DE60202358T2

DE60202358T2 - 3-heterocyclylpropanohydroxamsäure als prokollagen c-proteinase hemmer

Info

Publication number: DE60202358T2
Application number: DE60202358T
Authority: DE
Inventors: Simon Sandwich BAILEY; Paul Vincent Sandwich FISH; Kim Sandwich JAMES; Gavin Alistair Sandwich Whitlock
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2005-12-08
Anticipated expiration: 2022-03-09
Also published as: GT200200062A; ATE285409T1; TNSN02036A1; WO2002079200A1; JP2004524365A; EP1373264A1; MXPA03008944A; PA8542201A1; PE20021045A1; EP1373264B1; BR0208499A; UY27236A1; DE60202358D1; AP2002002466A0; CA2442481A1; GB0108102D0; ES2232740T3

Description

Die Erfindung betrifft eine bestimmte Klasse von Verbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate und Arzneistoffvorstufen davon, die Prokollagen C-proteinase ("PCP") hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Säugetieren mit Zuständen, die durch Hemmung von PCP gelindert werden können. Von besonderem Interesse ist eine Antinarbenbehandlung für Wunden.
Fibrotische Gewebe, einschließlich dermale Narben, sind häufig durch eine übermäßige Anreicherung von extrazellulärer Matrix, hauptsächlich vom Kollagentyp I, gekennzeichnet. Es wird angenommen, dass durch eine Hemmung der Kollagenabscheidung die Bildung von Narbengewebe verringert werden kann. Kollagen wird in Form des Vorläufers Prokollagen sezerniert, das durch Spaltung des C-terminalen Propeptids durch PCP in unlösliches Kollagen umgewandelt wird. PCP ist eine von Zink abhängige Metalloprotease, die von TGF-β-aktivierten Fibroblasten sezerniert wird, zur Unterfamilie der Astacin-artigen Proteasen gehört und zur Spaltung des C-terminalen Peptids von Prokollagenen der Typen I, II und III befähigt ist. Ferner lassen Daten darauf schließen, dass PCP Lysyloxidase aktiviert, ein Enzym, das für die Bildung von kovalenten vernetzenden Bindungen, die die faserige Form von Kollagen stabilisieren, wesentlich ist. Daher kann eine Hemmung von PCP nicht nur eine Verringerung der Kollagenabscheidung bewirken, sondern auch das Kollagen gegenüber einem Abbau zugänglicher machen.
Kollagen ist unter anderem für die einwandfreie Bildung von Bindegewebe wesentlich. Somit wurde eine übermäßige oder eine zu geringe Bildung von Kollagen oder die Bildung von abnormalem Kollagen (unter Einschluss von falsch prozessiertem Kollagen) in Verbindung mit zahlreichen Bindegewebekrankheiten und -störungen gebracht. Es gibt zunehmend Anzeichen dafür, dass PCP ein wesentliches Schlüsselenzym für die einwandfreie Reifung von Kollagen darstellt (vergl. beispielsweise die internationale Patentanmeldung WO-97/05865).
Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die zur Hemmung der PCP-Aktivität befähigt sind, um die Bildung und Ablagerung von Kollagen zu regeln, zu modulieren und/oder zu verringern. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen davon zur Behandlung verschiedener Zustände, die im Zusammenhang mit der Bildung von Kollagen stehen.
Bisher wurden mehr als 19 Kollagentypen identifiziert. Diese Kollagene, einschließlich fibrilläres Kollagen der Typen I, II und III werden als Prokollagen-Vorläufermoleküle synthetisiert, die amino- und carboxyterminale Peptidverlängerungen enthalten. Diese Peptidverlängerungen, die als "Proregionen" bezeichnet werden, werden N- bzw. C-Propeptide genannt. Die Proregionen werden typischerweise bei Sekretion des 3-fach helikalen Prokollagen-Vorläufermoleküls von der Zelle abgespalten, wodurch sich ein reifes, 3-fach helikales Kollagenmolekül ergibt. Bei der Spaltung ist das "reife" Kollagenmolekül zur Assoziation beispielsweise zu hochgradig strukturierten Kollagenfasern befähigt; vergl. z. B. Fessler und Fessler, Annu. Rev. Biochem., Bd. 47 (1978), S. 129–162; Bornstein und Traub, in: "The Proteins" (Hrsg. H. Neurath und R. H. Hill), Academic Press, New York, (1979), S. 412–632; Kivirikko et al., in: "Extracellular Matrix Biochemistry (Hrsg. K. A. Piez und A. H. Reddi), Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York (1984), S. 83–118; Prockop und Kivirikko, N. Engl. J. Med., Bd. 311 (1984), S. 376–383; Kuhn, in: "Structure and Function of Collagen Types (Hrsg. R. Mayne und R. E. Burgeson), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, (1987), S. 1–42.
Eine Reihe von Bedingungen wurde mit der ungeeigneten oder unregulierten Bildung von Kollagen, einschließlich pathologischer Fibrose oder Narbenbildung, in Zusammenhang gebracht, unter Einschluss von: endokardiale Sklerose, idiopathische interstitielle Fibrose, interstitielle pulmonale Fibrose, perimuskuläre Fibrose, Symmer-Fibrose, perizentrale Fibrose, Hepatitis, Dermatofibrom, Zirrhose, z. B. biliäre Zirrhose und Alkoholzirrhose, akute pulmonale Fibrose, idiopathische pulmonale Fibrose, akutes Atemnotsyndrom, Nierenfibrose/Glomerulonephritis, Nierenfibrose/diabetische Nephropathie, systemische Sklerodermie, lokale Sklerodermie, Keloide, hypertrophe Narben, schwere Gelenkverklebungen/Arthritis, Myelofibrose, Hornhautnarbenbildung, zystische Fibrose, muskuläre Dystrophie (Duchenne-Krankheit), Herzfibrose, muskuläre Fibrose/Retinaablösung, Ösophagusstruktur und Pyronie-Krankheit. Ferner können fibrotische Störungen durch chirurgische Eingriffe induziert oder eingeleitet werden, einschließlich bei Narbenrevision/plastischer Chirurgie, Glaukom, Kataraktfibrose, Hornhautnarben, Gelenkverklebungen, Graft-versus-Host-Krankheit, Sehnenoperationen, Nerveneinschlüsse, Dupuytren-Kontraktur, OB/GYN-Verklebungen/Fibrose, Beckenverklebungen, peridurale Fibrose und Restenose. Zu weiteren Zuständen, bei denen Kollagen eine Rolle spielt, gehören Verbrennungen. Fibrose von Lungengewebe wird ferner bei Patienten beobachtet, die an chronischen obstruktiven Luftwegerkrankungen (COAD) und Asthma leiden. Eine Strategie zur Behandlung dieser Krankheiten und Zustände besteht in einer Hemmung der Überproduktion und/oder der Ablagerung und/oder der fehlenden Regulierung von Kollagen. Somit sind eine Identifizierung und Isolierung von Molekülen, die die Bildung und Abscheidung von Kollagen steuern, hemmen und/oder modulieren, von erheblichem medizinischem Interesse.
Neuere Hinweise lassen darauf schließen, dass PCP das wesentliche Schlüsselenzym darstellt, das die Spaltung des Prokollagen C-Propeptids katalysiert. Dies wurde in fibrillären Kollagenen, einschließlich Kollagen vom Typ I, Typ II und Typ III, nachgewiesen.
PCP wurde zunächst in Kulturmedien von humanen und murinen Fibroblasten (Goldberg et al., Cell, Bd. 4 (1975), S. 45–50; Kessler und Goldberg, Anal. Biochem., Bd. 86 (1978), S. 463–469) und von Hühner-Sehnenfibroblasten (Duskin et al., Arch. Biochem. Biophys., Bd. 185 (1978), S. 326–332; Leung et al., J. Biol. Chem., Bd. 254 (1979), S. 224–232) festgestellt. Eine saure Proteinase, die die C-terminalen Propeptide von Prokollagen vom Typ I entfernt, wurde ebenfalls identifiziert (Davidson et al., Eur. J. Biochem., Bd. 100 (1979), S. 551).
Ein partiell gereinigtes Protein mit PCP-Aktivität wurde im Jahre 1982 aus Schädeldecken von Hühnern erhalten; Njieha et al., Biochemistry Bd. 23 (1982), S. 757–764. Im Jahre 1985 wurde Hühner-PCP aus konditionierten Medien von Hühnerembryo-Sehnen isoliert, gereinigt und charakterisiert; Hojima et al., J. Biol. Chem., Bd. 260 (1985), S. 15996–16003. Murines PCP wurde anschließend aus Medien von gezüchteten Mäusefibroblasten gereinigt; Kessler et al., Kollagen Relat. Res., Bd. 6 (1986), S. 249–266; Kessler und Adar, Eur. J. Biochem., Bd. 186 (1989), S. 115–121. Schließlich wurde die für humane PCP kodierende cDNA identifiziert, wie in den vorerwähnten Artikeln und in den darin zitierten Druckschriften dargelegt wird.
Experimente, die mit diesen gereinigten Formen von Hühner- und Mäuse-PCP durchgeführt wurden, ergaben, dass das Enzym wesentlich zur Bildung von funktionellen Kollagenfasern beiträgt; Fertala et al., J. Biol. Chem., Bd. 269 (1994), S. 11584.
Als Folge der offensichtlichen Bedeutung des Enzyms für die Kollagenbildung haben Wissenschaftler eine Reihe von PCP-Inhibitoren identifiziert; vergl. z. B. Hojima et al., a. a. O. Beispielsweise wurde für mehrere Metallchelatbildner eine Aktivität als PCP-Inhibitoren nachgewiesen, Gleichermaßen wurde festgestellt, dass Chymostatin und Pepstatin A relativ starke Inhibitoren von PCP darstellen. Ferner hemmen α₂-Makroglobuline, Ovostatin und fötales Rinderserum zumindest teilweise die PCP-Aktivität.
Gleichermaßen wird berichtet, dass Dithiothreit, SDS, Concanavalin A, Zn²⁺, Cu²⁺ und Cd²⁺ eine Hemmwirkung in niederen Konzentrationen aufweisen. Gleichermaßen erwiesen sich einige Reduktionsmittel, mehrere Aminosäuren, Phosphat und Ammoniumsulfat bei Konzentrationen von 1–10 mM als hemmend. Ferner wurde gezeigt, dass das Enzym durch die basischen Aminosäuren Lysin und Argin gehemmt wird (Leung et al., a. a. O.; Ryhänen et al., Arch. Biochem. Biophys., Bd. 215 (1982), S. 230–235). Schließlich wurde festgestellt, dass hohe Konzentrationen an NaCl oder Tris-HCl-Puffer die Aktivität von PCP hemmen. Beispielsweise wird berichtet, dass mit 0,2, 0,3 bzw. 0,5 M NaCl die Aktivität von PCP auf 66, 38 bzw. 25% der bei der Standardtestkonzentration von 0,15 M beobachteten Aktivität verringert wird. Tris-HCl-Puffer in einer Konzentration von 0,2–0,5 M hemmte die Aktivität erheblich (Hojima et al., a. a. O.). Die PCP-Aktivität und deren Hemmung wurde unter Anwendung einer Vielzahl von Tests bestimmt; vergl. z. B. Kessler und Goldberg, Anal. Biochem., Bd. 86 (1978), S. 463; Njieha et al., Biochemistry, Bd. 21 (1982), S. 757–764. Wie in zahlreichen Veröffentlichungen ausgeführt, ist das Enzym durch herkömmliche biologische Maßnahmen nur schwer zu isolieren und die Identität der cDNA-Sequenz, die für ein derartiges Enzym kodiert, war bis zum Erscheinen der vorstehend zitierten Patentanmeldungen und der damit verwandten Patentanmeldungen nicht bekannt.
Im Hinblick auf seine wesentliche Rolle bei der Bildung und Reifung von Kollagen scheint PCP ein ideales Ziel zur Behandlung von Störungen zu sein, die mit einer ungeeigneten oder unregulierten Bildung und Reifung von Kollagen in Zusammenhang stehen.
Die Identifizierung wirksamer Verbindungen, die spezifisch die Aktivität von PCP hemmen, um eine abnormale oder ungeeignete Kollagenerzeugung zu regulieren und zu modulieren ist daher wünschenswert und stellt die Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar.
Matrix-Metalloproteasen (MMPs) stellen eine Familie von strukturell ähnlichen, Zink enthaltenden Metalloproteasen dar, die bei der Remodellierung, bei der Reparatur und beim Abbau von extrazellulären Matrixproteinen beteiligt sind, und zwar sowohl als Bestandteil von normalen physiologischen Verfahren als auch bei pathologischen Zuständen.
Eine weitere wichtige Funktion bestimmter MMPs besteht in der Aktivierung von anderen Enzymen, einschließlich anderen MMPs, durch Spaltung der Prodomäne von ihrer Proteasedomäne. Somit bewirken bestimmte MMPs eine Regulierung der Aktivitäten von anderen MMPs, so dass eine übermäßige Erzeugung in einem MMP zu einer übermäßigen Proteolyse von extrazellulärer Matrix durch ein anderes MMP führen kann; z. B. wird pro-MMP-2 durch MMP-14 aktiviert.
Während der Heilung von normalen und chronischen Wunden, wird MMP-1 durch wandernde Keratinozyten an den Wundrändern exprimiert (U. K. Saarialho-Kere, S. O. Kovacs, A. P. Pentland, J. Clin. Invest., Bd. 92 (1993), S. 2858–2866). Es gibt Anzeichen, die darauf schließen lassen, dass MMP-1 in vitro für die Keratinozyten-Wanderung an einer Matrix vom Kollagen-Typ I erforderlich ist und vollständig durch die Anwesenheit des nicht-selektiven MMP-Inhibitors SC44463 (((N4-Hydroxy)-N1-[(1S)-2-(4-methoxyphenyl)-methyl-1-((1R)-methylamino)-carbonyl)]-(2R)-2-(2-methylpropyl)-butandiamid) vollständig gehemmt wird (B. K. Pilcher, J. A. Dumin, B. D. Sudbeck, S. M. Krane, H. G. Welgus, W. C. Parks, J. Cell Biol., Bd. 137 (1997), S. 1–13). Eine in vivo-Wanderung von Keratinozyten ist für den Ablauf einer wirksamen Wundheilung wesentlich.
MMP-2 und MMP-9 scheinen während der verlängerten Remodellierungsphase bzw. während des Einsetzens der Reepithelisierung wichtige Rollen zu spielen (M. S. Agren, Brit. J. Dermatology, Bd. 131 (1994), S. 634–640; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., Bd. 70 (1994), S. 176–182). Der starke, nicht-selektive MMP-Inhibitor BB94 ((2S,3R)-5-Methyl-3-{[(1S)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl]-carbamoyl}-2-[(2-thienylthio)-methyl]-hexanohydroxamsäure, Batimastat) hemmt eine endotheliale Zellinvasion von Grundmembranen und hemmt dabei die Angiogenese (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., Bd. 87 (1995), S. 293–298). Es gibt Anzeichen dafür, dass dieser Vorgang aktives MMP-2 und/oder -9 erfordert.
Somit ist zu erwarten, dass PCP-Inhibitoren, die in signifikanter Weise MMP-1 und/oder -2 und/oder -9 hemmen, die Wundheilung beeinträchtigen. MMP-14 ist für die Aktivierung von MMP-2 verantwortlich, so dass auch die Hemmung von MMP-14 zu einer beeinträchtigten Wundheilung führen kann.
Bezüglich neuerer Übersichtsartikel über MMPs wird auf folgende Druckschriften verwiesen: Zask et al, Current Pharmaceutical Design, Bd. 2 (1996), S. 624–661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, Bd. 6 (1996), S. 1305–1315; und Beckett et al, Drug Discovery Today, Bd. 1 (Nr. 1) (1996), S. 16–26.
In der nachstehenden Tabelle sind alternative Namen für verschiedene MMPs und Substrate, auf die diese einwirken, aufgeführt (Zask et al, a. a. O.).
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/IB00/01855 (veröffentlicht als WO-01/47901), WO-99/29667 und PCT/IB01/02360 (Anmeldetag 7. Dezember 2001) und ausländischen Äquivalenten davon werden verschiedene 3-Heterocyclylpropanohydroxamsäure-PCP-Inhibitoren beschrieben.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt
wobei:
X C_1-6-Alkylen oder C_2-6-Alkenylen bedeutet, die jeweils optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert sind;
R Aryl, C_5-8-Cycloalkenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet, die optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert sind;
[HET] einen zweiwertigen heterocyclischen Rest bedeutet, der unter folgenden Resten ausgewählt ist
Z H oder C_1-4-Alkyl bedeutet;
Y ein mono- oder bicyclisches ungesättigtes Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, von denen es sich bei bis zu 4 Atomen um Heteroatome handelt, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind, wobei das Ringsystem optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter =O, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, CONR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² oder het¹ ausgewählt sind;
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander unter H und C_1-4-Alkyl, das optional durch C_1-4-Alkoxy substituiert ist, ausgewählt sind;
het¹ einen N-verknüpften, 4- bis 6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bedeutet, der optional ein oder zwei weitere Heteroringatome, die unabhängig voneinander unter N und O ausgewählt sind, enthält, wobei der Heterocyclus optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter =O, C_1-4--Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, CONR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² oder het² ausgewählt sind;
het² einen N-verknüpften, 4- bis 6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bedeutet, der optional ein oder zwei weitere Heteroringatome, die unabhängig voneinander unter N und O ausgewählt sind, enthält;
"Aryl" Phenyl bedeutet, das optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter R³, OH, SO₂(C_1-4-Alkyl) und/oder C(O)p(C_1-4-Alkyl) ausgewählt sind;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) und Arzneistoffvorstufen davon.
Bei den "Alkyl"-, "Alkylen"-, "Alkoxy"-, "Alkanoyl"- und "Alkenylen"-Gruppen (einschließlich bei Gruppen, in denen diese Reste enthalten sind) kann es sich um geradkettige oder verzweigte (soweit dies die Anzahl der Kohlenstoffatome zulässt) Gruppen handeln.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann geläufig. Beispiele hierfür werden in der vorerwähnten Literatur und von Berge et al., J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1–19, erwähnt. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden. Hierzu gehören die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Trifluoracetat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Formiat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, Pamoat-, Camsylat- und p-Toluolsulfonatsalze.
Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze sind dem Fachmann geläufig. Beispiele hierfür werden in der vorgenannten Literatur erwähnt. Sie lassen sich mit Basen, die nicht-toxische Salze bilden, herstellen. Hierzu gehören die Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium- und Zinksalze sowie Salze nicht-toxischer Amine, wie Diethanolamin.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in einer oder mehreren Zwitterionenformen vorliegen. Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in einer oder mehreren tautomeren Formen vorliegen. Bestimmte Verbindungen der Formel (I), deren Salze, Solvate, Arzneistoffvorstufen und dergl. können in einer oder mehreren polymorphen Formen vorliegen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Verbindungen der Formel (I) alle diese Zwitterionen, Tautomeren und Polymorphen umfassen.
Die Verbindungen der Formel (I), ihre Salze, Hydrate, Arzneistoffvorstufen und dergl. können Isotopenvariationen aufweisen. Es lassen sich beispielsweise in Bezug auf ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O und dergl. angereicherte Formen herstellen, indem man beispielsweise die hier beschriebenen Syntheseverfahren in geeigneter Weise variiert und dabei Verfahren und Reagenzien, die auf dem einschlägigen Gebiet bekannt sind, oder routinemäßige Modifikationen davon heranzieht. Alle diese Isotopenvarianten fallen unter den Umfang der Erfindung.
Arzneistoffvorstufen-Reste sind dem Fachmann geläufig (vergl. beispielsweise den Artikel von H. Feres, Drugs of Today, Bd. 19 (Nr. 9) (1983), S. 499–538, insbesondere den Abschnitt A1). Hierzu gehören beispielsweise die Arzneistoffvorstufen, die speziell im Artikel von A. A. Sinkula, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Bd. 10, Kapitel 31, S. 306–326, erwähnt sind (auf diese Druckschrift und die dort genannten Zitate wird Bezug genommen). Bei speziellen Arzneistoffvorstufenresten, die in besonderer Weise erwähnenswert sind, handelt es sich um aliphatisch-aromatische Carbonat-, Phosphat- und Carbonsäureester, Carbamate, Peptide, Glycoside, Acetale und Ketale, Tetrahydropyranyl- und Silylether. Derartige Arzneistoffvorstufenreste können in situ abgespalten werden (sie sind beispielsweise unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar), wodurch man die Verbindungen der Formel (I) erhält.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in Form von geometrischen Isomeren vorliegen. Die Verbindungen der Formel (I) können neben den in der Formel (I) angegebenen Zentren ein oder mehr asymmetrische Zentren aufweisen und somit in zwei oder mehr stereoisomeren Formen vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst sämtliche individuellen Stereoisomeren und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) und Gemische davon.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen die folgende Stereochemie (IA) auf:
Vorzugsweise handelt es sich bei X um einen linearen C_2-6-Alkylenrest, der optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist. Insbesondere bedeutet X Propylen.
Vorzugsweise hat [HET] die folgende Bedeutung:
Vorzugsweise bedeutet R C_3-8-Cycloalkyl, das optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist. Insbesondere bedeutet R Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, das optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist. Insbesondere bedeutet R Cyclohexyl.
Vorzugsweise bedeutet Y einen 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten Ring mit einem Gehalt an 0, 1 oder 2 Ringheteroatomen, die unabhängig voneinander unter N und O ausgewählt sind, wobei der Ring optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter =O, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, COR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² und het¹ ausgewählt sind.
Insbesondere bedeutet Y einen 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten Ring, der 0, 1 oder 2 Ringheteroatome enthält, die unabhängig voneinander unter N und O ausgewählt sind, wobei der Ring optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter =O, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, CH₃, NH₂, CO₂C₂H₅, CO₂H, CH₂CO₂CH₃, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, Morpholino, Imidazol-1-yl, Methoxy, Ethoxy und NHSO₂CH₃ ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind für Y folgende Bedeutungen: 5-Carbamoylpyridin-3-yl, Uracil-5-yl, Pyridin-4-yl, 6-Methylpyridin-3-yl, 5-Carboxypyridin-3-yl, 6-Methoxycarbonylmethylpyridin-3-yl, 6-(4-Methylpiperazino)-pyridin-3-yl, 6-(3-Dimethylaminoazetidino)-pyridin-3-yl, 6-(3-Morpholinoazetidino)-pyridin-3-yl, 4-Carboxypyridin-2-yl, 6-Dimethylaminopyridin-3-yl, 6-(Imidazol-1-yl)-pyrazin-2-yl, 3-Morpholinopyrazin-2-yl, 3-Pyrrolidinopyrazin-2-yl, 3-Dimethylaminopyrazin-2-yl, 3-Methylaminopyrazin-2-yl, 3-Methylsulfonamidophenyl, 3-Carboxyphenyl oder 6-Ethoxypyrazin-2-yl.
Insbesondere bevorzugt für Y ist die Bedeutung Uracil-5-yl oder 4-Carboxypyridin-2-yl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) stellen die Verbindungen dar, bei denen die einzelnen Substituenten die in den nachstehenden Beispielen angegebenen Bedeutungen haben.
Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe handelt es sich um die Verbindungen der nachstehenden Beispiele und um deren Salze, Solvate und Arzneistoffvorstufen. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 25 sowie die Salze, Solvate und Arzneistoffvorstufen davon.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in einem PCP-Inhibitor der Formel (I), der gegen MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 selektiv ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung eines PCP-Inhibitors der Formel (I), der selektiv gegen MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, auf dem Gebiet der Medizin.
