KR100335541B1 - 아세트산유도체 - Google Patents

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KR100335541B1
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Abstract

하기 일반식(I)의 아세트산 유도체는 혈소판에 유착성 단백질의 결합 및 혈소판 응집 및 세포-세포 유착에의해 야기된 질병의 치료 또는 예방에 유용할수 있다. 이들은 상응하는 보호된 화합물의 보호 그룹을 분리하거나 또는 상응하는 니트킬에서 시아노 그룹을 아미디노 그룹으로 전환시키므로써 제조할수있다.
(상기식에서, L, M, T 및 Q는 명세서에 개시한 바와 같은 의미를 갖는다)

Description

아세트산 유도체{ACETIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 아세트산 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 및 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
그중에서도 특히, 본 발명은 하기 일반식(I)의 아세트산 유도체 그의 수화물 또는 용매화물 및 생리학적으로 유용한 그의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
L은 하기 일반식 (L1) 내지 (L5)의 그룹이고.
이때, L그룹 및/또는 아미드 형태로 결합되지 않은 L 과 M 그룹 사이에 존재하는 카보닐 그룹은 또한 옥심으로 존재할 수 있고,
A는 하기 일반식 (A1) 내지 (A4)의 그룹이고:
[이때, E1및 E2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, P(O)(O-저급 알킬)2, C(O)OR1, OC(O)R1, OC(O)OR1, 또는 C(O)SR1(이때, R1은 저급 알콕시-저급 알킬; 저급 알킬; OH, COOH, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알케노일옥시로 치환된 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일옥시로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알킬-CONH에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합된 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 O에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알킬이다)이나, 단 E1및 E2중 하나 이상은 수소이거나, 또는
E1및 E2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (5,5-디메틸 또는 5-옥소)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 그룹을 형성하고,
X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C-저급 알킬, C-저급 알콕시 또는 N이고,
D는 (CH2)s또는 (CH2)tO 그룹(여기서, s는 1 내지 4이고, t는 0 내지 3이다)이고,
m 및 n은 0 내지 5이나, m+n은 1 내지 5이고, m+t 및 n+t는 각각 1 이상이며,
p 및 q는 0 내지 5이나, p+q는 2 내지 5이다],
W1은 CH2, 알킬-CH, 저급 알킬-OC(O)CH, NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N이고,
W2는 O, NH, 아실-N 또는 저급 알킬-OC(O)-N이고,
G는 H 또는 α-아미노카복실산의 특징 부여그룹이고,
M은 N원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고,
Q는 O, CH2, NH, 아실-N 또는 저급 알킬 OC(O)N이고,
T는 NH2, NH-저급 알킬, NH-저급 알킬(COOH 또는 COO-저급 알킬);
저급 알콕시, COOH, COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO 또는 저급 알킬-OCOO에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 저급 알케닐옥시; 또는 OT' 그룹이고,
T'는 수소; 저급 알킬; 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합된 페닐 또는 피리딜; 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합되고, O, NH 또는 NCOO-저급 알킬로 선택적으로 차단된 사이클로알킬이나, 단, a) L이 하기 일반식(L1)의 그룹이고:
[이때, A는 하기 일반식(A1)의 그룹이고:
(여기서, E1및 E2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고,
X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH 또는 N이다),
W1은 NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N이고,
G는 상기와 같은 의미를 갖는다],
M이 N원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌이고,
Q가 O인 경우,
T'는 수소, 저급 알킬 및 페닐-저급 알킬이 아니고,
b) L이 하기 일반식 (L11), (L31) 또는 (L41) 의 그룹이고:
[이때, A는 하기 일반식 (A1)의 그룹이고:
(여기서, E1및 E2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고,
X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C-저급 알킬, C-저급
알콕시 또는 N이다),
Ro및 Go는 수소 또는 저급 알킬이고,
W4는 C=O 또는 C=NOH이다],
M이 저급 알킬, 저급 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고,
Q가 O, CH2또는 NH인 경우,
T'는 수소, 저급 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬이 아니다.
본 발명의 범위에서, "저급"이란 용어는 탄소 원자 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지된 그룹을 나타낸다. 따라서, 저급 알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-,s- 및 t-부틸 및 헥실이 있으며, 저급 알콕시의 예로는 메톡시 및 에톡시가 있으며, 저급 알카노일의 예로는 아세틸 및 프로피오닐이 있다. 저급 알케노일의 예로는 메타크릴로일이 있으며, 저급 알케노일옥시의 예로는 펜테닐옥시가 있다.
R1페닐 그룹상의 치환체의 예를 들면 할로겐 및 저급 알콕시가 있다. 그룹 R1의 다른 예로는 벤질 및 테트라하이드로피라닐과 같은 O로 임의 차단된 C3-6-사이클로알킬이 있다. R1에 존재하는 벤조일 그룹상의 치환체의 예로는 아세톡시와 같은 저급 알카노일옥시 그룹이 있다.
저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합되고, O, NH 또는 NCOO-저급 알킬에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알킬 그룹 T'의 예를 들면 원형 부분에 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 것, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 및 N-(t-부톡시카보닐)피폐리디닐이 있다.
"알파-아미노카복실산의 특징 부여 그룹"이란 용어는 일반식 H2NCH(G)COOH의 천연 또는 합성 알파-아미노산의 G그룹을 나타낸다. 천연 알파 아미노산에 존재하는 G그룹은 메틸(알라닌에서), 이소프로필(발린에서), 벤질(페닐알라닌에서), p-하이드록시벤질 (티로신에서), CH2SH(시스테인에서), CH2OH(세린에서), 1-하이드록시에틸 (트레오닌에서)등이 있다. 더욱더, G는 예를 들면, OH, SH, 저급-알킬티오, 아릴, NH2, NH-Ra, N(Ra, Rb) 또는 ORa( 여기서, Ra및 Rb는 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실 또는 저급-알콕시카보닐이다)로 임의 치환된 저급 알킬 그룹이다. 또한, 저급 알킬 그룹 G는 CONH2또는 CONH-저급 알킬로 치환될수 있다. 상기 아릴은 예를 들면 페닐 또는 OH, NH2, HH-Ra, H(Ra, Rb) 또는 ORa로 치환된 페닐이다. 상기 아실은 예를 들면 저급 알카노일, 아로일 또는 헤테로아로일이고, 이때, 아로일은 CO에의해 결합된, 상기 정의한 아릴 그룹, 예를 들면 벤조일 또는 저급 알카노일옥시벤조일이고, 헤테로아로일은 예를 들면 푸로일과 같이, CO에 의해 결합된 5 내지 6원, O-또는 NH-함유 헤테로방향족 그룹이다.
일반식(I)의 화합물은 용매화, 특히 수화될수있다. 수화는 제조 과정중에 이룩될수 있거나 또는 초기에 무수성인 일반식(I)화합물의 흡습성의 결과로 서서히 일어날수 있다.
생리학적으로 유용한 일반식(I) 화합물의 염의 실례로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 상용성인 무기산; 또는 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산과의 염을 들수 있다. 또한, 유리 카복시 그룹을 갖는 일반식(I)의 화합물도 생리학적으로 상용성인 염기와 함께 염을 형성할수 있다. 이러한 염의 실례로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 테트라메틸암모늄 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염을 들 수 있다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 쯔비터이온의 형태로도 존재할수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 일반식( I )의 화합물은 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들면, 라세미체로서 존재할수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같은 그룹으로 분리될수 있다:
a) L 이 L1그룹(여기서, A 는 A1그룹이다)인 하기 일반식( I -A)의 화합물
상기식에서,
E1, E2, X, Y, W1, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같다;
b) L 이 L1그룹(여기서, A 는 A3그룹이다)인 하기 일반식( I -B)의 화합물
상기식에서,
E1, m, n, D, W1, S, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같다;
c) L 이 L1그룹(여기서, A 는 A2그룹이다)인 하기 일반식( I -C)의 화합물
상기식에서,
E1, X, Y, W1, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 Q 는 O 이고 T 는 OH 또는 저급 알콕시이다;
d) L 이 L1그룹(여기서, A 는 A4그룹이다)인 하기 일반식( I -D)의 화합물
상기식에서,
E1, p, q, W1, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 M은 1,4-페닐렌이고 Q는 O이며 T는 저급 알콕시이다;
e) L 이 L2그룹(여기서, A 는 A1그룹이다)인 하기 일반식( I -E)의 화합물
상기식에서,
E1, E2, X, Y, W2, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 M 은 질소 원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌이고 Q 는 O 이고 T 는 저급 알콕시이다;
f) L 이 L3그룹(여기서, A 는 A1그룹이다)인 하기 일반식(I -F)의 화합물
상기식에서,
E1, E2, X, Y, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 M 은 질소 원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌이고
Q는 O 이고 T 는 저급 알콕시이다;
g) L 이 L4그룹(여기서, A 는 A1그룹이다)인 하기 일반식( I -G)의 화합물
상기식에서,
E1, E2, X, Y, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 M 은 1,4-페닐렌이고 Q 는 O 이고 T 는 저급 알콕시이다;
h) L 이 L5그룹인 하기 일반식( I -H)의 화합물
상기식에서,
E1, E2, G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 M 은 질소 원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌이고 Q 는 O 이고 T 는 저급 알콕시이다;
본 발명의 아세트산 유도체의 실례로는
하나는 수소이며 다른 하나는 수소, 저급 알킬, OH, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, PO(O-저급 알킬)2, C(O)OR1, 또는 OC(O)OR1이고, R1은 저급 알콕시-저급 알킬; 저급 알킬; OH, COOH 또는 저급 알케노일옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 치환되고 선택적으로 결합된 페닐; 또는 O에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알킬이고, X 및 Y중의 하나는 CH 이며 다른 하나는 CH 또는 N 이고, m 및 n은 0 내지 5 이고, t는 0 내지 3 이고, m + n은 1 내지 5 이고, m + t 와 n + t는 각각 1 이상이고, W1은 CH2, 저급 알킬-OCOCH, NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N 이고, G는 H 또는 α-아미노카복실산의 특징 부여 그룹이다]이고;
M이 상기 정의된 바와 같고;
Q가 산소이고;
T가 그룹OT" 이고;
T"가 H, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합되고 O에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알킬이며;
및 E2가 수소, t 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, X, Y, G 및 Q가 상기 정의된 바와 같고, W1이 NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N이고, M이 질소 원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌인 경우에는 T" 가 H, 저급 알킬 및 페닐-저급 알킬이 아니며,
소, t- 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고, X, Y, 및 Q가 상기 정의된 바와 같고, Ro및 Go가 H 또는 저급 알킬이고, M 이 저급 알킬, 저급 알콕시,OCH2COOH 또는 OCH2COO-저급 알킬에 의해 임의로 치환된 1,4-페닐렌인 경우에는 T""가 H, 저급 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬이 아닌 화합물 및 그의 생리학적으로 유용한 염을 들수 있다.
바람직한 일반식( I )의 화합물들은
E1및 E2중의 하나가 H이고 다른 하나가 H, OH, C(O)OR1또는 OC(O)OR1이고/이거나,
R1이 에틸, 부틸 또는 이소 부틸과 같은 저급 알킬; 메톡시에틸과 같은 저급 알콕시-저급 알킬; 벤조일옥시에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 저급 알카노일옥시(예를 들면, 벤조일옥시메틸, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸 또는 피발로일옥시메틸); 또는 페닐이고/이거나,
X 및 Y중의 하나가 CH 이고 다른 하나가 CH 또는 N 이고/이거나,
W1이 NH 또는 CH2이고/이거나,
Q 가 O 또는 CH2이고/이거나,
G 가 H, 메틸 또는 에틸과 같은 저급 알킬, 또는 에톡시카보닐아미노프로필과 같은 저급 알콕시카보닐아미노-저급 알킬이고/이거나,
M 이 질소 원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌, 1,4-페닐렌, 또는 OCH2COO-저급 알킬에 의해 치환된 1,4-페닐렌, 예를 들면, 메톡시카보닐메톡시이고/이거나, 또는
T 가 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, t-부톡시 또는 헥실옥시와 같은 저급 알콕시, 메톡시에톡시와 같은 저급 알콕시-저급 알콕시, COO-저급 알킬에 의해 치환된 저급 알케닐옥시, 예를 들면, 2-이소부톡시카보닐-2-펜테닐옥시, 저급 알킬-COO에 의해 치환된 저급 알콕시, 예를 들면, 피발로일옥시메톡시, 저급 알킬-OCOO에 의해 치환된 저급 알킬, 예를 들면, 1-이소프로폭시카보닐옥시-에톡시, O에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알콕시, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐옥시, 저급 알킬렌옥시에 의해 결합된 피리딜, 예를 들면, 3-또는 4-피리딜메톡시, 또는 저급 알킬렌옥시에 의해 결합되고 NCOO-저급 알킬에 의해 선택적으로 차단된 사이클로알킬, 예를 들면, 1-t-부톡시카보닐-3 또는 4-피페리딜메톡시인 화합물들이다.
이러한 화합물들의 실례로는 다음과 같은 그룹들로 부터 선택된 화합물들을 들수 있다:
에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노-2-(메톡시-에톡시카보닐아미노)-메틸]-벤조일 아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-[2-[4-(에톡시카보닐아미노이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[아미노-에톡시카보닐옥시이미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (S)-4-[2-[4-(이미노-페녹시카보닐아미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
2-메톡시-에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노-(2-메톡시-에톡시카보닐아미노)-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
이소프로필 (E,Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트,
이소프로필 (E,Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트,
이소프로필 [1-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트,
이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(이소부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트, 및 특히
에틸 (E,Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트; 및 또한,
(R,S)-1-이소프로폭시카보닐옥시-에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피레리딘-4-일옥시]-아세테이트,
피리딘-3-일메틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피레리딘-4-일옥시]-아세테이트,
피리딘-4-일메틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시 이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트,
t 부틸 (E)- 또는 (Z)-(R,S)-3-[1-[(R)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피폐리딘-4-일옥시아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트,
에틸 (R)-[1-[4-[4-(벤조일옥시메톡시카보닐아미노이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트,
에틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-피발로일옥시메톡시카보닐아미노 메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트,
t 부틸 (E)- 또는 (Z)-(R)-4-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트,
에틸 (S)-[4-[2-[4-[(2-아세톡시-에톡시-카보닐이미노)-아미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트, 및
아세톡시메틸 (S)-4-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸- 2-옥소-에틸카바모일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트.
일반식( I )의 화합물의 추가의 실례로는 다음과 같은 화합물을 들수 있다:
사이클로프로필메틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
사이클로헥실 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-하이드록시-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
(S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-페녹시아세트산,
에틸 (2S,3R)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-하이드록시-부티릴]-페녹시아세테이트,
2-메톡시-에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-아세톡시-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (R,S)-4-[2-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-메틸설파닐-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
에틸 (S)-4-[2-[4-(디에톡시포스포릴아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트,
이소프로필 (E,Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-에톡시카보닐옥시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트,
(E,Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐-2-아미노-벤조에이트,
(E,Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐-푸란-2-카복실레이트,
(E,Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐-2-아세톡시-벤조에이트,
테트라하이드로피란-4-일 (S)-1-[2-(5-아미노-이미노-메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트, 및
이소프로필 (S)-1-[2-(5-아미노메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)- 3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트.
본 발명에 따른 아세트산 유도체는
a) 하기 일반식(II)의 화합물중의 보호된 아미노 또는 아미디노 그룹을 분리시키거나, 또는
b) 하기 일반식(III)의 화합물 또는 그의 염중의 유리 아미디노 그룹을 E1또는 E2그룹에 의해 치환된 아미디노 그룹으로 전환시키거나, 또는
c) 하기 일반식(IV)의 화합물중의 L11에 존재하는 시아노 그룹을 E1또는 E2그룹에 의해 선택적으로 치환된 아미디노 그룹으로 전환시키거나, 또는
d) 하기 일반식(V)의 아민을 A-COOH 산 또는 그의 작용성 유도체와 반응시키거나, 또는
e) 필요에 따라서는 일반식( I )의 화합물에 존재하는 반응성 그룹을 작용기적으로 변성시키고,
f) 필요에 따라서는 일반식( I )의 화합물을 생리학적으로 상용성인 염으로 전환시키거나 또는 일반식( I )의 화합물의 염을 유리산 또는 염기로 전환시킴으로써 제조할수 있다:
상기식에서,
Lo는 일반식
중의 한 그룹이고, 여기서, Ao는 보호된 아미노 또는 아미디노 그룹을 함유한 그룹 A 이고, A01은 보호된 아미디노 그룹이고, A, W1및 W2는 상기 정의된 바와 같고,
L100은 일반식
중의 한 그룹이고, 여기서, A100은 유리 아미디노 그룹을 함유한 A 그룹이고,A, W1및 W2는 상기 정의된 바와 같고,
중의 한 그룹이고, 여기서, X, Y, W1및 W2는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이고,
G, M, Q 및 T 는 상기 정의된 바와 같다.
화합물(II)에 존재하는 분리가능한 보호 아미노 또는 아미디노 그룹 Ao의 실례로는 NH-Boc 와 NH-Z, 또는 C(NH)NH-Boc, C(N-Boc)N(Boc)2, C(N-Boc)NH-Boc 와C(NH)NH-Z 를 들수 있다. Boc에 의해 보호된 아미노 및 아미디노 그룹은 40℃이하, 바람직하게는 실온에서 필요에 따라 디클로로메탄과 같은 용매중에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산등을 사용하여 분리될수 있다. Ao그룹에 존재하는 하이드록시 그룹도 t-부틸-디메틸-실라닐과 같은 트리-저급 알킬-실라닐 그룹에 의해 보호될수 있다. 이러한 그룹은 40℃이하, 바람직하게는 실온에서 디에틸 에테르 및/또는 THF와 같은 에테르중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 분리될수 있다.
화합물(III) 또는 그의 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트에 존재하는 아미디노 그룹을 E1또는 E2그룹에 의해 치환된 아미디노 그룹으로 전환하는 단계 b)는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 필요에 따라서는 일반식 R1OC(O)Cl 또는 ClP(O)(O)-저급 알킬)2의 화합물과 함께, NaHCO3또는 Na2CO3와 같은 염기와의 존재하에 수행할수 있다.
본 방법의 단계 c)에 따라서 시아노 그룹을 E1또는 E2에 의해 선택적으로 치환된 아미디노 그룹으로 전환하기 위해서는 일반식(IV)의 니트릴을 피리딘 및 트리에틸아민중에서 H2S와 반응시키고, 티오카바 모일 H2NC(S)에 의해 치환된 수득된 화합물을 아세톤중에서 요오드화 메틸로 비등점에서 메틸화시켜서 메틸티오포름이미도일 HN=C(SCH3)에 의해 치환된 상응하는 화합물을 형성시킬수 있다. 보편적으로반응 혼합물의 비등점으로 가열하면서 THF 또는 메탄올과 같은 용매중에서 상기 화합물과 E-NH2화합물(여기서, E는 H, 저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬이다) 또는 염산 또는 아세테이트와 같은 그의 산 부가염과의 반응은 상응하는 일반식( I )의 아미딘을 산출하였다. 나트륨 메탄올 레이트 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄올 또는 DMSO와 같은 용매중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 일반식(IV)의 니트릴과의 반응은 L중의 A 그룹이 하이드록실화된 아미디노 그룹을 함유하는 상응하는 화합물( I )을 산출하였다.
d) 단계의 반응은 보편적으로 40℃ 까지의 온도, 바람직하게는 실온에서 에테르와 같은 용매중에서 피리딘과 같은 염기의 존재하에 일반식(V)의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드를 사용하여 수행할수 있다.
상기 단계 a) 내지 d) 에 따라서 수득된 일반식( I )의 에스테르에 존재하는 t-부톡시카보닐 그룹 COOT1은 포름산과 같은 산에 의해 카복시 그룹으로 분리될수 있다.
본 방법의 단계 e) 에 따른 반응성 그룹의 작용성 변성 방법은 (1) COOT1과 같은 저급 알콕시카보닐 그룹의 분해; (2) L중의 G 그룹에 존재하는 에테르 그룹의 분해; (3) L 또는 L5중의 A1그룹에 존재하는 비치환된 아미디노 그룹(E1= E2= H) 을 치환된 아미디노 그룹으로 전환시키는 것; 및 (4) L 또는 L5중의 A1그룹에 존재하는 하이드록시 그룹(E1및 E2중의 하나는 OH 이고 다른 하나는 H 이다)을R1OC(O)O 그룹으로 전환시키는 것이 있다.
이러한 전환은 그 자체로 공지된 방법에 의해 수행할수 있으며, 예를 들면, 수산화 나트륨과 같은 염기와 수성 메탄올 또는 메탄올과 같은 수성 저급 알킬등의 용매중에서의 상기 (1)의 분해; 트리플루오로아세트산에 의해 디클로로메탄중에서 t-부톡시 그룹과 같은 에테르 그룹의 상기 (2)의 분해; 및 일반식 R1OC(O)Cl 의 화합물에 의해 Na2CO3의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 또는 R1OC(O)O-p-NO2C6H5에 의해 트리에틸아민의 존재하에 DMF 중에서의 상기 (3) 및 (4)의 전환이 있다.
