветна смола, MS: 485, (100, М+Н).
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) От4-хидрокси-1-(4-хидрокси-фенил)бутан-1-он и бромооцетна киселина-етилов естер в ацетон в присъствие на К2СО3 се получава 4- (4-хидрокси-бутирил) -фенокси] -ацетилетилов естер, т.т. 64-66°С.
b) Последният реагира с оцетен анхидрид в пиридин, като се получава 4-(4-ацетокси-бутирил) -фенокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 94-96°С.
c) Полученият естер с бром в оцетна киселина се превръща в [4-(4-ацетокси-2-бромо-бутирил) -фенокси] -ацетил-етилов естер.
d) Последният в ацетон в присъствие на натриев-бис-(триметилсилил)-амид с 3-(4-циано-фенил) -З-оксо-пропионил-трет.-бутилов естер се превръща в 5-ацетокси-2-(4-цианобензоил) -3- (4-етоксикарбонилметокси-бензоил) -пентаноил-трет.-бутилов естер (рацемична диастереоизомерна смес). MS: 478 (0,2, М-
CO2Et).
е) При загряване на получения по-горе естер в мравчена киселина до 40°С и следващо хроматографиране се получава (RS)-[4[2- (2-ацетокси-етил) -4- (4-циано-фенил) -4оксо-бутирил] -фенокси-ацетил-етилов естер, т.т. 102-104°С.
Пример 160. Загрява се 425 mg (RS)[4- [4- [4-(трет.-бутоксикарбониламино-иминометил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер 2,5 h в среда от 40 ml оцетна киселина до 40°С. Реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум. Из ацетилестер-етер се получава 239 mg (RS)-[4[4- [4-(амино-имино-метил)-фенил] -2-метил4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер като ацетат (1:1), т.т. 198°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) (RS) - [4- [4- (4-циано-фенил)-2-метил-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер със H2S в пиридин и триетиламин се превръща в (RS) - [4- [2-метил-4-оксо-4- (4-тиокарбамоил-фенил)бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, т.т. 112-113°С.
b) Последният с метилйодид в ацетон, последвано от амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая с ди-трет.-бутилдикарбонат в метиленхлорид-вода-№2СО3 се превръща в (RS) - [4- [4- [4-(трет.-бутоксикарбониламино-имино-метил)-фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, MS: 497 (100, М+Н).
Пример 161. По аналогия с пример 79 от (RS) - [4- [4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер и хлоромравчена киселинаизобутилов естер се получава (RS) - [4- [4- [4(имино-изобутоксикарбониламино-метил)-фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер като смола, MS: 497 (100, М+Н).
Пример 162. По аналогия с пример 160 от (RS)- [4- [2-(2-ацетокси-етил)-4- [4-(трет.бутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] 4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер се получава (RS) - [4- [2- (2-ацетокси-етил) 4- [4- (амино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер като ацетат (1:1), т.т. 183°С.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) От (RS)-[4-[2-(2-ацетокси-етил)-4(4-циано-фенил) -4-оксобутирил] -фенокси] ацетил-етилов естер с H2S в пиридин и триетиламин се получава (RS)-[4-[2-(2-aijeTokси-етил) -4-оксо-4- (4-тиокарбамоил-фенил) бутирил] -фенокси] -ацетил-етилов естер, MS: 508 (100, M+Na).
b) Последният реагира с метилйодид в ацетон, следвано от реакция с амониев ацетат и оцетна киселина в метанол и накрая - с дитрет.-бутил-дикарбонат в метиленхлорид-вода-№2СО3 се превръща в (RS)-[4-[2-(2-aHeтокси-етил) -4- [4- (трет. -бутокси-карбониламино-имино-метил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -фенокси]-ацетил-етилов естер, MS: 569 (100, М+Н).
Пример 163. Разтвор от 413 mg (Z)-(S)[4- [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер и 120 mg 4-метилморфолин в 10 ml дихлорометан при 0°С с 98 mg трифосген в 10 ml дихлорометан се смесва и се разбърква 2 h при стайна температура. Реакционният разтвор се промива с вода, суши се и се изпарява. Остатъкът се суспендира в етер и се отнучва. Получава се 50 mg (S)-(4-(2-(4-(5-оксо-4,5дихидро-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -бензоил-амино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 440 (М+Н)*.
Пример 164. Към суспензия от 650 mg (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино) -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат в 10 ml дихлорометан и 10 ml наситен разтвор на NaHCO3 се прибавя разтвор от 120 mg S-етил-хлороформиат в 2 ml дихлорометан и след това се разбърква 47 h при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан дихлорометановата фаза се промива с вода, суши се и се изпарява. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) се получава 230 mg (S) - [4- [2- [4- (амино-етил-сулфанилкарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, [af® = +75,1®. (с - 0,7, хлороформ).
Пример 165. Разтвор от 190 mg (S)-4[2- [4- [ (амино- [2-трет.-бутилдиметил-силанилокси-етоксикарбонилимино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер в 10 ml тетрахидрофуран се смесва при -20°С с 0,3 ml тетрабутиламониев флуорид (1М в тетрахидрофуран) и се разбърква 2 h при стай на температура. Реакционната смес се разрежда с ацетилестер, екстрахира се с вода, суши се и се изпарява. Хроматографиране върху кизелгел (ацетилестер-5% етанол) дава 56 mg (S)[4- [2- [4- [амино-(2-хидрокси-етоксикарбонилимино)-метил] -бензоиламино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 486 (М+Н)*.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Към разтвор от 230 mg 2-(трет.-бутилдиметил-силанилокси)-етанол и 101 mg 4-метилморфолин в 8 ml дихлорометан при 0°С и се прибавя 98 mg трифосген, разтворен в 4 ml дихлорометан и после се разбърква 2 h при стайна температура. След това реакционният разтвор се прибавя към суспензия от 510 mg (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -фенокси ацетилетилов естертрифлуороацетат в 10 ml дихлорометан и 10 ml наситен разтвор на Na2CO3. След разбъркване 10 min при стайна температура фазите се разделят, органичният слой се промива с вода, суши се и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) дава 200 mg (5)-4-[2-[4-[(амино-(2-трет.бутил-диметилсиланилокси-етоксикарбонилимино) -метил] -бензоиламино] -пропионил] фенокси-ацетилетилов естер, Rf = 0,73 (ацетилестер) .
Пример 166. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 104 mg 2ацетоксиетанол след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:4) се получава 75 mg (S)-4- [2- [4- [ (2-ацетокси-етоксикарбонилимино-амино-метил) -бензоиламино] пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS: (ISP): 528 (М+Н)+.
Пример 167. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 118 mg пропионил-2-хидроксиетилов естер след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:4) се получава 175 mg пропионил(S) -2- [ [4- [2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенил] имино-метилкарбамоилокси] -етилов естер, MS (ISP): 542 (М+Н)*.
Пример 168. По аналогия с пример 165
а) от 511 mg (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино-пропионил-феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 132 mg изобутирил2-хидроксиетилов естер след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) се получава 42 mg 2-метил-пропионил-(8)-2-[[4[2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил2-оксо-етилкарбамоил] -фенил] -имино-метилкарбамоилокси]-етилов естер, MS (ISP) 556 (М+Н)+.
Пример 169. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил етилов естер-трифлуороацетат и 130 mg метакрилоил-2-хидрокси-етилестер след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:3) се получават 160 mg 2-метил-акрилоил- (S) -2- [ [4- [2- (4-етоксикарбонилметоксифенил) -1-метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенил] -имино-метилкарбамоилокси] -етилов естер, MS (ISP): 554 (М+Н)+.
