JP2614984B2 - カルボキサミド類 - Google Patents

カルボキサミド類

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JP2614984B2 JP6234541A JP23454194A JP2614984B2 JP 2614984 B2 JP2614984 B2 JP 2614984B2 JP 6234541 A JP6234541 A JP 6234541A JP 23454194 A JP23454194 A JP 23454194A JP 2614984 B2 JP2614984 B2 JP 2614984B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｅは水素であり、ＧはＨ、低級−
アルキルまたは（場合により低級−アルキレンを介して
結合されていてもよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アル
キル、低級−アルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイル
オキシ、低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキ
シ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯ
Ｈ、ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮ
ＨＳＯ2−低級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリ
ール、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘ
テロアリール、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、
ＮＨＣＯＯ−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳ
Ｏ2もしくはＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ低級−
アルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低
級−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−
ジオキソ−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニ
ル)、ＮＨ−[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケ
ニルオキシ)−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニ
ル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(ア
リールもしくは低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、
ＮＨＣＯ−低級−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキルも
しくはアリール)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロア
リールもしくは−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−
低級−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅ
ｔ)、ＮＨＣＯ−(アリール、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクリル)、ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリー
ルまたは基ＣＯ−Ｎ(Ｈｅｔ)であり、Ｒ10およびＲ20は
Ｈ、低級−アルキルまたはフェニルであり、ＭはＨ、低
級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキルまたは(アリール、ヘテロア
リールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルであ
り、そしてＬはＨ、低級−アルキル、アリール、シクロ
アルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキルであるか、或いはＭおよびＬはそれらが結
合している原子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成す
るか、或いはＥおよびＧは一緒になってメチレンまたは
カルボニル基を形成し、そしてＭはＨ、低級−アルキル
もしくは−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、(アリール、ヘテロアリールもしくはシ
クロアルキル)−低級−アルキルまたはカルボキシ−低
級−アルキルであり、そしてＬはＨ、低級−アルキル、
アリール、シクロアルキルまたは(アリールもしくはシ
クロアルキル)−低級−アルキルであり、ＡはＨ、アル
キル、低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合および／またはＥとＧが一緒になってＣＨ2もしくは
ＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、或いはＥとＧが一緒になってＣＨ
2またはＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒ2は低級−アルキル、場合によ
り低級−アルキレンを介して結合されていてもよいアリ
ール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、低級−
アルキレンを介して結合されているカルボ−低級−アル
コキシまたは低級−アルキレンを介して結合されている
−(ＯもしくはＳ)−(アリール、ヘテロアリールもしく
はシクロアルキル)であり、それによりＲ2中に存在する
低級−アルキレン基はＲ2が結合されているカルボニル
基に対するα−位置でヒドロキシ、アミノまたは低級−
アルカノイルアミノにより置換されていてもよく、或い
はＲ2はハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノまたは
低級アルキレンを介して結合されている基−Ｎ(Ｈｅｔ)
であるか、或いはＲ2は基−ＯＲ22または−ＮＨＲ22で
あり、Ｒ22は低級−アルキル、または場合により低級−
アルキレンを介して結合されていてもよいアリール、ヘ
テロアリールもしくはシクロアルキル、または低級−ア
ルキル部分でアリール、カルボ−低級−アルコキシもし
くはＣＯＯＨにより置換された低級−アラルキルであ
り、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキルま
たはアリール−低級−アルキルであるか、或いはそれら
が結合しているＮ原子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を
形成し、Ｒ5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、アルキルまたはシクロアルキルであり、−Ｎ(Ｈ
ｅｔ)は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級−アル
キルにより中断されていてもよく且つ場合により低級−
アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−ア
ルキル、ＣＨ2ＯＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群から
の２個までの置換基により置換されていてもよいＮ−結
合された−Ｎ(ＣＨ2)4-9であり、Ｑは式Ｑ1またはＱ2：
【０００４】
【化７】
【０００５】の基であり、ＴはＣＨ2またはＯであり、
Ｒ6およびＲ7の一方は水素またはカルボ−低級−アルコ
キシであり、そして他方は水素、カルボ−低級−アルコ
キシまたはヒドロキシであり、そしてＲは水素または低
級−アルキルである］の新規なカルボキサミド類、並び
にそれらの水和物または溶媒和物および生理学的に適合
性がある塩類に関する。
【０００６】さらに、本発明は上記化合物の製造方法、
該化合物を含有する薬学的調合物、並びに薬学的調合物
の製造におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【０００７】式Ｉの化合物の生理学的に使用可能な塩類
の例は、鉱酸類例えば塩酸、硫酸、亜硫酸もしくは燐酸
との塩類、または有機酸類例えばメタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、琥珀酸もしくは
サリチル酸との塩類である。遊離カルボキシ基を有する
式Ｉの化合物は生理学的に適合性がある塩基と塩類を生
成することもできる。アルカリ金属、アルカリ土類金
属、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム塩類、例
えばＮａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモニウム塩
類がそのような塩類の例である。式Ｉの化合物は両性イ
オン形で存在することもできる。
【０００８】式Ｉの化合物は溶媒和、特に水和、させる
ことができる。水和は製造工程中で行うこともでき、ま
たは最初は無水性である式Ｉの化合物の吸湿性の結果と
して徐々に起きることもある。
【０００９】式Ｉの化合物は少なくとも２個の非対称性
Ｃ原子を含有しており、従ってジアステレオマー類の混
合物としてまたは光学的に純粋な化合物として存在する
ことができる。
【００１０】本発明の範囲では、「低級」という語は炭
素数１〜６の、好適には１〜４の、基を示す。すなわ
ち、単独でまたは組み合わされた低級−アルキルは炭素
数１〜６の、好適には１〜４の、直鎖もしくは分枝鎖状
の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチルおよびペンチルを
示す。低級−アルキル基がアルキル基として好適であ
る。メチレンが低級−アルキレンに関する例である。
【００１１】アリールは、場合により１個もしくはそれ
以上の置換基、例えばハロゲン、例えば塩素、または低
級−アルキルもしくはアルコキシ、例えばＣＨ3、ｔ−
ブチル、ＯＨ、ＯＣＨ3、フェニル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、
シクロペンチル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＣＯ
ＯＣ2Ｈ5、ＣＯＮＨ2もしくはテトラゾリル、を有して
いてもよいフェニルおよび１−もしくは２−ナフチルの
如き基を示す。
【００１２】ヘテロアリール基は、１個もしくは２個の
環からなり且つ１個もしくはそれ以上のＮおよび／また
はＯ原子を含有する５−〜１０−員の芳香族基である。
それらの例は、２−、３−もしくは４−ピリジル、それ
らのＮ−酸化物形、フリール、ピリミジニル、インドリ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、オキサ
ジアゾリル、キノリルまたはイミダゾリルである。それ
らは例えばオキソ、低級−アルキル、例えばＣＨ3、ハ
ロゲン、例えば塩素、またはアミノにより置換されてい
てもよい。
【００１３】シクロアルキル基の炭素数は３〜８であ
る。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルがこれらの例である。
【００１４】ヘテロシクリルは、１個もしくは２個の環
および少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個もしく
は２個のＮ原子、を含有しておりそして場合により１個
もしくはそれ以上の置換基、例えば低級−アルキル、例
えばメチル、により置換されていてもよい５−〜１０−
員の非−芳香族性の部分的にまたは完全に飽和した基を
示す。
【００１５】場合によりヘテロ原子により中断されてい
てもよいテトラ−〜ノナメチレンイミノ基Ｎ(Ｈｅｔ)
は、ヘキサヒドロアゼピノ、モルホリノおよびメチルピ
ペラジニルである。
【００１６】本発明に従う化合物の例は、式
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、Ｇ1はＨ、低級−アルキルまたは
（場合により低級−アルキレンを介して結合されていて
もよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−ア
ルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級−
アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮ
Ｈ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮ
ＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低
級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮ
Ｈ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリー
ル、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ
−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしく
はＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ−低級−アルカノ
イル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アル
キル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ
−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−
[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケニルオキシ)
−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ
2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは
低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯ−低級
−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキルもしくはアリー
ル)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロアリールもしく
は−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−低級−アルキ
レン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅｔ)、ＮＨＣＯ−
(アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル)、
ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは基ＣＯ−
Ｎ(Ｈｅｔ)であり、Ｒ10およびＲ20はＨ、低級−アルキ
ルまたはフェニルであり、Ｍ1はＨ、低級−アルキルも
しくは−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキルまたは(アリール、ヘテロアリールもしくは
シクロアルキル)−低級−アルキルであり、そしてＬ1は
Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロアルキルまたは
(アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルで
あるか、或いはＭ1およびＬ1はそれらが結合している原
子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成し、Ａ10はＨ、
アルキル、低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合には、Ａ10は式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5、−Ｎ(Ｈｅ
ｔ)およびＱは上記の意味を有する］のものである。
【００１９】本発明に従う化合物の別の例は、式
【００２０】
【化９】
【００２１】［式中、Ｗはメチレンまたはカルボニルで
あり、Ｍ2はＨ、低級−アルキルもしくは−アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、(ア
リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキルまたはカルボキシ−低級−アルキルであ
り、そしてＬ2はＨ、低級−アルキル、アリール、シク
ロアルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−
低級−アルキルであり、そしてＡ11はＨ、アルキル、低
級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） もしくは −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であり、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5およびＱは上記の意味
を有する］のものである。
【００２２】化合物Ｉａの中では、Ｌ1が水素であり、
そしてＧ1がＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨ
ＣＯＯ−低級−アラルキルまたは場合により低級−アル
キレンを介して結合されていてもよいＮＨＣＯ(アリー
ルもしくはヘテロアリール)であるもの、並びにＭ1が低
級−アルキルまたはシクロアルキルであり、および／ま
たはＡ10が式 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） の基であり、ここでＲ2が基Ｒ22、−ＯＲ22または−Ｎ
ＨＲ22であり、そしてＲ22が低級−アルキル、または場
合により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
いアリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルで
あるか、或いはＲ2が低級−アルキレンを介して結合さ
れているカルボ−低級−アルコキシまたは低級−アルキ
レンを介して結合されている−(ＯもしくはＳ)−(アリ
ールもしくはヘテロアリール)であり、それによりＲ2中
に存在する低級−アルキレン基はＲ2が結合されている
カルボニル基に対するα−位置でＯＨまたは低級−アル
カノイルアミノにより置換されていてもよいものが好ま
しい。
【００２３】さらに好適な化合物Ｉａは、Ａ10が基−Ｓ
(Ｏ)2アリールを含有しておりそしてＱがヒドロキシ基
を含有するか、或いはＡ10がモルホリノスルホニルであ
るものである。
【００２４】式Ｉａの化合物の中では、Ｌ1が水素であ
り、そしてＧ1が場合により低級−アルキレンを介して
結合されていてもよいＮＨＣＯ−低級−アルキレン−Ｏ
−(低級−アルキルもしくはアリール)、ＮＨＣＯＣＨ
2[アリール、ヘテロアリールもしくは−Ｎ(Ｈｅｔ)]、
ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−低級−アルキレン−ＣＯＯＨ、Ｎ
ＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅｔ)、ＮＨＣＯ−ヘテロシクリルまた
は場合によりＯもしくはＳにより中断されていてもよく
且つ場合により低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低
級−アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群
からの２個までの置換基により置換されていてもよいＣ
ＯＮ(ＣＨ2)4-9であるもの、並びにＡ10がＨ、低級−ア
ルキル、低級−アラルキルまたは基 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） ［式中、Ｒ2はハロゲン、カルボキシ、低級−アルコキ
シ、低級−アルキレンにより結合されているアミノまた
はモノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ、または
低級−アルキレンにより結合されている基−Ｎ(Ｈｅｔ)
であるか、或いはＲ2は基−ＮＨＲ22であり、ここでＲ
22は低級−アルキル部分でアリール、カルボ−低級−ア
ルコキシまたはＣＯＯＨにより置換された低級−アラル
キル基である］であるものがさらに好ましい。
【００２５】下記のものが式Ｉａの化合物の例である：
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−酢酸エチル、３−[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−ア
ミノ]−プロピオン酸エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−プロピオニル]−ブチル−アミノ]−酢酸エチル、３
−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブチ
ル−アミノ]−プロピオン酸エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)
−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸、３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸、[[(Ｓ)−
３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブチル−アミノ]
−酢酸、３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニ
ル]−ブチル−アミノ]−プロピオン酸、[[(Ｓ)−３−
[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イ
ルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−モルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブ
チル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−[４−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメチルカ
ルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−プロピオン
酸エチル、[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−モルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブ
チル−アミノ]−プロピオン酸エチル、[[(Ｓ)−３−[４
−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメ
チルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢
酸、３−[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)
−モルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シク
ロプロピル−アミノ]−プロピオン酸、３−[[(Ｓ)−３
−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−
イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−プロピオニル]−ブチル−アミノ]−プロピ
オン酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−シクロヘキシルメトキシカルボニルアミノ−プロピオ
ニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)
−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−シクロヘキ
シルメトキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シク
ロプロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−(３−ベンジル−ウレイド)−プ
ロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
フラン−２−イルメチル−ウレイド)−プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−ブチル−ウレ
イド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢
酸エチル、３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル]−２−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイド)−
プロピオニル]−ブチル−アミノ]−プロピオン酸エチ
ル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
(３−ベンジル−ウレイド)−プロピオニル]−シクロプ
ロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−[(Ｓ)−１−(アミノ
−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカル
バモイル]−２−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイ
ド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢
酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
(３−ｎ−ブチル−ウレイド)−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−[(Ｓ)−１−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル]−２−(３−フラン−２−イルメチル)−ウ
レイド)−プロピオニル]−ｎ−ブチル−アミノ]−プロ
ピオン酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−ペンタノイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−ヘキサノイルアミノ−プロピオ
ニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)
−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(４−クロロ
−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ)−プロピオニ
ル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)−
３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ベンゾイルア
ミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸
エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ベンジルオキシアミノ−プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−ヘキサノイルアミノ−プロピオ
ニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル]−２−(４−クロロ−ピリ
ジン−２−イルカルボニルアミノ)−プロピオニル]−シ
クロプロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−２−ベンゾイルアミノ−プロピオ
ニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルカルボニ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−ターシャリー
−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ１−シクロプロピル−
Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)−ス
クシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シ
クロプロピル−２−(３−インドール−３−イル−プロ
ピオニルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカル
ボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−４−
[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピ
ペリジン−３−イルメチル]−１−[シクロプロピル−
(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−
カルバモイル]−エチルカルバモイル]−４−ヒドロキシ
−酪酸メチル、(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アセチルアミノ
−３−インドール−３−イル−プロピオニルアミノ]−
Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリ
ジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１
−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)
−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１
−シクロプロピル−２−フェノキシアセチルアミノ−Ｎ
１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチ
ル)−スクシンアミド、２−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−モルホリン−４−イルスルホニ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
エチルカルバミン酸ベンジル、および(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホ
リン−４−イルスルホニルアミノ−Ｎ１−(２−ピラジ
ン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンア
ミドである。
【００２６】化合物Ｉａの他の例は、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホ
リン−４−イルスルホニルアミノ−Ｎ１−[２−(６−オ
キソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−
イルカルボニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド、
(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−[２−(３−アミ
ノ−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)−エチル)−
Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−４−イルスル
ホニルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−メトキシ
アセチルアミノ−エチル)−２−モルホリン−４−イル
スルホニルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−
モルホリン−４−イルアセチルアミノエチル)−２−モ
ルホリン−４−イルスルホニルアミノ−スクシンアミ
ド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル
アセチルアミノ)−エチル]−２−モルホリン−４−イル
スルホニルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−[２−
(３−メトキシ−プロピオニルアミノ)−エチル]−２−
モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−スクシンアミ
ド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−イミダゾール−１−イルアセチルア
ミノ−エチル)−２−モルホリン−４−イルスルホニル
アミノ−スクシンアミド、(Ｅ)−および(Ｚ)−４−[２
−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−モ
ルホリン−４−イルスルホニルアミノプロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−エチルカルバモイル]−４−
ヒドロキシイミノ−酪酸、(Ｓ)−Ｎ１−(２−アミノ−
エチル)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピ
ル−２−モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−スク
シンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シク
ロプロピル−Ｎ１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１
−イルスルホニルアミノ)−エチル]−２−モルホリン−
４−イルスルホニルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ
４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モ
ルホリン−４−イルスルホニルアミノ−−Ｎ１−(２−
モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−エチル)−ス
クシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シ
クロプロピル−２−(３−メトキシ−プロピオニルアミ
ノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ
−エチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−メトキシアセチルア
ミノ−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ−エチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(４−メチル−ピペ
ラジン−１−イルアセチルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジ
ン−２−イルカルボニルアミノエチル)−スクシンアミ
ド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−[(Ｓ)−２−
アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ]−Ｎ１−
シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカル
ボニルアミノエチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−２−[(Ｒ)−２−アミノ−３−フェニ
ル−プロピオニルアミノ]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ
１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノエチル)
−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１
−シクロプロピル−２−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル)−アセチルアミノ]−Ｎ１−(２−ピラ
ジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシン
アミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプ
ロピル−２−(２−イミダゾール−１−イル−アセチル
アミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルア
ミノ−エチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−[２−(２−オキ
ソ−ピペリジン−１−イル)−アセチルアミノ]−Ｎ１−
(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−
スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−
シクロプロピル−２−(３−ジメチルアミノ−プロピオ
ニルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニ
ルアミノ−エチル)−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(２−ジ
メチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン
−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミ
ド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルア
セチルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボ
ニルアミノ−エチル)−スクシンアミド、３−[[(Ｓ)−
３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ブチルアミノ
−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−プロピオ
ン酸エチル、３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−ブチルアミノ−プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−プロピオン酸、[[(Ｓ)−２−アミノ−
３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−プロピオニル]−シ
クロプロピル−アミノ]−酢酸、(Ｓ)−３−アミノ−Ｎ
−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチル]−４−アゼピン−１−イル−４−オ
キソ−ブチルアミド、(Ｓ)−Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−４−
アゼピン−１−イル−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−オキソ−ブチルアミド、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)
−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル]−２−(３−ジフェニルメチル−
ウレイド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]
酢酸エチル、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]
−２−(３−シクロヘキシルメチル−ウレイド)−プロピ
オニル]−シクロプロピル−アミノ]酢酸エチル、(Ｓ)−
Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチル]−４−アゼピン−１−イル−３−
(３−ベンジル−ウレイド)−４−オキソ−ブチルアミ
ド、(Ｓ)−２−[３−[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ルメチル]−２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エ
チル]−ウレイド]−３−フェニルプロピオン酸メチル、
(Ｒ)−２−[３−[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイルメ
チル]−２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エチル]
−ウレイド]−３−フェニルプロピオン酸メチル、
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
ジフェニルメチル−ウレイド)−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−２−(３−シクロヘキシルメチル−ウ
レイド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸、(Ｓ)−２−[３−[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イルメチル]−２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−
エチル]−ウレイド]−３−フェニルプロピオン酸、(Ｒ)
−２−[３−[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイルメチル]
−２−アゼパン−１−イル−２−オキソ−エチル]−ウ
レイド]−３−フェニルプロピオン酸、[[(Ｓ)−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−[(Ｓ)−１−(エト
キシカルボニル−アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−プロピオニル]−シ
クロプロピル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−[４−(エトキシカルボニ
ル−アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イル
メチルカルバモイル]−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−(２−クロロ−アセチルアミノ)−プロピオ
ニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル、および
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−アミノ−イミノ−メチル)−ピ
ペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(２−ク
ロロ−アセチルアミノ)−プロピオニル]−シクロプロピ
ル−アミノ]−酢酸である。
【００２７】化合物Ｉｂの例は、Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−
２−[(Ｓ)−４−シクロペンチル−１−ナフタレン−２
−イルスルホニル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−２
−イル]−アセトアミド、[３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル−カルバ
モイルメチル]−４−ブチルスルホニル−２−オキソ−
ピペラジン−１−イル]酢酸、およびＮ−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ル]−２−[(Ｓ)−２,６−ジオキソ−４−ブチル−ピペ
ラジン−２−イル]−アセトアミドである。
【００２８】化合物Ｉｂの他の例は、Ｎ−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ル]−２−[(Ｓ)−４−シクロプロピル−３,６−ジオキ
ソ−１−(３−フェニル−プロピル)−ピペラジン−２−
イル]−アセトアミド、Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−
[(Ｓ)−１−ナフタレン−２−イルスルホニル−３,６−
ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセトアミド、Ｎ
−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチル]−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−５−ヒドロキ
シメチル−１−ナフタレン−２−イルスルホニル−３,
６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセトアミ
ド、(２Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５Ｓ)−(５−ベンジル
−３,６−ジオキソ−４−プロピル−ピペラジン−２−
イル]−酢酸(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピ
ペリジン−３−イルメチルアミド、(Ｓ)−[２−(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチルカルバモイルメチル]−４−シクロプロピル−３,
６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−酢酸エチルア
ミド、[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイルメチル]
−４−シクロプロピル−３,６−ジオキソ−ピペラジン
−２−イル]−酢酸、並びに(Ｒ)−および(Ｓ)−(２,４
−ジメチル−１−ナフタレン−イルスルホニル−３−オ
キソ−ピペラジン−２−イル]−酢酸(Ｓ)−１−(アミノ
−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルアミ
ドである。
【００２９】下記のものが式Ｉの好適な化合物である：
[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホ
リン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブチル−アミ
ノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イル−メチルカルバモイ
ル]−２−ペンタノイルアミノ−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−酢酸、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ル]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２
−イルカルボニルアミノ−エチル)−２−ピリミジン−
２−イルスルファニルアセチルアミノ−スクシンアミ
ド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−ヒドロキシイミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シ
クロプロピル−２−(ナフタレン−２−イルスルホニル
アミノ)−Ｎ１−[２−(ピラジン−２−イルカルボニル
アミノ)−エチル]−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホ
リン−４−イルスルホニルアミノ)−Ｎ１−[２−(６−
オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルカル
ボニルアミノ−エチル]−スクシンアミド、およびＮ−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−２[(Ｓ)−４−シクロプロピル−１−
ナフタレン−２−イルスルホニル−３,６−ジオキソ−
ピペラジン−２−イル]−アセトアミド。
【００３０】下記の化合物も好適である：(Ｓ)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イル−メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モル
ホリン−４−イルアセチルアミノ−Ｎ１−(２−ピラジ
ン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンア
ミド、３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−(３−フェニル−プロピルアミノ)プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸エチル、３−
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
フェニル−プロピルアミノ)プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−プロピオン酸、および３−[[(Ｓ)−３
−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル]−２−モルホリン−４
−イルスルホニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−プロピオン酸。
【００３１】本発明に従う化合物は、それ自体は既知で
ある方法で、 ａ）場合により、基Ｇ1、Ｍ1およびＡ10（II中）および
Ｑ（III中）に存在する官能基を中間的に保護しなが
ら、式
【００３２】
【化１０】
【００３３】の酸を式 Ｈ2ＮＣＨ2Ｑ III のアミンまたはその塩と反応させるか、或いは ｂ）式
【００３４】
【化１１】
【００３５】［式中、Ｑ3は式
【００３６】
【化１２】
【００３７】の基である］のアミンを、場合によりヒド
ロキシル化されていてもよいアミジン基−Ｃ(ＮＲ7)Ｎ
ＨＲ6を加える試薬と反応させるか、或いは ｃ）式
【００３８】
【化１３】
【００３９】のアミンを、基Ａ10を加える試薬と反応さ
せるか、或いは ｄ）式
【００４０】
【化１４】
【００４１】または式
【００４２】
【化１５】
【００４３】のアミノ酸を環化して式Ｉｂの化合物とす
るか、或いは ｅ）Ｍ2がカルボキシ−低級−アルキルである式Ｉｂの
カルボン酸を製造するために、対応する低級−アルキル
エステルを分解させ、そして ｆ）希望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反
応基を官能基変更し、そして ｇ）希望により、式Ｉの化合物を生理学的に適合性があ
る塩に転化させるかまたは式Ｉの化合物を遊離酸もしく
は塩基に転化させることにより、製造される。
【００４４】簡便には、酸IIを例えばジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）または塩化メチレンの如き溶媒中で例え
ば４−エチルモルホリン、トリエチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミン（ヒュニッヒ塩基(Huenig base)）
または１,８−ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデセ−７
−エン（ＤＢＵ）の如き塩基の存在下で式IIIの化合物
の塩、例えばトリフルオロ酢酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸
塩、塩酸塩またはヨウ化水素酸塩、並びにヘキサフルオ
ロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
(ジメチルアミノ)ホスホニウム（ＢＯＰ）と室温におい
て反応させる。化合物IIおよびIII中に存在しておりそ
して中間的に保護される例えばＣＯＯＨ、ＮＨ2および
ＯＨの如き官能基は、低級−アルキルＯＣＯ基、ベンジ
ルＯＣＯもしくはアジド基またはベンジルオキシ基の形
で保護することができる。保護された例えばＣＯＯＣＨ
3またはＣＯＯＣ2Ｈ5の如きカルボキシ基からＣＯＯＨ
への分解は、エタノール中で水酸化ナトリウムを用いて
行うことができる。ベンジルＯＣＯＮＨまたはＮ3基か
ら遊離アミノ基への転化はエタノール中の接触（Ｐｄ／
Ｃ）水素化により行うことができる。
【００４５】Ｒ6およびＲ7（基Ｑ中）が水素である式Ｉ
の化合物の製造のための変法ｂ）によると、対応する式
Ｘの化合物を例えばＤＭＦまたはメタノールの如き溶媒
中で例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で一般
的には５０℃までの温度においてホルムアミジンスルホ
ン酸または硝酸３,５−ジメチル−１−ピラゾリル−ホ
ルムアミジニウムと反応させることができる。
【００４６】Ｒ6およびＲ7（基Ｑ中）がＯＨである化合
物Ｉの製造のためには、例えば塩化メチレンの如き溶媒
中で化合物Ｘを冷却しながら例えばトリエチルアミンの
如きアミンの存在下で臭化シアンとそして次にヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させる。
【００４７】変法ｃ）は、アミンＸＸを例えばＤＭＦの
如き溶媒中で例えばエチルモルホリンの如き塩基の存在
下で式ＣｌＣ(Ｏ)ＯＲ2またはＣｌＣ(Ｏ)Ｒ2の化合物、
例えばクロロ蟻酸シクロヘキシルメチルと反応させるこ
とにより、行うことができる。例えばアセトニトリルの
如き溶媒中でアミンＸＸを炭酸水素ナトリウムおよび活
性化されたカルバミン酸エステル、例えばベンジルカル
バミン酸２,５−ジオキソピロリジン−１−イルと反応
させる時には、Ａ10が基−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ22である式Ｉａ
のウレタンが得られる。アミンIIを例えば塩化メチレン
の如き溶媒中で例えばヒュニッヒ塩基およびＢＯＰの如
き塩基の存在下でカルボン酸、例えばピリミジン−２−
チオ酢酸、と反応させる時には、Ａ10が基−Ｃ(Ｏ)Ｒ2
を示し、ここでＲ2が低級−アルキレンを介して結合さ
れている例えば−(ＯもしくはＳ)−(アリール、ヘテロ
アリールまたはシクロアルキル)の如き基−Ｃ(Ｏ)Ｒ2で
ある式Ｉａの化合物が得られる。
【００４８】環化ｄ）は例えばＤＭＦの如き溶媒中で例
えば４−エチルモルホリンおよびＢＯＰの如き塩基の存
在下で行うことができる。
【００４９】低級−アルキルカルボン酸からＭ2がカル
ボキシ−低級−アルキルである対応する式Ｉｂのカルボ
ン酸への分解ｅ）は例えば水性エタノールの如き溶媒中
でＣｌ-形のイオン交換体を使用して行うことができ
る。
【００５０】下記のものが変法ｆ）における官能基変更
として挙げられる： １.例えばＴＨＦ中での水性ＬｉＯＨの如き塩基を用い
る、エトキシカルボニルの如きエステル基の鹸化、 ２.例えば基Ｇ中に存在するＺ−保護されたアミノ基中
のＺ基（ベンジルオキシカルボニル）の分解、 ３.２で得られた遊離アミノ基から、例えばそれぞれ式
Ｇ−ＣＯＯＨのカルボン酸またはＣｌＳＯ2−Ｎ(Ｈｅ
ｔ)を用いる、基ＮＨＣ(Ｏ)−(アリールもしくはヘテロ
アリール)または基ＮＨＳＯ2Ｎ(Ｈｅｔ)への転化。
【００５１】以上で使用される出発物質はそれ自体は既
知の方法で例えば下記の反応式に従い製造することがで
きる：
【００５２】
【化１６】
【００５３】
【化１７】
【００５４】アミンＸＸは例えば、基Ａ10がベンジルカ
ルボニル基であるＩａの化合物中のＺ基を分解させるこ
とにより、得られる。
【００５５】化合物ＸＸＸはヨーロッパ特許出願公開４
６８２３１に記載されている。それらは式Ｉａの化合物
の如くして製造することができる。
【００５６】変法ｅ）中のエステル出発物質は下記の如
くして製造することができる。
【００５７】
【化１８】
【００５８】さらに、以下の実施例の多くにある種の出
発物質および中間生成物の製造に関する詳細な情報が含
まれている。
【００５９】式Ｉの化合物、それらの溶媒和物およびそ
れらの塩類はトロンビン−誘発性血小板凝集だけでなく
血漿中のフィブリノゲンのトロンビン−誘発性凝固も阻
止する。該化合物は血小板−誘発性だけでなく血漿性血
液凝固にも影響する。従ってそれらは特にヒアリントロ