일반식( I )의 산(여기서, T는 OH이다)에서 카복시 그룹의 에스테르화, 아미노벤조일옥시, 푸로일옥시, 아세톡시 또는 아세톡시벤조일옥시 그룹에 대한 L중의 C 그룹에 존재하는 하이드록시 그룹의 에스테르화, L중의 A그룹에 존재하는 하이드록실화된 아미디노 그룹으로 부터 하이드록시 그룹의 분해, 및 아미드의 형태로 결합되지 않으며 L그룹 및/또는 L 과 M 사이에 존재하는 O = C = 그룹을 HON = C = 그룹으로 전환하는 방법과 같은 추가의 변성 방법은 실시예에 상세히 기술된 바와 같은 자체 공지 방식으로 수행될수 있다.
L중의 A 그룹에 존재하는 하이드록실화된 아미디노 그룹은 가열하면서 포름산에 의해 아세톤중에서 또는 냉각하면서 트리포스겐에 의해 디클로로메탄중에서 메틸모르폴린의 존재하에 (5,5-디메틸 또는 5-옥소)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3일 그룹으로 전환할수 있다. L중의 A 그룹에 존재하는 아미디노 그룹을 -C(O)SR1에 의해 치환된 아미디노 그룹으로 전환하는 방법은 상응하는 클로로티오포메이트 ClC(O)SR1에 의해 NaHCo3의 존재하에 디클로로메탄중에서 수행할 수 있다.
E1이 H이고 일반식 L의 그룹에 존재하는 N-비치환된 그룹 A3또는 A4는 에탄올중의 아크릴로니트릴에 의해 E1이 2-시아노에틸인 상응하는 N-(2-시아노에틸)그룹 A3또는 A4로 전환될수 있으며, 후자의 A3또는 A4는 m-클로로벤조산에 의해 E1이 OH인 상응하는 N-하이드록시 치환된 그룹 A3또는 A4로 디클로로메탄중에서 전환될수 있다.
일반식(II)의 화합물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될수 있다. 따라서, L이 N-함유 그룹 L10이고 Q가 O이고 하기 일반식(IIA)을 갖는 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물에서 시작하여 하기 일반식(V-A)의 화합물을 거쳐 제조될수 있다:
상기 식에서,
A°, G, M 및 T는 상기 의미를 가지며,
R2는 H, 저급알킬 또는 저급알콕시-저급알킬이고,
W는 Boc와 같은 보호그룹이고,
R2, G 및 M은 상기 의미를 갖는다.
반응 (VI)→(V-A)은 DMF와 같은 용매중에 K2CO3와 같은 염기의 존재하에 브로마이드 BrCH2C(O)T에 의해 수행될수 있다. 일반식(V-A)의 화합물에서 보호그룹 W을 분리함으로써 일반식(V)의 화합물을 수득하였다. 상기 화합물 또는 그의 산 부가 염, 예를들어 염산은 THF와 같은 용매중에 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에산 A°COOH, 예를들어 산 염화물의 작용성 유도체를 사용하여 화합물(II-A)로 전환된다.
M이 임의로 치환된 1,4-페닐렌인 화합물(VI)은 공지되어 있거나, 그 자체로 공지된 방법으로, 예를들어 하기 일반식(VII)의 화합물로부터 출발하여 하기 일반식(VI-A)의 화합물을 거쳐 제조될수 있다:
상기식에서,
R3, R4및 R5는 저급 알킬이다.
반응 (VII)→(VI-A)은 헥산중의 n-부틸리튬의 존재하에 저온, 예를들어 -78℃에서 THF와 같은 용매중에 브로마이드 Br-M-OSi(R3,R4,R5)에 의해 수행될수 있다. 화합물(VI)는 예를들어 THF중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 디에틸 에테르와 같은 용매중에 실라닐 그룹을 분리한후 수득된다.
M이 1,4-피페리디닐렌인 일반식(V-A)의 화합물은 하기 일반식(VIII)의 산을하기 일반식(IX)의 아민과 반응시켜 제조될수 있다:
화합물(V-A)는 화합물(V)을 거쳐 M이 1,4-피레리디닐렌인 상응하는 화합물(II)로 전환될수 있다.
일반식(IV)의 니트릴은 예를들어 일반식(V-A)의 화합물을 (보호그룹 W를 분리한후) 하기 구조식(X)과 반응시켜 수득될수 있다:
M이 1,4-피페리디닐렌인 일반식(IV)의 니트릴은 예를들어 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 N-메틸모르폴린으로 활성화된 일반식 L11-COOH의 산을 하기 일반식(IX-A)의 아민과 반응시켜 제조 될수 있다:
니트릴 (IV)을 제조하는 또다른 제조방법은 하기 일반식(XI)의 케톤을 하기일반식(XII)의 브로마이드와 반응시킴을 포함한다:
상기식에서,
T2는 저급 알킬이고,
X, Y, G, M 및 T1은 상기 의미를 갖는다.
변형체에서, 일반식(X)의 산 염화물은 T2가 t-부틸인 일반식(XI)의 에스테르를 거쳐 브로마이드 (XII)을 사용하여 하기 일반식(XIII)의 화합물로 전환되고, t-부톡시카보닐 그룹은 화합물(XIII)으로부터 분리된다:
(L11에서)W1이 NH, N-저급 알킬 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N인 니트릴 (IV)을 예를들어 메탄올/물/에틸 아세테이트중의 Pd/C상에서 수소화하면 (L에서)그룹 A가 하기 일반식(A01)을 갖는 일반식(I)의 화합물이 생성된다:
R11중의 시아노에 의해 치한된 산 출발물질 L11-COOH는 상응하는 아미노-치환된 산과 샌드마이어(Sandmeyer)반응에 의해 수득된다. 일반식 L115-COOH의 산 출발물질은 하기 일반식(XIV)의 화합물을 거쳐 4-시아노살리실산으로부터 출발하여 제조될수 있다:
또한, 이후의 많은 실시예는 특정한 출발물질 및 중간체의 제조방법과 관련하여 상세한 정보를 가지고 있다.
일반식(I)의 화합물, 그의 용매화물 및 그의 염은 피브리노겐, 피브로넥틴 및 월브랜드 인자가 혈소판의 피브리노겐 수용체에 결합하는 것뿐만아니라 이들 및 유착성 단백질, 예를들어 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌이 세포의 상이한 유형의 표면상에서 상응하는 수용체에 결합하는 것을 저해한다. 따라서, 상기 화합물은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 끼친다. 특히, 이들은 혈소판 트롬비의 형성을 저해하고, 혈전증, 발작, 심근경색, 염증 및 동맥경화증과 같은 질병의치료 또는 예방에서 사용될수 있다. 또한, 상기 화합물은 종양세포의 전이를 저해한다는 점에서 종양세포에 효과가 있다. 따라서, 상기 화합물은 종양 치료제로 사용될수 있다. 또한, 상기 화합물은 상처의 치유를 가속화시킨다. 이들은 또한 골 퇴화를 저해하기때문에 골다공증의 치료에 사용될수 있다.
본 화합물의 활성은 하기에서 설명될수 있다:
본 발명에 따른 화합물을 마우스에 경구투여한후, 플라즈마 또는 그의 희석액(1부)을 혈소판이 풍부한 인간의 플라즈마(인간 PRP, 3부)와 혼합한다. 상기 혼합물에서 ADP-유도된 혈소판 응집을 50%저해하는데 필요한 마우스 플라즈마의 부피는 응집체에서 결정된다. 이 부피는 혼합물의 총 부피로 나누고, 투여량을 곱한다. 하기 표에서 추정된 ID50값은 인간의 PRP에서 혈소판의 ADP-유도된 탈체 응집을 50%저해하기위해 경구투여되어야하는 시험 물질의 투여량에 상응한다.
상기 언급한 바와같이, 일반식(I)의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 염을함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이고, 하나이상의 상기 화합물 및 경우에 따라 하나이상의 다른 치료에 가치있는 물질을 갈렌식 투여 형태로 함을 포함하는 상기 약제의 제조방법도 또한 본 발명의 목적이다. 상기 약제는 장내에, 예를들어 정제, 피복된 정제, 당의, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 에멀젼 또는 현탁액 형태로의 경구투여로, 또는 좌약 형태로의 직장투여로, 또는 분무로서 투여될수 있다. 그러나, 투여는 예를들어, 주입용액의 형태로 또는 주사로서 비경구적으로 수행될수 있다.
활성물질은 정제, 피복된 정제, 당의 및 경질의 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합될수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 예를들어 정제, 당의 및 경질 젤라틴 캡슐용 부형제로 사용될수 있다. 연질의 젤라틴 캡슐용 부형제는 예를들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액상 폴리올이고, 활성 물질의 성질에 따라 부형제가 필요 하지않으나, 일반직으로 연질의 젤라틴 캡슐의 경우 필요하다. 용제 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예를들어 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈이고, 주입용액에 적합한 부형제는 예를들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이고, 좌약에 적합한 부형제는 예를들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 더우기, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제를 함유할수 있다.
상기 관련된 질병을 치료하거나 예방하기위해 활성 물질의 투여량은 다양한범위내에서 변할수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에서의 개개의 필요사항에 적합할것이다. 일반적으로, 경구투여의 경우, 하루에 약 0.1 내지 20㎎/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4㎎/kg의 투여량이 성인에게 적합하고, 상기 주어진 상한치는, 징후를 나타내는 것으로 밝혀진다면 과량일수 있다.
실 시 예 1
디클로로메탄 2㎖중의 요오도트리메틸실란 0.2㎖를 디클로로 메탄 2.5㎖중의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로피오닐) 페녹시아세테이트 0.5g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하였다. 반응 용액을 메탄올(4N)중의 HCl 30㎖로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 5㎖의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 24시간동안 275㎎의 p-아미디노벤조일클로라이드 하이드로클로라이드와 함께 교반하였다. 현탁액을 흡입여과하고, 모액을 농축하고, 증발 잔사를 실릴화된 실리카 겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 222㎎의 메틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-페닐프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로로라이드를 수득하였다.
[α]20 D= +31.1°(c=1, 메탄올).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 29㎖의 t-부틸리튬(펜탄중의 1.4M)을 물을 배출시키면서 -78℃에서 THF 160㎖중의 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀 11.5g의 용액에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 -78℃에서 THF 40㎖중의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-N-메톡시-N-메틸-3-페닐프로피온아미드 4g으로 처리하고, -78℃에서 1시간동안 교반하고, 300㎖의 1M 인산에 부었다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 에테르 상을 포화 NaCl용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 증발 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 9:1)상에서 크로마토그라피한 후 2.95g의 t-부틸 (S)-[1-벤질-2-(4-t-부틸디메틸실라닐옥시페닐)-2-옥소에틸]카바메이트를 무색 오일로 수득하였다.
[α]20 D= +40.3°(c=0.8, 클로로포름).
(b) THF 30㎖중의 (a)의 생성물 2.24g의 용액을 실온에서 16시간동안 물 2.5㎖중의 플루오르화세슘 0.75g과 함께 교반하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피하여 2.47g의 t-부틸 (S)-[1-벤질-2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소에틸]카바메이트를 수득하였다. [α]20 D= +67.0°(c=0.7, 클로로포름).
(c) DMF 20㎖중의 (b)의 생성물 2.44g, 에틸 브로모아세테이트 2.39g 및 탄산칼륨 2.97g의 현탁액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 침전물을 흡입하에 여과하고, 모액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 5:1)상에서 크로마토그라피하여 7.44g의 에틸(S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-페닐프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +40.6°(c=1, 클로로포름).
실 시 예 2
디클로로메탄 10㎖ 및 트리플로오로아세트산 5㎖중의 2-메톡시에틸 4-t-부톡시카보닐아미노아세틸페녹시아세테이트 263㎎의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 에테르에 현탁시키고, 결정체를 흡입하에 여과시키고, 5㎖의 피리딘에 용해시키고, 실온에서 18시간동안 219㎎의 아미디노벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드와 함께 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 35㎎의 2-메톡시에틸4-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노아세틸]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 414(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) DMF 13㎖중의 t-부틸 (R,S)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸카바메이트 476㎎, (2-메톡시에틸)클로로아세테이트 287㎎ 및 탄산칼륨 260㎎의 현탁액을 50℃에서 2시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 100㎖의 물로 희석시켰다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 에테르 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피하여 349㎎의 2-메톡시에틸 (R,S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-1-하이드록시에틸)페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 312(M-57).
(b) 디클로로메탄 10㎖중의 (a)로부터의 생성물 316㎎을 실온에서 3시간동안 224㎎의 피리딘 클로로크로메이트로 산화시키고, 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:1, 1:2)상에서 크로마토그라피한후 284㎎의 2-메톡시에틸 4-t-부톡시카보닐아미노 아세틸페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 294(M-73).
실 시 예 3
디클로로메탄 10㎖중의 사이클로프로필메틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 550㎎의 용액을 트리메틸실릴요오다이드 0.2㎖와 함께 0℃에서 15분동안 교반하고, 디옥산(4M)중의 HCl 0.5㎖로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 실시예 1과 유사하게 330㎎의 p-아미디노벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시켰다. 조 생성물을 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 313㎎의 사이클로프로필메틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.4) 하이드로요오다이드(1:0.6)를 수득하였다.
융점 125℃, [α]20 D= +56.6°(c=0.5, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 94㎖의 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M)을 수분을 배출시키면서 -78℃에서 THP 150㎖중의 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀 43.05g의 용액에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분동안 교반하였다. 이어서, THF 150㎖중의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-N-메톡시-N-메틸프로피온아미드 11.61g을 -78℃에서 30분동안 가하고, -78℃에서 0.5시간동안 교반하고, 반응 용액을 400㎖의 1M 인산에 부었다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 에테르 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 증발 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 9:1)상에서 크로마토그라피한후 17.85g의 t-부틸 (S)-1-(4-t-부틸디메틸실라닐옥시벤조일)에틸카바메이트를 무색 오일로 수득하였다.
Rf=0.43(헥산/에틸 아세테이트 5:1).
(b) 47㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중의 1M)를 에테르 180㎖중의 (a)의 생성물 17.85g의 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1M 인산으로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 12.03g의 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 수득하였다. 융점, 166-168℃.
[α]20 D= +24.9°(c=1, 클로로포름).
(c) (b)로부터의 생성물 400㎎을 실시예 1(c)와 유사하게 사이클로프로필메틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)상에서 크로마토그라피한후 580㎎의 사이클로프로필메틸(S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +12.4°(c=0.9, 클로로포름).
실 시 예 4
실시예 3과 유사하게, 500㎎의 사이클로헥실 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 0.17㎖의 트리메틸실릴 요오다이드 및 이어서 320㎎의 p-아미디노벤조일 클로라이드 하이드로 클로라이드와 반응시키고, 실릴화된실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 330㎎의 사이클로헥실 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.6)하이드로요오다이드(1:0.4)를 수득하였다.
융점, 110℃, [α]20 D= +56.7°(c=0.55, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
530㎎의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 660㎎의 사이클로헥실 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)한후 735㎎의 사이클로헥실 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +12.0°(c=0.5, 클로로포름).
실 시 예 5
실시예 3과 같이, 680㎎의 테트라하이드로피란-4-일(S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 1.7㎖의 트리메틸실릴 요오다이드(디클로로메탄중의 1M)와, 이어서 438㎎의 p-아미디노벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시키고, 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 430㎎의 테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.8) 하이드로요오다이드(1:0.4)를 수득하였다. [α]20 D= +50.3°(c=1, 디메틸 설폭사이드).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 530㎎의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 670㎎의 4-테트라하이드로피라닐 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)한후 736㎎의 테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +11.1°(c=0.7, 클로로포름).
실 시 예 6
메탄올 20㎖와 물 5㎖중의 메틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-페닐프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드 120㎎ 및 수산화나트륨 80㎎의 용액을 실온에서 1시간 15분동안 교반하고, 1N HCl로 산성화시키고, 농축하였다. 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 잔사를 크로마토그라피하여 60㎎의 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-페닐프로피오닐]페녹시아세트산을 수득하였다. 융점. ＞200℃, MS(ISP):446(M+H)+.
실 시 예 7
800㎎의 에틸 4-[(S)-3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 3과 유사하게 450㎎의 트리메틸실릴 요오다이드 및 497㎎의 p-아미디노벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드와 반응시키고, 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 540㎎의 에틸 4-(S)-2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-t-부톡시프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.5)하이드로요오다이드(1:0.4)를 수득하였다.
융점. 144℃, [α]20 D= +34.2°(c=0.5, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) THF 100㎖중의 N-t-부톡시카보닐-O-t-부틸-L-세린 디사이클로헥실암모늄 염 10g의 현탁액을 실온에서 21시간동안 5.5㎖의 N-메틸모르폴린, 10.3g의 HBTU 및 2.2g의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 함께 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)한후 6.02g의 t-부틸(S)-2-t-부톡시-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)에틸카바메이트를 수득하였다. [α]20 D= +18.6°(C=0.65, 클로로포름).
(b) (a)로부터의 생성물 3.7g의 용액을 실시예 3(a)와 유사하게 7.82g의 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀 및 26㎖의 t-부틸리튬(펜탄 중의 1.4M)과 반응시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)하여 3.58g의 t-부틸 (S)-2-t-부톡시-1-(4-t-부틸 디메틸실라닐옥시벤조일)에틸카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +28.3°(c=0.6, 클로로포름).
(c) 840㎎의 플루오르화세슘을 사용하여 (b)로부터의 생성물 2.5g으로부터 실릴 보호 그룹을 실시예 1(b)에 따라 분리하였다. 실리카 겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:1)한후 1.08g의 t-부틸 (S)-2-t-부톡시-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +41.5°(c=1,클로로포름).
(d) (c)로부터의 생성물 1g을 실시예 1(c)와 유사하게 0.5㎖의 에틸 브로모아세테이트 및 1.23g의 탄산칼륨과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:1)한후 1.19g의 에틸 4-[(S)-3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +27.3°(c=0.8, 클로로포름).
실 시 예 8
실시예 3과 유사하게, 778㎎의 에틸 (S)-4-[2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페녹시아세테이트를 0.28㎖의 트리메틸실릴 요오다이드 및 450㎎의 p-아미디노벤조일 클로라이드와 반응시키고, 조 생성물을 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 272㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.3) 하이드로요오다이드(1:0.3)를 수득하였다. 융점. 129℃,
[α]20 D= +20.0°(c=0.6, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 3.5g의 t-부틸 (S)-1-(N-메톡시-N-메틸카바모일)-2-(4-메톡시페닐)에틸카바메이트를 실시예 3(a)에 따라 8.9g의 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀 및 22.2㎖의 t-부틸리튬(펜탄중의 1.4M)과 반응시키고, 증발 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)하여 3.66g의 (S)-1-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)벤조일]-2-(4-메톡시페닐)에틸카바메이트를 수득하였다. [α]20 D= +23.8°(c=0.5, 클로로포름).
(b) (a)로부터의 생성물 2.5g의 용액을 실시예 3(b)에 기술된 바와 같이 탈보호시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:1, 2:1)하여 1.42g의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)-2-(4-메톡시페닐)에틸카바메이트를 수득하였다. 융점. 133-135℃, [α]20 D= +47.3°(c=0.9, 클로로포름).
(c) 상기 단계로부터의 생성물 1.0g을 실시예 1(c)에 따라 반응시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)하여 1.21g의 에틸 (S)-4-[2-t-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
융점. 95-97℃, [α]20 D= +22.6°(c=0.5, 클로로포름).
실 시 예 9
디클로로메탄 3㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-t-부톡시프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.5) 하이드로요오다이드(1:0.4) 300㎎의 용액을 1㎖의 트리플루오로 아세트산으로 처리하고, 실온에서 4시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(클로로포름/에탄올/물 60:30:5)하여 100㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +52.0°(c=0.3, 디메틸 설폭사이드).
실 시 예 10
디클로로메탄 3㎖와 트리플루오로아세트산 1.5㎖중의 에틸(S)-4-[2-(4-t-부톡시카보닐아미노메틸벤조일아미노)프로피오닐]페녹시 아세테이트 260ng의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사는 260㎎의 에틸 (S)-4-[2-(4-아미노메틸벤조일아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트에 상응한다. [α]20 D= +43.0°(c=0.3, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 530㎎의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)한후 582㎎의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 제조하였다. [α]20 D= +1.8°(c=0.5, 에탄올).
(b) (a)로부터의 생성물 620㎎을 실시예 3과 유사하게 탈보호시켜 에틸 (S)-4-(2-아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 하이드로클로라이드를 제조하고, 이를 조생성물로서 더 반응시켰다. THF 5㎖중의 4-t-부톡시카보닐아미노메틸벤조산 443㎎ 및 N-메틸모르폴린 0.43㎖의 용액을 0℃에서 800㎎의 HBTU로 처리하고, 0℃에서 1시간동안 교반하고, 후속적으로 THF 62㎖중에 용해된 N-메틸모르폴린 및 상기 언급한 에틸 (S)-4-(2-아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 0.3㎖를 가하였다. 실온에서 3.5시간동안 교반한후, 용액을 농축시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다(헥산/에틸 아세테이트 1:1). 463㎎의 에틸 (S)-4-[2-(4-t-부톡시카보닐아미노메틸벤조일아미노)프로피오닐]페녹시 아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +50.0°(c=0.5, 클로로포름).