Пример 170. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S)-4-[2-[4-(амино-имино-метил) бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 166 mg бензоил-2-хидрокси-етилов естер след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) се получава 130 mg бензоил-(S)-2-[[4-[2(4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2оксо-етилкарбамоил] -фенил] -имино-метилкарбамоилокси-етилов естер, MS (ISP): 590 (М+Н)+.
Пример 171. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 224 mg 2-ацетоксибензоил-2-хидрокси-етилов естер след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:4) се получава 210 mg 2-ацетоксибензоил- (S) -2- [ [4- [2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенил] -имино-метилкарбамоилокси] -етилов естер, MS (ISP): 648 (М+Н)+.
Пример 172. По аналогия с пример 165 а) от 511 mg (S) -4- [2- [4- (амино-имино-метил) бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-трифлуороацетат и 103 mg ацетил-2-хидроксиетиламид след хроматографиране върху кизелгел (ацетилестер) се получава 54 mg (8)-[4-[2-(4-[(2-ацетил-амино-етоксикарбонилимино) -аминометил] -бензоиламино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 527 (М+Н)+.
Пример 173. Суспензия от 263 mg (S)4- [2- [4- (амино-имино-метил) -бензоиламино] пропионил] -феноксиацетилетилов естертрифлуороацетат, 217 mg ацетил-4-нитро-феноксикарбонилоксиметилов естер и 165 mg 4метил-морфолин в 5 ml дихлорометан и 5 ml тетрахидрофуран се разбърква 16 h при стайна температура. Изпаряване на реакционната смес и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:4) дава 193 mg (S) - [4- [2-4- (ацетоксиметоксикарбонилиминоамино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -фенокси]-ацетилетилов естер, [а]20= +65,0° с = 0,6, хлороформ).
Пример 174. По аналогия с пример 165 а) от 250 mg (S)-4-[2-[4-(амино-иминометил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-етилов естер-трифлуороацетат и 104 mg S-етилов естер на млечна киселина след хроматографиране върху кизелгел (хексанацетилестер 1:2) се получава 160 mg (S)-2[ [4- [ (S) -2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -
1-метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенил] -имино-метилкарбамоилокси] -пропионилметилов естер, MS (ISP): 528 (М+Н)+.
Пример 175. Аналогично с пример 31, като се излиза от 380 mg 1-(8-циано-5-оксо2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4илацетил)-пиперидин-4-илоксиацетил-метилов естер след реакция с амониев ацетат, изпаряване на реакционния разтвор и утаяване на продукта с етер се получава 130 mg 1-[8(амино-имино-метил) -5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-илацетил] -пиперидин-4-илоксиацетилметилов естер-ацетат, MS (ISP): 419 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
а) Разтвор от 1,63 g 4-цианосалицилова киселина и 1,26 g N-хидрокси-сукцинимид в 25 ml дихлорометан и 25 ml диметилформамид при 0°С се смесва с 2,06 g дициклохексилкарбодиимид и се разбърква при 0°С за 16 h. Отделената утайка се отнучва. Към матерната луга се прибавят 1,4 ml триетиламин и 1,38 g N- (2-хидроксиетил) глицин-трет.-бутилов естер (патент ЕР 288256) и се разбърква 1 h при стайна температура. Изпаряване на реакционния разтвор и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) дава 475 mg [ (4-циано-2-хидрокси-бензоил) (2-хидроксиетил) -амино] -ацетил-трет.-бути44 лов естер, MS (ISP): 321 (М+Н)+.
b) Към разтвор от 464 mg [(4-циано-2хидрокси-бензоил) - (2-хидроксиетил) -амино] ацетил-трет.-бутилов естер и 570 mg трифенилфосфин в 10 ml тетрахидрофуран при 0°С се прикапват 378 mg диетилазодикарбоксилат в 5 ml тетрахидрофуран и се разбърква 1 h при стайна температура. Изпаряване на разтвора и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 2:1) дава 300 mg 8-циано-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-ил-ацетил-трет.-бутилов естер, MS (EI): 246 (М+56).
c) Отцепването на естерната група от 300 mg от продукта от предишния етап в 4 ml дихлорометан и 2 ml трифлуорооцетна киселина се провежда при стайна температура. Разтворът се изпарява, остатъкът се отнучва след разтваряне с етер, после се разтваря в 50 ml диметилформамид и се смесва с 292 mg 4метил-морфолин, 597 mg 0-бензотриазол-1-илN, N, N ’, N ’ -тетраметилурониев-хексафлуорофосфат и 330 mg 4-пиперидиноацетилметилов естер-хидрохлорид. След разбъркване 16 h при стайна температура разтворът се изпарява, остатъкът се разтваря ацетилестер органичната фаза се промива с IM KHSO4-pa3TBop и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел (ацетилестер) дава 400 mg 1-(8-циано-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-илацетил)-пиперидин-4-илоксиацетилметилов естер, MS (ISP): 402 (М+Н)+.
Пример 176.
a) Чрез обработване на 350 mg (S)-[l[2-(8-циано-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4бензоксазепин-4-ил) -пропионил] -пиперидин4-илокси] -ацетилетилов естер със серен оксид, метилйодид и амониев ацетат след хроматографиране върху силилиран кизелгел RP18 се получава 163 mg (S)-[1-[2-[8-(амино-иминометил) -5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-ил] -пропионил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS (ISP): 447 (М+Н)\
b) Към суспензия от 135 mg (S)-[l-[2(8 - (амино-имино-метил) -5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-ил] -пропионил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естертрифлуороацетат в 3 ml дихлорометан и 3 ml наситен разтвор на NaHCO3 се прибавя 29 mg хлоромравчена киселина-етилов естер и нак рая се разбърква 5 min при стайна температура. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан, дихлорометановата фаза се промива с вода, суши се и се изпарява. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел (ацетилестер) се получава 86 mg (8)-[1-[2-[8-амино-етоксикарбонилимино-метил] -5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-ил] -пропионил] пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, MS (ISP): 519 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Разтвор от 1 g D-млечна киселинатрет.-бутилов естер и 0,95 ml триетиламин в 10 ml дихлорометан при 0°С се смесва с 1,93 g трифлуорометансулфонова киселина-анхидрид, разбърква се при 0°С за 1 h, още веднъж се смесва с 0,95 ml триетиламин и с 1,43 g 0-трет.бутил-диметилсилил-аминоетанол. След 2 h разбъркване при стайна температура реакционната смес се редуцира при изпаряване и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (хексан-ацетил-естер 2:1). Получава се 990 mg (S) -2- [2- (трет.-бутил-диметилсиланилокси) етиламино] -пропионил-трет.-бутилов естер, MS (EI): 246 (М-57).
b) По аналогия с пример 175а) 5 g 4цианосалицилова киселина се смесват с 4,36 g продукт от предишния етап и остатъкът след изпаряване се хроматографира върху кизелгел (хексан-трет.-бутил-метилов естер 2:1). Получава се 1,19 g (8)-2-[2-(трет.-бутил-диметил-силанилокси) -етил] - (4-циано-2-хидрокси-бензоил) -амино-пропионил-трет.-бутилов естер, MS (EI): 449 (М+Н)+.
c) Разтвор от 1,19 g продукт от предишния етап в 25 ml етер се смесва с 2,7 ml тетрабутиламониев флуорид (1М в тетрахидрофуран) разбърква се 16 h при стайна температура, промива се с разтвор на 1М Н3РО4 и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел (ацетилестер) и се получава 704 mg (S) -2- [ (4-циано-2-хидрокси-бензоил) - (2-хидроксиетил) -амино] -пропионил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 335 (М+Н)+.
d) Смесването на 669 mg продукт от предишния етап, аналогично на пример 176Ь), след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 2:1) дава 345 mg (8)-2-(8-циано-5оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4ил)-пропионил-трет.-бутилов естер, MS (EI):
260 (М-56).