ンビンおよび血小板に富んだトロンビンの生成を妨害
し、そして例えば血栓症、発作、心臓梗塞、炎症および
アテローム性動脈硬化症の如き疾病の抑制または予防に
おいて使用できる。さらに、これらの化合物は腫瘍細胞
に対する影響を有しており、そして転移発生を防止す
る。従って、それらは抗腫瘍剤として使用することもで
きる。
【００６０】できるだけ高い特異性を有する化合物を得
て且つ同時に起こり得る副作用を避けるためには、上記
の化合物によるトロンビンおよび他のセリンプロテアー
ゼ類の異なる抑制が望ましい。他の試験されたセリンプ
ロテアーゼと共に、トリプシンの抑制対トロンビンの抑
制比が化合物（以下の表におけるｑ）の特異性に関する
一般的測定値として採用されており、その理由は最も非
特異性セリンプロテアーゼとしてのトリプシンが最も多
く種類の抑制剤により容易に抑制できるからである。ト
ロンビンおよびトリプシンの抑制が異なる基質の使用に
もかかわらず同等にするには、基質および酵素濃度に無
関係な抑制定数Ｋｉが抑制の測定値として測定される。
【００６１】特異的色原体ペプチド基質を使用して上記
のプロテアーゼの接触活性の抑制を測定することができ
る。上記のグアニジン類によるトロンビンおよびトリプ
シンのアミドリシス活性の抑制は下記の如くして測定さ
れた。
【００６２】測定は室温において微量滴定板の上で行わ
れた。このために、板のそれぞれのウェルの中で１５０
μｌの緩衝液（５０ｍＭのトリス、１００ｍＭのＮａＣ
ｌ、０.１％のポリエチレングリコール、ｐＨ７.８）を
５０μｌのＤＭＳＯ中に溶解している抑制剤と混合し、
緩衝液中で希釈し、そして２５μｌのヒトトロンビン
（０.５ｎＭの最終的濃度）を加えた。１０分間培養し
た後に、色原体基質Ｓ−２２３８（カビヴィトラムから
のＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−パラニトロアニリ
ン、１０または５０μｍ最終的濃度）の添加により反応
を開始させ、そして基質の加水分解を速度微量滴定板読
み取り機により５分間にわたり分光写真計で測定した。
抑制曲線のグラフ表示後に、Ｋｉ値をバイオケミカル・
ジャーナル(Biochem. J.)、５５、１９５５、１７０−
１７１に記載されている方法に従い測定した。トリプシ
ンの抑制も同様にして行われたが、基質Ｓ−２２５１
（Ｈ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−パラニトロアニリ
ン）を２００および７５０μＭの最終的濃度で使用し
た。
【００６３】結果を下表に示す。
【００６４】 実施例の生成物 Ki(μM)トロンビン Ki(μM)トリプシン ｑ 1 1.2 70 58 2a 0.017 29 1706 2b 0.61 56 92 2c 0.077 30 390 3 0.012 19 1583 4a 0.079 83 1051 4b 0.064 28 438 4c 0.3 100 333 5a 8.9 231 26 5b 0.03 150 5000 5c 0.054 29 537 5d 0.13 12 92 6a 0.45 140 311 6b 0.0035 65 18571 6c 0.33 92 279 6d 0.94 85 90 7 2 50 25 8 0.017 27 1588 9a 1.3 95 73 9b1 1.5 80 53 10 0.25 51 204 11 0.043 35 814 13a 2.7 70 26 13b 0.41 75 183 13c 13d 4.7 23.5 5 13e 2.6 91 3514a 0.019 64 3368 実施例の生成物 Ki(μM)トロンビン Ki(μM)トリプシン ｑ 14b 0.036 25 694 14c 0.057 50 877 14d 0.25 83 332 14e 0.081 69 852 15 0.0018 13 7222 16 0.11 14 127 17 1.3 96 74 18 2.2 590 268 19 0.0069 3.1 449 20 0.00086 4.5 5233 21a 0.0023 8.9 3870 21b 0.0072 14 1944 21c 0.0061 15 2459 21d 0.0013 25 19231 22 0.0015 16.5 11000 23 0.0046 13 2826 24 0.0012 7.1 591725 0.0013 7.2 5538 式Ｉの化合物は低い毒性を有する。すなわち、表に列挙
されている実施例の生成物はハツカネズミにおいて静脈
投与時に１２３−５００ｍｇ／ｋｇのＬＤ50を有する。
【００６５】前記の如く、式Ｉの化合物、その溶媒和物
または塩を含有する薬品、並びに１種もしくはそれ以上
の該化合物、溶媒和物または塩および希望により他の治
療上価値ある物質をガレン薬投与形にすることを含んで
なる薬品の製造方法も本発明の目的である。
【００６６】錠剤、コーテイング錠剤、糖衣丸および硬
質ゼラチンカプセルの製造のためには、活性物質を薬学
的に不活性な無機または有機賦形薬と混合することがで
きる。ラクトース、トウモロコシ澱粉またはそれらの誘
導体、滑石、ステアリン酸またはその塩類を、錠剤、コ
ーテイング錠剤、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用
の賦形薬として使用することができる。軟質ゼラチンカ
プセル用に適している賦形薬は、例えば、植物性油、ワ
ックス、脂肪、半−固体および液体状のポリオール類で
あるが、活性物質の性質によっては軟質ゼラチンカプセ
ルの場合には賦形薬は一般的に必要ない。溶液およびシ
ロップの製造用に適する賦形薬は、例えば、水、ポリオ
ール類、サッカロース、転化糖およびグルコースであ
り、注射溶液用に適する賦形薬は、例えば、水、アルコ
ール類、ポリオール類、グリセロールおよび植物性油で
あり、そして坐薬用に適する賦形薬は天然油または硬化
された油、ワックス、脂肪、半−液体または液体状のポ
リオール類である。薬学的調合物は防腐剤、溶解剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透
圧を変化させるための塩類、緩衝剤、コーテイング剤ま
たは酸化防止剤を含有することもできる。
【００６７】上記の疾病の抑制または予防のためには、
活性物質の投与量は広範囲で変えることができ、そして
もちろんそれぞれの特定の場合において個々の条件に合
致するものである。一般的には、経口的または非経口的
な、例えば静脈内もしくは皮下、投与の場合には成人に
対しては１日当たり約０.１〜２０ｍｇ／ｋｇの、好適
には約０.５〜４ｍｇ／ｋｇの投与量の投与が適切であ
るが、指示により上記の上限を越えることもまたは減少
させることもできる。
【００６８】
【実施例】実施例１ １.Ａ） ３.６ｇの(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニ
ルメチル−スクシンアミド酸ターシャリー−ブチルを３
６ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、０℃において４０
ｍｌの酢酸エチル中４Ｍ塩酸で処理し、そして５時間撹
拌した。溶液を蒸発させ、そして無色残渣を３６ｍｌの
ＤＭＦ中に溶解させ、５.１ｍｌの４−エチルモルホリ
ン、３.５５ｇのヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウム（ＢＯＰ）および２.０２ｇの(Ｓ)−１−アミジノ
−３−(アミノメチル)ピペリジン二塩酸塩（ヨーロッパ
特許出願公開４６８２３１：実施例６０Ａｃ）で処理
し、そして室温において一夜撹拌した。反応混合物を蒸
発させ、そして残渣をＲＰ−１８上で水−アセトニトリ
ル勾配を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物留
分を蒸発させ、そしてイオン交換体（Ｃｌ−形）上で水
−エタノールを用いて濾過した。２.９ｇの[[(Ｓ)−３
−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−
アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５３１.４（Ｍ＋Ｈ）+が蒸発後に単離された。
【００６９】１.Ｂ） 出発物質の製造 ５.０ｇのＮ−(ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、０.３ｇの４−ジメチルアミ
ノピリジンおよび３.７ｇのＮ−シクロプロピルグリシ
ンエチルエステルを連続的に８０ｇの塩化メチレン中の
８.０ｇのＮ−Ｚ−Ｌ−アスパルチン酸β−ターシャリ
ー−ブチルエステルに加え、そして混合物を室温におい
て１７時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷５％硫酸
水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液中に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上でヘキサン−
酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラフィーにか
けた。８.４ｇの無色の油状の(Ｓ)−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル−スクシンアミド酸ターシャリー−
ブチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：４４９.２（Ｍ+）が得られ
た。
【００７０】実施例２ ２.Ａ） 実施例１と同様にして下記の化合物が製造さ
れた： ａ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸エチル塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５４５.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブ
チル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプ
レー）：５４７.５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−
ブチル−アミノ]−プロピオン酸エチル塩酸塩、ＭＳ
（イオンスプレー）：５６１.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７１】２.Ｂ） 出発物質の製造 実施例１.Ｂ）と同様にしたがＮ−シクロプロピルグリ
シンエチルエステルの代わりにそれぞれＮ−シクロプロ
ピル−β−アラニンエチルエステル、Ｎ−ブチルグリシ
ンエチルエステルおよびＮ−ブチル−β−アラニンエチ
ルエステルを使用して、下記の中間生成物を製造した： ａ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−(２−エトキシカルボニル−エチ
ル)−スクシンアミド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ
（ＦＡＢ）：４６３.３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシンアミ
ド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（イオンスプレー）：
４６５.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
ブチル−Ｎ−(２−エトキシカルボニルエチル)−スクシ
ンアミド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：４
７９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】実施例３ １.５ｇの[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩（実施
例１）を１５ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、７.９ｍｌの
１Ｎ水酸化リチウム溶液で処理し、そして室温において
９０分間撹拌した。次に、溶液を７.９ｍｌの１Ｎ塩酸
で処理し、そして蒸発させた。残渣をＲＰ−１８上で水
−アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフィーにか
けた。０.６３ｇの無色の[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(ア
ミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル
カルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、Ｍ
Ｓ（イオンスプレー）：５０３.５（Ｍ＋Ｈ）+が得られ
た。
【００７３】実施例４ 実施例３と同様にしたが、実施例２のエステル生成物か
ら出発して、下記の酸類が得られた： ａ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５１７.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブ
チル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５１
９.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−
ブチル−アミノ]−プロピオン酸、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５３３.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】実施例５ 実施例１と同様にしたが、(Ｓ)−１−アミジノ−３−
(アミノメチル)ピペリジン二塩酸塩の代わりにラセミ−
２−アミノメチル−４−モルホリン−カルボキシアミジ
ン二塩酸塩を使用して、下記の化合物を製造した： ａ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スク
シンアミド酸ターシャリー−ブチルから、[[(Ｓ)−３−
[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イ
ルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸エチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５３３.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
ブチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシンアミ
ド酸ターシャリー−ブチルから、[[(Ｓ)−３−[４−(ア
ミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメチル
カルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−プロピオニル]−ブチル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩
（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５４９.４（Ｍ
＋Ｈ）+、 ｃ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−(２−エトキシカルボニル−エチ
ル)−スクシンアミド酸ターシャリー−ブチルから、３
−[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モル
ホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−プロピオン酸エチル塩酸塩（１：
１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５４７.５（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｄ）(Ｓ)−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−
ブチル−Ｎ−(２−エトキシカルボニル−エチル)−スク
シンアミド酸ターシャリー−ブチルから、３−[[(Ｓ)−
３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２
−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−プロピオニル]−ブチル−アミノ]−プロ
ピオン酸エチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５６３.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７５】実施例６ 実施例３と同様にしたが、実施例５のエステル類から出
発して、下記の酸類が得られた： ａ）[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モ
ルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプ
ロピル−アミノ]−酢酸（１：１）、ＭＳ（イオンスプ
レー）：５０５.０（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)−モ
ルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブチル−
アミノ]−酢酸（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：
５２１.１（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）３−[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)
−モルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シク
ロプロピル−アミノ]−プロピオン酸（１：１）、ＭＳ
（イオンスプレー）：５１９.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ）３−[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ−イミノ−メチル)
−モルホリン−２−イルメチルカルバモイル]−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−ブチ
ル−アミノ]−プロピオン酸（１：１）、ＭＳ（イオン
スプレー）：５３５.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】実施例７ ７.Ａ） ４.４ｇの実施例１.Ａ）の生成物を４４ｍｌ
のエタノール中に溶解させ、７.７ｍｌの１Ｎ塩酸およ
び０.４４ｇのＰｄ／Ｃで処理し、そして室温において
１時間にわたり水素化した。溶液の濾過および蒸発後
に、３.４ｇの無色の[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチルカルバモイル]−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸エチル二塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：３９７.４（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【００７７】７.Ｂ） 実施例７.Ａ）と同様にしたが、
実施例２.Ａ）の生成物から出発して、下記のアミン類
が得られた： ７.Ｂ）ａ） ３−[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−プロピオニル]−シクロプロピル−
アミノ]−プロピオン酸エチル二塩酸塩、 ７.Ｂ）ｂ） ３−[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−プロピオニル]−ブチル−アミノ]
−酢酸エチル二塩酸塩、 ７.Ｂ）ｃ） ３−[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−プロピオニル]−ブチル−アミノ]
−プロピオン酸エチル二塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４２７.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７８】７.Ｃ） 実施例７.Ａ）と同様にしたが、
それぞれ実施例２および４ｃ）の生成物から出発して、
下記のアミン類が得られた： ７.Ｃ）ａ） [[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−プロピオニル]−シクロプロピル−ア
ミノ]−酢酸二塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：３６
９.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ７.Ｃ）ｂ） ３−[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−プロピオニル]−ブチル−アミノ]
−プロピオン酸二塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：３
９９.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ７.Ｃ）ｃ） ３−[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−プロピオニル]−ブチル−アミノ]
−プロピオン酸二塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：３
９９.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７９】７.Ｄ） ２.４ｍｌの４−エチルモルホリ
ンおよび０.７３ｇのクロロ蟻酸シクロヘキシルメチル
を１.７ｇの実施例７.Ａ）のアミン生成物の１８ｍｌの
ＤＭＦ中溶液に加え、そして室温において一夜撹拌し
た。反応混合物を蒸発させ、１Ｎ塩酸で処理し、そして
再び蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８上でアセトニト
リル−水勾配を用いてクロマトグラフィーにかけた。
１.６ｇの[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−シクロヘキシルメトキシカルボニル−アミノ−プロ
ピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５３７.６（Ｍ＋Ｈ）+が
生成物留分の蒸発後に得られた。
【００８０】実施例８ 実施例３と同様にしたが、実施例７.Ｄ）のエステルか
ら出発して、下記の酸が得られた：[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)
−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イ
ルメチルカルバモイル]−２−シクロヘキシルメトキシ
カルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−
アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５０９.５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８１】実施例９ ９.Ａ） 生成物の製造： ９.Ａ）ａ） １.７ｇの実施例７.Ａ）のアミン生成物
を１７ｍｌのアセトニトリルおよび１７ｍｌの水の中に
溶解させた。０.６ｇの炭酸水素ナトリウムおよび１.３
５ｇのベンジルカルバミン酸２,５−ジオキソ−ピロリ
ジン−１−イルをそれに連続的に加え、そして混合物を
室温において１７時間撹拌した。反応混合物を蒸発さ
せ、そして残渣をＲＰ−１８カラム上でアセトニトリル
−水勾配を用いて精製した。０.６ｇの無色の[[(Ｓ)−
３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−ベンジル
−ウレイド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミ
ノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５
３０.５（Ｍ＋Ｈ）+が単離された。
【００８２】９.Ａ）ｂ） 同様な方法で、対応する活
性化されたカルバミン酸エステルを使用して、下記の化
合物を製造した： ９.Ａ）ｂ）１） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル]−２−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイ
ド)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸
エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５２０.５
（Ｍ＋Ｈ）+、 ９.Ａ）ｂ）２） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバ
モイル]−２−(３−ブチル−ウレイド)−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ
（イオンスプレー）：４９６.６（Ｍ＋Ｈ）+、 ９.Ｂ） 出発物質の製造： ９.Ｂ）ａ） １８.４ｇの炭酸Ｎ,Ｎ′−ジスクシンイ
ミジルを小部分ずつ５℃において５分間以内に６.４ｇ
のベンジルアミンの１５０ｍｌのアセトニトリル中溶液
に加えた。反応混合物を室温において撹拌し、そして次
に蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に加え、そして水で
洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、そして残渣を塩化
メチレン−ヘキサンから再結晶化させた。１１.３ｇの
無色のベンジルカルバミン酸２,５−ジオキソ−ピロリ
ジン−１−イル、ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３（Ｍ−ＨＯ−
Ｓｕｃｃ）が単離された。
【００８３】９.Ｂ）ｂ） 同様な方法で、ベンジルア
ミンの代わりに対応するアミン類を使用して、下記の活
性化されたカルバミン酸エステル類を製造した： ９.Ｂ）ｂ）１） フラン−２−イルメチル−カルバミ
ン酸２,５−ジオキソ−テトラヒドロピロール−１−イ
ル、ＭＳ（ＦＡＢ）：１２３（Ｍ−ＨＯ−Ｓｕｃｃ）、 ９.Ｂ）ｂ）２） ピリジン−３−イルメチル−カルバ
ミン酸２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル、ＭＳ
（ＦＡＢ）：１５１（Ｍ−Ｓｕｃｃ）、 ９.Ｂ）ｂ）３） ブチルカルバミン酸２,５−ジオキソ
−ピロリジン−１−イル、ＭＳ（ＦＡＢ）：２１４
（Ｍ）。
【００８４】実施例１０ 実施例９と同様にしたが、７.Ｂ）ｃ）節からのアミン
から出発しそして９.Ｂ）１節の活性化されたエステル
を使用して、下記のエステルを製造した。
【００８５】３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイド)
−プロピオニル]−ブチル−アミノ]−プロピオン酸エチ
ル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５５
０.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８６】実施例１１ ２.５ｇの実施例７.Ｃ）ａ）の生成物を２５ｍｌのアセ
トニトリルおよび２５ｍｌの水の中に溶解させた。１.
０ｇの炭酸水素ナトリウムおよび２.３ｇのベンジルカ
ルバミン酸２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルを
それに連続して加え、そして混合物を室温において５時
間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＲＰ
−１８カラム上でアセトニトリル−水勾配を用いて精製
した。０.８ｇの無色の[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイル]−２−(３−ベンジル−ウレイド)−プロピ
オニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５０２.４（Ｍ＋Ｈ）+が単離された。
【００８７】実施例１２ 実施例３と同様にしたが、実施例９.Ａ）ｂ）１）、９.