실 시 예 11
물 15㎖와 에탄올 30㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.3) 하이드로요오다이드(1:0.3) 630㎎의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 농축하였다. 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 32㎎의 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-(4-메톡시페닐)프로피오닐]페녹시아세트산을 수득하였다. 거대분석: 계산치, C 65.68, H 5.30, N 8.84; 실측치, C 65.77, H 5.12, N 8.73.
참 조 예 12
디클로로메탄 10㎖와 트리플루오로아세트산 5㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸부티릴]페녹시아세테이트 1g의용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 농축 하였다. 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 789㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸부티릴]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 융점. 202℃, [α]20 D= +95.5°(c=1, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 2.6g의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-N-메톡시-N,3-디메틸부티르아미드를 실시예 3(a)와 유사하게 8.6g의 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀과 반응시켰다. 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 95:5)한후, 3.0g의 t-부틸 (S)-1-(4-t-부틸디메틸실라닐옥시벤조일)-2-메틸프로필카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +83.0°(c=0.5, 클로로포름).
(b) (a)로부터의 생성물 3.0g으로부터 실시예 3(b)와 유사하게 보호그룹을 분리시켜 1.88g의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)-2-메틸프로필카바메이트를 수득하였다. [α]20 D= +107.9°(c=0.7, 클로로포름).
(c) (b)로부터의 생성물 1.88g을 실시예 1(c)에서와 같이 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 이어서 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)하여 2.02g의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티릴)페녹시아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +86.1°(c=1, 클로로포름).
(d) 0℃에서 70㎖의 디옥산중의 디-t-부틸 디카보네이트 13.96g을 디옥산 120㎖와 1N NaOH 88㎖중의 4-아미디노벤조산 7g의 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 침전물을 흡입하에 여과하고, 모액을 100㎖의 에테르로 2회 추출하고, 1N HCl로 pH를 6으로 조정하고, 농축하였다. 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 잔사를 그로마토그라피하여 4.2g의 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산을 수득하였다. 융점. ＞200℃.
(e) 410㎕의 트리메틸실릴 요오다이드를 0℃에서 무수 디클로로메탄 10㎖중의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메틸부티릴)페녹시아세테이트 1.14g의 용액에 가하고, 0℃에서 15분동안 교반하고, 황색 용액을 디옥산(4N)중의 HCl 1.5㎖로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 10㎖의 THF에 용해시키고, 793㎎의 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산, 1.0㎖의 트리에틸아민 및 1.33g의 HBTU로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 1.07g의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸부티릴]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 526(M+H)+.
실 시 예 13
실시예 12와 유사하게, 250㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]프로피오닐]페녹시아세테이트로부터 실리화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 66㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 548(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 50㎎의 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 존재하에 2.2g의 t-부틸 (S)-2-(4-하이드록시페닐)-1-(메톡시메틸카바모일)에틸카바메이트를 톨루엔 10㎖중의 2-클로로에틸 메틸 에테르 2.5g과 1시간동안 상 전이 반응시켰다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 혼합된 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 1.11g의 t-부틸 (S)-2-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-(메톡시메틸카바모일)에틸카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +17.6°(c=1, 클로로포름).
(b) 실시예 3(a)에 따라 상기 단계의 생성물 1g을 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 9:1)한후 326㎎의 t-부틸 (S)-1-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)벤조일]-2-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-에틸카바메이트를 수득하였다. MS(ISP): 530(M+H)+.
(c) 실시예 3(b)에서와 같이 (b)로부터의 생성물 310㎎을 반응시키고, 실시예 1(c)와 유사하게 생성물을 알킬화시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)한후 273㎎의 에틸 (S)-4-[2-t-부톡시카보닐아미노-3-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 502(M+H)+.
(d) 실시예 12(e)에 따라 상기 단계의 생성물 250㎎을 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)한후 267㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 648(M+H)+.
참 조 예 14
에탄올 65㎖와 물 17㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸부티릴]페녹시아세테이트 400㎎의 용액을 200 ㎎의 NaOH로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반하고, 7㎖의 1N HCl로 산성화시키고, 농축하였다. 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 잔사를 크로마토그라피한후 287㎎와 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸부티릴]페녹시아세트산을 수득하였다.
MS(ISP): 398(M+H)+.
실 시 예 15
66㎎의 2-메톡시에틸 클로로포메이트를 디클로로메탄 4㎖와 포화 Na2CO3용액 4㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 250㎎의 현탁액에 가하고, 혼합물을실온에서 5분동안 교반하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트)한후, 55㎎의 에틸 (S)-4-[3-하이드록시-2-[4-[이미노-(2-메톡시에톡시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 516(M+H)+.
실 시 예 16
디클로로메탄 2㎖와 트리플루오로아세트산 1㎖중의 t-부틸(S)-4-[3-t-부톡시-2-[4-t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 200㎎의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 메탄올에 현탁시키고, 원심분리하고, 에테르로 세척하였다. 41㎎의 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세트산 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 384(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 1.35g의 t-부틸 (S)-2-t-부톡시-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 t-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 1.19g의 t-부틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-t-부톡시프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISN): 450(M-H)-.
(b) 상기 단계의 생성물 400㎎을 실시예 12(a)에서와 같이N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)한후 230㎎의 t-부틸(S)-4-[3-t-부톡시-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 596(M-H)-.
실 시 예 17
100㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트(실시예 9)를 실시예 15에서와 같이 54㎕의 이소부틸 클로로포메이트와 반응시키고, 크로마토그라피(에틸 아세테이트)한후 65㎎의 에틸 (S)-4-[3-하이드록시-2-[4-(이미노이소부톡시카보닐아미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +47.0°(c=0.7, DMSO).
실 시 예 18
170㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메톡시프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 12에서와 같이 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 잔사를 에테르로 결정화하여 124㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메톡시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 428(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 1.18g의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-N,3-디메톡시-N-메틸프로피온아미드를 실시예 3(a)와 유사하게 p-브로모-t-부틸디메틸실릴 페놀과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 8:1)한후 872㎎의 t-부틸 (S)-1-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)벤조일]-2메톡시에틸카바메이트를 수득하였다. MS(ISP): 410(M+H)+.
(b) 상기 단계의 생성물 850㎎으로부터 실릴 보호 그룹을 실시예 3(b)에 따라 분리시키고, 생성물을 실시예 1(c)에 따라 알킬화시켜 546㎎의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-메톡시프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 308(M-73).
(c) 상기 단계의 생성물 530㎎을 실시예 12(e)에 따라 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트. 1:2)하여 170㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메톡시프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 528(M+H)+.
실 시 예 19
510㎎의 (S)-s-부틸 (S)-4-[3-t-부톡시-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]제작시 아세테이트로부터 실시예 12에 따라 조 생성물을 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후, 280㎎의 (S)-s-부틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 융점, 85-87℃, [α]20 D= +55.7°(c=0.3, 디메틸 설폭사이드).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 790㎎의 t-부틸 (S)-2-t-부톡시-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트로부터 실시예 1(c)에 따라 (S)-s-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 9:1)한후 780㎎의 (S)-s-부틸 (S)-4-(3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +35.3°(c=0.45, 클로로포름).
(b) 상기 단계의 생성물 720㎎을 실시예 12(e)와 유사하게 510 ㎎의 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:1, 2:1)한후 570㎎의 (S)-s-부틸 (S)-4-[3-t-부톡시-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +51.3°(c=1, 클로로포름).
실 시 예 20
650㎎의 에틸 (2S,3R)-4-[3-t-부톡시-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]부티릴]페녹시아세테이트로부터 실시예 12에 따라 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피 한후, 350㎎의 에틸 (2S,3R)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시부티릴]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 융점 95-97℃, [α]20 D= +98.8°(c=0.4, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 15g의 t-부틸 (1S,2R)-2-t-부톡시-1-카복시프로필카바메이트로부터 실시예 7(a)에 따라 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1, 3:1)한후 11.19g의 t-부틸 (1S,2R)-2-t-부톡시-1-(메톡시메틸카바모일)프로필카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +30.0°(c=0.7, 클로로포름).
(b) 상기 단계의 생성물 17g을 실시예 3(8)와 유사하게 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 9:1)한후 4.76g의 t-부틸 (1S,2R)-2-t-부톡시-1-[4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)벤조일]프로필카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= +61.0°(c=0.3, 클로로포름).
(c) 상기 단계의 생성물 4.74g으로부터 실릴 보호 그룹을 실시예 3(b)에 따라 분리시키고, 실시예 1(c)에 따라 알킬화시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)한후 3.34g의 에틸 (2S,3R)-4-(3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노부티릴)페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +71.0°(c=0.3, 클로로포름).
(d) 상기 단계의 생성물 1.09g을 실시예 12(e)에 따라 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1)하여 660㎎의 에틸 (2S,3R)-4-[3-t-부톡시-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]부티릴]페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= +126.0°(c=0.3, 클로로포름).
실 시 예 21
2g의 2-메톡시-에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시-카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-t-부톡시프로피오닐]페녹시아세테이트로부터 실시예 12와 유사하게 탈보호시키고, 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 600㎎의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
융점. 174℃, [α]20 D= +51.6°(c=0.5, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 1.64g의 t-부틸 (S)-2-t-부톡시-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)에 따라 2-메톡시에틸 브로모아세테이트로 알킬화시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피한후 1.58g와 2-메톡시에틸 (S)-4-[3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 454(M+H)+.
(b) 상기 단계의 생성물 1.55g을 실시예 12(e)에 따라 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1, 1:1)하여 2.0g의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-t-부톡시프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 600(M+H)+.
실 시 예 22
4.7g의 2-메톡시-에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시-카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트로부터 실시예 12에 따라 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 1.67g의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +60.0°(c=0.4, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 3.98g의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 3.25g의 2-메톡시에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:1) 한후 3.31g의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. Rf= 0.29(헥산/에틸 아세테이트 1:1).
(b) 상기 단계의 생성물 3.3g을 실시예 12(e)에 따라 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 4.76g의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 528(M+H)+.
실 시 예 23
199㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 15에 따라 에틸 클로로포메이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸아세테이트 1:2)한후 137㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(에톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 470(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 530㎎의 t-부틸 (S)-1-(4-하이드록시벤조일)에틸카바메이트를 실시예 1(c)와 유사하게 에틸 브로모아세테이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 5:1)한후 582㎎의 에틸 (S)-4-[2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= -1.8°(c=0.5, 에탄올).
(b) (a)로부터의 생성물 702㎎을 실시예 12에 따라 N-t-부톡시카보닐-4-아미디노벤조산과 반응시키고 보호 그룹을 분리하고, 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 487㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
융점 180℃, [α]20 D= +54.2°(c=0.6, DMSO).
실 시 예 24
1g의 에틸 (E,Z)-(S)-4-[3-아세톡시-2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트에서 실시예 12와 유사하게 보호그룹을 분리하고, 에테르로 결정화한후 760㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-아세톡시프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 456(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 디클로로메탄 10㎖중의 에틸 4-[(S)-3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트 440㎎의 용액을 실온에서 3시간동안 0.28㎖의 트리메틸실릴 요오다이드와 함께 교반하고, 디옥산(약 4M)중의 HCl 1㎖로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 10㎖의 THF에 용해시키고, 464㎎의 (E,Z)-4-(트리-t-부톡시카보닐아미디노)벤조산, 253㎎의 N-메틸모르폴린 및 379㎎의 HBTU로 처리하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)하였다. 320㎎의 에틸 (E,Z)-(S)-4-[2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노메틸]벤조일아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP):714(M+H)+.
(b) 상기 단계의 생성물 1.42g을 실온에서 1시간동안 에테르 30㎖중의 트리에틸아민 223㎎의 존재하에 아세틸 클로라이드 0.156㎖로 아세틸화하여 현탁액을 제조하였다. 침전물을 흡입하에 여과하고, 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다. 1.13g의 에틸 (E,Z)-(S)-4-[3-아세톡시-2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 756(M+H)+.
실 시 예 25
1g의 메틸 4-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노아세틸]페녹시아세테이트(EP 0 381 033의 실시예 25)를 실시예 15와 유사하게 에틸 클로로포메이트와 반응시키고, 메탄올/THF에서 결정화한후 810㎎의 메틸 4-[4-(에톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노아세틸]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 442(M+H)+.
실 시 예 26
400㎎의 에틸 (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노메틸]벤즈일아미노]-3-메틸설파닐프로피오닐]페녹시아세테이트로부터 실시예 12에 따라 보호그룹을 분리하고, 에테르로 결정화한후 190㎎의 에틸(R,S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸]벤조일아미노]-3-메틸설파닐프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 444(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
아세토니트릴 10㎖중의 에틸 (E,Z)-(S)-4-[3-아세톡시-2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트(실시예 24b) 713㎎ 및 나트륨 메탄티올레이트 140㎎의 현탁액을 실온에서 45분동안 교반하였다. 불용성 물질을 흡입하에 여과하고, 모액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다(헥산/에틸 아세테이트 2:1), 407㎎의 에틸 (E,Z)-(R,S)-4-[2-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-t-부톡시카보닐이미노 메틸]벤조일아미노]-3-메틸설파닐프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 744(M+H)+.
실 시 예 27
119㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸설파닐프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트로부터 실시예 15와 유사하게 28㎎의 에틸 클로로포메이트를 사용하고 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 2:3)하여 78㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-(에톡시카보닐아미노이미노메틸)벤조일아미노]-3-메틸설파닐프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
MS(EI): 516(M+H)+.
실 시 예 28
511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 15와 유사하게 2-메톡시에틸 클로로포메이트와 반응시키고,잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 280㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노-2-(메톡시에톡시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 500(M+H)+.
실 시 예 29
850㎎의 t-부틸 (S)-4-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트에서 실시예 12와 유사하게 보호그룹을 분리하고, 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피한후 437㎎의 에틸 (S)-4-(2-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 393(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
디클로로메탄 10㎖중의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노 프로피오닐]페녹시아세테이트 702㎎의 용액을 0℃에서 15분동안 0.27㎖의 트리메틸실릴 요오다이드와 함께 교반하고, 디옥산(4M)중의 HCl 1㎖로 처리하고, 농축하였다. 잔사를 10㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 디클로로메탄 10㎖중의 1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일옥시아세트산 518㎎, TPTU 594㎎ 및 N-메틸모르폴린 0.55㎖의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 상기 기재된 잔사로 처리하였다. 실온에서 2시간동안 교반한후 반응용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:1, 1:2)하였다. 873㎎의 t-부틸 (S)-4-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ISP):493(M+H)+.
실시예 30
511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 15와 유사하게 디에틸 클로로포스페이트와 반응시키고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(디클로로메탄/에탄올 9:1)하여 340㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(디에톡시포스포릴아미노이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 534(M+H)+.
실 시 예 31
피리딘 10㎖와 트리에틸아민 1㎖중의 에틸 (S)-4-[2-(4-시아노벤조일아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트 1g의 용액에 황화수소를 공급하고, 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소나트륨 용액, 황화수소칼륨 용액 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 에테르를 사용하여 잔사는 580㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(티오카바모일)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 생성하였다. 이를 흡입하에 여과하고, 65㎖의 아세톤 및 3.3㎖의 메틸요오다이드에 용해시키고, 비등 온도에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 에테르에서 결정화하여 609㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(1-메틸티오포름이미도일)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로요오다이드를 수득하였다. 상기 에스테르 314㎎을 10㎖의 THF에 용해시키고, 110㎎의 2-메톡시에틸아민으로 처리하고, 실온에서 64시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 80㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-[이미노-(2-메톡시에틸)아미노메틸]벤조일아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로요오다이드를 수득하였다. MS(ISP): 456(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
5.62g의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 12(e)와 유사하게 2.82g의 4-시아노벤조산으로 커플링시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:2)하여 3.67g의 에틸 (S)-4-[2-(4-시아노벤조일아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 381(M+H)+.
실 시 예 32
160㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-[(t-부틸디메틸실라닐옥시아미노)이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]제작시아세테이트에서 실시예 3(b)와 유사하게 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호그룹을 분리하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화한후 70㎎의 에틸 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[아미노하이드록시이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 414(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
THF 10㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(1-메틸티오포름이미도일)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트(실시예 31) 300㎎ 및 O-t-부틸 디메틸실릴하이드록실아민 175㎎의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:2)하였다. 95㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-[(t-부틸디메틸실라닐옥시아미노)이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(EI): 528(M+H)+.
실 시 예 33
350㎎의 테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 하이드로클로라이드(1:0.8) 하이드로요오다이드(1:0.4) 및 80㎎의 에틸 클로로포메이트로부터 실시예 15와 유사하게 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 204㎎의 테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-[2-[4-(에톡시카보닐아미노이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 526(M+H)+.
실 시 예 34
2.2g의 에틸 (S)-4-[2-(6-t-부톡시카보닐아미노메틸피리딘-3-일카보닐아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트로부터 실시예 12와 유사하게 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(THF/물 구배)상에서 크로마토그라피하여 863㎎의 에틸 (S)-4-[2-(6-아미노메틸피리딘-3-일카보닐아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 386(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
1.97g의 탈보호된 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 12(e)에 따라 TPTU 2g 및 N-메틸모르폴린 1.25g의 존재하에1.7g의 6-t-부톡시카보닐아미노메틸피리딘-3-카복실산으로 커플링시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 2.28g의 에틸 (S)-4-[2-(6-t-부톡시카보닐아미노메틸피리딘-3-일카보닐아미노)프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 486(M+H)+.
실 시 예 35
90㎎의 에틸 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-(아미노하이드록시이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 및 25㎎의 에틸 클로로포메이트로부터 실시예 15에 따라 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화 한후 57㎎의 에틸 (Z)-(R,S)-4-[2-[4-[아미노에톡시카보닐옥스이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 486(M+H)+.
실 시 예 36
500㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 15에 따라 페닐 클로로포메이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)하여 211㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(이미노페녹시카보닐아미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 518(M+H)+.
실 시 예 37
511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 15에 따라 4-메톡시페닐 클로로포메이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:2)한후 145㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노-(4-메톡시페녹시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 548(M+H)+.
실 시 예 38
디클로로메탄 5㎖중의 트리포스겐 98㎎을 0℃에서 디클로로메탄 10㎖중의 테트라하이드로-2H-피란-4-올 102㎎ 및 4-메톡시모르폴린 101㎎의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용액을 디클로로메탄 10㎖ 및 포화 탄산나트륨 용액 10㎖중의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 511㎎의 현탁액에 가하고, 실온에서 5분동안 교반하고, 반응 혼합물을 실시예 15에서와 같이 후처리하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트)하여 350㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노(테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 526(M+H)+.
실 시 예 39
540㎎의 테트라하이드로피란-4-일 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트를 실시예 38과 유사하게 반응시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(에틸 아세테이트)한후 378㎎의 테트라하이드로피란-4-일(S)-4-[2-[4-[이미노(테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 582(M+H)+.
실 시 예 40
920㎎의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 실시예 15에 따라 2-메톡시에틸 클로로포메이트와 반응시키고, 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 1:3)한후 430㎎의 2-메톡시에틸 (S)-4-[2-[4-[이미노-(2-메톡시에톡시카보닐아미노)메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 530(M+H)+.
실 시 예 41
160㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-[(t-부틸디메틸실라닐옥시아미노)이미노메틸]벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트에서 실시예 3(b)와 유사하게 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 보호그룹을 분리하고, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산에서 결정화한후 187㎎의 에틸 (Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노하이드록시이미노메틸)벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 414(M+H)+.
[α]20 D= +68.8°(c=0.5, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
4-시아노벤조산 2 g 으로부터 실시예 32a 에서와 유사한 방법으로 N-t-부틸-디메틸-실릴옥시-아미디노벤조산을 얻었다. 이 화합물을 실시예 12e 에 따라 TPTU 의 존재하에 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닐)-페녹시아세테이트의 커플링을 위한 출발 물질로서 바로 사용하였다. 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트)상에서 잔사를 크로마토그라피시켜 에틸 (S)-4-[2-[4-[(t-부틸-디메틸-실라닐옥시아미노)-이미노-메틸]-벤조일아미노]프로피오닐]페녹시아세테이트 561 g 을 얻었다. [α]20 D= +62.0° (c = 0.5, 클로로포름).
실 시 예 42
실시예 15 와 유사하게 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 500 ㎎ 과 4-플루오로페닐 클로로포로메이트를 반응시키고 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 잔사를 크로마토그라피시켜 에틸 (S)-4-[2-[4-[(4-플루오로-페녹시카보닐아미노)-이미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 100 ㎎ 얻었다. MS(ISP): 536(M+H)+.