е) По аналогия с пример 175 с) 340 mg продукт от предишния етап се смесва с 243 mg 4-пиперидиноацетилетилов естер. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:3) се получава 365 mg (S)[1-[2-(8-циано-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4бензоксазепин-4-ил) -пропионил] -пиперидин-4ил-оксо]-ацетилетилов естер, [а]“= -18,8°, с = 0,6 хлороформ.
Пример 177. Реакцията на 80 mg (R,S) 4- [2- [4-(амино-имино-метил)-2-метокси-бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер-хидройодид с 22 mg хлоромравчена киселина-етилов естер съгласно пример 176Ь) след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:3) дава 58 mg (R,S)-[4-[2[4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -2-метокси-бензоиламино] -пропионил] -фенокси] ацетилетилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 500 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Разтвор от 1,92 g 4-цианосалицилова киселина и 1,49 g N-хидроксисукцинимид в 30 ml дихлорометан и 30 ml диметилформамид при 0°С се смесва с 2,43 g дициклохексилкарбодиимид и се разбърква 16 h при -14°С до 15°С. Утайката се отнучва и полученият в матерната луга 4-циано-салицилова киселина-хидроксисукцинимид-естер директно се влага в следващия стадий.
b) Отцепването на ВОС групата в 4,1 g (S) -4- (2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилетилов естер (пример 23а) се провежда с 1,75 ml триметилсилилйодид при 0°С в 40 ml дихлорометан. След прибавяне на 8 ml 4N НС1 в диоксан реакционната смес се изпарява, остатъкът се разтваря в 40 ml тетрахидрофуран и заедно с 2,6 ml 4-метилморфолин се прибавят към получения в предишния етап, 4-цианосалицилова киселина-сукцинимид-естер, съдържащ се в матерната луга. След разбъркване 16 h при стайна температура сместа се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (хексан-ацетилестер 3:1). Получава се 2,98 g (S)-[4-[2-(4-uhано-2-хидрокси-бензоиламино) -пропионил] фенокси]-ацетилетилов естер, MS (ISP): 397 (М+Н)+.
c) Алкилирането на 792 mg продукт от предишния етап с 0,19 ml метилйодид в при съствие на 830 mg калиев карбонат в 20 ml диметилформамид за 2 h при стайна температура след изпаряване на разтвора и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 3:1) дава 580 mg (R,S)-[4[2- (4-циано-2-метокси-бензоиламино) -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (1SP): 411 (М+Н)+.
d) По аналогия с пример 31 се смесва 290 mg продукт от предишния етап със сереноксид, метилйодид и амониев ацетат, реакционният разтвор наполовина се изпарява и след прибавяне на етер продуктът се утаява. Получава се 183 mg (R,S)-[4-[2-[4-(aMHHOимино-метил) -2-метокси-бензоиламино] -пропионил] -фенокси] -ацетил-етилов естер-хидройодид, MS (ISP): 428 (М+Н)+.
Пример 178. Реакцията на 1,4 g (R,S)[4- [2- (4-циано-фенил) -1-метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер със серен оксид, метилйодид и амониев ацетат по аналогия с пример 31 след хроматографиране на остатъка от изпаряването върху кизелгел RP18 (вода-тетрахидрофуран градиенти) дава 410 mg (И,8)-[4-[2-[4-(амино-иминометил) -фенил] -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер-хидройодид, MS (ISP): 398 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Разтвор от 10,92 g 4-бромобензонитрил в 80 ml тетрахидрофуран при -78°С се прикапва към 37,5 ml 1,6N n-бутиллитий. Приготвената суспензия се разбърква 30 min при -78°С, при същата температура се прибавя към 4,65 g (8)-2-трет.-бутоксикарбониламино-М-метокси-М-метил-пропионамид в 80 ml тетрахидрофуран и 1 h се разбърква при -78°С. Червеният реакционен разтвор се излива към 1М Н3РО4. Екстракция с етер, промиване на органичната фаза с наситен разтвор на натриев хлорид, сушене и изпаряване на разтвора дава остатък, който след хроматографиране върху кизелгел дава 3,68 g (8)-2-(4-циано-фенил) -1 -метил-2-оксо-етил-карбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]^°=-5,7°, (с = I, хлороформ).
b) Отцепването на ВОС групата от 1,92 g продукт от предишния стадий се провежда аналогично на пример 177 Ь). Полученият аминхидрохлорид при 0°С се прибавя към 1,89 g 4-трет.-бутил-диметил-силанилокси-бензо илхлорид в 20 ml пиридин и се разбърква 16 h при стайна температура. Изпаряване на разтвора и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 2:1) дава 1,84 g (S) -4- (трет. -бутил-диметил-силанилокси) -N[2- (4-циано-фенил) -1 -метил-2-оксо-етил] бензамид, [a] D = +45,9° (с = 0,7, хлороформ)
c) Защитата на 1,81 g продукт от предишния етап дава 1,4 g (R,S)-N-[2-(4-цианофенил) -1 -метил-2-оксо-етил-4-хидроксибензамид, MS (ISP): 293 (М-Н)+.
d) Алкилирането на 1,4 g продукт от предишния стадий с 0,65 ml бромооцетна киселина етилов естер в присъствие на К2СО3 в диметилформамид за 2 h при стайна температура след изпаряване на разтворителя и хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:1) дава 1,23 g (И,8)-[4-[2-(4-цианофенил) -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенокси]-ацетилетилов естер, MS (ISP): 381 (М+Н)+.
Пример 179. Разтвор от 50 mg (R,S)- [4[2- [4- [амино-(трет.-бутил-диметил-силанилоксиимино)-метил] -фенил] -1-метил-2-оксоетилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер в 1 ml етер с 0,1 ml тетрабутиламониев флуорид (1М в тетрахидрофуран) се разбърква 1 h при 0°С, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2). Получава се 11 mg (R,S)-[4-[2-[4-(амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -1 -метил-2оксо-етилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 414 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
По аналогия с пример 31 се смесва 0,6 g (R,S) - [4- [2- (4-циано-фенил) -1 -метил-2-оксоетилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер със сереноксид и метилйодид. Разбърква се 147 mg О-трет.-бутил-диметил-силил-хидроксиламин с получения метилтиоимин в 6 ml тетрахидрофуран за 2 h при стайна температура. Хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 3:2) дава 50 mg (R,S)[4- [2- [4- [амино-(трет.-бутил-диметил-силанилоксиимино) -метил] -фенил] -1 -метил-2-оксо-етилкарбамоил] -фенокси] -ацетилетилов естер, MS (ISP): 414 (M-l 13)-.
Пример 180. От 743 g (S)-4-(2-mmepHдин-4-илоксиацетиламино-пропионил)-фенокси-ацетилетилов естер-хидрохлорид в 20 ml етанол и 20 ml акрилонитрил след 5 дни при
80°С след хроматографиране на остатъка върху кизелгел (дихлорометан-метанол 5%) се получават 250 mg (5)-[4-[2-[1-(2-циано-етил)пиперидин-4-илокси-ацетиламино] -пропионил]-фенокси]-ацетилетилов естер, MS (ISP): 446 (М+НГ.
Разтвор от 250 mg (S)-[4-[2-[l-(2-nHано-етил) -пиперидин-4-илоксиацетиламино] пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер в 10 ml дихлорометан при 0°С с 128 mg мета-хлоропербензоена киселина се смесват и се разбърква 1 h при 0°С. Реакционният разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел и дава 140 mg (8)-[4-[2-[1-хидрокси-пиперидин-4-илоксиацетиламино) -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер.
Пример 181. Разтвор от 285 mg (S)-4(2-пиперидин-4-илоксиацетиламино-пропионил)-феноксиацетилетилов естер, 0,11 ml 4метилморфолин и 217 mg ацетил-4-нитро-феноксикарбонилоксиметилов естер се разбърква 5 h при стайна температура, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2). Получава се 205 mg (S) -4- [2- [4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 метил-2-оксо-етилкарбамоилметокси] -пиперидин-1 -карбоксил-ацетоксиметилов естер, [а]“= +23,7° (с = 0,35, хлороформ).