Ferner betrifft die Erfindung gemäß diesem Aspekt die Verwendung eines PCP-Inhibitors der Formel (I), der selektiv gegen MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, bei der Herstellung eines Antinarben-Arzneimittels.
Ferner betrifft die Erfindung gemäß diesem Aspekt ein Verfahren zur Behandlung eines Zustands, der durch PCP vermittelt wird und bei dem MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 eine günstige Wirkung ausüben, mit einer wirksamen Menge eines PCP-Inhibitors der Formel (I), der selektiv gegen MMP-1 und/oder MMP-2 und/oder MMP-9 und/oder MMP-14 ist, wobei eine Wunde ein Beispiel für einen derartigen Zustand darstellt.
Vorzugsweise ist der in diesem Aspekt der Erfindung erwähnte PCP-Inhibitor der Formel (I) selektiv gegen mindestens einen der Bestandteile MMP-1, MMP-2 und MMP-9.
Insbesondere ist der PCP-Inhibitor der Formel (I) selektiv gegen MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-14.
Vorzugsweise weist der selektive PCP-Inhibitor der Formel (I) einen IC₅₀-Wert gegenüber PCP von 0,5 μM oder weniger auf sowie Selektivitäten gegenüber MMP-2 und MMP-9 von mindestens dem 30-fachen, jeweils bestimmt gemäß den hier beschriebenen Tests.
Insbesondere weist der selektive PCP-Inhibitor der Formel (I) einen IC₅₀-Wert gegenüber PCP von 0,1 μM oder weniger und Selektivitäten gegenüber MMP-1, MMP-2, MMP-9 und MMP-14 von mindestens dem 300-fachen auf, bestimmt gemäß den hier beschriebenen Tests.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Substanz der hier beschriebenen Formel (I), einschließlich der Salze, Solvate und Arzneistoffvorstufen davon, zur Verwendung auf dem Gebiet der Medizin.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Substanz der hier beschriebenen Formel (I), einschließlich der Salze, Solvate und Arzneistoffvorstufen davon, zur Verwendung bei der Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands, z. B. in einem Antinarben-Arzneimittel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer Substanz der hier beschriebenen Formel (I), einschließlich von Salzen, Solvaten und Arzneistoffvorstufen davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands (z. B. ein Antinarben-Arzneimittel).
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), Salze davon, Solvate davon und/oder Arzneistoffvorstufen davon sowie ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, Trägerstoff oder Hilfsmittel enthält.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes, eines Solvats oder einer Arzneistoffvorstufe davon, mit einem weiteren Material, das zur Heilung von Wunden geeignet ist, z. B.:

(i) ein Wachstumsfaktor, wie TGF-β-3 (Renovo), IGF-1 (Genentech), IGF-1-Komplex (Celtrix), KGF-2 oder FGF-10 (Sumitomo), DWP-401/EGF (Daewoong) oder SNK-863 (Sanwa Kagaku Kenkyusho);
(ii) ein Wachstumsfaktor-Agonist, wie Noggin (Regeneron);
(iii) ein Wachstumsfaktor-Antikörper/antisense-Material, wie TGF-β-1 oder 2 (Renovo, CaT), PDGF (Il Yang) oder CTGF (Fibrogen);
(iv) ein Hormon, wie DHEAS (Pharmadigm), ConXn/Relaxin (Connetics);
(v) ein Antikörper gegen Adhäsionsverbindungen, wie ICAM-1 (Boehringer);
(vi) ein zur Heilung von Wunden günstiges MMP, wie Kollagenase ABC (BioSpecifics);
(vii) eine Sperre, wie ADCON (Gliatech);
(viii) Hautprodukte, wie künstliche Hautsysteme, z. B. Produkte auf der Basis von DermaGraft (Advanced Tissue Sciences Inc.), INTEGRA Artificial Skin (Integra Life Sciences Holding Corp.), Zellkulturen, wie Apligraf/Graftskin (Novartis), von der Fa. Cell Genesys Inc., entwickelte Produkte, AlloDerm (LifeCell) oder Matrix-Zubereitungsprodukte, wie Argidene-Gel (Telios Pharmaceuticals Inc.);
(ix) ein uPA-Inhibitor, z. B. die in WO-99/01451 beschriebenen Produkte;
(x) ein MMP-3-Inhibitor, z. B. die in WO-99/35124, WO-99/29667 und WO-00/74681 beschriebenen Produkte.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz gemäß den vorstehenden Definitionen umfasst.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die Bezugnahme auf eine Behandlung sowohl eine Prophylaxe als auch eine Linderung von bereits eingetretenen Symptomen von durch PCP vermittelten Zuständen und Krankheiten umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nachstehend in den Beispielen und Präparationen beschrieben sind. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Verfahren, die von den hier speziell beschriebenen Verfahren abweichen, hergestellt werden, können, indem man die hier in den nachstehend beschriebenen Abschnitten beschriebenen Verfahren anpasst und/oder beispielsweise aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren anpasst. Geeignete Richtlinien für die Synthese, Umwandlungen von funktionellen Gruppen, Verwendung von Schutzgruppen und dergl. finden sich beispielsweise in "Comprehensive Organic Transformations", R. C. Larock, VCH. Publishers Inc., (1989), "Advanced Organic Chemistry" J. March, Wiley Interscience, (1985), "Designing Organic Synthesis", S. Warren, Wiley Interscience, (1978), "Organic Synthesis – The Disconnection Approach", S. Warren, Wiley Interscience, (1982), "Guidebook to Organic Synthesis", R. K. Mackie und D. M. Smith, Longman, (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., (1999) und P. J. Kocienski in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), und etwaigen Überarbeitungen dieser Standardwerke.
In den nachstehend beschriebenen Verfahren sind, sofern nichts anderes angegeben ist, die Substituenten entsprechend den Angaben für die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) definiert.
Die Verbindungen der Formel (I) können aus den entsprechenden Säuren der Formel (II) oder den entsprechenden, an der N-Hydroxysäure geschützten Verbindungen (III) hergestellt werden, wobei "P" eine geeignete NHO-Schutzgruppe bedeutet, wie sie beispielsweise bei Greene und Wuts (a. a. O.) erwähnt sind. Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (III), wobei "P" eine Tri-(C_1-4-alkyl)-silylgruppe, wie Trimethylsilyl (TMS), bedeutet.
Die Schutzgruppenentfernung von Verbindungen der Formel (III) unter Bildung von Verbindungen der Formel (I) kann unter Anwendung eines geeigneten Schutzgruppenentfernungsverfahrens durchgeführt werden. Wenn beispielsweise P die Bedeutung TMS hat, lässt sich eine saure Hydrolyse anwenden, z. B. eine Umsetzung mit methanolischer Salzsäure oder wässriger Citronensäure.
Die Umwandlung von Säuren (II) in Verbindungen der Formel (I) kann unter Anwendung einer Anzahl von Verfahren durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit Carbonyldiimidazol und einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), unter anschließender Umsetzung mit Hydroxylamin (NH₂OH, das in geeigneter Weise aus einem Salz davon, wie dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. eines tertiären Amins, wie Triethylamin, gebildet wird).
Alternativ lassen sich Säuren (II) in aktivierte Säurederivate (IV) umwandeln, wobei L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet, wie OCO(C_1-4-Alkyl) oder Imidazolyl, die sodann mit einer geschützten Hydroxylaminverbindung "PONH₂" umgesetzt werden kann, wodurch man Verbindungen der vorstehenden Formel (III) erhält. Zu geeigneten Beispielen für diese Umwandlung gehören die Umsetzung der Säure (II) mit einem geeigneten Chlorester, wie Isobutylchlorformiat, mit einer geeigneten Base, z. B. einem tertiären Amin, wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin, unter Bildung einer aktivierten Säure (IV), in der L die Bedeutung OCO(Isobutyl) hat. Zu geeigneten Beispielen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wobei L Imidazolyl bedeutet, gehören die Umsetzung der Säure (II) mit Carbonylimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, oder mit Carbonyldiimidazol mit einer geeigneten tertiären Aminbase, wie Triethylamin, in einem geeigneten Etherlösungsmittel, wie THF.
Die Verbindungen der Formel (IV) lassen sich in Verbindungen der Formel (III) umwandeln, indem man sie mit Verbindungen der Formel PONH₂, wobei P die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, umsetzt.
Verbindungen der Formel (I) können auch direkt aus Verbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung mit Hydroxylamin, das in geeigneter Weise in situ aus einem Salz davon (z. B. dem Hydrochloridsalz) und einer geeigneten Base, wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin), erzeugt wird, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) lassen sich in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, wie vorstehend beschrieben.
Verbindungen der Formel (II) lassen sich durch Schutzgruppenentfernung von Verbindungen der Formel (V), wobei P¹ eine geeignete Carbonsäureschutzgruppe, wie tert.-Butyl, bedeutet, nach einem geeigneten Schutzgruppenentfernungsverfahren herstellen. Wenn beispielsweise P¹ tert.-Butyl bedeutet, kann die Schutzgruppenentfernung mit Trifluoressigsäure vorgenommen werden.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) lassen sich in andere Verbindungen der Formel (I) umwandeln, indem man eine geeignete Umwandlung (Interkonversion) einer funktionellen Gruppe (FGI) eines dem Fachmann geläufigen Typs durchführt. Wenn beispielsweise die Verbindung der Formel (I) einen Ester- oder Säurerest enthält, lassen sich diese Reste leicht durch bekannte Hydrolyse- bzw. Veresterungsverfahren ineinander umwandeln. Die Hydrolyse eines Ethylesters ist im nachstehenden Beispiel 11 beispielhaft belegt, wo die Verwendung von Lithiumhydroxid als Base erwähnt wird. Ein weiteres Beispiel für eine Umwandlung von Verbindungen der Formel (I) ergibt sich dann, wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Gruppe, die als Schutzgruppe betrachtet werden kann, enthält und die Umwandlung als Schutzgruppenentfernung betrachtet werden kann; beispielsweise beschreibt das nachstehende Beispiel 33 die Umwandlung einer tert.-Butoxycarbonylaminoverbindung (von Beispiel 32) in das entsprechende freie Amin unter Verwendung von Trifluoressigsäure (TFA). Zahlreiche andere FGI-Reaktionen von Verbindungen der Formel (I) zu anderen Verbindungen der Formel (I) sind unter Anwendung der in den nachstehenden Beispielen und Präparationen beispielhaft belegten Verfahren und unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannter üblicher FGI-Chemie möglich.
Die Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) lassen sich nach den in den folgenden Schemata 1 bis 11 dargelegten Verfahren oder nach analogen Verfahren herstellen.
Schema 1
^a(a), HONH₂; (b), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (c), Xylol bei 130°C oder in Reinsubstanz bei 130°C; (d), TFA; (e), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH oder 2 M HCl oder HONH₂.
Schema 2
(a), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (b), Xylol 130°C oder in Reinsubstanz 130°C; (c), SnCl₂; (d), TFA; (e), i, cHCl, NaNO₂, ii, SO₂, CuCul₂, iii, NHMe₂; (f), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH, oder HONH₂; (g), MeSO₂Cl.
Schema 3
(a), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (b), Xylol bei 130°C oder in Reinsubstanz bei 130°C; (c), NHR₁R₂; (d) TFA; (e), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH oder HONH₂; (f) LiOH.
Schema 4
(a), Pd cat, CO, EtOH; (b), TFA; (c), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH, oder HONH₂; (d), LiOH ; (e), NHR₁R₂
Schema 5
(a), TFA; (b), NHR₁R₂, (c), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH oder HONH₂.
Schema 6
(a), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (b), Xylol bei 130°C oder in Reinsubstanz bei 130°C; (c), TFA; (d), NHR₁R₂; (e), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂ dann MeOH oder HONH₂.
Schema 7
(a), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (b), Xylol bei 130°C oder in Reinsubstanz bei 130°C; (c), TFA; (d), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH oder HONH₂; (e), LiOH.
Schema 8
(a), CDI oder WSCDI/HOBT oder WSCDI/4-DMAP; (b), Xylol bei 130°C oder in Reinsubstanz bei 130°C; (c), MeSO₂Cl; (d), NaOH; (e), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂, dann MeOH oder HONH₂.
Schema 9
(a), iBuOCOCl, dann Ammoniak; (b), TFAA, Pyridin; (c), HONH₂·HCl, N-Methylmorpholin, Ethanol, Rückfluss; (d), WSCDI, DMAP, RCO₂H; (e), 140°C; (f), TFA; (g), iBuOCOCl, N-Methylmorpholin, HONH₂·HCl oder HOBt, WSCDI, wässriges HONH₂.
Schema 10
(a), WSCDI/HOBT+RCH (OH) CH₂NH₂; (b), Dess-Martin-Periodinan; (c), Trifluormethylsulfonsäureanhydrid, Triphenylphosphinoxid, Triethylamin; (d), TFA; (e), iBuOCOCl oder CDI, dann TMSONH₂.
Schema 11
(a), TFA, Pyridin; (b), TMS-Azid; (c), HOAt, WSCDI, TMSONH₂.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass andere Verfahren zur Einführung und anschließenden Entfernung von Schutzgruppen während der Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung nach herkömmlichen Techniken vorgenommen werden können, beispielsweise gemäß den Angaben in den vorstehend erwähnten Abhandlungen von Greene und Wuts, sowie Kocienski, von denen einige hier speziell erwähnt werden.
Falls erstrebenswert oder notwendig, kann die Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in zweckmäßiger Weise hergestellt werden, indem man Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der geeigneten Säure bzw. Base vermischt. Das Salz kann aus der Lösung ausgefällt und durch Filtration gewonnen werden oder es kann durch andere Maßnahmen, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels, gewonnen werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind gemäß den hier beschriebenen Verfahren, die unter Methoden, Schemata, Beispielen und Präparationen beschrieben sind, oder durch geeignete Anpassungen davon unter Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zugänglich. Es ist darauf hinzuweisen, dass die hier erwähnten synthetischen Umwandlungsverfahren in mehreren unterschiedlichen Abfolgen vorgenommen werden können, um die angestrebten Verbindungen in wirksamer Weise zusammenzusetzen. Dem Fachmann gelingt es aufgrund seiner Kenntnisse, die wirksamste Reaktionsabfolge zur Synthese einer angestrebten Zielverbindung anzuwenden.
Die Verbindungen, Salze, Solvate (einschließlich Hydrate) und Arzneistoffvorstufen der Erfindung können nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt und gereinigt werden.
Die Abtrennung von Diastereomeren kann nach herkömmlichen Techniken erfolgen, z. B. durch Fraktionieren der Kristallisation, Chromatographie oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein einzelnes Enantiomeres einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden, optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, z. B. durch HPLC des entsprechenden Razemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierende Kristallisation der diastereomeren Salze, die durch Umsetzung des entsprechenden Razemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base gebildet worden sind, hergestellt werden. In bestimmten Fällen kann eine bevorzugte Kristallisation von einem der Enantiomeren aus einer Lösung eines Gemisches von Enantiomeren erfolgen, wodurch die verbleibende Lösung in Bezug auf das andere Enantiomere angereichert wird.
Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) oder ihre Salze allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff verabreicht, die im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und im Hinblick auf die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt werden. Beispielsweise können sie oral, einschließlich sublingual, in Form von Tabletten mit einem Gehalt an Exzipientien, wie Stärke oder Lactose, oder in Kapseln oder in Form kleiner Eier allein oder im Gemisch mit Exzipientien oder in Form von Elixieren, Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt an Geschmacksstoffen und farbgebenden Mitteln verabreicht werden. Die Verbindung oder das Salz können Kapseln oder Tabletten zur zielgerichteten Abgabe an das Kolon oder Duodenum durch verzögerte Auflösung der Kapseln oder Tabletten für eine bestimmte Zeitspanne im Anschluss an die orale Verabreichung einverleibt werden. Die Auflösung kann aufgrund einer Empfindlichkeit der Zubereitung gegen Bakterien, die sich im Duodenum oder Kolon finden, gesteuert werden, so dass keine wesentliche Auflösung stattfindet, bevor der Zielbereich im gastrointestinalen Trakt erreicht ist. Die Verbindungen oder Salze können parenteral, z. B. intravenös, intramuskulär, intradermal oder subkutan, injiziert werden. Für eine parenterale Verabreichung werden sie am günstigsten in Form einer sterilen wässrigen Lösung oder Suspension verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. eine ausreichende Menge an Salz oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Sie können topisch oder transdermal in Form von Cremes, Gelen, Suspensionen, Lotionen, Salben, Stäubemitteln, Sprühmitteln, Schaumprodukten, Verbänden mit Arzneistoffgehalt, Lösungen, Schwämmen, Fasern, Mikroemulsionen, Filmen, Hautpflastern, Salben, wie Salben auf der Basis von Petrolatum oder weißem, weichem Paraffin, oder über ein Hautpflaster oder eine andere Vorrichtung verabreicht werden. Es können Penetrationsverstärker verwendet werden. Ferner kann die Verbindung in Kombination mit Cyclodextrinen eingesetzt werden. Außerdem können die Verbindungen unter Anwendung von Iontophorese, Elektroporation, Phonophorese oder Sonophorese abgegeben werden. Sie können direkt an die Stelle einer Wunde verabreicht werden. Sie können auch einem beschichteten Nahtmaterial einverleibt werden. Beispielsweise können sie einer Lotion oder Creme einverleibt werden, die aus einer wässrigen oder öligen Emulsion von Mineralölen, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Wachscetylestern, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol, Wasser, Polyethylenglykolen und/oder flüssigem Paraffin besteht, oder sie können einer geeigneten Salbe einverleibt werden, die aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile besteht: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Verbindungen, emulgierendes Wachs und Wasser, oder als Hydrogel mit Cellulose- oder Polyacrylatderivaten oder anderen Viskositätsmodifikatoren, oder als trockenes Pulver oder als flüssiges Spray oder Aerosol mit Butan/Propan, HFA, CFC, CO₂ oder einem anderen geeigneten Treibmittel, wobei gegebenenfalls auch ein Gleitmittel, wie Sorbitantrioleat enthalten ist, oder als mit Arzneistoff versetztes Verbandmaterial z. B. als Tüllverband, mit weißem, weichem Paraffin oder Polyethylenglykolen imprägnierte Gazeverbände oder mit Hydrogel-, Hydrokolloid-, Alginat- oder Filmverbänden. Die Verbindung oder das Salz können intraokular für ophthalmische Zwecke, z. B. durch intraokulare Injektion, oder in Form einer Vorrichtung mit verzögerter Wirkstoffabgabe oder in einem Linsenimplantat, durch eine subkonjunktivale Injektion oder in Form von Augentropfen mit geeigneten Puffern, Viskositätsmodifikatoren (z. B. Cellulose- oder Polyacrylatderivate), Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid (BZK)) und Mitteln zur Einstellung der tonischen Beschaffenheit (z. B. Natriumchlorid), verabreicht werden. Derartige Verabreichungstechniken sind auf dem einschlägigen Gebiet bekannt.
Für bestimmte Anwendungen eignet sich auch eine vaginale, rektale und nasale (z. B. durch Inhalation eines trockenen Pulvers oder Aerosols) Verabreichung.
Alle diese Zubereitungen können auch geeignete Stabilisatoren und Konservierungsmittel enthalten.
Für die orale und parenterale Verabreichung an humane Patienten beträgt das tägliche Dosierungsniveau der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze 0,001 bis 20, vorzugsweise 0,01 bis 20, insbesondere 0,1 bis 10 und ganz besonders 0,5 bis 5 mg/kg (in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen). Somit enthalten Tabletten oder Kapseln der Verbindungen 0,1 bis 500 und vorzugsweise 50 bis 200 mg Wirkstoff für eine einzelne oder eine zwei- oder mehrfach unterteilte Verabreichung.
Okulare Zubereitung
Die Verbindungen oder ihre Salze, Solvate oder Arzneistoffvorstufen können topisch auf okularem Wege verabreicht werden. Sie können als sterile, isotonische, in Bezug auf den pH-Wert eingestellte, gepufferte Suspensionen oder Lösungen zubereitet werden. Ein Polymeres kann zugesetzt werden, z. B. vernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein Cellulose-Polymeres (z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose), oder ein Heteropolysaccharid-Polymeres (z. B. Gelangummui). Alternativ können sie in Form einer Salbe, z. B. Petrolatum oder Mineralöl, zubereitet, biologisch abbaubaren (z. B. absorbierbaren Gelschwämmen, Kollagen, oder biologisch nicht-abbaubaren (z. B. Silicon) Implantaten oder Linsen einverleibt oder über teilchenförmige oder vesikuläre Systeme, wie Niosomen oder Liposomen, abgegeben werden. Zubereitungen können gegebenenfalls mit einem Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, kombiniert werden. Ferner können sie unter Anwendung von Iontophorese abgegeben werden. Die Verbindung kann auch in Kombination mit Cyclodextrinen eingesetzt werden.
Nachstehend wird ein Beispiel für bevorzugte Exzipientien für eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein Salz, ein Solvat oder eine Arzneistoffvorstufe davon angegeben:
Bei der bevorzugten Zubereitung handelt es sich um eine gepufferte Lösung (vorzugsweise unter Verwendung von monobasischem und dibasischem Natriumphosphat) mit einem Gehalt an 0,5 bis 5,0% einer vernetzten Polyacrylsäure, deren pH-Wert durch Zugabe eines Stabilisators, wie Glycin, auf etwa 7 eingestellt ist.
Für die topische Verabreichung an humane Patienten mit akuten/chirurgischen Wunden oder Narben kann das tägliche Dosierungsniveau der Verbindungen in Suspension oder einer anderen Zubereitung 0,01 bis 50 mg/ml und vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/ml betragen.
Die Dosierung variiert je nach der Größe der Wunde, je nachdem ob die Wunde offen oder geschlossen oder teilweise geschlossen ist und je nachdem ob die Haut intakt ist oder nicht.
Der Arzt kann in jedem Fall die tatsächliche Dosierung festlegen, die sich für einen einzelnen Patienten als besonders geeignet erweist. Die Dosierung variiert in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und Reaktion des speziellen Patienten, sowie in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der Arzneistoffverbindung. Die vorstehenden Dosierungen stellen Beispiele für durchschnittliche Fälle dar. Selbstverständlich können in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche dienlich sein, die ebenfalls unter den Umfang der Erfindung fallen.
Biologische Testverfahren
PCP-Hemmung
Zur Feststellung der Wirkungsstärke von PCP-Inhibitoren wurde ein fluorogener PCP-Spaltungstest herangezogen. Dieser Test beruht auf einer Vorlage von Beekman et al. (FEBS Letters, Bd. 390 (1996), S. 221–225) unter Verwendung eines fluorogenen Substrats. Das Substrat (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH₂) enthält die Spaltungsstelle von humanem PCP (Hojima et al., J. Biol. Chem., Bd. 260 (1985), S. 15996–16003). Humanes PCP wurde aus dem Überstand von in geeigneter Weise transfizierten CHO-Zellen unter Verwendung einer hydrophoben Wechselwirkungssäule und anschließend einer Superdex 200-Gelfiltration gereinigt. 4 μg Gesamtprotein dieses Enzympräparats wurden mit verschiedenen Konzentrationen der zu testenden Substanz und 3 × 10^–6 M Substrat in Testpuffer (50 mM Tris-Base, pH-Wert 7,6 mit einem Gehalt an 150 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 1 μm ZnCl₂ und 0,01% Brij 35) inkubiert. Der Test wurde in schwarzen Fluorimeterplatten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Fluoreszenz wurde kontinuierlich innerhalb von 2,5 Stunden mit einem Fluorimeter (λ_ex = 340 nm, λ_em = 485 nm) bei einer konstanten Temperatur von 37°C unter Schütteln abgelesen. Die Freisetzung des fluorogenen Signals stand in linearer Korrelation zur PCP-Aktivität. Die Ablesung der durchschnittlichen Geschwindigkeit 30 Minuten nach Versuchsbeginn bis zum Ablauf von 2,5 Stunden wurde unter Verwendung der Biolise-Software berechnet. Die IC₅₀-Werte wurden durch Auftragen der prozentualen Hemmwerte unter Anwendung von Tessela-add-in für Excel-Spreadsheet berechnet. Beispielhafte Verbindungen wurden getestet. Es wurde festgestellt, dass sie IC₅₀-Werte gegenüber PCP von 1 μm oder weniger aufweisen.