실 시 예 43
에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 1 g 으로부터 출발하여 2-t-부틸-디메틸-실라닐옥시에탄올로 실시예 38 과 유사하게 에틸 (S)-4-[2-[4-[아미노-2-t-부틸-디메틸-실라닐옥시-에톡시카보닐이미노 메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 200 ㎎ 을 제조하였으며 이 화합물을 실시예 3a 에서와 같이 탈보호하고 실시카겔(에틸 아세테이트/에탄올 95:5)상에서 크로마토그라피시켰다. 에틸 (S)-4-[2-[4-[아미노-(2-하이드록시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 56 ㎎을 얻었다.
MS(ISP): 486(M+H)+.
실 시 예 44
에틸 (S)-4-(2-t-부톡시 -카보닐아미노-프로피오닐)-페녹시아세테이트 527 ㎎ 및 4-(아미노-메톡시이미노-메틸)-벤조산 트리플루오로아세테이트 462 ㎎ 으로부터 출발하여 실시예 12e 에서와 같이 제조하고 실시카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:3) 상에서 크로마토그라피시켜 에틸 (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-메톡시이미노-메틸)-벤조일아미노]- 프로피오닐]페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 500㎎을 얻었다.
MS(ISP): 428(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
t-부틸 4-시아노벤조에이트 1.47 g 의 용액을 실시예 31 에서와 유사하게 황화수소, 요오드화 메틸 및 염화 O-메틸-하이드록시아민과 반응시키고 조 생성물을 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 크로마토그라피시켰다. t-부틸 4-(아미노-메톡시이미노- 메틸)-벤조에이트 1.0 g 을 얻었다. 트리플루오로아세트산으로 실시예 12 에 따라 에스테르 그룹을 분리하고 에테르중에서 결정화하여 4-(아미노-메톡시이미노-메틸)-벤조산 트리플루오로아세테이트 1.13g을 얻었다.
실 시 예 45
실시예 3(b) 에서와 같이 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 에틸 (S)-4-[2-[4-[(t-부틸-디메틸-실라닐옥시아미노)-이미노-메틸]-벤조일아미노]-3-하이드록시-프로피오닐]-페녹시아세테이트 290 ㎎ 으로부터 실릴 보호 그룹을 분리하였다. 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피시켜 에틸 (Z)-(S)-4-[2-[4-[아미노-하이드록시아미노- 메틸]-벤조일아미노]-3-하이드록시-프로피오닐]-페녹시아세테이트 145 ㎎을 제조하였다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
실시예 24(a)에 따라 디클로로메탄 25㎖중의 에틸 4-[(S)-3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노-프로피오닐]-페녹시아세테이트 1.27g의 용액으로부터 유리 아민을 얻고 실시예 41(a)와 유사하게 N-t-부틸-디메틸실릴옥시-아미노벤조산과 계속해서 반응시켰다. 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피시킨 후 에틸 (S)-4-[2-[4-[(t-부틸-디메틸-실라닐옥시아미노)-이미노-메틸]-벤조일아미노]-3-하이드록시-프로피오닐]페녹시아세테이트 290㎎을 얻었다. Rf수치: 0.68(클로로포름(sic), 메탄올, 아세트산, 88:10:2).
실 시 예 46
2-프로판올/진한 황산(20:1)중의 [[4-(p-아미디노-N-메틸벤즈아미도)-아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세트산(J. Med.Chem. 1992, 35, 4393-4407) 0.8 g 의 용액을 하룻밤동안 방치하였다. 용매를 분리한 후 잔사를 물 50 ㎖에 넣고 탄산수소나트륨을 첨가하여 용액을 중성으로 만들고 디클로로메탄 80㎖로 도포하였다. 에틸 클로로포메이트 0.3 g 을 첨가하고 0.5 N 수산화 나트륨 용액 20 ㎖을 첨가한 후 유기 층을 분리하고 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔(에틸 아세테이트) 상에서의 크로마토그라피 및 결정화(디에틸 에테르)후 디이소프로필(E 및/또는 Z)-[[4-((p-아미노-에틸-에톡시카보닐이미노-메틸)-N-메틸벤즈아미도)아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 0.51 g 을 얻었다. 융점 56 내지 58 ℃, C, MS(EI):512(M+H).
실 시 예 47
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)로 부터 실시예 46 에서 기술된 방법과 유사하게 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. [α]20 D= +18.1° (c= 0.8, EtOH), 융점 84 ℃, MS(ISP): 569(M+H)+.
실 시 예 48
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]-옥시]아세트산(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)로부터 실시예 46 에서 기술된 바와 같은 유사한 방법으로 이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. 융점 88 내지 90, MS(ISP): 583(M+H)+.
실 시 예 49
이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-에톡시카보닐옥시-페닐)프로피오닐]피페리딘-4-일옥시아세테이트를 실시예 48 에서 기술된 반응의 부산물로서 단리할 수 있다. 융점, 71 내지 73 ℃ MS(ISP): 655(M+H)+.
실 시 예 50
탄산 칼륨의 존재하에 이사토산 무수물과 [[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산을 반응시키고 통상의 처리 및 조 생성물의 크로마토그라피 정제후 무색 포말 형태의 (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 2-아미노-벤조에이트를 얻었다. MS(ISP): 702(M+H)+.
실 시 예 51
탄산칼륨의 존재하에 푸란-2-카복실산 클로라이드와 [[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산을 반응시키고 통상의 처리 및 조 생성물의 크로마토그라피후 연황색 포말 형태의 (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-예톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 푸란-2-카복실레이트를 얻었다. MS(ISP): 677(M+H)+.
실 시 예 52
탄산칼륨의 존재하에 무수 아세트산과 [[1-[N-(p-아미디노 벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산을 반응시키고 통상의 처리 및 조 생성물의 크로마토그라피 정제후 무색 포말 형태의 이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[3-[4-아세톡시-페닐)-2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메톡시)-벤조일아미노]-프로피오닐]피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 얻었다. MS(ISP): 625(M+H)+.
실 시 예 53
트리에틸아민의 존재하에서 아세틸살리실로일과 [[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세트산을 반응시키고 통상의 처리 및 조 생성물의 크로마토그라피후 (E/Z)-(S)-4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-이소프로폭시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 2-아세톡시-벤조에이트를 얻었다. 융점, 77 내지 80 ℃, MS(EI): 745(M+H)+.
실 시 예 54
실시예 46에서 기술한 바와 같이 에틸 클로로포메이트와 t-부틸 [[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-타이로실]-4-피페리디닐]옥시]아세테이트(EP 505868)를 반응시킨 후, 진한 포름산으로 처리하고, 통상의 처리 및 크로마토그라피로 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐-이미노메틸)-벤조일아미노]-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. 융점 134 ℃ MS(ISN): 539(M-H)+.
실 시 예 55
실시예 46에서 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 (S)-1-[2-(5-아미디노피리딘-2-일카보닐-아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산(EP 505868)을 반응시켜 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-(5-아미노-에톡시카보닐이미노-메틸피리딘-2-일카보닐-아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트을 얻었다. [α]D 20= +22.6° (c= 1.0, EtOH), 융점 52 내지 54 ℃, MS(ISP): 584(M+H)+.
실 시 예 56
t-부틸 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-(이미노-프로필아미노-메 )-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 진한 포름산과 반응시키고 물/메탄올 구배로 실리카겔 RP18 상에서 조 생성물을 크로마토그라피 정제하여 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-{4-(이미노-프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. 융점 160 ℃, MS(ISP): 511(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) t-부틸 4-피페리디닐옥시아세테이트(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)와 Z-Tyr-OH 의 커플링후 Z 보호 그룹을 가수소분해 분리시켜 t-부틸 1-[[L-타이로실]-4-피페리디닐옥시]아세테이트를 얻었다.
(b) 탄산 수소나트륨의 존재하에 4-시아노-벤조일 클로라이드와 상기 단계의 생성물을 반응시킴으로써 t-부틸 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
(c) 피리딘중의 황화 수소, 아세톤중의 요오드화 메틸 및 메탄올과 아세트산의 혼합물중의 n-프로필아민으로 상기 단계의 생성물을 연속적으로 처리하여 t-부틸 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-(이미노-프로필아미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. MS(ISP): 567(M+H)+.
실 시 예 57
진한 포름산과 (S)-4-[[[4-[1-(4-t-부톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸카바모일]페닐]-이미노-메틸]-아미노]-부티르산을 반응시키고 조생성물을 크로마토그라피로 정제하여 (S)-4-[[[4-[1-(4-카복시메톡시-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸]-아미노]-부티르산을 얻었다. 융점, 156 내지 160 ℃, MS(ISP): 555(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
피리딘중의 황화 수소, 아세톤중의 요오드화 메틸 및 메탄올과 아세트산의 혼합물중의 4-아미노부티르산으로 t-부틸 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트(실시예 56b)을 연속적으로 처리하여 무색 포말 형태의 (S)-4-[[[4-[1-(4-t-부톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-카보닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸]-아미노]-부티르산을 얻었다. MS(ISP):611(M+H)+.
실 시 예 58
실시예 46에서 기술한 바와 같이 에틸 클로로포메이트와 t-부틸 [[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-알라닐]-4-피페리디닐]-옥시]아세테이트(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)를 반응시키고 진한 포름산으로 처리하고, 통상의 처리 및 크로마토그라피후 무색 포말 형태의 (E/Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 얻었다.
MS(ISP): 449(M+H)+.
실 시 예 59
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-알라닐]--4-피페리디닐]-옥시]아세트산(J. Med, Chem. 1992, 35, 4393-4407)로부터 실시예 46에서 기술한 바와 같은 동일한 방법으로 무색 포말 형태의 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
[α]20 D= +41.7° (C = 1.0, EtOH). MS(ISP): 477(M+H)+.
실 시 예 60
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-알라닐]-4-피페리디닐]-옥시]아세트산으로부터 실시예 46에서 기술된 바와 유사한 방법으로 무색 포말 형태의 이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. MS(ISP): 491(M+H)+.
실 시 예 61
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-알라닐]-4-피페리디닐]-옥시]아세트산으로부터 실시예 46에서 기술된 바와 유사한 방법으로 무색 포말 형태의 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-n-부톡시-카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
[α]20 D= + 37.4° (c= 0.8, EtOH), MS(ISP): 505(M+H)+.
실 시 예 62
[[1-[N-(p-아미디노벤조일)-L-알라닐]-4-피페리디닐]-옥시]아세트산으로부터 실시예 46에서 기술된 바와 유사한 방법으로 무색 포말 형태의 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
[α]20 D= + 40.0° (c= 0.9, EtOH). MS(ISP): 507(M+H)+.
실 시 예 63
p-톨루엔설폰산의 존재하에서 테트라하이드로-2H-피란-4-올로 (S)-1-[2-(5-아미노-이미노-메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세트산(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)을 에스테르화시키고 물/아세토니트릴구배로 실리카겔 RP 18 상에서 조 생성물을 크로마토그라피 정제시켜 테트라하이드로피란-4-일(S)-1-[2-(5-아미노-이미노-메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트의 p-톨루엔-설페이트 염을 얻었다. [α]20 D= + 28.8° (c= 0.5, MeOH). MS(ISP): 462(M+H)+.
실 시 예 64
(S)-1-[2-(5-아미노-이미노-메틸-피리딘-2-일-카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세트산으로부터 실시예 46에서 기술한 바와 같은 유사한 방법으로 이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[2-(5-아미노-에톡시카보닐이미노-메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 얻었다.
[α]20 D= +42.6° (c=1.0, EtOH), 융점 62 내지 64℃, MS(EI): 492(M+H)+.
실 시 예 65
[[1-[(p-아미디노-N-메틸벤즈아미도)아세틸]-4-피페리디닐]옥시]아세트산(EP 505868) 로부터 실시예 46에서 기술한 바와 유사한 방법으로 에틸 (E/Z)-[1-[2-[[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-아세틸]피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 얻었다.
MS(ISP): 477(M+H)+.
실 시 예 66
t-부틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시이미노메틸)-벤조일아미노-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트로부터 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산으로 처리하여 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시이미노메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. 융점 193 내지 195 ℃, MS(ISP): 407(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) t-부틸 4-피페리디닐옥시아세테이트(J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407)로 Z-Ala-OH 를 커플링시킨 다음 Z 보호 그룹을 가수소 분해로 분리하여 t-부틸 1-[[L-알라닐]-4-피페리디닐옥시]아세테이트를 얻었다.
(b) 탄산수소나트륨의 존재하에서 상기 단계의 생성물을 4-시아노벤조일클로라이드와 반응시킴으로써 t-부틸 (S)-1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
(c) 트리에틸아민의 존재하에서 피리딘중의 황화수소, 아세톤 중의 요오드화메틸 및 DMF 중의 O-메틸 하이드록시아민 하이드로클로라이드로 상기 단계의 생성물을 연속적으로 처리하여 무색의 점성 오일 형태의 t-부틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
MS (ISP):463(M+H)+.
실 시 예 67
진한 황산의 존재하에 에탄올중에서 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시이미노메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 에스테르화시킴으로써 무색 수지 형태의 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-메톡시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. MS(ISP): 435(M+H)+.
실 시 예 68
t-부틸 (S)-1-[2-[4-t-부톡시카보닐아미노-메틸-벤조일아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트로부터 출발하여 포름산으로 처리하여 (S)-1-[2-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트 산을 얻었다. [α]20 D= +19.4° (c= 0.5, H2O), 융점 166 내지 168 ℃. MS(ISN):454(M+H)+.
출발 물질은 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)의 존재하에 t-부틸-1[[L-타이로실]-4-피페리디닐옥시]아세테이트(실시예 56a)를 4-t-부톡시카보닐아미노메틸-벤조산과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
실 시 예 69
t-부틸 (S)-1-[2-[4-t-부톡시카보닐아미노-메틸-벤조일아미노)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트(실시예 68)로부터 출발하여 요오드화 메틸/탄산 칼륨으로 처리한 다음 포름산으로 처리하여 (S)-1-[2-[4-아미노메틸-벤조일아미노)-3-[4-메톡시페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을얻었다.
[α]20 D= +11.7° (c= 0.5, H2O), 융점 130℃. MS(CI): 470(M+H)+.
실시예 70
황산의 존재하에 이소프로판올로 (S)-1-[2-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트 산을 에스테르화시켜 반황산염 형태의 이소프로필 (S)-1-[2-(4-아미노메틸-벤조일아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. [α]20 D= +5.1° (c= 0.8, H2O), 융점 138 내지 140℃. MS(EI): 512(M+H)+.
실 시 예 71
t-부틸 (S)-1-[2-(5-아미노메틸-피리딘-2-일-카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 포름산으로 처리하여 (S)-1-[2-(5-아미노메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. [α]20 D= +20.0° (c= 0.6, H2O), 융점 174℃(분해). MS(ISP): 471(M+H)+.
출발 물질은 메탄올/물/아세트산의 혼합물중에서 백금-목탄상에서 t-부틸 (S)-1-[2-(5-시아노-피리딘-2-일카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트(EP 505 868)를 접촉 수소화반응시킴으로써 제조할 수 있다.
실 시 예 72
(S)-1-[2-(5-아미노메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산으로부터 출발하여 상기 실시예 70에서 기술한 바와 같이 이소프로판올로 에스테르화시키고 조 생성물을 염산으로 산성화시킴으로써 이소프로필 (S)-1-[2-(5-아미노메틸-피리딘-2-일카보닐아미노)-3-(4-메톡시-페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. 융점 82 내지 84 ℃(디에틸 에테르로부터). MS(ISP): 513(M+H)+.
실 시 예 73
t-부틸 (S)-4-[1-(4-t-부톡시카보닐메톡시피페리딘-1-일카보닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸카바모일-메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발하여 포름산으로 처리함으로써 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. [α]20 D= +6.7° (c= 0.7, H2), 융점 156 ℃(분해).
MS(ISP): 464(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) 포름산으로 t-부틸 4-피페리디닐옥시아세테이트(J. Med. Chem. 1992,35, 4393-4407)을 처리하여 4-피페리디닐옥시아세트산을 얻고 이를 수산화나트륨의 존재하에서 디옥산중의 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시아세트산으로 전환시켰다.
(b) 상기 단계의 생성물을 디클로로메탄중의 1-에틸옥시카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린의 존재하에서 t-부틸 1-[[[L-타이로실]-4-피페리디닐옥시]아세테이트(실시예 56(a))와 커플링시켜 t-부틸 (S)-4-[1-(4-t-부톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-일카보닐)-2-(4-하이드록시-페닐)-에틸카바모일메톡시]-피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. MS(ISP): 620(M+H)+.
실 시 예 74
(S)-4-[2-[1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노]-3-(4-에톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 2-아세톡시-벤조에이트를 포름산과 반응시키고 조 생성물에 염산을 첨가하여 (S)-4-[2-[피페리딘-4-일옥시아세틸아미노]-3-(4-에톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 2-아세톡시-벤조에이트의 염산 염을 얻었다. 융점 74 내지 76 ℃(분해). MS(ISP): 654(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) 에틸 4-피페리디닐옥시아세테이트(1-에틸옥소카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린의 존재하에서 t-부틸 4-피페리디닐옥시아세테이트를 산으로 에스테르화-전이시킴으로써 얻어짐)로 Z-Tyr-OH 를 커플링시킨 다음 탄산 칼륨의 존재하에 염화 아세틸살리실로일과 반응시키고 Z 보호 그룹을 가수소분해 반응으로분리함으로써 (S)-4-[2-아미노-3-(4-에톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]페닐 2-아세톡시-벤조에이트를 얻었다.
(b) 디클로로메탄중의 1-에틸옥시카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로-퀴놀린의 존재하에 상기 단계의 생성물을 1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시아세트산(실시예 73(b))과 커플링시킴으로써 (S)-4-[2-[1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노]-3-(4-에톡시카보닐메톡시-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐 2-아세톡시-벤조에이트를 얻었다. MS(ISP): 754(M+H)+.
실 시 예 75
진한 황산의 존재하에 메탄올중에서 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 에스테르화시킴으로써 원면과 같은 결정 형태의 에틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드옥시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다. 융점 205 내지 207℃. MS(ISP): 421(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) 나트륨 메탄올레이트의 존재하에 메탄올중의 하이드록시 아민 하이드로클로라이드와 t-부틸 (S)-1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트(실시예 66)를 반응시키고 하룻밤동안 교반하고 통상의 처리를 함으로써 t-부틸 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메닐)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
융점 193 내지 194 ℃, MS(ISP): 449(M+H)+.
(b) 50 ℃ 에서 포름산으로 상기 단계의 생성물을 처리하고 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산을 얻었다. 융점 176 내지 178 ℃, MS(ISN): 391(M+H)+.
실 시 예 76
진한 황산의 존재하에 2-프로판올중에서 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산(실시예 75(b))을 에스테르화시킴으로써 원면같은 결정 형태의 이소프로필 (E/Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 얻었다.
융점 205 내지 207℃. MS(ISP): 435(M+H)+.
실 시 예 77
t-부틸 [1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 220㎎ 및 포름산 3.4㎖을 20℃ 에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔사를 물에 용해하고 다시 증발시켰다. [1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 120㎎ 을 얻었다. 융점 ＞ 250 ℃, MS: 362(100, M+H), 메탄올로부터 결정화.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) 4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티르산을 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 및 N-메틸-모르폴린으로 THF 에서 활성화시킨 다음 t-부틸 피페리딘-4-일옥시아세테이트와 반응시킴으로써 t-부틸[1-[4-(4-시아노페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다.
(b) 이 생성물을 황화 수소로 피리딘 및 트리에틸아민중에서 t-부틸 [1-[4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로 전환시켰다. 융점 140 ℃.
(c) 이 생성물을 먼저 아세톤중의 요오드화 메틸, 그 다음 메탄올중의 아세트산 암모늄 및 아세트산 및 최종적으로 DMF-트리에틸아민중의 디-부틸 [1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다.
MS: 518(100, M+H).
실 시 예 78
에틸 [1-4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 76 ㎎를 20 ℃에서 염화 메틸렌 0.5 ㎖ 및 트리플루오로 아세트산 0.5 ㎖중에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔사를 알콜에 용해하고 다시 증발시켰다. 결정 생성물을 에테르로 분쇄하고 흡입하에 여과하고 건조시켰다. 에틸 [1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트(1:1) 를 얻었다. 융점 188 내지 190 ℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) [1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 에탄올중의 1 N HCl 중에서 그의 에틸 에스테르로 전환시켰다.
(b) 이 생성물을 DMF-트리에틸아민중에서 디-t-부틸 디카보네이트로 출발물질로 전환시켰다. 융점 100 ℃.
실 시 예 79
이소프로필 [1-[[[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일]-(2-메톡시에틸)-아미노]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1) 160 ㎎, 염화 메틸렌 3.2 ㎖, 물 2.6 ㎖ 및 포화 탄산 나트륨 용액 0.6㎖ 의 혼합물을 에틸 클로로포메이트 0.036 ㎖ 로 처리하고 20 ℃ 에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석하고 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 염화 메틸렌-이소프로판올로 실리카겔상에서 잔사를 크로마토그라피시켜 무색 포말 형태의 이소프로필 [1-[[[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. MS:535(100, M+H).