Пример 182. Отцепването на ВОС групата от 3,45 g (5)-4-[1-трет.-бутокси-метил-
2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -2-оксоетилкарбамоилметокси] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер в 60 ml дихлорометан и 30 ml трифлуорооцетна киселина след изпаряване на разтворителя и хроматографиране на остатъка върху силилиран кизелгел RP18 (вода-тетрахидрофуран градиенти) дава 1,9 g (S) - [4- [З-хидрокси-2- (2-пиперидин-4-илоксиацетиламино) пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер, трифлуороацетат, MS (ISP): 409 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
а) По аналогия с пример 177 Ь) в 3,5 g (S) -4- [З-трет.-бутокси-2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил] -феноксиацетилетилов естер (пример 7 d) се отцепва ВОС групата и полученият амин се разбърква с 2,57 g 1-трет,бутоксикарбонилпиперидин-4-ил-оксиоцетна киселина в присъствие на 2,95 g TPTU и 1,82 ml 4-метилморфолин в 60 ml дихлорометан при стайна температура за 16 h. След изпаряване на разтворителя и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) се получават 3,5 g (8)-4-[1-трет.-бутоксиметил-2- (4-етоксикарбонилметоксифенил) -2-оксо-етилкарбамоилметокси] -пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер като жълто масло, MS (ISP): 565 (М+Н)+.
Пример 183. Аналогично на пример 181 480 mg (8)-[4-[3-хидрокси-2-(2-пиперидин-4илокси-ацетиламино) -пропионил] -фенокси] ацетилетилов естер се смесва с 367 mg ацетил4-нитро-феноксикарбонилоксиметилов естер и полученият остатък се хроматографира върху кизелгел (ацетилестер). Получава се 161 mg (S)-[4-[2-[(1 -ацетоксиметоксикарбонил-пиперидин-4-илокси) -ацетиламино] -3-хидроксипропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 525 (М+Н)+.
Пример 184. Разтвор от 800 mg (S)-4[ [2- (4-етоксикарбонилметоксифенил) -1 -метил 2-оксо-етил] -метил-карбамоилметокси] -пиперидин- 1-карбоксил-трет.-бутилов естер в 10 ml дихлорометан в 5 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 1 h при стайна температура и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел RP18 (вода-тетрахидрофуран градиенти) и се получава 509 mg (S)-4-[2-[метил- (пиперидин-4-илокси-ацетил) -амино] -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS (1SP): 407 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Свързването на 5 g (S)-N-TpeT.-6yтоксикарбонил-1Ч-метил-2-амино-пропионова киселина с 2,88 g Ν,Ο-диметилхидроксиламинхидрохлорид в 100 ml дихлорометан в присъствие на 8,77 g TPTU и 5,96 ml 4-метилморфолин след разбъркване 16 h при стайна температура, изпаряване на реакционния разтвор и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 2:1) се получава 4,43 g (S) - [ 1 - (метокси-метил-карбамоил) -етил] -метилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер, [а]“= -62,3° (с = 1, хлороформ).
b) След трансформирането на 4,1 g продукт от предишния етап с р-бромо-трет.-бутил-диметилсилилфенол аналогично на пример За и след хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 95:5) се получава 2,82 g (S)-[2-(4-трет.-бутил-диметил силанилокси)-фенил] -1-метил-2-оксо-етил] метилкарбаминова киселина-трет.-бутилов естер като безцветно масло, [а]20= -127,0° (с = 0,5 хлороформ).
c) Освобождаването на защитната група от 2,2 g продукт от предишния стадий, аналогично на пример ЗЬ), води до получаване на 1,41 g (8)-[2-(4-хидрокси-фенил)-1-метил2-оксо-етил] -метилкарбамоил-трет.-бутилов естер, [а]2° = -179,4° (с = 0,7, хлороформ).
d) Алкилирането на 615 mg продукт от предишния етап, аналогично на пример Зс, и хроматографиране на остатъка след изпаряване върху кизелгел (хексан-ацетилестер 3:1) води до получаване на 674 mg (S) - [4- [2- (трет,бутоксикарбонил-метил-амино) -пропионил] фенокси]-ацетилетилов естер, [a]D = -135,0° (с = 0,5, хлороформ).
e) Отцепването на БОС защитната група в 810 mg продукт от предишния стадий се провежда аналогично на пример 177 Ь) при 78°С. Полученият амин се разбърква с 498 mg 1-трет.-бутокси-карбонилпиперидин-4-ил-оксиоцетна киселина в присъствие на 570 mg TPTU и 0,39 ml 4-метилморфолин в 30 ml дихлорометан за 20 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя върху кизелгел се получава 890 mg (S)-4-[[2-(4-eTokсикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксоетил] -метил-карбамоил-метокси] -пиперидин1-карбоксил-трет.-бутилов естер като безцветно масло, MS (ISP): 391 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
Отцепването на ВОС защитната група в 740 mg (8)-4-(2-трет.-бутокси-карбониламино-пропионил) -феноксиацетилетилов естер се провежда аналогично на пример 177Ь). Полученият амин се разбърква с 500 mg 1трет.-бутокси-карбонилпиперидин-4-ил-пропионова киселина в присъствие на 570 mg TPTU и 0,46 ml 4-метилморфолин в 10 ml дихлорометан за 16 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 2:3) се получава 890 mg (S) 4- [2- [2- (4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 метил-2-оксо-етил-карбамоил] -етил] -пиперидин- 1-карбоксил-трет.-бутилов естер като жълто масло, MS (ISP): 491 (М+Н)+.
Пример 186. Като се излиза от 300 mg (S)- [4- [2-(3-пиперидин-4-ил-пропионил амино) -пропионил] -фенокси] -ацетилетилов естер-трифлуороацетат, аналогично на пример 181, след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:2) се получава 140 mg (S) -4- [2- [3- (1 -ацетоксиметоксикарбонил-пиперидин-4-ил) -пропиониламино] -пропионил] фенокси]-ацетилетилов естер, MS (ISP): 507 (М+Н)+.
Пример 187. Разтвор от 100 mg (R)-3[ (S) -1 - (4-етоксикарбонилметокси) -бензоилетилкарбамоилметокси] -пирилидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер в 2 ml дихлорометан и 1 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 2 h при стайна температура, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху кизелгел RP18 (вода-тетрахидрофуран градиенти). Получава се 70 mg [4-(5)-2-[(Р)-2-пиролидин-
3-илокси-ацетиламино)-пропионил] -фенокси] ацетилетилов естер-трифлуороацетат, MS (ISP): 379 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Фазовата трансферна реакция на 4,1 g (R) -3-хидрокси-пиролидин-1 -карбоксил-трет.бутилов естер с 3,85 ml бромоацетил-трет.-бутилов естер в 50 ml толуен в 50 ml 50% NaOH в присъствие на 500 mg тетрабутиламониев хидрогенсулфат приключва за 1 h. Промиване на органичния слой с наситен разтвор на NaCl, сушене и изпаряване дава остатък, който след хроматографиране върху кизелгел (хексан-ацетилестер 3:1) води до получаване на 4,98 g (К)-З-трет.-бутоксикарбонилметокси-пиролидин-1-карбоксил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 302 (М+Н)+.
b) Разтвор от 4,95 g продукт от предишния стадий в 50 ml дихлорометан и 25 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 3 h при стайна температура и се изпарява. Остатъкът се разтваря в 40 ml диоксан и 40 ml IN NaOH, при стайна температура се смесва с 4,3 g ди-трет.-бутилдикарбонат в 40 ml диоксан и се разбърква 1,5 h. Реакционната смес се разрежда с етер, органичният слой се промива с IN NaOH и водният слой се подкислява с 3N НС1. Екстрахиране на водната фаза с етер, промиване, сушене и изпаряване на етерния слой дава 0,72 g (Ю-З-карбоксиметоксипиролидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер. След това се прибавят 360 mg от защитения съгласно пример 177Ь) (8)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацети летилов естер в 15 ml дихлорометан в присъствие на 446 mg TPTU и 0,33 ml 4-метилморфолин. Реакционният разтвор се изпарява и се хроматографира полученият остатък, при което се получава 100 mg (R)-3-[(S)-l -(4-етоксикарбонилметокси-бензоил)-етилкарбамоилметокси] -пиролидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 479 (М+Н)+.