Ａ）ｂ）２）および１０からのエステル類から出発し
て、下記の酸類を製造した： ａ）[[(Ｓ)−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
フラン−２−イルメチル−ウレイド)プロピオニル]−シ
クロプロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４９２.５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
(３−ｎ−ブチル−ウレイド)−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：
４６８.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）[[(Ｓ)−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
フラン−２−イルメチル)−ウレイド)−プロピオニル]
−ｎ−ブチル−アミノ]−プロピオン酸、ＭＳ（イオン
スプレー）：５２２.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８８】実施例１３ Ａ）実施例１と同様にして下記の化合物を製造した： ａ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ペンタノイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４８１.５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ヘキサノイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：４９５.６（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
(４−クロロ−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ)−
プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル
塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５３６.５（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｄ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−ア
ミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレー）：
５０１.６（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニル]−シ
クロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩、ＭＳ（イ
オンスプレー）：５１５.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８９】Ｂ） 出発物質の製造： ａ） １６.６ｇの(Ｓ)−２−(２−ターシャリー−ブト
キシ−ホルムアミド)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−[(エ
トキシカルボニル)メチル]スクシンアミド酸ｔ−ブチル
（実施例１Ｂの生成物と同様にして製造された）の１７
０ｍｌのジオキサン中溶液を１９.０ｇのｐ−トルエン
スルホン酸一水塩で処理し、そして室温において３０分
間撹拌した。次に、溶液を冷却しながら１７.８ｍｌの
ピリジンで処理し、そして引き続き９.６ｍｌの塩化バ
レロイルで処理し、そして室温において一夜撹拌した。
処理するために、反応混合物を氷冷５％硫酸水素カリウ
ム−１０％硫酸カリウム溶液の中に注ぎ、そして酢酸エ
チルで抽出した。有機相を希塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲル上でのヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）を用いるクロマトグラフィ
ー後に、４.８ｇの無色の(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−
Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−ペンタノイル−ア
ミノ−スクシンアミド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ
（イオンスプレー）：３９９.４（Ｍ＋Ｈ）+が単離され
た。
【００９０】ｂ） 同様にして塩化バレロイルの代わり
に対応する酸塩化物を使用して下記のｔ−ブチルエステ
ル類を製造した： ｂ）１） (Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−エトキシカ
ルボニルメチル−３−ヘキサノイルアミノ−スクシンア
ミド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：４１３
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）２） [[(Ｓ)−３−ターシャリー−ブトキシカルボ
ニル−２−(４−クロロ−ピリジン−２−イルカルボニ
ルアミノ)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]
酢酸エチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：２１３（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）３） (Ｓ)−３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−シクロプ
ロピル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スクシンアミ
ド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：４１９
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）４） (Ｓ)−２−ベンジルカルボニルアミノ−Ｎ−
シクロプロピル−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−スク
シンアミド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（イオンスプ
レー）：４３３.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】実施例１４ 実施例３と同様にしたが、実施例１３Ａ）のエステル類
から出発して、下記の酸類を得た： ａ） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ペンタノイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：４５３.４
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ヘキサノイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：４６７.４
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｃ） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
(４−クロロ−ピリジン−２−イルカルボニルアミノ)−
プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ
（イオンスプレー）：５０８.５（Ｍ＋Ｈ）+、 ｄ） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンゾイルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−
アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：４７３.６
（Ｍ＋Ｈ）+、 ｅ） [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ベンジルカルボニルアミノ−プロピオニル]−シクロプ
ロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：４
８７.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】実施例１５ Ｎ−[Ｎ４−[[(Ｓ)−１−アミジノ−３−ピペリジニル]
メチル]−Ｎ２−(ナフタレン−２−イルスルホニル)−
Ｌ−アスパラギニル]−Ｎ−シクロプロピルグリシン −（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパルチン酸−β−ｔ−ブチル
エステルおよびＮ−シクロプロピルグリシンエチルエス
テルから(Ｓ)−３(１−ｔ−ブトキシホルムアミド)−Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−[(エチルオキシカルボニル)メ
チル]スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介しそして(Ｓ)−
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−[(エチルオキシカルボニル)
メチル]−３−(ナフタレン−２−イルスルホンアミド)
スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介して製造された）−の
３０ｍｌのＤＭＦ中溶液を１.７ｍｌの４−エチルモル
ホリンおよび１.２ｇのＢＯＰで処理し、そして室温に
おいて一夜撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、１
Ｎ塩酸で処理し、そして再び蒸発させた。残渣をＲＰ−
１８上でアセトニトリル−水勾配を用いてクロマトグラ
フィーにかけた。生成物を含有する留分を濃縮し、そし
て０.７ｇのＮ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチル]−２[(Ｓ)−４−シクロ
プロピル−ナフタレン−２−イルスルホニル−３,６−
ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセトアミド塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５４１.５（Ｍ＋Ｈ）+が
単離された。
【００９３】実施例１６ 実施例１５と同様にして、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(ア
ミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]
−Ｎ１−カルボキシメチル−Ｎ１−シクロペンチル−２
−(ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ)−スクシン
アミド−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパルチン酸−β−ｔ−
ブチルエステルおよびＮ−シクロペンチルグリシンエチ
ルエステルから(Ｓ)−３(１−ｔ−ブトキシホルムアミ
ド)−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−[(エチルオキシカルボ
ニル)メチル]スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介しそして
(Ｓ)−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−[(エトキシカルボニ
ル)メチル]−３−(ナフタレン−２−イルスルホンアミ
ド)スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介して製造された）
−から、Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチル]−２[(Ｓ)−４−シクロペ
ンチル−ナフタレン−２−イルスルホニル−３,６−ジ
オキソ−ピペラジン−２−イル]−アセトアミド塩酸
塩、ＭＳ（イオンスプレー）：５６９.４（Ｍ＋Ｈ）+が
得られた。
【００９４】実施例１７ Ａ） 生成物の製造：０.８ｇの(ＲＳ)−(４−ターシャ
リー−ブトキシカルボニルメチル−１−ブチルスルホニ
ル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル)−酢酸を１５
ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、１.３ｍｌの４−エチルモ
ルホリン、０.９２ｇのＢＯＰおよび０.７２ｇの(Ｓ)−
１−アミジノ−３−(アミノメチル)−ピペリジン二塩酸
塩で連続的に処理した。反応混合物を室温において一夜
撹拌し、次に蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８上で水
−アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフィーにか
けた。生成物留分を蒸発させ、そしてイオン交換体（Ｃ
ｌ-形）上で水−エタノールを用いて濾過した。無色の
[３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチルカルバモイルメチル]−４−ブチル
スルホニル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]酢酸
（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：４７５.６（Ｍ
＋Ｈ）+が蒸発後に単離された。
【００９５】Ｂ） 出発物質の製造： ａ） １５.０ｇの２−ピペラジン−３−オン酢酸エチ
ルを１５０ｍｌのピリジン中に溶解させ、そして室温に
おいて１２.５ｍｌ１−ブタンスルホクロライドで処理
した。反応混合物を室温において一夜撹拌し、そして次
に蒸発させた。シリカゲル上での酢酸エチル−ヘキサン
を用いる残渣のクロマトグラフィー後に、２３.１ｇの
無色の(ＲＳ)−(１−ブチルスルホニル−３−オキソ−
ピペラジン−２−イル)−酢酸エチル、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：２６１（Ｍ−ＯＥｔ）が得られた。
【００９６】ｂ） ５２０ｍｇの水素化ナトリウム分散
液（６０％）および１.９ｍｌのブロモ酢酸ターシャリ
ー−ブチルの３０ｍｌのＤＭＦ中溶液を連続的に−１５
℃において２.０ｇのａ）で得られた物質の２０ｍｌの
ＤＭＦ中溶液に加えた。反応混合物を室温において撹拌
し、次に水で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。有
機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
シリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマト
グラフィーにかけ、そして１.８ｇの無色の(ＲＳ)−３
−エトキシカルボニル−２−オキソ−４−ブチルスルホ
ニル−ピペラジン−１−イル酢酸ターシャリー−ブチ
ル、ＭＳ（ＦＡＢ）：３７５（Ｍ−ＯＥｔ）を単離し
た。
【００９７】ｃ） １.７ｇのｂ）で得られた物質を１
７ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、１２ｍｌの１Ｎ水酸化リ
チウム溶液で処理し、そして室温において２時間撹拌し
た。次に、１０ｍｌの酢酸を加え、そして反応混合物を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に加え、氷冷５％硫酸
水素カリウム−１０％硫酸カリウム溶液で洗浄し、そし
て水で洗浄した。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。
０.８ｇの(ＲＳ)−(４−ターシャリー−ブトキシカルボ
ニルメチル−１−ブチルスルホニル−３−オキソ−ピペ
ラジン−２−イル)−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：
３９１.３（Ｍ−Ｈ）-が得られた。
【００９８】実施例１８ １.３ｇの[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−
２−ベンジルオキシカルボニル−アミノプロピオニル]
−ブチル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩（実施例２.Ａ）
ｂ）の溶液を１３ｍｌのエタノールおよび１３ｍｌの１
Ｎ塩酸の中に溶解させ、０.１３ｇのＰｄ／Ｃで処理
し、そして室温において９０分間にわたり水素化した。
反応混合物の濾過後に、濾液の蒸発およびＲＰ−１８上
でのアセトニトリル−水勾配を用いる残渣のクロマトグ
ラフィーで、０.４ｇのＮ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−
[(Ｓ)−２,６−ジオキソ−４−ブチル−ピペラジン−２
−イル]−アセトアミド塩酸塩、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：３６７.４（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【００９９】実施例１９ ４.１ｇのシクロプロピル−２−(ピラジン−２−イルカ
ルボニルアミノ)エチルアミン塩酸塩（１：２）、４.９
８ｇのＺ−Ａｓｐ(ＯｔＢｕ)−ＯＨおよび７.３７ｇの
ＢＯＰを１００ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そし
て１０.０６ｍｌのヒュニッヒ塩基で撹拌しながら処理
した。室温における２時間の撹拌後に、混合物をエーテ
ル中に加え、そして水で洗浄した。酢酸エチル相の蒸発
および残渣のシリカゲル上でのクロマトグラフィー後
に、７.０６ｇの(Ｓ)−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピラジン
−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミ
ド酸ターシャリー−ブチル、ＭＳ（ＩＳＰ）：５１２
（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【０１００】７.０６ｇのうちの５.９２ｇの(Ｓ)−２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ１−シクロプロピ
ル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ
−エチル)−スクシンアミド酸ターシャリー−ブチルを
１００ｍｌの塩酸（酢酸エチル中）の中に溶解させ、そ
して反応混合物を室温において撹拌した。酢酸エチルの
蒸発後に、残渣を７０ｍｌの塩化メチレン中に溶解さ
せ、そして３.９６ｍｌのヒュニッヒ塩基および２.５２
ｇの二炭酸ジ−ターシャリー−ブチルをそれに加え、そ
して混合物を室温において撹拌した。混合物を濃縮し、
残渣を７０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、そして
２.７５ｇの(Ｓ)−１−アミジノ−３−(アミノメチル)
ピペリジン二塩酸塩、１０.２７ｍｌのヒュニッヒ塩基
および５.３１ｇのＢＯＰをそれに連続して撹拌しなが
ら加え、そして混合物を室温において撹拌した。蒸発残
渣をシリカゲル上で酢酸エチル／アセトン／水／氷酢酸
６：２：１：１を用いてクロマトグラフィーにかけた。
３.１７ｇの純粋な(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−
イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−
ターシャリー−ブトキシカルボニル−アミノ−Ｎ１−シ
クロプロピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボ
ニルアミノ)−スクシンアミド酢酸塩（１：２）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５６０.５（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【０１０１】出発物質の製造：５ｇの２−シクロプロピ
ルアミノ−エチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（１：
１）（Ｚ−グリシンおよびシクロプロピルアミンからベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸シクロプロピルア
ミドを介して製造できる）を４.３６ｇの二炭酸ジ−タ
ーシャリー−ブチル、３.０８ｍｌのトリエチルアミン
および１００ｍｇのジメチルアミノピリジンで室温にお
いて撹拌しながら処理した。室温における２０時間の撹
拌後に、混合物をエーテル中に加え、そしてエーテル相
を１Ｎ塩酸および水で洗浄した。エーテル相を濃縮し
た。得られた油を１００ｍｌのメタノール中に溶解さ
せ、そして２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）で処理し、
そして濃縮した。触媒の濾過後に、メタノール溶液を濃
縮した。残渣の１００ｍｌの塩化メチレン中溶液を２.
３４ｇのピラジンカルボン酸、９.５ｍｌのヒュニッヒ
塩基および８.４４ｇのＢＯＰで処理した。室温におい
て撹拌した後に、混合物をエーテル中に加え、そしてエ
ーテル相を水で洗浄した。残渣をシリカゲル上で酢酸エ
チル−ヘキサン１：１を用いてクロマトグラフィーにか
けた。得られた油を４０ｍｌのエーテル中に溶解させ、
そして３０ｍｌの５Ｎ塩酸（ジオキサン中）で処理し
た。撹拌後に、エーテルを加え、そして分離した結晶を
濾別した。４.１ｇの白色の結晶性のシクロプロピル−
２−(ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)エチルアミ
ン塩酸塩（１：２）、ＭＳ（ＥＩ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）
が得られた。
【０１０２】実施例２０ ３００ｍｇの(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−ターシ
ャリー−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ)−スクシンアミド酢酸塩（１：２）を２ｍｌのジオ
キサン中に溶解させ、そしてこの溶液を５.４ｍｌの４
Ｎ塩酸（ジオキサン中）で処理した。混合物を２時間撹
拌し、そしてジオキサンを次に蒸発させた。残渣を１２
ｍｌの塩化メチレン中に入れ、そして撹拌しながら７６
ｍｇのピリミジン−２−チオ酢酸、０.４６ｍｌのヒュ
ニッヒ塩基および２０６ｍｇのＢＯＰで処理した。混合
物を室温で撹拌し、そして次に濃縮した。残渣をシリカ
ゲル上で酢酸エチル−アセトン−水−氷酢酸４：２：
１：１を用いてクロマトグラフィーにかけた。１６７ｍ
ｇの(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ−エチル)−２−ピリミジン−２−イルスルファニル
アセチルアミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：２）、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：６１２.５（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【０１０３】実施例２１ 実施例２０と同様にしてピリミジンチオ酢酸の代わりに
対応するカルボン酸類を使用して、下記の化合物を製造
した： ａ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(３−インドール−３−イル−プロピオニル
アミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルア
ミノ−エチル)−スクシンアミド酢酸塩（１：２）、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：６３１.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｂ）(Ｓ)−４−[(Ｓ)−２−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルボニル]
−１−[シクロプロピル−(２−ピラジン−２−イルカル
ボニルアミノ−エチル)−カルバモイル]−エチルカルバ
モイル]−４−ヒドロキシ−酪酸メチル酢酸塩（１：
２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６３１.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｃ）(Ｓ)−２−[(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−イン
ドール−３−イルプロピオニルアミノ]−Ｎ４−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピラジン
−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミ
ド酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６８８.６（Ｍ
＋Ｈ）、 ｄ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−フェノキシアセチルアミノ−Ｎ１−(２−ピ
ラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシ
ンアミド酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５９４.
５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】実施例２２ ３５４ｍｇの(Ｓ)−３−[(Ｓ)−３−[シクロプロピル−
(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−
カルバモイル]−３−(ナフタレン−２−イルスルホニル
アミノ)−プロピオニルアミノメチル]−ピペリジン−１
−カルボン酸ターシャリー−ブチル−（２−シクロプロ
ピルアミン−エチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩から
(Ｓ)−３−[(Ｓ)−３−[(２−アミノ−エチル)−シクロ
プロピル−カルバモイル]−３−(ナフタレン−２−イル
スルホンアミノ)−プロピオニルアミノメチル]−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ターシャリー−ブチル塩酸塩を介
して製造された）−を３０ｍｌの塩化メチレン中に溶解
させ、そしてこの溶液を５ｍｌの５Ｎ塩酸（ジオキサン
中）で処理した。１時間撹拌した後に、この溶液を濃縮
し、そして残渣を水とそして次に酢酸エチルと共沸させ
た。残渣を３ｍｌの塩化メチレン中で撹拌し、そして氷
で冷却しながら５３ｍｇの臭化シアンをそれに加え、そ
して引き続き１４ｍｌの塩化メチレン中の０.１４ｍｌ
のトリエチルアミンをそれに滴々添加した。室温におけ
る撹拌後に、７０ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩およ
びさらに０.１４ｍｌのトリエチルアミンを加えた。混
合物を２０時間にわたり撹拌し、次に濃縮し、そしてシ
リカゲル上で酢酸エチル／アセトン、水／氷酢酸６：
２：１：１を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。６０ｍｇの(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−ヒド
ロキシアミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]
−Ｎ１−シクロプロピル−２−(ナフタレン−２−イル
スルホニルアミノ)−Ｎ１−[２−(ピラジン−２−イル
カルボニルアミノ)−エチル]−スクシンアミド酢酸塩
（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６６６.３（Ｍ＋Ｈ）が
得られた。
【０１０５】実施例２３ １.０ｇの(Ｓ)−Ｎ１−[３−(ベンジルオキシ−カルボ
ニルアミノ)−エチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−
(モルホリノ−スルホニル)−アミノ−スクシンアミド酸
ベンジルを１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、そして３.