출발 물질은 20℃, 이소프로판올중의 1 N HCl 에서 [1-[[[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일]-(2-메톡시-에틸)-아미노]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산(EP 505 868)로부터 얻었다.
실 시 예 80
실시예 79와 유사하게 이소프로필 [1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 요오다이드 아세테이트로부터 이소프로필 [1-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. 융점 86 내지 89 ℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:
(a) t-부틸 [1-[4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 염화 메틸렌 및 트리플루오로아세트산에서 [1-[4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산으로 절단하였다. 융점 203 내지 207 ℃.
(b) 이 생성물로부터 이소프로판올중의 황산으로 처리하여 이 소프로필 [1-[4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. 융점 123 내지 128 ℃.
(c) 이 생성물을 아세톤중의 염화 메틸렌과 반응시키고 이어 메탄올중의 아세트산 암모늄 및 아세트산과 반응시켜 출발 물질을 얻었다.
실 시 예 81
실시예 79와 유사하게 이소프로필 [1-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 요오다이드 아세테이트 및 이소부틸 클로로포메이트로부터 이소프로필 [1-[4-[4-(이소부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. 융점 94℃.
실 시 예 82
t-부틸 (R,S)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐-아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 1.7 g 을 20 ℃ 에서 염화 메틸렌 8.5 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 8.5 ㎖ 에서 3 시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시킨후 잔사를 물에 용해하고 용액을 다시 증발시켰다. 건조시킨 후 잔사를 알콜에 분쇄하고 흡입 여과하고 건조시켰다. (R,S)-[1-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시-아세트산 트리플루오로아세테이트(1:1) 1.13 g 을 얻었다. 융점 217 ℃.
출발 물질은 하기와 같이 얻을 수 있다:
(a) 4-(4-아미노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산을 상응하는 디아조늄 화합물(산드메이여 반응; Sandmeyer )을 통하여 4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산으로 전환시켰다. 융점 137℃.
(b) 실시예 77(a) 에서 기술한 바와 같이, 상기 생성물을 t-부틸 피페리딘-4-일옥시-아세테이트와 커플링시켜 t-부틸 (R,S)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘]-4-일옥시아세테이트를 얻었다. 융점 114 내지 116℃.
(c) 이 생성물로부터 피리딘/트리에틸아민중에서 황화 수소로 처리하여 t-부틸 (R,S)-[1-2[-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. 융점 152 내지 155℃.
(d) 이 생성물을 먼저 아세톤중의 요오드화 메틸과 반응시킨 다음 메탄올중의 아세트산 암모늄 및 아세트산과 반응시키고 이어 염화 메틸렌중의 디-t 부틸 디카보네이트 및 수성 탄산 나트륨 용액과 반응시켜 출발 물질을 얻었다.MS:532(100, M+H).
실 시 예 83
(R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 트리플루오로 아세테이트 734 ㎎ 을 약 20 ℃ 에서 이소프로판올중의 1 N HCl 15 ㎖ 에 교반하였다. 용매를 증발시키고 고진공하에서 건조시킨 후 흡습성 무정형 분말 형태의 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1) 650 ㎎을 얻었다. MS:376(100, M+H).
실 시 예 84
실시예 79와 유사하게 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 하이드로클로라이드로부터 수지성 포말 형태의 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. MS:490(100, M+H).
실 시 예 85
이소부틸 클로로포메이트로 동일한 출발 물질로부터 유사하게 포말 형태의 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(이소부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 얻었다. MS: 518(100, M+H).
실 시 예 86
에틸 (R,S)-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-벤조일]-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-4-옥소-부티레이트 209 ㎎ 및 포름산 4.2 ㎖ 를 20℃ 에서 6.5 시간 방치하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 물에 용해하고 다시 증발시켰다. 건조된 잔사를 에테르에 분쇄하고 흡입 여과하였다. 에틸 (R,S)-2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일]-4-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-4-옥소-부티레이트 포메이트(1:1) 을 얻었다. 융점 162 ℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 탄산칼륨의 존재하에 아세톤중의 에틸 [4-(브로모아세틸)-페녹시]-아세테이트 및 에틸 4-시아노벤조일 아세테이트로부터 에틸 (R,S)-2-(4-시아노-벤조일)-4-[(4-에톡시카보닐메톡시)-페닐]-4-옥소-부티레이트를 얻었다. MS: 437(2,M).
(b) 이 생성물을 피리딘 및 트리에틸아민중에서 황화 수소로 에틸 (R,S)-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-4-옥소-2-(4-티오카바모일-벤조일)-부티레이트로 전환시켰다. MS: 472(100, M+H).
(c) 얻어진 생성물을 먼저 아세톤중의 요오드화 메틸과 반응시킨 다음 메탄올중의 아세트산 및 아세트산 암모늄과 반응시키고 끝으로 염화 메틸렌중의 디-t-부틸 디카보네이트 및 수성 탄산 나트륨 용액과 반응시켜 에틸 (R,S)-2-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-벤조일]-4-(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-4-옥소-부티레이트를 얻었다. MS: 555(100, M+H).
실 시 예 87
실시예 79와 유사하게 에틸 (R,S)-2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일]-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-4-옥소-부티레이트 포메이트 및 에틸 클로로포메이트로부터 에틸 (R,S)-2-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-벤조일]-4-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-4-옥소-부티레이트를 얻었다. NS: 527(100, M+H).
실 시 예 88
에틸 4-[3-(4-티오카바모일-벤조일)-프로피오닐]-페녹시아세테이트 3.8 g, 아세톤 76 ㎖, 및 요오드화 메틸 5.9 ㎖ 를 45 ℃ 에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 메탄올 117 ㎖ 에 용해하고 아세트산 암모늄 2.2 g, 및 아세트산 0.54 ㎖ 로 처리하고 60 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 결정화가 시작될때까지 진공에서 농축한 다음 냉각시켰다. 침전물을 흡입 여과하고 아세토니트릴중에서 분쇄함으로서 정제하였다. 에틸 [4-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트 아세테이트(1:1) 2 g 을 얻었다. 융점 212 ℃.
출발 물질은 하기와 같이 얻을 수 있다.
(a) 5 ℃에서 무수 염화 메틸렌 151 ㎖ 및 t-부틸 아세토아세테이트 25.2 ㎖중의 무수 염화 마그네슘 14.4 g의 현탁액에 피리딘 24.4 ㎖을 첨가하였다. 15분 후 4-시아노벤조일 클로라이드 25 g을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 처리를 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 빙수의 묽은 염산 및 물로 세척하고 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르 600 ㎖에 용해하고 10% 암모니아 용액 160 ㎖로 철저하게 교반하면서 처리하였다. 2 시간후 층을 분리하고 물로 세척하고 건조하고 진공에서 증발시켰다. 실리카겔상에서의 여과, 및 펜탄으로부터의 결정화로 순수한 t-부틸 3-(4-시아노페닐)-3-옥소-프로피오네이트 13.1 g 을 얻었다.
융점 82 내지 83 ℃.
(b) 이 생성물을 탄산 칼륨의 존재하에 아세톤중에서 에틸 [4-(브로모아세틸)-페녹시]-아세테이트를 사용하여 에틸 (R,S)-[4-[3-t-부톡시카보닐-3-(4-시아노-벤조일)-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트로 전환시켰다. MS: 465( 1, M).
(c) 후자를 20℃에서 포름산중에 4시간동안 교반하고, 톨루엔으로 증발건조시키고, 톨루엔중에 1.5시간동안 70℃로 가열하였다. 이어서 에틸 [4-[3-(4-시아노-벤조일)-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득한다. 융점 115-116℃.
(d) 상기 수득된 화합물을 피리딘 및 트리에틸아민중에서 황화 수소에 의해 에틸 4-[3-(4-티오카바모일-벤조일)-프로피오닐]-페녹시-아세테이트로 전환한다, 융점 179-180℃.
실 시 예 89
실시예 79와 유사한 방법으로, 에틸 [4-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로부터 에틸 [4-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수득한다; 융점 167-168℃.
실 시 예 90
나트륨 메탄올레이트의 존재하에 메탄올중에 디메틸 [[4-(p-시아노-N-메틸벤즈아미도)-아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트 [J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 하룻밤 교반한 후, 후처리하므로써, 무색의 고형물 형태로 디메틸 [[[4-(p-아미노-하이드록시이미노-메틸)-N-메틸벤즈아미도]아세틸-o-페닐렌]디옥시]디아세테이트를 수득하였다. 융점 58-60℃. MS (ISP): 488 (M + H)+.
실 시 예 91
나트륨 메탄올레이트의 존재하에 메탄올중에서 메틸 (S)-[2-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세틸아미노]-아세테이트를 하이드록시아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 하룻밤 교반한 후, 후처리하고, 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 6:1)상에서 크로마토그라피에 의해 정제화하여, 메틸 (Z)-(S)-[2-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세틸아미노]-아세테이트를 수득하였다. 융점 168- 172℃, MS (ISP): 464 (M + H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) t-부틸 1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시-아세테이트[J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]를 포름산으로 처리하고, 이어서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 반응 생성물을 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시켜, 무색의 오일로서 에틸 [[1-벤질옥시카보닐]-피페리딘-4-일옥시-아세틸아미노]-아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 379 (M + H)+.
(b) (a)단계의 생성물을 촉매적으로 수소화하고, 이어서 HBTU 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 Z-Ala-OH와 결합시켜, 담황색 오일의 형태로 (S)-벤질-[2-[4-[[[[에톡시카보닐]메틸아미노]카보닐]메톡시]피페리디닐]-1-옥소프로필]카바메이트를 수득하였다.
MS (ISP): 450 (M+H)+.
(c) (b)단계의 생성물을 촉매적으로 수소화하고, 이어서 탄산 수소 나르륨의 존재하에 4-시아노벤조일 클로라이드와 결합시켜, 무색의 수지 형태로 에틸 (S)-[2-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세틸아미노]-아세테이트를 수득하였다.
MS (ISP): 445 (M+H)+.
실 시 예 92
농축 황산의 존재하에서 1-헥산올중에 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산 (실시예 75)을 에스테르화하여, 생면과 같은 결정 형태로 n-헥실 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 수득하였다. 융점 169-171℃. MS (ISP): 477 (M+H)+.
실 시 예 93
트리에틸아민의 존재하에 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산(실시예 75)을 이소부틸 (E/Z)-2-브로모메틸-펜트-2-에노에이트 [J. Antibiotics 1992, 45, 1358-1364]와 반응시켜, 무색의 결정 형태로 이소부틸 (E/Z)-(S)-2-[[1-[2-[4-[(Z)-아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세톡시메틸]펜트-2-에노에이트를 수득하였다. 융점 94-96℃. MS (ISP): 561 (M+H)+.
실 시 예 94
트리에틸아민의 존재하에 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산(실시예 75)을 클로로메틸 피발레이트와 반응시켜, 무색의 결정 형태로 t-부틸카보닐옥시-메틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. 융점 126℃. MS (ISP): 507 (M+H)+.
실 시 예 95
디메틸아세트아미드중에 디사이클로헥실아민의 존재하에서 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세테이트 (실시예 75)를 1-요도에틸 이소프로필 카보네이트 [J. Antibiotic 1987, 40, 370-384]와 반응시켜, 무색의 분말로서 (R/S)-1-이소프로폭시카보닐옥시-에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. 융점 113℃. MS (ISP): 523 (M+H)+.
실 시 예 96
실시예 75에 기재된 바와 같이 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시아세트산 (실시예 75)을 메탄올과 반응시켜, 무색의 분말로서 메틸 (Z)-(S)-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. 융점 177-178℃. MS (ISP): 407 (M+H)+.
실 시 예 97
t 부틸 (S)-1-[2-(5-시아노-피리딘-2-일카보닐아미노)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트 [J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]를 출발물질로 하여 실시예 75에 기재된 방법으로 무색의 결정 형태로 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[5-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-피리딘-2-일카보닐아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. m.p 148-150℃. MS (ISP): 422 (M+H)+.
실 시 예 98
t-부틸 (S)-1-[3-(4-하이드록시-페닐)-2-[4-시아노-벤조일아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트 (실시예 56 b)를 출발 물질로 하여, 실시예 75에 기재된 방법에 의해 무색의 결정 형태로 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. 융점 107-110℃. MS (ISP): 513 (M+H)+.
실 시 예 99
염산의 존재하에서 [[1-[N2-(p-아미디노벤조일)-L-오르니틸]-피페리딘-4-일]옥시]아세트산 [J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]을 에탄올에 의해 에스테르화하고, 이어서 반응 생성물을 실시예 46에 기재된 바와 같은 에틸 클로로포메이트와 반응시키므로써, 무색의 거품으로서 에틸 (E/Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-5-에톡시카보닐아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 592 (M+H)+.
실 시 예 100
에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-5-벤조일아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 실시예 75에 기재된 바와 같은 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 수지로서 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-5-벤조일아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 568 (M+H)+.
하기와 같은 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 디클로로메탄 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 t-부틸 [[1-[N5-(t-부톡시카보닐)-L-오르니틸]-피페리딘-4-일]옥시]아세테이트 [J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]를 4-시아노 벤조일 클로라이드와 반응시키고, 후처리하여, t-부틸 (S)-[1-[2-[4-시안벤조일아미노]-5-t-부톡시카보닐아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 559 (M+H)+.
(b) 디클로메탄중에서 (a) 단계의 생성물을 트리플루오로아세트산과 반응시켜, 무색의 수지로서 (S)-[1-[2-[4-시안벤조일아미노]-5-아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세트산을 수득하였다.
MS (ISP): 403 (M+H)+.
(c) (b)농축 황산의 존재하에서 (b) 단계의 생성물을 에탄올에 의해 에스테르화하고, 디클로로메탄 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 벤조일 클로라이드와 반응시키므로써, 에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일-아미노]-5-벤조일아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다.
MS (EI): 348 (M-C9H16NO3)+, 188 (C9H18NO3).
실 시 예 101
실시예 75에 기재된 바와 같이 나트륨 에탄올레이트의 존재하에서 에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-5-에톡시카보닐아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 거품으로서 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-5-에톡시-카보닐아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 536 (M+H)+.
하기 방법에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
농축 황산의 존재하에서 에탄올에 의해 (S)-[1-[2-[4-시아노벤조일아미노]-5-아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세트산 (실시예 100)을 에스테르화하고, 이어서 디클로로메탄 및 1N 수산화 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 에틸 클로로포메이트와 반응시키므로써, 에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-5-에톡시-카보닐아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP) 503 (M+H)+.
실 시 예 102
실시예 75에 기재된 바와 같이 나트륨 에탄올레이트의 존재하에서 에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-5-(3-부틸-우레이도)-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 거품으로서 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-5-(3-부틸-우레이도)-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 563(M+H)+.
하기 방법에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
농축 황산의 존재하에서 에탄올에 의해 (S)-[1-[2-[4-시아노벤조일아미노]-5-아미노-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세트산 (실시예 100)을 에스테르화하고, 이어서 디클로로메탄 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 n-부틸 이소시아네이트와 반응시키므로써, 에틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-5-(3-부틸-우레이도)-펜타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 530 (M+H)+.
참 조 예 103
t-부틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트 및 (S)-2-벤질옥시카보닐-아미노-부티르산을 출발물질로 하여, 문헌 [J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]에 기재된 방법으로 무색의 결정 형태로서 (S)-[1-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트산의 포메이트를 수득하였다. 융점 240℃ (분해). MS (ISP): 391 (M+H)+.
참 조 예 104
농축 황산의 존재하에서 에탄올중에 (S)-[1-[2-[4-(아미노-이미노-메틸]-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트산 (실시예 103)을 에스테르화하므로써, 무색의 결정 형태로서 에틸 (S)-[1-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트의 헤미설페이트를 수득하였다. 융점 256-260℃ (분해). MS (ISP): 419 (M+H)+.
실 시 예 105
디클로로메탄 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 에틸 (S)-[1-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 (실시예 104)를 n-부틸 클로로포메이트와 반응시키므로써, 무색의 거품 형태로 에틸 (E/Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-n-부톡시카보닐-이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 519 (M+H)+.
실 시 예 106
농축 황산의 존재하에서 에탄올중에 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트산을 에스테르화하므로써, 무색의 거품 형태로 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 435 (M+H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) t-부틸 (S)-[1-[2-아미노-부타노일]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 (문헌 [J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]에 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 제조된다)를 4-시아노벤조일 클로라이드와 반응시키므로써 , t-부틸 (S)-[1-[2-[4-시아노-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (EI): 429 (M+).
(b) (a)단계의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키므로써 , t-부틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 463 (M+H)+,
(c) (b)단계의 생성물을 포름산으로 처리하여, 무색의 거품 형태로 (Z)-(S)-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트산을 수득하였다. MS (ISP): 407 (M+H)+.
참 조 예 107
t-부틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트 및 Z-Me-Ala-OH를 출발물질로 하여, 문헌 [J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]에 기재된 방법으로 무색의 수지로서 (S)-[1-[2-[[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일]-메틸-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세트산을 수득하였다. MS (ISP): 391 (M+H)+.
실 시 예 108
1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-일옥시-아세트산 (실시예 73) 및 t-부틸 1-[[L-알라닐]-4-피페리디닐옥시]-아세테이트 (실시예 66)로 부터, 실시예 73에 기재된 방법에 의해 무색의 거품 형태로(S)-[1-[2-(피페리딘-4-일옥시-아세트아미도)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]아세트산을 수득하였다. MS (ISN): 370 (M+H)+.
실 시 예 109
실시예 75에 기재된 바와 같이 에틸 (S)-3-[1-[2-[4-시아노-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]프로피오네이트를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 결정 형태로 에틸 (Z)-(S)-3-[1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노-프로피오닐]-피페리딘-4-일]프로피오네이트를 수득하였다. 융점 194-195℃.
[α]20 D= +75.6° (c = 1, 아세트산), MS (ISP): 419 (M+H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 농축 황산의 존재하에서 에탄올에 의해 3-[피페리딘-4-일]-프로피온산 [J. Org. Chem. 1945, 10, 562]을 에스테르화하고, 이어서 디클로로메탄중에 1-에틸옥시카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ)의 존재하에서 Z-Ala-OH와 결합시키므로써, 무색의 오일로서 에틸 3-[1-(2-벤질옥시카보닐아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-프로피오네이트를 수득하였다. MS (ISP): 391 (M+H)+.
(b) 10% Pd/C의 존재하에서 에탄올중에 (a) 단계의 생성물을 촉매적으로 수소화하고, 이어서 4-시아노벤조일 클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 결정 형태로 에틸 (S)-3-[1-[2-[4-시아노-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]프로피오네이트를 수득하였다.
융점 108-109℃. MS (EI): 385 (M)+.
실 시 예 110
10% Pd/C의 존재하에서 물/아세트산 (9:1)중에 (Z)-(S)-[[아세틸-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세트산을 촉매적으로 수소화하여, (S)-[[아세틸-1-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세트산을 수득하였다. 융점 230℃ 이상 (분해). MS (ISP): 418 (M+H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 나트륨 보르하이드라이드의 존재하에 N-벤질옥시카보닐-4-피페리돈을 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드와 반응시키고, 이어서 생성물을 아세트산 무수물에 의해 아실화하여, 무색의 오일로서 에틸 아세틸-[1-[벤질옥시카보닐]-피페리딘-4-일]-아미노-아세테이트를 수득하였다.
(b) 에탄올중에 10% Pd/C의 존재하에서 (a) 단계의 생성물을 촉매적으로 수소화하고, 이어서 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ)의 존재하에서 Z-Ala-OH와 결합시키므로써, 무색의 오일로서 에틸 (S)-[[[아세틸-1-[2-벤질옥시카보닐-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세테이트를 수득하였다.
MS (ISP): 456 (M+Na)+.
(c) 아세트산의 존재하에서 에탄올중에 10% Pd/C상에서 (b) 단계의 생성물을 촉매적으로 수소화하고, 이어서 디클로로메탄 및 탄산 수소 나트륨 용액의 두개 상의 혼합물중에 4-시아노벤조일 클로라이드와 반응시키므로써, 무색의 거품으로서 에틸 (S)-[[아세틸-1-[2-[4-시안-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 428 (M+H)+.
(d) (c)단계의 생성물을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 이어서 수산화 나트륨 용액으로 비누화하여, 무색의 결정 형태로 (Z)-(S)-[[아세틸-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세트산을 수득하였다.
MS (ISP): 434 (M+H)+.
실 시 예 111
아세트산 무수물 대신에 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하면서, 실시예 110에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 무색의 거품으로서 에틸 (Z)-(R/S)-[[t-부톡시카보닐-1-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일-아미노]-프로피오닐]-피페리딘-4-일]-아미노]아세테이트를 수득하였다. MS (ISP): 520 (M+H)+.
실 시 예 112
(Z)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 에탄올로 에스테르화하여, 무색의 결정 형태로 에틸 (Z)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다.
융점 180℃ (분해). MS (ISP): 407 (M+H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 4-아미노-벤조니트릴을 멜드럼산 (Meldrum's acid)과 반응시켜, 2-[4-시아노-페닐카바모일]-아세트산을 수득하였다.
(b) O-벤조트리아졸-1-일 -N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트 (HBTU) 및 N-메틸모르폴린의 존재하에서 (a) 단계의 생성물을 t-부틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트 [J.Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]와 결합시켜, t-부틸 [1-[2-[4-시아노-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다.
MS (EI): 401 (M)+.
(c) (b)단계의 생성물을 실시예 75에 기재된 바와 같이 하이드록실아민하이드로클로라이드와 반응시키므로써, t-부틸 (Z)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다.
융점 161-163℃. MS (ISP): 435 (M+H)+.
(d) (c)단계의 생성물을 포름산으로 처리하여, 무색의 결정 형태로 (Z)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 수득하였다.
융점 133-135℃. MS(ISP): 377 (M-H)+.
실 시 예 113
에탄올/아세트산 (15:1)중에 10% Pd/C의 존재하에서 에틸 (Z)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 (실시예 112)를 촉매적으로 수소화하여, 무색의 결정 형태로 에틸 [1-[2-[4-[아미노-이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트의 아세테이트를 수득하였다. 융점 191-192℃. MS (ISP): 391 (M+H)+.
실 시 예 114
0.2N 수산화 나트륨 용액의 존재하에서 에틸 [1-[2-[4-[아미노-이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 에틸 클로로포메이트와 반응시키므로써, 무색의 분말로서 에틸 (E/Z)-[1-[2-[4-[아미노-에톡시카보닐이미노-메틸]-페닐카바모일]-아세틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다. 융점 96-102℃.
MS(ISP): 463 (M+H)+.
실 시 예 115
(Z)-(S)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-벤질옥시]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 에탄올로 에스테르화하여, 무색의 결정 형태로 에틸 (Z)-(S)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-벤질옥시]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= -27.3° (c = 1, 에탄올). 융점 137-138℃. MS (ISP): 408 (M+H)+.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 산화은의 존재하에서 DMF중에 에틸 L-(-)-락테이트를 4-브로모메틸-벤조니트릴과 반응시키고, 이어서 생성물을 1N 수산화 나트륨 용액으로 비누화하여, 담황색 오일로서 (S)-2-(4-시아노-벤질옥시)-프로피온산을 수득하였다. MS (EI): 160 (H-COOH)+.
(b) 실시예 112(b), (c) 및 (d)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 상기 (a)단계의 생성물을 반응시키므로써, (Z)-(S)-[1-[2-[4-[아미노-하이드록시이미노-메틸]-벤질옥시]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 수득하였다. MS (ISP): 380 (M+H)+.
실 시 예 116
하이드록실아민 하이드로클로라이드 170 ㎎, DMSO 10.8 ml 및 트리에틸아민 0.71 ml을 10분동안 20℃에서 교반하고, [1-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 578 ㎎으로 처리하고, 20시간동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 증발시킨다. 메틸렌 클로라이드-알콜 (96:4)로 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그라피하여, 에틸 (E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 343 ㎎을 수득한다. 융점 166-167℃.
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) t-부틸 [1-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 (실시예 77 (a))를 50℃에서 포름산으로 분열시켜, [1-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트 산을 수득한다. 융점 160-165℃.
(b) 5N 에탄올성 염산중에서 상기 생성물로부터 에틸 [1-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다. 융점 79-83℃.
실 시 예 117
실시예 79와 유사한 방법으로, 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 하이드로클로라이드 및 디-t-부틸 디카보네이트로부터, 수지성 거품으로서 이소프로필 (R,S)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부틸]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS: 518 (100, M+H).
실 시 예 118
에틸 (E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸]-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 279 ㎎, OMSO 2.8 ml, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 140 ㎎ 및 트리에틸아민 0.28 ml을 2일동안 20℃에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 진공하에 건조시키고 증발시킨다. 헥산-아세톤 (1:2)으로 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그라피하여, 수지성 거품으로서 에틸 [1-[4-[4-(E)/(Z)-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-(E)/(Z)-하이드록시이미노-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 207 ㎎을 수득한다. MS: 421 (100, M+H).
실 시 예 119
에틸 (E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-폐닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 190 ㎎, 메틸렌 클로라이드 3.8 ml 및 아세트산 무수물 0.05 ml를 4시간동안 20℃에서 교반하였다. 에탄올 0.25 ml를 첨가한 후, 용액을 다시 20분동안 교반하고, 이어서 증발시킨다. 에탄올로부터 에틸 (E)/(Z)-[1-[4-[4-(아세톡시이미노-아미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 170 ㎎을 수득한다. 융점 134-135℃.
실 시 예 120
에틸 (E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 180 ㎎, 아세톤 3.52 ml 및 포름산 0.88 ml를 24시간동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드-에탄올 (97:3)로 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여, 거품으로서 에틸 [1-[4-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 152 ㎎을 수득하였다.
MS: 445 (50, M+H).
실 시 예 121
실시예 116과 유사한 방법으로, 에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터, 에틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다. 융점 172-173℃, [α]20 D= +83.2° (MeOH, c = 0.5%).
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 포름산중에 t-부틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트를 분열시키므로써, 4-피페리디닐옥시-아세트산을 수득한다. 융점 ＞ 270℃.
(b) 5N 에탄올성 HCl중에서 상기 생성물을 에틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트의 하이드로클로라이드로 전환한다. 융점 104-106℃.
(c) 나트륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드의 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 t-부틸 3-(4-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오네이트 및 이소부틸 (R)-2-트리플루오로메틸설포닐옥시-프로피오네이트로부터, 이소부틸 2-(R)-3(R,S)-3-t-부톡시-카보닐-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티레이트를 수득하였다.
(d) 포름산중에 45℃로 가열하므로써, 상기 생성물로부터 이소부틸 (R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티레이트를 수득한다.
[α]20 D= +21° (메탄올, c = 0.5%).
(e) 수산화 리튬으로 수성 THF중에서 상기 생성물을 비누화하여, (R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산을 수득하였다.
융점 125-126℃, [α]20 D= +37.4° (메탄올, c = 0.5%).
(f) (R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산을 에틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트의 하이드로클로라이드와 결합시키므로써, 에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
융점 97-98℃, [α]20 D= +91.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 122
실시예 116과 유사한 방법으로, t-부틸 [1-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터 t-부틸(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다. 융점 188℃.
실 시 예 123
t-부틸 (R)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐-아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 434 ㎎을 메틴렌 클로라이드 4.4 ml 및 트리플루오로아세트산 4.4 ml중에 1시간동안 20℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 수중에 용해시키고 용액을 다시 증발시킨다. 아세토니트릴로부터 (R)-[1-[4-[4- (아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 트리플루오로아세테이트 (1:1) 332 ㎎을 결정화시킨다. 융점 212℃, [α]20 D= +69.0° (메탄올, c = 0.5%)
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) (R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티르산을 t-부틸피페리딘-4-일옥시-아세테이트와 결합시켜, t-부틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, 융점 142℃, [α]20 D= +83.2° (메탄올, c = 0.5%).
(b) 피리딘/트리에틸아민중에 황화 수소에 의해 상기 생성물로부터, 황색 수지로서 t-부틸 (R)-[1-[2-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다. MS: 449(63, M+H), [α]20 D= +76.4° (메탄올, c = 0.5%).
(c) 우선 아세톤중에 요드화 메틸에 의해, 이어서 메탄올중에 암모늄 아세테이트 및 아세트산에 의해, 마지막으로 메틸렌 클로라이드 및 탄산 나트륨 수용액중에 디-t-부릴 디카보네이트에 의해, 상기 생성물을 출발물질로 전환시킨다; HS: 532 (100, M+H), [α]20 D= +64.4° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 124
실시예 116과 유사한 방법으로, 에틸 (R,S) [1-[4-(4-시아노-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터, 거품으로서 에틸 (E)/(Z)-(R,S)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS: 420 (100, M+H).
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 샌드메이어에 따라서 (R,S)-4-(4-아미노-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산을 (R,S)-4-(4-시아노-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산으로 전환한다, 융점 110-113℃.
(b) 상기 생성물을 에틸 4-피페리디닐옥시-아세테이트의 하이드로클로라이드와 결합시켜, 에틸 (R,S) [1-[4-(4-시아노-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다; MS: 387(100, M+H).
실 시 예 125
실시예 116과 유사한 방법으로, 피리딘-3-일메틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터, 수지로서 피리딘-3-일메틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS:483 (100, M+H), [α]20 D= +69.8° (메탄올, c = 0.5%).
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) t-부틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 포름산중에 분열시켜 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산을 수득한다, 융점 185-186°, [α]20 D= +91.6° (메탄올, c = 0.5%).
(b) 상기 생성물을 DCC 및 pTSOH의 존재하에 3-피리딜메탄올에 의해 피리딘중에서 에스테르화시켜, 피리딘-3-일메틸(R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, 융점 123-124℃, [α]20 D= +77.6° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 126
실시예 78과 유사한 방법으로, 에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터 트리플루오로아세테이트 (1:1.9)로서 에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS: 404 (100, M+H).
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 피리딘/트리에틸아민중에서 에틸 (R,S) [1-[4(4-시아노-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 황화 수소에 의해 에틸 (R,S)-[1-[3-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로 전환시킨다. MS: 386 (0.5, M-H2S).
(b) 우선 아세톤중에 요드화 메틸에 의해, 이어서 메탄올중에 암모늄 아세테이트/아세트산에 의해, 최종적으로 메틸렌 클로라이드/물/탄산 나트륨중에 디-t-부틸 디카보네이트에 의해, 상기 생성물을 에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로 전환시킨다. MS: 504(100, M+H).
실 시 예 127
에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트 200 ㎎을 4시간동안 25% 염산 20 ml중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시키고, 잔사를 물에 흡수시키고, 다시 증발 건조시킨다. (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 하이드레이트 (2:3) 하이드로클로라이드 (8:9)를 수득한다. 융점 173-175℃.
실 시 예 128
실시예 79와 유사한 방법으로, 이소부틸 클로로포메이트에 의해 에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트로부터 거품으로서 에틸 (R,S)-[1-[4-[4-(이미노-이소부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS: 504 (100, M+H).
실 시 예 129
실시예 79와 유사한 방법으로, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 아세테이트/요디드 및 에틸 클로로포메이트로부터, 수지로서 에틸 (R)-[1-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다; MS: 476 (36, M+H), [α]20 D= +72.6° (메탄올, c = 0.5%).
하기 절차에 의해 출발물질을 제조할 수 있다:
(a) 에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 피리딘 및 트리에틸아민중에서 황화 수소에 의해 에틸 (R)-[1-[2-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로 전환시킨다, 융점 171-172℃, [α]20 D= +88.4° (메탄올, c = 0.5%).
(b) 아세톤중에 요드화 메틸과 반응시키고, 이어서 메탄올중에 암모늄 아세테이트 및 아세트산과 반응시켜, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 아세테이트/요디드를 수득하였다.
실 시 예 130
실시예 129에서와 마찬가지로, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-이소부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 제조하였다.
MS: 504 (100, M+H), [α]20 D= +70.25° (메탄올, c = 0.4%).
실 시 예 131
실시예 116과 유사한 방법으로, 피리딘-4-일메틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터, 수지로서 피리딘-4-일메틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
MS: 483 (100, M+H), [α]20 D= +71.8° (메탄올, c = 0.5%).
DCC 및 pTSOH의 존재하에서 피리딘중에 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 및 4-피리딜메탄올로부터 출발물질을 수득하였다.
융점 99-104℃, [α]20 D= +69.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 132
실시예 116과 유사한 방법으로, t-부틸 (R,S)-3-[1-[(R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시-아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로부터 t-부틸 (E)- 또는 (Z)-(R,S)-3-[1-[(R)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한다.
MS: 589 (100, M+H), [α]20 D= +60° (메탄올, c = 0.5%).
DCC 및 pTSOH의 존재하에서 피리딘중에 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세트산 및 t-부틸 (R,S)-3-(하이드록시메틸)-피페리딘-1-카복실레이트로부터 출발물질을 수득한다. MS: 556 (100, M+H), [α]20 D= +56° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 133
실시예 129에 기재된 바와 마찬가지로, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-이소프로폭시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 제조하였다.
MS: 490 (100, M+H), [α]20 D= +72° (메탄올, c = 0.4%).
실 시 예 134
실시예 78과 유사한 방법으로, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트로부터 에틸 (R)-[1[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-이세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득한다.
융점 186℃, [α]20 D= +67.4° (메탄올, c = 0.5%).
메틸렌 클로라이드/물/Na2CO3중에 에틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 아세테이트/요디드 및 2급-부틸 디카보네이트로부터 출발물질을 수득한다, MS: 504 (91, M+H), [α]20 D= +66° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 135
에틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트 259 ㎎, DMF 3.9 ml, 트리에틸아민 0.14 ml 및 4-니트로페녹시카보닐 옥시메틸 벤조에이트 159 ㎎을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발 건조시킨다. 메틸렌 클로라이드-이소프로판올 (19:1)에 의해 실리카 겔상에서 잔사를 크로마토그라피하여, 에틸 (R)-[1-[4-[4-(벤조일옥시메톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 223 ㎎을 수득한다,
MS: 582 (100, M+H), [α]20 D= +67.4° (메탄올, c = 0.5%).
비등 벤젠중에서 요도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 및 벤조 산은으로부터 4-니트로페녹시카보닐옥시메틸 벤조에이트를 수득할 수 있다.
실 시 예 136
실시예 135에 기재된 바와 같이, 4-니트로페녹시카보닐옥시메틸 피발레이트에 의해 에틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트로부터, 거품으로서 에틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-피발로일옥시메톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
MS: 562 (100, M+H), [α]20 D= +60.8° (메탄올, c = 0.5%).
4-니트로페녹시카보닐옥시메틸 피발레이트는 비등하는 벤젠중 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 및 은 피발레이트로 부터 수득할 수 있다.
실 시 예 137
실시예 116과 유사한 방법으로, 2-(피리딘-2-일)에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 2-(피리딘-2-일)-에틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다, MS: 497(100, M+H), [α]20 D= +67° (메탄올, c=0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 2-(피리딘-2-일)에탄올로 부터 수득한다, MS: 464(100, M+H), [α]20 D= +72.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 138
실시예 116과 유사한 방법으로, 2-(피리딘-3-일)에틸(R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 2-(피리딘-3-일)-에틸 (R)-(E)/(Z)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다, MS: 497(100, M+H), [α]20 D= +65.8° (메탄올, c=0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 2-(피리딘-3-일)에탄올로 부터 수득한다, MS: 464(100, M+H), [α]20 D= +70.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 139
실시예 78과 유사한 방법으로, t-부틸 (E)- 또는 (Z)-(R,S)-3-[1-[(R)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로 부터 트리플루오로아세테이트(1:2) 로서 (R,S)-피페리딘-3-일-메틸 (E)- 또는 (Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 수득한다, MS: 489(100, M+H), [α]20 D= +45.75° (메탄올, c = 0.4%).
실 시 예 140
실시예 116과 유사한 방법으로, t-부틸 (R)-4-[[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시메틸]-아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로 부터 t-부틸 (E)- 또는 (Z)-(R)-4-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시아세톡시-메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한다, MS: 589(100, M+H), [α]20 D= +58.6° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 t-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 부터 수득한다, MS: 556(100, M+H), [α]20 D= +63.3° (메탄올, c = 0.3%).
실 시 예 141
실시예 78과 유사한 방법으로, t-부틸 (E)- 또는 (Z)-(R)-4-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로 부터 트리플루오로아세테이트(1:3) 로서 피페리딘-4-일-메틸 (E)- 또는 (Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 수득한다.
MS: 489(100, M+H), [α]20 D= +41.5° (메탄올, c = 0.4%).
실 시 예 142
실시예 116과 유사한 방법으로, 2-(피리딘-4-일)에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 2-(피리딘-4-일)-에틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다.
MS: 497(100, M+H), [α]20 D= +67° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 2-(피리딘-4-일)에탄올로 부터 수득하였다.
실 시 예 143
실시예 116과 유사한 방법으로, (R)-1-페닐-에틸(R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 (R)-1-페닐-에틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다. 융점 94℃, [α]20 D= +111.6° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 (R)-1-페닐-에탄올로 부터 수득한다.
[α]20 D= +96.6° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 144
실시예 116과 유사한 방법으로, (S)-1-페닐-에틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 (S)-1-페닐-에틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다, 융점 127℃, [α]20 D= +32.8° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 (S)-1-페닐-에탄올로 부터 수득한다.
[α]20 D= +33.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 145
실시예 116과 유사한 방법으로, (S)-1-(피리딘-4-일)-에틸(R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 (S)-1-(피리딘-4-일)-에틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, [α]20 D= +41° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 (S)-1-(4-피리딜)-에탄올로 부터 수득한다.
[α]20 D= +45.8° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 146
실시예 116과 유사한 방법으로, (R)-1-(피리딘-4-일)-에틸(R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 (R)-1-(피리딘-4-일)-에틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
MS:497(100, M+H), [α]20 D= +96.8° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 (R)-1-(4-피리딜)-에탄올로 부터 수득한다.
융점 115℃, [α]20 D= +112.4° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 147
실시예 116과 유사한 방법으로, 메틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 부터 메틸 (E)/(Z)-(R)-[1-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
융점 147-149℃, [α]20 D= +86° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은, 디사이클로헥실우레아와 함께 부가물(2:1)로서 DCC 및 pTSOH의 존재하에 피리딘중 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 메탄올로 부터 수득한다. 융점 101℃, [α]20 D= +76.2° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 148
실시예 79와 유사한 방법으로, 메틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메탤-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 아세테이트/요오다이드 및 메틸 클로로포메이트로 부터 메틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-메톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, MS:448(100, M+H), [α]20 D= +75.4° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 메틸 (R)-[1-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트는 피리딘 및 트리에틸아민중 황화수소를 사용하여 메틸 (R)-[1-[2-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 전환시킨다. 융점 172-177℃.
(b) 아세톤중 요오드화 메틸과 반응시킨 후 메탄올중 암모늄 아세테이트 및 아세트산과 반응시켜 메틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 아세테이트/요오다이드를 수득하였다.
실 시 예 149
실시예 79와 유사한 방법으로, 메틸 (R)-[1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 아세테이트/요오다이드 및 에틸 클로로포메이트로 부터 메틸 (R)-[1-[4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다.
MS:462(100, M+H), [α]20 D= +66° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 150
214㎎의 피리딘-3-일메틸 (R)-[1-[4-[4-[t-부톡시카보닐이미노-(이소부톡시카보닐-t-부톡시카보닐-아미노)-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 및 피리딘-3-일메틸 (R)-[1-[4-[4-[(디-t-부톡시카보닐-아미노)-이소부톡시카보닐이미노-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트의 혼합물을 20℃의 1.2㎖의 메틸렌 클로라이드 및 1.2㎖의 트리플루오로아세트 산중에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 진공에서 분리하고, 상기 잔사는 에틸 아세테이트중에 용해시키고 희석 NaHCO3용액, 물 및 포화 NaCl 용액으로 연속 세척하고, 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 포움 형태로 151㎎의 피리딘-3-일메틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-이소부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득한다.
MS:567 (100, M+H), [α]20 D= +61° (메탄올, c = 0.2%).
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 에틸 (R)-[1-[4-[4-(이미노-이소부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트는 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 아세토니트릴중 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 에틸 (R)-[1-[4-[4-[t-부톡시카보닐이미노-(이소부톡시카보닐-t-부톡시카보닐-아미노)-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 및 에틸 (R)-[1-[4-[4-[(디-t-부톡시카보닐아미노)-이소부톡시카보닐이미노-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트로 전환시킨다.
(b) 수성 THF중 LiOH로 검화한 후 (R)-[1-[4-[4-[t-부톡시카보닐이미노-(이소부톡시카보닐-t-부톡시카보닐-아미노)-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산 및 (R)-[1-[4-[4-[(디-t-부톡시카보닐-아미노)-이소부톡시카보닐이미노-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세트 산의 혼합물을 수득하였다.
(c) 이를 피리딘중에서 3-하이드록시메틸-피리딘, DCC 및 p-TsOH를 사용하여 피리딘-3-일메틸 (R)-[1-[4-[4-[t-부톡시카보닐이미노-(이소부톡시카보닐-t-부톡시카보닐-아미노)-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 및 피리딘-3-일메틸(R)-[1-[4-[4-[(디-t-부톡시카보닐-아미노)-이소부톡시카보닐이미노-메틸]-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트의 혼합물을 수득하였다.
실 시 예 151
실시예 79와 유사한 방법으로, t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]-아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 아세테이트/요오다이드 및 메틸 클로로포메이트로 부터 t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-4-[4-(이미노-메톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한다.
MS:631 (100, M+H), [α]20 D= +57.2° (메탄올, c = 0.5%).