Пример 188. Разтвор от 290 mg (S)-6[2- (4-етоксикарбонилметоксифенил) -1 -метил2-оксо-етилкарбамоил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-карбоксил-трет.-бутилов естер в 4 ml дихлорометан и 2 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 1 h при стайна температура, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху силилиран кизелгел RP18 (водатетрахидрофуран градиенти). Получават се 174 mg (S) - [4- [2- (1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-
6-илкарбониламино) -пропионил] -фенокси] ацетилетилов естер-трифлуороацетат, [а]20 = + 51,7» (с = 0,6 DMSO).
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Към разтвор от 1,46 g 6-хидрокси-
1.2.3.4- тетрахидро-изохинолин-хидробромид в 10 ml диоксан и 2 ml IN NaOH при 0°С наведнъж се прибавя 1,38 g ди-трет.-бутилдикарбонат в 10 ml диоксан и 10 ml IN NaOH. След разбъркване 3 h при стайна температура реакционната смес се нагласява до pH 5 с 1N НС1, екстрахира се с етер, етерната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел и се получава 1,07 g 6-хидрокси-
1.2.3.4- тетрахидро-изохинолин-2-карбоксилтрет.-бутилов естер, MS (EI): 192 (М-57).
b) Разтвор от 918 mg продукт от предишния етап в 10 ml дихлорометан при -15°С се смесва с 1,2 ml триетиламин и накрая - с 0,7 ml трифлуорометансулфонова киселина анхидрид и после се разбърква 2 h при стайна температура. Получената утайка се отнучва, филтратът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху кизелгел (хексан-ацетилестер 7:1). Получава се 1,02 g 6-трифлуорометилсулфонил окси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-карбоксил-трет.-бутилов естер, MS (EI): 324 (М-57).
c) 950 mg продукт от предишния етап реагира с CO в присъствие на 17 mg паладиев ацетат, 32 mg 1,З-бис-(дифенилфосфино)-пропан и 0,4 ml триетиламин в 4 ml DMCO и 2,6 ml метанол за 2 h при 80°С. Реакционният разтвор се разрежда с наситен разтвор на NaCi, екстрахира се с етер, етерният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху кизелгел и се получава 443 mg 1,2,3,4тетрахидро-изохинолин-2,6-дикарбоксил-2трет.-бутиловестер-6-метилов естер, MS (ISP): 292 (М+Н)+.
d) Осапунването на 387 mg продукт от предишния стадий с 213 mg NaOH в 3 ml метанол и 1 ml вода се осъществява за 6 h при стайна температура. Реакционният разтвор се концентрира и се разрежда с вода. Водната фаза се екстрахира с етер, нагласява се до pH 5 с IN НС1 и утайката се отнучва. След промиване на кристалите с вода и сушене се получава 274 mg 1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2,6-дикарбоксил-2-трет.-бутилов естер, MS (EI); 220 (М-57).
e) Отцепването на ВОС защитната група в 313 mg (8)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил) -феноксиацетилетилов естер аналогично на пример 177 Ь) дава амин. Последният с 247 mg продукт от предишния етап, 264 mg TPTU и 0,20 ml 4-метилморфолин в 10 ml дихлорометан се разбърква 48 h при стайна температура. След хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:1) се получава 444 mg (5)-6-[2-(4-етоксикарбонилметокси-фенил) - 1-метил-2-оксо-етилкарбамоил] -1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-карбоксил-трет.-бутилов естер, [а]“= + 51,3° (с = 0,4, хлороформ).
Пример 189. Разтвор от 106 mg 1-(8(амино-имино-метил) -5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-илацетил-пиперидин-
4-илоксиацетилметилов естер-ацетат (пример 175) и 18 ml литиев хидроксид в 5 ml метанол и 0,5 ml вода се разбърква 16 h при стайна температура, нагласява се на pH 3 с IN НС1 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силилиран кизелгел RP18 (вода-тетрахидрофуран-градиенти) и се получава 60 mg 1[8-(амино-имино-метил)-5-оксо-2,3,4,5-тетрахидро-1,4-бензоксазепин-4-илацетил] -пиперидин-4-илоксиоцетна киселина като бели кристали, MS (ISP): 405 (М+Н)+.
Пример 190. Разтвор от 200 mg (R)-3[ (S) -1 - (4-трет.-бутоксикарбонил-метоксибензоил) -етилкарбамоилметокси] -пиролидин1-карбоксил-трет.-бутилов естер в 2 ml дихло рометан и 1 ml трифлуорооцетна киселина се разбърква 4 h при стайна температура, изпарява се и остатъкът се хроматографира върху силилиран кизелгел /вода/тетрахидрофуран градиенти/. Получава се 113 mg [4-[(S)-2[ (R) -2-пиролидин-З-илокси-ацетиламино] пропионил]-фенокси оцетна киселина-трифлуороацетат, MS (ISP): 351 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин:
Свързването на 360 mg (R)-3-карбоксиметокси-пиролидин-1 -карбоксил-трет. -бутилов естер (пример 187 Ь) с 569 mg съгласно пример 177 Ь), защитен (S)-4-(2-трет.-бутоксикарбониламино-пропионил)-феноксиацетилтрет.-бутилов естер в 15 ml дихлорометан в присъствие на 446 mg TPTU и 0,33 ml 4-метилморфолин след изпаряване на реакционния разтвор и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (хексан-ацетилестер 1:3) се получава 200 mg (R)-3-[(S)-l-(4-TpeT.-6yTokсикарбонилметокси-бензоил)-етилкарбамоилметокси] -пиролидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер, MS (ISP): 507 (М+Н)+.
Пример 191. По аналогия с пример 185 се защитава 231 mg (8)-4-[[2-(4-трет.-бутоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксоетил] -метил-карбамоил-метокси] -пиперидин1-карбоксил-трет.-бутилов естер и се хроматографира върху силилиран кизелгел RP18 (вода/тетрахидрофуран градиенти). Получава се 113 mg (S)-4-[2-[метил-(пиперидин-4-илокси-ацетил) -амино] -пропионил] -фенокси] оцетна киселина-трифлуороацетат, MS (1SP): 379 (М+Н)+.
Изходният материал може да се получи по следния начин.
a) Алкилирането на 723 mg (S) - [2-(4хидрокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етил] -метилкарбамоил-трет.-бутилов естер аналогично с пример Зс) и хроматографиране на остатъка от изпаряване върху кизелгел (хексанацетилестер 5:1) дава 990 mg (8)-[4-[2-(трет,бутоксикарбонил-метил-амино) -пропионил] фенокси]-ацетил-трет.-бутилов естер, [а]20= -124,5° (с = 0,4, хлороформ).
b) Отцепването на ВОС защитната група в 394 mg продукт от предишния етап се осъществява аналогично на пример 177 в) при -78°С. Полученият амин с 311 mg 1-трет.-бутоксикарбонилпиперидин-4-илоксиоцетна киселина в присъствие на 356 mg TPTU и 222 mg
4-метилморфолин в 45 ml дихлорометан се разбърква 20 h при стайна температура. След изпаряване на разтворителя и хроматографиране на остатъка върху кизелгел (трет.-бутилметилов етер-хексан 4:1) се получава 179 mg (S)-4[ [2- (4-трет.-бутоксикарбонилметокси-фенил) 1-метил-2-оксо-етил]-метил-карбамоилметокси] -пиперидин-1-карбоксил-трет.-бутилов естер като бледожълто масло, [а]“= -120,7° (с = 0,3 хлороформ).