MMP-Hemmung
Die Fähigkeit von Verbindungen zur Hemmung der Spaltung von fluorogenen Peptiden durch MMPs 1, 2, 9 und 14 wird nachstehend beschrieben.
Die Tests auf MMPs 2, 9 und 14 beruhen auf dem ursprünglich von Knight et al. (Fed. Euro. Biochem. Soc., Bd. 296 (3) (1992), S. 263–266) beschriebenen Verfahren unter Anwendung der nachstehend angegebenen geringfügigen Modifikationen.
Hemmung von MMP-1
(i) Enzympräparat
Die katalytische Domäne MMP-1 wurde im Pfizer Central Research-Institut präpariert. Eine Vorratslösung von MMP-1 (1 μM) wurde durch Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) in einer Endkonzentration von 1 mM 20 Minuten bei 37°C aktiviert. MMP-1 wurde sodann in Tris-HCl-Testpuffer (50 mM Tris, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl₂, 20 μM ZnSO₄, 0,05% Brij 35), pH-Wert 7,5, auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die Endkonzentration des in diesem Test verwendeten Enzyms betrug 1 nM.
(ii) Substrat
Bei dem in diesem Test verwendeten fluorogenen Substrat handelte es sich um Dnp-Pro-cyclohexyl-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH₂, das ursprünglich von Bickett et al. (Anal. Biochem., Bd. 212 (1993), S. 58–64) beschrieben wurde. Die endgültige Substratkonzentration in diesem Test betrug 10 μm.
(iii) Bestimmung der Enzymhemmung
Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Testpuffer so verdünnt, dass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. Die Testverbindung und das Enzym wurden in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben und 15 Minuten bei 37°C in einem Orbitalschüttler äquilibriert, bevor das Substrat zugegeben wurde. Die Platten wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert, wonach die Fluoreszenz (Substratspaltung) unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar, BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 355 nm und einer Emissionswellenlänge von 440 nm bestimmt wurde. Die Wirkungsstärke von Inhibitoren wurde aufgrund der Menge an gespaltenem Substrat, die sich in einem Bereich von Testverbindungskonzentrationen ergab, gemessen. Aus der erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve wurde der IC₅₀-Wert (zur 50%igen Hemmung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration) berechnet.
Hemmung von MMP-2 und MMP-9
(i) Enzympräparat
Die katalytischen Domänen MMP-2 und MMP-9 wurden im Pfizer Central Research-Institut hergestellt. Eine Vorratslösung von MMP-2/MMP-9 (1 M) wurde durch Zugabe von Aminophenylquecksilberacetat (APMA) aktiviert. Für MMP-2 und MMP-9 wurde APMA in einer Endkonzentration von 1 mM zugegeben, wonach 1 Stunde bei 37°C inkubiert wurde. Die Enzyme wurden sodann in Tris-HCl-Testpuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl₂ und 0,16% Brij 35, pH-Wert 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt. Die endgültige Enzymkonzentration in den Tests betrug 1 nM.
(ii) Substrat
Bei dem in diesem Test verwendeten Substrat handelte es sich um Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH₂ (Bachem Ltd., Essex, UK), das ursprünglich von Nagase et al. (J. Biol. Chem., Bd. 269 (33) (1994), S. 20952–20957) beschrieben worden ist. Dieses Substrat wurde ausgewählt, da es eine ausgewogene Hydrolysegeschwindigkeit gegen die MMPs 2 und 9 aufweist (k_cat/k_m 54000, 59400 bzw. 55300 s^–1M^–1). Die endgültige Substratkonzentration im Test betrug 5 μM.
(iii) Bestimmung der Enzymhemmung
Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Testpufferlösung (wie vorstehend angegeben) so verdünnt, dass nicht mehr als 1% Dimethylsulfoxid vorhanden war. Die Testverbindung und das Enzym wurden in die einzelnen Vertiefungen einer Platte mit 96 Vertiefungen gegeben und 15 Minuten bei 37°C in einem Orbitalschüttler äquilibriert, wonach das Substrat zugegeben wurde. Die Platten wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert, wonach die Fluoreszenz unter Verwendung eines Fluorimeters (Fluostar, BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK) bei einer Anregungswellenlänge von 328 nm und einer Emissionswellenlänge von 393 nm bestimmt wurde. Die Wirkungsstärke von Inhibitoren wurde aufgrund der Menge an gespaltenem Substrat, die sich in einem Bereich von Testverbindungskonzentrationen ergab, gemessen. Aus der erhaltenen Dosis-Wirkungs-Kurve wurde der IC₅₀-Wert (zur 50%igen Hemmung der Enzymaktivität erforderliche Inhibitorkonzentration) berechnet.
Hemmung von MMP-14
(i) Enzympräparat
Die katalytische Domäne MMP-14 wurde von Prof. Tschesche, Abteilung für Biochemie, Fakultät für Chemie, Universität Bielefeld, Deutschland, bezogen. Eine 10 M Enzym-Vorratslösung wurde 20 Minuten bei 25°C aktiviert, wonach 5 g/ml Trypsin (Sigma, Dorset, UK) zugegeben wurden. Die Trypsinaktivität wurde sodann durch Zugabe von 50 g/ml Sojabohnen-Trypsininhibitor (Sigma, Dorset, UK), neutralisiert, wonach diese Enzym-Vorratslösung in Tris-HCl-Testpuffer (100 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl₂ und 0,16% Brij 35, pH-Wert 7,5) auf eine Konzentration von 10 nM verdünnt wurde. Die Endkonzentration des Enzyms in diesem Test betrug 1 nM.
(ii) Substrat
Bei dem in diesem Test verwendeten fluorogenen Substrat handelte es sich um Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH₂ (Bachem Ltd., Essex, UK) gemäß Will et al. (J. Biol. Chem., Bd. 271 (29) (1996), S. 17119–17123. Die endgültige Substratkonzentration in diesem Test betrug 10 μM.
Die Bestimmung der Enzymhemmung durch die Testverbindungen wurde auf die gleiche Weise, wie es vorstehend für MMPs-2 und -9 beschrieben wurde, durchgeführt.
Sämtliche hier beschriebenen Druckschriften werden durch Verweis vollständig zum Gegenstand der Beschreibung gemacht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die nachstehend beschriebenen Beispiele erläutert.
Beispiele und Präparationen
Schmelzpunkte wurden mit offenen Glaskapillaren und einer Gallenkamp-Schmelzpunktsapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. NMR-Daten wurden unter Verwendung von Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 oder Bruker AC300-Spektrometern aufgenommen und sind in ppm zu Tetramethylsilan angegeben. Massenspektrumdaten (MS-Daten) wurden an einem Finnigan Mat. TSQ 7000- oder Fisons Instruments Trio 1000-Gerät aufgenommen. Die angegebenen berechneten und beobachteten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung von geringster Masse. IR-Spektren wurden unter Verwendung eines Nicolet Magna 550-Fourier-Transformations-IR-Spektrometers gemessen. Unter Flash-Chromatographie ist eine Säulenchromatographie an Kieselgel (Kieselgel 60, 230–400 mesh, der Fa. E. Merck, Darmstadt) zu verstehen. Kieselgel 60 F₂₅₄-Platten der Fa. E. Merck wurden für die Dünnschichtchromatographie verwendet. Die Verbindungen wurden unter Verwendung von UV-Licht mit 5%igem wässrigem Kaliumpermanganat oder Dragendorff-Reagenz (Übersprühen mit wässrigem Natriumnitrit) sichtbar gemacht. Thermoanalysen durch Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und thermogravimetrische Analyse (TGA) wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7- und TGA7-Geräts durchgeführt. Die Feuchtigkeitsabsorptionseigenschaften wurden mit einem Surface Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption Analyser DVS 1-Gerät aufgezeichnet. Der Wassergehalt wurde mit einem Mitsubishi CA100-Gerät(Gerät zur coulometrischen Titration nach Karl Fischer) bestimmt. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster (PXRD) wurde unter Verwendung eines Siemens D5000-Pulver-Röntgendiffraktometers, der mit einem automatischen Probenwechsler, einem theta-theta-Goniometer, automatischen Strahldivergenzschlitzen, einem sekundären Monochromator und einem Szintillationszähler ausgerüstet war, bestimmt. Weitere Messungen wurden unter Verwendung üblicher Einrichtungen durchgeführt. Hexan bezieht sich auf ein Gemisch von Hexanen (HPLC-Qualität) vom Kp. 65–70°C. "Ether" und "Et₂O" beziehen sich auf Diethylether. Essigsäure bezieht sich auf Eisessig. 1-Hydroxy-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt). "HOBt" bedeutet 1-Hydroxy-1H-1,2,3-benzotriazol. N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethaniniumhexafluorphosphat-N-oxid (HATU) und 7-Azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorphosphat (PyAOP) wurden von der Fa. PerSeptive Biosystems U. K. Ltd. bezogen. "DIPE" bezieht sich auf Diisopropylether. Umkehrphasen-Kieselgel für die Flash-Chromatographie wurde von der Fa. Fluka (Fluka 100, C₁₈, 40–63 μ) bezogen. "DCM" bedeutet Dichlormethan. "THF" bedeutet Tetrahydrofuran. "WSCDI" bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid. "EtOAc" bedeutet Ethylacetat. "MeOH" bedeutet Methanol. "DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid. "ACE-Cl" bedeutet 1-Chlorethylchlorformiat. "NMM" bedeutet N-Methylmorpholin. "Pentan" bezieht sich auf n-Pentan von HPLC-Qualität (Kp. 35–37°C). Die Nomenklatur wurde unter Verwendung des handelsüblichen ACD-Programms bestimmt. In der gesamten Beschreibung werden übliche Abkürzungen verwendet, z. B. bedeutet "Me" Methyl, "Et" Ethyl, "Pr" Propyl, "Ph" Phenyl und dergl.
^aHPLC-Autoreinigung, durchgeführt unter Verwendung von 2 Säulen (Phenomenex LUNA C8 150 × 21,2 mm, 10 μm, und Phenomenex MAGELLEN C18 150 × 21,2 mm, 5 μm) unter Elution mit einem Gradientensystem aus organischem Lösungsmittel [Ammoniumacetat (aq) 100 mM : Acetonitril (1 : 9)]: wässriges Lösungsmittel [Ammoniumacetat (aq) 100 mM : Acetonitril (9 : 1)].
^bHPLC-Autoreinigung, durchgeführt unter Verwendung von 2 Säulen (Phenomenex LUNA C8 150 × 21,2 mm, 10 μm, und Phenomenex MAGELLEN C18 150 × 21,2 mm, 5 μm) unter Elution mit einem Gradientensystem aus organischem Lösungsmittel (Acetonitril) : wässriges Lösungsmittel (0,1% wässrige Trifluoressigsäure).
Beispiel 1 (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 3 (0,30 g, 0,8 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,225 ml, 1,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt und sodann mit Isobutylchlorformiat (0,11 ml, 0,9 mmol) versetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,32 ml, 2,6 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und 2-stündigem Rühren wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 1 Stunde fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 2 M wässriger Salzsäure (20 ml) und Ethylacetat (100 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (90 : 10 : 0,5) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,19 g).
F. 210°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,89 (m, 2H), 1,06–1,24 (m, 8H), 1,53–1,69 (m, 7H), 2,66–2,81 (m, 2H), 3,39–3,47 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 10,9–11,4 (br s, 2H).
LRMS (ES) 414 (M + Na).
Anal. ber. für C₁₈H₂₄N₅O₅ + 1,0H₂O, 0,1 CH₂Cl₂, 0,1 AcOH: C, 51,85; H, 6,56; N, 16,52.
Gef.: C, 51,79; H, 6,50; N, 16,13.
Beispiel 2 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-methyl-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 6 (0,30 g, 0,9 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,225 ml, 1,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,13 ml, 1,0 mmol) versetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,32 ml, 2,6 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und Rühren über Nacht wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 1 Stunde fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (90 : 10 : 0,5) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines glasartigen Feststoffes (0,28 g).
F. 48–55°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,88 (m, 2H), 1,06–1,30 (m, 8H), 1,53–1,77 (m, 7H), 2,42–2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,50–3,59 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
LRMS (ES) 769 (2M + Na), 396 (M + Na), 374 (M + H).
Anal. ber. für C₁₉H₂₇N₅O₃ + 0,4H₂O: C, 59,95; H, 7,36; N, 18,40.
Gef. C, 59,94; H, 7,64; N, 18,12.
Beispiel 3 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 9 (0,60 g, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,21 ml, 1,65 mmol) versetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,6 ml, 5,0 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und Rühren über Nacht wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure (90 : 10 : 1,0) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,35 g).
F. 55–60°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,06–1,30 (m, 8H), 1,53–1,77 (m, 7H), 2,40–2,60 (m, 2H), 3,46–3,54 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
LRMS (ES) 745 (2M + Na), 723 (2M + H), 384 (M + Na), 362 (M + H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₇N₅O₃ + 0,75H₂O: C, 57,66; H, 7,36; N, 18,68,
Gef. C, 57,76; H, 7,59; N, 18,83.
Beispiel 4 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 12 (0,45 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,17 ml, 1,3 mmol) versetzt. Es bildete sich sofort ein Niederschlag. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,48 ml, 4,0 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und 4-stündigem Rühren wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 1 Stunde fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Der Rückstand wurde mit heißem Diisopropylether verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,42 g).
F. 145–148°C.
¹NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,73–0,86 (m, 2H), 1,25–1,46 (m, 8H), 1,53–1,69 (m, 7H), 2,24 (s, 3H), 2,37–3,55 (m, 2H), 3,40–3,47 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 12,0 (br s, 1H).
LRMS (ES) 411 (M + Na), 389 (M + H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₈N₄O₄ + 0,9H₂O: C, 59,36; H, 7,42; N, 13,84.
Gef. C, 59,47; H, 7,43; N, 13,73.
Beispiel 5 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 16 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 erhalten.
F. 174–177°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,88 (m, 2H), 1,07–1,30 (m, 8H), 1,54–1,75 (m, 7H), 2,41–2,60 (m, 2H), 3,44–3,52 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 13,43 (br s, 1H).
LRMS (ES) 398 (M + Na), 376 (M + H).
Beispiel 6 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 19 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 erhalten. Der Rückstand wurde aus Toluol/Dichlormethan kristallisiert und sodann mit Wasser gewaschen, um Spuren an Diethylamin-hydrochlorid zu entfernen.
F. 159–161°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,86 (m, 2H), 1,06–1,26 (m, 8H), 1,52–1,65 (m, 5H), 1,52–1,76 (m, 2H), 2,42–2,61 (m, 2H), 3,54–3,60 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,99 (d, 2H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 382 (M + Na), 360 (M + H).
Anal. ber. für C₁₆H₂₅H₅O₃ + 0,2H₂O: C, 59,55; H, 7,05; N, 19,29.
Gef. C, 59,70; H, 7,01; N, 18,91.
Beispiel 7 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums von niedrigem Schmelzpunkt aus der Titelverbindung von Präparation 22 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (erste Säule: Gradientenelution von Pentan zu Pentan/Ethylacetat 2 : 1 bis 1 : 1; zweite Säule: Gradientenelution von Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 98 : 2 bis 95 : 5; dritte Säule: Ethylacetat als Elutionsmittel).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,72–0,84 (m, 2H), 1,05–1,28 (m, 8H), 1,53–1,72 (m, 7H), 2,44–2,60 (m, 2H), 3,50–3,58 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 9,39 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).
LRMS (ES) 382 (M + Na), 360 (M + H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₅O₃ + 0,2 EtOAc: C, 59,89; H, 7,11; N, 18,57.
Gef. C, 60,09; H, 7,13; N, 18,31.
Beispiel 8 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines klaren Öls aus der Titelverbindung von Präparation 26 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (erste Säule: Gradientenelution von Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol 98 : 2 bis 95 : 5; zweite Säule: Gradientenelution von Pentan/Ethylacetat 2 : 1 bis 1 : 1 zu 100% Ethylacetat).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,85 (m, 2H), 1,05–1,27 (m, 8H), 1,55–1,63 (m, 5H), 1,63–1,72 (m, 2H), 2,44–2,59 (m, 2H), 3,47–3,56 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 401 (M + Na), 379 (M + H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₆N₄O₅ + 0,1 EtOAc: C, 57,07; H, 6,98; N, 14,47.
Gef. C, 56,87; H, 7,03; N, 14,16.
Beispiel 9 (3R)-3-[3-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 28 (0,19 g, 0,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,08 g, 0,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol (5 ml) versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 90 : 10) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,11 g).
F. 149–152°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,77–0,88 (m, 2H), 1,03–1,31 (m, 8H), 1,53–1,67 (m, 5H), 1,67–1,78 (m, 2H), 2,42–2,63 (m, 2H), 3,51–3,60 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 10,42 (s, 1H).
LRMS (ES) 401 (M + Na), 379 (M + H).
HRMS ber. für C₁₆H₂₄N₆O₄ 364,1859. Gef. 387,1749 (M + Na), 365,1931 (M + H).
Beispiel 10 Ethyl-5-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-nicotinat
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 31 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradientenelution CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ 97,5 : 2,5 : 0,25 bis 95 : 5 : 0,5).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,86 (m, 2H), 1,06–1,32 (m, 8H), 1,35 (t, 3H), 1,53–1,66 (m, 5H), 1,66–1,75 (m, 2H), 2,42–2,60 (m, 2H), 3,50–3,58 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 453 (M + Na), 431 (M + H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₀N₄O₅ + 0,2H₂O: C, 60,87; H, 7,06; N, 12,91.
Gef. C, 60,94; H, 7,06; N, 12,98.
Beispiel 11 5-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-nicotinsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 10 (0,41 g, 0,95 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (0,08 g, 1,9 mmol) in Wasser (3 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, mit 2 M wässriger Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und sodann mit Methylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen blass-orangefarbenen Feststoff. Dieser Feststoff wurde mit Diisopropylether verrieben, durch Filtration gewonnen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,22 g).
F. 94–96°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,86 (m, 2H), 1,03–1,30 (m, 8H), 1,53–1,64 (m, 5H), 1,64–1,76 (m, 2H), 2,38–2,63 (m, 2H), 3,50–3,60 (m, 1H), 8,65 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 401 (M – H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₆N₄O₅: C, 59,03; H, 6,56; N, 13,77.
Gef. C, 58,96; H, 6,64; N, 13,45.
Beispiel 12 5-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-nicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 34 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 bis 85 : 15 : 1,5).
F. 187–189°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,70–0,83 (m, 2H), 1,00–1,27 (m, 8H), 1,51–1,62 (m, 5H), 1,62–1,74 (m, 2H), 2,41–2,62 (m, 2H), 3,48–3,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
LRMS (ES) 400 (M – H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₇N₅O₄ + 0,2H₂O: C, 59,30; H, 6,82; N, 17,29.
Gef. C, 59,21; H, 6,80; N, 17,28.
Beispiel 13 5-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N,N-dimethylnicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 36 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,85 (m, 2H), 1,02–1,30 (m, 8H), 1,54–1,64 (m, 5H), 1,64–1,75 (m, 2H), 2,40–2,60 (m, 2H), 2,98 (br d, 6H), 3,49–3,57 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 428 (M – H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₁N₅O₄ + 0,35H₂O: C, 60,63; H, 7,33; N, 16,07.
Gef. C, 60,34; H, 7,34; N, 16,37.
Beispiel 14 5-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-methylnicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 38 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel) unter anschließendem Waschen mit Wasser gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,86 (m, 2H), 1,04–1,29 (m, 8H), 1,53–1,65 (m, 5H), 1,65–1,77 (m, 2H), 2,42–2,64 (m, 2H), 2,82 (d, 3H), 3,50–3,57 (m, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,73 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 414 (M – H).
Anal. ber. für C₂₁H₂₉N₅O₄ + 0,25H₂O: C, 60,06; H, 7,08 N, 16,67.
Gef. C, 60,00; H, 7,10; N, 16,70.
Beispiel 15 2-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-isonicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 42 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 bis 85 : 15 : 1,5).
F. 165–167°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,85 (m, 2H), 1,04–1,29 (m, 8H), 1,52–1,64 (m, 5H), 1,64–1,77 (m, 2H), 2,41–2,62 (m, 2H), 3,48–3,57 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,43 (s, 1H).
LRMS (ES) 424 (M + Na), 402 (M + H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₇N₅O₄ + 0,5H₂O: C, 58,52; H, 6,88; N, 17,06.
Gef. C, 58,52; H, 6,80; N, 17,02.
Beispiel 16 2-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N-methylisonicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 44 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 bis 85 : 15 : 1,5).
F. 114–116°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,85 (m, 2H), 1,02–1,29 (m, 8H), 1,51–1,64 (m, 5H), 1,64–1,76 (m, 2H), 2,40–2,63 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,49–3,57 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 10,41 (s, 1H).
LRMS (ES) 438 (M + Na), 416 (M + H).
Anal. ber. für C₂₁H₂₉N₅O₄ + 0,3H₂O: C, 59,93; H, 7,09; N, 16,64.
Gef. C, 59,96; H, 7,07; N, 16,65.
Beispiel 17 2-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-N,N-dimethylisonicotinamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 46 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 bis 90 : 10 : 1).
F. 58–62°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,86 (m, 2H), 1,03–1,29 (m, 8H), 1,53–1,64 (m, 5H), 1,64–1,76 (m, 2H), 2,40–2,63 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,49–3,57 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 452 (M + Na), 430 (M + H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₁N₅O₄ + 0,4H₂O: C, 60,51; H, 7,34; N, 16,04.
Gef. C, 60,49; H, 7,28; N, 15,99.
Beispiel 18 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 48 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,74–0,89 (m, 2H), 1,03–1,39 (m, 8H), 1,50–1,93 (m, 7H), 2,53–2,92 (m, 2H), 3,67–3,79 (m, 1H), 7,40–7,50 (m, 1H), 7,80–7,88 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
LRMS (ES) 381 (M + Na), 359 (M + H).
Beispiel 19 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 50 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (90 : 10 : 1) als Elutionsmittel).
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,72–0,85 (m, 2H), 1,01–1,28 (m, 8H), 1,56–1,74 (m, 7H), 2,46–2,62 (m, 2H), 3,48–3,59 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,74–8,81 (m, 2H), 9,16 (d, 1H), 10,52 (s, 1H).
LRMS (ES) 381 (M + Na), 359 (M + H).
Beispiel 20 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(4-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 52 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,84 (m, 2H), 1,02–1,28 (m, 8H), 1,55–1,66 (m, 5H), 1,66–1,74 (m, 2H), 2,43–2,61 (m, 2H), 3,48–3,58 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,76–8,82 (m, 3H), 10,52 (s, 1H).
LRMS (ES) 381 (M + Na), 359 (M + H).
Beispiel 21 (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-methyl-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 55 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 erhalten. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,10–1,40 (m, 8H), 1,58–1,74 (m, 5H), 1,74–1,88 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 3,59–3,66 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,05 (s, 1H).
LRMS (ES) 395 (M + Na), 373 (M + H).