４ｍｌの１ＮＬｉＯＨ溶液を加えた。１時間撹拌した後
に、溶液を３.４ｍｌの１Ｎ塩酸で処理した。溶液を連
続的に酢酸エチル中に加え、そして水で洗浄した。酢酸
エチルの蒸発後に、９９７ｍｇの遊離酸が得られ、それ
を１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、次に１ｍｌの
Ｎ−エチルモルホリン、３６０ｍｇの(Ｓ)−１−アミジ
ノ−３−(アミノメチル)ピペリジン二塩酸塩および７１
５ｍｇのＢＯＰで処理した。混合物を室温において撹拌
しそして次に濃縮した。残渣をシリカゲル上で酢酸エチ
ル／アセトン／水／氷酢酸６：２：１：１を用いてクロ
マトグラフィーにかけ、そして７４０ｍｇの２−[[(Ｓ)
−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリ
ジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−モルホリン
−４−イルスルホニルアミノ−プロピオニル]−シクロ
プロピル−アミノ]−エチルカルバミン酸ベンジル、Ｍ
Ｓ（ＩＳＰ）：６３７.５（Ｍ＋Ｈ）を得た。
【０１０６】出発物質の製造：５.０ｇの２−シクロプ
ロピルアミノ−エチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
（１：１）、５.９７ｇのＢＯＣ−Ａｓｐ(ＯＢｚｌ)−
ＯＨおよび７.１６ｇのヒュニッヒ塩基を１２０ｍｌの
塩化メチレン中に入れ、そしてこの溶液を８.５７ｇの
ＢＯＰで処理した。室温で２時間撹拌した後に、溶液を
エーテル中に加え、そしてエーテル相を１Ｎ塩酸、水、
炭酸水素塩溶液および再び水で洗浄した。蒸発残渣をシ
リカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン１：２を用いてクロ
マトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーから得ら
れた９.６ｇの中間生成物のうちの１.７６ｇを１９ｍｌ
のＴＨＦ中に溶解させそしてこの溶液を６ｍｌの４Ｎ塩
酸（ジオキサン中）で処理した。室温において撹拌した
後に、混合物を蒸発させた。２.２９ｇの得られた油の
うちの１.５４ｇを１８ｍｌの塩化メチレン中に溶解さ
せ、そして１.２ｇのモルホリンＮ−スルホクロライド
および２.２ｍｌのヒュニッヒ塩基をそれに加えた。混
合物を２０時間撹拌し、酢酸エチル中に加え、そして１
Ｎ塩酸および水で洗浄した。乾燥および蒸発後に、残渣
をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン１：１を用いて
カラムクロマトグラフィーにかけた。９２０ｍｇの(Ｓ)
−Ｎ１−[３−(ベンジルオキシ−カルボニルアミノ)−
エチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(モルホリノ−ス
ルホニル)−アミノ−スクシンアミド酸ベンジル、ＭＳ
（ＦＡＢ）：５８９.１（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【０１０７】実施例２４ ３２５ｍｇの２−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−モルホリン−４−イルスルホニル−アミノ
−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−エチルカ
ルバミン酸ベンジルを１０ｍｌのメタノール中に溶解さ
せた。３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の添加後に、混合
物を室温において水素化し、そして次に触媒を濾別し
た。蒸発後に、残渣を４ｍｌの塩化メチレン中に溶解さ
せ、そして４８ｍｇのピラジンカルボン酸、０.２４ｍ
ｌのＮ−エチルモルホリンおよび１７８ｍｇのＢＯＰを
それに撹拌しながら加えた。室温で撹拌した後に、混合
物を濃縮しそして残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／ア
セトン／水／氷酢酸６：２：１：１を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。１８１ｍｇの(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(モルホリン−４
−イルスルホニルアミノ−Ｎ１−(２−ピラジン−２−
イルカルボニル−アミノ−エチル)−スクシンアミド酢
酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０９.５（Ｍ＋
Ｈ）が得られた。
【０１０８】実施例２５ 実施例２４で使用されピラジンカルボン酸の代わりに
２,３−ジヒドロ−３−オキソピリダジン−６−カルボ
ン酸を使用する時には、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−
Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−４−イルスル
ホニルアミノ−Ｎ１−[２−(６−オキソ−１,６−ジヒ
ドロ−ピリダジン−３−イルカルボニルアミノ−エチ
ル)−スクシンアミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６２５.４（Ｍ＋Ｈ）が得られた。
【０１０９】実施例２６ 実施例２４で使用されたピラジンカルボン酸の代わりに
下記の酸類： ａ）６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリダ
ジンカルボン酸、 ｂ）３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸、 ｃ）メトキシ−酢酸、 ｄ）モルホリノ−酢酸、 ｅ）４−メチル−ピペラジン−１−酢酸、 ｆ）３−メトキシ−プロピオン酸、 ｇ）１−イミダゾリル−酢酸、または ｈ）２−ヒドロキシアミノ−グルタル酸 を使用した時には、下記の生成物が得られた： ａ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−Ｎ
１−[２−(６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロ−
ピリダジン−３−イルカルボニルアミノ−エチル)−ス
クシンアミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２
７.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｂ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−[２−(３−
アミノ−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)−エチ
ル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−４−イ
ルスルホニルアミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：
１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６２４.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｃ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−メトキシアセチルアミノ−エチル)−
２−モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−スクシン
アミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５７５.５
（Ｍ＋Ｈ）、 ｄ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ−１−シクロプ
ロピル−Ｎ１−(２−モルホリン−４−イルスルホニル
アミノ−エチル)−２−モルホリン−４−イルスルホニ
ルアミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：６３０.６（Ｍ＋Ｈ）および３１６.２（Ｍ＋
Ｈ）、 ｆ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−[２−(３−メトキシ−プロピオニルアミ
ノ)−エチル]−２−モルホリン−４−イルスルホニルア
ミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５８９.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｇ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−イミダゾール−１−イルアセチルア
ミノ−エチル)−２−モルホリン−４−イルスルホニル
アミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：６１１.６（Ｍ）、 ｈ）(Ｅ)−および(Ｚ)−４−[２−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−
１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル
メチルカルバモイル]−２−モルホリン−４−イルスル
ホニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミ
ノ]−エチルカルバモイル]−４−ヒドロキシイミノ−酪
酸酢酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６４６.５（Ｍ
＋Ｈ）。
【０１１０】実施例２７ ２.７７ｇの２−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−モルホリン−４−イルスルホニルアミノ−
プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−エチルカル
バミン酸ベンジル（実施例２３）を９０ｍｌのメタノー
ル中に溶解させた。２.１３ｍｌの２Ｎ塩酸および３０
０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の添加後に、混合物を室温
において１.５時間にわたり水素化し、次に触媒を濾別
し、そして濾液を蒸発させた。残渣をエーテルと共に分
散させ、そして白色結晶を濾別した。２.４４ｇの結晶
性の(Ｓ)−Ｎ１−(２−アミノ−エチル)−Ｎ４−[(Ｓ)
−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イ
ルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−
４−イルスルホニルアミノ−スクシンアミド塩酸塩
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５０３.４（Ｍ＋Ｈ）が
得られた。
【０１１１】実施例２８ ３３０ｇの(Ｓ)−Ｎ１−(２−アミノ−エチル)−Ｎ４−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホ
リン−４−イルスルホニルアミノ−スクシンアミド塩酸
塩を室温において２０時間にわたり１６２ｍｇの４−メ
チル−ピペラジン−１−イルスルホニルクロライドおよ
び０.４９ｍｌのヒュニッヒ塩基と一緒に８ｍｌの塩化
メチレン中で撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で酢
酸エチル／アセトン／氷酢酸／水２：２：２：１を用い
てクロマトグラフィーにかけた。１４.９.１ｍｇの純粋
な結晶性の(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロ
プロピル−Ｎ１−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−
イルスルホニルアミノ)−エチル]−２−モルホリン−４
−イルスルホニルアミノ−スクシンアミド酢酸塩（１：
２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６６５.６（Ｍ＋Ｈ）および３
３３.７（Ｍ＋２Ｈ）が得られた。
【０１１２】実施例２９ 実施例２８と同様にして４−メチル−ピペラジン−１−
イルスルホニルクロライドの代わりにモルホリノスルホ
ニルクロライドを使用して、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ル−Ｎ１−シクロプロピル−(２−モルホリン−４−イ
ルスルホニルアミノ−エチル)−スクシンアミド酢酸塩
（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６５２.５（Ｍ＋Ｈ）を
得た。
【０１１３】実施例３０ 実施例２０と同様にしたが、ピリミジンチオ酢酸の代わ
りに下記のカルボン酸類： ａ）３−メトキシ−プロピオン酸、 ｂ）モルホリノ酢酸、 ｃ）メトキシ酢酸、 ｄ）４−メチル−ピペラジン−１−酢酸、 ｅ）(Ｌ)−フェニルアラニン、 ｆ）(Ｄ)−フェニルアラニン、 ｇ）４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−酢酸、 ｈ）１−イミダゾリル−酢酸、 ｉ）２−ピペリドン−１−酢酸、 ｊ）３−ジメチルアミノ−プロピオン酸、 ｋ）ジメチルアミノ−酢酸、および ｌ）２,６−ジメチルモルホリン−４−酢酸 を使用して、下記の化合物を製造した： ａ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(３−メトキシ−プロピオニルアミノ)−Ｎ１
−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)
−スクシンアミド酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：
５４６.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｂ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−モルホリン−４−イルアセチルアミノ−Ｎ１
−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)
−スクシンアミド酢酸塩（１：３）、ＭＳ（ＥＩ）：５
８７.３（Ｍ＋Ｈ）、 ｃ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−メトキシアセチルアミノ−Ｎ１−(２−ピラ
ジン−２−イルカルボニルアミノ−エチル)−スクシン
アミド酢酸塩（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２.６
（Ｍ＋Ｈ）、 ｄ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イルアセチ
ルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニル
アミノ−エチル)−スクシンアミド酢酸塩（１：３）、
ＭＳ（ＩＳＰ）：６００.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｅ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−[(Ｓ)−２−
アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ]−Ｎ１−
シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピペラジン−２−イルカ
ルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０７.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｆ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２−[(Ｒ)−２−
アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ]−Ｎ１−
シクロプロピル−Ｎ１−(２−ピペラジン−２−イルカ
ルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０７.５（Ｍ＋Ｈ）お
よび３０４.６（Ｍ＋２Ｈ）、 ｇ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−[２−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル)−アセチルアミノ]−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イ
ルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：６０１.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｈ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(２−イミダゾール−１−イル−アセチルア
ミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩（１：２）、ＭＳ
（ＩＳＰ）：５６８.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｉ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−[２−(２−オキソ−ピペリジン−１−イル)
−アセチルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカ
ルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩
（１：２）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９.５（Ｍ＋Ｈ）、 ｊ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(３−ジメチルアミノ−プロピオニルアミノ)
−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−
エチル)−スクシンアミド塩酸塩（１：３）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：５５９.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｋ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ
１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミノ−エチ
ル)−スクシンアミド塩酸塩（１：３）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５４５.６（Ｍ＋Ｈ）、 ｌ）(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イルア
セチルアミノ)−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボ
ニルアミノ−エチル)−スクシンアミド塩酸塩（１：
２）（モルホリノ環中のＣ２およびＣ６に関するＲ：Ｓ
＝１：１）、ＭＳ：６１５.４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】実施例３１ ３.０ｇの実施例７.Ｂ）ａ）の生成物の６３ｍｌのエタ
ノールおよび７ｍｌの水の中の溶液を０.９５ｍｌのシ
ンナムアルデヒドおよび１.６ｍｌの４−エチルモルホ
リンで処理し、そして室温において２０分間撹拌した。
０.３ｇのＰｄ／Ｃ触媒をこの溶液に加え、そして反応
混合物を通常の条件下で６時間にわたり水素化した。次
に、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、そして残渣をＲＰ
−１８上で水−アセトニトリル勾配を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物留分を蒸発させ、そしてイオ
ン交換体（Ｃｌ-形）上で水−エタノールを用いて濾過
した。無色の３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−(３−フェニル−プロピルアミノ)プロピオ
ニル]シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸エチル塩
酸塩（１：２）、ＭＳ（イオンスプレー）：５２９.６
（Ｍ＋Ｈ）+を蒸発後に単離した。
【０１１５】実施例３２ 実施例３１と同様にして下記の生成物を製造した：３−
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−ブチ
ルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
プロピオン酸エチル塩酸塩（１：２）、ＭＳ（イオンス
プレー）：４６７.６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】実施例３３ 実施例３と同様にしたが、イオン交換体（Ｃｌ-形）上
で水−エタノールを用いる最終生成物の濾過を追加し
て、下記の生成物を得た： ａ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−(３−フェニル−プロピルアミノ)−プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸塩酸塩（１：
１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５０１.７（Ｍ＋
Ｈ）+、 ｂ）３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−ブチルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−ア
ミノ]−プロピオン酸塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオン
スプレー）：４３９.６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】実施例３４ ０.３４ｇのパラジウム／木炭触媒を３.４ｇの実施例３
の生成物の３４ｍｌのエタノールおよび６.８ｍｌの１
Ｎ塩酸中溶液に加え、そして反応混合物を２時間にわた
り水素化した。次に、触媒を濾別し、そして濾液を蒸発
させた。無色の[[(Ｓ)−２−アミノ−３−[(Ｓ)−１−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイル]−プロピオニル]−シクロプロピル−ア
ミノ]−酢酸塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：３６９.４（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【０１１８】実施例３５ 実施例３４と同様にして実施例３７の生成物から下記の
化合物を製造した：(Ｓ)−３−アミノ−Ｎ−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−４−アゼパン−１−イル−４−オ
キソ−ブチルアミド塩酸塩（１：２）、ＭＳ（イオンス
プレー）：３５３.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】実施例３６ ２.１ｇの実施例７.Ａ）の生成物を４５ｍｌのエタノー
ルおよび５ｍｌの水中に溶解させ、０.７ｇのシンナム
アルデヒドおよび１.１ｍｌの４−エチルモルホリンで
処理し、そして室温において１５分間撹拌した。次に、
０.２ｇのＰｄ／Ｃ触媒を加え、そして混合物を通常の
条件下で６時間にわたり水素化した。触媒を濾別し、濾
液を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８上で水−アセト
ニトリル勾配を用いてクロマトグラフィーにかけた。生
成物留分を蒸発させ、そして残渣をイオン交換体（ダウ
ェックス、Ｃｌ-形）上で濾過した。０.５ｇのＮ−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−２−[(Ｓ)−４−シクロプロピル−
３,６−ジオキソ−１−(３−フェニル−プロピル)−ピ
ペラジン−２−イル]−アセトアミド塩酸塩（１：
１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：４６９.５（Ｍ＋Ｈ）+が蒸発後
に単離された。
【０１２０】実施例３７ 実施例１と同様にして下記の化合物を製造した：(Ｓ)−
Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチル]−４−アゼパン−１−イル−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−ブチル
アミド塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：４
８７.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】出発物質の製造：実施例１.Ｂ）と同様に
したが、Ｎ−シクロ−プロピルグリシンエチルエステル
の代わりにヘキサメチレンイミンを使用して、下記の中
間生成物を製造した：(Ｓ)−４−アゼパン−１−イル−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−酪
酸ｔ−ブチル、ＭＳ（イオンスプレー）：４０５.２
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】実施例３８ 実施例９と同様にしたが、対応する活性化されたカルバ
ミン酸エステル類を使用して、下記の化合物を製造し
た：ａ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−(３−ジフェニルメチル−ウレイド)−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩（１：
１）、ＭＳ（イオンスプレー）：６０６.６（Ｍ＋
Ｈ）+、ｂ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ
−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]
−２−(３−シクロヘキシルメチル−ウレイド)−プロピ
オニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩
（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５３６.５（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１２３】出発物質の製造：実施例９.Ｂ）ｂと同様
にして、下記の活性化されたカルバミン酸エステル類を
製造した：ジフェニルメチル−カルバミン酸２,５−ジ
オキソ−ピロリジン−１−イル、ＭＳ（ＦＡＢ）：２０
９（Ｍ−ヒドロキシスクシンイミド）、シクロヘキシル
メチル−ルバミン酸２,５−ジオキソ−ピロリジン−１
−イル、ＭＳ（ＦＡＢ）：１１５（Ｍ−ヒドロキシスク
シンイミド）。
【０１２４】実施例３９ 実施例９と同様にしたが、実施例３５のアミンから出発
しそして対応する活性化されたカルバミン酸エステル類
を使用して、下記の化合物を製造した：ａ）(Ｓ)−Ｎ−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチル]−４−アゼパン−１−イル−３−(３−
ベンジル−ウレイド)−４−オキソ−ブチルアミド塩酸
塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：４８６.４
（Ｍ＋Ｈ）+、ｂ）(Ｓ)−２−[３−[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−
(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチ
ルカルバモイルメチル]−２−アゼパン−１−イル−２
−オキソ−エチル]−ウレイド]−３−フェニルプロピオ
ン酸塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５５
８.５（Ｍ＋Ｈ）+、ｃ）(Ｒ)−２−[３−[(Ｓ)−１−
[(Ｓ)−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−
イルメチルカルバモイルメチル]−２−アゼパン−１−
イル−２−オキソ−エチル]−ウレイド]−３−フェニル
プロピオン酸塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレ
ー）：５５８.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】出発物質の製造：実施例９.Ｂ）ｂ）と同
様にして下記の活性化されたカルバミン酸エステル類を
製造した：ベンジルカルバミン酸２,５−ジオキソ−ピ
ロリジン−１−イル、ＭＳ（ＦＡＢ）：１３３（Ｍ−ヒ
ドロキシスクシンイミド）、(Ｒ)−２−(２,５−ジオキ
ソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボニルアミノ)−
３−フェニルプロピオン酸メチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：１
３３（Ｍ−ヒドロキシスクシンイミド）、(Ｓ)−２−
(２,５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルオキシカルボ
ニルアミノ)−３−フェニルプロピオン酸メチル、ＭＳ
（ＦＡＢ）：１６２（Ｍ−Ｈ2ＮＣＯＯ−スクシンイミ
ド）。
【０１２６】実施例４０ 実施例３と同様であったが、実施例３８並びに３９ｂ）
およびｃ）の生成物を使用して、下記の生成物を製造し
た：ａ）[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メ
チル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２
−(３−ジフェニルメチル−ウレイド)−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプ
レー）：５７８.３（Ｍ＋Ｈ）+、ｂ）[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−シクロヘキシ
ルメチル−ウレイド)−プロピオニル]−シクロプロピル
−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５０８.５
（Ｍ＋Ｈ）+、ｃ）(Ｓ)−２−[３−[[(Ｓ)−１−[(Ｓ)
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイルメチル]−２−アゼパン−１−イル−
２−オキソ−エチル]−ウレイド]−３−フェニルプロピ
オン酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５４４.５（Ｍ＋
Ｈ）+、ｄ）(Ｒ)−２−[３−[[(Ｓ)−１−[(Ｓ)−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカ
ルバモイルメチル]−２−アゼパン−１−イル−２−オ
キソ−エチル]−ウレイド]−３−フェニルプロピオン
酸、ＭＳ（イオンスプレー）：５４４.６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】実施例４１ 実施例１と同様にしたが、(Ｓ)−１−アミジノ−３−
(アミノメチル)−ピペリジン二塩酸塩の代わりに(Ｓ)−
(３−アミノメチル−ピペリジン−１−イル)−イミノ−
メチルカルバミン酸エチル塩酸塩を使用して、[[(Ｓ)−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[(Ｓ)−１
−(エトキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル)−ピペ
リジン−３−イルメチルカルバモイル]−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−酢酸、ＭＳ（イオンスプ
レー）：５７５.５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０１２８】実施例４２ 実施例４１と同様にしたが、(Ｓ)−(３−アミノメチル
−ピペリジン−１−イル)−イミノ−メチルカルバミン
酸エチルの代わりに(ＲＳ)−(２−アミノメチル−モル
ホリン−４−イル)−イミノ−メチルカルバミン酸エチ
ル塩酸塩を使用して、[[(Ｓ)−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−３−[４−(エトキシカルボニルアミノ−
イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメチルカルバ
モイル]−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−
酢酸（モルホリン環中のＲ：Ｓ＝１：１)、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５７７.５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０１２９】実施例４３ 実施例１５と同様にしたが、 ａ）[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチル−カルバモイル]−２−
ナフタレン−２−イル−スルホニルアミノ−プロピオニ
ルアミノ]−酢酸、および ｂ）(Ｓ)−２−[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイ
ル]−２−ナフタレン−２−イル−スルホニルアミノ−
プロピオニルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
から出発して、下記の生成物を製造した： ａ）Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペ
リジン−３−イルメチル−２−[(Ｓ)−１−ナフタレン
−２−イルスルホニル−３,６−ジオキソ−ピペラジン
−２−イル]−アセトアミド塩酸塩（１：１）、ＭＳ
（イオンスプレー）：５０１.４（Ｍ＋Ｈ）+、 ｂ）Ｎ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペ
リジン−３−イルメチル−２−[(２Ｓ,５Ｓ)−５−ヒド
ロキシメチル−１−ナフタレン−２−イルスルホニル−
３,６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセトアミ
ド塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオンスプレー）：５３
１.４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３０】出発物質の製造： １.Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパルチン酸β−ｔ−ブチルエ
ステルおよびグリシンエチルエステルまたはセリンメチ
ルエステルから出発して、 １.ａ）(Ｓ)−３−(１−ｔ−ブトキシホルムアミド)−
Ｎ−[(エトキシカルボニル)−メチル]スクシンアミド酸
ｔ−ブチル、または １.ｂ）(Ｓ)−３−(１−ｔ−ブトキシホルムアミド)−
Ｎ−[１−(２−ヒドロキシ−１−メトキシカルボニル)
−エチル]スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介して、 ２.ａ）(Ｓ)−Ｎ−[(エトキシカルボニル)−メチル]−
３−(ナフタレン−２−イルスルホニルアミド)スクシン
アミド酸ｔ−ブチル、または ２.ｂ）(Ｓ)−Ｎ−[１−(２−ヒドロキシ−１−メトキ
シカルボニル)−エチル]−３−(ナフタレン−２−イル
スルホンアミド)スクシンアミド酸ｔ−ブチルを介し
て、そして ３.ａ）[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ−プロピオニル
−アミノ−酢酸エチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳ
Ｐ）：５４７.４（Ｍ＋Ｈ）+、または ３.ｂ）(Ｓ)−２−[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ−
プロピオニルアミノ]−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
メチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３.４
（Ｍ＋Ｈ）+を介して、 ４.ａ）[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−
ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ−プロピオニル
アミノ]−酢酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：５１９.４（Ｍ＋Ｈ）
+、および ４.ｂ）(Ｓ)−２−[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルカルバモ
イル]−２−ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ−
プロピオニルアミノ]−３−ヒドロキシプロピオン酸、
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４９.３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】実施例４４ 実施例１.Ａ）と同様にして、(２Ｓ,５Ｒ)−および(２
Ｓ,５Ｓ)−(５−ベンジル−３,６−ジオキソ−４−プロ
ピル−ピペラジン−２−イル)−酢酸ｔ−ブチルの
（１：１）混合物から、(２Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５
Ｓ)−(５−ベンジル−３,６−ジオキソ−４−プロピル
−ピペラジン−２−イル)−酢酸(Ｓ)−１−(アミノ−イ
ミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチルアミン塩
酸塩（１：１）の（１：１）混合物、ＭＳ（イオンスプ
レー）：４４３.６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０１３２】出発物質の製造：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アスパ
ルチン酸β−ｔ−ブチルエステルおよびラセミ−Ｎ−プ
ロピル−フェニルアラニンメチルエステルから(Ｓ)−２
−ｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−[(Ｒ)−およ
び[(Ｓ)−１−メトキシカルボニル−２−フェニル−エ
チル]−Ｎ−プロピル−スクシンアミド酸ｔ−ブチル、
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３.５（Ｍ＋Ｈ）+を介して、(２
Ｓ,５Ｒ)−および(２Ｓ,５Ｓ)−(５−ベンジル−３,６
−ジオキソ−４−プロピル−ピペラジン−２−イル)−
酢酸ｔ−ブチル、ＭＳ（ＦａＢ）：３６０（Ｍ+）を得
た。
【０１３３】実施例４５ 実施例１.Ａ）と同様にして、(Ｓ)−(４−シクロプロピ
ル−１−エトキシカルボニルメチル−３,６−ジオキソ
−ピペラジン−２−イル)−酢酸ｔ−ブチルから出発し
て、(Ｓ)−[２−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイルメチル]−
４−シクロプロピル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−
１−イル]−酢酸エチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：４３７.５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０１３４】出発物質の製造： ａ）０.６７ｇの実施例７.Ａ）の生成物を７ｍｌのＤＭ
Ｆ中に溶解させ、０.５ｍｌの４−エチルモルホリンで
処理し、そして８０℃において一夜撹拌した。反応混合
物を蒸発させ、そして残渣をシリカゲル上で酢酸エチル
−メタノール（９９：１）を用いてクロマトグラフィー
にかけた。０.４３ｇの無色の(Ｓ)−(４−シクロプロピ
ル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル)−酢酸ｔ
−ブチル、ＭＳ（イオンスプレー）：２６９.３（Ｍ＋
Ｈ）+がこのようにして得られた。
【０１３５】ｂ）１.９ｇの水素化ナトリウム分散液
（８０％）を３.４５ｇのａ）で得られた生成物の５０
ｍｌのＤＭＦ中溶液に加え、そして引き続き７.１ｍｌ
のブロモ酢酸エチルを３−１０℃において滴々添加し
た。反応混合物を室温において４時間撹拌し、次に水中
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。シ
リカゲル上での酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用い
る残渣のクロマトグラフィー後に、１.６ｇの(Ｓ)−(４
−シクロプロピル−１−エトキシカルボニル−メチル−
３,６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル)−酢酸ｔ−ブ
チルを黄色の樹脂、ＭＳ（イオンスプレー）：３５５.
４（Ｍ＋Ｈ）+、の形で得た。
【０１３６】実施例４６ 実施例３と同様にして実施例４５の生成物から、[(Ｓ)
−２−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリ
ジン−３−イルメチル−カルバモイルメチル]−４−シ
クロプロピル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−１−イ
ル]−酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：４０９.５（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０１３７】実施例４７ ６.５ｇの(ＲＳ)−(２,４−ジメチル−１−ナフタレン
−２−イルスルホニル−３−オキソ−ピペラジン−２−
イル)−酢酸の６５ｍｌのＤＭＦ中溶液を連続的に７.６
４ｇのＢＯＰ、６.５ｍｌの４−エチルモルホリンおよ
び４.３５ｇの(Ｓ)−１−アミジノ−３−(アミノメチ
ル)−ピペリジン二塩酸塩で処理し、そして室温におい
て一夜撹拌した。溶媒の蒸発後に、残渣をＲＰ−１８上
で水−アセトニトリル勾配を用いてクロマトグラフィー
にかけた。生成物留分を蒸発させ、そして残渣をイオン
交換体（ダウェックス、Ｃｌ-形）上で濾過した。(Ｒ)
−および(Ｓ)−(２,４−ジメチル−１−ナフタレン−２
−イルスルホニル−３−オキソ−ピペラジン−２−イ
ル)−酢酸(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペ
リジン−３−イルメチルアミド塩酸塩（１：１）の
（１：１）混合物、ＭＳ（イオンスプレー）：５１５.
６（Ｍ＋Ｈ）+が蒸発後に単離された。
【０１３８】出発物質の製造： ａ）１０ｇの２−ピラジン−３−オン−酢酸エチルの１
００ｍｌのジオキサン中溶液を６.８ｍｌの４−エチル
モルホリンおよび１２.９ｇの二炭酸ジ−ターシャリー
−ブチルの５０ｍｌのジオキサン中溶液で処理し、そし
て室温において６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そし
て残渣をシリカゲル上で酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）を用いて精製した。１５.４ｇの(ＲＳ)−２−エト
キシカルボニル−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１
−カルボン酸ｔ−ブチル、ＭＳ（イオンスプレー）：２
８７.３（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【０１３９】ｂ）１５.０ｇのａ）で得られた化合物の
２００ｍｌのＤＭＦ中溶液を７.９ｇの水素化ナトリウ
ム分散液（８０％）で処理した。引き続き、１６.３ｍ
ｌのヨウ化メチルを３−１０℃において滴々添加し、反
応混合物を室温において４時間撹拌し、次に水中に注
ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラ
フィーにかけた。１１.４ｇの(ＲＳ)−２−エトキシ−
カルボニルメチル−２,４−ジメチル−３−オキソ−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：３１４（Ｍ+）が得られた。
【０１４０】ｃ）ｂ）の生成物のアセトニトリル中溶液
をｐ−トルエンスルホン酸一水塩で処理した。蒸発後
に、残渣のジオキサン中溶液をβ−ナフチルスルホクロ
ライドで処理した。(ＲＳ)−(２,４−ジメチル−１−ナ
フタレン−２−イルスルホニル−３−オキソ−ピペラジ
ン−２−イル)−酢酸エチル、ＭＳ（ＦＡＢ）：４０５
（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【０１４１】ｄ）実施例３と同様にしてｃ）の生成物か
ら(ＲＳ)−(２,４−ジメチル−１−ナフタレン−２−イ
ルスルホニル−３−オキソ−ピペラジン−２−イル)−
酢酸、ＭＳ（イオンスプレー）：３７５.４（Ｍ＋Ｈ）-
が得られた。
【０１４２】実施例４８ ２５ｍｌのＤＭＦ中の２.３５ｇの実施例７.Ａ）を３.
２ｍｌの４−エチルモルホリンおよび０.５ｍｌの塩化
クロロアセチルで処理し、そして室温において一夜撹拌
した。反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＲＰ−１８
カラム上で水−アセトニトリル勾配を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。蒸発後に生成物留分から０.５ｇの
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−アミノ−イミノ−メチル)−ピ
ペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(２−ク
ロロ−アセチルアミノ)−プロピオニル]−シクロプロピ
ル−アミノ]−酢酸エチル塩酸塩（１：１）、ＭＳ（Ｉ
ＳＰ）：４７３.４（Ｍ＋Ｈ）-が得られた。
【０１４３】実施例４９ 実施例３と同様にして実施例４８の生成物から[[(Ｓ)−
３−[(Ｓ)−１−アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル]−２−(２−クロロ−ア
セチルアミノ)−プロピオニル]−シクロプロピル−アミ
ノ]−酢酸、ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５.４（Ｍ＋Ｈ）+が
得られた。
【０１４４】実施例５０ ０.９ｇの７.Ａ）および０.５ｇの炭酸水素ナトリウム
を９ｍｌのＴＨＦおよび９ｍｌの水中に溶解させ、８ｍ
ｌのＴＨＦおよび１.９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中で０.８２ｇのモルホリンＮ−スルホクロライドで
処理し、そして室温において４８時間撹拌した。反応混
合物を１Ｎ塩酸を用いて酸性とし、蒸発させ、そして残
渣をＲＰ−１８カラム上で水−アセトニトリル勾配を用
いてクロマトグラフィーにかけた。０.２ｇの無色の３
−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)
−ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−モ
ルホリン−４−イルスルホニルアミノ−プロピオニル]
−シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸エチル塩酸
塩（１：１）、ＭＳ（ＩＳＰ）：５６０.５（Ｍ＋Ｈ）+
が得られた。
【０１４５】実施例５１ 実施例３と同様にして実施例５０の生成物から、３−
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−モル
ホリン−４−イルスルホニルアミノ−プロピオニル]−
シクロプロピル−アミノ]−プロピオン酸、ＭＳ（イオ
ンスプレー）：５３２.５（Ｍ＋Ｈ）+が得られた。
【０１４６】式Ｉの化合物、それらの溶媒和物または塩
はそれ自体は既知である方法で、薬学的調合物、例えば
下記組成の錠剤およびカプセル、の製造用の活性成分と
して使用することができる： 実施例Ｂ １カプセル当たり 活性成分 １００.０ｍｇ コーンスターチ ２０.０ｍｇ ラクトース ９５.０ｍｇ 滑石 ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ ２２０.０ｍｇ 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【０１４７】１．式
【０１４８】
【化１９】
【０１４９】［式中、Ｅは水素であり、ＧはＨ、低級−
アルキルまたは（場合により低級−アルキレンを介して
結合されていてもよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アル
キル、低級−アルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイル
オキシ、低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキ
シ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯ
Ｈ、ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮ
ＨＳＯ2−低級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリ
ール、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘ
テロアリール、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、
ＮＨＣＯＯ−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳ
Ｏ2もしくはＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ低級−
アルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低
級−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−
ジオキソ−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニ
ル)、ＮＨ−[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケ
ニルオキシ)−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニ
ル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(ア
リールもしくは低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、
ＮＨＣＯ−低級−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキルも
しくはアリール)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロア
リールもしくは−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−
低級−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅ
ｔ)、ＮＨＣＯ−(アリール、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクリル)、ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリー
ルまたは基ＣＯ−Ｎ(Ｈｅｔ)であり、Ｒ10およびＲ20は
Ｈ、低級−アルキルまたはフェニルであり、ＭはＨ、低
級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、ヘテロ
アリール、シクロアルキルまたは(アリール、ヘテロア
リールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルであ
り、そしてＬはＨ、低級−アルキル、アリール、シクロ
アルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキルであるか、或いはＭおよびＬはそれらが結
合している原子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成す
るか、或いはＥおよびＧは一緒になってメチレンまたは
カルボニル基を形成し、そしてＭはＨ、低級−アルキル
もしくは−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、(アリール、ヘテロアリールもしくはシ
クロアルキル)−低級−アルキルまたはカルボキシ−低
級−アルキルであり、そしてＬはＨ、低級−アルキル、
アリール、シクロアルキルまたは(アリールもしくはシ
クロアルキル)−低級−アルキルであり、ＡはＨ、アル
キル、低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合および／またはＥとＧが一緒になってＣＨ2もしくは
ＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、或いはＥとＧが一緒になってＣＨ
2またはＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒ2は低級−アルキル、場合によ
り低級−アルキレンを介して結合されていてもよいアリ
ール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、低級−
アルキレンを介して結合されているカルボ−低級−アル
コキシまたは低級−アルキレンを介して結合されている
−(ＯもしくはＳ)−(アリール、ヘテロアリールもしく
はシクロアルキル)であり、それによりＲ2中に存在する
低級−アルキレン基はＲ2が結合されているカルボニル
基に対するα−位置でヒドロキシ、アミノまたは低級−
アルカノイルアミノにより置換されていてもよく、或い
はＲ2はハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノまたは
低級アルキレンを介して結合されている基−Ｎ(Ｈｅｔ)
であるか、或いはＲ2は基−ＯＲ22または−ＮＨＲ22で
あり、Ｒ22は低級−アルキル、または場合により低級−
アルキレンを介して結合されていてもよいアリール、ヘ
テロアリールもしくはシクロアルキル、または低級−ア
ルキル部分でアリール、カルボ−低級−アルコキシもし
くはＣＯＯＨにより置換された低級−アラルキルであ
り、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキルま
たはアリール−低級−アルキルであるか、或いはそれら
が結合しているＮ原子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を
形成し、Ｒ5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、アルキルまたはシクロアルキルであり、−Ｎ(Ｈ
ｅｔ)は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級−アル
キルにより中断されていてもよく且つ場合により低級−
アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−ア
ルキル、ＣＨ2ＯＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群から
の２個までの置換基により置換されていてもよいＮ−結
合された−Ｎ(ＣＨ2)4-9であり、Ｑは式Ｑ1またはＱ2：
【０１５０】
【化２０】
【０１５１】の基であり、ＴはＣＨ2またはＯであり、
Ｒ6およびＲ7の一方は水素またはカルボ−低級−アルコ
キシであり、そして他方は水素、カルボ−低級−アルコ
キシまたはヒドロキシであり、そしてＲは水素または低
級−アルキルである］のカルボキサミド類、並びにそれ
らの水和物または溶媒和物および生理学的に適合性があ
る塩類。
【０１５２】２．Ｅが水素であり、ＧがＨ、低級−アル
キルまたは（場合により低級−アルキレンを介して結合
されていてもよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキ
ル、低級−アルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオ
キシ、低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキ
シ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯ
Ｈ、ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮ
ＨＳＯ2−低級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリ
ール、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘ
テロアリール、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、
ＮＨＣＯＯ−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳ
Ｏ2もしくはＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ低級−
アルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低
級−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−
ジオキソ−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニ
ル)、ＮＨ−[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケ
ニルオキシ)−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニ
ル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(ア
リールもしくは低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、
ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリール、ＮＨＣＯＣＨ2−アリー
ル、ＮＨＣＯ−(アリールもしくはヘテロアリール)、Ｎ
ＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは場合により
ＯもしくはＳにより中断されていてもよく且つ場合によ
り低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキ
ル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２個
までの置換基により置換されていてもよいＣＯＮ(Ｃ
Ｈ2)4-9であり、Ｒ10およびＲ20がＨ、低級−アルキル
またはフェニルであり、ＭがＨ、低級−アルキルもしく
は−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキルまたは(アリール、ヘテロアリールもしくはシク
ロアルキル)−低級−アルキルであり、そしてＬがＨ、
低級−アルキル、アリール、シクロアルキル、または
(アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルで
あるか、或いはＭおよびＬがそれらが結合している原子
と一緒になって場合によりＯもしくはＳにより中断され
ていてもよく且つ場合により低級−アルキル、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ
−ベンジルの群からの２個までの置換基により置換され
ていてもよいＮ(ＣＨ2)4-9基を形成し、或いはＥおよび
Ｇが一緒になってメチレンまたはカルボニル基を形成
し、そしてＭがＨ、低級−アルキルもしくは−アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、(ア
リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキル、またはカルボキシ−低級−アルキルであ
り、そしてＬがＨ、低級−アルキル、アリール、シクロ
アルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキルであり、Ａが式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、或いはＥとＧが一緒になってＣＨ
2またはＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒ2が基Ｒ22、−ＯＲ22または−
ＮＨＲ22であり、そしてＲ22が低級−アルキル、または
場合により低級−アルキレンを介して結合されていても
よいアリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル
であるか、或いはＲ2が低級−アルキレンを介して結合
されているカルボ−低級−アルコキシまたは低級−アル
キレンを介して結合されている−(ＯもしくはＳ)−(ア
リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)であ
り、それによりＲ2中に存在する低級−アルキレン基は
Ｒ2が結合されているカルボニル基に対するα−位置で
ヒドロキシ、アミノまたは低級−アルカノイルアミノに
より置換されていてもよく、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独
立して水素、アルキルまたはアリール−低級−アルキル
であるか、或いはそれらが結合しているＮ原子と一緒に
なって場合によりＯまたはＳにより中断されていてもよ
い基−Ｎ(ＣＨ2)4-9を形成し、Ｒ5がアリール、ヘテロ
アリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアル
キルであり、Ｑが式Ｑ1またはＱ2：
【０１５３】
【化２１】
【０１５４】の基であり、ＴがＣＨ2またはＯであり、
Ｒ6およびＲ7の一方が水素またはカルボ−低級−アルコ
キシであり、そして他方が水素、カルボ−低級−アルコ
キシまたはヒドロキシであり、そしてＲが水素である、
上記１のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物また
は溶媒和物および生理学的に適合性がある塩類。
【０１５５】３．式
【０１５６】
【化２２】
【０１５７】［式中、Ｇ1はＨ、低級−アルキルまたは
（場合により低級−アルキレンを介して結合されていて
もよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−ア
ルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級−
アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮ
Ｈ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮ
ＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低
級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮ
Ｈ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリー
ル、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ
−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしく
はＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ−低級−アルカノ
イル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アル
キル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ
−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−
[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケニルオキシ)
−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ
2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは
低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯ−低級
−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキルもしくはアリー
ル)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロアリールもしく
は−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−低級−アルキ
レン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅｔ)、ＮＨＣＯ−
(アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル)、
ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは基ＣＯ−
Ｎ(Ｈｅｔ)であり、Ｒ10およびＲ20はＨ、低級−アルキ
ルまたはフェニルであり、Ｍ1はＨ、低級−アルキルも
しくは−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキルまたは(アリール、ヘテロアリールもしくは
シクロアルキル)−低級−アルキルであり、そしてＬ1は
Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロアルキルまたは
(アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルで
あるか、或いはＭ1およびＬ1はそれらが結合している原
子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成し、Ａ10はＨ、
アルキル、低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合には、Ａ10は式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5、−Ｎ(Ｈｅ
ｔ)およびＱは請求項１と同じ意味を有する］を有する
上記１のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物また
は溶媒和物および生理学的に適合性がある塩類。
【０１５８】４．式
【０１５９】
【化２３】
【０１６０】［式中、Ｗはメチレンまたはカルボニルで
あり、Ｍ2はＨ、低級−アルキルもしくは−アルケニ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、(ア
リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)−低
級−アルキルまたはカルボキシ−低級−アルキルであ
り、そしてＬ2はＨ、低級−アルキル、アリール、シク
ロアルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−
低級−アルキルであり、そしてＡ11はＨ、アルキル、低
級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） もしくは −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であり、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5およびＱは上記１と同
じ意味を有する］を有する上記１のカルボキサミド類、
並びにそれらの水和物または溶媒和物および生理学的に
適合性がある塩類。
【０１６１】５．Ｇ1がＨ、低級−アルキルまたは（場
合により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
い）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−アルカ
ノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級−アル
コキシ、アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮＨ2、Ｃ
ＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣＨ
3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低級−アル
キル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シク
ロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨ2、
ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級−アラ
ルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしくはＮＨＳＯ3)
−低級−アルキル、ＮＨ−低級−アルカノイル、ＮＨＣ
ＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨ−
シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ−２−ヒドロ
キシ−シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−[２−低級−
(アルコキシもしくは−アルケニルオキシ)−３,４−ジ
オキソシクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロア
リール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは低級−アル
キル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリー
ル、ＮＨＣＯＣＨ2−アリール、ＮＨＣＯ−(アリールも
しくはヘテロアリール)、ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテ
ロアリールまたは場合によりＯもしくはＳにより中断さ
れていてもよく且つ場合により低級−アルキル、ＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ
−ベンジルの群からの２個までの置換基により置換され
ていてもよいＣＯＮ(ＣＨ2)4-9であり、Ｒ10およびＲ20
がＨ、低級−アルキルまたはフェニルであり、Ｍ1が
Ｈ、低級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキルまたは(アリール、ヘ
テロアリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキ
ルであり、そしてＬ1がＨ、低級−アルキル、アリー
ル、シクロアルキル、または(アリールもしくはシクロ
アルキル)−低級−アルキルであるか、或いはＭ1および
Ｌ1がそれらが結合している原子と一緒になって場合に
よりＯもしくはＳにより中断されていてもよく且つ場合
により低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アル
キル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２
個までの置換基により置換されていてもよいＮ(ＣＨ2)
4-9基であり、Ａ10が式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒが水素であり、そしてＲ2〜Ｒ5
およびＱが上記３と同じ意味を有する］を有する上記３
のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物または溶媒
和物および生理学的に適合性がある塩類。
【０１６２】６．Ｒが水素であり、Ａ11がＨ、アルキ
ル、低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） もしくは −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であり、そしてＬ2、Ｍ2、Ｗ、Ｒ2〜Ｒ5およびＱが
上記４と同じ意味を有する、上記４のカルボキサミド
類、並びにそれらの水和物または溶媒和物および生理学
的に適合性がある塩類。
【０１６３】７．Ｌ1が水素であり、そしてＧ1が（場合
により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
い）ＮＨＣＯ−低級−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキ
ルもしくはアリール)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテ
ロアリールもしくは−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯ
Ｈ)−低級−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈ
ｅｔ)、ＮＨＣＯ−ヘテロシクリルまたは場合によりＯ
もしくはＳにより中断されていてもよく且つ場合により
低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、
ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２個まで
の置換基により置換されていてもよいＣＯＮ(ＣＨ2)4-9
である、上記３の式Ｉａのカルボキサミド類。
【０１６４】８．Ｌ1が水素であり、そしてＧ1がＣＯＯ
Ｈ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級−アラ
ルキルまたは場合により低級−アルキレンを介して結合
されていてもよいＮＨＣＯ(アリールもしくはヘテロア
リール)である、上記３の式Ｉａのカルボキサミド類。
【０１６５】９．Ｍ1が低級−アルキルまたはシクロア
ルキルである、上記３、７または８の式Ｉａのカルボキ
サミド類。
【０１６６】１０．Ａ10がＨ、低級−アルキル、低級−
アラルキルまたは基 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） であり、ここでＲ2がハロゲン、カルボキシ、低級−ア
ルコキシ、低級−アルキレンを介して結合されているア
ミノまたはモノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミ
ノ、または低級−アルキレンを介して結合されている基
−Ｎ(Ｈｅｔ)であるか、或いはＲ2が基−ＮＨＲ22であ
り、ここでＲ22が低級−アルキル部分でアリール、カル
ボ−低級−アルコキシまたはＣＯＯＨにより置換されて
いる低級−アラルキル基である、上記３または上記７−
９のいずれかの式Ｉａのカルボキサミド類。
【０１６７】１１．Ａ10が式 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） の基であり、ここでＲ2が基Ｒ22、−ＯＲ22または−Ｎ
ＨＲ22であり、そしてＲ22が低級−アルキル、または場
合により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
いアリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルで
あるか、或いはＲ2が低級−アルキレンを介して結合さ
れているカルボ−低級−アルコキシまたは低級−アルキ
レンを介して結合されている−(ＯもしくはＳ)−(アリ
ールもしくはヘテロアリール)であり、それによりＲ2中
に存在する低級−アルキレン基はＲ2が結合されている
カルボニル基に対するα−位置でＯＨまたは低級−アル
カノイルアミノにより置換されていてもよい、上記３ま
たは上記７−１０のいずれかの式Ｉａのカルボキサミド
類。
【０１６８】１２．Ａ10がモルホリノスルホニルであ
る、上記３、８または９の式Ｉａのカルボキサミド類。
【０１６９】１３．Ａ10が基−Ｓ(Ｏ)2アリールを含有
しておりそしてＱがヒドロキシ基を含有する、上記３、
８または９の式Ｉａのカルボキサミド類。
【０１７０】１４．Ｌ2が水素でありそしてＭ2が低級−
アルキル、シクロアルキルまたはカルボキシ−低級−ア
ルキルである、上記４の式Ｉｂのカルボキサミド類。
【０１７１】１５．Ａ11が水素、低級−アルキルスルホ
ニルまたはアリールスルホニルである、上記４または１
４の式Ｉｂのカルボキサミド類。
【０１７２】１６．Ｑが式Ｑ1の基であり、ここでＲ6お
よびＲ7の一方が水素でありそして他方が水素またはヒ
ドロキシである、上記１−１５のいずれかのカルボキサ
ミド類。
【０１７３】１７．下記の群：(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル−
メチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−４
−イルアセチルアミノ−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イ
ルカルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド、３−
[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
フェニル−プロピルアミノ)プロピオニル]−シクロプロ
ピル−アミノ]−プロピオン酸エチル、３−[[(Ｓ)−３
−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−フェニル−
プロピルアミノ)プロピオニル]−シクロプロピル−アミ
ノ]−プロピオン酸、および３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１
−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
チルカルバモイル]−２−モルホリン−４−イルスルホ
ニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]
−プロピオン酸からの、上記１の化合物。
【０１７４】１８．下記の群：[[(Ｓ)−３−[４−(アミ
ノ−イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメチルカ
ルバモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
プロピオニル]−ブチル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−
[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
３−イル−メチルカルバモイル]−２−ペンタノイルア
ミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢
酸、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
ピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
ノ−エチル)−２−ピリミジン−２−イルスルファニル
アセチルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)
−１−(アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル)−ピペリジ
ン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(ナ
フタレン−２−イルスルホニルアミノ)−Ｎ１−[２−
(ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)−エチル]−ス
クシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シ
クロプロピル−２−モルホリン−４−イルスルホニルア
ミノ)−Ｎ１−[２−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピ
リダジン−３−イルカルボニルアミノ−エチル]−スク
シンアミド、およびＮ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２[(Ｓ)−４
−シクロプロピル−１−ナフタレン−２−イルスルホニ
ル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセト
アミドからの、上記２の化合物。
【０１７５】１９．薬品として、特にトロンビン−誘発
性血小板凝集および血漿中のフィブリノゲン凝固の抑制
剤として、使用するための上記１−１８のいずれかの化
合物。
【０１７６】２０．ａ）場合により、基Ｇ1、Ｍ1および
Ａ10（II中）およびＱ（III中）に存在する官能基を中
間的に保護しながら、式
【０１７７】
【化２４】
【０１７８】の酸を式 Ｈ2ＮＣＨ2Ｑ III のアミンまたはその塩と反応させるか、或いは ｂ）式
【０１７９】
【化２５】
【０１８０】［式中、Ｑ3は式
【０１８１】
【化２６】
【０１８２】の基である］のアミンを、場合によりヒド
ロキシル化されていてもよいアミジン基−Ｃ(ＮＲ7)Ｎ
ＨＲ6を加える試薬と反応させるか、或いは ｃ）式
【０１８３】
【化２７】
【０１８４】のアミンを、基Ａ10を加える試薬と反応さ
せるか、或いは ｄ）式
【０１８５】
【化２８】
【０１８６】または式
【０１８７】
【化２９】
【０１８８】のアミノ酸を環化して式Ｉｂの化合物とす
るか、或いは ｅ）Ｍ2がカルボキシ−低級−アルキルである式Ｉｂの
カルボン酸を製造するために、対応する低級−アルキル
エステルを分解させ、そして ｆ）希望により、得られた式Ｉの化合物中に存在する反
応基を官能基変更し、そして ｇ）希望により、式Ｉの化合物を生理学的に適合性があ
る塩に転化させるかまたは式Ｉの化合物を遊離酸もしく
は塩基に転化させることを含んでなる、上記１−１８の
いずれかの化合物の製造方法。
【０１８９】２１．活性成分として上記１−１８のいず
れかの化合物を含有する薬学的調合物。
【０１９０】２２．トロンビン−誘発性血小板凝集また
は血漿中のフィブリノゲン凝固により引き起こされる疾
病の処置または予防用の薬品を製造するための、上記１
−１８のいずれかの化合物の使用。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＥ 31/535 ＡＣＢ 31/535 ＡＣＢ Ｃ０７Ｄ 265/30 Ｃ０７Ｄ 265/30 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ ２４１ ２４１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ (72)発明者 クラウス・グベルナトール ドイツ・デー−79104フライブルク・カ ール−マリア−フオン−ベバー−シユト ラーセ５ (72)発明者 クルト・ヒルペルト スイス・シーエイチ−4114ホフステツテ ン・アイヘンシユトラーセ５ (72)発明者 ジエラール・シユミツト スイス・シーエイチ−4468キーンベル ク・ライベルン（番地なし)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｅは水素であり、ＧはＨ、低級−アルキルまた
    は（場合により低級−アルキレンを介して結合されてい
    てもよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−
    アルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級
    −アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮＨ
    2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ
    ＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低級
    −アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ
    −シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、
    ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低
    級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしくはＮ
    ＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ低級−アルカノイル、
    ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アルキル、
    ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ−２−
    ヒドロキシ−シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−[２−低
    級−(アルコキシもしくは−アルケニルオキシ)−３,４
    −ジオキソシクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ2−ヘテ
    ロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは低級−
    アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯ−低級−アル
    キレン−Ｏ−(低級−アルキルもしくはアリール)、ＮＨ
    ＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロアリールもしくは−Ｎ(Ｈ
    ｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−低級−アルキレン−ＣＯ
    ＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅｔ)、ＮＨＣＯ−(アリール、
    ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル)、ＮＨＰＯ
    3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは基ＣＯ−Ｎ(Ｈｅ
    ｔ)であり、Ｒ10およびＲ20はＨ、低級−アルキルまた
    はフェニルであり、ＭはＨ、低級−アルキルもしくは−
    アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
    ルまたは(アリール、ヘテロアリールもしくはシクロア
    ルキル)−低級−アルキルであり、そしてＬはＨ、低級
    −アルキル、アリール、シクロアルキルまたは(アリー
    ルもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルである
    か、或いはＭおよびＬはそれらが結合している原子と一
    緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成するか、或いはＥおよ
    びＧは一緒になってメチレンまたはカルボニル基を形成
    し、そしてＭはＨ、低級−アルキルもしくは−アルケニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、(ア
    リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)−低
    級−アルキルまたはカルボキシ−低級−アルキルであ
    り、そしてＬはＨ、低級−アルキル、アリール、シクロ
    アルキルまたは(アリールもしくはシクロアルキル)−低
    級−アルキルであり、ＡはＨ、アルキル、低級−アラル
    キルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
    合および／またはＥとＧが一緒になってＣＨ2もしくは
    ＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、或いはＥとＧが一緒になってＣＨ
    2またはＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒ2は低級−アルキル、場合によ
    り低級−アルキレンを介して結合されていてもよいアリ
    ール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、低級−
    アルキレンを介して結合されているカルボ−低級−アル
    コキシまたは低級−アルキレンを介して結合されている
    −(ＯもしくはＳ)−(アリール、ヘテロアリールもしく
    はシクロアルキル)であり、それによりＲ2中に存在する
    低級−アルキレン基はＲ2が結合されているカルボニル
    基に対するα−位置でヒドロキシ、アミノまたは低級−
    アルカノイルアミノにより置換されていてもよく、或い
    はＲ2はハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ、アミ
    ノ、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノまたは
    低級アルキレンを介して結合されている基−Ｎ(Ｈｅｔ)
    であるか、或いはＲ2は基−ＯＲ22または−ＮＨＲ22で
    あり、Ｒ22は低級−アルキル、または場合により低級−
    アルキレンを介して結合されていてもよいアリール、ヘ
    テロアリールもしくはシクロアルキル、または低級−ア
    ルキル部分でアリール、カルボ−低級−アルコキシもし
    くはＣＯＯＨにより置換された低級−アラルキルであ
    り、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して水素、アルキルま
    たはアリール−低級−アルキルであるか、或いはそれら
    が結合しているＮ原子と一緒になって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を
    形成し、Ｒ5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシク
    リル、アルキルまたはシクロアルキルであり、−Ｎ(Ｈ
    ｅｔ)は場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−低級−アル
    キルにより中断されていてもよく且つ場合により低級−
    アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−ア
    ルキル、ＣＨ2ＯＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群から
    の２個までの置換基により置換されていてもよいＮ−結
    合された−Ｎ(ＣＨ2)4-9であり、Ｑは式Ｑ1またはＱ2： 【化２】 の基であり、ＴはＣＨ2またはＯであり、Ｒ6およびＲ7
    の一方は水素またはカルボ−低級−アルコキシであり、
    そして他方は水素、カルボ−低級−アルコキシまたはヒ
    ドロキシであり、そしてＲは水素または低級−アルキル
    である］のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物ま
    たは溶媒和物および生理学的に適合性がある塩類。
  2. 【請求項２】 Ｅが水素であり、ＧがＨ、低級−アルキ
    ルまたは（場合により低級−アルキレンを介して結合さ
    れていてもよい）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、
    低級−アルカノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキ
    シ、低級−アルコキシ、アリール−低級−アルコキシ、
    ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、
    ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳ
    Ｏ2−低級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリー
    ル、ＣＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテ
    ロアリール、ＮＨ2、ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、Ｎ
    ＨＣＯＯ−低級−アラルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ
    2もしくはＮＨＳＯ3)−低級−アルキル、ＮＨ低級−ア
    ルカノイル、ＮＨＣＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級
    −アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジ
    オキソ−２−ヒドロキシ−シクロブト−１−エニル)、
    ＮＨ−[２−低級−(アルコキシもしくは−アルケニルオ
    キシ)−３,４−ジオキソシクロブト−１−エニル]、Ｎ
    ＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールも
    しくは低級−アルキル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯ
    ＣＨ2Ｏ−アリール、ＮＨＣＯＣＨ2−アリール、ＮＨＣ
    Ｏ−(アリールもしくはヘテロアリール)、ＮＨＰＯ3(Ｒ
    10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは場合によりＯもしくは
    Ｓにより中断されていてもよく且つ場合により低級−ア
    ルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＨ2Ｏ
    ＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２個までの置換
    基により置換されていてもよいＣＯＮ(ＣＨ2)4-9であ
    り、Ｒ10およびＲ20がＨ、低級−アルキルまたはフェニ
    ルであり、ＭがＨ、低級−アルキルもしくは−アルケニ
    ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは
    (アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)−
    低級−アルキルであり、そしてＬがＨ、低級−アルキ
    ル、アリール、シクロアルキル、または(アリールもし
    くはシクロアルキル)−低級−アルキルであるか、或い
    はＭおよびＬがそれらが結合している原子と一緒になっ
    て場合によりＯもしくはＳにより中断されていてもよく
    且つ場合により低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低
    級−アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群
    からの２個までの置換基により置換されていてもよいＮ
    (ＣＨ2)4-9基を形成し、或いはＥおよびＧが一緒になっ
    てメチレンまたはカルボニル基を形成し、そしてＭが
    Ｈ、低級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、(アリール、ヘテロ
    アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキル、
    またはカルボキシ−低級−アルキルであり、そしてＬが
    Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロアルキルまたは
    (アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルで
    あり、Ａが式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
    合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、或いはＥとＧが一緒になってＣＨ
    2またはＣＯである場合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒ2が基Ｒ22、−ＯＲ22または−
    ＮＨＲ22であり、そしてＲ22が低級−アルキル、または
    場合により低級−アルキレンを介して結合されていても
    よいアリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル
    であるか、或いはＲ2が低級−アルキレンを介して結合
    されているカルボ−低級−アルコキシまたは低級−アル
    キレンを介して結合されている−(ＯもしくはＳ)−(ア
    リール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル)であ
    り、それによりＲ2中に存在する低級−アルキレン基は
    Ｒ2が結合されているカルボニル基に対するα−位置で
    ヒドロキシ、アミノまたは低級−アルカノイルアミノに
    より置換されていてもよく、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独
    立して水素、アルキルまたはアリール−低級−アルキル
    であるか、或いはそれらが結合しているＮ原子と一緒に
    なって場合によりＯまたはＳにより中断されていてもよ
    い基−Ｎ(ＣＨ2)4-9を形成し、Ｒ5がアリール、ヘテロ
    アリール、ヘテロシクリル、アルキルまたはシクロアル
    キルであり、Ｑが式Ｑ1またはＱ2： 【化３】 の基であり、ＴがＣＨ2またはＯであり、Ｒ6およびＲ7
    の一方が水素またはカルボ−低級−アルコキシであり、
    そして他方が水素、カルボ−低級−アルコキシまたはヒ
    ドロキシであり、そしてＲが水素である、請求項１に記
    載のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物または溶
    媒和物および生理学的に適合性がある塩類。
  3. 【請求項３】 式 【化４】 ［式中、Ｇ1はＨ、低級−アルキルまたは（場合により
    低級−アルキレンを介して結合されていてもよい）ＣＯ
    ＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−アルカノイル、
    ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級−アルコキシ、
    アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣ
    Ｈ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣＨ3、ＣＯ
    ＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低級−アルキル、
    ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シクロアル
    キル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨ2、ＮＨＣ
    ＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級−アラルキ
    ル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしくはＮＨＳＯ3)−低
    級−アルキル、ＮＨ−低級−アルカノイル、ＮＨＣＯＣ
    ＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨ−シク
    ロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ−２−ヒドロキシ
    −シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−[２−低級−(アル
    コキシもしくは−アルケニルオキシ)−３,４−ジオキソ
    シクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロアリー
    ル、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは低級−アルキ
    ル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯ−低級−アルキレン
    −Ｏ−(低級−アルキルもしくはアリール)、ＮＨＣＯＣ
    Ｈ2[アリール、ヘテロアリールもしくは−Ｎ(Ｈｅ
    ｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−低級−アルキレン−ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅｔ)、ＮＨＣＯ−(アリール、ヘ
    テロアリールもしくはヘテロシクリル)、ＮＨＰＯ3(Ｒ
    10,Ｒ20)、ヘテロアリールまたは基ＣＯ−Ｎ(Ｈｅｔ)で
    あり、Ｒ10およびＲ20はＨ、低級−アルキルまたはフェ
    ニルであり、Ｍ1はＨ、低級−アルキルもしくは−アル
    ケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルま
    たは(アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキ
    ル)−低級−アルキルであり、そしてＬ1はＨ、低級−ア
    ルキル、アリール、シクロアルキルまたは(アリールも
    しくはシクロアルキル)−低級−アルキルであるか、或
    いはＭ1およびＬ1はそれらが結合している原子と一緒に
    なって基−Ｎ(Ｈｅｔ)を形成し、Ａ10はＨ、アルキル、
    低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
    合には、Ａ10は式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5、−Ｎ(Ｈｅ
    ｔ)およびＱは請求項１と同じ意味を有する］を有する
    請求項１に記載のカルボキサミド類、並びにそれらの水
    和物または溶媒和物および生理学的に適合性がある塩
    類。
  4. 【請求項４】 式 【化５】 ［式中、Ｗはメチレンまたはカルボニルであり、Ｍ2は
    Ｈ、低級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、(アリール、ヘテロ
    アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルま
    たはカルボキシ−低級−アルキルであり、そしてＬ2は
    Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロアルキルまたは
    (アリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキルで
    あり、そしてＡ11はＨ、アルキル、低級−アラルキルま
    たは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） もしくは −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であり、そしてＲ、Ｒ2〜Ｒ5およびＱは請求項１と
    同じ意味を有する］を有する請求項１に記載のカルボキ
    サミド類、並びにそれらの水和物または溶媒和物および
    生理学的に適合性がある塩類。
  5. 【請求項５】 Ｇ1がＨ、低級−アルキルまたは（場合
    により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
    い）ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−アルカ
    ノイル、ＯＨ、低級−アルカノイルオキシ、低級−アル
    コキシ、アリール−低級−アルコキシ、ＣＯＮＨ2、Ｃ
    ＯＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＣＨ
    3、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2−低級−アル
    キル、ＣＯＮＨＣＨ2ＣＨ2−アリール、ＣＯＮＨ−シク
    ロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2−ヘテロアリール、ＮＨ2、
    ＮＨＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級−アラ
    ルキル、ＮＨＳＯ3Ｈ、(ＮＨＳＯ2もしくはＮＨＳＯ3)
    −低級−アルキル、ＮＨ−低級−アルカノイル、ＮＨＣ
    ＯＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨ−
    シクロアルキル、ＮＨ−(３,４−ジオキソ−２−ヒドロ
    キシ−シクロブト−１−エニル)、ＮＨ−[２−低級−
    (アルコキシもしくは−アルケニルオキシ)−３,４−ジ
    オキソシクロブト−１−エニル]、ＮＨＣＨ2−ヘテロア
    リール、ＮＨＣＯＣＯ−(アリールもしくは低級−アル
    キル)、ＮＨＣＯＣＨ2Ｃｌ、ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−アリー
    ル、ＮＨＣＯＣＨ2−アリール、ＮＨＣＯ−(アリールも
    しくはヘテロアリール)、ＮＨＰＯ3(Ｒ10,Ｒ20)、ヘテ
    ロアリールまたは場合によりＯもしくはＳにより中断さ
    れていてもよく且つ場合により低級−アルキル、ＣＯＯ
    Ｈ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ
    −ベンジルの群からの２個までの置換基により置換され
    ていてもよいＣＯＮ(ＣＨ2)4-9であり、Ｒ10およびＲ20
    がＨ、低級−アルキルまたはフェニルであり、Ｍ1が
    Ｈ、低級−アルキルもしくは−アルケニル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキルまたは(アリール、ヘ
    テロアリールもしくはシクロアルキル)−低級−アルキ
    ルであり、そしてＬ1がＨ、低級−アルキル、アリー
    ル、シクロアルキル、または(アリールもしくはシクロ
    アルキル)−低級−アルキルであるか、或いはＭ1および
    Ｌ1がそれらが結合している原子と一緒になって場合に
    よりＯもしくはＳにより中断されていてもよく且つ場合
    により低級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アル
    キル、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２
    個までの置換基により置換されていてもよいＮ(ＣＨ2)
    4-9基であり、Ａ10が式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） の基であるか、或いは基Ｑがヒドロキシ基を含有する場
    合には、Ａは式 −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であってもよく、Ｒが水素であり、そしてＲ2〜Ｒ5
    およびＱが請求項３と同じ意味を有する］を有する請求
    項３に記載のカルボキサミド類、並びにそれらの水和物
    または溶媒和物および生理学的に適合性がある塩類。
  6. 【請求項６】 Ｒが水素であり、Ａ11がＨ、アルキル、
    低級−アラルキルまたは式： −Ｃ(Ｏ)Ｒ2 （Ａ1）、 −Ｓ(Ｏ)2Ｎ(Ｒ3,Ｒ4) （Ａ2） もしくは −Ｓ(Ｏ)2Ｒ5 （Ａ3） の基であり、そしてＬ2、Ｍ2、Ｗ、Ｒ2〜Ｒ5およびＱが
    請求項４と同じ意味を有する、請求項４に記載のカルボ
    キサミド類、並びにそれらの水和物または溶媒和物およ
    び生理学的に適合性がある塩類。
  7. 【請求項７】 Ｌ1が水素であり、そしてＧ1が（場合に
    より低級−アルキレンを介して結合されていてもよい）
    ＮＨＣＯ−低級−アルキレン−Ｏ−(低級−アルキルも
    しくはアリール)、ＮＨＣＯＣＨ2[アリール、ヘテロア
    リールもしくは−Ｎ(Ｈｅｔ)]、ＮＨＣＯＣ(ＮＯＨ)−
    低級−アルキレン−ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ2−Ｎ(Ｈｅ
    ｔ)、ＮＨＣＯ−ヘテロシクリルまたは場合によりＯも
    しくはＳにより中断されていてもよく且つ場合により低
    級−アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、Ｃ
    Ｈ2ＯＨおよびＣＨ2Ｏ−ベンジルの群からの２個までの
    置換基により置換されていてもよいＣＯＮ(ＣＨ2)4-9で
    ある、請求項３に記載の式Ｉａのカルボキサミド類。
  8. 【請求項８】 Ｌ1が水素であり、そしてＧ1がＣＯＯ
    Ｈ、ＣＯＯ−低級−アルキル、ＮＨＣＯＯ−低級−アラ
    ルキルまたは場合により低級−アルキレンを介して結合
    されていてもよいＮＨＣＯ(アリールもしくはヘテロア
    リール)である、請求項３に記載の式Ｉａのカルボキサ
    ミド類。
  9. 【請求項９】 Ｍ1が低級−アルキルまたはシクロアル
    キルである、請求項３、７または８に記載の式Ｉａのカ
    ルボキサミド類。
  10. 【請求項１０】 Ａ10がＨ、低級−アルキル、低級−ア
    ラルキルまたは基 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） であり、ここでＲ2がハロゲン、カルボキシ、低級−ア
    ルコキシ、低級−アルキレンを介して結合されているア
    ミノまたはモノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミ
    ノ、または低級−アルキレンを介して結合されている基
    −Ｎ(Ｈｅｔ)であるか、或いはＲ2が基−ＮＨＲ22であ
    り、ここでＲ22が低級−アルキル部分でアリール、カル
    ボ−低級−アルコキシまたはＣＯＯＨにより置換されて
    いる低級−アラルキル基である、請求項３または請求項
    ７−９のいずれかに記載の式Ｉａのカルボキサミド類。
  11. 【請求項１１】 Ａ10が式 −Ｃ(Ｏ)−Ｒ2 （Ａ1） の基であり、ここでＲ2が基Ｒ22、−ＯＲ22または−Ｎ
    ＨＲ22であり、そしてＲ22が低級−アルキル、または場
    合により低級−アルキレンを介して結合されていてもよ
    いアリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルで
    あるか、或いはＲ2が低級−アルキレンを介して結合さ
    れているカルボ−低級−アルコキシまたは低級−アルキ
    レンを介して結合されている−(ＯもしくはＳ)−(アリ
    ールもしくはヘテロアリール)であり、それによりＲ2中
    に存在する低級−アルキレン基はＲ2が結合されている
    カルボニル基に対するα−位置でＯＨまたは低級−アル
    カノイルアミノにより置換されていてもよい、請求項３
    または請求項７−１０のいずれかに記載の式Ｉａのカル
    ボキサミド類。
  12. 【請求項１２】 Ａ10がモルホリノスルホニルである、
    請求項３、８または９に記載の式Ｉａのカルボキサミド
    類。
  13. 【請求項１３】 Ａ10が基−Ｓ(Ｏ)2アリールを含有し
    ておりそしてＱがヒドロキシ基を含有する、請求項３、
    ８または９に記載の式Ｉａのカルボキサミド類。
  14. 【請求項１４】 Ｌ2が水素でありそしてＭ2が低級−ア
    ルキル、シクロアルキルまたはカルボキシ−低級−アル
    キルである、請求項４に記載の式Ｉｂのカルボキサミド
    類。
  15. 【請求項１５】 Ａ11が水素、低級−アルキルスルホニ
    ルまたはアリールスルホニルである、請求項４または１
    ４に記載の式Ｉｂのカルボキサミド類。
  16. 【請求項１６】 Ｑが式Ｑ1の基であり、ここでＲ6およ
    びＲ7の一方が水素でありそして他方が水素またはヒド
    ロキシである、請求項１−１５のいずれかに記載のカル
    ボキサミド類。
  17. 【請求項１７】 下記の群：(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−
    (アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イル−メ
    チル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−モルホリン−４−
    イルアセチルアミノ−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イル
    カルボニルアミノ−エチル)−スクシンアミド、３−
    [[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−
    ピペリジン−３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−
    フェニル−プロピルアミノ)プロピオニル]−シクロプロ
    ピル−アミノ]−プロピオン酸エチル、３−[[(Ｓ)−３
    −[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン
    −３−イルメチルカルバモイル]−２−(３−フェニル−
    プロピルアミノ)プロピオニル]−シクロプロピル−アミ
    ノ]−プロピオン酸、および３−[[(Ｓ)−３−[(Ｓ)−１
    −(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメ
    チルカルバモイル]−２−モルホリン−４−イルスルホ
    ニルアミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]
    −プロピオン酸からの、請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 下記の群：[[(Ｓ)−３−[４−(アミノ
    −イミノ−メチル)−モルホリン−２−イルメチルカル
    バモイル]−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プ
    ロピオニル]−ブチル−アミノ]−酢酸、[[(Ｓ)−３−
    [(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチル)−ピペリジン−
    ３−イル−メチルカルバモイル]−２−ペンタノイルア
    ミノ−プロピオニル]−シクロプロピル−アミノ]−酢
    酸、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−メチ
    ル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロ
    ピル−Ｎ１−(２−ピラジン−２−イルカルボニルアミ
    ノ−エチル)−２−ピリミジン−２−イルスルファニル
    アセチルアミノ−スクシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)
    −１−(アミノ−ヒドロキシイミノ−メチル)−ピペリジ
    ン−３−イルメチル]−Ｎ１−シクロプロピル−２−(ナ
    フタレン−２−イルスルホニルアミノ)−Ｎ１−[２−
    (ピラジン−２−イルカルボニルアミノ)−エチル]−ス
    クシンアミド、(Ｓ)−Ｎ４−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミ
    ノ−メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−Ｎ１−シ
    クロプロピル−２−モルホリン−４−イルスルホニルア
    ミノ)−Ｎ１−[２−(６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピ
    リダジン−３−イルカルボニルアミノ−エチル]−スク
    シンアミド、およびＮ−[(Ｓ)−１−(アミノ−イミノ−
    メチル)−ピペリジン−３−イルメチル]−２[(Ｓ)−４
    −シクロプロピル−１−ナフタレン−２−イルスルホニ
    ル−３,６−ジオキソ−ピペラジン−２−イル]−アセト
    アミドからの、請求項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１−１８のいずれかに記載の化
    合物を活性成分として含有することを特徴とするトロン
    ビン−誘発性血小板凝集または血漿中のフイブリノゲン
    凝固により引き起こされる疾患の処置または予防のため
    の薬剤。
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