Пример А. Всяко от съединенията с формула I може да се използва като активно вещество по известен начин за получаване на таблети със следния състав в mg:
За таблета
при което една от съдържащите се в групата L и/или между групите L и М неамидни свързани карбонилни групи могат да бъдат също под формата на оксим, А е група с формула от Aj до А4
Активно вещество200
Микрокристална целулоза155
Царевично нишесте25
Талк25
Хидроксипропилметилцелулоза 20 425
Пример Б. Съединение с формула I може да бъде използвано като активно вещество за получаване по известен начин на капсули със следния състав в mg:
За капсула
Активно вещество 100,0
Царевично нишесте 20,0
Млечна захар 95,0
Талк 4,5
Магнезиев стеарат 0,5 220,0
, /<снг’т \
---ТГ у---D ---- 0^2

Claims (25)

  1. Патентни претенции
    1. Производни на оцетната киселина с формула
    0 О в която L - е група от L, до L5
    О G ι
    Е] и Е2 са Н, нисш алкил, ОН, нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, карбокси нисшалкил, Р(О) (О-нисшалкил)2, C(O)OR,, OC(O)R,, OC(O)OR[ или C(O)SRt, при което поне един от редикалите Et и Е2 е Н, или Е] и Е2 заедно с N-атом, за който са свързани, образуват (5,5-диметил- или 5-оксо)-4,5-дихидро-1,2,4-оксадиазол-3-илна група, R] е нисш алкокси-нисш алкил, нисш алкил, субституиран с ОН, СООН, нисш алкоксикарбонил, нисш алканоилокси, нисш алкеноилокси, евентуално субституиран бензоилокси или с нисш алкил-CONH нисш алкил, или евентуално субституиран и евентуално свързан чрез нисш алкил фенил, или съдържащ кислород в пръстена си циклоалкил, единият от X и Y е СН и другият е СН, С-нисш алкил, С-нисш алкокси или N, D е групата (CH2)S или (CH2)tO, s има стойност от 1 до 4, m и η имат стойност от 0 до 5, и t има стойност от 0 до 3, при което m + η има стойност 1 до 5 и всеки сбор от m +1 и η + t е най-малко 1, р и q имат стойност от 0 до 5, при което сборът на р + q е от 2 до 5, W, е СН2, нисш алкил-СН, нисш алкил-ОС(О)СН, NH, нисш алкил-N или нисш алкокси-нисш алкилN, W2 е 0, NH, ацил-N или нисш алкил-ОС(О)N, G е Н или характеризиращата група за ааминокарбоксилна киселина, М е N-атом на кетогрупата, свързана с 1,4-пиперидинил, или
    1,4-фенил, субституиран с нисш алкил, нисш алкокси, ОСН2СООН или 0СН2С00-нисш алкил, Q е 0, СН2, NH, ацил-N или нисш алкил 0C(0)N, Т е NH2, NH-нисш алкил, NHнисш алкил СООН или COO-нисш алкил, субституиран с нисш алкокси, СООН, СОО-нисш алкил, нисш алкил-COO или нисш алкилОСОО нисш алкилокси или нисш алкенилокси, или група ОТ’, Τ’ е Н, нисш алкил, евентуално фенил или пиридил, свързан с нисш алкил, или свързан чрез нисш алкил, или съдържащ в пръстена си Ο, ΝΗ или NCOO-нисш алкил, циклоалкил, при условие, че:
    а) радикалът Т е различен от Н, нисш алкил и фенил-нисш алкил, ако L е група с формула ayV
    О G 1
    А е група с формула единият от Е, и Е2е водород, а другият е водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, единият от X и Y е СН, а другият е СН или N и W, е NH, нисш алкил-N или нисш алкокси-нисш алкил-N, G има посочените по-горе значения, М е N атом при кетогрупата, свързана в 1,4-пиперидинил, и Q има стойност 0; и
    б) Т’ е различен от Н, нисш алкил, фенил и фенил-нисш алкил, ако L е група с формула единият от радикалите Е, и Е2 е водород, а другият е водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, единият от X и Y е СН, а другият е СН, С-нисш алкил, С-нисш алкокси или N, R и G е Н или нисш алкил, W4 е С=0 или C=NOH, М е субституиран с нисш алкил, нисш алкокси, ОСН2СООН или 0СН2С00-нисш алкил 1,4-фенил, Q е О, СН2 или NH, както и хидрати или солвати и физиологично приемливи соли на тези съединения.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, като L е група с формула
    YY L
    О G ‘
    А е група \ или А30: Е — N χ_γ А 1 Χ-Υ А 2 .<снг)т ч У— (CH2)tOCH2 (СН2)„ / А 30
    единият от заместителите Е, и Е2е Н, а другият е Н, нисш алкил, ОН, нисш алкокси, нисш алкокси-нисш алкил, карбокси нисш алкил, РО/О-нисш алкил/2, C(O)OR‘ или OC(0)OR‘, R1 е нисш алкокси-нисш алкил, нисш алкил, субституиран нисш алкил с ОН, СООН или нисш алканоилокси, или субституиран фенил, или особено фенил, свързан чрез нисш алкилен, или циклоалкилен пръстен, свързан чрез кислород, единият от заместителите X и Y е СН, а другият е СН или N, m и п имат стойност от 0 до 5, nt има стойност от 0 до 3, при което сборът m + η има стойност от 1 до 5, и всеки сбор от m + t и n +t е наймалко 1, е СН2, нисш алкил-ОСОСН, NH, нисш алкил-N или нисш-алкокси-нисш алкилΝ’, G е Н или характерната група за а-амино- карбоксилна киселина, М има значенията, посочени в претенция 1, Q е кислород, Т е групата ОТ” и Т” е Н, нисш алкил, нисш алкокси-нисш алкил и е евентуално свързан с нисш алкилен и, при условие, че
    а) Т” е различно от Н, нисш алкил и фенил-нисш алкил, ако А е група с формула
    Е, и Е2 са водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, У, G и Q имат посочените по-горе значения, W[ е NH, нисш алкил-N или нисш алкокси-нисш алкил-N и М е N атом при кетогрупата, свързана в 1,4пиперидинил, и че
    б) Т” е различно от Н, нисш алкил, фенил и фенил-нисш алкил, ако L е група с формула
    А е група с формула
    Е] и Е2 са водород, трет.-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, X, У и Q имат посочените по-горе значения, R° и G” са Н или нисш алкил и М е евентуално субституиран с нисш алкил, нисш алкокси, ОСН2СООН или ОСН2СОО-нисш алкил 1,4-фенил, както и техни физиологично приемливи соли.
  3. 3. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е групата Lp в която А е група А,; по-специално с формула
    О G в която Е„ Е2, X, Y, W1, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1.
  4. 4. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1 или 3, като единият от заместителите Е, и Е2 е Н, а другият е Н, ОН C/O/OR1 или OC(O)OR‘.
  5. 5. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 4, като R, е нисш алкил като етил, бутил или изобутил, нисш алкокси-нисш алкил като метоксиетил, нисш алкил, субституиран с бензоилокси или нисш алканоилокси като бензоилоксиметил, ацетоксиметил, ацетоксиетил или пивалоилоксиметил, или фенил.
  6. 6. Производни на оцетната киселина съгласно претенции 1, 3, 4 или 5, като единият от заместителите X и Y е СН, а другият е СН или N и/или W' е NH или СН2 и/или Q е О или СН2.