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) t-부틸 (R,S)-3-[1-[(R)-4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트는 피리딘 및 트리에틸아민중 H2S를 사용하여 t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-2-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로 전환시킨다.
MS:590 (100, M+H), [α]20 D= +58.8° (메탄올, c = 0.5%).
(b) 아세톤중 요오드화 메틸과 반응시킨 후 메탄올중 암모늄 아세테이트 및 아세트산과 반응시켜 t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 아세테이트/요오다이드를 수득하였다.
실 시 예 152
실시예 79와 유사한 방법으로, t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 아세테이트/요오다이드 및 에틸 클로로포메이트로 부터 t-부틸 (R,S)-3-[[1-[(R)-4-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세톡시메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 수득한다.
MS:645 (100, M+H), [α]20 D= +56.2° (메탄올, c = 0.5%).
실 시 예 153
실시예 79와 유사한 방법으로, 에틸 (R)-1-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트 아세테이트/요오다이드 및 메틸 클로로포메이트로 부터 에틸 (R)-1-[4-[4-(이미노-메톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-피페리딘-4-일옥시]아세테이트를 수득하였다.
실 시 예 154
실시예 116과 유사한 방법으로, 에틸 [4-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로 부터 에틸 (E)/(Z)-[4-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 174-175℃.
실 시 예 155
실시예 116과 유사한 방법으로, 에틸 (R,S)-[4-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세테이트로 부터 에틸 (E)/(Z)-(R,S)-[4-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 166-167℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 아세트산중 에틸[4-(1-옥소-프로필)-페녹시]-아세테이트 및 브롬으로 부터 에틸 (R,S)-[4-(2-브로모-1-옥소-프로필)-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 72-76℃
(b) 나트륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드의 존재하에 아세톤중 t-부틸 3-(4-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 사용하여 에틸 [4-[3-t-부톡시카보닐-3-(4-시아노벤조일)-2-메틸-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트(라세미 거울상이성질체 혼합물); MS:406(1.7, M - COOC2H5)로 전환시킨다.
(c) 포름산 중에서, 에틸 (R,S)-[4-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세테이트를 수득한다, 융점 117-123℃.
실 시 예 156
365㎎의 에틸 [4-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시]아세테이트를 20㎖의 0.1N 에탄올성 하이드록실아민 용액중에서 4일 동안 20℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 증발시킨다. CH2Cl2-에탄올(98:2)을 사용하여 실리카겔 상에서크로마토그라피하여 에틸[4-[ (E)/(Z)-4-[(E)/(Z)-4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-1-하이드록시이미노-4-옥소-부틸]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 180-181℃.
실 시 예 157
84㎎의 [4-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]아세트 산 및 1.7㎖의 포름산을 7시간 동안 20℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 상기 잔사를 물에 용해시켜 다시 증발시킨다. 상기 고형 잔사를 물에 현탁시키고, 암모니아를 사용하여 pH를 8로 조절하고, 흡입 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 50㎎의 [4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세트 산을 수득한다, 융점 284℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) CH2Cl2및 물중 에틸 [4-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]아세테이트(1:1)는 Na2CO3의 존재하에 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 에틸 [4-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로 전환시킨다, 융점 164℃.
(b) EtOH중 NaOH로 검화한 후 [4-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세트 산을 수득한다, 융점 284℃(분해).
실 시 예 158
278㎎의 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 4㎖의 DMSO 및 0.56㎖의 트리에틸아민을 10 분 동안 20℃에서 교반하였다. 146㎎의 에틸 [4-[4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세테이트를 첨가한 후, 상기 혼합물을 3일 동안 20℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 후 증발시킨다. CH2Cl2-EtOH(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 42㎎의 에틸 [4-[4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-1,4-비스-하이드록시이미노-부틸]-페녹시]-아세테이트(모든 옥심:E 또는 Z)를 수득한다, 융점 210℃(분해).
실 시 예 159
실시예 116과 유사한 방법으로, 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시]아세테이트로 부터 에틸 (E)/(Z)-(R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 무색 수지로서 수득한다, MS:485 (100, M+H).
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) K2CO3의 존재하에 아세트산중 4-하이드록시-1-(4-하이드록시-페닐)-부탄-1-온 및 에틸 브로모아세테이트로 부터 에틸[4-(4-하이드록시-부티릴)-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 64-66℃.
(b) 피리딘중 아세트 산 무수물을 사용하여 에틸 [4-(4-아세톡시-부티릴)-페녹시]-아세테이트를 수득한다, 융점 94-96℃.
(c) 아세트산 중 브롬을 사용하여 에틸 [4-(4-아세톡시-2-브로모-부티릴)-페녹시]-아세테이트를 수득하였다.
(d) 나트륨 비스-(트리메틸실릴)-아미드의 존재하에, 아세톤중에서 t-부틸 3-(4-시아노-페닐)-3-옥소-프로피오네이트를 사용하여 t-부틸 5-아세톡시-2-(4-시아노-벤조일)-3-(4-에톡시카보닐메톡시-벤조일)-펜타노에이트(라세미 거울상이성질체 혼합물)를 수득한다, MS: 478(0.2, M-CO2Et).
(e) 포름산중에서 40℃로 가열한 후 크로마토그라피하여 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시] 아세테이트를 수득한다, 융점 102-104℃.
실 시 예 160
425㎎의 에틸 (R,S)-[4-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 40㎖의 아세트산중에서 2.5 시간 동안 40℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 건고상태로 증발시킨다. 에텔 아세테이트-에테르로 부터 239㎎의 에틸 (R,S)-[4-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 아세테이트(1:1)로서 수득한다, 융점 198℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 에틸 (R,S)-[4-[4-(4-시아노-페닐)-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]아세테이트는 피리딘 및 트리에틸아민중 H2S를 사용하여 에틸 (R,S)-[4-[2-메틸-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-페녹시]아세테이트로 전환시킨다, 융점 112-113℃,
(b) 먼저, 아세톤중 요오드화 메틸을 사용하고 이후에 메탄올 중 암모늄 아세테이트 및 아세트산을 사용한 후 최종적으로 메틸렌 클로라이드/물/Na2CO3중 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 에틸 (R,S)-[4-[4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, MS497(100, M+H).
실 시 예 161
실시예 79와 유사한 방법으로, 에틸 (R,S)-[4-[4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트 및 이소부틸 클로로포메이트로 부터 에틸 (R,S)-[4-[4-[4-(이미노-이소부톡시카보닐아미노-메틸)-페닐]-2-메틸-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수지로서 수득한다, MS497(100, M+H).
실 시 예 162
실시예 160과 유사한 방법으로, 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로 부터 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-[4-(아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 아세테이트(1:1)로서 수득한다, 융점 183℃.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-(4-시아노-페닐)-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로 부터 피리딘 및 트리에틸아민 중 H2S를 사용하여 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-옥소-4-(4-티오카바모일-페닐)-부티릴]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다.
MS508(100, M+Na).
(b) 먼저, 아세톤중 요오드화 메틸을 사용하고 이후에 메탄올 중 암모늄 아세테이트 및 아세트산을 사용한 후 최종적으로 메틸렌 클로라이드/물/Na2CO3중 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여 에틸 (R,S)-[4-[2-(2-아세톡시-에틸)-4-[4-(t-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐]-4-옥소-부티릴]-페녹시]-아세테이트로 전환시킨다.
MS569(100, M+H).
실 시 예 163
10㎖의 디클로로메탄중 413㎎의 에틸 (Z)-(S)-[4-[2-[4-(아미노-하이드록시이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트 및 120㎎의 4-메틸모르폴린 용액을 10㎖의 디클로로메탄중 98㎎의 트리포스겐으로 0℃에서 처리하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축시킨다. 상기 잔사를 에테르중에 현탁시키고 흡입 여과하여 제거하였다. 50㎎의 에틸(S)-[4-[2-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP):440(M+H)+.
실 시 예 164
10㎖의 디클로로메탄 및 10㎖의 포화 NaHCO3용액중 650㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 현탁액에 2㎖의 디클로로메탄중 120㎎의 S-에틸-클로로티오포메이트 용액을 첨가하고 상기 혼합물을 47 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고 디클로로메탄 상을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한 후, 230㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-(아미노-에틸설파닐카보닐이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +75.1° (c=0.7, 클로로포름).
실 시 예 165
10㎖의 테트라하이드로푸란중 190㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-[아미노-(2-t-부틸-디메틸실라닐옥시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시-아세테이트 용액을 0.3㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M)로 -20℃에서 처리하고 2 시간 동안 실온에서교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 추출하여 건조시킨 후 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(에틸 아세테이트/5% 에탄올)상에서 크로마토그라피하여 56㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-[아미노-(2-하이드록시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, MS (ISP):486(M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
4㎖ 디클로로메탄중에 용해시킨 98㎎의 트리포스겐을 0℃에서 8㎖의 디클로로메탄중 230㎎의 2-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-에탄올 및 101㎎의 4-메틸모르폴린 용액에 가한후 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 10㎖의 디클로로메탄 및 10㎖의 포화 Na2CO3용액중 510㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 현탁액에 연속해서 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 상을 분리하고 유기상은 물로 세척하여 건조시키고 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한 후, 200㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-[아미노-(2-t-부틸-디메틸실라닐옥시-에톡시카보닐이미노)-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, Rf=0.73(에틸 아세테이트).
실 시 예 166
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 104㎎의 2-아세톡시에탄올로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:4)상에서 크로마토그라피한 후 75㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-[(2-아세톡시-에톡시카보닐이미노)-아미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP) : 528 (M+H)+.
실 시 예 167
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 118㎎의 2-하이드록시-에틸 프로피오네이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:4)상에서 크로마토그라피한 후 175㎎의 (S)-2-[[4-[2-(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-에틸 프로피오네이트를 수득한다, MS (ISP):542 (M+H)+.
실 시 예 168
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 132㎎의 2-하이드록시-에틸 이소부티레이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한 후 42㎎의 (S)-2-[[4-[2-(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-에틸 2-메틸프로피오네이트를 수득한다, MS (ISP):556 (M+H)+.
실 시 예 169
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 130㎎의 2-하이드록시-에틸 메타크릴레이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:3)상에서 크로마토그라피한 후 160㎎의 (S)-2-[[4-[2-[(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-에틸 2-메틸-아크릴레이트를 수득한다, MS (ISP):554 (M+H)+.
실 시 예 170
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 166㎎의 2-하이드록시-에틸 벤조에이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한 후 130㎎의 (S)-2-[[4-[2-[(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-에틸 벤조에이트를 수득하였다. MS(ISP) : 590 (M+H)+.
실 시 예 171
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 224㎎의 2-하이드록시-에틸 2-아세톡시벤조에이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:4)상에서 크로마토그라피한 후 210㎎의 (S)-2-[[4-[2-(4-에톡시-카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-에틸 2-아세톡시벤조에이트를 수득하였다. MS(ISP) : 648 (M+H)+.
실 시 예 172
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 511㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 103㎎의 아세트산 2-하이드록시-에틸 아미드로 부터 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피한 후 54㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-[(2-아세틸아미노-에톡시카보닐이미노)-아미노-메틸]-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, MS (ISP):527 (M+H)+.
실 시 예 173
5㎖의 디클로로메탄 및 5㎖의 테트라하이드로푸란중 263㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트, 217㎎의 4-니트로-페녹시카보닐옥시메틸 아세테이트 및 165㎖의 4-메틸모르폴린 현탁액을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:4)상에서 크로마토그라피하여 193㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[4-(아세톡시메톡시카보닐이미노-아미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 수득한다, [α]20 D= +65.0° (c=0.6, 클로로포름).
실 시 예 174
실시예 165(a)의 방법과 유사한 방법으로, 250㎎의 에틸 (S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 트리플루오로아세테이트 및 104㎎의 에틸 (S)-락테이트로 부터 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한 후 160㎎의 메틸 (S)-2-[[4-[(S)-2-(4-에톡시카보닐메톡시-페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-페닐]-이미노-메틸카바모일옥시]-프로피오네이트를 수득한다, MS (ISP):528 (M+H)+.
실 시 예 175
실시예 31과 유사한 방법으로, 380㎎의 메틸 1-(8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일아세틸)-피페리딘-4-일옥시아세테이트로 부터, 암모늄 아세테이트와 반응시키고, 반응 용액을 농축시키고, 에테르와 함께 생성물을 침전시킨 후, 130㎎의 메틸 1-[8-(아미노-이미노-메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일아세틸]-피페리딘-4-일옥시아세테이트를 아세테이트로서 수득하였다. MS(ISP) : 419 (M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 25㎖의 디클로로메탄 및 25㎖의 디메틸포름아미드중 1.63g의 4-시아노살리실 산 및 1.26g의 N-하이드록시숙신이미드 용액을 0℃에서 2.06g의 디사이클로헥실카보디이미드로 처리하고 16 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 침전물을 흡입 여과하여 제거하였다 1.4㎖의 트리에틸아민 및 1.38g의 N-(2-하이드록시에틸)글리신 t-부틸 에스테르(EP 288256)를 모액에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 농축시키고 상기 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피하여 475㎎의 t-부틸[(4-시아노-2-하이드록시-벤조일)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-아세테이트를 수득하였다. MS(ISP) : 321 (M+H)+.
(b) 5㎖의 테트라하이드로푸란중 378㎎의 디에틸 아조디카복실레이트를 0℃에서 10㎖의 테트라하이드로푸란중 464㎎의 t-부틸[(4-시아노-2-하이드록시-벤조일)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-아세테이트 및 570㎎의 트리페닐포스핀 용액에 적가하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시키고 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피하여 300㎎의 t-부틸 8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일-아세테이트를 수득하였다. MS(EI) : 246 (M-56).
(c) 실온에서 4㎖의 디클로로메탄 및 2㎖의 트리플루오로아세트산중 선행 단계의 생성물 300㎎중 에스테르 그룹을 분리하였다. 상기 용액을 농축시키고 잔사를 에테르로 흡입 여과하여 제거하고 50㎖의 디메틸포름아미드중에 용해시키고 292㎎의 4-메틸모르폴린, 597㎎의 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 330㎎의 메틸 4-피페리딘옥시아세테이트 하이드로클로라이드로 처리하였다. 16시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 상기 용액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 유기 상을 1M KHSO4용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피하여 400㎎의 메틸 1-(8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일아세틸)-피페리딘-4-일옥시-아세테이트를 수득하였다. MS(ISP) : 402 (M+H)+.
실 시 예 176
(a) 350㎎의 에틸 (S)-[1-[2-(8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일)-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 황화 수소, 요오드화 메틸 및 암모늄 아세테이트로 처리함으로써 실릴화된 실리카겔 RP18 상에서 크로마토그라피한 후 163㎎의 에틸 (S)-[1-[2-[8-(아미노-이미노-메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP) : 447 (M+H)+.
(b) 3㎖의 디클로로메탄 및 3㎖의 포화 NaHCO3 용액중 135㎎의 에틸 (S)-[1-[2-[8-(아미노-이미노-메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트 트리플루오로아세테이트에 29㎎의 에틸 클로로포메이트를 첨가한 후 이어서 상기 혼합물을 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수성 상은 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 상은 물로 세척하고 건조한 후 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피하여 86㎎의 에틸 (S)-[1-[2-[8-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP) : 519 (M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 10㎖의 디클로로메탄중 1g의 t-부틸 D-락테이트 및 0.95 ㎖의 트리에틸아민 용액을 0℃에서 1.93g의 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 다시 0.95㎖의 트리에틸아민으로 처리하고 1.43g의 O-t-부틸-디메틸실릴-아미노에탄올로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피 하였다. 990㎎의 t-부틸 (S)-2-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸아미노]-프로피오네이트를 수득하였다. MS(EI) : 246 (M-57).
(b) 실시예 175 a)와 유사한 방법으로 5g의 4-시아노살리실산을 4.36g의 선행 단계의 생성물과 반응시키고 잔사를 증발시켜 실리카겔(헥산/t-부틸 메틸 에테르 2:1)상에서 크로마토그라피하였다. 1.19g의 t-부틸 (S)-2-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(4-시아노-2-하이드록시-벤조일)-아미노]-프로피오네이트를 수득하였다.
MS(EI) : 449 (M+H)+.
(c) 25㎖의 에테르중 1.19g의 선행 단계의 생성물 용액을 2.7 ㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M)로 처리하고, 실온에서 16 시간동안 교반하고, 1M H3PO4용액 및 포화 NaCl용액으로 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피하여 704㎎의 t-부틸 (S)-2-[(4-시아노-2-하이드록시-벤조일)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-프로피오네이트를 수득하였다. MS(ISP) : 335 (M+H)+.
(d) 실시예 175(b)와 유사한 방법으로 선행 단계의 생성물 669㎎을 반응시킨 후 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피하여 345㎎의 t-부틸 (S)-2-(8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일)-프로피오네이트를 수득하였다.
MS(EI) : 260 (M-56).
(e) 실시예 175(c)와 유사한 방법으로 340㎎의 선행 단계의 생성물을 243㎎의 에틸 4-피페리딘옥시아세테이트와 반응시킨다. 상기 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:3)상에서 크로마토그라피한 후 365㎎의 에틸 (S)-[1-[2-(8-시아노-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4-일]-프로피오닐]-피페리딘-4-일옥시]-아세테이트를 수득한다, [α]20 D= -18.8° (c=0.6, 클로로포름).
실 시 예 177
실시예 176(b)에 따라서, 80㎎의 에틸 (R,S)-4-[2-[4-(아미노-이미노-메틸)-2-메톡시-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시아세테이트 하이드로요오다이드를 22㎎의 에틸 클로로포메이트와 반응시킨 후 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:3)상에서크로마토그라피하여 58㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-(아미노-에톡시카보닐이미노-메틸)-2-메톡시-벤조일아미노]-프로피오닐]-페녹시]-아세테이트를 무색 오일 형태로 수득하였다.
MS(ISP) : 500 (M+H)+.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 30㎖의 디클로로메탄 및 30㎖의 디메틸포름아미드중 1.92g의 4-시아노살리실 산 및 1.49g의 N-하이드록시숙신이미드 용액을 2.43g의 디사이클로헥실카보디이미드로 0℃에서 처리하고, 16 시간 동안 -14℃ 내지 15℃에서 교반하였다. 상기 침전물 흡입 여과하여 제거하고 4-시아노살리실 산 하이드록시숙신이미드 에스테르를 함유하는 모액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(b) 0℃에서 디클로로메탄 40㎖중의 트리메틸실릴 요오다이드 1.75㎖를 사용하여 4.1g의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시 아세테이트(실시예 23(a))에서 BOC그룹을 분리하였다. 디옥산 중의 4N HCl 8㎖를 가한후 반응용액을 농축하고, 잔사를 40㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 2.6㎖의 4-메틸모르폴린과 함께, 상기 단계에서 수득하고 4-시아노살리실산 하이드록시숙신이미드 에스테르를 함유하는 모액에 가하였다. 16시간후에 실온에서 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하였다(헥산/에틸 아세테이트 3:1). 2.98g의 에틸 (S)-[4-[2-(4-시아노-2-하이드록시벤조일아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 397(M+H)+.
(c) 디메틸포름아미드 20㎎중의 탄산칼륨 830㎎의 존재하에 실온에서 2시간동안 상기 단계의 생성물 792㎎을 요오드화메틸 0.19㎖로 알킬화시키고, 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트 3:1)한후 580㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-(4-시아노-2-메톡시벤조일아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 411(M+H)+.
(d) 실시예 31과 유사하게, 상기 단계의 생성물 290㎎을 황화수소, 요오드화메틸 및 암모늄 아세테이트와 반응시키고, 반응 용액을 절반으로 농축시키고, 생성물을 에테르를 가하여 침전시켰다. 183㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-(아미노이미노메틸)-2-메톡시벤조일아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트 하이드로요오다이드를 수득하였다.
MS(ISP): 428(M+H)+.
실 시 예 178
1.4g의 에틸 (R,S)-[4-[2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트를 실시예 31과 유사하게 황화수소, 요오드화 메틸 및 암모늄 아세테이트와 반응시키고, 증발잔사를 실릴화된 실리카 겔 RP 18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피한후 410 ㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트 하이드로요오다이드를 수득하였다.
MS(ISP): 398(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 테트라하이드로푸란 80㎖중의 4-브로모벤조니트릴 10.92g의 용액을 -78℃에서 37.5㎖의 1.6N n-부틸리튬에 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분동안 교반하고, 동일한 온도에서 테트라하이드로푸란 80㎖중의 (S)-2-t-부톡시카보닐아미노-N-메톡시-N-메틸프로피온아미드 4.65g에 가하고, -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 적색 반응용액을 1M H3PO4에 부었다. 에테르로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 유기 상을 세척하고, 건조시키고, 용액을 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그라피한후 3.68g의 t-부틸 (S)-2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소에틸카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= -57°(c=1, 클로로포름).
(b) 실시예 177(b)와 유사하게 상기 단계의 생성물 1.92g에서 BOC 그룹을 제거하였다. 생성된 아민 하이드로클로라이드를 0℃에서 피리딘 20㎖중의 4-t-부틸디메틸실라닐옥시벤조일 클로라이드 1.89g에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피하여 1.84g의 (S)-4-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-N-[2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]벤즈아미드를 수득하였다. [α]20 D= +45.9°(c=0.7, 클로로포름).
(c) 상기 단계의 생성물 1.81g을 탈보호하여 1.4g의 (R,S)-N-[2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸-4-하이드록시벤즈아미드를 수득하였다. MS(ISP): 293(M-H)+.
(d) 디메틸포름아미드중의 K2CO3의 존재하에 실온에서 2시간 동안 상기 단계의 생성물 1.4g을 에틸 브로모아세테이트 0.65㎖로 알킬화시키고, 용매를 제거하고, 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:1)상에서 크로마토그라피하여 1.23g의 에틸 (R,S)-[4-[2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소에틸카바모일]페녹시]아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 381(M+H)+.
실 시 예 179
에테르 1㎖중의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-[아미노-(t-부틸디메틸실라닐옥시이미노)메틸]페닐]-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트 50㎎의 용액을 0.1㎖의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란중 1M)와 함께 0℃에서 1시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피하였다. 11㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-[아미노하이드록시이미노메틸)페닐]-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 414(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
실시예 31과 유사하게, 0.6g의 에틸 (R,S)-[4-[2-(4-시아노페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트를 황화수소 및 메틸 요오다이드와 반응시켰다. 147㎎의 O-t-부틸디메틸실릴하이드록시아민을 실온에서 2시간동안 교반하여 테트라하이드로푸란 6㎖중의 메틸티오이민을 생성시켰다. 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 3:2)상에서 크로마토그라피하여 50㎎의 에틸 (R,S)-[4-[2-[4-[아미노-(t-부틸디메틸실라닐옥시이미노)메틸]페닐]-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]페녹시]아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 414(M-113).
실 시 예 180
에탄올 20㎖ 및 아크릴로니트릴 20㎖중의 에틸 (S)-4-(2-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 하이드로클로라이드 743㎎으로부터 80℃에서 5일후 증발잔사를 실리카겔(디클로로메탄/5% 메탄올)상에서 크로마토그라피한후 250㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시아세틸아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 446(M+H)+.
디클로로메탄 10㎖중의 에틸 (S)-[4-[2-[1-(2-시아노에틸)피페리딘-4-일옥시아세틸아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트 250㎎의 용액을 0℃에서 128㎎의 메타-클로로퍼벤조산으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3용액 및 포화 NaCl용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 140㎎의 에틸 (S)-[4-[2-(1-하이드록시피페리딘-4-일옥시아세틸아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 409(M+H)+.
실 시 예 181
285㎎의 에틸 (S)-4-(2-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노프로피오닐)페녹시아세테이트, 0.11㎖의 4-메틸모르폴린 및 217㎎의 4-니트로페녹시카보닐옥시메틸 아세테이트의 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1;2)상에서 크로마토그라피하였다. 205㎎의 아세톡시메틸 (S)-4-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복시레이트를 수득하였다. [α]20 D= +23.7°(c=0.35, 클로로포름).
실 시 예 182
디클로로메탄 60㎖ 및 트리플루오로아세트산 30㎖중의 t-부틸(S)-4-[1-t-부톡시메틸-2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-2-옥소-에틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트 3.45g에서 BOC 보호그룹을 분리하고, 용매를 농축하고 잔사를 실리화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피한후 1.9g의 에틸 (S)-[4-[3-하이드록시-2-(2-피페리딘-4-일옥시아세틸아미노)프로피오닐[페녹시]아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 409(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 실시예 177(b)와 유사하게, BOC 그룹을 3.5g의 에틸 (S)-4-[3-t-부톡시-2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐]페녹시아세테이트(실시예 7(d))에서 분리하고,생성된 아민을 실온에서 16시간동안 디클로로메탄 60㎖중의 TPTU 2.95g 및 4-메틸모르폴린 1.82㎖의 존재하에 2.57g의 1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일옥시아세트산과 함께 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한후, 3.5g의 t-부틸 (S)-4-[1-t-부톡시-메틸-2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-2-옥소-에틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 565(M+H)+.
실 시 예 183
실시예 181과 유사하게, 480㎎의 에틸 (S)-[4-[3-하이드록시-2-(2-피레리딘-4-일옥시-아세틸아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 367㎎의 4-니트로페녹시카보닐옥시메틸 아세테이트와 반응시키고, 잔사를 실리카겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그라피하였다. 161㎎의 에틸 (S)-[4-[2-[(1-아세톡시메톡시카보닐피페리딘-4-일옥시)아세틸아미노]-3-하이드록시프로피오닐]페녹시]아세테이트를 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 525(M+H)+.
실 시 예 184
디클로로메탄 10㎖ 및 트리플루오로아세트산 5㎖중의 t-부틸 (S)-4-[[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]메틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트 800㎎의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하여 509㎎의 에틸 (S)-4-[2-[메틸(피페리딘-4-일옥시아세틸)아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 407(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) (S)-N-t-부톡시카보닐-N-메틸-2-아미노프로피온산 5g을 TPTU 8.77g 및 4-메틸모르폴린 5.96㎖의 존재하에 디클로로메탄 100㎖중의 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 2.88g으로 커플링시키고, 실온에서 16시간동안 교반한후 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:1)상에서 크로마토그라피하여 4.43g의 t-부틸 (S)-[1-(메톡시메틸카바모일)에틸]메틸카바메이트를 수득하였다.
[α]20 D= -62.3°(c=1, 클로로포름).
(b) 상기 단계의 생성물 4.1g을 실시예3(a)와 유사하게 p-브로모-t-부틸디메틸실릴페놀과 반응시키고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 95:5)상에서 크로마토그라피한후 2.82g의 t-부틸 (S)-[2-(4-t-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-1-메틸-2-옥소에틸]메틸카바메이트를 무색 오일로 수득하였다. [α]20 D= -127.0°(c=0.5, 클로로포름).
(c) 상기 단계의 생성물 2.2g을 실시예 3(b)와 유사하게 탈보호시켜 1.41g의 t-부틸 (S)-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]메틸카바메이트를 수득하였다. [α]20 D= -179.4°(c=0.7, 클로로포름).
(d) 상기 단계의 생성물 615㎎을 실시예 3(c)와 유사하게 알킬화시키고, 증발 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)상에서 크로마토그라피하여 674㎎의 에틸 (S)-[4-[2-(t-부톡시카보닐메틸아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= -135.0°(c=0.5, 클로로포름).
(e) -78℃에서 실시예 177(b)와 유사하게 상기 단계의 생성물 810㎎에서 BOC 그룹을 분리하였다. 생성된 아민을 실온에서 20시간동안 디클로로메탄 30㎖중의 TPTU 570㎎ 및 4-메틸모르폴린 0.39㎖의 존재하에 1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일옥시아세트산 498㎎과 함께 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피한후 890 ㎎의 t-부틸 (S)-4-[[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]메틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 507(M+H)+.
실 시 예 185
디클로로메탄 5㎖ 및 트리플루오로아세트산 2.5㎖중의 t-부틸 (S)-4-[2-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]에틸]피페리딘-1-카복실레이트 850㎎의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 농축하였다. 760㎎의 에틸 (S)-[4-[2-(3-피페리딘-4-일프로피오닐아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트 트리플루오로아세테이트를 무색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 391(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
실시예 177(b)와 유사하게 740㎎의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트에서 BOC 그룹을 분리하였다. 생성된 아민을 실온에서 16시간동안 디클로로메탄 10㎖중의 TPTU 570 ㎎ 및 4-메틸모르폴린 0.46㎖의 존재하에 1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일프로피온산 500㎎과 함께 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 2:3)상에서 크로마토그라피한후 890㎎의 t-부틸 (S)-4-[2-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로 수득하였다. MS(ISP): 491(M+H)+.
실 시 예 186
300㎎의 에틸 (S)-[4-[2-(3-피페리딘-4-일프로피오닐아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트 트리플루오로아세테이트로부터 실시예 181과 유사하게 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:2)상에서 크로마토그라피한후 140㎎의 에틸 (S)-4-[2-[3-(1-아세톡시메톡시카보닐피페리딘-4-일)프로피오닐아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다.
MS(ISP): 507(M+H)+.
실 시 예 187
디클로로메탄 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 1㎖중의 t-부틸 (R)-3-[(S)-1-(4-에톡시카보닐메톡시벤조일)에틸카바모일메톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 100㎎의 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 70㎎의 에틸 [4-[(S)-2-[(R)-2-피롤리딘-3-일옥시아세틸아미노]프로피오닐]페녹시]아세테이트 트리 플루오로아세 테이트를 수득하였다. MS(ISP): 379(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 500㎎의 황산수소 테트라부틸암모늄의 존재하에 톨루엔 50㎖ 및 50% NaOH 50㎖중의 t-부틸 브로모아세테이트 3.85㎖와 t-부틸 (R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트 4.1g의 상 전이 반응을 1시간후에 완결시켰다. 유기 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 3:1)상에서 크로마토그라피한후 4.98g의 t-부틸 (R)-3-t-부톡시카보닐메톡시피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ISP): 302(M+H)+.
(b) 디클로로메탄 50㎖ 및 트리플루오로아세트산 25㎖중의 상기 단계의 생성물 4.95g의 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 디옥산 40㎖ 및 1N NaOH 40㎖에 용해시키고, 실온에서 디옥산 40㎖중의 디-t-부틸 디카보네이트 4.3g으로 처리하고, 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 유기 상을 1N NaOH의 세척하고, 수성 상을 3N HCl로 산성화시켰다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 에테르 상을 농축하여 0.72g의 t-부틸 (R)-3-카복시메틸피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. 이의 360㎎을 TPTU 446㎎ 및 4-메틸모르폴린 0.33㎖의 존재하에 디클로로메탄 15㎖중의 실시예 177(b)에 따라탈보호시킨 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트와 반응시켰다. 반응 용액을 농축하고, 잔사를 크로마토그라피하여 100㎎의 t-부틸 (R)-3-[(S)-1-(4-에톡시카보닐메톡시벤조일)에틸카바모일메톡시]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ISP): 479(M+H)+.
실 시 예 188
디클로로메탄 4㎖ 및 트리플루오로아세트산 2㎖중의 t-부틸 (S)-6-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트 290㎎의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 174㎎의 에틸 (S)-[4-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일카보닐아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트 트리플루오로아세테이트를 수득하였다.
[α]20 D= +51.7°(c=0.6, DMSO).
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 디옥산 10㎖ 및 1N NaOH 10㎖중의 디-t-부틸 디카보네이트 1.38g을 0℃에서 디옥산 10㎖ 및 1N NaOH 2㎖중의 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 1.46g의 용액에 동시에 가하였다. 실온에서 3시간동안 교반한후 반응 혼합물을 1N HCl로 pH 5로 조정하고, 에테르로 추출하고, 에테르 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 1.07g의 t-부틸6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 수득하였다. MS(EI): 192(M-57).
(b) -15℃에서 디클로로메탄 10㎖중의 상기 단계의 생성물 918㎎의 용액을 트리에틸아민 1.2㎖로, 이어서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 0.7㎖로 처리하고, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 침전물을 흡입하에 여과하고, 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 7:1)상에서 크로마토그라피하였다. 1.02g의 t-부틸 6-트리플루오로메틸설포닐옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 수득하였다. MS(EI):324(M-57).
(c) 상기 단계의 생성물 950㎎을 80℃에서 2시간동안 DMSO 4㎖ 및 메탄올 2.6㎖중의 아세트산 팔라듐 17㎎, 1,3-비스-(디페닐포스피노)프로판 32㎎ 및 트리에틸아민 0.4㎖의 존재하에 CO와 반응시켰다. 반응 용액을 포화 NaCl 용액으로 희석시키고, 에테르로 추출하고, 에테르 상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 443㎎의 2-t-부틸 6-메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,6-디카복실레이트를 수득하였다.
MS(ISP): 292(M+H)+.
(d) 실온에서 6시간동안 상기 단계의 생성물 387㎎을 메탄올 9㎖ 및 물 1㎖중의 NaOH 213㎎으로 비누화하였다. 반응 용액을 농축하고, 물로 희석하였다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 1N HCl로 pH 5로 조정하고, 침전물을 흡입하에 여과하였다. 결정체를 물로 세척하고, 건조시킨후 274㎎의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-t-부틸 에스테르를 수득하였다. MS(EI): 220(M-57).
(e) 실시예 177(b)와 유사하게 313㎎의 에틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트에서 BOC 보호그룹을 분리하여 아민을 생성시켰다. 이를 실온에서 48시간동안 디클로로메탄 10㎖중의 상기 단계의 생성물 247㎎, TPTU 264㎎ 및 4-메틸모르폴린 0.20 ㎖와 함께 교반하였다. 증발잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:1)상에서 크로마토그라피한후 444㎎의 t-부틸 (S)-6-[2-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸카바모일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트를 수득하였다. [α]20 D= +51.3°(c= 0.4, 클로로포름).
실 시 예 189
메탄올 5㎖ 및 물 0.5㎖중의 메틸 1-[8-(아미노이미노메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤족사제핀-4-일아세틸]피페리딘-4-일옥시아세테이트(실시예 175) 106㎎ 및 수산화리튬 18㎎의 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고, 1N HCl로 pH 3으로 조정하고, 농축하였다. 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하여 60㎎의 1-[8-(아미노이미노메틸)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤족사제핀-4-일아세틸]피페리딘-4-일옥시아세트산을 백색 결정체로 수득하였다. MS(ISP): 405(M+H)+.
실 시 예 190
디클로로메탄 2㎖ 및 트리플루오로아세트산 1㎖중의 t-부틸 (R)-3-[(S)-1-(4-t-부톡시카보닐메톡시벤조일)-에틸카바모일메톡시]피롤리딘-1-카복실레이트 200㎎의 용액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 113㎎의 [4-[(S)-2-[(R)-2-피롤리딘-3-일옥시아세틸아미노]프로피오닐]페녹시]아세트산 트리 플루오로아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 351(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
t-부틸 (R)-3-카복시메톡시피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 187(b)) 360㎎을 TPTU 446㎎ 및 4-메틸모르폴린 0.33㎖의 존재하에 디클로로메탄 15㎖중의 실시예 177(b)에 따라 탈보호된 t-부틸 (S)-4-(2-t-부톡시카보닐아미노프로피오닐)페녹시아세테이트 569㎎으로 커플링시키고, 반응 용액을 농축하고, 잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 1:3)상에서 크로마토그라피한후 200㎎의 t-부틸 (R)-3-[(S)-1-(4-t-부톡시카보닐메톡시벤조일)에틸카바모일메톡시]피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS(ISP): 507(M+H)+.
실 시 예 191
실시예 185와 유사하게, 231㎎의 t-부틸 (S)-4-[[2-(4-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]메틸카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 탈보호시키고, 실릴화된 실리카겔 RP18(물/테트라하이드로푸란 구배)상에서 크로마토그라피하였다. 113㎎의 (S)-4-[2-[메틸(피페리딘-4-일옥시아세틸)아미노]프로피오닐]페녹시]아세트산 트리 플루오프아세테이트를 수득하였다. MS(ISP): 379(M+H)+.
출발물질은 하기와 같이 제조할수 있다:
(a) 723㎎의 t-부틸 (S)-[2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸-2-옥소에틸]메틸카바메이트를 실시예 3(c)와 유사하게 알킬화시키고, 증발잔사를 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트 5:1)상에서 크로마토그라피하여 990㎎의 t-부틸 (S)-[4-[2-(t-부톡시카보닐메틸아미노)프로피오닐]페녹시]아세테이트를 수득하였다. [α]20 D= -124.5°(c= 0.4, 클로로포름).
(b) 상기 단계의 생성물 394㎎을 -78℃에서 실시예 177(b)와 유사하게 BOC 보호그룹을 제조하였다. 생성된 아민을 실온에서 20시간 동안 디클로로메탄 45㎖중의 TPTU 356㎎ 및 4-메틸모르폴린 222㎎의 존재하에 1-t-부톡시카보닐피페리딘-4-일옥시아세트산 311㎎과 함께 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔(t-부틸 메틸 에테르/헥산 4:1)상에서 크로마토그라피한후 179㎎의 t-부틸 (S)-4-[[2-(4-t-부톡시카보닐메톡시페닐)-1-메틸-2-옥소-에틸]메틸 카바모일메톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 연황색 오일로 수득하였다.
[α]20 D= -1207°(c= 0.3, 클로로포름).
실 시 예 A
일반식(I)의 화합물을 하기 조성을 갖는 정제의 제조를 위해 활성 물질로서그 자체로 공지된 방법으로 사용할수 있다.
실 시 예 B
일반식(I)의 화합물을 하기 조성을 갖는 캡슐의 제조를 위해 활성 물질로서 그 자체로 공지된 방법으로 사용할수 있다:

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 아세트산 유도체, 그의 수화물, 용매화물 또는 생리학적으로 유용한 그의 염:
    상기 식에서,
    L은 하기 일반식 (L1) 내지 (L5)의 그룹이고:
    이때, L그룹 및/또는 아미드 형태로 결합되지 않은 L 과 M 그룹 사이에 존재하는 카보닐 그룹은 또한 옥심으로 존재할 수 있고,
    A는 하기 일반식 (A1) 내지 (A4)의 그룹이고:
    [이때, E1및 E2는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 카복시-저급 알킬, P(O)(O-저급 알킬)2, C(O)OR1, OC(O)R1, OC(O)OR1, 또는 C(O)SR1(이때, R1은 저급 알콕시-저급 알킬; 저급 알킬; OH, COOH, 저급 알콕시카보닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알케노일옥시로 치환된 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 벤조일옥시로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알킬 -CONH에 의해 치환된 저급 알킬; 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합된 치환되거나 치환되지 않은 페닐; 또는 O에 의해 선택적으로 차단된 사이클로 알킬이다)이나,단 E1및 E2중 하나 이상은 수소이거나, 또는
    E1및 E2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 (5,5-디메틸 또는 5-옥소)-4,5-디하이드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 그룹을 형성하고,
    X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C-저급 알킬, C-저급 알콕시 또는 N이고,
    D는 (CH2)s또는 (CH2)tO 그룹(여기서, s는 1 내지 4이고, t는 0 내지 3이다)이고,
    m 및 n은 0 내지 5이나, m+n은 1 내지 5이고, m+t 및 n+t는 각각 1 이상이며,
    p 및 q는 0 내지 5이나, p+q는 2 내지 5이다].
    W1은 CH2, 알킬-CH, 저급 알킬-OC(O)CH, NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N이고,
    W2는 O, NH, 아실-N 또는 저급 알킬-OC(O)-N이고,
    G는 H 또는 α-아미노카복실산의 특징 부여그룹이고,
    M은 N원자에 이해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌;또는 저급 알킬, 저급 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고,
    Q는 O, CH2, NH, 아실-N 또는 저급 알킬 OC(O)N이고,
    T는 NH2, NH-저급 알킬, NH-저급 알킬(COOH 또는 COO-저급 알킬); 저급 알콕시, COOH, COO-저급 알킬, 저급 알킬-COO 또는 저급 알킬-OCOO에 의해 치환된 저급 알콕시 또는 저급 알케닐옥시; 또는 OT'그룹이고,
    T'는 수소; 저급 알킬; 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합된 페닐 또는 피리딜; 또는 저급 알킬렌에 의해 선택적으로 결합되고, O, NH 또는 NCOO-저급 알킬로 선택적으로 차단된 사이클로알킬이나,
    단, a) L이 하기 일반식(L1)의 그룹이고:
    [이때, A는 하기 일반식(A1)의 그룹이고:
    (여기서, E1및 E2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, t 부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고,
    X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH 또는 N이다).
    W1은 NH, 저급 알킬-N 또는 저급 알콕시-저급 알킬-N이고,
    G는 상기와 같은 의미를 갖는다],
    M이 N원자에 의해 케토 그룹에 결합된 1,4-피페리디닐렌이고,
    Q가 O인 경우,
    T'는 수소, 저급 알킬 및 페닐-저급 알킬이 아니고,
    b) L이 하기 일반식 (L11), (L31) 또는 (L41)의 그룹이고:
    [이때, A는 하기 일반식 (A1)의 그룹이고:
    (여기서, E1및 E2중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, t-부톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이고,
    X 및 Y중 하나는 CH이고, 다른 하나는 CH, C-저급 알킬, C-저급 알콕시 또는 N이다),
    R° 및 G°는 수소 또는 저급 알킬이고,
    W4는 C=O 또는 C=NOH이다],
    M이 저급 알킬, 저급 알콕시, OCH2COOH 또는 OCH2COO-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 1,4-페닐렌이고,
    Q가 O, CH2또는 NH인 경우,
    T'는 수소, 저급 알킬, 페닐 및 페닐-저급 알킬이 아니다.
  2. 활성 물질로서 제 1 항의 화합물을 함유하는, 혈소판으로의 유착성 단백질의 결합, 혈소판 응집 및 세포-세포 유착에 의해 야기되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제.
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