Beispiel 22 (3R)-3-[3-(6-Amino-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 59 (0,21 g, 0,6 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (0,07 ml, 0,66 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und mit Isobutylchlorformiat (0,09 ml, 0,66 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,48 ml, 4,0 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und 1-stündigem Rühren wurde Methanol (10 ml) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,06 g).
F. 168–170°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,11–1,37 (m, 8H), 1,60–1,74 (m, 5H), 1,74–1,84 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,56–3,62 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,57 (s, 1H).
LRMS (ES) 396 (M + Na), 374 (M + H).
Beispiel 23 (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-(dimethylamino)-4-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 62 (0,32 g, 0,64 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,9 ml, 0,64 mmol) und anschließend mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,10 g, 0,64 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,04 g, 0,64 mmol) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 bis 80 : 20 : 3) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,05 g).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,11–1,40 (m, 8H), 1,59–1,72 (m, 5H), 1,76–1,85 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,60–3,66 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 8,19 (6, 1H).
LRMS (TSP) 401 (M + H).
Beispiel 24 Ethyl-2-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-isonicotinat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 63 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22 erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,89 (m, 2H), 1,11–1,40 (m, 8H), 1,45 (t, 3H), 1,53–1,97 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 3,67–3,79 (m, 1H), 4,48 (q, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
LRMS (ES) 453 (M + Na), 431 (M + H).
Beispiel 25 2-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-isonicotinsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 24 (0,44 g, 1,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (0,09 g, 2,0 mmol) in Wasser (7 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde verworfen und die wässrige Phase mit 2 M wässriger Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert und sodann mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,04 g).
F. 117–122°C.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,06–1,47 (m, 8H), 1,53–1,75 (m, 5H), 1,75–1,93 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 3,62–3,73 (m, 1H), 8, 07 (d, 1H), 8, 62 (s, 1H), 8, 89 (d, 1H).
LRMS (TSP) 403 (M).
Beispiel 26 Methyl-[5-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridinyl]-acetat
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 67' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,94 (m, 2H), 1,08–1,42 (m, 8H), 1,55–1,75 (m, 5H), 1,75–1,88 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,59– 3,69 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9, 12 (s, 1H).
LRMS (ES) 453 (M + Na), 431 (M + H).
Beispiel 27' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(methylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 71' (0,24 g, 0,65 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,12 g, 0,72 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,24 ml, 2,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde eine 10%ige wässrige Citronensäurelösung (10 ml) zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogencitratlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknung in Form eines weißen Feststoffes (0,07 g) isoliert.
F. 127–129°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,09–1,37 (m, 8H), 1,58–1,72 (m, 5H), 1,72–1,82 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,54–3,61 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,61 (d, 1H).
LRMS (ES) 388 (M + H).
Beispiel 28' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(ethylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 72' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 27' erhalten.
F. 146–148°C.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,79–0,93 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 11H), 1,59–1,82 (m, 7H), 2,56 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 3,37 (q, 2H), 3,52–3,62 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).
LRMS (ES) 402 (M + H).
Beispiel 29' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(isopropylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 73' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,94 (m, 2H), 1,08–1,38 (m, 14H), 1,60–1,82 (m, 7H), 2,55 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,53–3,63 (m, 1H), 4,02–4,12 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).
LRMS (ES) 416 (M + H).
Beispiel 30' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{6-[(2-methoxyethyl)-amino]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 74' (0,08 g, 0,2 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,04 g, 0,22 mmol), Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) und O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Mengen an 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,02 g, 0,11 mmol) und O-Trimethylsilylhydroxylamin (0,015 ml, 0,11 mmol) wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wurde eine 1 M wässrige Citronensäurelösung (10 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril/0,1 M wässrige Ammoniumacetatlösung als Elutionsmittel) gereinigt. Nach Gefriertrocknung erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,02 g).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,06–1,40 (m, 8H), 1,55–1,76 (m, 7H), 2,61–2,71 (m, 2H), 3,28–3,46 (m, 5H), 3,55–3,70 (m, 3H), 6,15 (br s, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
LRMS (ES) 432 (M + H).
Beispiel 31' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 75' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 27' erhalten.
F. 137–145°C.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,09–1,36 (m, 8H), 1,59–1,72 (m, 5H), 1,72–1,81 (m, 2H), 1,99–2,08 (m, 4H), 2,56 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 3,44–3,54 (m, 4H), 3,54–3,65 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8, 68 (d, 1H).
LRMS (ES) 428 (M + H).
Beispiel 32' tert.-Butyl-4-[5-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazincarboxylat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 76' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,75–0,93 (m, 2H), 1,00–1,35 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 1,50–1,66 (m, 5H), 1,66–1,82 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 1H), 2,60–2,78 (m, 1H), 3,44–3,66 (m, 9H), 6,59 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
LRMS (ES) 543 (M + H).
Beispiel 33' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 32' (0,37 g, 0,7 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die Reaktionslösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Sodann wurde der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und anschließend mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung (30 ml) gewaschen. Die saure wässrige Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7 gebracht und sodann mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls (0,03 g).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,05–1,40 (m, 8H), 1,53–1,70 (m, 5H), 1,70–1,84 (m, 2H), 2,54 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 2,88–2,96 (m, 4H), 3,50–3,62 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
LRMS (ES) 443 (M + H).
Beispiel 34' tert.-Butyl-3-[5-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridinyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylcarbamat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 77' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,95 (m, 2H), 1,07–1,70 (m, 24H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,88–3,01 (m, 1H), 3,50–3,61 (m, 3H), 3,79–3,88 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,75 (s, 1H).
LRMS (ES) 555 (M + H).
Beispiel 35' (3R)-3-{3-[6-(6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Beispiel 34' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 33' erhalten.
¹NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,78–1,00 (m, 2H), 1,07–1,70 (m, 9H), 1,54–1,87 (m, 8H), 2,54 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 3,45–3,63 (m, 3H), 3,67–3,76 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,66 (s, 1H).
LRMS (ES) 455 (M + H).
Beispiel 36' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines braunen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 79' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,08–1,39 (m, 8H), 1,56–1,72 (m, 5H), 1,72–1,83 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,52–2,63 (m, 5H), 2,67 (dd, 1H), 3,55–3,62 (m, 1H), 3,68–3,74 (m, 4H), 6,90 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8, 74 (d, 1H).
LRMS (TSP) 455 (M).
Beispiel 37' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{6-[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 81' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
F. 136–137°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,79–0,92 (m, 2H), 1,11–1,39 (m, 8H), 1,57–1,72 (m, 5H), 1,72–1,86 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,54 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 3,28–3,36 (m, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 3,89–3,97 (m, 2H), 4,15–4,20 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H).
LRMS (ES) 457 (M + H).
Beispiel 38' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{6-[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 83' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
F. 151–153°C.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,70–0,88 (m, 2H), 1,00–1,36 (m, 8H), 1,47–1,79 (m, 7H), 2,25–2,43 (m, 4H), 2,43–2,62 (m, 2H), 3,20–3,63 (m, 2H), 3,51–3,63 (m, 4H), 3,80–3,91 (m, 2H), 3,98–4,11 (m, 2H), 6,49 (d, 1H), 7, 98 (dd, 1H), 8, 62 (d, 1H), 8, 80 (s, 1H), 10, 50 (s, 1H).
LRMS (ES) 499 (M + H).
Beispiel 39' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(dimethylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Glases aus der Titelverbindung von Präparation 85' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten, wobei aber Dimethylformamid als Reaktionslösungsmittel verwendet wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72–0,88 (m, 2H), 1,03–1,36 (m, 8H), 1,45–1,82 (m, 7H), 2,58 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,13 (s, 6H), 3,54–3,64 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,71 (s, 1H).
LRMS (ES) 402 (M + H).
Beispiel 40' Ethyl-5-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridincarboxylat
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 87' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9' erhalten. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72–0,90 (m, 2H), 1,02–1,35 (m, 8H), 1,46 (t, 3H), 1,54–1,70 (m, 5H), 1,70–1,87 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,61–3,72 (m, 1H), 4,49 (q, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,29 (s, 1H).
LRMS (ES) 883 (2M + Na), 453 (M + Na), 431 (M + H).
Beispiel 41' 5-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridincarbonsäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Beispiel 41' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 25' erhalten. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
F. 168–170°C.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,78–0,96 (m, 2H), 1,08–1,42 (m, 8H), 1,57–1,88 (m, 7H), 2,51–2,80 (m, 2H), 3,57–3,72 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,30 (s, 1H).
LRMS (TSP) 403 (M + H).
Beispiel 42' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 90' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,74–0,92 (m, 2H), 1,01–1,42 (m, 8H), 1,52–1,90 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 2,56–2,80 (m, 6H), 3,14–3,27 (m, 2H), 3,45–3,72 (m, 3H), 6,83 (dd, 1H), 7,00–7,80 (br, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
LRMS (ES) 457 (M + H).
Beispiel 43' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[2-(methylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 91' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,94 (m, 2H), 1,08–1,39 (m, 8H), 1,60–1,75 (m, 5H), 1,75–1,86 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 3,58–3,68 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
LRMS (ES) 371 (M).
Beispiel 44' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 93' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
F. 124–125°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,10–1,43 (m, 8H), 1,58–1,75 (m, 5H), 1,75–1,92 (m, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 3,53–3,62 (m, 1H), 8,75–8, 80 (m, 2H), 9,32 (s, 1H).
LRMS (TSP) 360 (M + H).
Beispiel 45' (3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 95' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
F. 124–125°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,96 (m, 2H), 1,03–1,30 (m, 8H), 1,50–1,74 (m, 7H), 1,93–2,00 (m, 4H), 2,58–2,80 (m, 2H), 3,43–3,56 (m, 5H), 8, 13 (s, 1H), 8, 30 (s, 1H), 8, 78 (s, 1H), 10, 50 (s, 1H).
LRMS (ES) 451 (M + Na), 429 (M + H).
Beispiel 46' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 98' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9' erhalten. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,50–1,74 (m, 5H), 1,75–1,85 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56–2,77 (m, 6H), 3,60–3,67 (m, 1H), 3,76–3,82 (m, 4H), 8,38 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
LRMS (ES) 480 (M + Na), 458 (M + H).
Beispiel 47' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[6-(1H-imidazol-1-yl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 100' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9' erhalten. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert.
F. 162°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,60–1,73 (m, 5H), 1,77–1,90 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,63–3,73 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,26 (s, 1H).
LRMS (ES) 448 (M + Na), 426 (M + H).
Beispiel 48' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 104' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9' erhalten. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,60–1,73 (m, 5H), 1,77–1,90 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,64 (dd, 1H), 2,70–2,80 (m, 5H), 3,30–3,50 (m, 4H), 3,63–3,73 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 458 (M + H).
Beispiel 49' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[3-(4-morpholinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 108' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,81–0,93 (m, 2H), 1,13–1,38 (m, 8H), 1,58–1,74 (m, 5H), 1,74–1,86 (m, 2H), 2,61 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,26–3,35 (m, 4H), 3,58–3,68 (m, 1H), 3,68–3,79 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (ES) 467 (M + Na), 445 (M + H).
Beispiel 50' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[3-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 112' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,08–1,38 (m, 8H), 1,58–1,74 (m, 5H), 1,74–1,85 (m, 2H), 1,85–1,94 (m, 4H), 2,58 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 3,25–3,34 (m, 4H), 3,61–3,68 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
LRMS (ES) 451 (M + Na), 428 (M + H).
Beispiel 51' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(dimethylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 116' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,10–1,38 (m, 8H), 1,58–1,74 (m, 5H), 1,74–1,85 (m, 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,59–3,67 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
LRMS (ES) 425 (M + Na), 403 (M + H).
Beispiel 52' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-{3-[3-(methylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 119' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
F. 115–120°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,10–1,42 (m, 8H), 1,57–1,74 (m, 5H), 1,74–1,87 (m, 2H), 2,60 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 3,11 (d, 3H), 3,61–3,70 (m, 1H), 7,41 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
LRMS (ES) 411 (M + Na), 389 (M + H).
Anal. ber. für C₁₉H₂₈N₆O₃: C, 58,75; H, 7,27; N, 21,63.
Gef. C, 58,68; H, 7,30; N, 21,49.
Beispiel 53' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 121' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,06–1,38 (m, 8H), 1,58–1,84 (m, 7H), 2,50–2,62 (m, 1H), 2,62–2,77 (m, 1H), 3,55–3,63 (m, 1H), 7,40–7,51 (m, 3H), 7,97–8,06 (m, 2H).
LRMS (TSP) 380 (M + Na), 358 (M + H).
Beispiel 54' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 123' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,92 (m, 2H), 1,10–1,38 (m, 8H), 1,59–1,72 (m, 5H), 1,72–1,84 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
LRMS (TSP) 388 (M + H).
Beispiel 55' (3R)-3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 125' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,90 (m, 2H), 1,05–1,37 (m, 8H), 1,58–1,83 (m, 7H), 2,49–2,61 (m, 1H), 2,61–2,74 (m, 1H), 3,53–3,63 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, 1H).
LRMS (TSP) 402 (M + H).
Beispiel 56' Ethyl-4-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 127' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,94 (m, 2H), 1,10–1,48 (m, 11H), 1,57–1,74 (m, 5H), 1,74–1,88 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,59–3,68 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 8,17 (s, 4H).
LRMS (TSP) 429 (M).
Beispiel 57' 4-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-(2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoesäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Beispiel 56' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 25' erhalten. Die Verbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
F. 142–146°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,10–1,38 (m, 8H), 1,58–1,72 (m, 5H), 1,72–1,88 (m, 2H), 2,54–2,62 (m, 1H), 2,62–2,76 (m, 1H), 3,57–3,67 (m, 1H), 8,10–8,17 (m, 4H).
LRMS (TSP) 429 (M).
Beispiel 58' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{4-[(dimethylamino)-sulfonyl]-phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 131' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
F. 52–60°C.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,58–1,73 (m, 5H), 1,73–1,88 (m, 2H), 2,59 (dd, 1H), 2,65–2,77 (m, 7H), 3,59–3,70 (m, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).
LRMS (TSP) 464 (M).
Beispiel 59' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{4-[(methylsulfonyl)-amino]-phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 133' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 8H), 1,58–1,92 (m, 7H), 2,64 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,55–3,66 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,67 (br s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,94 (br s, 1H).
LRMS (ES) 473 (M + Na), 451 (M + H).
Beispiel 60' Ethyl-3-(5-{(1R)-4-cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines braunen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 136' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,03–,48 (m, 11H), 1,54–1,92 (m, 7H), 2,63 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,61–3,22 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 7,55 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,66 (s, 1H).
LRMS (TSP) 430 (M + H).
Beispiel 61' 3-(5-{(1R)-4-Cyclohexyl-1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-butyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoesäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Beispiel 60' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 25' erhalten. Die Umsetzung wurde bei 70°C durchgeführt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,72–0,87 (m, 2H), 1,00–1,36 (m, 8H), 1,47–1,90 (m, 7H), 2,43–2,63 (m, 2H), 3,45–3,58 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,79 (br s, 1H), 10,50 (s, 1H), 13, 30 (br s, 1H).
LRMS (ES) 402 (M + H).
Beispiel 62' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 138' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,10–1,38 (m, 8H), 1,60–1,72 (m, 5H), 1,72–1,84 (m, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,58–3,67 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 6,65 (s, 1H), 7,19 (s, 2H).
LRMS (TSP) 417 (M).
Beispiel 63' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 141' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,72–0,83 (m, 2H), 1,02–1,28 (m, 8H), 1,50–1,70 (m, 7H), 2,40–2,57 (m, 2H), 3,40–3,49 (m, 1H), 8,13 (br s, 2H), 8,78 (br s, 1H).
LRMS (TSP) 348 (M + H).
Beispiel 64' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 143' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,73–0,94 (m, 2H), 1,00–1,38 (m, 8H), 1,54–1,82 (m, 7H), 2,57–2,79 (m, 2H), 3,56–3,69 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)
LRMS (TSP) 348 (M + H).
Beispiel 65' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 145' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,74–0,92 (m, 2H), 1,05–1,39 (m, 8H), 1,58–1,89 (m, 7H), 2,50–2,80 (m, 2H), 3,56–3,68 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (TSP) 348 (M + H).
Beispiel 66' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-chinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 148' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,90 (m, 2H), 1,00–1,38 (m, 8H), 1,50–1,69 (m, 5H), 1,69–1,80 (m, 2H), 2,50–2,70 (m, 2H), 3,51–3,62 (m, 1H), 7, 72 (dd, 1H), 7, 90 (dd, 1H), 8, 11 (d, 1H), 8, 22 (d, 1H), 8, 80 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
Beispiel 67' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-(1-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 151' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,92 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 8H), 1,50–1,69 (m, 5H), 1,69–1,82 (m, 2H), 2,52–2,70 (m, 2H), 3,57–3,66 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,05–8,17 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).
LRMS (ES) 431 (M + Na), 409 (M + H).
Beispiel 68' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 154' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 0,73–0,89 (m, 2H), 1,00–1,34 (m, 8H), 1,50–1,67 (m, 5H), 1,67–1,82 (m, 2H), 2,51–2,66 (m, 2H), 3,50–3,60 (m, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H), 9,46 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
LRMS (ES) 431 (M + Na), 409 (M + H).
Beispiel 69' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(3-{6-[(methylsulfonyl)-amino]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 156' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 22' erhalten. Der Rückstand wurde durch Verreiben mit Diisopropylether gereinigt.
F. 143–146°C.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,80–0,90 (m, 2H), 1,08–1,38 (m, 8H), 1,57–1,70 (m, 5H), 1,74–1,85 (m, 2H), 2,56 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,55–3,64 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
LRMS (ES) 474 (M + Na), 452 (M + H).
Beispiel 70' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(6-ethoxy-2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-N-hydroxyhexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 158' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 23' erhalten. Die Umsetzung wurde ohne Triethylamin durchgeführt. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,74–0,89 (m, 2H), 1,02–1,30 (m, 8H), 1,39 (t, 3H), 1,52–1,65 (m, 5H), 1,65–1,80 (m, 2H), 2,45–2,60 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,78–8,20 (m, 2H).
LRMS (ES) 426 (M + Na).
Beispiel 71' (3R)-3-[3-(2-tert.-Butyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid und (3R)-3-[3-(1-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanamid
Eine Lösung des Gemisches der Titelverbindungen von Präparation 160' (0,20 g, 0,52 mmol) in getrocknetem Dichlormethan (3 ml) und Pyridin (0,98 ml) wurde mit 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,070 g, 0,52 mmol) und anschließend mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,120 g, 0,62 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,108 g, 1,56 mmol) versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Puffer vom pH-Wert 7 (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung 98 : 2 : 0,2 bis 95 : 5 : 0,5) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindungen (1 : 1-Gemisch von Isomeren) in Form eines braunen Öls (0,085 g).
LRMS (ES) 406 (M + H).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,89 (m, 4H), 1,02–1,34 (m, 18H), 1,52–1,68 (m, 22H), 1,68–1,80 (m, 8H), 2,54–2,66 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,52–3,62 (m, 2H), 8,64 (br s, 1H), 10,42 (br s, 1H).
Beispiel 72' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 164' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3' erhalten. N-Methylmorpholin wurde anstelle von Triethylamin verwendet. Dimethylformamid wurde als Lösungsmittel verwendet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ethylacetat gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,96 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 9H), 1,50–1,90 (m, 7H), 2,44–2,60 (m, 1H), 2,64–2,80 (m, 1H), 3,40–60 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,24–7,44 (m, 3H), 7,50–7,62 (m, 1H), 8,30–8,57 (br s, 1H), 9,60–9,10 (br s, 1H).
LRMS (TSP) 357 (M + H).
Beispiel 73' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[5-(4-pyridinyl)-1,3-oxazol-2-yl]-hexanamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 168' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 27' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CH₃OD) δ 0,75–0,96 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 9H), 1,52–1,90 (m, 8H), 2,44–2,64 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,58 (m, 2H).
LRMS (ES) 358 (M + H).
Beispiel 74' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[5-(3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindungen von Präparation 172' (0,24 g, 0,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Tifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit einer wässrigen Natriumcitratlösung (10 ml) und mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, sodann getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Säure (0,2 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Eine Lösung der vorstehenden rohen Säure (0,2 g, 0,58 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (0,064 ml, 0,18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und sodann mit Isobutylchlorformiat (0,083 ml, 0,64 mmol) versetzt. Weiteres N-Methylmorpholin (0,192 ml, 1,74 mmol) und sodann Hydroxylaminhydrochlorid (0,120 g, 1,74 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol 99 : 1 : 1,0 bis 80 : 20) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Schaums (0,056 g).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 9H), 1,58–1,88 (m, 8H), 2,46–2,68 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,28 (s, 1H).
LRMS (ES) 359 (M + H), 381 (M + Na).
Beispiel 75' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[5-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindungen von Präparation 173' (0,18 g, 0,45 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit einer wässrigen Natriumcitratlösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, sodann getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Säure (0,17 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Eine Lösung der vorstehenden rohen Säure (0,170 g, 0,45 mmol) und von Hydroxybenzotriazol (0,069 g, 0,45 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,093 ml, 0,45 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag. Sodann wurde 50%iges wässriges Hydroxylamin (0,030 ml, 4,5 mmol) zugegeben und der Rührvorgang wurde über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt und anschließend mit eiskaltem Wasser verrieben. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,064 g).
F. 126–127°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72–0,90 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 8H), 1,54–2,00 (m, 7H), 2,56–2,80 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 382 (M + Na), 360 (M + H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₅O₃: C, 60,15; H, 7,01; N, 19,48.
Gef. C, 60,34; H, 7,32; N, 17,12.
Beispiel 76' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[5-(5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanamid
Eine Lösung der Titelverbindungen von Präparation 174' (0,304 g, 0,76 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (4 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumcitratlösung (2 × 10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, sodann getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Säure (0,276 g) wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes (0,124 g) aus der vorstehenden rohen Säure (0,276 g) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 3' erhalten. N-Methylmorpholin wurde anstelle von Triethylamin verwendet. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Citronensäurelösung (15 ml) angesäuert und 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Hexan : Ethylacetat umkristallisiert.
F. 138–139°C.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,92 (m, 2H), 1,02–1,40 (m, 8H), 1,50–1,90 (m, 7H), 2,52–2,80 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 9,40 (s, 3H).
LRMS (ES) 382 (M + Na), 360 (M + H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₅O₃: C, 60,15; H, 7,01; N, 19,48.
Gef. C, 60,15; H, 7,14; N, 19,30.
Zusätzlich zu den vorstehenden Beispielen wurden die Verbindungen der Beispiele 77–81 unter Anwendung analoger Verfahren, wie sie vorstehend erwähnt wurden, hergestellt. Die Verbindungen weisen PCP-Hemmeigenschaften auf.
Präparation 1' N'-Hydroxy-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidincarboximidamid
5-Cyanouracil (2,0 g, 14,6 mmol) wurde in Methanol (50 ml) suspendiert. Sodann wurden Hydroxylaminhydrochlorid (1,4 g, 20,0 mmol) und Triethylamin (2,8 ml, 20,0 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes (1,8 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 5,71 (br s, 2H), 7,62 (s, 1H), 11,0–11,4 (br s, 1H).
LRMS (ES) 363 (2M + Na), 193 (M + Na), 171 (M + H).
Präparation 2' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5y1]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,45 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,245 g, 1,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,34 g, 1,8 mmol) und anschließend mit der Titelverbindung von Präparation 1' (0,305 g, 1,8 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde war das Reaktionsgemisch immer noch heterogen. Daher wurde Dimethylformamid (10 ml) zur Erhöhung der Löslichkeit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Dichlormethan unter Vakuum entfernt. Die restliche Lösung wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in Xylol (20 ml) suspendiert und sodann 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95 : 5 als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes (0,60 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,73–0,95 (m, 2H), 1,03–1,20 (m, 17H), 1,52–1,73 (m, 7H), 2,64–2,74 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 11,0–11,7 (br s, 2H).
LRMS (ES) 887 (2M + Na), 455 (M + Na).
Präparation 3' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-ylj-hexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 2' (0,58 g, 1,34 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Die erhaltene grüne Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und überschüssige Trifluoressigsäure wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt einen braunen Feststoff, der mit Diisopropylether verrieben wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,40 g).
F. 240–244°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,72–0,89 (m, 2H), 1,03–1,17 (m, 8H), 1,53–1,72 (m, 7H), 2,66–2,81 (m, 2H), 3,36–3,47 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 11,32 (br s, 1H), 11,38 (br s, 1H), 12,05–12,30 (br s, 1H).
LRMS (ES) 375 (M – H).
Präparation 4' N'-Hydroxy-6-methyl-3-pyridazincarboximidamid
3-Cyano-6-methylpyridazin (US-5 914 319) (0,77 g, 6,4 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Sodann wurden Hydroxylaminhydrochlorid (0,66 g, 9,6 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Feststoffes (0,84 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 2,48 (s, 3H), 5,76 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
LRMS (ES) 153 (M + H).
Präparation 5' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(6-methyl-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,45 g, 1,5 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,245 g, 1,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,34 g, 1,8 mmol) und anschließend mit der Titelverbindung von Präparation 4' (0,28 g, 1,8 mmol) versetzt. Nach 1-stündiger Umsetzung war das Reaktionsgemisch noch heterogen. Daher wurde Dimethylformamid (5 ml) zur Erhöhung der Löslichkeit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Dichlormethan unter Vakuum entfernt und die restliche Lösung wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Xylol (15 ml) gelöst und sodann über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines viskosen gelben Öls (0,40 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,88 (m, 2H), 1,07–1,22 (m, 6H), 1,23–1,34 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,72 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,22 (s, 1H).
LRMS (ES) 851 (2M + Na), 437 (M + Na).
Präparation 6' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(6-methyl-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 5' (0,38 g, 0,92 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,33 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,88 (m, 2H), 1,03–1,38 (m, 8H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,54–2,62 (m, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
LRMS (ES) 357 (M – H).
Präparation 7' N-Hydroxy-1-methyl-1H-imidazol-2-carboximidamid
1-Methyl-2-cyanoimidazol (0,85 g, 8,0 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. I (1994), S. 239) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und sodann mit Hydroxylamin-hydrochlorid (0,66 g, 9,6 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, der mit Triethylamin-hydrochlorid verunreinigt war (0,90 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 3,78 (s, 3H), 5,52 (br s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 9,68 (s, 1H).
Präparation 8' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,60 g, 2,0 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,32 g, 2,4 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,45 g, 2,4 mmol) und anschließend mit der Titelverbindung von Präparation 7' (0,40 g, 2,2 mmol) und Triethylamin (0,32 ml, 2,4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml) und mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittel unter Vakuum wurde der Rückstand in Xylol (10 ml) gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Pentan/Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel} gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines viskosen gelben Öls (0,62 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,08–1,34 (m, 8H), 1,39 (s, 9H), 1,56–1,92 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,48–3,56 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,20 (s, 1H).
LRMS (ES) 827 (2M + Na), 425 (M + Na).
Präparation 9' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 8' (0,59 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben kautschukartigen Produkts (0,52 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,06–1,26 (m, 6H), 1,27–1,40 (m, 2H), 1,56–1,95 (m, 7H), 2,81 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,51–3,60 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (ES) 345 (M – H).
Präparation 10' N'-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus 2-Hydroxy-3-cyano-6-methylpyridin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 1' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 2,19 (s, 3H), 6,07 (d, 1H), 6,19 (s, 2H), 7,81 (d, 1H).
LRMS (ES) 190 (M + Na), 168 (M + H).
Präparation 11' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 175 und der Titelverbindung von Präparation 10' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 2' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,13–1,21 (m, 6H), 1,23–1,34 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,63–1,82 (m, 7H), 2,44 (s, 3H), 2,63 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,47–3,54 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
LRMS (ES) 881 (2M + Na), 452 (M + Na).
Präparation 12' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 11' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 3' erhalten.
F. 189–192°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,11–1,27 (m, 6H), 1,27–1,41 (m, 2H), 1,56–1,87 (m, 7H), 2,33 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,51–3,60 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
LRMS (ES) 372 (M – H).
Präparation 13' 6-Oxo-1,6-dihydro-3-pyridazincarbonitril
6-Oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxamid (J. Chem. Soc., (1948), S. 2195) (1,1 g, 8,0 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) suspendiert. Nach Abkühlen auf 0°C wurden Pyridin (1,3 ml, 16 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,2 ml, 8,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 5 ml Pyridin wurden zugegeben, um die Löslichkeit zu erhöhen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde restliches Pyridin durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (0,8 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,03 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,23 (br s, 1H).
Präparation 14' N'-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 13' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 4' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 5,52 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 10,04 (s, 1H), 12,95 (br s, 1H).
LRMS (ES) 177 (M + Na), 155 (M + H).
Präparation 15' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und der Titelverbindung von Präparation 14' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 2' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,12–1,57 (m, 17H), 1,58–1,92 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,50–3,57 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7, 94 (s, 1H).
LRMS (ES) 855 (2M + Na), 439 (M + Na), 417 (M + H).
Präparation 16' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(6-oxo-1,6-dihydro-3-pyridazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 15' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 3' erhalten.
F. 170–172°C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,12–1,40 (m, 8H), 1,58–1,73 (m, 5H), 1,73–1,91 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,56–3,67 (m, 1H), 7, 06 (d, 1H), 7, 96 (d, 1H).
LRMS (ES) 359 (M – H).
Präparation 17' N'-Hydroxy-2-pyrimidincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus 2-Cyanopyrimidin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 7' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 5,71 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 8,80 (d, 2H), 10,03 (s, 1H).
LRMS (ES) 161 (M + Na), 139 (M + H).
Präparation 18' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und der Titelverbindung von Präparation 17' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 5' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,91 (m, 2H), 1,05–1,44 (m, 17H), 1,55–1,69 (m, 5H), 1,70–1,81 (m, 1H), 1,81–1,97 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,55–3,63 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,93 (d, 2H).
LRMS (ES) 823 (2M + Na), 423 (M + Na), 401 (M + H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₂N₄O₃ + 0,2CH₂Cl₂: C, 63,87; H, 7,82; N, 13,42.
Gef. C, 64,02; H, 7,89; N, 13,30.
Präparation 19' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(2-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 18' (0,78 g, 1,95 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,67 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,92 (m, 2H), 1,07–1,26 (m, 6H), 1,26–1,40 (m, 2H), 1,55–1,69 (m, 5H), 1,72–1,96 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,60–3,69 (m, 1H), 7,43 (dd, 1H), 8,97 (d, 2H).
LRMS (ES) 343 (M – H).
Präparation 20' N-Hydroxy-5-pyrimidincarboximidamid
5-Cyanopyrimidin (J. Org. Chem., Bd. 27 (1962), S. 2264) (0,64 g, 6,1 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und sodann mit Hydroxylamin-hydrochlorid (0,42 g, 6,1 mmol) und Triethylamin (0,84 ml, 6,1 mmol) versetzt. Sodann wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde an Kieselgel vorabsorbiert und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt einen gelben Feststoff, der mit Triethylamin-hydrochlorid verunreinigt war. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,44 g).
F. 172–175°C
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 6,01 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 9,14 (s, 1H), 9,95 (s, 1H).
Anal. ber. für C₅H₆N₄O: C, 43,48; H, 4,38; N, 40,56.
Gef. C, 43,46; H, 4,36; N, 40,27.
Präparation 21' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und der Titelverbindung von Präparation 20' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 5' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,91 (m, 2H), 1,10–1,46 (m, 8H), 1,39 (s, 9H), 1,58–1,88 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,50–3,60 (m, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,37 (s, 2H).
LRMS (ES) 423 (M + Na), 401 (M + H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₂N₄O₃: C, 65,97; H, 8,05; N, 13,99.
Gef. C, 65,93; H, 8,11; N, 13,65.
Präparation 22' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 21' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 19' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,93 (m, 2H), 1,12–1,28 (m, 6H), 1,28–1,40 (m, 2H), 1,58–1,73 (m, 5H), 1,74–1,91 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 9,35 (s, 1H), 9,40 (s, 2H).
LRMS (ES) 343 (M – H).
Präparation 23' 3-Methoxy-5-isoxazolcarbonitril
3-Methoxy-5-isoxazolcarboxamid (J. Chem. Soc., (1968), S. 172) (1,0 g, 7,0 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf 0°C wurden Pyridin (1,1 ml, 14 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,0 ml, 7,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit einer 5%igen wässrigen Citronensäurelösung (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,69 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4,04 (s, 3H), 6,51 (s, 1H).
Präparation 24' N'-Hydroxy-3-methoxy-5-isoxazolcarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 23' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 20' erhalten.
F. 173–174°C
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 3,89 (s, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,43 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Anal. ber. für C₅H₇N₃O₃: C, 38,22; H, 4,49; N, 26,74.
Gef. C, 38,25; H, 4,43; N, 26,41.
Präparation 25' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und der Titelverbindung von Präparation 24' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 5' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,73–0,86 (m, 2H), 1,04–1,28 (m, 8H), 1,29 (s, 9H), 1,50–1,65 (m, 5H), 1,65–1,76 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,44–3,63 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (ES) 861 (2M + Na), 442 (M + Na).
Anal. ber. für C₂₂H₃₃N₃O₅ + 0,5 PhMe + 0,1CH₂Cl₂: C, 64,86; H, 7,91; N, 8,86.
Gef. C, 64,73; H, 7,94; N, 8,63.
Präparation 26' (3R)-6-Cyclohexyl-N-hydroxy-3-[3-(3-methoxy-5-isoxazolyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 25' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 19' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,11–1,34 (m, 8H), 1,58–1,72 (m, 5H), 1,72–1,86 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,52–3,61 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 6,55 (s, 1H).
LRMS (ES) 362 (M – H).
Anal. ber. für C₁₈H₂₅N₃O₅: C, 59,49; H, 6,93; N, 11,56.
Gef. C, 59,08; H, 7,00; N, 11,32.
Präparation 27' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,50 g, 1,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,23 g, 1,7 mmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,35 g, 1,85 mmol), N-Methylmorpholin (0,20 ml, 1,85 mmol) und 4-Amino-N'-hydroxy-1,2,5-oxadiazol-3-carboximidamid (0,24 g, 1,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde weitere 20 Minuten gerührt. Sodann wurden die Phasen unter Verwendung einer Whatman-5 μ-Patrone getrennt. Die organische Phase wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Xylol (15 ml) gelöst und 24 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die Lösung wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Ethylacetat/Pentan 0 : 100 bis 20 : 80) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (0,13 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,93 (m, 2H), 1,11–1,37 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,58–1,91 (m, 7H), 2,71 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 5,00 (s, 2H).
LRMS (ES) 428 (M + Na), 405 (M + H).
Präparation 28' (3R)-3-[3-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-N-hydroxyhexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 27' (0,21 g, 0,5 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Dioxan (3 ml einer 4 M Lösung) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde eine weitere Portion Chlorwasserstoff in Dioxan (3 ml einer 4 M Lösung) zugegeben. Der Rührvorgang wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,19 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 0,75–0,87 (m, 2H), 1,02–1,31 (m, 8H), 1,51–1,66 (m, 5H), 1,66–1,89 (m, 2H), 2,79 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,45–3,56 (m, 1H), 6,37 (s, 2H).
LRMS (ES) 348 (M – H).
Präparation 29' Ethyl-5-[amino-(hydroxyimino)-methyl]-nicotinat
Ethyl-(5-cyano-3-pyridyl)-carboxylat) (WO-96/30372) (1,8 g, 10,2 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und sodann mit Hydroxylamin-hydrochlorid (0,71 g, 10,2 mmol) und Triethylamin (1,4 ml, 10,2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittel unter Vakuum wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol 95 : 5 bis 93 : 7) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes, der 0,3 Äquivalente Triethylamin-hydrochlorid enthielt (2,5 g).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,40 (t, 3H), 4,42 (q, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
LRMS (ES) 210 (M + H).
Präparation 30' Ethyl-5-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-nicotinat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (3,05 g, 10,2 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (1,66 g, 10,2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Titelverbindung von Präparation 29' (2,52 g, 10,2 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄). Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene blassgelbe Rückstand wurde in Xylol (200 ml) gelöst. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 48 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Pentan 20 : 80 bis 25 : 75) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (3,14 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,92 (m, 2H), 1,09–1,48 (m, 20H), 1,58–1,71 (m, 5H), 1,71–1,90 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,50–3,59 (m, 1H), 4,45 (q, 2H) 8,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
LRMS (ES) 494 (M + Na), 472 (M + H).
Anal. ber. für C₂₆H₃₇N₃O₅: C, 66,22; H, 7,91; N, 8,91.
Gef. C, 66,17; H, 7,90; N, 8,74.
Präparation 31' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-(5-(ethoxycarbonyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 30' (0,70 g, 1,5 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Toluol und sodann mit Dichlormethan azeotrop destilliert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,73 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,91 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,43 (t, 3H), 1,57–1,72 (m, 5H), 1,72–1,94 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 4,47 (q, 2H) 9,09 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,80 (br s, 1H).
LRMS (ES) 438 (M + Na), 416 (M + H).
Anal. ber. für C₂₂H₂₉N₃O₅ + 1,2 TFA: C, 53,06; H, 5,51; N, 7,61.
Gef. C, 53,00; H, 5,61; N, 7,59.
Präparation 32' tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[5-(aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 30' (0,62 g, 1,3 mmol) in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung (1,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde verschlossen und sodann über Nacht auf 50°C erwärmt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Hexan 50 : 50 bis 75 : 25) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eins farblosen Öls (0,12 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,90 (m, 2H), 1,08–1,44 (m, 17H), 1,57–1,71 (m, 5H), 1,71–1,89 (m, 2H), 2,68 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,50–3,58 (m, 1H), 6,00 (br s, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
LRMS (ES) 465 (M + Na), 443 (M + H).
Anal. ber. für C₂₄H₃₄N₄O₄: C, 65,14; H, 7,74; N, 12,66.
Gef. C, 65,14; H, 7,77; N, 12,61.
Präparation 33' (3R)-3-{3-(5-(Aminocarbonyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 32' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,56–1,72 (m, 5H), 1,72–1,92 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,53–3,62 (m, 1H), 6,74 (br s, 2H), 8,84 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
LRMS (ES) 385 (M – H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₆N₄O₄ + 0,8 TFA: C, 54,31; H, 5,66; N, 11,73.
Gef. C, 54,29; H, 5,85; N, 11,50.
Präparation 34' 5-{5-[(1R)-1-(2-tert.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-nicotinsäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 30' (1,0 g, 2,1 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde mit Lithiumhydroxid (0,18 g, 0,2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden heftig bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt, mit 2 M wässriger Salzsäure auf den pH-Wert 1 angesäuert und sodann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, das beim Stehenlassen erstarrte (0,95 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,08–1,44 (m, 17H), 1,57–1,73 (m, 5H), 1,73–1,91 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,52–3,60 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,51 (s, 1H).
LRMS (ES) 442 (M – H).
Anal. ber. für C₂₄H₃₃N₃O₅: C, 64,99; H, 7,50; N, 9,47.
Gef. C, 65,00; H, 7,48; N, 9,38.
Präparation 35' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{5-[(dimethylamino)-carbonyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 34' (0,48 g, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,19 g, 1,2 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dimethylamin (1,9 ml einer 5,6 M Lösung in Ethanol, 10,7 mmol) wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Pentan 50 : 50 bis 75 : 25) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls (0,43 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,87 (m, 2H), 1,08–1,42 (m, 17H), 1,57–1,83 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,48–3,56 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
LRMS (ES) 493 (M + Na), 471 (M + H).
Anal. ber. für C₂₆H₃₈N₄O₄ + 0,15 EtOAc: C, 65,94; H, 8,16; N, 11,70.
Gef. C, 65,96; H, 8,12; N, 11,66.
Präparation 36' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{5-[(dimethylamino)-carbonyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 35' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,06–1,35 (m, 8H), 1,60–1,70 (m, 5H), 1,70–1,86 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,53–3,61 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,36 (s, 1H).
LRMS (ES) 413 (M – H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₀N₄O₄ + 1,35 TFA: C, 52,19; H, 5,56; N, 9,86.
Gef. C, 52,28; H, 5,68; N, 9,72.
Präparation 37' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{5-[(methylamino)-carbonyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines viskosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 34' unter Verwendung von Methylamin in THF (2 M Lösung) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 35' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,85 (m, 2H), 1,04–1,41 (m, 17H), 1,58–1,84 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,48–3,56 (m, 1H), 6,36 (br s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).
LRMS (ES) 479 (M + Na), 457 (M + H).
Anal. ber. für C₂₅H₃₆N₄O₄ + 0,25 EtOAc: C, 65,25; H, 8,00; N, 11,71.
Gef. C, 65,11; H, 8,02; N, 11,79.
Präparation 38' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{5-[(methylamino)-carbonyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines klebrigen kautschukartigen Produkts aus der Titelverbindung von Präparation 37' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,09–1,35 (m, 8H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,70–1,84 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,08 (d, 3H), 3,50–3,60 (m, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
LRMS (ES) 399 (M – H).
Anal. ber. für C₂₁H₂₈N₄O₄ + 1,4 TFA + 0,4 PhMe: C, 53,52; H, 5,5650 N, 9,39.
Gef. C, 53,65; H, 5,66; N, 9,74.
Präparation 39' Ethyl-2-amino-(hydroxyimino)-methyl]-isonicotinat
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus Ethyl-2-cyanoisonicotinat (Heterocycles, Bd. 26 (1987), S. 731) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 4' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 1,28 (t, 3H), 4,34 (q, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,78 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 10,03 (s, 1H).
LRMS (ES) 210 (M + H).
Präparation 40' Ethyl-2-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-isonicotinat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 39' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 30' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,08–1,48 (m, 20H), 1,57–1,71 (m, 5H), 1,71–1,94 (m, 2H), 2,69 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 4,46 (q, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,92 (d, 1H).
LRMS (ES) 494 (M + Na), 472 (M + H).
Anal. ber. für C₂₆H₃₇N₃O₅ + 0,2 EtOAc: C, 65,80; H, 7,95; N, 8,59.
Gef. C, 65,81; H, 7,89; N, 8,68.
Präparation 41' tert.-Butyl-(3R)-3-{3-[4-(aminocarbonyl)-2-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 40' (0,60 g, 1,3 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol (15 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde 30 Minuten Ammoniakgas durch das Reaktionsgemisch geleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 48 Stunden gerührt. Nach Einleiten von weiterem Ammoniakgas wurde das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch enthielt in diesem Stadium vorwiegend das Ausgangsmaterial. Eine konzentrierte wässrige Ammoniaklösung (1 ml) wurde zugegeben. Sodann wurde das Reaktionssystem verschlossen und 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Hexan 50 : 50 bis 75 : 25) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,10 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,92 (m, 2H), 1,10–1,50 (m, 17H), 1,57–1,70 (m, 5H), 1,70–1,92 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,51–3,60 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,92 (d, 1H).
LRMS (ES) 465 (M + Na).
Anal. ber. für C₂₄H₃₄N₄O₄ + 0,15 EtOAc: C, 64,83; H, 7,78; N, 12,29.
Gef. C, 64,68; H, 7,83; N, 12,44.
Präparation 42' (3R)-3-{3-[4-(Aminocarbonyl)-2-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 41' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,79–0,91 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 8H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,76–1,86 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,55–3,62 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,82 (d, 1H).
LRMS (ES) 385 (M – H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₆N₄O₄ + 0,1 TFA: C, 60,98; H, 6,61; N, 14,08.
Gef. C, 60,94; H, 6,67; N, 14,09.
Präparation 43' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{4-[(methylamino)-carbonyl]-2-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 40' (0,50 g, 1,1 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Methylamin (2,7 ml einer 2 M Lösung in Tetrahydrofuran, 5,4 mmol)) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf 45°C erwärmt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Hexan 50 : 50 bis 75 : 25) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,18 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,12–1,46 (m, 17H), 1,58–1,71 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,70 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,07 (d, 3H), 3,52–3,60 (m, 1H), 6,23 (br s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
LRMS (ES) 479 (M + Na), 457 (M + H).
Anal. ber. für C₂₅H₃₆N₄O₄ + 0,15 EtOAc: C, 65,45; H, 7,98; N, 11,93.
Gef. C, 65,24; H, 8,01; N, 12,13.
Präparation 44' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{4-[(methylamino)-carbonyl]-2-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen kautschukartigen Produkts aus der Titelverbindung von Präparation 43' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,09–1,38 (m, 8H), 1,55–1,70 (m, 5H), 1,70–1,91 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H), 3,00–3,11 (m, 4H), 3,53–3,63 (m, 1H), 6,64 (br s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,88 (d, 1H).
LRMS (ES) 399 (M – H).
Anal. ber. für C₂₁H₂₈N₄O₄ + 0,95 TFA + 0,1 H₂O: C, 53, 87 ; H, 5,75; N, 10,97.
Gef. C, 54,18; H, 5,83; N, 10,58.
Präparation 45' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{4-[(dimethylamino)-carbonyl]-2-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 40' (0,50 g, 1,1 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Dimethylamin (2,0 ml einer 5,6 M Lösung in Ethanol, 10,6 mmol) versetzt. Der Reaktionskolben wurde verschlossen und das Reaktionsgemisch 48 Stunden bei 60°C gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution mit Ethylacetat/Hexan 50 : 50 bis 75 : 25 bis 100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,14 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,08–1,40 (m, 17H), 1,48–1,92 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,52–3,60 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (ES) 493 (M + Na), 471 (M + H).
Anal. ber. für C₂₆H₃₈N₄O₄ + 0,15H₂O: C, 65,98; H, 8,16 N, 11,84.
Gef. C, 65,89; H, 8,14; N, 11,75.
Präparation 46' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{4-[(dimethylamino)-carbonyl]-2-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 45' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,09–1,38 (m, 8H), 1,56–1,72 (m, 5H), 1,72–1,91 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H), 2,94–3,17 (m, 7H), 3,55–3,64 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,87 (d, 1H).
LRMS (ES) 413 (M – H).
Anal. ber. für C₂₂H₃₀N₄O₄ + 1,0 TFA: C, 54,54; H, 5,91; N, 10,60.
Gef. C, 54,62; H, 6,23; N, 10,45.
Präparation 47' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,30 g, 1,0 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1,1-Carbonyldiimidazol (0,16 g, 1,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit N'-Hydroxy-2-pyridincarboximidamid (0,14 g, 1,0 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Anschließend wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (99 : 1 : 0,1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,25 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,07–1,40 (m, 17H), 1,60–1,70 (m, 5H), 1,70–1,94 (m, 2H), 2,70 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,50–3,60 (m, 1H), 7,38–7,44 (m, 1H), 7,80–7,86 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,80 (d, 1H).
LRMS (ES) 422 (M + Na), 400 (M + H).
Präparation 48' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassbraunen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 45' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,93 (m, 2H), 1,06–1,37 (m, 8H), 1,56–1,71 (m, 5H), 1,71–1,94 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,55–3,65 (m, 1H), 7,46–7,55 (m, 1H), 7,90–7,96 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).
LRMS (TSP) 366 (M + Na), 344 (M + H).
Präparation 49' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (1,0 g, 3,3 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,65 g, 3,3 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,07 g, 0,6 mmol) und N'-Hydroxy-3-pyridincarboximidamid (0,45 g, 1,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde 8 Stunden auf 120°C erwärmt. Sodann wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (1,07 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,93 (m, 2H), 1,08–1,44 (m, 17H), 1,57–1,88 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,48–3,59 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 8,30–8,38 (m, 1H), 8,69–8,75 (m, 1H), 9,30 (s, 1H).
LRMS (TSP) 422 (M + Na), 400 (M + H).
Präparation 50' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gebrochen weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 49' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,93 (m, 2H), 1,06–1,40 (m, 8H), 1,59–1,74 (m, 5H), 1,74–1,89 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,55–3,65 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,40 (s, 1H).
LRMS (TSP) 366 (M + Na), 344 (M + H).
Präparation 51' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-4-pyridincarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,08–1,41 (m, 17H), 1,56–1,87 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,50–3,58 (m, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,79 (d, 2H).
LRMS (TSP) 422 (M + Na), 400 (M + H).
Präparation 52' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 51' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 68' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,06–1,40 (m, 8H), 1,60–1,75 (m, 5H), 1,75–1,90 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,55–3,65 (m, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,91 (d, 2H).
LRMS (TSP) 366 (M + Na), 344 (M + H).
Präparation 53' N'-Hydroxy-6-methyl-3-pyridincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus 2-Methyl-4-cyanopyridin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,55 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7, 95 (d, 1H), 8, 66 (s, 1H).
Präparation 54' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(6-methyl-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 53' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,90 (m, 2H), 1,03–1,41 (m, 17H), 1,58–1,84 (m, 7H), 2,61 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,47–3,57 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
LRMS (ES) 436 (M + Na), 414 (M + H).
Präparation 55' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(6-methyl-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 55' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol (98 : 2 bis 95 : 5) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,08–1,39 (m, 8H), 1,59–1,74 (m, 5H), 1,74–1,90 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,52–3,62 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,21 (s, 1H).
LRMS (ES) 358 (M + H).
Präparation 56' N-(5-Cyano-2-pyridinyl)-2,22-trifluoracetamid
Eine Lösung von 6-Aminonicotinonitril (2,0 g, 15 mmol) und Pyridin (4,7 ml, 58 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde bei 0°C langsam mit Trifluoressigsäureanhydrid (4,5 ml, 32 mmol) versetzt, wobei gewährleistet wurde, dass die Innentemperatur nicht über 5°C stieg. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan (1 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (2,7 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,02 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,53–8,75 (m, 2H).
Präparation 57' 6-Amino-N'-hydroxy-3-pyridincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 56' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 4' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 6,55 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H).
LRMS (ES) 153 (M + H).
Präparation 58' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(6-amino-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 57' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,91 (m, 2H), 1,10–1,45 (m, 17H), 1,55–1,87 (m, 7H), 2,64 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,45–3,52 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 6,52 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,86 (s, 1H).
LRMS (ES) 415 (M + H).
Präparation 59' (3R)-3-[3-(6-Amino-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 58' wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Eindampfen der Lösung zur Trockne erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Citronensäurelösung auf den pH-Wert 5 angesäuert und sodann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 10%igen Citronensäurelösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen und sodann getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,22 g).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 0,81–0,90 (m, 2H), 1,10–1,38 (m, 8H), 1,59–1,72 (m, 5H), 1,72–1,81 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,46–3,56 (m, 1H), 4,50 (br s, 2H), 6,64 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
LRMS (ES) 359 (M + H).
Präparation 60' 2-(Dimethylamino)-N'-hydroxy-4-pyridincarboximidamid
Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,47 g, 7,0 mmol) in Methanol (10 ml) wurde portionsweise mit Natriummetall (0,16 g, 7,0 mmol) versetzt. Nach Lösen des gesamten Natriummetalls wurde 4-Cyano-2- dimethylaminopyridin (1,0 g, 7,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung von ausgefallenem Natriumchlorid filtriert. Der nach Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhaltene Rückstand wurde in Ethanol gelöst, um das Produkt zu kristallisieren. Da dies jedoch nicht gelang, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (1,7 g), der mit Ethanol verunreinigt war.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,10 (s, 6H), 4,50–5,00 (br s, 3H), 6,65–6,73 (m, 2H), 8,16 (s, 1H).
LRMS (ES) 181 (M + H).
Präparation 61' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[2-(dimethylamino)-4-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (1,0 g, 3,3 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,65 g, 3,3 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,04 g, 0,3 mmol) und dem Amidoxim von Präparation 60' (0,61 g, 3,3 mmol) versetzt. Dimethylformamid (1 ml) wurde zur Erhöhung der Löslichkeit zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 25 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (25 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde 2 Stunden auf 120°C erwärmt. Sodann wurde der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol/wässrige Ammoniaklösung (98 : 2 : 0,2) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (0,50 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,72–0,86 (m, 2H), 1,00–1,43 (m, 17H), 1,52–1,88 (m, 7H), 2,65 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), 3,12 (s, 6H), 3,43–3,55 (m, 1H), 7,10–7,14 (m, 2H), 8,22 (d, 1H).
LRMS (TSP) 443 (M + H).
Präparation 62' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-(dimethylamino)-4-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 61' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,86 (m, 2H), 1,02–1,46 (m, 8H), 1,53–1,91 (m, 7H), 2,82 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,38 (s, 6H), 3,50–3,60 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).
Präparation 63' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-(4-(ethoxycarbonyl)-2-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 40' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,74–0,87 (m, 2H), 1,04–1,38 (m, 8H), 1,41 (t, 3H), 1,55–1,70 (m, 5H), 1,70–1,91 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,53–3,62 (m, 1H), 4,43 (q, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,90 (d, 1H).
LRMS (TSP) 416 (M + H).
Präparation 64' Dimethyl-2-(5-cyano-2-pyridinyl)-malonat
Dimethylmalonat (1,4 ml, 11,9 mmol) wurde bei 0°C zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,48 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 11,9 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und sodann mit 2-Chlor-5-cyanopyridin (1,5 g, 10,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 3 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Diethylether als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (1,1 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3,78 (s, 6H), 5,02 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H).
LRMS (ES) 491 (2M + Na), 257 (M + Na), 235 (M + H).
Präparation 65' Diethyl-2-{5-[amino-(hydroxyimino)-methyl]-2-pyridinyl}-malonat
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 64' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten. Die Titelverbindung wurde bei der nächsten Umsetzung ohne Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
Präparation 66' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines braunen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175' und dem Amidoxim von Präparation 65' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,02–1,47 (m, 17H), 1,54–1,90 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,49–3,58 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,23 (s, 1H).
LRMS (ES) 494 (M + Na), 472 (M + H).
Präparation 67' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 66' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,02–1,40 (m, 8H), 1,54–1,71 (m, 5H), 1,71–1,91 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,52–3,62 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,21 (s, 1H).
LRMS (TSP) 415 (M).
Präparation 68' 6-Chlor-N'-hydroxy-3-pyridincarboximidamid
Eine Lösung von Natriummethoxid (15,6 g einer 25–30%igen Lösung in Methanol, 72 mmol) in Methanol (70 ml) wurde bei 0°C mit Hydroxylaminhydrochlorid (5,02 g, 72 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5-Cyano-2-chlorpyridin (10 g, 72 mmol) wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung von ausgefallenem Natriumchlorid filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, um das Produkt zu kristallisieren. Da dies nicht gelang, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (12 g).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,49 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (ES) 172 (M + H).
Präparation 69' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(6-chlor-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines orangefarbenen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 68' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,88 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 17H), 1,55–1,86 (m, 7H), 2,67 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,47–3,55 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H).
LRMS (TSP) 433 (M).
Präparation 70' (3R)-3-[3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 69' (3,0 g, 6,9 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und sodann mit Dichlormethan destilliert. Sodann wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogencitratlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (2,7 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,06–1,42 (m, 8H), 1,56–1,89 (m, 7H), 2,82 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,51–3,61 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H).
LRMS (TSP) 378 (M + H).
Präparation 71' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(methylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 70' (0,8 g, 2,1 mmol) und Methylamin (2,0 ml einer 33%igen Lösung in Ethanol, 21 mmol) wurden in einem verschlossenen Reaktionsgefäß 10 Stunden auf 90°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Ethylacetat/Hexan 50 : 50 bis Ethylacetat/Essigsäure 99 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,24 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,02–1,41 (m, 8H), 1,53–1,70 (m, 5H), 1,70–1,86 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,51–3,61 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H).
LRMS (TSP) 373 (M + H).
Präparation 72' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(ethylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 70' und Ethylamin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,84–0,92 (m, 2H), 1,06–1,45 (m, 11H), 1,53–1,88 (m, 7H), 2,76 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,15 (q, 2H), 3,55–3,63 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H).
LRMS (TSP) 387 (M + H, 100%).
Präparation 73' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(isopropylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (0,04 g) aus der Titelverbindung von Präparation 70' (0,27 g) und Isopropylamin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten, mit der Ausnahme, dass Kupfersulfat (0,27 g, 1,1 mmol) zugegeben wurde, um die Umsetzung zu beschleunigen.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,92 (m, 2H), 1,10–1,40 (m, 14H), 1,58–1,81 (m, 7H), 2,79 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,56–3,65 (m, 1H), 4,02–4,11 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H).
LRMS (TSP) 401 (M + H).
Präparation 74' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{6-[(2-methoxyethyl)-amino]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 70' und 2-Methoxyethylamin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,08–1,42 (m, 8H), 1,57–1,70 (m, 5H), 1,70–1,91 (m, 2H), 2,79 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,56–3,65 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 6,52 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
LRMS (TSP) 415 (M – H).
Präparation 75' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(1-pyrrolidinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 70' und Pyrrolidin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten.
Präparation 76' (3R)-3-(3-{6-[4-(tert.-Butoxycarbonyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines viskosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 70' und BOC-Piperazin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,03–1,39 (m, 8H), 1,47 (s, 9H), 1,55–1,70 (m, 5H), 1,70–1,89 (m, 2H), 2,77 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,48–3,55 (m, 9H), 6,62 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,81 (s, 1H).
LRMS (ES) 528 (M + H).
Präparation 77' (3R)-3-[3-(6-{6-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl}-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines viskosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 70' und tert.-Butyl-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylcarbamat (J. Chem. Soc., Perkin Trans, Bd. I (2000), S. 1615) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 71' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,07–1,52 (m, 17H), 1,52–1,90 (m, 9H), 2,77 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,40–3,60 (m, 3H), 3,60–3,81 (m, 2H), 4,80–5,40 (br, 1H), 7,31 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20–8,80 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H).
LRMS (TSP) 540 (M + H).
Präparation 78' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Ein Gemisch der Titelverbindung von Präparation 69' (0,4 g, 0,9 mmol) und N-Methylpiperazin (4,1 ml, 37 mmol) wurde 1,5 Stunden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 90°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung (30 ml) und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls (0,41 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,90 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 17H), 1,58–1,84 (m, 7H), 2,35 (s, 3H), 2,47–2,55 (m, 4H), 2,67 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,44–3,54 (m, 1H), 3,65–3,72 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8, 86 (d, 1H).
LRMS (ES) 498 (M + H).
Präparation 79' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 78' (0,41 g, 0,8 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und anschließend mit Dichlormethan destilliert. Sodann wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,26 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,90 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 8H), 1,56–1,86 (m, 7H), 2,42 (s, 3H), 2,54–2,80 (m, 5H), 2,90 (dd, 1H), 3,41–3,58 (m, 5H), 6,20 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H).
LRMS (ES) 442 (M + H).
Präparation 80' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{6-[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Eine Lösung von 3-Dimethylaminoazetidin-bis-trifluoressigsäuresalz (0,76 g, 2,3 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe der Titelverbindung von Präparation 69' (0,5 g, 1,15 mmol) wurde das Gemisch 48 Stunden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 100°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan/Diethylamin (70 : 30 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines viskosen Öls (0,41 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,73–0,90 (m, 2H), 1,07–1,42 (m, 17H), 1,57–1,88 (m, 7H), 2,22 (s, 6H), 2,66 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,21–3,30 (m, 1H), 3,42–3,52 (m, 1H), 3,88–3,97 (m, 2H), 4,09–4,18 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,81 (d, 1H).
LRMS (ES) 498 (M + H).
Präparation 81' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{6-[3-(dimethylamino)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 80' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 79' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,91 (m, 2H), 1,06–1,41 (m, 8H), 1,55–1,86 (m, 7H), 2,26 (s, 6H), 2,68 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,32–3,40 (m, 1H), 3,43–3,52 (m, 1H), 3,94–4,00 (m, 2H), 4,07–4,14 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H).
LRMS (ES) 442 (M + H).
Präparation 82' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{6-[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines viskosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 69' und 3-N-Morpholinoacetidin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 78' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,73–0,88 (m, 2H), 1,00–1,45 (m, 17H), 1,53–1,88 (m, 7H), 2,38–2,48 (m, 4H), 2,63 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,49–3,60 (m, 1H), 3,60–3,71 (m, 1H), 3,66–3,77 (m, 4H), 3,92–3,99 (m, 2H), 4,05–4,18 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H).
LRMS (TSP) 540 (M + H).
Präparation 83' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{6-[3-(4-morpholinyl)-1-azetidinyl]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 82' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 79' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,02–1,40 (m, 8H), 1,53–1,87 (m, 7H), 2,42–2,52 (m, 4H), 2,72 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,30–3,40 (m, 1H), 3,44–3,55 (m, 1H), 3,71–3,79 (m, 4H), 3,96–4,03 (m, 2H), 4,08–4,19 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,79 (d, 1H).
LRMS (TSP) 483 (M).
Präparation 84' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[6-(dimethylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 69' (0,41 g, 0,9 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Dimethylamin (1,7 ml einer 5,6 M Lösung in Ethanol, 9,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 9 Stunden auf 70°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Diethylether (1 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines klaren Öls (0,42 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,89 (m, 2H), 1,08–1,22 (m, 6H), 1,28–1,40 (m, 11H), 1,56–1,87 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,15 (s, 6H), 3,45–3,63 (m, 1H), 6,53 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,84 (d, 1H).
LRMS (TSP) 443 (M + H).
Präparation 85' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(dimethylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 84' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,90 (m, 2H), 1,06–1,38 (m, 8H), 1,56–1,83 (m, 7H), 2,78 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,38 (s, 6H), 3,45–3,55 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H).
LRMS (TSP) 387 (M + H).
Präparation 86' Ethyl-5-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-2-pyridincarboxylat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 69' (0,5 g, 1,15 mmol) in Ethanol (6,5 ml) wurde mit Triethylamin (0,64 ml, 4,6 mmol), Palladium(II)-acetat (0,03 g, 10 Mol-%) und Triphenylphosphin (0,06 g, 20 Mol-%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 50°C unter einem Kohlenmonoxiddruck von 100 psi erwärmt. Nach Zugabe von weiterem Katalysator (10 Mol-% Palladium(II)-acetat und 20 Mol-% Triphenylphosphin) wurde die Carbonylierung weitere 72 Stunden bei 50°C/100 psi fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan (10 : 90) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,24 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,93 (m, 2H), 1,02–1,51 (m, 20H), 1,55–1,94 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,50–3,60 (m, 1H), 4,52 (q, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 9,42 (d, 1H).
LRMS (TSP) 472 (M + H).
Präparation 87' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(ethoxycarbonyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 86' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,92 (m, 2H), 1,00–1,39 (m, 8H), 1,46 (t, 3H), 1,55–1,72 (m, 5H), 1,72–1,91 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,55–3,64 (m, 1H), 4,50 (q, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,42 (d, 1H).
LRMS (ES) 438 (M + Na), 416 (M + H).
Präparation 88' 2-Chlor-N'-hydroxy-3-pyridincarboximidamid
Natriummethoxid (150 ml einer 0,25 M Lösung in Methanol, 37,5 mmol) wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (2,8 g, 39,7 mmol) in Methanol (150 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch filtriert und mit 2-Chlor-3-cyanopyridin (5,0 g, 36,1 mmol) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, unter Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt und filtriert. Der nach Einengen des Filtrats unter Vakuum zur Trockne erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan verrieben und filtriert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6,2 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 5,92 (s, 2H), 7,40–7,47 (m, 1H), (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H).
LRMS (ES) 172 (M + H).
Präparation 89' (3R)-3-[3-(2-Chlor-3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gebrochen-weißen Feststoffes aus den Titelverbindungen von Präparation 175 und Präparation 88' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten. Eine Esterspaltung erfolgte bei der Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution von 2 : 1 bis 1 : 1 Hexan/Ethylacetat).
Präparation 90' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 89' (0,4 g, 1,06 mmol) und N-Methylpiperazin (4,0 ml, 36 mmol) wurden 8 Stunden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 100°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung (20 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die wässrigen Citronensäure-Waschflüssigkeiten wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7 gebracht und sodann mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines braunen Öls (0,34 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,73–0,89 (m, 2H), 1,00–1,44 (m, 8H), 1,53–1,82 (m, 7H), 2,47 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H), 2,77–2,97 (m, 5H), 3,13–3,38 (m, 4H), 3,38–3,52 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 9,80 (br s, 1H).
LRMS (TSP) 442 (M + H).
Präparation 91' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[2-(methylamino)-3-pyridinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 89' (0,5 g, 1,3 mmol) und Methylamin (5,0 ml einer 33%igen Lösung in Ethanol, 50 mmol) wurden 3 Stunden in einem geschlossenen Reaktionsgefäß auf 100°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde 30 Minuten in einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung (20 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol 99 : 1 bis 96 : 4) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,30 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,06–1,37 (m, 8H), 1,56–1,70 (m, 5H), 1,70–1,86 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,50–3,59 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 7,15 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H).
LRMS (ES) 371 (M – H).
Präparation 92' tert.-Butyl-(3R)6-cyclohexyl-3-[3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175' und N'-Hydroxy-2-pyrazincarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten, wobei aber als Reaktionslösungsmittel Dichlormethan/Dimethylformamid verwendet wurde.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,87 (m, 2H), 1,03–1,47 (m, 17H), 1,57–1,69 (m, 5H), 1,69–1,93 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,38 (s, 1H).
LRMS (TSP) 401 (M + H).
Präparation 93' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 92' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,05–1,40 (m, 8H), 1,56–1,72 (m, 5H), 1,72–1,94 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,58–3,66 (m, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,60 (br s, 1H).
LRMS (TSP) 345 (M + H).
Präparation 94' tert.-Butyl-(3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazincarboximidamid (Pol. J. Pharmacol., Bd. 29 (1977), S. 61–68) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47 erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,08–1,37 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 4H), 2,68 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,51–3,64 (m, 5H), 8,00 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
LRMS (ES) 492 (M + Na), 401 (M + H).
Präparation 95' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 94' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,06–1,38 (m, 8H), 1,57–1,72 (m, 5H), 1,72–1,92 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 4H), 2,83 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,55–3,65 (m, 5H), 8,00 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
LRMS (ES) 436 (M + Na), 414 (M + H).
Präparation 96' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(6-chlor-2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und 6-Chlor-N'-hydroxy-2-pyrazincarboximidamid (Pol. J. Pharmacol., Bd. 29 (1977), S. 61–68) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,03–1,47 (m, 17H), 1,50–1,73 (m, 5H), 1,73–1,95 (m, 2H), 2,71 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,55–3,63 (m, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
LRMS (ES) 891 (2M + Na), 457 (M + Na), 435 (M + H).
Präparation 97' (3R)-3-[3-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 96' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,05–1,40 (m, 8H), 1,56–1,72 (m, 5H), 1,72–1,94 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,57–3,64 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
LRMS (ES) 401 (M + Na).
Präparation 98' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 97' (0,53 g, 1,4 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit N-Methylpiperazin (0,6 ml, 5,5 mmol) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums (0,66 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,04–1,43 (m, 8H), 1,56–1,86 (m, 7H), 2,47 (s, 3H), 2,65–2,90 (m, 5H), 2,96 (dd, 1H), 3,32–3,80 (m, 5H), 7,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
LRMS (ES) 465 (M + Na), 443 (M + H).
Präparation 99' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[6-(1H-imidazol-1-yl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls als Nebenprodukt bei der Bildung der Titelverbindung von Präparation 96' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,05–1,46 (m, 17H), 1,53–1,71 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,56–3,63 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,27 (s, 1H).
LRMS (ES) 489 (M + Na), 467 (M + H).
Präparation 100' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[6-(1H-imidazol-1-yl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde als Trifluoressigsäuresalz in Form eines orangefarbenen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 99' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,91 (m, 2H), 1,04–1,44 (m, 8H), 1,57–1,74 (m, 5H), 1,74–1,95 (m, 2H), 2,90 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,60– 3,69 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,63 (s, 1H).
LRMS (ES) 411 (M + H).
Präparation 101' 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazincarbonitril
Eine Lösung von 3-Cyano-2-chlorpyrazin (0,45 g, 3,2 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit N-Methylpiperazin (0,75 ml, 6,4 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde sodann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (95 : 5)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,59 g).
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,34 (s, 3H), 2,50–2,57 (m, 4H), 3,80–3,86 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H).
LRMS (ES) 204 (M + H).
Präparation 102' N'-Hydroxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 101' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 7' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 2,18 (s, 3H), 2,32–2,39 (m, 4H), 3,35–3,41 (m, 4H), 5,75 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
LRMS (TSP) 237 (M + H).
Präparation 103' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 102' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,03–1,44 (m, 17H), 1,55–1,71 (m, 5H), 1,71–1,90 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,46–2,54 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,31–3,40 (m, 4H), 3,51–3,60 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
LRMS (ES) 499 (M + Na).
Präparation 104' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde als Trifluoressigsäuresalz in Form eines gelben Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 103' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,89 (m, 2H), 1,05–1,40 (m, 8H), 1,58–1,90 (m, 7H), 2,78–2,92 (m, 7H), 2,92–3,09 (m, 2H), 3,41–3,70 (m, 5H), 8,26 (s, 2H), 11,80 (br s, 1H).
LRMS (ES) 443 (M + H).
Präparation 105' 3-(4-Morpholinyl)-2-pyrazincarbonitril
Eine Lösung von 3-Cyano-2-chlorpyrazin (0,7 g, 5,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurde mit Morpholin (1,0 ml, 11,0 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Diethylether gelöst. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines orangefarbenen Feststoffes (0,95 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,78–3,87 (m, 8H), 8,06 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
LRMS (TSP) 208 (M + Na), 191 (M + H).
Präparation 106' N'-Hydroxy-3-(4-morpholinyl)-2-pyrazincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 105' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 7' erhalten. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel) gereinigt.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 3,34–3,39 (m, 4H), 3,60–3,67 (m, 4H), 5,82 (s, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,62 (s, 1H).
LRMS (TSP) 224 (M + H).
Präparation 107' tert.-Butyl-(3A)-6-cyclohexyl-3-{3-[3-(4-morpholinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines orangefarbenen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 106' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,05–1,42 (m, 17H), 1,58–1,93 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,30–3,39 (m, 4H), 3,52–3,60 (m, 1H), 3,77–3,84 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
LRMS (ES) 508 (M + Na), 486 (M + H).
Präparation 108' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(4-morpholinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 107' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten. Das Produkt wurde zur Entfernung von Trifluoressigsäure mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,03–1,39 (m, 8H), 1,56–1,73 (m, 5H), 1,73–1,93 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,26–3,38 (m, 4H), 3,56–3,64 (m, 1H), 3,76–3,84 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
LRMS (ES) 430 (M + H).
Präparation 109' 3-(1-Pyrrolidinyl)-2-pyrazincarbonitril
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Feststoffes aus 2-Chlor-3-cyanopyrazin und Pyrrolidin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 105' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2,01–2,09 (m, 4H), 3,74–3,82 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
LRMS (ES) 197 (M + Na), 175 (M + H).
Präparation 110' N'-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazincarboximidamid
Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (0,24 g, 3,5 mmol) in Methanol (30 ml) wurde portionsweise mit Natriummetall (0,08 g, 3,5 mmol) versetzt. Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 109' (0,60 g, 3,5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurde der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,32 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 1,81–1,87 (m, 4H), 3,39–3,65 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,43 (s, 1H).
LRMS (ES) 230 (M + Na), 208 (M + H).
Präparation 111' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[3-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 110' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,07–1,47 (m, 17H), 1,58–1,93 (m, 11H), 2,69 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,23–3,34 (m, 4H), 3,51–3,59 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
LRMS (TSP) 471 (M + H).
Präparation 112' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(1-pyrrolidinyl)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 111' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,91 (m, 2H), 1,06–1,40 (m, 8H), 1,57–1,95 (m, 11H), 2,82 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,22–3,33 (m, 4H), 3,56–3,63 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
LRMS (ES) 436 (M + Na), 414 (M + H).
Präparation 113' 3-(Dimethylamino)-2-pyrazincarbonitril
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Feststoffes aus 2-Chlor-3-cyanopyrazin und Dimethylamin (33% in Ethanol) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 105' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3,34 (s, 6H), 7,93 (d, 1H), 8,21 (d, 1H).
LRMS (ES) 149 (M + H).
Präparation 114' 3-(Dimethylamino)-N'-hydroxy-2-pyrazincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 113 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 110' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 2,97 (s, 6H), 5,78 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,49 (s, 1H).
LRMS (ES) 204 (M + Na), 182 (M + H).
Präparation 115' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[3-(dimethylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 114' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,08–1,37 (m, 8H), 1,39 (s, 9H), 1,58–1,90 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,87–2,98 (m, 7H), 3,51–3,59 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
LRMS (ES) 466 (M + Na), 444 (M + H).
Präparation 116' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(dimethylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 115' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,89 (m, 2H), 1,05–1,40 (m, 8H), 1,55–1,70 (m, 5H), 1,70–1,93 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H), 2,90 (s, 6H), 3,09 (dd, 1H), 3,53–3,61 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,17 (d, 1H).
LRMS (ES) 410 (M + Na), 388 (M + H).
Präparation 117' N'-Hydroxy-3-(methylamino)-2-pyrazincarboximidamid
Eine Lösung von 2-Methylamino-3-cyanopyrazin (J. Heterocycl. Chem., Bd. 29 (1992), S. 1689–1692) (0,37 g, 2,8 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) und anschließend mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,19 g, 2,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,45 g).
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 2,93 (d, 3H), 5,95 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,34 (br, 1H), 10,20 (s, 1H).
LRMS (ES) 167 (M + H).
Präparation 118' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{3-[3-(methylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 117' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 17H), 1,56–1,80 (m, 6H), 1,80–1,93 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,15 (d, 3H), 3,54–3,61 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
LRMS (ES) 452 (M + Na), 430 (M + H).
Präparation 119' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-(3-(methylamino)-2-pyrazinyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 118' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,89 (m, 2H), 1,02–1,38 (m, 8H), 1,55–1,71 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,13 (d, 3H), 3,54–3,63 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
LRMS (ES) 396 (M + Na), 374 (M + H).
Präparation 120' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxybenzolcarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,06–1,45 (m, 17H), 1,58–1,88 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,46–3,58 (m, 1H), 7,43–7,53 (m, 3H), 8,05–8,12 (m, 2H).
LRMS (TSP) 399 (M + H).
Präparation 121' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 120' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,05–1,38 (m, 8H), 1,59–1,89 (m, 7H), 2,80 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,46–3,60 (m, 1H), 7,41–7,52 (m, 3H), 8,04–8,11 (m, 2H).
LRMS (TSP) 343 (M + H).
Präparation 122' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-4-methoxybenzolcarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahren wie in Präparation 49'.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,91 (m, 2H), 1,08–1,47 (m, 17H), 1,57–1,90 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,46–3,58 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,97 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
LRMS (TSP) 428 (M).
Präparation 123' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 122' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 9' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,07–1,26 (m, 6H), 1,26–1,38 (m, 2H), 1,57–1,71 (m, 5H), 1,71–1,89 (m, 2H), 2,79 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,50–3,58 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 8,00 (d, 2H).
LRMS (ES) 373 (M + H).
Präparation 124' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexyl-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-1,3-benzodioxol-5-carboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,03–1,46 (m, 17H), 1,58–1,90 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,44–3,53 (m, 1H), 6,05 (s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
LRMS (TSP) 443 (M + H).
Präparation 125' (3R)-3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines blassgelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 124' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,92 (m, 2H), 1,04–1,40 (m, 8H), 1,56–1,92 (m, 7H), 2,80 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,48–3,59 (m, 1H), 6,03 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
LRMS (TSP) 387 (M + H).
Präparation 126' Ethyl-4-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-benzoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und Ethyl-4-[amino-(hydroxyimino)-methyl]-benzoat (J. Med. Chem., Bd. 15 (1972), S. 1194) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 49' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,90 (m, 2H), 1,04–1,27 (m, 6H), 1,27–1,47 (m, 14H), 1,57–1,90 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,49–3,58 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 8,14 (s, 4H).
LRMS (ES) 472 (M + H).
Präparation 127' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[4-(ethoxycarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 126' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 70' erhalten. Die Umsetzung wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Colösungsmittel erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,05–1,37 (m, 8H), 1,41 (t, 3H), 1,57–1,70 (m, 5H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,54–3,60 (m, 1H), 4,40 (q, 2H), 8,14 (s, 4H).
LRMS (ES) 415 (M + H).
Präparation 128' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(4-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-4-nitrobenzolcarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 49' erhalten. Die Cyclisierung wurde in Toluol bei 110°C durchgeführt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,94 (m, 2H), 1,00–1,47 (m, 17H), 1,57–1,94 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,50–3,59 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8, 14 (d, 2H).
LRMS (TSP) 444 (M + H).
Präparation 129' tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(4-aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 128' (0,41 g, 0,9 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Zinn(II)-chlorid-dihydrat (1,04 g, 4,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, in gesättigte Kochsalzlösung (30 ml) gegossen und mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Hexan/Ethylacetat 90 : 10 bis 50 : 50) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines blassgelben Öls (0,28 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,03–1,47 (m, 17H), 1,56–1,90 (m, 7H), 2,72 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,40–3,51 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 7, 76 (d, 2H).
LRMS (TSP) 414 (M + H).
Präparation 130' (3R)-3-[3-(4-Aminophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 129' (0,63 g, 1,6 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol und sodann mit Dichlormethan destilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und sodann mit einer gesättigten wässrigen Natriumdihydrogencitratlösung (100 ml) und einer gesättigten Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,07 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,07–1,40 (m, 8H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,48–3,57 (m, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
LRMS (TSP) 358 (M + H).
Präparation 131' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{4-[(dimethylamino)-sulfonyl]-phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Eine Suspension der Titelverbindung von Präparation 130' (0,13 g, 0,36 mmol) in Eisessig (2,5 ml) und konzentrierter Salzsäure (2,5 ml) wurde bei –10 bis –15°C (Eis/Salz-Bad) mit Natriumnitrit (0,04 g, 0,54 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch erneut auf –10 bis –15°C gekühlt und mit flüssigem Schwefeldioxid (3–4 ml) und anschließend mit Kupfer(II)-chlorid (0,14 g, 1,1 mmol) in Wasser (etwa 0,5 ml) versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 1 Stunde gerührt und anschließend mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde zur Entfernung von Essigsäure azeotrop mit Toluol destilliert, sodann in Dichlormethan (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylamin (0,3 ml, 1,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan (20 ml) und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und sodann getrocknet (Na₂SO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol 100 : 0 bis 99 : 1 bis 98 : 2) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,07 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,03–1,39 (m, 8H), 1,58–1,73 (m, 5H), 1,73–1,92 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,81 (dd, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,54–3,61 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).
LRMS (TSP) 450 (M + H).
Präparation 132' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(3-{4-[(methylsulfonyl)-amino]-phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 129' (0,06 g, 0,14 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Pyridin (0,013 ml, 0,16 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,012 ml, 0,16 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt, mit einer Lösung von 4-Dimethylaminopyridin (0,004 g, 0,03 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 M wässriger Salzsäure (20 ml) versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und sodann getrocknet (Na₂SO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Hexan/Ethylacetat 90 : 10 bis 70 : 30) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,06 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,92 (m, 2H), 1,07–1,44 (m, 17H), 1,60–1,90 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,46–3,58 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 8,07 (d, 2H).
LRMS (ES) 514 (M + Na), 492 (M + H).
Präparation 133' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{4-[(methylsulfonyl)-amino]-phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Schaums aus der Titelverbindung von Präparation 132' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 130' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,90 (m, 2H), 1,00–1,38 (m, 8H), 1,58–1,86 (m, 7H), 2,74–2,82 (m, 1H), 2,92–3,08 (m, 4H), 3,46–3,58 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,65 (br s, 1H), 7,94 (d, 2H).
LRMS (TSP) 436 (M + H).
Präparation 134' Ethyl-3-(amino-(hydroxyimino)-methyl]-benzoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus Ethyl-(3-cyanophenyl)-carboxylat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 117' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,40 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (ES) 209 (M + H).
Präparation 135' Ethyl-3-{5-[(1R)-1-(2-tert.-butoxy-2-oxoethyl)-4-cyclohexylbutyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-benzoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 134' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,91 (m, 2H), 1,04–1,45 (m, 20H), 1,55–1,93 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,48–3,59 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
LRMS (ES) 452 (M + Na), 430 (M + H).
Präparation 136' (3R)-6-Cyclohexyl-3-{3-[3-(ethoxycarbonyl)-phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 135' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 70' erhalten. Die Umsetzung wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Colösungsmittel durchgeführt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,91 (m, 2H), 1,04–1,45 (m, 11H), 1,55–1,70 (m, 5H), 1,70–1,93 (m, 2H), 2,81 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,52–3,62 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 7,57 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,74 (s, 1H).
LRMS (TSP) 414 (M).
Präparation 137' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzolcarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,04–1,25 (m, 6H), 1,27–1,36 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,58–1,89 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 3,48–3,57 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 6,59 (s, 1H), 7,24 (s, 2H).
LRMS (TSP) 459 (M + H).
Präparation 138' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 137' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,91 (m, 2H), 1,02–1,26 (m, 6H), 1,26–1,40 (m, 2H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,70–1,90 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,50–3,59 (m, 1H), 3,85 (s, 6H), 6,59 (s, 1H), 7,24 (s, 2H).
LRMS (TSP) 403 (M + H).
Präparation 139' N'-Hydroxy-1H-pyrazol-4-carboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus 4-Cyanopyrazol unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 110' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 5,60 (br s, 2H), 7,67 (br s, 1H), 7,93 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 12,85 (br s, 1H).
Präparation 140' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines gelben Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 139' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,91 (m, 2H), 1,05–1,47 (m, 17H), 1,58–1,87 (m, 7H), 2,67 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,46–3,54 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (s, 2H).
LRMS (TSP) 389 (M + H).
Präparation 141' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-(1H-pyrazol-4-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 140' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (92,5 : 7,5) als Elutionsmittel) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,77–0,93 (m, 2H), 1,02–1,43 (m, 8H), 1,51–1,92 (m, 7H), 2,82 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,47–3,59 (m, 1H), 8,09 (s, 2H).
LRMS (TSP) 332 (M).
Präparation 142' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-1H-pyrazol-3-carboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,95 (m, 2H), 1,02–1,48 (m, 17H), 1,57–1,91 (m, 7H), 2,69 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,48–3,60 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,77 (s, 1H)
LRMS (ES) 389 (M + H).
Präparation 143' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 142' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,93 (m, 2H), 1,00–1,40 (m, 8H), 1,51–1,90 (m, 7H), 2,81 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 3,48–3,65 (m, 1H), 6,80–7,00 (br s, 1H), 7,60–7,80 (br s, 1H).
LRMS (TSP) 333 (M + H).
Präparation 144' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und N'-Hydroxy-2-furancarboximidamid (US-3 767 646) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,89 (m, 2H), 1,05–1,44 (m, 17H), 1,57–1,88 (m, 7H), 2,66 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 3,47–3,56 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 7, 12 (d, 1H), 7, 60 (s, 1H).
LRMS (ES) 389 (M + H).
Präparation 145' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 144' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,05–1,39 (m, 8H), 1,58–1,89 (m, 7H), 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,52–3,61 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,62 (s, 1H).
LRMS (TSP) 333 (M + H).
Präparation 146' N'-Hydroxy-3-chinolincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus 3-Cyanochinolin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 110' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 6,08 (s, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,97 (s, 1H).
Präparation 147' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(3-chinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines klaren Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 146' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 49' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 2H), 1,09–1,26 (m, 6H), 1,31–1,44 (m, 11H), 1,58–1,71 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,73 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,55 (d, 1H).
LRMS (TSP) 450 (M).
Präparation 148' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-chinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 147' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,75–0,96 (m, 2H), 1,04–1,42 (m, 8H), 1,54–1,74 (m, 5H), 1,74–1,95 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,55–3,67 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,17 (d, 1H), 9,68 (d, 1H).
LRMS (ES) 394 (M + H).
Präparation 149' N'-Hydroxy-1-isochinolincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus 1-Cyanoisochinolin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 110' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, D₆-DMSO) δ 5,94 (s, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 10,11 (s, 1H).
Präparation 150' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(1-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 149' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 49' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,95 (m, 2H), 1,04–1,48 (m, 17H), 1,50–1,74 (m, 5H), 1,74–2,00 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,60–3,71 (m, 1H), 7,65–7,85 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).
LRMS (TSP) 451 (M + H).
Präparation 151' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(1-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 150' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,95 (m, 2H), 1,03–1,49 (m, 8H), 1,55–1,74 (m, 5H), 1,74–2,00 (m, 2H), 2,89 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,64–3,74 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,95–8,06 (m, 2H), 8,80 (d, 1H), 9,09 (d, 1H).
LRMS (ES) 394 (M + H).
Präparation 152' N'-Hydroxy-3-isochinolincarboximidamid
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus 3-Cyanoisochinolin unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 110' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, D₆-DMSO) δ 5,93 (s, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,78 (s, 1H).
Präparation 153' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(3-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175 und dem Amidoxim von Präparation 152' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 49' erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,04–1,47 (m, 17H), 1,52–1,71 (m, 5H), 1,71–1,97 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 3,56–3,64 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
LRMS (TSP) 450 (M + H).
Präparation 154' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(3-isochinolinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffes aus der Titelverbindung von Präparation 153' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol (96 : 4) als Elutionsmittel) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,93 (m, 2H), 1,00–1,44 (m, 8H), 1,50–1,72 (m, 5H), 1,72–1,98 (m, 2H), 2,97 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,60–3,70 (m, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,40 (s, 1H).
LRMS (ES) 809 (2M + Na, 30%), 416 (M + Na), 394 (M + H).
Präparation 155' tert.-Butyl-(3R)-3-(3-{6-[bis-(methylsulfonyl)-amino]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 58' (0,16 g, 0,4 mmol) und Triethylamin (0,22 ml, 1,5 mmol) in 1,1,1-Trichlorethan (10 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 70°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit 1 M Salzsäurelösung (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf den pH-Wert 10 gebracht und sodann mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,14 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,07–1,38 (m, 8H), 1,39 (s, 9H), 1,53–1,87 (m, 7H), 2,68 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,48–3,62 (m, 7H), 7,43 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).
LRMS (ES) 593 (M + Na), 571 (M + H).
Präparation 156' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(3-{6-[(methylsulfonyl)-amino]-3-pyridinyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung von Präparation 155' (0,14 g, 0,25 mmol) wurde in einem Gemisch aus Dioxan (5 ml) und einer 1 M wässrigen Natriumhydroxidlösung (5 ml) 2 Stunden erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 2 M Salzsäurelösung (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,08 g).
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 0,78–0,93 (m, 2H), 1,07–1,38 (m, 8H), 1,56–1,70 (m, 5H), 1,70–1,84 (m, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,48–3,58 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).
LRMS (ES) 459 (M + Na), 437 (M + H).
Präparation 157' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[3-(6-ethoxy-2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 175' und 3-Ethoxy-N'-hydroxy-2- pyrazincarboximidamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 47' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,07–1,24 (m, 6H), 1,24–1,34 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,44 (t, 3H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,92 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,53 (q, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
LRMS (TSP) 455 (M + H).
Präparation 158' (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(6-ethoxy-2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen kautschukartigen Produkts aus der Verbindung von Präparation 157' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 31' erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,07–1,24 (m, 6H), 1,24–1,34 (m, 2H), 1,44 (t, 3H), 1,58–1,70 (m, 5H), 1,71–1,92 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,53 (q, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
LRMS (ES) 389 (M + H), 411 (M + Na).
Präparation 159' tert.-Butyl-(3R)-3-(3-cyano-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-cyclohexylhexanoat
Trifluoressigsäureanhydrid (0,4 ml, 2,88 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung der Titelverbindung von Präparation 179 (1,0 g, 2,74 mmol) in Dichlormethan (20 ml) : Pyridin (0,44 ml, 5,48 mmol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit 5%iger Citronensäure (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,863 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,79–0,94 (m, 2H), 1,08–1,39 (m, 8H), 1,41 (s, 9H), 1,60–1,85 (m, 7H), 2,70 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,53 (m, 1H).
LRMS (ES) 370 (M + Na).
Präparation 160' (3R)-3-[3-(1-tert.-Butyl-1H-tetrazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure und (3R)-3-[3-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-cyclohexylhexansäure
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 159' (0,85 g, 2,45 mmol) in Toluol (8 ml) wurde mit Trimethylsilylazid (0,65 ml, 4,90 mmol) und Dibutylzinnoxid (0,1 g, 0,245 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 100°C unter Stickstoff erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert (pH-Wert 1), mit Wasser (2 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan zu Dichlormethan/Methanol (98 : 2)) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung (1 : 1-Gemisch von Isomeren) in Form eines gelben Öls (0,520 g).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,80–0,92 (m, 4H), 1,05–1,40 (m, 18H), 1,52–1,73 (m, 22H), 1,75–1,94 (m, 8H), 2,84 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,62 (m, 2H).
LRMS (ES) 389 (M – H).
Präparation 161' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{[(2-hydroxy-2-phenylethyl)-amino]-carbonyl}-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175 (0,50 g, 1,86 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol (0,294 g, 2,18 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,418 g, 2,18 mmol) und 2-Amino-1-phenylethanol (0,3 g, 2,18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit 10% Citronensäure (100 ml), Wasser (100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Ethylacetat/Hexan 10 : 90 bis 50 : 50) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (0,668 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,88 (m, 2H), 1,06–1,50 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,45–1,77 (m, 7H), 2,31–2,58 (m, 2H), 2,58–2,78 (m, 1H), 3,18 (m, 0,5H), 3,40 (m, 0,5H), 3,60–3,84 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 7,25–7,42 (m, 5H).
LRMS (TSP) 418 (M + H).
Präparation 162' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-{[(2-oxo-2-phenylethyl)-amino]-carbonyl}-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 161' (0,3 g, 0,72 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (0,366 g, 0,86 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit einer 20%igen Natriumthiosulfatlösung (6 ml) und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (10 ml) behandelt und 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde sodann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Ethylacetat/Hexan 5 : 95 bis 20 : 80) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (0,205 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,95 (m, 2H), 1,05–1,51 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,54–1,80 (m, 7H), 2,31–2,42 (m, 1H), 2,60–2,78 (m, 2H), 4,68–4,88 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,97 (d, 2H).
LRMS (TSP) 416 (M + H).
Präparation 163' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)-hexanoat
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,182 ml, 1,08 mmol) wurde bei 0°C unter Stickstoff zu einer Lösung von Triphenylphosphinoxid (0,603 g, 2,17 mmol) in Dichlormethan (9 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt, bis ein weißer Niederschlag entstand. Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 162' (0,150 g, 0,36 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) wurde sodann zum Reaktionsgemisch gegeben. Anschließend wurde Triethylamin (0,2 ml, 1,44 mmol) zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit einer 10%igen wässrigen Citronensäurelösung (50 ml), einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde sodann durch Flash- Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Diethylether (2 : 1) als Elutionsmittel) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (0,104 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,95 (m, 2H), 1,05–1,48 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,60–1,88 (m, 7H), 2,60 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 7,20–7,37 (m, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (TSP) 398 (M + H).
Präparation 164 (3R)-6-Cyclohexyl-3-(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (0,172 g) aus der Verbindung von Präparation 163 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 19' erhalten. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und sodann mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und sodann unter Vakuum eingeengt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,95 (m, 2H), 1,02–1,48 (m, 8H), 1,57–1,84 (m, 7H), 2,57 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 7,22–7,34 (d, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (TSP) 342 (M + H).
Präparation 165' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-({[hydroxy-(4-pyridinyl)-methyl]-amino}-carbonyl)-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (0,856 g) aus der Verbindung von Präparation 175' und 2-Amino-1-(4-pyridinyl)-ethanol (Burus, Powell, J. Amer. Chem. Soc., Bd. 67 (1945), S. 1468, 1472) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 161' erhalten. N,N-Dimethylformamid wurde zum Reaktionsgemisch gegeben. Anschließend wurde 16 Stunden auf 40°C erwärmt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,98 (m, 2H), 1,04–1,50 (m, 8H), 1,41 (s, 9H), 1,52–1,84 (m, 6H), 2,28–2,78 (m, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,38–3,48 (m, 1H), 3,65 (m, 0,5H), 3,82 (m, 0,5H), 4,30–4,65 (br d, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,56 (m, 2H).
LRMS (TSP) 418 (M+).
Präparation 166' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[(isonicotinoylamino)-carbonyl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 165' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 162' erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Methanol (98 : 2) als Elutionsmittel) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,70–0,96 (m, 2H), 0,98–1,51 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,50–1,74 (m, 6H), 2,30–2,41 (m, 1H), 2,57–2,78 (m, 2H), 4,62–4,88 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 8,82 (m, 2H).
LRMS (TSP) 416 (M+).
Präparation 167' tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[5-(4-pyridinyl)-1,3-oxazol-2-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Verbindung von Präparation 166' unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 163' erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde nach Zugabe von Triethylamin 2 Stunden gerührt und durch Flash-Chromatographie (Elution mit Ethylacetat : Hexan 1 : 1) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,74–0,96 (m, 2H), 1,00–1,48 (m, 8H), 1,34 (s, 9H), 1,55–1,90 (m, 7H), 2,60 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 7, 44 (m, 3H), 7, 62 (d, 2H).
LRMS (TSP) 399 (M + H).
Präparation 168' (3R)-6-Cyclohexyl-3-(5-(4-pyridinyl)-1,3-oxazol-2-yl]-hexansäure
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls (0,14 g) aus der Verbindung von Präparation 167' (0,17 g) unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 19' erhalten. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert. Der gelbe Feststoff wurde sodann in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gelöst und mit einer 10%igen Citronensäurelösung auf den pH-Wert 4,0 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und sodann unter Vakuum eingeengt.
¹H-NMA (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,94 (m, 2H), 1,04–1,46 (m, 8H), 1,58–1,90 (m, 7H), 2,80 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,80 (d, 2H).
LRMS (TSP) 342 (M+).
Präparation 169' tert.-Butyl-(3R)-3-(aminocarbonyl)-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 175' (0,60 g, 0,2 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (0,22 ml, 0,201 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und sodann mit Isobutylchlorformiat (0,27 ml, 0,207 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Sodann wurde Ammoniakgas bis zur Sättigung in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit einer 5%igen wässrigen Citronensäurelösung (25 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (30 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Ethylacetat/Hexan 1 : 9 bis 1 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (0,495 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,95 (m, 2H), 1,04–1,48 (m, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,52–1,77 (m, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 5,53 (br s, 1H), 5,78 (br s, 1H).
LRMS (ES) 3420 (M + Na).
Präparation 170' tert.-Butyl-(3R)-3-cyano-6-cyclohexylhexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Titelverbindung von Präparation 169 unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 159 erhalten. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan Hexan 1 : 4 bis 1 : 0) gereinigt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–1,00 (m, 2H), 1,04–1,36 (m, 6H), 1,36–1,80 (m, 9H), 1,47 (s, 9H), 2,47 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 2,98 (m, 1H).
LRMS (TSP) 297 (M + Na).
[α]²⁵ _D = +12,6° (c = 1, MeOH)
Präparation 171' tert.-Butyl-(3R)-3-[(E)-amino-(hydroxyimino)-methyl]-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 170 (1,65 g, 5,9 mmol) in Ethanol (60 ml) wurde mit N-Methylmorpholin (1,95 ml, 7,17 mmol) und Hydroxylamin-hydrochlorid (1,23 g, 17,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Ethylacetat 4 : 1 bis 2 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Öls (0,41 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,98 (m, 2H), 1,03–1,96 (m, 17H), 1,42 (s, 9H), 2,32–2,73 (m, 3H), 4,72 (s, 1H).
LRMS (ES) 313 (M + H).
Präparation 172 tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[5-(3-pyridinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanoat
Eine Lösung der Titelverbindung von Präparation 170' (0,410 g, 1,3 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,265 g, 1,38 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,016 g, 0,13 mmol) und Nicotinsäure (0,170 g, 1,38 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde sodann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Dichlormethan/Methanol 99 : 1 bis 96 : 4) gereinigt, sodann in Dichlormethan (5 ml) gelöst und 1,5 Stunden auf 140°C erwärmt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution Hexan/Ethylacetat 4 : 1 bis 2 : 1) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Öls (0,24 g).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,98 (m, 2H), 1,00–1,46 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,46–1,88 (m, 6H), 2,64 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 7, 48 (m, 1H), 8, 40 (m, 1H), 8, 81 (1H), 9, 37 (s, 1H).
LRMS (ES) 419 (M + NH₄).
Präparation 173 tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[5-(2-pyrazinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Verbindung von Präparation 171' und 2-Pyrazincarbonsäure unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 172' erhalten. Der Rückstand wurde 3 Stunden auf 130°C erwärmt.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,78–0,90 (m, 2H), 1,05–1,38 (m, 8H), 1,40 (s, 9H), 1,52–1,92 (m, 7H), 2,64 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 8,80 (s, 2H), 9,43 (s, 1H).
LRMS (TSP) 401 (M + H).
Präparation 174 tert.-Butyl-(3R)-6-cyclohexyl-3-[5-(5-pyrimidinyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-hexanoat
Die Titelverbindung wurde in Form eines farblosen Öls aus der Verbindung von Präparation 171 und 5-Pyrimidincarbonsäure unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Präparation 172 erhalten. Der Rückstand wurde 2,5 Stunden auf 145°C erwärmt.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,76–0,92 (m, 2H), 1,05–1,46 (m, 8H), 1,41 (s, 9H), 1,53–1,86 (m, 7H), 2,64 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,45 (m, 1H), 9, 42 (m, 3H).
LRMS (ES) 423 (M + Na).
Präparation 175 (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure Route A (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (Syn. Lett., (1998), S. 637–639) (10,00 g, 34,2 mmol) in Essigsäure (120 ml) wurde mit 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid-Katalysator behandelt, wobei das Reaktionsgemisch in einem geschlossenen Gefäß mit Wasserstoff auf einen Druck von 60 psi gebracht und 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Sodann wurde das Gemisch durch eine Schicht Arbocel^® filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Filtrat unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Man erhielt die Titelverbindung (7,53 g).
MS: 299 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,75–1,56 (7H, m), 1,55–1,04 (17H, m), 0,84 (2H, m).
Route B (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on
Eine Lösung von 5-Cyclohexylpentansäure (63,50 g, 345 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) und Dichlormethan (350 ml) wurde auf 5°C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit Oxalylchlorid (31,6 ml, 362 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 5-Cyclohexylpentanoylchlorid in Form eines blassgelben Feststoffes (70,0 g).
Eine Lösung von n-Butyllithium (100 ml, 250 mmol, 2,5 M in Hexanen) wurde mit einer Kanüle bei –78°C zu einer Lösung von (4S)-4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (44,30 g, 250 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 45 Minuten gerührt. Sodann wurde eine Lösung von 5-Cyclohexylpentanoylchlorid (55,5 g, 275 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und sodann innerhalb von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20% (Gew./Vol.) 400 ml) versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Feststoff wurde aus Hexan (500 ml) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (81,0 g).
MS: 344 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41–7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m), 4,27–4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 16,4 Hz), 3,06–2,70 (3H, m), 1,81–1,53 (7H, m), 1,49–1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m).
tert.-Butyl-3-{[(4S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung von (4S)-4-Benzyl-3-(5-cyclohexylpentanoyl)-1,3-oxazolidin-2-on (70,0 g, 204 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (650 ml) wurde auf –70°C gekühlt und innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von Natriumhexamethyldisilazid (1 M in Tetrahydrofuran, 224 ml, 224 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt und sodann mit tert.-Butylbromacetat (31,6 ml, 214 mmol) behandelt. Sodann wurde das Gemisch 30 Minuten bei –70°C gerührt, auf –30°C erwärmt und mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid (20% (Gew./Vol.), 400 ml) versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigen organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (71,4 g).
MS : 458 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,41–7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,23–4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16,4 Hz), 2,95–2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m), 1,80–1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m).
2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
Eine Lösung von tert.-Butyl-3-{[(4S)-4-benzyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-carbonyl}-6-cyclohexylhexanoat (64,0 g, 139,9 mmol) in Tetrahydrofuran : Wasser (3 : 1, 800 ml) wurde auf 5°C gekühlt und sodann nacheinander mit Wasserstoffperoxid (30% (Gew./Vol.) Wasser, 87 ml, 769 mmol) und Lithiumhydroxid-hydrat (10,0 g, 238 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann tropfenweise mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat (500 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (verworfen) und die wässrige Phase wurde mit fester Citronensäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan : Ethylacetat (2 : 1), das allmählich auf Hexan : Ethylacetat (1 : 1) abgeändert wurde, eluiert. Man erhielt die Titelverbindung (40,7 g).
Route C 3-(Diethoxyphosphoryl)-bernsteinsäure-1-tert.-butylester
Triethylphosphonoacetat (102 g, 0,45 mol) wurde innerhalb von 11 Minuten unter Stickstoff bei 0°C zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (60 g, 0,54 mol) in THF (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und sodann mit Dichlormethan (300 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25–30°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch 1 Stunde bei 25–30°C gerührt und tropfenweise innerhalb von 33 Minuten bei 0°C unter Stickstoff zu einer Lösung von tert.-Butylbromacetat (96 g, 0,49 mol) in THF (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0–5°C gerührt und sodann mit einer Lösung von Citronensäure (174 g, 0,91 mol) in entmineralisiertem Wasser (250 ml) versetzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um den Großteil des THF zu entfernen. Anschließend wurde Toluol (750 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen und unter Vakuum zu einem farblosen Öl eingeengt. Das Öl wurde in Ethanol aufgenommen und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (36 g, 0,64 mol) in entmineralisiertem Wasser (150 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 0°C gerührt und sodann mit einer Lösung von Citronensäure (158 g, 0,82 mol) in entmineralisiertem Wasser (600 ml) und Toluol (600 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Toluol (600 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit entmineralisiertem Wasser (2 × 150 ml) gewaschen und unter Vakuum eingeengt. Der verbliebene weiße Feststoff wurde mit Toluol (150 ml) versetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Vakuum wieder zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus tert.-Butylmethylether (300 ml) und Cyclohexan (600 ml) gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines Feststoffes (79 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m).
Alternative Präparation
Triethylphosphonoacetat (12,0 kg, 53,5 mol) wurde innerhalb von 30 Minuten bei 0 bis 5°C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (7,20 kg, 64,2 mol) in THF (118 Liter) gegeben. Das Gemisch wurde auf 25–30°C erwärmt, 1 Stunde gerührt und sodann innerhalb von 45 Minuten bei 0 bis 5°C unter Stickstoff mit einer Lösung von tert.-Butylbromacetat (11,5 kg, 59,0 mol) in THF (28 Liter) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0–5°C gerührt und sodann mit entmineralisiertem Wasser (6,1 Liter) und Ethanol (30 Liter) versetzt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (4,2 kg, 75,0 mol) in entmineralisiertem Wasser (84 Liter) wurde sodann bei –5 bis 0°C innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei –10°C gerührt und sodann mit einer Lösung von Citronensäure (16,5 kg, 85,8 mol) in entmineralisiertem Wasser (32 Liter) versetzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum auf ein Volumen von 180 Liter eingeengt und sodann mit Ethylacetat (90 Liter) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 Liter) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (30 Liter) gewaschen, sodann abgestreift und durch Destillation bei atmosphärischem Druck bei einem konstanten Volumen von 72 Liter durch Cyclohexan ersetzt. Tert.-Butylmethylether (18 Liter) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann filtriert. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Cyclohexan (16 Liter) und tert.-Butylmethylether (3,6 Liter) gewaschen und sodann 16 Stunden unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (10,0 kg, 60%).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,20–4,10 (4H, m), 3,49–3,36 (1H, m), 3,00–2,85 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37–1,27 (6H, m).
(E)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure
Eine Lösung von 3-(Diethoxyphosphoryl)-bernsteinsäure-1-tert.-butylester (100 g, 0,32 mol) in THF (300 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei –10 bis –5°C unter Stickstoff mit einer gerührten Lösung von Kalium-tert.-butoxid (110 g, 0,98 mol) in THF (300 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei –10°C gerührt und sodann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten bei –13 bis –8°C mit einer Lösung von Hydrozinnamaldehyd (46,8 g, 0,35 mmol) in THF (100 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei –10°C gerührt und sodann mit einer Lösung von Citronensäure (111 g, 0,58 mol) in entmineralisiertem Wasser (500 ml) und mit Ethylacetat (500 ml) versetzt. Der pH-Wert wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (50%) auf 4 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Fraktion wurde mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen. Die vereinigen organischen Fraktionen wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (500 ml), einer Citronensäurelösung (10%, 500 ml) und mit entmineralisiertem Wasser (500 ml) gewaschen und sodann unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde 1 Stunde in Cyclohexan (470 ml) aufgeschlämmt. Sodann wurde das Gemisch filtriert. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (2 × 50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Es verblieb die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (76 g, 81%).
MS: 289 [(M – H)]^–
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,33–7,16 (5H, m), 7,05 (1H, br t), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, br t), 2,50 (2H, br dd), 1,41 (9H, s).
(R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure
Eine gerührte Lösung von (E)-2-(2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (100 g, 0,34 mol), Cyclohexylamin (39 ml, 0,34 mol) und [(S)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl]-chlor-(p-cymol)-rutheniumchlorid (0,64 g, 0,69 mmol) in Methanol (1000 ml) wurde unter Wasserstoff (60 psi) 42 Stunden auf 60°C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und sodann unter Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der durch Umkristallisation aus Aceton (850 ml) gereinigt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ethylacetat (1200 ml) und Citronensäurelösung (10%, 1200 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit entmineralisiertem Wasser (1200 ml) gewaschen und unter Vakuum eingeengt. Es verblieb die Titelverbindung in Form eines Öls (80 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,30–7,17 (5H, m), 2,85–2,78 (1H, m), 2,66–2,58 (3H, m), 2,37 (1H, br dd), 1,75–1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s).
Herstellung von Cyclohexylaminsalz
Eine gerührte Lösung von Cyclohexylamin (266 ml, 2,32 mol), (E)-2-(2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenyl-2-pentensäure (688 g, 2,37 mol) und [(S)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino-1,1'-binaphthyl]-chlor-(p-cymol)-rutheniumchlorid (4,4 g, 4,7 mmol) in Methanol (6,9 Liter) wurde 47 Stunden unter Wasserstoff (60 psi) auf 60°C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt (enantiomerer Überschuss = 88%). Das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Sodann wurde das Lösungsmittel abgestreift und durch Destillation bei atmosphärischem Druck bei einem konstanten Volumen von 4,2 Liter durch Aceton ersetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 4 Stunden gerührt und sodann filtriert. Der Rückstand wurde mit Aceton (2 × 1 Liter) gewaschen und sodann 16 Stunden unter Vakuum bei 45°C getrocknet. Es verblieb die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (590 g, 64%, enantiomerer Überschuss = 98,9%).
¹H-NMR (CD₃OD) δ 7,23–7,09 (5H, m), 3,05–2,98 (1H, m), 2,64–2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,00–1,97 (2H, m), 1,85–1,81 (2H, m), 1,72–1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s).
(R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäurecyclohexylaminsalz
(R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäurecyclohexylaminsalz (691 g, 1,77 mol) und Ethylacetat (7,0 Liter) wurden zu einer wässrigen Lösung von Citronensäure (10%, 6,3 Liter) gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (7,0 Liter) gewaschen und unter Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Eine Lösung des Öls und von 5% Rhodium-auf-Kohlenstoff (51,6 g) in Methanol (7,0 Liter) wurde bei Umgebungstemperatur 48 Stunden unter Wasserstoff (150 psi) gerührt und sodann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Cyclohexylamin (202 ml, 1,77 mol) versetzt. Die Methanollösung wurde abgestreift und durch Destillation bei atmosphärischem Druck bei einem Volumen von 5,5 Liter durch Methylethylketon ersetzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, 48 Stunden gerührt und sodann filtriert. Der Rückstand wurde mit Methylethylketon (2 × 500 ml) gewaschen und sodann 4 Stunden bei 45°C unter Vakuum getrocknet. Es verblieb die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (495 g, 71%).
¹H-NMR (CD₃OD) δ 3,06–2,99 (1H, m), 2,63–2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,02–1,97 (2H, m), 1,77–1,15 (21H, m), 1,43 (9H, s), 0,93–0,82 (2H, m).
(R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure
Eine Lösung von (R)-2-(2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-phenylpentansäure (2,2 g, 7,5 mmol) und 5% Rh/C (0,22 g) in Methanol (220 ml) wurde 24 Stunden unter Wasserstoff (150 psi) bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Es verblieb die Titelverbindung in Form eines Öls (2,0 g).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 2,82–2,76 (1H, m), 2,60 (1H, br dd), 2,37 (1H, br dd), 1,70–1,60 (6H, m), 1,51–1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23–1,11 (6H, m), 0,96–0,80 (2H, m).
Präparation 176 tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]-amino}-oxy)-carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat
Eine Lösung von (2R)-2-[2-(tert.-Butoxy)-2-oxoethyl]-5-cyclohexylpentansäure (Präparation 175) (7,53 g, 25,2 mmol) in 1,4-Dioxan (175 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat (3,75 g, 27,8 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (5,47 g, 26,5 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt, wobei es sich während dieser Zeitspanne auf Raumtemperatur erwärmte. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und mit 1,4-Dioxan (2 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Natriumcarbonat (4,01 g, 37,8 mmol) und Ethyl-2-amino-2-(hydroxyimino)-acetat (J. Org. Chem., Bd. 23 (1958), S. 1794) (3,33 g, 25,2 mmol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat Pentan (30 : 70), das allmählich in Ethylacetat : Pentan (50 : 50) abgeändert wurde, gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (6,50 g).
MS: 413 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 5,71 (2H, br s), 4,39 (2H, q), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 1,75–1,32 (22H, m), 1,26–1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
Präparation 177 Ethyl-5-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat
Eine Lösung von tert.-Butyl-(3R)-3-[({[(Z)-1-amino-2-ethoxy-2-oxoethyliden]-amino}-oxy)-carbonyl]-6-cyclohexylhexanoat (Präparation 176) (21,0 g, 50,82 mmol) in Xylol (400 ml) wurde 17 Stunden auf 130°C erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Elution mit einem Gradientensystem von Ethylacetat : Pentan (5 : 95), das allmählich in Ethylacetat : Pentan (20 : 80) abgeändert wurde, gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (20,0 g).
MS: 395 (MH⁺), 412 (MNH₄ ⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,86–1,57 (7H, m), 1,50–1,33 (12H, m), 1,30–1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Präparation 178 (3R)-6-Cyclohexyl-3-[3-(ethoxycarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-hexansäure
Eine Lösung von Ethyl-5-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat (Präparation 177) (820 mg, 2,08 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit Trifluoressigsäure (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden gerührt, wobei man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Toluol (2×) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde sodann in Ethylacetat gelöst, nacheinander mit einer wässrigen Lösung von Natriumdihydrogencitrat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung in Form eines Öls (740 mg).
MS: 339 (MH⁺)
¹H-NMR (CDCl₃) δ 4,49 (2H, q J = 7 Hz), 3,57 (1H, m), 3,05 (1H, dd J = 17,8 Hz), 2,81 (1H, dd J = 17,4 Hz), 1,92–1,55 (7H, m), 1,45 (3H, t J = 7 Hz), 1,35–1,02 (8H, m), 0,84 (2H, m).
Präparation 179 tert.-Butyl-(3R)-3-[3-(aminocarbonyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-6-phenylhexanoat
Eine Lösung von Ethyl-5-{(1R)-1-[2-(tert.-butoxy)-2-oxoethyl]-4-cyclohexylbutyl}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxylat (Präparation 178) (400 mg, 1,01 mmol) in mit Ammoniakgas gesättigtem Ethanol (20 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit einem Gradientensystem von Hexan : Ethylacetat (90 : 10), das allmählich in Hexan Ethylacetat (60 : 40) abgeändert wurde, gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (260 mg).
F.: 77–79°C
MS: 366 (MH⁺), 383 (MNa⁺)
Analyse: Gef. C, 62,42; H, 8,59; N, 11,48%;
Für C₁₉H₃₁N₃O₄ ber.: C, 62,44; H, 8,55; N, 11, 50%
¹H-NMR (CDCl₃) δ 6,80 (1H, br s), 5,90 (1H, br s), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 1,90–1,50 (7H, m), 1,46–1,02 (17H, m), 0,83 (2H, m).

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei: X C_1-6-Alkylen oder C_2-6-Alkenylen bedeutet, die jeweils optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert sind; R Aryl, C_5-8-Cycloalkenyl oder C_3-8-Cycloalkyl bedeutet, die optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert sind; [HET] einen zweiwertigen heterocyclischen Rest bedeutet, der aus folgenden Resten ausgewählt ist
Z H oder C_1-4-Alkyl bedeutet; Y ein mono- oder bicyclisches ungesättigtes Ringsystem mit 5 bis 10 Ringatomen bedeutet, von denen es sich bei bis zu 4 Atomen um Heteroatome handelt, die unabhängig aus N, Ound S ausgewählt sind, wobei das Ringsystem optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus =O, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, CONR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² oder het¹ ausgewählt sind; R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander aus H und C_1-4-Alkyl, das optional durch C_1-4-Alkoxy substituiert ist, ausgewählt sind; het¹ einen N-verknüpften, 4- bis 6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bedeutet, der optional ein oder 2 weitere Heteroringatome, die unabhängig voneinander aus N und O ausgewählt sind, enthält, wobei der Heterocyclus optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus =O, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, CONR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² oder het² ausgewählt sind; het² einen N-verknüpften, 4- bis 6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bedeutet, der optional ein oder zwei weitere Heteroringatome, die unabhängig voneinander aus N und O ausgewählt sind, enthält; "Aryl" Phenyl bedeutet, das optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus R³, OH und/oder SO₂(C_1-4-Alkyl)gruppen ausgewählt sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 1, die die Stereochemie der Formel (IA) aufweist:
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei X einen linearen C_2-6-Alkylenrest bedeutet, der optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei X Propylen bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R C_3-8-Cycloalkyl bedeutet, das optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 5, wobei R Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, das optional durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R Cyclohexyl bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Y einen 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten Ring bedeutet, der 0, 1 oder 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus N und O ausgewählt sind, enthält und wobei der Ring optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus =O, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, NR¹R², SO₂NR¹R², CO₂R¹, CONR¹R², CH₂CO₂R¹, NR¹CO₂R², NR¹SO₂R² und het¹ ausgewählt sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon;
Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y einen 5- oder 6-gliedrigen, ungesättigten Ring bedeutet, der 0, 1 oder 2 Ringheteroatome, die unabhängig voneinander aus N und O ausgewählt sind, enthält, wobei der Ring optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus =O, CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, CH₃, NH₂, CO₂C₂H₅, CO₂H, CH₂CO₂CH₃, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, Morpholino, Imidazol-1-yl, Methoxy, Ethoxy und NHSO₂CH₃ ausgewählt sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei Y folgende Bedeutungen hat: 5-Carbamoylpyridin-3-yl, Uracil-5-yl, Pyridin-4-yl, 6-Methylpyridin-3-yl, 5-Carboxypyridin-3-yl, 6-Methoxycarbonylmethylpyridin-3-yl, 6-(4-methylpiperazino)-pyridin-3-yl, 6-(3-Dimethylaminoazetidino)-pyridin-3-yl, 6-(3-Morpholinoazetidino)-pyridin-3-yl, 4-Carboxypyridin-2-yl, 6-Dimethylaminopyridin-3-yl, 6-(Imidazol-1-yl)-pyrazin-2-yl, 3-Morpholinopyrazin-2-yl, 3-Pyrrolidinopyrazin-2-yl, 3-Dimethylaminopyrazin-2-yl, 3-Methylaminopyrazin-2-yl, 3-Methylsulfonamidophenyl, 3-Carboxyphenyl oder 6-Ethoxypyrazin-2-yl und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei Y Uracil-5-yl oder 4-Carboxypyridin-2-yl bedeutet, und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate (einschließlich Hydrate) davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei [HET] 1,2,4-Oxadiazol-3,5-ylen bedeutet, und Salze und Solvate davon.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung auf dem Gebiet der Medizin.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung in einem Arzneimittel zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands.
Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvates nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Behandlung eines durch PCP vermittelten Zustands und/oder Krankheit, z. B. als Arzneimittel gegen Narbenbildung, eignet.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung, ein Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und ein pharmazeutisch verträgliches Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Excipiens.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Substituenten die dort definierten Bedeutungen haben, umfassend eine oder mehrere der folgenden Stufen:
(a) Schutzgruppenentfernung von einer Verbindung der Formel (III), wobei P eine NHO-Schutzgruppe bedeutet; (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Hydroxylamin, optional unter vorheriger Umsetzung der Säure (II) mit einem Kupplungsmittel; (c) Umsetzung eines aktivierten Säurederivats (IV), wobei L eine geeignete austretende Gruppe bedeutet, mit einem geschützten Hydroxylamin "PONH₂" unter Bildung von Verbindungen der vorstehenden Formel (III); (d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV) mit Hydroxylamin; und/oder (e) Schutzgruppenentfernung von einer Verbindung der Formel (V), wobei P¹ eine geeignete Carboxylschutzgruppe bedeutet
unter Bildung einer Verbindung der vorstehenden Formel (II).
Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV) oder (V) nach Anspruch 20.