  7. 7. Производни на оцетната киселина съгласно някоя от претенциите от 3 до 6, като G е Н, нисш алкил, като метил или етил, или нисш алкоксикарбониламино-нисш алкил, като етоксикарбониламинопропил.
  8. 8. Производни на оцетната киселина съгласно която и да е от претенциите 1 или от 3 до 7, като М е N атом при кетогрупата, свързана в 1,4-пиперидинил, 1,4-фенил или 1,4фенил, субституиран с ОСН2СОО-нисш алкил като метоксикарбонилметокси.
  9. 9. Производни на оцетната киселина съгласно някоя от претенциите 1 и от 3 до 8, като Т е нисш алкокси като метокси, етокси, изопропокси, изобутокси, трет.-бутокси или хексилокси, нисш алкокси-нисш алкокси, като метоксиетокси, субституиран нисш алкенилокси с COO-нисш алкил като 2-изобутокси-карбонил-2-пентенилокси, нисш алкокси, субституиран с нисш алкил-COO като пивалоилоксиметокси, нисш алкокси, субституиран с нисш алкил-ОСОО, като 1-изопропоксикарбонилокси-етокси, евентуално свързан с 0 циклоалкилокси, като тетрахидропиранилокси, пиридил, свързан с нисш алкиленокси като 3- или 4пиридилметокси, или циклоалкил, свързан с нисш алкиленокси или евентуално с NCOOнисш алкил като 1-трет.-бутоксикарбонил-3 или 4-пиперидилметокси.
  10. 10. Производни на оцетната киселина съгласно която и да е от претенциите от 1 до 9, които са от групата на следните съединения:
    (S) -4- [2- [4- [имино-2- (метокси-етоксикарбониламино)-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (Z) - (R,S) -4- [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (S) -4- [2- [4- (етоксикарбониламино-имино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-тетрахидропиран-4-ил-естер, (Z)-(R,S) -4- [2- [4-(амино-етоксикарбо нилоксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, (S) -4- [2- [4- (имино-феноксикарбониламино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетилетилов естер, 5 (S) -4- [2- [4- [имино- (2-метокси-етоксикарбониламино)-метил] -бензоиламино] -пропионил] -феноксиацетил-2-метокси-етилов естер, (E/Z) - (S) -4- [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] -фенок- 10 сиацетилетилов естер, (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-етоксикарбонилимино-метил) -бензоиламино] -пропионил] пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, (E/Z)-(S)-l-[2-[4- (амино-хидроксиими- 15 но-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил-изопропилов естер, [1 - [4- [4- (етоксикарбониламино-иминометил) -фенил] -4-оксо-бутирил] -пиперидин-4илокси] -ацетилизопропилов естер, 20 (RS) - [ 1 - [4- [4- (изобутоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-изопропилов естер и особено (E/Z) - (S) -1 - [2- [4- (амино-хидроксиими- 25 но-метил) -бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетилетилов естер.
  11. 11. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1 и от 3 до 9 от групата на следните съединения: 30 (Z) - (S) - [ 1 - [2- [4- (амино-хидроксиимино-метил)-бензоиламино] -пропионил] -пиперидин-4-илоксиацетил- (R/S) -1 -изопропоксикарбонилокси-етилов естер, (S)-(E/Z)- [1- [4- [4-(амино-хидрокси- 35 имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-3илметилов естер, (R) - (E/Z) - [ 1 - [4- [4- (амино-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бути- 40 рил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-пиридин-4ил-метилов естер, (Е) или (Z)-(RS)-3-[l-[(R)-4-[4-(aMHно-хидроксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4оксо-бутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиме- 45 тил-пиперидин-1 -карбоксил-трет. -бутилов естер, (R) - [ 1 - [4- [4- (бензоилоксиметоксикарбониламино-имино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетилети- 50 лов естер, (Е) или (Z)-(R)-4-[l-[4-[4-(aMHHO-xHfl роксиимино-метил) -фенил] -2-метил-4-оксобутирил] -пиперидин-4-илоксиацетоксиметил] пиперидин-1 -карбоксил-трет.-бутилов естер, (R) - [1- [4- [4-(имино-пивалоилоксиметоксикарбониламино-метил) -фенил] -2-метил4-оксо-бутирил] -пиперидин-4-илокси] -ацетил-етилов естер, (S) - [4- [2- [4- [ (2-ацетокси-етокси-карбонилимино) -амино-метил] -бензоиламино] пропионил] -фенокси] -ацетил-етилов естер.
  12. 12. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група L,, в която А е група А3, по-специално с формула
    О О ,(сн2)т ν Е Лен > Г Т “ Т (СН2)П о G J в в която Ер ш, п, D, W,, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1.
  13. 13. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1 или 12, като Е! е Н, ОН или C(O)ORP тип имат стойност 2 и/или D и Q са 0, и/или W, е NH, и/или G е нисш алкил като метил, и/или М е 1,4-фенил и/ или Т е нисш алкокси като етил.
  14. 14. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 13, като Е, е нисш алканоилокси-нисш алкоксикарбонил като ацетоксиметоксикарбонил.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 12, 13 или 14, което е (S)-4-[2-(4-етоксикарбонилметокси-фенил) -1 -метил-2-оксо-етил-карбамоилметокси] -пиперидин-1 -карбоксил-ацетоксиметилов естер.
  16. 16. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група Lp в която А е група А2 с формула
    О G ЬС в която Ep X, Y, Wp G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, поспециално, когато Q е 0 и Т е ОН или нисш алкокси.
  17. 17. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група Lp в която А е групата А4 с формула в която Ер р, q, Wp G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, поспециално, когато М е 1,4-фенилен, Q е 0 и Т е нисш алкокси.
  18. 18. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, в която L е група L2, в която А е група А, с формула
    G 1-Е в която Ер Е2, X, Y, W2, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, поспециално, когато М е N атом при кетогрупата, свързана в 1,4-пиперидинил, Q е О и Т е нисш алкокси.
  19. 19. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група L3, в която А е група А, с формула
    G I-F в която Ер Е2, X, Y, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, по-специално когато М е N атом при кетогрупата, свързана с 1,4-пиперидинил, Q е 0 и Т е нисш алкокси.
  20. 20. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група L,, в която А е група А( с формула в която Ер Е2, X, Y, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, по-специално когато М е 1,4-фенил, Q е О и Т е нисш алкокси.
  21. 21. Производни на оцетната киселина съгласно претенция 1, като L е група L5 с фор мула като Ер Е2, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, по-специално когато М е N атом при кетогрупата, свързана в 1,4пиперидинил, Q е О и Т е нисш алкокси.
  22. 22. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 21, предназначени за използване като фармацевтично активни субстанции.
    5
  23. 23. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) от съединение с формула 10 Л 0 I П о о в която L° е група с една от формулите в които А° е защитена амино- или амидиногрупа, съдържаща групата А, и A, Wp W2, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в 35 претенция 1, и А01 е защитена амидиногрупа, се откъсва защитената амино- или амидиногрупа или
    Ь) съединение с формула
    III където L100 е група с някоя от формулите
    L201 L30‘ t
    значенията, посочени в претенция 1, съдържащата се в L11 цианогрупа се превръща в субституирана с Е! или Е2 амидиногрупа, или d) амин с формула
    R2 О 0
    G в които AltM) е една от свободните амидиногрупи, съдържащи групата А, и A, Wl, W2, G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, или в негова сол, в което свободната амидиногрупа се превръща в заместена амидиногрупа чрез Е) или Е2, или
    с) в съединение с формула о о в която L11 е група с формула
    IV tec в която X, Y, W', W2, G, М, Q и Т имат в която R2 е Н, нисш алкил или нисш алкокси-нисш алкил, и G, М, Q и Т имат значенията, посочени в претенция 1, реагира с киселина А-СООН или нейно функционално производно и реакцията продължава по следните схеми:
    e) по желание съединение с формула I, съдържащо реакционноспособна група, се видоизменя функционално, и
    f) евентуално съединение с формула I се превръща във физиологично поносима сол или сол на съединение с формула I се превръща в свободна киселина или основа.
  24. 24. Фармацевтичен препарат, по-специално за лечение или профилактика на заболявания, които се причиняват чрез свързване на адхезивните протеини с тромбоцитите, както и от тромбоцитната агрегация и междуклетъчната адхезия, характеризиращ се с това, че съдържа някое от съединенията съгласно претенциите от 1 до 21 като активно действаща съставка.
  25. 25. Използване на съединенията съгласно претенциите от 1 до 21 за получаване на лекарствени средства за третиране или профилактика на заболявания, които се причиняват от свързването на адхезивни протеини с тромбоцити, както и от тромбоцитната агрегация и междуклетъчната адхезия, по-специално за лечение или профилактика на тромби, тромбоза, апоплексия, сърдечен инфаркт, възпаление и артериосклероза или остеопороза, или като антитуморни средства, или като препарати за лечение на трудно зарастващи рани.
BG99233A 1993-12-03 1994-12-02 Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване BG62399B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH360993 1993-12-03
CH319894 1994-10-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99233A BG99233A (en) 1995-09-29
BG62399B1 true BG62399B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=25692439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99233A BG62399B1 (bg) 1993-12-03 1994-12-02 Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5726185A (bg)
EP (1) EP0656348B1 (bg)
JP (1) JP2901509B2 (bg)
KR (1) KR100335541B1 (bg)
CN (1) CN1075062C (bg)
AT (1) ATE192430T1 (bg)
AU (1) AU687905B2 (bg)
BG (1) BG62399B1 (bg)
CA (1) CA2136903C (bg)
CZ (1) CZ290024B6 (bg)
DE (1) DE59409322D1 (bg)
DK (1) DK0656348T3 (bg)
ES (1) ES2147210T3 (bg)
FI (2) FI945688A (bg)
GR (1) GR3034111T3 (bg)
HU (1) HUT71332A (bg)
IL (1) IL111784A0 (bg)
IS (1) IS4237A (bg)
LV (1) LV11318B (bg)
MY (1) MY112417A (bg)
NO (1) NO302169B1 (bg)
NZ (1) NZ270020A (bg)
PT (1) PT656348E (bg)
RO (1) RO117846B1 (bg)
RU (1) RU2151768C1 (bg)
SI (1) SI0656348T1 (bg)
SK (1) SK282058B6 (bg)
TW (1) TW472042B (bg)
UA (1) UA35592C2 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011180A1 (fr) * 1994-10-07 1996-04-18 Meiji Seika Kabushiki Kaisha COMPOSE η-DICETONE POSSEDANT UN EFFET INHIBITEUR DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
DE69613985T2 (de) * 1995-08-30 2002-06-13 G.D. Searle & Co., Chicago Meta-guanidine, harnstoff, thioharnstoff oder azacyklische aminobenzoesäure-derivate als integrin antagonisten
DE69706407T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
DE19622189A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Bayer Ag 3-Cyanaryl-pyrazole
AU747293B2 (en) * 1997-02-06 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
CN1346282A (zh) 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法
HU226998B1 (en) * 2000-11-23 2010-04-28 Richter Gedeon Nyrt Desloratadine hemisulphate, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
PL1682537T3 (pl) * 2003-11-05 2012-09-28 Sarcode Bioscience Inc Modulatory adhezji komórkowej
JP5794721B2 (ja) 2005-05-17 2015-10-14 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 眼障害の治療のための組成物および方法
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
AU2008317473B2 (en) 2007-10-19 2014-07-17 Bausch + Lomb Ireland Limited Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
WO2009128933A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Aerosolized lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CN102056485A (zh) * 2008-04-15 2011-05-11 萨可德公司 用于局部治疗免疫相关疾病的局部lfa-1拮抗剂
US20110230428A1 (en) * 2008-07-22 2011-09-22 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
PL2750677T3 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
AU2013295706A1 (en) 2012-07-25 2015-02-19 Sarcode Bioscience Inc. LFA-1 inhibitor and polymorph thereof
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
BR112017000922A2 (pt) 2014-07-17 2018-01-16 Chdi Foundation, Inc. métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv
US20210371379A1 (en) 2018-09-20 2021-12-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel salt of 4-({(4s)-1-(4-carbamimidoylbenzoyl)-4-[4(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]-l-prolyl}amino) benzoic acid and novel crystal form thereof
CN113075343B (zh) * 2020-01-04 2024-02-23 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种羟胺及其盐的检测方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5273982A (en) * 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH08505391A (ja) * 1992-12-30 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
DE69410193T2 (de) * 1993-03-17 1998-09-03 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität
GB9313269D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Allophanic acid derivatives
EP0706999A1 (en) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel dipiperidine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JP2901509B2 (ja) 1999-06-07
LV11318B (en) 1996-10-20
CZ301194A3 (en) 1995-09-13
KR950017928A (ko) 1995-07-20
IL111784A0 (en) 1995-01-24
RO117846B1 (ro) 2002-08-30
EP0656348A3 (de) 1995-09-06
NZ270020A (en) 1997-05-26
US5726185A (en) 1998-03-10
CN1112104A (zh) 1995-11-22
SK145894A3 (en) 1995-09-13
FI945688A (fi) 1995-06-04
ES2147210T3 (es) 2000-09-01
LV11318A (lv) 1996-06-20
HUT71332A (en) 1995-11-28
CN1075062C (zh) 2001-11-21
HU9403441D0 (en) 1995-02-28
SK282058B6 (sk) 2001-10-08
ATE192430T1 (de) 2000-05-15
BG99233A (en) 1995-09-29
US5973188A (en) 1999-10-26
KR100335541B1 (ko) 2003-06-11
AU687905B2 (en) 1998-03-05
GR3034111T3 (en) 2000-11-30
TW472042B (en) 2002-01-11
IS4237A (is) 1995-06-04
CA2136903C (en) 2006-06-06
DK0656348T3 (da) 2000-09-11
PT656348E (pt) 2000-10-31
UA35592C2 (uk) 2001-04-16
NO302169B1 (no) 1998-02-02
NO944650D0 (no) 1994-12-02
JPH07196592A (ja) 1995-08-01
FI945688A0 (fi) 1994-12-02
DE59409322D1 (de) 2000-06-08
EP0656348A2 (de) 1995-06-07
NO944650L (no) 1995-06-06
CZ290024B6 (cs) 2002-05-15
RU94042929A (ru) 1996-10-27
CA2136903A1 (en) 1995-06-04
AU7909094A (en) 1995-06-08
RU2151768C1 (ru) 2000-06-27
EP0656348B1 (de) 2000-05-03
FI20011980A (fi) 2001-10-11
SI0656348T1 (en) 2000-08-31
MY112417A (en) 2001-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62399B1 (bg) Производни на оцетната киселина,методи за получаването им и тяхното използване
US5405854A (en) Sulfonamidocarboxamides
US6218389B1 (en) Acyclic metalloprotease inhibitors
US5658928A (en) Amino acid derivatives
JPH07112970A (ja) カルボキサミド類
IE66047B1 (en) Guanidines
DE19920966A1 (de) alpha-Ketoamidderivate
JPH06271549A (ja) ピペラジン誘導体
MXPA02006315A (es) Acidos ox(adi)azolil-hidroxamicos utiles como inhibidores de la proteinasa c del procolageno.
EP0544620A1 (en) Macrocyclic lactams as inhibitors of atrial natriuretic factors (ANF)-degrading neutral endopeptidase (NEP)
HRP940961A2 (en) Acetic acid derivatives
SK14893A3 (en) Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions