KR100274422B1

KR100274422B1 - 설폰아미도카복스아미드

Info

Publication number: KR100274422B1
Application number: KR1019930003315A
Authority: KR
Inventors: 장아케르망; 데이비드배너; 클라우스구베르나토르; 쿠르트힐페르트; 제라르슈미
Original assignee: 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-05
Publication date: 2000-12-15
Also published as: KR930019627A; SG48063A1; MX9301155A; SI9300104A; PL173030B1; YU14493A; SK14893A3; PL297960A1; HRP930266A2; ZA931403B; BR9300753A

Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 신규 설폰아미도카복스아미드 및 그의 수화물 또는 용매화물은 트롬빈-유도 혈액 혈소판 응집 및 혈장내의 피브리노겐의 응고를 억제한다. 이 화합물은 그룹 X 로 표시되는 시클릭 아미노 그룹의 아미딘화 또는 C(O)N(Q) 아미드 형성에 의하여 제조된다.

상기식에서, A, M, Q, X 및 Y 는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.

Description

설폰아미도카복스아미드

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 설폰아미도카복스아미드 및 그의 수화물 또는 용매화물 및 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

상기식에서, X 는 일반식 X²:또는 일반식 X²:의 그룹이고, 여기서 T 는 CH₂또는 0 이고, R², R², R¹¹및 R²¹은 각각 독립적으로 H 또는 COO- 저급 알킬이고;

Y 는 H 이거나, 또는 X 가 그룹 X²일 경우 또는 R¹및 R²중 적어도 하나는 H 가 아닌 그룹 X²일 경우, Y 는 CH₂COOH 또는 SO₂-A' 가 될 수 있고, 여기서 A 및 A'는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 알킬 또는 시클로알킬이고;

Q 는 H, 저급 알킬 또는 저급-알킬(OH, COOH 또는 COO-저급알킬)이고;

M 은 일반식 M¹:의 그룹이거나, 또는 X 가 그룹 X²일 경우 또는 X 가 그룹 X¹이고 R¹, R²및 Q 중 적어도 하나는 H 가 아닐 경우 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬일 경우 M 은 일반식 M²내지 M⁸:

중의 어느 한 그룹일 수 있고, 여기서 R³는 H, 저급- 알킬 또는 저급-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 (아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬)-저급 알킬이고,

R⁴는 H, 저급알킬, 아릴, 시클로알킬 또는(아릴 또는 시클로알킬)-저급 알킬이고,

R⁵는 H 또는 저급-알킬이거나 또는 저급-알킬렌을 통하여 임의로 결합된 그룹 R⁵¹[R⁵¹은 COOH, COO-저급알킬, 저급알카노일, OH, 저급알카노일옥시, 저급알콕시, 아릴-저급알콕시, CONH₂, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-벤질, CONHSO₂-저급-알킬, CONHCH₂CH₂-아릴, CONH-시클로알킬, CONHCH₂-헤테로아릴, NH₂, NHCOO-저급알킬, NHCOO-저급아르알킬, NHSO₃H, (NHSO₂또는 NHSO₃)- 저급알킬, NH-저급-알카노일, NHCOCOOH, NHCOCOO- 저급 알킬, NH-시클로알킬, NH-(3,4-디옥소-2-하이드록시-시클로부트-1-에닐), NH-[2-저급-(알콕시 또는 알케닐옥시)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐], NHCH₂-헤테로아릴, NHCOCO-(아릴 또는 저급-알킬), NHCOCH₂Cl, NHCOCH₂O-아릴, NHCOCH₂-아릴, NHCO-(아릴 또는 헤테로아릴), NHPO₃(R⁹, R¹⁰) 또는 헤테로아릴이거나, 또는 O 또는 S 로 임의로 차단되고 저급알킬, COOH, COO-저급알킬, CH₂OH 및 CH₂O-벤질로 구성되는 군으로부터 선택된 2 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 CON(CH₂)_4-9이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 H, 저급알킬 또는 페닐이다]이고, 단 Q, R¹, R², R³및 R⁵가 동시에 H 일 경우, R⁴는 페닐이 아니어야 하고;

N(R⁶)은 벤질아미노이거나, 또는 저급알킬, COOH, COO-저급알킬, CH₂OH 및 CH₂O-벤질로 구성되는 군으로부터 선택된 2 개 이하의 치환체로 임의로 치환되고 0 또는 S 로 임의로 차단된 N(CH₂)_4-9이고,

R⁷및 R⁸은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸은 옥소, COO-저급알킬, (CH₂)_0-1OH, (CH₂)_0-1OCO-저급알킬, CONH₂, CONH-저급-알킬 및 CON(저급알킬)₂로 구성되는 군으로부터 선택된 2 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 N(CH₂)_4-9이다.

또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약학적 제제 및 약학적 제제의 제조에 상기 화합물을 이용하는 것에 관한 것이다.

일반식 Ⅰ 화합물의 생리학적 이용가능한 염으로는 염산, 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 허용가능한 무기산과의 염; 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 같은 유기산과의 염 등을 그 예로 들 수 있다. 자유 카복실 그룹을 가지는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 생리학적 허용가능한 염기와도 염을 형성할 수 있다. Na, K, Ca 또는 테트라메틸 암모늄 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬 암모늄 염 등을 그 예로 들 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 쯔비터이온의 형태로도 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 용매화될 수 있으며 특히 수화될 수 있다. 수화 반응은 제조 공정 동안에 일어나거나 또는 초기에는 무수성인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 흡습한 결과로서 점진적으로 일어날 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 적어도 2 개의 비대칭 탄소원자를 가지며 따라서 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 광학적 순수 화합물 형태로 존재할 수 있다.

본 명세서에서, "저급" 은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 탄소 원자를 함유하는 그룹을 의미한다. 따라서, 저급-알킬은 단독 또는 혼합 형태로 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 의미하며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸 및 펜틸 등을 예로 들 수 있다. 알킬 그룹 A 로서 저급 알킬 그룹이 바람직하다. 알릴은 알케닐의 예이다.

아릴은 할로겐, 예컨대 염소 또는 저급-알킬 또는 알콕시, 예컨대 CH₃, t-부틸, OH, OCH₃, 페닐, CF₃, OCF₃, 시클로펜틸, CN, COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂또는 테트라졸릴과 같은 하나 이상의 치환체를 임의로 가지는 1- 또는 2-나프틸 및 페닐과 같은 그룹이다.

헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 N 및/또는 0 원자를 포함하는 1 또는 2 개의 고리로 구성된 5- 내지 10- 원 방향족 그룹이다. 그 예로서는 N-옥사이드, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐 및 퀴놀릴의 형태인 2-, 3- 또는 4-피리딜이다. 이들 화합물은 예컨대 CH₃와 같은 저급-알킬 또는 염소와 같은 할로겐으로 치환될 수 있다.

시클로알킬 그룹은 3 내지 8 의 탄소원자를 함유한다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 그 예로 들 수 있다.

헤테로시클릴은 테트라히드로퀴놀릴과 같은 부분 또는 완전 포화된 5- 또는 10- 원 비-방향족 그룹을 의미하며 이 그룹은 질소 원자와 같은 적어도 하나의 헤테로 원자 및 하나 또는 두개의 고리를 함유하며, 메틸 등의 저급 알킬과 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

O 로 임의로 차단된 테트라- 내지 노나메틸렌이미노 그룹 N(CN₂)_4-9의 예는 헥사히드로아제피노 및 모르폴리노이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 예로는 식중 X 가 보호되지 않은 구아니디노 그룹인 그룹 X¹이고,

Y 가 H 이고,

A 가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,

Q 가 상기한 의미를 가지고,

M 이 R³및 R⁴가 상기한 의미를 가지는 그룹 M¹이고, 단 Q, R³및 R⁵가 동시에 H 일 경우 R⁴가 H 또는 페닐이어서는 안되고,

R⁵가 H, 저급-알킬이거나, 또는 저급 알킬렌을 통하여 임으로 결합된 그룹 R⁵²이고,

R⁵²가 COOH, COO-저급-알킬, 저급-알카노일, OH, 저급-알카노일옥시, NH₂, NHCOO-저급-알킬, NHSO₃H, (NHSO₂또는 NHSO₃)-저급-알킬, NH-저급-알카노일, NHCOCOOH, NHCOCOO- 저급-알킬 또는 NHPO₃(R⁹, R¹⁰)이거나, 또는 Q 가 H 가 아닐 경우 M 이 N(R⁶)이 COOH 또는 COO-저급-알킬로 임의로 고리-치환된 N(CH₂)_4-9인 그룹 M²일 수 있는 화합물이다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 또다른 예로는 식중 Y 가 H 이고, X 가 X¹그룹이고, M 이 M¹그룹이고 식 X¹중 R¹및 R²중의 하나가 H 가 아닐 경우 및/또는 Q 가 H 일 경우 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬일 경우 M 이 그룹 M²일 수 있는 화합물이다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 다른 예로는 식중 Y 가 H 이고, X 가 그룹 X²이고 M 이 그룹 M¹또는 M²인 화합물;

Y 가 H 이고, X 가 그룹 X¹이고, M 이 그룹 M⁵또는 M⁶이고 단 식 X¹에서 R¹과 R²중의 적어도 하나가 H 가 아니고 및/또는 Q 가 H 가 아니고 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물;

Y 가 H 이고, X 가 그룹 X¹이고, M 이 그룹 M³또는 M⁷이고 단 식 X¹에서 R¹과 R²중의 적어도 하나가 H 가 아니고 및/또는 Q 가 H 가 아니고 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬인 화합물;

Y 및 Q 가 H 이고, X 가 그룹 X¹이고, M 이 그룹 M¹이고 식 X¹에서 R¹과 R²중 적어도 하나가 H 가 아니고 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬일 경우 M 이 그룹 M²일 수 있는 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 Y 가 H 이고, Q 가 저급 알킬(OH, COOH 또는 COO-저급 알킬)이고, X 가 그룹 X¹이고 M 이 그룹 M¹또는 M²인 화합물;

X 가 그룹 X¹이고, T 가 CH₂이고, R¹및 R²중의 하나가 H 이고, 다른 하나가 H 또는 COO-(메틸, 에틸, 이소부틸 또는 t-부틸)인 화합물;

X 가 그룹 X¹이고, T 가 0 이고, R¹및 R²중의 하나가 H 이고, 다른 하나가 H 또는 COOC₂H₅인 화합물;

X 가 그룹 X²이고, R¹¹과 R²¹이 H 인 화합물;

또한 A 는 바람직하게는 나프틸, 메틸퀴놀릴, 메틸테트라히드로퀴놀릴, 메틸, 피리딜이거나, 또는 t-부틸, CF₃, 페닐, 시클로펜틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, OCF₃, CN, CONH₂또는 테트라졸릴로 치환된 페닐이고, Q 는 바람직하게는 H, CH₃, CH₂COOH, CH₂CH₂OH 또는 CH₂COOC₂H₅이다.

M 이 그룹 M¹일 경우, R³는 바람직하게는 H, CH₃, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 알릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 피리딜메틸이거나, 또는 염소 또는 메톡시로 임의로 치환된 벤질이고, R⁴는 H, 이소프로필, 2-부틸, 이소부틸, 페닐, 벤질 또는 시클로헥실이다.

그룹 M¹에서, R⁵는 바람직하게는 그룹(CH₂)_0-2-R⁵⁰이고 여기서, R⁵⁰은 H, OH, C(CH₃)₂OH, COCH₃, OCOCH₃, COO(H, CH₃또는 C₂H₅); NHCOOCH₃, NHCOCH₃, 테트라졸릴, CONH₂, 메틸옥사디아졸릴, OCH₃, 벤질옥시, 모르폴리노 카보닐, CONHOCH₃, CONHO-벤질, CONHSO₂CH₃, CONHCH₂-피리딜, CONH-시클로프로필, CONHCH₂CH₂-C₆H₃(OH)₂, CONHCH₂CH₂OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH₃, NHCOCOOC₂H₅, NHSO₃H, NHSO₂CH₃, NHCOO-벤질, NHCOCH₂Cl, NHCOCH₂OC₆H₅, NHCOCOC₆H₅, NHCOCOCH₃, NHCO-피리딜, NHCO-피리딜 N-옥사이드, NHCO-피라지닐, NHCOCH₂C₆H₃(OH)₂, NHPO(OC₆H₅)₂, NHPO(OC₂H₅)₂, NH-(3,4-디옥소-2-히드록시시클로부트-1-에닐)또는 NH-(2-알릴옥시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐)이다.

M 이 그룹 M²일 경우, N(R⁶)은 헥사메틸렌이미노가 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 예로서 하기 화합물을 들 수 있다:

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-카복시메틸-N1-사이클로펜틸-2-(나프탈렌-2-설포닐-아미노)숙신아미드,

[(S)-3-[(S)-2-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]-프로필-아미노아세트산,

N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(o-클로로벤질)글리신,

2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸-아미노]에틸]옥삼산,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-부틸-2-(나프탈렌-2-설포닐-아미노)-N1-(2-설포아미노-에틸)-숙신아미드,

[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(4-t-부틸페닐설포닐아미노)프로피오닐-사이클로 프로필-아미노)-아세트산,

2-[(S)-2-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-카바모일]-1-[사이클로프로필-(2-카복시-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조산,

3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-시아노-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산,

(S)-N4-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸]N1-사이클로프로필-N1-[2-(테트라졸-5-일)-에틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)숙신아미드,

에틸 [[(S)-3-[4-아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트,

[[(S)-3-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-프로피오닐]사이클로프로필-아미노]-아세트산,

2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸설팜산,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-(2-클로로아세틸아미노-에틸)-N1-사이클로프로필-2(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-(페녹시아세틸아미노-에틸)-숙신아미드,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-옥소-2-페닐아세틸아미노)-에틸]-숙신아미드,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(2-옥소프로피오닐아미노)-에틸]-숙신아미드,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(피리딘-3-일카보닐아미노)-에틸]-숙신아미드,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(1-옥시니코티노일아미노)-에틸]-숙신아미드.

특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.

N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로프로필글리신,

(S)-[[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸]피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]사이클로프로필아미노]프로피온산,

[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸]피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]아세트산,

3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일카바모일]-2-(4-카바모일-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸]피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-피라진-2-일카보닐아미노)-에틸]-숙신얍,

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(3,4-디하이드록시-페닐)에틸카바모일-메틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드.

일반식(Ⅰ)의 화합물은

a) 그룹 A,Y 및 M(식 Ⅱ) 및 Q(식 Ⅲ)에 존재하는 작용 그룹을 중간에 보호하면서 일반식 Ⅱ :의 산을 일반식 Ⅲ:의 아민 또는 그의 염과 반응시키거나; 또는

b) 일반식 Ⅳ:의 아민(X³는 그룹 X³¹:또는 X³²:이다)을 아미드화제와 반응시키고;

c) 필요하다면, 일반식(Ⅰ) 화합물의 그룹 M 또는 Q 에 존재하는 반응 그룹을 기능적으로 변형시키고;

d) 필요하다면, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생리학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나 또는 일반식 (Ⅰ) 화합물의 염을 유리 산 또는 염기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

용이하게, 산 Ⅱ 는 4-에틸모르폴린, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데크-7-엔(DBU)과 같은 염기의 존재하에서, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 예컨대 트리플루오로 아세테이트, 비설파이트, 니트레이트, 하이드로클로라이드 또는 하이드로요오다이드와 같은 일반식 Ⅲ 화합물의 염과 반응시키고 실온에서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(BOP)와 반응시킨다. 중간에 보호되는 화합물 Ⅱ 및 Ⅲ 에 존재하는 작용 그룹

예컨대 COOH, NH₂및 OH 는 저급-알킬-OCO 그룹의 형태, 벤질-OCO 또는 아지드 그룹의 형태 또는 벤질옥시 그룹의 형태로 보호될 수 있다. COOCH₃또는 COOCH₂H₅내지 COOH 와 같은 보호된 카복시 그룹은 에탄올 중의 소디움 하이드록사이드를 사용하여 분해될 수 있다. 벤질 OCONH- 또는 N₃그룹의 유리 아미노 그룹으로의 전환은 에탄올 중의 촉매(Pd/C) 수소화 반응에 의하여 실시될 수 있다.

반응 단계 b) 에서, DMF 또는 메탄올과 같은 용매중의 화합물 Ⅳ 는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 편리하게는 50℃이하의 온도에서 포름아미딘설폰산 또는 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트와 반응할 수 있다.

단계 c) 의 작용성 변형은 다음과 같은 것을 언급할 수 있다.

1. 수성 NaOH 와 같은 염기를 사용하여 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 에톡시-카보닐과 같은 에스테르 그룹의 비누화 또는 수성 LiOH 와 같은 염기를 사용하여 예컨대 THF 중에서 아세톡시와 같은 에스테르 그룹의 비누화.

2. Pd/C 의 존재하에서 예컨대 에탄올 및 물중에서 알킬렌 그룹의 이중 결합의 수소화.

3. 아세트산 및 Pd/C 의 존재하에서 예컨대 에탄올 중에서 아릴 그룹의 상응하는 시클로알킬 그룹으로의 수소화.

4. 예컨대, 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드 용액을 사용하여 벤질 에테르와 같은 에테르의 상응하는 알코올로의 분해.

5. THF 중의 DBU 용액의 존재하에서 예컨대 메틸 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드를 이용한 알코올의 에테르화.

6. BOP 및 4-에틸모르폴린의 존재하에서 예컨대 DMF 중에서 모르폴린과 같은 아민과의 반응에 의한 카복실산의 카복스아미드로의 전환.

7. a) 경우에 따라 예컨대 O℃ THF 중에서, 3,4-비스(2-프로페닐옥시)-3-시클로부텐-1,2-디온과의 반응에 의하여 아민의 이의 4 급 산 유도체로의 전환,

7. b) 예컨대 트리에틸포스파이트의 존재하에서 아세토니트릴 및 물중의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 그 다음 소디움 2-에틸카프로에이트를 이용하여 a) 에서 얻어진 4 급 산 유도체로부터 2-프로페닐 그룹의 촉매적 분해.

일반식 Ⅱ 의 N-설폰화된 아미노산은 예컨대 EP-A-468231에서 기술된 바와 같이, 설포클로라이드 A-SO₂Cl 과 같은 상응하는 반응성 설폰산 유도체를 상응하는 중간의 보호된 아미노산 유도체 NH(Y)-M-COO-t 부틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. t-부틸 에스테르는 CH₂Cl₂중의 트리플루오로 아세트산을 사용하거나 또는 에틸 아세테이트 중의 염산을 사용하여 원하는 산으로 분해될 수 있다.

또한 M 이 그룹 M¹인 아미노산 Ⅱ 는 다음 반응 도식 (1), (2), (3) 에 따라 제조될 수 있다:

반응(1)은 높은 온도에서 톨루엔과 같은 용매중에서 실시할 수 있다. 반응(2)는 상기 개시된 Ⅱ 와 Ⅲ 의 반응과 동일한 방식으로 용이하게 실시할 수 있다. 반응 Ⅵ→Ⅶ 는 먼저 예컨대 아세토니트릴 또는 디옥산중의 p-톨루엔설폰산을 이용하여 Ⅵ 에 존재하는 N 원자로 부터 Boc 그룹을 절단 제거시키고 얻어진 화합물을 디옥산 중의 설포클로라이드 A-SO₂Cl 과 반응시킴으로써 이루어진다. 에스테르 Ⅶ 의 산 Ⅱ 로의 가수분해는 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 이루어 질 수 있다.

R⁵가 테트라졸릴인 에스테르 Ⅶ 의 제조는 R⁵가 시아노인 상응하는 에스테르를 통하여 진행된다. 시아노 그룹의 테트라졸릴 그룹으로의 전환은 암모늄 클로라이드 및 소디움아자이드를 사용하여 DMF 중에서 실시할 수 있다.

X 가 그룹 X¹이고, R¹, R²및 Q 가 H 인 구아니딘 출발 물질 Ⅲ 는 예컨대 구아니딘 Ⅲ의 T가 CH₂인지 T 가 O 인지에 따라 3-피콜릴아민 또는 2-아미노-메틸-4-벤질모르폴린으로 부터 출발하여 EP-A-468231 에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 광학적으로 활성인 구아니딘 Ⅲ 의 제조를 위해서는 실시예 36B 에서 기술된 공정을 채택할 수 있다. N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드는 에탄올 및 염산 중에서 (RS)-N-피페리딘-3-일메틸 벤즈아미드로 촉매적(Pd/C)으로 수소화된다. 메틸렌 클로라이드 중에서 D-만델산과의 염 형성에 의하여 디에틸 에테르를 첨가한 후 (R)-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드 만델레이트의 결정화가 이루어진다. 그 다음, 트리에틸아민 및 포름아미딘설폰산을 사용하여 DMF 중에서 이 화합물을 아미딘화시킨다. 생성 만델레이트 용액을 진한 염산중에서 가열함으로써 X 가 그룹 X¹이고 Q, R¹및 R²가 H 인 일반식(Ⅲ)의 (S)-구아니딘을 얻을 수 있다.

X 가 X²이고 Q, R¹¹및 R²¹이 H 인 구아니딘 Ⅲ 은 예컨대 하기 실시예 67 a) b) 에 기술된 바와 같이 하기 반응 도식(4)에 따라 X 가 X¹이고, T 가 CH₂이고 Q, R¹및 R²가 H 인 화합물과 유사하게 제조할 수 있다:

R¹및 R²중의 하나 또는 R¹¹과 R²¹중의 하나가 H 가 아닌 구아니딘(Ⅲ)은 예컨대 하기 실시예 48 a) b) c)에 기술된 바와 같이 하기 반응도식(5)의 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ 화합물을 통하여 제조될 수 있다:

따라서, 아민 Ⅲ 은 헥산 및 물 중에서 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 및 1N 소디움 하이드록사이드 용액과 반응한 다음 벤질 클로로포르메이트와 반응한다. Boc 그룹은 에틸 아세테이트 중의 염산 용액을 사용하여 생성 화합물 Ⅸ 로 부터 제거된다. 이 생성물은 트리에틸아민 및 포름아미딘설폰산을 사용하여 DMF 중에서 화합물 X 로 전환된다. 화합물 Ⅹ 의 아미디노 그룹을 보호하기 위하여, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중의 에틸 클로로포름과 반응시킨다. Z 그룹의 하이드로촉매 절단에 의하여 X 가 그룹 X¹이고 R¹과 R²중의 하나가 에톡시카보닐인 피페리딘 유도체 Ⅲ 을 얻는다. 상응하는 모르폴린 유도체 Ⅲ(T = 0)는 유사한 방법으로 얻을 수 있다.

구아니딘 Ⅲ 에 존재하는 아미디노 그룹을 Boc 그룹으로 보호하기 위하여, X 유형의 구아니딘은 디옥산 중의 디-t-부틸 디카보네이트(에틸 클로로 포르메이트 대신에)와 반응시킬 수 있다.

Q 가 H 가 아닌 구아니딘 Ⅲ 은 예컨대 하기 실시예 9a) 내지 d) 에 기술된 바와 같이, 다음 반응 (6) 및 (7) 에 따라 제조할 수 있다.

Q 가 H 가 아니고 T 가 O 인 구아니딘 Ⅲ 는

a) 디옥산 중에서 2-아미노메틸-4-벤질모르폴린(J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413)을 디-t-부틸 디카보네이트와 반응시키고,

b) Boc 로 보호된 생성된 아민을 DMF 중에서 NaH 및 브로마이드 Q-Br 과 반응시키고,

c) Pd/C 존재하에 에탄올에서 수소화 반응에 의하여 생성물로부터 벤질 그룹을 제거하고,

d) 화합물 Ⅳ 에 대해 상기에서 기술한 바와 같이 생성 모르폴린 유도체를 아미딘화시키고, Boc 그룹을 제거함으로써 얻어진다.

아민 출발 물질 Ⅳ 는 W 가 Boc 또는 Z 와 같은 보호그룹인 다음 반응(8)에 따라서 제조된다:

Q 가 H 가 아닌 화합물 Ⅳ 을 제조하기 위하여, 1 차 아민 Ⅶ[하기 실시예 12 a) 내지 g) 및 EP-A-468231 에서 기술된 바와 같은 3-하이드록시메틸피페리딘으로 부터 제조]을 휘니그(Hunig) 염기 및 브로마이드 Q-Br 과 같은 염기와 반응시켜 2 차 아민 Ⅷ 를 얻는다. 그 다음 산 Ⅱ 를 아민 Ⅷ(상기 커플링 Ⅱ + Ⅲ 에서 기술한 바와 같이)와 커플링시킨다. 그 다음 Boc 보호 그룹을 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 중의 p-톨루엔설폰산 또는 에틸아세테이트 중의 염화 수소 용액을 이용하여 제거한다. Z 보호 그룹의 분해는 Pd/C 의 존재하에 에탄올에서 수소화반응에 의하여 이루어진다. Q 가 H 인 화합물 Ⅳ 의 제조를 위하여 산 Ⅱ 를 아민 Ⅶ(Ⅷ 대신에)와 커플링시킨다.

M 이 그룹 M¹이고 R⁵가 NHCOCOO-저급알킬인 아민 출발 물질 Ⅳ 의 제조는 R⁵가 아지도 그룹인 일반식 Ⅳ 의 화합물을 통하여 이루어진다. 아지도를 NHCOCOO-저급 알킬로 전환하는 것은 촉매 수소화 반응(메탄올 중의 Pd/C)후 메틸렌클로라이드 중의 피리딘의 존재하에서 모노-저급 알킬옥살릴 클로라이드와의 반응에 의하여 생성된 아미노 그룹을 NHCOCOO-저급 알킬로 전환시킴으로써 이루어질 수 있다. 메틸렌 클로라이드 중의 휘니그 염기의 존재하에서 피라진-카복실산을 모노-저급 알킬 옥살릴 클로라이드 대신에 사용할 경우 M 이 M¹이고 R⁵가 NHCO-피라지닐인 화합물 Ⅳ 을 얻는다.

더욱이, 하기 많은 실시예에서, 일반식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ 의 특정 화합물의 제조에 관한 자세한 사항을 기술하고 있다.

X 가 X¹그룹이고 R¹, R²및 Q 중 적어도 하나가 H 가 아니거나 또는 X 가 그룹 X²인 일반식 Ⅲ의 화합물 뿐만아니라 M 이 그룹 M¹이거나 또는 X³가 그룹 X³²일 경우 또는 X 가 그룹 R³¹이고 동시에 Q 가 H 가 아닐 경우 및/또는 A 가 알킬 또는 시클로알킬일 경우, M 은 그룹 M²내지 M⁸중의 하나인 화학식 Ⅳ의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 목적 화합물이다.

일반식 Ⅰ의 화합물, 그의 용매화물 및 그의 염은 트롬빈-유도 혈소판 응집 뿐만아니라 혈장 피브리노겐의 트롬빈-유도 응고를 억제한다. 이 화합물은 혈소판-유도 응고 뿐만 아니라 혈장성 혈액 응고에도 영향을 미친다. 그러므로 이 화합물은 하이알린 트롬빈의 형성 및 혈소판-풍부 트롬빈의 형성을 특히 억제하며 혈전증, 발작, 심근경색, 염증 및 죽상 동맥 경화증과 같은 질병의 예방 또는 억제에 사용할 수 있다. 또한 이들 화합물들은 종양 세포에 영향을 미치며 전이의 형성을 억제한다. 따라서 이들 혼합물도 종양치료제로 사용될 수 있다.

가능한한 높은 특이성을 가지는 화합물을 얻고 동시에 발생가능한 부작용을 피하기 위해서는 상기 화합물에 의한 트롬빈 및 기타 세린 프로테아제의 차별적 억제가 바람직하다. 시험된 다른 세린 프로테아제와 마찬가지로, 가장 비특이적인 세린 프로테아제인 트립신은 가장 광범위한 억제제에 의해 쉽게 억제되기 때문에 트립신 억제 대 트롬빈 억제 비율을 화합물의 특이성의 일반적 측정수치(하기 표에서 q)로 삼았다.

다른 기질을 사용하더라도 트롬빈과 트립신의 억제를 직접 비교할 수 있도록 하기 위해서, 기질 및 효소 농도에 독립적인 억제 상수 Ki 을 억제의 측정수치로서 측정하였다.

상기 프로테아제의 촉매 활성의 억제를 측정하기 위하여 특이적인 발색 펩티드 기질을 사용할 수 있다. 상기 화합물에 의한 트롬빈 및 트립신의 아미드 분해 활성의 억제는 하기와 같이 측정하였다.

실온에서 미세적정 플레이트에서 측정을 실시하였다. 이를 위하여, 플레이트 각 웰에서 150㎕의 완충액(50mM Tris, 100mM NaCl, 0.1% 폴리에틸렌 글리콜 pH 7.8)을 DMSO 중에 용해하고 완충액으로 희석한 억제제 50㎕ 과 혼합하고 인간의 트롬빈 25㎕(최종농도 0.5nM)를 첨가하였다. 10 분간 배양한 후, 발색 기질 S-2238(H-D-Phe-Pip-Arg-파라니트로아닐린, Kabivitrum 사, 최종농도 10 또는 50μM)을 첨가하여 반응을 개시하고 반응속도 미세적정 플레이트 측정기에서 5 분간 분광 측정법으로 기질의 가수분해를 측정하였다. 억제 그래프를 얻은 후, 문헌 [Biochem, J. 55, 1955, 170-171]에 기술된 방법에 따라 Ki 수치를 측정하였다. 트립신의 억제는 200 및 750μM 최종 농도의 기질 (H-D-Val-Leu-Lys-파라니트로아닐린)을 사용하여 유사하게 실시하였다. 그 결과를 다음 표에 도시하였다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 낮은 독성을 가진다. 즉, 표에 도시된 실시예 생성물은 쥐에 정맥내 투여하였을때 125 내지 500mg/kg 의 LD50 을 가진다.

상기 언급한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 용매화물 또는 그의 염을 함유하는 약제는 본 발명의 목적에 속하며 상기 하나 이상의 상기 화합물, 그 용매화물 또는 그 염 및 필요하다면 기타 치료 효과 물질을 갈레노스 제형으로 만드는 것을 포함하는, 약제의 제조방법도 본 발명의 목적 대상에 속한다. 이들 제형은 당의정, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구투여되거나 또는 좌약 형태로 직장에 투여하거나 또는 분무될 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 주사 용액 형태로 비경구적 방법으로 투여될 수도 있다.

정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성물질을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 부형제로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로는 예컨대 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 바람직하다. 그러나 활성성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 대개 부형제를 필요로하지 않는다. 용액제제 및 시럽을 위한 부형제로는 예컨대 물, 폴리올, 사카로스, 전환당 및 글루코스 등이 바람직하고 주사 용액제를 위한 부형제로는 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유가 바람직하고 좌약을 위한 부형제로는 중성 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 고체 폴리올 등이 바람직하다. 또한 약제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 피복제 또는 산화방지제 등을 포함할 수 있다.

상기 질병의 예방 또는 억제를 위한 활성 물질의 투여량은 매우 다양하며 물론 각각의 특정 경우에 개개의 필요량에 따라 조정할 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 예컨대 정맥내 또는 피하 투여의 경우에 성인의 경우 1 일당 약 0.1 내지 20mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 4mg/kg 투여량이 바람직하며, 주어진 상한을 초과하거나 그 이하일 수 있다.

[실시예 1]

메틸렌 클로라이드 21㎖ 중의 t-부틸-(S)-N-시클로헥실-N-[(에톡시카보닐)메틸]-3-(2-나프틸설폰아미도)숙시나메이트 0.85g 용액을 트리플루오로아세트산 2.4㎖ 로 0℃ 에서 처리하고 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 얻은 포말을 DMF 13㎖ 에 용해하고 4-에틸모르폴린 0.98㎖, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 0.68g 및 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 0.43g 으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피시킨 다음 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물 16:2:1:1 로 크로마토그래피시켰다. N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-시클로헥실글리신 에틸 에스테르 디아세테이트 0.85g 을 단리하였다. Fab-MS: 629.3 (M + H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 4-에틸모르폴린 3.78㎖, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 4.42g 및 DMF 8㎖ 중의 N-시클로헥실글리신 에틸 에스테르(J. Heterocycl. Chem. 23, 1986, 929-933) 2.25g 용액을 DMF 50㎖ 중의 N-Boc-L-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 2.89g 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 분리하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 1:1 로 크로마토그래피시켰다. t-부틸-(S)-3-(1-t-부톡시포름아미도)-N-시클로헥실-N-[(에톡시카보닐)메틸]숙시나메이트 4.5g 을 단리하였다. Fab-MS: 457(M + H)⁺.

b) 아세토니트릴 22㎖ 중의 상기 a)의 생성물 2.1g 용액을 교반하면서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 2.2g 으로 처리하였다. 그 다음 용액을 증발시키고 건조하였다. 잔사 2.4g 을 디옥산 45㎖ 에 용해하고 디옥산 15㎖ 중의 β- 나프틸 설포클로라이드 1.56g 용액으로 처리하였다. 물 19㎖ 중의 중탄산나트륨 1.9g 을 첨가하였다. 교반후, 반응 혼합물을 얼음에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 헥산-에틸 아세테이트 4:1 로 크로마토그래피시켰다. t-부틸-(S)-N-시클로헥실-N-[(에톡시카보닐)메틸]-3-(2-나프틸설폰아미도)숙시나메이트 0.85g 을 얻었다. Fab-MS: 547(M+H)⁺.

[실시예 2]

2. A) 실시예 1 과 유사하게 다음 화합물들을 제조하였다:

a) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로프로필글리신 에틸 에스테르 아세테이트, MS(이온 스프레이): 587.3(M+H)⁺,

b) 에틸 [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]벤질아미노]아세테이트 아세테이트, MS(이온 스프레이): 637.3(M+H)⁺,

c) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로헥실글리신 메틸 에스테르 아세테이트, MS(이온 스프레이): 629.4(M+H)⁺,

d) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, MS(이온 스프레이): 561.5(M+H)⁺,

e) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-이소프로필글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, MS(이온 스프레이): 589.0(M+H)⁺,

f) 에틸 (S)-[N-알릴-[3-[(S)-1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]아미노]아세테이트 하이드로클로라이드, MS(이온 스프레이): 587.0(M+H)⁺,

g) 에틸 N-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]부틸아미노]아세테이트 하이드로클로라이드, MS(이온 스프레이): 603.2(M+H)⁺,

h) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(사이클로프로필메틸)글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 601.2(M+H)⁺,

i) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-에톡시카보닐메틸-N1-사이클로펜틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)숙신아미드 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 615.2(M+H)⁺,

j) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-루신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 603.0(M+H)⁺,

k) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로프로필-β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 601.3(M+H)⁺,

l) 에틸 (S)-3-[알릴-[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]아미노]프로피오네이트 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 601.2(M+H)⁺,

m) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-부틸-N1-(2-에톡시카보닐에틸)-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 하이드로클로라이드, MS (이온 스프레이): 617.5(M+H)⁺,

n) 에틸 (S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N-펜틸-프로피오닐아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (1:1), MS (이온 스프레이): 617.1(M+H)⁺,

2.B) 출발 물질의 제조:

2.B)a) 에틸 3-브로모프로피오네이트 14.0㎖을 톨루엔 100㎖ 중의 시클로프로필아민 15.4㎖용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 90℃ 까지 가열하였다. 계속해서, 침전된 염을 여과하여 제거하고 여액을 증류하였다. N-시클로프로필-β-에틸에스테르 9.5g 을 얻었다. Fab-MS: 157(M+H)⁺,

2.B)b) 시클로프로필아민 대신에 각각 알릴아민 및 부틸아민을 사용하여 2.B)a) 의 방법과 유사하게 다음 화합물들을 제조하였다:

1) N-알릴-β-알라닌 에틸 에스테르, Fab-MS: 157(M⁺),

2) 에틸 3-부틸아미노프로피오네이트, Fab-MS: 173(M⁺),

2.B)c) N-시클로헥실글리신 에틸 에스테르 대신에 N-치환된 글리신 에스테르를 사용하여 실시예 1a) 에서와 유사하게 다음 트리에스테르를 얻었다:

2.B)c)1) t-부틸 (S)-2-(2-t-부톡시포름아미도)-N-사이클로프로필-N-[(에톡시카보닐)메틸]숙시나메이트, Fab-MS: 415 (M+H)⁺,

2.B)c)2) t-부틸 (S)-N-벤질-3-부톡시카보닐아미노-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 465.2(M+H)⁺,

2.B)c)3) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-사이클로헥실-메틸-N-메톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 457.3 (M+H)⁺,

2.B)d) 실시예 1b)에서와 유사하게 다음 화합물들을 제조하였다:

2.B)d)1) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시 카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)숙시나메이트, Fab-MS: 505 (M+H)⁺,

2.B)d)2) t-부틸 (S)-N-벤질-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 555.2 (M+H)⁺,

2.B)d)3) t-부틸 (S)-N-사이클로헥실메틸-N-메톡시카보닐-메틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 547.2 (M+H)⁺,

2.B)e) 4-에틸모르폴린 10.6㎖, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 4.6g, 4-디메틸아미노피리미딘 244㎎ 및 사코신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 3.1g 을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중의 N-Boc-L-아스파트산-β-t-부틸 에스테르 5.78g 용액에 계속해서 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각한 5% 포타슘 하이드로겐 설페이트-10% 포타슘 설페이트 용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하고 증발시키고 잔사를 실리카겔상의 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 크로마토그래피시켰다. t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-에톡시카보닐메틸-N-메틸숙시나메이트 6.8g을 얻었다. MS (이온 스프레이): 389.1 (M+H)⁺,

2.B)f) 사코신 에틸 에스테르 대신에 N-치환된 글리신 에스테르를 사용하여 2.B)e) 에서와 유사하게 다음 트리테스테르를 얻었다:

2.B)f)1) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-에톡시-카보닐메틸-N-이소프로필-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 417.1 (M+H)⁺,

2.B)f)2) t-부틸-(S)-N-알릴-N-[(에톡시카보닐)메틸]-3-(1-t-부톡시포름아미도)숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 415.2 (M+H)⁺,

2.b)f)3) N-[N,3-비스-(t-부톡시카보닐)-L-알라닐]-N-부틸글리신 에틸 에스테르, MS (이온 스프레이): 431.2 (M+H)⁺,

2.B)f)4) N-[N,3-비스(t-부톡시카보닐)-L-알라닐]-N-(사이클로프로필메틸)글리신 에틸에스테르, MS (이온 스프레이): 428.2 M⁺,

2.B)f)5) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-사이클로펜틸-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 443.3 (M+H)⁺,

2.B)f)6) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N4-사이클로부틸-N4-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 429.2 (M+H)⁺,

2.B)f)7) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-t-부틸-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 431.2 (M+H)⁺,

2.B)f)8) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-에톡시-카보닐메틸-N-펜틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 445.3 (M+H)⁺,

2.B)g) 사코신 에틸 에스테르 대신에 L-루신 에틸 에스테르를 사용하여 2.B)e) 와 유사한 방법에 따라 N-[N,3-비스(t-부톡시카보닐)-L-알라닐]-L-루신 에틸 에스테르를 얻었다. Fab-MS: 431.2 (M+H)⁺,

2.B)h) 실시예 2.B)a) 및 b) 에 따라 제조된 에스테르를 사용하여 2.B)e) 에서와 유사하게 다음 트리에스테르를 제조하였다:

2.B)h)1) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-시클로프로필-N-(2-에톡시카보닐에틸)-숙시나메이트 MS: 429(M+H)⁺,

2.B)h)2) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-알릴-N-(2-에톡시카보닐-에틸)숙시나메이트, MS: 429(M+H)⁺,

2.B)h)3) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-부틸-N-(2-에톡시카보닐-에틸)숙시나메이트, MS(이온 스프레이): 445.6 (M+H)⁺,

2.B)i) 디옥산 80㎖ 중의 t-부틸 (S)-3-부톡시카보닐아미노-N-에톡시카보닐메틸-N-메틸숙시나메이트 6.7g 용액을 p-톨루엔설폰산 일수화물 8.2g 으로 처리하였다. 교반 후, 1N 수산화 나트륨 용액 43.1㎖, 중탄산나트륨 4.34g 및 디옥TKS 37㎖ 중의 2-나프틸 설포클로라이드 7.8g 용액을 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 얼음-냉각된 5% 황산수소칼륨-10% 포타슘 설페이트 용액에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 묽은 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(3:1)로 크로마토그래피시켜 t-부틸 (S)-N-[(에톡시카보닐)-메틸]-N-메틸-3-(2-나프틸설폰아미도)숙시나메이트 2.0g 을 단리하였다. MS(이온 스프레이): 479.9(M+H)⁺,

2.B)j) 실시예 2.B)e) 의 트리에스테르 대신에 실시예 2.B)f), g) 및 h) 의 트리에스테르를 사용하여 2.B)i) 에서와 유사하게 다음 디에스테르를 제조하였다.

2.B)j)1) N-[3-(t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]-N-이소프로필글리신 에틸 에스테르, Fab-MS: 433 (M-t-부톡시),

2.B)j)2) N-알릴-N-[3-(t-부톡시카보닐)-N2-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]글리신 에틸 에스테르, MS(이온 스프레이): 505.0(M+H)⁺,

2.B)j)3) t-부틸 (S)-N-부틸-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(이온 스프레이): 54.3(M+H)⁺,

2.B)j)4) N-(사이클로프로필메틸)-N-[4-t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]글리신 에틸 에스테르, Fab-MS: 445 (M-t-부톡시),

2.B)j)5) t-부틸 (S)-N-사이클로펜틸-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(이온 스프레이): 533.0(M+H)⁺,

2.B)j)6) t-부틸 (S)-N-사이클로펜틸-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(이온 스프레이): 519.1(M+H)⁺,

2.B)j)7) t-부틸 (S)-N-t-부틸-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 521.1(M+H)⁺,

2.B)j)8) 에틸 (S)-2-[(S)-3-t-부톡시카보닐-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-4-메틸펜타노이트, MS (이온 스프레이): 521.0(M+H)⁺,

2.B)j)9) 에틸 N-[3-(t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸-설포닐)-L-알라닐]-N-사이클로프로필-β-알라닌 에틸 에스테르, MS (이온 스프레이): 517.1(M+H)^_,

2.B)j)10) 에틸 N-알릴-N-[0-t-부틸-N-(나프탈렌-2-일-설포닐)-L-아스파틸]-β-알라닌 에틸 에스테르, MS (이온 스프레이): 519.4(M+H)⁺,

2.B)j)11) t-부틸 (S)-N-부틸-N-(2-에톡시카보닐에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트, Fab-MS: 479 (M-이소부틸 에스테르),

2.B)j)12) t-부틸 (S)-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N-펜틸숙시나메이트, Fab-MS: 479 (M-이소부틸 에스테르).

[실시예 3]

에탄올 6㎖ 중의 N-[N4-[[(S)-2-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-시클로헥실글리신에XLF 에스테르 디아세테이트(실시예 1) 0.85g 용액을 1N 수산화나트륨 용액 6.0㎖ 로 처리하였다. 1N 염산 6.0㎖ 을 첨가하고 교반한 후 용액을 증발시키고 잔사를 RP-18 컬럼상에서 아세토니트릴-물로 크로마토그래피시켰다. N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피레리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-시클로헥실글리신 0.25g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 601.3 (M+H)⁺.

[실시예 4]

실시예 2.A) 의 에스테르를 출발 물질로하여 실시예 3에서와 유사하게 다음 산들을 제조하였다:

a) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로프로필글리신, MS (이온 스프레이): 559.0(M+H)⁺,

b) [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-벤질아미노]-아세트산, MS (이온 스프레이): 609.1(M+H)⁺,

c) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로헥실글리신, MS (이온 스프레이): 615.4(M+H)⁺,

d) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸글리신, MS (이온 스프레이): 532.9 (M+H)⁺,

e) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-이소프로필글리신, MS(이온 스프레이): 561.2(M+H)⁺,

f) [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]알릴아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 557.2(M-H)^-,

g) [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]부틸아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 575.3(M+H)⁺,

h) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(사이클로프로필메틸)글리신, MS (이온 스프레이): 573.3(M+H)⁺,

i) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-카복시메틸-N1-사이클로펜틸-2-(나프탈렌-2-설포닐-아미노)숙신아미드, MS (이온 스프레이): 587.2(M+H)⁺,

j) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-루신, MS (이온 스프레이): 575.1(M+H)⁺,

k) (S)-[[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]사이클로프로필아미노]프로피온산, MS (이온 스프레이): 573.2(M+H)⁺,

l) (S)-3-[알릴-[3-[(S)-1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]아미노]프로피온산, MS (이온 스프레이): 573.3(M+H)⁺,

m) 3-[(S)-3-[(S)-[1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-N-부틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)프로피오닐아미노]프로피온산, MS (이온 스프레이): 589.4 (M+H)⁺,

n) [(S)-[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-펜틸-아미노아세트산, MS (이온 스프레이): 589.5 (M+H)⁺,

[실시예 5]

에탄올 4㎖ 및 물 1㎖ 중의 [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-1-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐-아미노)-프로피오닐]알릴아미노]아세트산(실시예 4.f) 50㎎ 용액을 Pd/C 10㎎ 으로 처리하고 정상 온도에서 수소화 시켰다. 4시간 후 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. [(S)-3-[(S)-2-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸 카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]-프로필-아미노아세트산 50㎎ 을 얻었다. MS (이온 스프레이): 561.3 (M+H)⁺,

[실시예 6]

(S)-3-[알릴-[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]아미노]프로피온산(실시예 4.1)로 부터 실시예 5와 유사하게 3-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸 카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]프로필아미노]프로피온산을 얻었다. MS (이온 스프레이): 575.2 (M+H)⁺.

[실시예 7]

A) 한편으로는 (S)-1-아민디노-3-(아미노메틸) 피페리딘 디하이드로클로라이드 대신에 rac-2-아미노메틸-4-모르폴린카복스아미딘 트리플루오로 아세테이트로 부터 다른 한편으로는 실시예 2.B)i) 및 j) 의 디에스테르로 부터 실시예 1 에서와 유사하게 다음 에스테르를 얻었다:

a) 에틸 3-[N-[(S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필아미노]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 603.4 (M+H)⁺,

b) 에틸 3-[N-알릴-[(S)-3-(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐-아미노)-프로피오닐]-아미노]-프로피오네이트 트리플루오로아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 603.5 (M+H)⁺:

B) 트리플루오로아세테이트 출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.

a) 디옥산 250㎖ 중의 rac-2-(아미노메틸)-4-벤질-모르폴린 23.3g 용액을 디옥산 250㎖ 중의 디-t-부틸 디카보네이트 27.1g 으로 처리하였다. 교반 후 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 3:1 로 크로마토그래피시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드-헥산으로 부터 재결정하였다. t-부틸 rac-[(4-벤질-2-모르폴리닐)메틸]-카바메이트 25.6g 을 얻었다.

b) 에틸 아세테이트 50㎖ 및 아세트산 50㎖ 중의 단계 a) 생성물의 용액을 Pd/C 2.6g 으로 처리하고 5 시간 동안 정상 조건하에서 수소화하였다. 여과 및 증발 후, 잔사를 DMF 230㎖ 중에 용해하고 트리에틸아민 46㎖ 및 포름아미딘설폰산 10.8g 로 처리하였다. 교반 후 반응혼합물을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 건조 및 증발시킨 후 t-부틸 rac-[(4-아미디노-2-모르폴리닐)메틸]카바메이트 헤미설파이트를 얻었다.

c) 단계 b) 에서 얻어진 물질 6.5g 을 메틸렌 클로라이드 50㎖ 에 현탁하고 0℃ 에서 TFA 20㎖ 로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸렌 클로라이드 및 톨루엔과 함께 공비 증류시켰다. Rac-2-(아미노메틸)-4-모르폴린카복스아미딘 트리플루오로아세테이트를 단리하였다.

[실시예 8]

실시예 7 의 에스테르로 부터 실시예 3 에서와 유사하게 다음 산 화합물들을 얻었다.

a) 3-[(S)-3-[(R,S)-4-아미노-이미노-메틸모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-N-시클로프로필-프로피오닐아미노]-프로피온산, MS(이온 스프레이): 575.5(M+H)⁺,

b) 3-[N-알릴-[(S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(니프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노-프로피온산, MS(이온 스프레이): 575.4 (M+H)⁺.

[실시예 9]

메틸렌 클로라이드 23㎖ 중의 N-[3-(t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]-N-시클로프로필-β-알라닌 에틸에스테르(실시예 2.B)j)9) 1.4g 용액을 2℃ 에서 트리플루오로아세트산 4.1㎖ 로 처리하였다. 실온에서 5 시간 교반한 후, 용액을 증발시키고 잔사를 DMF 23㎖ 에 용해하고 4-에틸모르폴린 1.7㎖, BOP 1.2g 및 rac-3-[[(2-하이드록시에틸)-아미노]메틸]-1-피페리딘카복스아미딘 디하이드로클로라이드 0.8g 으로 처리하였다. 교반 후 반응 용액을 증발시키고 잔사를 RP-18컬럼상에서 물-아세토니트릴로 크로마토그래피시켰다. 에틸 3-[(S)-3-[(R,S)-N-(1-아미노-이미노-메틸-피페리딘-3-일메틸)-2-하이드록시-에틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-N-시클로프로필-프로피오닐아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1:1) 0.7g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 645.5 (M+H)⁺,

[피페리딘 카복스아미딘 출발물질의 제조]

a) 디옥산 100㎖ 중의 디-t-부틸 디카보네이트 31.6g을 디옥산 250㎖ 중의 N-(2-하이드록시에틸)-3-피콜릴아민 20g 용액에 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 시켰다. t-부틸 (2-하이드록시에틸)(3-피리딜메틸)카바메이트 29.8g 을 얻었다. EI-MS: 253 (M+H)⁺.

b) 단계 a) 에서 얻은 물질을 에탄올 150㎖ 에 용해하고 산화 알루미늄상의 루테늄 3g 으로 처리하고 100 바아 압력, 60℃ 에서 24 시간 동안 수소화하였다. 여과 후, t-부틸 rac-(2-하이드록시에틸)-(3-피페리디닐메틸)-카바메이트를 정량적으로 얻었다. EI-MS: 259 (M+H)⁺.

c) DMF 500㎖ 중의 단계 b) 생성물을 용액을 트리에틸아민 51㎖ 및 포름아미딘 설폰산 12.1g 으로 처리하였다. 교반 후, 침전된 물질을 여과 제거하고 에탄올-물(1:1)에 용해하고 여과하고 여액을 에탄올로 공비증류시켰다. 잔사를 에테르로 현탁하고 흡입 여과로 제거하였다. t-부틸 rac-[(1-아미디노-3-피페리디닐)메틸]-(2-하이드록시에틸)카바메이트 헤미설파이트 24.1g 을 얻었다. Fab-MS: 301 (M+H).

d) 단계 c) 에서 얻은 생성물 10.0g 을 메틸렌 클로라이드 90㎖ 및 메탄올 10㎖ 에 용해하고 에틸 아세테이트 중의 4M 염산 용액 100㎖ 로 0℃ 에서 처리하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 증발시켜 rac-3-[[(2-하이드록시에틸)아미노]-메틸]-1-피페리딘 카복스아미딘 디하이드로클로라이드를 정량적으로 얻었다. Fab-MS: 201 (M+H)⁺.

[실시예 10]

실시예 9 의 에스테르로 부터 실시예 3 에서와 유사하게 (S)-N4-[(R,S)-1-아미노-이미노-메틸-피페리딘-3-일메틸]-N1-(2-카복시에틸)-N1-(시클로프로필-N4-(2-하이드록시에틸)-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드를 얻었다. MS(이온 스프레이): 617.5 (M+H)⁺.

[실시예 11]

메틸렌 클로라이드 3㎖ 중의 t-부틸 (S)-헥사하이드로-β-(2-나프틸설폰아미도)-γ-옥소-1H-아제핀-1-부티레이트 0.45g 용액을 트리플루오로 아세트산 1.5㎖ 로 0℃ 에서 처리하였다. 교반한 후, 용액을 툴루엔으로 공비 증류시키고 건조시켰다. 잔사를 DMF 8㎖ 에 용해하고 4-에틸모르포린 0.38㎖, BOP 0.49g 및 rac-3-[[(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1-피페리딘-카복스 아미딘 디하이드로 클로라이드(실시예 9d) 0.3g 으로 처리하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 증발시키고 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물(6:2:1:1)로 크로마토그래피시켰다. 생성물-함유 분획을 증발시키고 잔사를 Dowex(아세테이트 형) 에서 메탄올-물(9:1)로 여과하였다. (S)-N-[[(R,S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N-(2-하이드록시에틸)헥사하이드로-β-2-나프틸설폰아미도-1H-1-아제핀부티르아미드 디아세테이트 0.4g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 587.2 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 헥사메틸렌이민 1.37㎖, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 2.3g 및 디메틸아미노피리딘 122㎎ 을 메틸렌클로라이드 50㎖ 중의 N-Boc-L-아스파트산 β-t-부틸에스테르 2.89g 용액에 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각한 5% 황산 수소칼륨-10% 황산칼륨 용액에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 건조 및 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켰다. t-부틸(S)-β-(1-t-부톡시포름아미도)헥사하이드로-γ-옥소-1H-아제핀-1-부티레이트 2.9g 을 얻었다. Fab-MS: 371.2 (M+H)⁺.

b) 디옥산 10㎖ 중의 단계 a) 생성물 1.02g 용액을 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 1.31g 으로 처리하였다. 교반 후, 1N 수산화나트륨 용액, 디옥산 5㎖ 중의 2-나프틸 설포클로라이드 0.93g 및 중탄산나트륨 0.7g 을 얼음 냉각하면서 계속해서 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 얼음으로 냉각한 5% 황산 수소 칼륨-10% 황산 칼륨 용액에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 건조하고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 크로마토그래피시켜 t-부틸 (S)-헥사하이드로-β-(2-나프틸설폰아미도)-γ-옥소-1H-아제핀-1-부티레이트 0.55g 을 단리하였다. MS(이온 스프레이): 483.1 (M+H)⁺.

[실시예 12]

p-톨루엔설폰산 일수화물 1.3g 을 t-부틸 (S)-3-[N-[(S)-4-(아제판-1-일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-4-옥소부티릴]-N-에톡시카보닐메틸아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 1.9g 용액에 첨가하였다. 교반후, 용액을 증발시키고 잔사를 건조시키고, DMF 25㎖ 중에 용해하고 트리에틸아민 1.9㎖ 및 포름아미딘설폰산 450㎎ 으로 처리하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 RP-18 컬럼상에서 물-아세토니트릴로 크로마토그래피시켰다. 에틸 [[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-[(S)-4-(아제판-1-일)-3-(나프틸-2-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴]아미노]아세테이트 헤미설파이트 0.7g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 629.2 (M+H)⁺.

[에스테르 출발 물질의 제조]

a) 디옥산 500㎖ 중의 디-t-부틸 디카보네이트 211.2g 용액을 온도가 25℃ 를 초과하지 않도록 하면서 디옥산 1500㎖ 중의 rac-3-하이드록시메틸피페리딘 92.9g 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 헥산 800㎖에 현탁하고 여과하였다. rac-n-t-부틸옥시카보닐-3-하이드록시메틸피페리딘 120.7g 을 얻었다. 융점 78℃.

b) 메틸렌 클로라이드 4000㎖ 중의 단계 a) 생성물 100g 용액을 피리딘 56.2㎖ 로 처리하고 0℃ 까지 냉각하였다. 온도가 10℃ 를 초과하지 않도록 하면서 부티릴 클로라이드 58.3㎖ 을 적가하였다. 교반 후, 현탁액을 여과하고 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 넣었다. 유기층을 10% CuSO₄수성 용액으로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔을 통과시켜 여과하고 헥산:에틸 아세테이트(8:2)로 용출시켰다. t-부틸 rac-3-(부틸옥시메틸)-1-피페리딘카복실레이트 119.7g 을 얻었다.

c) 단계 b) 의 생성물 116.6g 을 0.1M 염화 나트륨 용액 2ℓ 및 0.1M 인산나트륨 완충용액 pH 7.0 에 유화시켰다. 1.0N 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.0 에 조정하고 0.1M 염화나트륨 10㎖ 중의 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로 부터 얻은 지질 단백질 리파제(Lipase P-30, Amano) 1.00g 을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 교반하면서 2.0N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 를 7.0 에 유지하였다. 14 시간 후 염화메틸렌 500㎖ 을 첨가하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기층을 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 잔사를 크로마토그래피시켜 t-부틸 (S)-3-하이드록시메틸-1-피레리딘 카복실레이트 36.6g 을 얻었다. 융점 89-90℃ [α]²⁵ ₃₆₅= +53.5°(C = 1.0, Et0H).

d) 단계 C 의 에스테르 분획 65.7g 을 0.1M 염화나트륨 용액 1.15ℓ 및 0.1M 인산나트륨 완충용액(pH 7.0) 45㎖ 에 유화시키고 0.1M 염화나트륨 용액 5㎖ 중의 리파제(Lipase P-30) 0.50g 으로 처리하였다. 교반하면서 2.0N 수산화나트륨을 첨가하여 pH 를 7.0 으로 유지시켰다. 40 시간 후, 염화메틸렌 400㎖ 을 첨가하여 반응을 종결시키고 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 잔사를 크로마토 그래피시켜 t-부틸 (R)-3-(부티릴옥시메틸)-1-피페리딘카복실레이트 49.5g 을 얻었다. 이것을 에탄올 250㎖ 에 용해하고 2N 수산화나트륨 용액 88㎖ 로 처리하고 하룻밤 동안 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 200㎖ 에 넣고 물로 세척하고 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고 유기cmd을 건조 및 농축하였다. 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 잔사를 크로마토그래피시켜 t-부틸 (R)-3-하이드록시메틸-1-피페리딘카복실레이트 33.7g 을 얻었다. [α]²⁵ ₃₆₅= -60.7°(C = 1.0, EtOH).

e) 피리딘 100㎖ 중의 단계 d) 생성물 5.0g 용액을 p-클로로설포닐 클로라이드 5.4g 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반한 다음, 증발시키고 에틸 아세테이트 200㎖ 에 첨가하고 물 및 10% CuSO₄수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 여과하고 헥산-에틸 아세테이트(8:2)로 용출시켰다. t-부틸 (R)-3-(p-클로로페닐-설포닐옥시메틸)-1-피페리딘카복실레이트 6.5g 을 얻었다.

f) DMF 50㎖ 중의 단계 e) 생성물 용액을 나트륨 아자이드 3.25g 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 15 시간 교반한 다음 증발시켰다. 잔사를 물 및 에테르에 첨가하고 물로 세척하였다. 에테르 층을 건조시키고 증발시켰다. t-부틸 (R)-3-아지도메틸-1-피페리딘카복실레이트 4.0g 을 얻었다.

g) 1) 에탄올 100㎖ 중의 단계 f) 생성물 용액을 산화 백금 0.6g 의 존재하에 수소 1 바아 압력하에서 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 여과하고 메탄올로 용출시켰다. t-부틸 (S)-3-아미노메틸-1-피페리딘카보실레이트 3.4g 을 얻었다. [α]_D ²⁵= 17.7°(C = 0.6, EtOH).

g)2) e), f) 및 G)1)과 유사하게, t-부틸 (S)-3-하이드록시-메틸-1-피페리닌카복실레이트로부터 t-부틸 (R)-3-아미노메틸-1-피페리딘카복실레이트를 얻었다. [α]_D ²⁵= +23.0°(C = 0.4, EtOH).

h) 염화 메틸렌 300㎖ 중의 단계 g) 생성물 4.0g 용액을 아르곤하에서 휘니그 염기 9.6㎖ 및 에틸 브로모아세테이트 2.08㎖ 로 처리하였다. 교반 후, 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 현탁하고, 여과하고 여액을 물로 추출하였다. 유기층을 건조하고 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-에텔 아세테이트(1:1)로 크로마토그래피시켰다. N-[[(S)-1-t-부톡시카보닐)-3-피페리디닐]메틸]글리신 에틸 에스테르 2.3g 을 얻었다. EI-MS: 243 (M-t-부틸).

i) 염화 메틸렌 50㎖ 중의 t-부틸 (S)-헥사하이드로-β-(2-나프틸설폰아미도)-γ-옥소-1H-아제핀-1-부티레이트(실시예 11b) 1.65g 용액을 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 5.5㎖ 로 처리하였다. 교반 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 DMF 31㎖ 에 용해하고 4-에틸모르폴린 2.3㎖, BOP 1.60g 및 DMF 2㎖ 중의 단계 h) 생성물 1.3g 용액으로 처리하였다. 교반 후 반응 혼합물은 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 첨가하고 물로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 잔사를 증발시킨 후 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트로 크로마토그래피시켜 t-부틸 (S)-3-[N-[(S)-4-(아제판-1-일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-4-옥소부티릴]-N-에톡시카보닐메틸아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 2.0g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 687.3 (M+H)⁺.

[실시예 13]

메탄올 10㎖ 중의 실시예 12 에스테르 생성물 1.0g 용액을 1N 수산화나트륨 용액 9.0㎖ 로 처리하였다. 교반 후, 1N 염산 9.0㎖ 를 첨가하고 용액을 증발시키고 잔사를 RP-18 컬럼상에서 물-아세토니트릴로 크로마토그래피시켜 [[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-[(S)-4-(아제판-1-일)-3-(나프틸-2-설포닐아미노)-4-옥소-부티릴]-아미노]아세트산 0.5g 을 얻었다. MS(이온 스프레이): 601.2 (M+H)⁺.

[실시예 14]

A) 실시예 1 에서와 유사하게 다음 화합물을 얻었다:

a) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-숙시나메이트로부터, 에틸 [(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐-아미노)프로피오닐-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 605.4 (M+H)⁺,

b) t-부틸 (S)-3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트로 부터, 에틸 [(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-t-부틸페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 593.5 (M+H)⁺,

c) t-부틸 (S)-3-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로-프로필-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트로 부터, 에틸 (S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로프로필-프로피오닐아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (1:2), MS (이온 스프레이): 613.4 (M+H)⁺,

d) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(3-메틸퀴놀린-8-일-설포닐아미노)숙시나메이트로 부터, 에틸 (S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-N-사이클로프로필-2-(3-메틸퀴놀린-8-일설포닐아미노)-프로피오아미노-아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 602.2 (M+H)⁺.

B) β-나프틸설포클로라이드 대신에 대응 아릴설포클로라이드를 사용하여 실시예 1b) 와 유사하게 t-부틸-(S)-2-(1-t-부톡시포름아미도)-N-사이클로프로필-N-[(에톡시카보닐)-메틸]숙시나메이트 ( 실시예 2B)c)1) 로 부터 디에스테르 출발물질을 얻었다.

a) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 523.0 (M+H)⁺,

b) t-부틸 (S)-3-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-에톡시카모닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 511.1 (M+H)⁺,

c) t-부틸 (S)-3-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 531.4 (M+H)⁺,

d) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(3-메틸퀴놀린-8-일-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(이온 스프레이): 520.2 (M+H)⁺.

[실시예 15]

실시예 14A) 의 에스테르로 부터 실시예 3 에서와 유사하게 다음 산을 얻었다.

a) [(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 577.4 (M+H)⁺,

b) [(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(4-t-부틸페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS (이온 스프레이): 565.2 (M+H)⁺,

c) (S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로프로필-프로피오닐아미노-아세트산, MS (이온 스프레이): 585.4 (M+H)⁺,

d) (S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-N-사이클로프로필-2-(3-메틸퀴놀린-8-일설포닐-아미노)-프로피오닐아미노-아세트산, MS (이온 스프레이): 574.4 (M+H)⁺.

[실시예 16]

에탄올 25㎖ 중의 실시예 15A)d) 생성물 0.34g 용액을 아세트산 1㎖ 및 Pd/C 0.1g 으로 처리하고 정상 조건에서 수소화시켰다. 여과 및 여액을 증발시킨 후 N-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(3-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-일설포닐아미노)프로피오닐]-N-실클로프로필-아미노아세트산 아세테이트 (1:1) 0.12g 을 얻었다. MS (이온 스프레이): 578.4 (M+H)⁺.

[실시예 17]

t-부틸 (S)-N-시클로프로필-3-(니프탈렌-2-일설포닐아미노)-N-(3-옥소-부틸)-숙시나메이트로 부터 실시예 1 에서와 유사하게 (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-시클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-(3-옥소부틸)-숙신아미드 하이드로클로라이드(1:1)을 얻었다. MS (이온 스프레이): 571.2 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 디옥산 140㎖ 중의 디-t-부틸 디카보네이트 13.9g 용액을 디옥산 100㎖ 중의 N-시클로프로필-β-알라닌 에틸에스 테르 10g 용액에 냉각시키면서 적가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 건조시킨 후, 에틸 3-(t-부톡시카보닐시클로프로필-아미노)프로피오네이트 16g 을 얻었다. Fab-MS: 201 (M-이소부틸렌).

b) 에테르 중의 1.6M 메틸리튬 용액 42㎖ 을 THF 160㎖ 중의 단계 a) 생성물 15.7g 용액에 0 내지 3℃ 온도에서 적가하였다. 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0℃ 까지 냉각하고 에테르중의 1.6M 메틸리튬 용액 34.5㎖ 을 더 적가하였다. 교반 후, 반응 용액을 얼음 냉각한 5%-황산 수소 칼륨-10% 황산 칼륨 용액에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 건조시키고 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-에틸 아세테이트 4:1 로 크로마토그래피시켰다. 제 1 분획에서, t-부틸 시클로프로필-(3-히드록시-3-메틸부틸)카보아미데이트 8.3g 을 얻었다. Fab-MS: 187 (M-이소부틸렌).

c) 단계 b) 의 크로마토그래피 제 2 분획에서 t-부틸 시클로프로필-3-옥소부틸-카브아미데이트 1.7g 을 단리하였다. Fab-MS: 171 (M-이소부틸렌).

d) 에틸 아세테이트 80㎖ 중의 단계 b) 생성물 18.2 g 용액을 에틸 아세테이트 중의 4M 염산 용액 40㎖ 로 처리하였다. 교반 후, 침전된 물질을 여과 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조한 후, 4-시클로프로필아미노-2-메틸부탄-2-올하이드로클로라이드 3.6g 을 얻었다. Fab-MS: 143 M⁺.

e) 에틸 아세테이트 30㎖ 중의 단계 c) 생성물 3.1g용액을 에틸 아세테이트 중의 4M 염산 용액 30㎖ 로 처리하였다. 교반 후, 혼합물을 증발시키고 건조시켰다. 4-시클로프로필아미노부탄-2-온 2.3g 을 얻었다.

f) 메틸렌 클로라이드 40㎖ 중의 N-Boc-L-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 3.9g 용액을 4-에틸 모르폴린 5.5㎖, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 3.1g 및 4-디메틸아미노피리딘 0.17g 으로 처리하였다. 메틸렌클로라이드 20㎖ 에 용해된, 단계 e) 에서 얻어진 물질을 이 용액에 첨가하였다. 교반 후, 반응 용액을 얼음-냉각된 5% 황산수소 칼륨-10% 황산 칼륨에 부어 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 건조 및 증발시키고 잔사를 실리카겔 상에서 헥산-메틸 아세테이트 2:1 로 크로마토그래피시켰다. t-부틸 (S)-N-(2-아세틸에틸)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-시클로프로필-숙시나메이트 3.7g 을 얻었다. MS (이온 스프레이): 399.3 (M+H)⁺.

g) 단계 f)의 생성물로 부터, 실시예 2.B)i) 에서와 유사하게 t-부틸 (S)-N-시클로프로필-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N-(3-옥소-부틸)숙시나메이트를 얻었다. Fab-MS: 433 (M-이소부틸렌).

[실시예 18]

a) t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-사이클로프로필-N-(3-하이드록시-3-메틸부틸)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 415.4 (M+H)⁺, 및

b) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트, MS (이온 스프레이): 505.3 (M+H)⁺를 통하여 4-시클로프로필아미노-2-메틸부탄-2-올 하이드로클로라이드(실시예 17d)로 부터 실시예 17 에서와 유사하게 (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-N1-사이클로프로필-N1-(3-하이드록시-3-메틸-부틸)-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)숙신아미드 하이드로클로라이드 (1:1) 을 얻었다. MS (이온 스프레이): 587.4 (M+H)⁺.

[실시예 19]

실시예 14 B)a), b) 및 e) 의 디에스테르 각각으로 부터 출발하여 실시예 7A 에서와 유사하게 다음 에스테르를 얻었다.

a) 에틸 [(S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐-아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 607.2 (M+H)⁺,

b) 에틸 [(S)-3-[(R,S)-4-아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(4-t-부틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 트리플루오로아세테이트 (1:1), MS (이온 스프레이): 595.3 (M+H)⁺, 및

c) 에틸 [(S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로프로필-프로피오닐아미노]아세테이트 트리플루오로아세테이트 (1:1), MS(이온 스프레이): 615.3 (M+H)⁺.

[실시예 20]

실시예 19의 에스테르로 부터 출발하여 실시예 3에서와 유사하게 다음 산을 얻었다.

a) (S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS (이온 스프레이): 579.1 (M+H)⁺,

b) (S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(t-부틸-페닐설포닐아미노)-N-사이클로프로필-프로피오닐아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 567.4 (M+H)⁺,

c) (S)-3-[(R,S)-4-(아미노-이미노-메틸)모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(비페닐-4-일설포닐아미노)-N-사이클로프로필-프로피오닐아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 587.3 (M+H)⁺.

[실시예 21]

N-(2-하이드록시에틸)-3-피콜릴아민 대신에 N-메틸-3-피콜릴아민으로 부터 출발하여 t-부틸메틸 (3-피리디닐메틸)카바메이트, t-부틸-rac-메틸 (3-피페리디닐메틸)카바메이트, t-부틸-rac-[(1-아미디노-3-피레리디닐)메틸]메틸-카바메이트 비설파이트 및 rac-3-[(메틸아미노)메틸]-1-피페리딘카복사미딘디하이드로클로라이드, Fab-MS: 171 (M+H)⁺을 통하여 실시예 9에서와 유사하게, t-부틸(S)-N-부틸-N-(2-에톡시카보닐에틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아민숙시나메이트 (실시예 2.B)j)11)을 사용하여 에틸 3-[(S)-3-[(R,S)-[1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N-메틸카바모일]-N-부틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드 (1:1), MS(이온 스프레이): 631.5(M+H)⁺을 얻고, N-[3-(t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]-N-사이클로프로필-β-알라닌 (실시예 2.B)j)9)을 사용하여 에틸 3-[[(S)-3-[[(R,S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸)]-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1:1), MS(이온 스프레이): 615.4(M+H)⁺을 얻었다.

[실시예 22]

실시예 21의 에스테르로 부터 실시예 3에서와 유사하게 다음 산을 얻었다.

a) 3-[(S)-3-[(R,S)-[1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N-메틸-카바모일]-N-부틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-프로피온산, MS(이온 스프레이): 603.5 (M+H)⁺,

b) 3-[[(S)-3-[[(R,S)-2-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산, MS(이온 스프레이): 587.4(M+H)⁺.

[실시예 23]

메틸렌 클로라이드 20㎖중의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(4-클로로벤질)-메톡시카보닐메틸카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노 메틸피페리딘-1-카복실레이트 용액을 트리플루오로 아세트산 4㎖로 처리하였다. 교환 후 혼합물을 증발시키고 잔사를 메탄올 2.7㎖에 용해하고 트리에틸아민 0.93㎖ 및 포름아미드설폰산 330㎎으로 처리하였다. 그 다음, 포름아미딘설폰산 165㎎ 및 트리에틸아민 0.19㎖을 더 첨가하였다. 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물 6:2:1:1로 크로마토그래피시켰다. N-[N4-[[(S)-1-아미다노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(ｐ-클로로벤질)글리신메틸 에스테이트(1:1) 516㎎을 얻었다. MS(이온 스프레이): 657(M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 52.85㎖의 2N 수산화 나트륨 용액을 100㎖의 디옥산 중의 10g의 L-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 및 11.98g의 나프탈렌-2-설폰클로라이드의 현탁액에 적가하였다. 교반 후 53㎖의 1N 염산을 적가하였다. 반응 혼합물을 800㎖의 에테르에 용해시키고 에테르/디옥산 상을 물로 세척하였다. 유기상을 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 에테르에서 결정화 하였다. 결정을 여과한 후 13.7g의 N-(2-나프틸설포닐)-L-아스파트산 4-t-부틸 에스테르(용점 141°)를 얻었다.

b) 22.2㎖ 의 트리에틸아민을 300㎖ 의 메틸렌 클로라이드 및 10㎖ 의 물 중의 20g 의 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 34.8g 의 디-t-부틸 디카보네이트에 적가하였다. 교반 후 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 에테르 상을 5㎖ 의 1N 염산을 가한 후 물로 세척하여 중화시켰다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 30.2g 의 N-Boc-글리신 메틸 에스테르를 얻었다. Rf = 0.33 (에테르/헥산 1:1).

c) 242㎎ 의 소듐 하이드리드(오일 중의 55%)를 빙냉하면서 10㎖ 의 DMF 중의 1.0g 의 b) 의 조생성물 및 937㎎ 의 4-클로로-벤질 클로라이드에 적가하였다. 교반 후 반응 혼합물을 100㎖ 의 에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 에테르상을 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 에테르/헥산 1:2 를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.27g 의 N-Boc-N-(4-클로로벤질)-글리신 메틸 에스테르를 얻었다. Rf = 0.33(에테르/헥산 1:2).

d) 1.275g 의 c) 의 생성물을 메탄올 중의 5㎖ 의 10N 염산으로 처리하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 20㎖ 의 에테르에 현탁시키고 여과하였다. 에테르로 잔류물을 세척한 후 0.93g 의 N-(4-클로로벤질)-글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다. Rf = 0.59 (에틸 아세테이트/아세톤/물/빙초산 6:2:1:1).

e) 567㎎ 의 a) 의 생성물, 394㎎ 의 d) 의생성물, 636㎎ 의 BOP 및 0.5㎖ 의 휘니그 염기를 8㎖ 의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 교반 후 반응 혼합물을 100㎖ 의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 염산 및 물로 세척하였다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 에테르/헥산 2:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 926㎎ 의 t-부틸 (S)-N-(4-클로로벤질)-N-메톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트를 얻었다. MS (이온 스프레이): 575 (M⁺).

f) 926㎎ 의 e) 의 생성물을 디옥산 중의 5몰 염산 6㎖ 로 처리하였다. 교반 후 반응 혼합물을 100㎖ 의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후 877㎎ 의 (S)-N-(4-클로로벤질)-N-메톡시카보닐-메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시남산을 얻었다. Rf = 0.7 (에틸아세테이트/빙초산 99:1).

g) 877㎎ 의 f) 의 생성물, 435㎎ 의 t-부틸 [S]-3-아미노메틸-1-피페리딘카복실레이트, 785㎎ 의 BOP 및 0.58㎖의 휘니그 염기를 12㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 100㎖ 의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 1N 염산 및 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후 에테르 상을 에틸 아세테이트-헥산 4:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 951㎎ 의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(4-클로로벤질)-메톡시카보닐메틸카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS (이온 스프레이): 715 (M+H)⁺.

[실시예 24]

3㎖ 의 THF 중의 300㎎ 의 실시예 23 의 에스테르 생성물의 용액을 1.25㎖ 의 1N LiOH 로 처리하였다. 교반 후 2㎖ 의 아세트산을 가하고 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트-아세톤-아세트산-물 6:2:1:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 154.5㎎ 의 N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(p-클로로벤질)글리신을 수득하였다. MS (이온 스프레이): 641 (M-H)^-.

[실시예 25]

하기의 에스테르들은 실시예 23 과 유사하게 제조되었다:

a) N-N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(m-클로로벤질)글리신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 657 (M+H)⁺,

b) N-N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(o-클로로벤질)글리신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 657 (M+H)⁺,

c) 메틸 [N-[(S)-3-[(S)-1-아미디노-피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-N-(4-메톡시벤질)-아미노]-아세테이트 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 653 (M+H)⁺,

d) 메틸 [N-[(S)-3-[(S)-1-아미디노-피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-N-(피리딘-2-일-메틸)-아미노]-아세테이트 아세테이트(1:2), MS (이온 스프레이): 624 (M+H)⁺,

e) 메틸 [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-(3-메톡시벤질)-아미노]-아세테이트 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 653 (M+H)⁺,

[실시예 26]

하기의 산들은 실시예 25 의 에스테르로 부터 실시예 24 와 유사하게 얻었다:

a) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(m-클로로벤질)글리신, MS (이온 스프레이): 641 (M-H)^-,

b) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-(o-클로로벤질)글리신, MS (이온 스프레이): 641 (M-H)^-,

c) [N-[(S)-3-[(S)-1-아미디노-피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-N-(4-메톡시벤질)-아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 639 (M+H)⁺,

d) [N-[(S)-3-[(S)-1-아미디노-피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-N-(피리딘-2-일메틸)-아미노]아세트산 아세테이트, MS (이온 스프레이): 610 (M+H)⁺,

e) [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일-메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-(3-메톡시벤질)-아미노]아세트산, MS (이온 스프레이): 639 (M+H)⁺.

[실시예 27]

하기의 에스테르들은 실시예 23 과 유사하게, 그러나 N-(4-클로로벤젤)글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 23d) 대신에 상응하는 아미노 카복실산 에스테르를 사용하여 얻었다:

a) L-N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-1-페닐글리신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 609 (M+H)⁺,

b) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-이소루신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 589 (M+H)⁺,

c) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-발릴 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 575 (M+H)⁺,

d) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-D-루신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 589 (M+H)⁺,

e) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸-L-발린 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 598 (M+H)⁺,

f) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸-L-이소루신 메틸 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 603 (M+H)⁺,

g) 메틸 (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐프로피오네이트 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 623 (M+H)⁺.

[실시예 28]

하기 산들은 실시예 27 의 에스테르로 부터 시작하여 실시예 24 와 유사하게 제조되었다:

a) L-N[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-2-페닐글리신 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 595 (M+H)⁺,

b) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-이소루신, MS (이온 스프레이): 575 (M+H)⁺,

c) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-L-발린, MS (이온 스프레이): 561 (M+H)⁺,

d) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-D-루신, MS (이온 스프레이): 575 (M+H)⁺,

e) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸-L-이소루신, MS (이온 스프레이): 589 (M+H)⁺,

f) N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-메틸-L-발린, MS (이온 스프레이): 575 (M+H)⁺,

g) (R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-3-페닐프로피온산, MS (이온 스프레이): 609 (M+H)⁺,

[실시예 29]

20㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 1.09g 의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[부틸-[2-(에톡살릴아미노-에틸)]카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노에틸]피페리딘-1-카복실레이트의 용액을 4㎖ 의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 교반 후 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에테르로 현탁시킨 다음 에테르를 가만히 따라 버렸다. 3㎖ 의 메탄올, 1.06㎖ 의 트리에틸아민 및 377㎎ 의 포름아미딘설폰산을 잔류물에 가하였다. 교반 후 포름아미딘설폰산 및 트리에틸아민의 각 등량을 더 가하였다. 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물 6:2:1:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 962㎎ 의 메틸 [2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸아미노]에틸]-옥사메이트 아세테이트(1:1)를 얻었다. MS (이온 스프레이): 646 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 7.0g 의 2-부틸아미노-에틸 클로라이드 하이드로 클로라이드(Org. Synth. Ⅳ 1963, 333)를 50㎖ 의 DMF 중의 7.9g의 소듐 아지드와 함께 50℃ 에서 교반하였다. 냉각 후 82㎖ 의 1N 수산화 나트륨 용액을 적가하였다. 혼합물을 700㎖ 의 에테르에 용해시키고, 물로 세척하고, 에테르 상을 건조시킨 후 25㎖ 의 염산(디옥산 중의 5 몰)으로 처리하였다. 에테르 상을 증발시킨 후 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 결정을 여과하고 에테르로 세척하였다. 5g 의 2-부틸아미노-에틸 아지드 하이드로클로라이드를 얻었다. Rf = 0.14.

b) 5.0g 의 2-부틸아미노-에틸 아지드 하이드로클로라이드, 10.8g 의 BOP 및 11.98㎖ 의 휘니그 염기를 120㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 8.85g 의 N-(2-나프틸설포닐)-L-아스파트산 4-t-부틸 에스테르(실시예 23e)에 가하였다. 교반 후에 혼합물을 600㎖ 의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 1N 염산 및 물로 세척하였다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 잔류물을 메틸렌 클로라이드/에테르 19:1 을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하고 6.18g 의 t-부틸 (S)-[3-[(2-아지도에틸)-부틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오네이트를 얻었다. Rf = 0.42 (메틸렌 클로라이드/에테르 9:1).

c) 6.18g 의 b) 의 생성물을 60㎖ 의 디옥산 중의 5N 염산으로 처리하였다. 교반 후에 혼합물을 400㎖ 의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에 5.58g 의 (S)-[3-[(2-아지도에틸)-부틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피온산을 얻었다. Rf = 0.21 (에틸아세테이트).

d) 5.57g 의 c) 의 생성물, 3.3g 의 t-부틸 (S)-3-아미노메틸-1-피페리딘카복실레이트, 5.97g 의 BOP 및 4.4㎖ 의 휘니그 염기를 80㎖ 의 메틸렌 클로라이드에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르 상을 1N 염산 및 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 4:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 6.43g 의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(2-아지도에틸)-부틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. (에틸 아세테이트/헥산 4:1).

e) 60㎖ 의 메탄올 중의 6.43g 의 d) 의 생성물을 650㎎ 의 5% Pd/C 으로 처리하고 정상 조건하에서 수소화 하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 5.86g 의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(2-아미노에틸)-부틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. Rf = 0.33 (에틸 아세테이트/아세톤/물/아세트산 6:2:1:1).

f) 6㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 0.23㎖ 의 모노에틸 옥살릴 클로라이드의 용액을 0-5°에서 1.2g 의 e) 의 생성물 및 0.32㎖ 의 피리딘에 적가하였다. 교반 후 혼합물을 100㎖의 에테르에 용해시키고 에테르 상을 1N 염산 및 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 1.09g 의 t-부틸 (S)-3-[(S)-3-[부틸-[2-(에톡살릴아미노에틸)카바모일]-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐아미노-에틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. MS (이온 스프레이): 718 (M+H)⁺.

[실시예 30]

6.7㎖ 의 THF 중의 672㎎ 의 실시예 29 의 에스테르 생성물을 2.8㎖ 의 1N 수산화 리튬의 용액과 함께 교반하였다. 그후, 혼합물을 4㎖ 의 아세트산으로 처리하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물 6:2:1:1 을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 461㎎ 의 [2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸-아미노]에틸-옥삼산을 얻었다. MS (이온 스프레이): 632 (M+H)⁺.

[실시예 31]

하기 생성물들은 실시예 29 와 유사하게, 그러나 실시예 29f) 에서 사용된 모노에틸 옥살릴 클로라이드 대신 a) 무수 아세트산, b) 메탄설포닐 클로라이드, c) SO₃-N(CH₃)₂복합체 및 메틸 클로로포르메이트를 각각 사용하여 얻었다:

a) (S)-N1-(2-아세틸아미노에틸)-N4-[(S)-1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-부틸-1-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 602 (M+H)⁺,

b) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-부틸-N1-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 638 (M+H)⁺,

c) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-부틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-N1-(2-설포아미노-에틸)-숙신아미드, MS (이온 스프레이): 640 (M+H)⁺,

d) 메틸 2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸-아미노]-에틸]-카바메이트 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 618 (M+H)⁺.

[실시예 32]

하기 생성물들은 실시예 29 및 30 과 각각 유사하게 제조되었다.

a) 아세트산 3-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐-사이클로프로필아미노]-프로필 에스테르 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 601.3 (M+H)⁺, 및

b) (S)-N4-[(S)-(1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-(3-하이드록시프로필)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS (이온 스프레이): 559 (M+H)⁺.

B) 2-부틸아미노-에틸 아지드 하이드로클로라이드(실시예 29a) 대신 사용된 아민 출발 물질의 제조.

a) 2.0g 의 소듐 하이드리드(오일 중의 55%)를 0-5°에서 70㎖ 의 DMF 중의 6.85g 의 N-Boc-시클로프로필아민 및 13.27g 의 3-(t-부틸-디메틸실릴옥시)프로필 브로마이드의 용액에 가하였다. 교반 후 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르 상을 물로 세척하였다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 에테르/헥산 1:9 를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 11.73g 의 t-부틸 [3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-시클로프로필-카르바미데이트를 얻었다. Rf = 0.38 (에테르/헥산 1:4).

b) 11.7g 의 a) 의 생성물을 THF 중의 테트라부틸 암모늄 플로오라이드의 1M 용액 42.7㎖ 에 용해시켰다. 교반 후 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르 상을 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에 7.02g 의 N-Boc-3-시클로프로필아미노-프로판올을 얻었다. Rf = 0.47 (메틸렌 클로라이드/에테르 1:1).

c) 19㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 1.92g 의 b) 의 생성물의 용액을 1.44㎖ 의 피리딘 및 0.89㎖ 의 무수 아세트산으로 처리하였다. 교반 후 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르 상을 1N 염산 및 물로 세척하였다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 에테르/헥산 1:2 를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.3g 의 N-Boc-3-시클로프로필아미노-프로필 아세테이트를 얻었다. Rf = 0.18 (에테르/헥산 1:2)

d) 2.3g 의 c) 의 생성물을 디옥산 중의 4.3M 염산 23㎖ 로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 에테르로 현탁시키고 이어서 에테르를 가만히 따라 버렸다. 건조 후에 1.61g 의 메틸 3-시클로프로필아미노-프로피오네이트 하이드로클로라이드(1:1)를 얻었다. Rf = 0.17 (에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산, 물 6:2:1:1).

[실시예 33]

실시예 12 와 유사하게, t-부틸 (R)-3-[[(S)-3-벤질-메틸카바모일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-에톡시카보닐메틸-아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트로 부터 에틸[[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-[(S)-3-(벤질-메틸-카바모일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]-아미노]-3-아세테이트 설파이트(2:1)를 얻었다. MS (이온 스프레이): 651.3 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 8.1㎖ 의 4-에틸모르폴린, 4.6g 의 N-(디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 0.24g 의 4-디메틸아미노피리딘 및 2.6㎖ 의 N-벤질메틸아민을 80㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 7.6g 의 N-(2-나프틸설포닐)-L-아스파트산 4-t-부틸 에스테르(실시예 23a)의 용액에 가하였다. 교반후 혼합물을 빙냉 5% 인산 수소 칼륨-10% 황산 칼륨 용액에 붓고 메틸 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염화 나트륨용액으로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산-에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 하였다. 3.4g 의 1-t-부틸 (S)-N-벤질-N-메틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미도)숙신아미데이트가 단리되었다. MS (이온 스프레이): 483.4 (M+H)⁺.

b) 실시예 12i) 와 유사하게 a) 의 생성물로 부터 t-부틸 (R)-3-[[(S)-3-벤질-메틸-카바모일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]에톡시카보닐-메틸-아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. MS (이온 스프레이): 709.5 (M+H)⁺.

[실시예 34]

10㎖ 의 메탄올 중의 실시예 33 의 에스테르 0.2g 의 용액을 1.41N 수산화 나트륨 용액으로 처리하였다. 교반 후 반응 용액을 6㎖ 의 1N 염산으로 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 물-아세토니트릴 구배를 사용하여 RP-18 상에서 크로마토그래피하였다. 0.1g 의 [[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸]-[(S)-3-(벤질메틸)-카바모일)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-3-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 단리하였다. MS (이온 스프레이): 623.3 (M+H)⁺.

[실시예 35]

실시예 9 와 유사하게, 그러나 1-t-부틸 (S)-N-벤질-N-메틸-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)숙신아미데이트(실시예 33a)로 부터 출발하여 (S)-N4-[(R,S)-1-아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸)]-N1-벤질-N4-(2-하이드록시-에틸)-N1-메틸-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙신아미드 하이드로 클로라이드(1:1)를 얻었다. MS (이온 스프레이): 609.3 (M+H)⁺.

[실시예 36]

실시예 1 과 유사하게, 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-테트라졸-5-일-에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트 및 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)-피페리딘 디하이드로클로라이드로 부터 출발하여 (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-(2-테트라졸-5-일-에틸)-2-(2-(나프틸설포닐아미노)-숙신아미드를 제조하였다. MS(ISP): 597.4(M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

Aa) 실시예 2B)e)와 유사하게, 그러나 사르코신 에틸 에스테르 대신 3~사이클로프로필-아미노-프로피오니트릴을 사용하여, 3급-부틸 (S)-3-3급 부톡시카보닐아미노-N-사이클로 프로필-N-(2-시아노-에틸)-숙시나메이트를 얻었다. MS(ISP): 382.2(M+H)⁺.

Ab) 실시예 2B)i)와 유사하게, 그러나 t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-에톡시카보닐-메틸-N-메틸숙시나메이트 대신 a)의 에스테르를 사용하여 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-시아노-에틸)-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트를 얻었다. MS(FAB): 414 (M-이소부틸렌).

Ac) 0.7g의 염화 암모늄 및 0.86g의 소듐 아지드를 25㎖의 DMF 중의 2.3g의 b)에서 수득된 물질의 용액에 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 80˚에서 24시간 동안 교반하고 냉각시키고 여과하고 여액을 증발시켰다. 에틸 아세테이트 ±0.5% 에틸 아세테이트로 실리카젤 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 0.3g의 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-테트라졸-5-일-에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)숙시나메이트를 얻었다. MS(ISP): 515.4(M+H)⁺.

Ba) 220㎖의 에탄올 및 220㎖의 1N 염산 중의 42.5g의 N-(3-피리디닐메틸)-벤즈아미드의 용액을 4.2g의 목탄상팔라듐으로 처리하고 상온에서 24시간 동안 100바(bar) 이상의 수소로 수소화하였다. 그 후 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액과 함께 진탕하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 36.1g의 (RS)-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드를 얻었다. MS(FAB): 218(M)⁺.

Bb) 36.1g의 Ba)에서 얻은 물질을 800㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 25.2g의 D-만델산으로 처리하였다. 380㎖의 에테르를 교반하에 생성된 용액에 적가하였다. 시드(seeding)후에, 32.5g의 염 결정이 산출되었다. 420㎖의 메틸렌 클로라이드, 10㎖의 메탄올 및 140㎖의 에테르로부터 계속 재결정화하여 19.5g의 (R)-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드 (R)-하이드록시-페닐-아세테이트(1:1)를 얻었다. 융점: 75˚, 분해.

Bc) 19.3g의 Bb)에서 얻은 만델산 염을 193㎖의 DMF에 현탁시키고, 21.7㎖의 트리에틸아민 및 7.75g의 포름아미딘설폰산으로 처리하고 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물-아세토니트릴 구배를 사용하여 RP-18 실라카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 13.4g의 (S)-N-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-벤즈아미드 (R)-하이드록시-페닐-아세테이트(1:1)를 얻었다. MS(FAB): 218M-(H₂N-CN).

Bd) 13.4g의 Bc)에서 얻은 만델산 염을 267㎖의 진한 염산에 용해시키고 환류 비등하였다. 냉각 후 용액을 에테르로 추출한 다음, 수성 상을 증발시키고 에탄올과 함께 공비 증발하였다. 잔류물을 50㎖의 에탄올에 현탁시키고 방욕에서 냉각시키고 흡인 여과하였다. 4.6g의 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드를 얻었다. [α]_D-16.3˚(c = 1.0, 물).

[실시예 37]

실시예 1과 유사하지만, t-부틸 (S)-N-사이클로헥실-N-[(에톡시카보닐)-메틸]-3-(2-나프틸설폰아미도)숙시나메이트 대신 실시예 36Ab)의 니트릴을 사용하여, (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-(2-카바모일-에틸)-N1-사이클로프로필-2-(나프틸-2-설포닐아미노)-숙신아미드 하이드로클로라이드를 얻었다. MS(ISP): 572.3(M+H)⁺.

[실시예 38]

38A) 하기 화합물들은 실시예 1 과 유사하게 제조하였다:

38Aa) 3급-부틸 (S)-3-(4-사이클로펜틸-벤젤설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-숙시나메이트로 부터, 에틸 3-[사이클로프로필-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-(4-사이클로펜틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드, MS(FAB): 619.2(M+H)⁺;

38Ab) 메틸 (S)-2-[2-3급-부톡시카보닐-1-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조에이트로 부터, 메틸 2-[(S)-2-[(S)-1(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-1-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조에이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 609.4(M+H)⁺;

38Ac) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-1-일설포닐아미노)-숙시나메이트로 부터, 에틸 [[(S)-3-[(S)-(1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-1-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드, MS(FAB): 587.4(M+H)⁺;

38Ad) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메톡시)-벤젤설포닐아미노)-숙시나메이트로 부터, 에틸 3-[[(S)-3-[[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤젤설포닐-아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트. 하이드로클로라이드, MS(ISP): 635.5(M+H)⁺;

38Ae) 3급-부틸 (S)-3-(4-시아노-벤젤설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-숙시나메이트로 부터, 에틸 3-[[(S)-3-[[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-시아노-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 576.7(M+H)⁺;

38Af) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에특시카보닐-에틸)-3-메탄설포닐아미노-숙시나메이트로 부터, 에틸 3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-메틸설포닐아미노-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 489.4(M+H)⁺;

38Ag) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-3-(피리딘-3-일설포닐아미노)-숙시나메이트로 부터, 에틸 3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸바카모일]-2-피리딘-3-일설포닐아미노-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, MS(ISP): 552.6(M+H)⁺.

38B) 출발 물질의 제조:

디에스테르 출발 물질은 2-나프틸 설포클로라이드 대신 상응하는 아릴 설포클로라이드를 사용하여 t-부틸 (S)-3-t-부톡시카보닐아미노-N-시클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-숙시나메이트(실시예 2B)h)1)로 부터 실시예 2B)i)의 방법과 유사하게 얻었다:

38Ba) 3급-부틸 (S)-3-(4-사이클로펜틸-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-숙시나메이트, MS(FAB): 481(M-이소부틸렌);

38Bb) 메틸 (S)-2-[2-3급-부톡시카보닐-1-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조에이트, MS(FAB): 471(M-이소부틸렌);

38Bc) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-1-일설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(ISP): 505.3(M+H)⁺;

38Bd) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(FAB): 497(M-이소부틸렌);

38Be) 3급-부틸 (S)-3-(4-시아노-벤젠설포닐아미노)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-숙시나메이트, MS(ISP): 494.2(M+H)⁺;

38Bf) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-3-메탄설포닐아미노-숙시나메이트, MS(FAB): 361(M⁺-0Et);

38Bg) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시카보닐-에틸)-3-(피리딘-3-일설포닐아미노)-숙시나메이트, MS(ISP): 470.2(M+H)⁺.

[실시예 39]

하기의 산들은 실시예 3 과 유사하게, 그러나 실시예 38A의 에스테르로 부터 출발하여 얻었다:

a) 3-[사이클로프로필-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-(4-사이클로펜틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-프로피온산, MS(FAB): 591.3(M+H)⁺;

b) 2-[(S)-2-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-카바모일]-1-[사이클로프로필-(2-카복시-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조산, MS(ISP): 567.2(M+H)⁺;

c) [[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS(FAB): 559.4 (M+H)⁺;

d) 3-[N-사이클로프로필-N-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-프로피온산, MS(FAB): 607.2(M+H)⁺;

e)1) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(4-시아노-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산, MS(ISP): 548.5 (M+H)⁺;

e)2) 3-[[(S)-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일카바모릴]-2-(4-카바모일-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산(M+H)⁺: MS(ISP): 566.6(M+H)⁺;

f) 3-[[(S)-3-[(S)-1(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-메틸설포닐아미노-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산, MS(ISP): 461.3(M+H)⁺;

g) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(피리딘-3-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산, MS(ISP): 524.3(M+H)⁺;

[실시예 40]

에틸 3-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-N-사이클로프로필-2-(4-테트라졸-5-일-페닐-설포닐아미노)-프로피오닐아미노]-프로피오네이트 아세테이트 (MS(ISP): 619.4(M+H)⁺)를 실시예 1과 유사하게 제조하였다.

[출발 물질의 제조]

1.4g의 실시예 38B)e)에서 제조된 디에스테르를 14㎖의 DMF에 용해시키고 410㎎의 염화 암모늄 및 500㎎의 소듐 아지드로 처리하고 80˚에서 24시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 1.8g의 3급-부틸(S)-N-사이클로프로필-N-(2-에톡시-카보닐-에틸)-3-(4-테트라졸-5-일-페닐설포닐아미노)-숙시나메이트를 단리하였다. MS(ISP): 537.4(M+H)⁺.

[실시예 41]

실시예 3과 유사하게, 실시예 40의 에스테르로부터 3-[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-N-사이클로프로필-2-[4-(테트라졸-5-일]-페닐설포닐아미노]-프로피오닐아미노]-프로피온산을 얻었다. MS (ISP): 591.4 (M+H)⁺.

[실시예 42]

하기 화합물들은 실시예 1과 유사하게, 그러나 하기의 거울상 이성질체를 사용하여 제조하였다.

a) N-Boc-L-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 대신 N-Boc-D-아스파트산 β-t-부틸 에스테르로 부터: 에틸 [[(R)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드, MS (ISN): 585.4 (M-H)^-;

b) (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)-피페리딘 디하이드로클로라이드 대신 (R)-1-아미디노-3-(아미노메틸)-피페리딘-디하이드로클로라이드로 부터: 에틸 [[(S)-3-[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-피로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드, MS (ISN): 585.7 (M-H)^-;

c) N-Boc-L-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 대신 N-Boc-D-아스파트산 β-t-부틸 에스테르 그리고 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 대신 (R)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 대신 (R)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드로부터: 에틸 [[(R)-3-[(R)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 587.6 (M+H)⁺.

[실시예 42b) 의 구아니딘 출발 물질의 제조]

실시예 36B) 와 유사한 방법으로, 그러나 D-만델산 대신 L-만델산을 사용하여 하기 a) 및 b)를 통해 (R)-1-아미디노-3-(아미노메틸)-피페리딘 디하이드로클로라이드를 얻었다. [α]_D ²⁰= + 17.6^o(c = 1.0, 물)

a) (S)-N-피페리딘-3-일메틸-벤즈아미드(S)-하이드록시-페닐-아세테이트 (1:1), MS (FAB): 218 M⁺,

b) (R)-N-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-벤즈아미드 (S)-하이드록시-페닐-아세테이트(1:1), MS (ISP): 261.4 (M+H)⁺.

[실시예 43]

하기 산들은 실시예 42의 에스테르로 부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다.

a) [[(R)-3-[(S)-1-(아미디노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS (ISP): 559.5 (M+H)⁺;

b) [[(S)-3-[(R)-1-(아미디노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS (ISP): 559.5 (M+H)⁺;

c) [[(R)-3-[(R)-1-(아미디노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS (ISP): 559.5 (M+H)⁺.

[실시예 44]

하기 생성물들은 (S)-아미디노-3-(아미노메틸)-피페리딘 디하이드로클로라이드 대신 락(rac)-2-(아미노메틸)-4-모르폴린카복사미딘 트리플루오로아세테이트(실시예 7Bc))를 사용하여 상응하는 t-부틸 에스테르로 부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다:

a) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-테르라졸-5-일-에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트(실시예 36Ac))로 부터: (S)-N4-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(테트라졸-5-일)-에틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-숙신아미드((1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 599.5 (M+H)⁺;

b) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트(실시예 47e))로 부터: (S)-N4-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 하이드로클로라이드 (1:1), (1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 613.7 (M+H)⁺.

[실시예 45]

하기 생성물들은 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 대신 락-2-(아미노메틸)-4-모르폴린카복사미딘 트리플루오로아세테이트를 사용하여 상응하는 에스테르로 부터 실시예 1과 유사하게 얻었다:

a) t-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트(실시예 2B)d)1)로부터 : 에틸 [[(S)-3-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드 (1:1), (1:1)에피머 혼합물, MS(ISP): 589.5(M+H)⁺;

b) 실시예 38Bb)의 에스테르로 부터: 메틸 2-[(S)-2-[4-(아미노-이미노-에틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-1-[(2-에톡시카보닐-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-에틸설파모일]-벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (1:1), (1:1) 에피머 혼합물, MS(ISP): 611.6(M+H)⁺.

[실시예 46]

하기 산들은 실시예 3 과 유사하게, 그러나 실시예 45 의 에스테르로 부터 출발하여 얻었다:

a) [[(S)-3-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, (1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 561.4 (M+H)⁺;

b)1) 2-[(S)-2-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-1-[사이클로프로필-(2-에톡시-카보닐-에틸)-카바모일]-에틸아미노설포닐]-벤조산, (1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 597.5 (M+H)⁺;

b)2) 2-[(S)-2-[4-(아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-1-[(2-카복시-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-에틸아미노설포닐]-벤조산, (1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 569.4 (M+H)⁺.

[실시예 47]

(S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸]-2-(2-나프틸설포닐아미노)-숙신아미드 하이드로클로라이드(MS (ISP): 597.4 (M+H)⁺)를 실시예 1 과 유사하게 제조하였다.

[출발 물질의 제조 ]

a) 300㎖ 의 디옥산 중의 57.8g 의 디-3급-부틸 디카보네이트의 용액을 300㎖ 의 디옥산 중의 29.2g 의 3-시클로프로필아미노-프로피오니트릴의 용액에 상온에서 적가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한 후 증발시켰다. 58.1g 의 조 3급-부틸(2-시아노-에틸)-시클로프로필-카바메이트를 얻었다. MS (FAB): 154 (M-이소부틸렌).

b) 6.6g 의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 13.6g 의 탄산나트륨 10 수화물을 57㎖ 의 에탄올 및 23㎖ 의 물 중의 a) 에서 수득된 20.2g 의 니트릴의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 끓이고, 증발시키고, 잔류물을 뜨거운 에탄올에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 이소프로판올-헥산에서 재결정화하였다. 수득된 결정을 10㎖ 의 무수 아세트산에 용해시키고 80°에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 포화 탄산 나트륨 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 5.4g 의 3급-부틸시클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸-카바메이트를 얻었다. MS (FAB):211 (M-이소부틸렌).

c) b) 에서 얻은 물질 5.2g 을 30㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 4 몰 염산으로 처리하고 상온에서 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 여과하였다. 3.7g 의 시클로프로필-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸아민 하이드로클로라이드를 얻었다. MS (FAB): 167 (M⁺).

d) 실시예 2.B)e) 의 방법과 유사하게, 그러나 사르코신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 대신 c) 에서 얻은 아민 하이드로클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-N-시클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸]-숙시나메이트를 얻었다. MS (ISP): 439.6 (M+H)⁺.

e) 실시예 2.B)i) 의 방법과 유사하게, 그러나 3급-부틸 (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-N-에톡시-카보닐메틸-N-메틸숙시나메이트 대신 d) 에서 수득한 디에스테르를 사용하여, 3급-부틸 (S)-N-시클로프로필-N-[2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-에틸]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트를 얻었다. MS (FAB): 473 (M-이소부틸렌).

[실시예 48]

실시예 1 과 유사하게, (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 대신에 에틸 (S)-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드를 사용하여 3급-부틸 (S)-N-시클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트 (실시예 2.B)d)1) 로 부터 에틸[시클로프로필-[(S)-3-(S)-1-(에톡시카보닐-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-아세테이트를 얻었다. MS (ISP): 659.6 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 3.7g 의 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 및 100㎖ 의 1N 수산화 나트륨 용액을 400㎖ 의 헥산 및 100㎖ 의 물 중의 10.0g 의 t-부틸 (S)-3-아미노메틸-1-피페리딘 카복실레이트에 가하였다. 상기 혼합물에 9.3㎖ 의 벤질 클로로포르메이트를 적가하고 수득된 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기상을 분리하고, 물, 10% 시트르산, 물 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. t-부틸 (S)-3-[(1-벤질옥시)포름아미도]메틸]-1-피페리딘카복실레이트를 얻었다.

b) a) 에서 수득한 11.3g 의 물질을 120㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4℃ 에서 에틸 아세테이트 중의 염산의 4 몰 용액 120㎖ 로 처리하고 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 265㎖ 의 DMF 에 용해시키고, 18㎖ 의 트리에틸아민 및 4.3g 의 포름아미딘설폰산으로 처리하고 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 처리하고, 다시 농축시킨 후 물-아세토니트릴을 사용하여 RP-18 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 이렇게 하여 5.4g 의 벤질 [[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]카바메이트 하이드로클로라이드가 단리되었다.

c) 0.55㎖ 의 에틸 클로로포르메이트를 200㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 2.0g 의 벤질 [[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]카바메이트 하이드로클로라이드의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0 °까지 냉각시켰다. 이를 교반하면서 113㎖ 의 0.1N 수산화 나트륨 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 빙욕에서 교반하고, 상이 분리되면, 유기 상을 물로 세척하고 건조 및 증발시켰다. 1.5g 의 벤질 (S)-1-(에톡시-카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바메이트를 얻었다. MS (FAB): 363.2 (M+H)⁺.

d) c) 에서 수득한 1.5g 의 물질을 30㎖ 의 에탄올 및 30㎖ 의 1N 염산에 용해시키고, 0.2g 의 목탄상 팔라듐으로 처리하고 수소화한다. 1.4g 의 에틸 (S)-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드를 얻었다. MS (ISP): 229.4 (M+H)⁺.

[실시예 49]

실시예 48 과 유사하게, 그러나 에틸 클로로포르메이트(실시예 48c) 대신 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여, 이소부틸 (S)-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트 (MS (FAB): 390 M⁺)를 통해서, 및 이소부틸 [(S)-3-아미노메틸-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트하이드로클로라이드(1:1)(MS(써모스프레이): 257(M+H)⁺)를 통해서, 에틸 [사이클로프로필-[(S)-3-[(S)-1-(이소부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-아세테이트 또는 아미디노 그룹 토토머를 얻었다. MS (ISP): 687.7 (M+H)⁺.

[실시예 50]

실시예 48 과 비슷하게, 그러나 에틸 (S)-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드 대신에 에틸 (RS)-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드를 사용하여 에틸[사이클로프로필-[(S)-3-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-아세테이트를 얻었다. (1:1) 에피머 혼합물, MS (ISP): 661.5 (M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 3.15㎖ 의 에틸 클로로포르메이트를 1030㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 10.3g 의 3급-부틸 락-[(4-아미디노-2-모르폴리닐)메틸]카바메이트 헤미설파이트(실시예 7Bb)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 4 °까지 냉각시키고 거기에 637.2㎖ 의 0.1N 수산화 나트륨 용액을 적가하였다. 이어서 혼합물을 5 °에서 교반하고, 유기상이 분리되면, 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 10.5g 의 에틸 (RS)-[2-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)-모르폴린-4-일]-이미노-메틸카바메이트를 얻었다. MS (ISP): 331.4 (M+H)⁺.

b) a) 에서 수득한 8.9g 의 물질을 50㎖ 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중의 4 몰 염산을 50㎖ 로 처리하고 상온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 증발시킨 후 7.3g 의 에틸 (RS)-(2-아미노메틸-모르폴린-4-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드를 얻었다. MS (ISP): 231.4 (M+H)⁺.

[실시예 51]

하기 화합물들은 상응하는 에스테르로 부터 실시예 50 과 유사하게 제조되었다:

a) 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-테트라졸-5-일-에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시나메이트(실시예 26Ac)로 부터, 에틸 [2-[(S)-3-[사이클로프로필-2-(테트라졸-5-일)-에틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노-메틸)-모르폴린-4-일]-이미노-메틸카바메이트, (1:1)-에피머 혼합물, MS(ISP): 671.6 (M+H)⁺;

b) N-[3-(t-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]-N-사이클로프로필-β-알라닌 에틸 에스테르(실시예 2.B)j)9))로 부터, 에틸 3-[[S)-3-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네트 또는 아미디노 그룹 토토머, (1:1) 에피머 혼합물, MS(ISN): 673.5 (M-H)^-.

[실시예 52]

해당 생성물은 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-(2-테트라졸-5-일-에틸)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노-숙시나메이트(실시예 36Ac) 및 하기의 아미노메틸-피페리딘 유도체로 부터 실시예 48과 유사하게 얻었다:

a)에틸 (S)-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드(실시예 48d)로 부터, 에틸[(S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-2-(테트라졸-5-일)-에틸-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설폰아미노)-프로피오닐아미노-메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트, MS(ISP): 669.6 (M+H)⁺;

b) 이소부틸 [(S)-3-아미노메틸-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 49)로 부터, 에틸 (S)-N1-사이클로프로필-N4-[(S)-1-이소부톡시카보닐-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(테트라졸-5-일)-에틸]-숙신아미드, MS(ISP): 697.5(M+H)⁺.

[실시예 53]

하기 생성물들은 3급-부틸 (S)-N-사이클로프로필-N-에톡시카보닐메틸-3-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙시나메이트 대신에 상응하는 아릴설포닐 에스테르를 사용하여 실시예 48과 유사하게 얻었다:

a) N-[3-(3급-부톡시카보닐)-N-(2-나프틸설포닐)-L-알라닐]-N-사이클로프로필-β-알라닌 에틸 에스테르(실시예 2.B)j)9)로 부터, 에틸 3-[[S)-3-[(S)-1-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘)-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 또는 아미디노 그룹 토토머, MS(ISP): 673.5(M+H)⁺;

b) 메틸 (S)-2-[2-3급-부톡시카보닐-1-[사이클로프로필-(2-에톡시카보닐-에틸)-카바모일]-에틸설파모일]-벤조에이트(실시예 38Bb)로 부터, 에틸 3-[[(S)-3-[(S)-1-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(2-메톡시카보닐-페닐설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 또는 아미디노 그룹 토토머, MS(ISP): 681.5(M+H)⁺.

[실시예 54]

실시예 3과 유사하게, 그러나 상응하는 에스테르를 사용하여 하기 생성물을 얻었다:

54a) 실시예 51b)의 에스테르로 부터 3-[[(S)-3-[4-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-모르폴린-2-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐-아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산 또는 아미디노 그룹 토토머, (1:1) 에피머 혼합물, MS(ISN): 645.2(M-H)^-;

54b) 실시예 53b)의 에스테르로 부터 54b)1. 2-[(S)-1-[(2-카복시-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-2-[(S)-1-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-에틸설파모일]-벤조산 또는 아미디노 그룹 토토머, MS(ISP): 639.5(M+H)⁺, 및

54b)2. 2-[(S)-1-[2-에톡시카보닐-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-2-[(S)-1-(에톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-에틸설파모일]-벤조산 또는 아미디노 그룹 토토머, MS(ISP): 667.6(M+H)⁺.

[실시예 55]

실시예 29와 유사하게,

a) 벤질옥시카보닐아미노-아세트산 사이클로프로필아미드, MS(EI): 248(M),

b) 벤질 2-사이클로프로필아미노-에틸카바메이트 하이드로클로라이드 (1:1), MS(EI); 234(M),

c) 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(2-아미노-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노-메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드 (1:1), 및

d) 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-(2-피라진-2-일카보닐아미노-에틸)-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트, MS(ISP): 708.8(M+H)⁺을 통하여, (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(피라진-2-일카보닐아미노)-에틸]-숙신아미드 아세테이트(1:3)를 얻었다. MS(ISP): 650.7(M+H)⁺.

[출발 물질의 제조]

a) 23.1g의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N1-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 교반하면서 240㎖ 의 메틸렌 클로라이드 중의 24g의 N-벤질옥시카보닐-글리신 및 8㎖의 사이클로프로필아민에 가하고 혼합물을 상온에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 에테르에 용해시키고 1N 염산, 중탄산염 용액 및 물로 세척하였다. 에테르 상을 건조 및 증발시킨 후 23g의 벤질옥시카보닐아미노-아세트산 사이클로프로필아미드를 얻었다.

b) 17.6㎖의 보란-디메틸 설파이드를 10-23˚에서 250㎖의 THF중의 a) 에서 얻은 23g 의 생성물에 적가하였다. 혼합물을 환류하에 가열한 다음 -10˚까지 냉각시켰다. 빙냉하에 75㎖의 2N 염산을 거기에 적가하고 혼합물을 상온에서 에테르에 용해시켰다. 에테르 상을 물로 세척하였다. 수성 상을 90㎖의 2N 수산화 나트륨 용액으로 다시 염기성으로 만들고 에테르로 추출하였다. 에테르 상을 물로 세턱한 후 2N 염산(디옥산 중)으로 산성화(pH 2)하고 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 현탁시키고 여과하였다. 11g의 벤질 2-사이클로프로필아미노-에틸 카바메이트 하이드로클로라이드를 얻었다.

c) 실시예 29b)c)d)e)와 유사하게, 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-[(2-아미노-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드를 얻었다.

d) 94㎎의 피라진 카복실산 및 127㎎의 EDC를 4㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 c)에서 얻은 400㎎의 아민하이드로 클로라이드 및 0.11㎖의 휘니그 염기에 가하였다. 혼합물을 상온에서 20시간 동안 교반한 후 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에, 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 288㎎의 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-(2-피라진-2-일카보닐아미노-에틸)-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다.

[실시예 56]

하기 화합물들은 실시예 55와 유사하게, 그러나 실시예 55d)에서 사용된 피라진카복실산 대신에 상응하는 산 또는 산 유도체들을 사용하여, 즉 각각 a) 모노메틸옥살릴 클로라이드, b) SO₃-N(CH₃)₃복합체, c) 벤질 클로로포르메이트, d) 클로로아세트산, e) 페녹시아세틸 클로라이드, f) 페닐글리옥실산, g) 피루브산, h) 니코틴산, i) 니코틴산 N-옥사이드 및, j) 3.4-디하이드록시페닐아세트산을 사용하여 얻었다:

a) 메틸 N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸]-옥사메이트 아세테이트(1:1), MS(ISP): 630.5(M+H);

b) 2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸설팜산, MS(ISP): 624.5(M+H);

c) 벤질 2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸카바메이트 아세테이트(1:1), MS(ISP): 678.5(M+H);

d) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-(2-클로로아세틸아미노-에틸)-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 620.4(M+H);

e) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-(2-페녹시아세틸아미노-에틸)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 678.6(M+H);

f) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(2-옥소-2-페닐-아세틸아미노)-에틸]-숙신아미드 아세테이트(1:2), MS(ISP): 676.6(M+H);

g) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-(2-옥소-프로피오닐아미노)-에틸]-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 614.6(M+H);

h) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-피리딘-3-일카보닐아미노)-에틸]-숙신아미드 아세테이트(1:2), MS(ISP): 649.1(M+H);

i) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-[2-1-옥시-니코티노일아미노)-에틸]-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 666.5(M+H);

j) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(3,4-디하이드록시-페닐아세틸아미노)-에틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 694.6(M+H).

[실시예 57)

하기 산은 실시예 56a)의 에스테르로부터 실시예와 유사하게 얻었다:

N-[2-[[(S)-3[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸]-옥삼산, MS(ISP): 616.5(M+H).

[실시예 58]

실시예 29 및 55와 유사하게, 그러나 t-부틸 (S)-3-아미노메틸-1-피페리딘-카복실레이트(실시예 29d) 대신에 메틸-[(S)-3-아미노메틸-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드(1:2)를 사용하여 메틸 [(S)-3-[(S)-3-[(2-클로로아세틸아미노-에틸)-사이클로프로필-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트를 얻었다. MS(ISP): 648.4(M+H).

[출발물질의 제조]

실시예 48과 유사하게, 그러나 에틸 클로로포르메이트(실시예 48c) 대신에 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 메틸 [(S)-3-아미노메틸-피페리딘-1-일]-아미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드(1:2)를 얻었다. MS(열분무): 215(M+H).

[실시예 59]

하기 화합물들은 실시예 58과 유사하게 제조되었다:

a) 메틸 N-[2-[사이클로프로필-[(S)-3-[(S)-1(아미노-메톡시-카보닐아미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-에틸-옥사메이트, MS(ISP): 702.6(M+H);

b) 벤질 2-[사이클로프로필-[[(S)-3-[(S)-1-(메톡시카보닐-아미노-이미노-메틸]-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-에틸-카바메이트, MS(ISP): 736.7(M+H);

c) 메틸 [(S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-(2-메틸설포닐-아미노-에틸)-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트, MS(ISP): 680.5(M+H).

[실시예 60]

실시예 29와 유사하게, 그러나 2-부틸-아미노에틸아지드 하이드로클로라이드(실시예 29b) 대신에 N-사이클로프로필글리신 에틸 에스테르를 사용하여, [[(S)-3-[(S)-1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산 및 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-(사이클로프로필-메톡시카바모일-메틸-카바모일)-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 통하여, (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-메톡시카모일메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1)를 얻었다. NS(ISP): 588.6(M+H).

[출발 물질의 제조]

500㎎의 [[(S)-3-[(S)-1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산을 10㎖의 메틸렌 클로라이드 중에서 71㎎의 0-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 0.28㎖의 N-메틸모르폴린 및 376㎎의 BOP와 함께 상온에서 20시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N 염산으로 세척한 후 물로 세척하였다. 건조 및 증발 후에 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다. 282㎎의 3급-부틸 (S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-메톡시카바모일메틸-카바모일)]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. MS(ISP): 646.6(M+H).

[실시예 61]

하기 화합물들은 실시예 29 및 60과 유사하게 얻었다:

a) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-벤질옥시카바모일메틸-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 664.5(M+H);

b) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-메틸설포닐카바모일메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 636.5(M+H);

c) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-사이클로프로필카바모일메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 598.6(M+H);

d) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-(피리딘-3-일메틸카바모일메틸)-숙신아미드 아세테이트(1:2), MS(ISP): 649.5(M+H);

e) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-[2-(3,4-디하이드록시-페닐)-에틸-카바모일메틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:2), MS(ISP): 694.5(M+H);

f) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일]-N1-사이클로프로필-N1-(2-하이드록시-에틸카바모일메틸)-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 602.2(M+H).

[실시예 62]

2.0g의 (S)-N-(3-벤질옥시-프로필)-N-사이클로프로필-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시남산 및 1.35g의 메틸 [(S)-3-아미노메틸-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트 하이드로클로라이드(1:2)(실시예 58)를 상온에서 20㎖의 메틸렌 클로라이드중의 1.91g의 BOP 및 2.34㎖의 1,8-디아자비사이클로(5.4.0) 운데크-7-엔(DBU)과 함께 교반하였다. 증발 후 에틸아세테이트/메탄올(19:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 2.35g의 메틸 (S)-3-[(S)-[(3-벤질옥시-프로필)-사이클로프로필카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노-메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트를 얻었다.

[출발물질의 제조]

a) 90㎖의 DMF 중의 8.58g의 N-BOC-사이클로프로필아민 및 15g의 O-벤질-3-브로모-1-프로판올을 0 내지 5˚에서 2.5g의 나트륨 하이드라이드(오일중의 55%)로 처리하였다. 혼합물을 0 내지 5˚에서 1시간동안 및 상온에서 3시간동안 교반한 후 0 내지 5˚에서 수성 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에테르/물에 분배시키고 에테르 상을 물로 세척한 후 건조 및 농축시켰다. 에테르/헥산(1:4)를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피한 후, 11.5g의 생성물을 디옥산중의 4.8 몰 염산 120㎖와 함께 교반하였다. 농축 후에 잔류물을 에테르중에서 결정화하고, 결정을 여과하고 에테르로 세척하였다. 9.0g의 (3-벤질옥시-프로필)-사이클로프로필-아민 하이드로클로라이드를 얻었다. MS(EI): 206(M+H).

b) 9.0g의 a)의 생성물 및 11.77g의 N-(2-나프틸-설포닐)-L-아스파트산 4-t-부틸 에스테르(실시예 23a)를 200㎖의 메틸렌 클로라이드중에서 14.4g의 BOP 및 15.9㎖의 휘니그 염기와 함께 교반하였다. 혼합물을 에테르에 용해시키고 에테르상을 1N 염산으로 및 이어서 물로 세척하였다. 에테르 상의 증발 및 건조 후에 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 14.85g의 3급-부틸 (S)-N-(3-벤질옥시-프로필)-N-사이클로프로필-3-(나프탈렌-2-일설포닐-아미노)-숙시나메이트를 얻었다. MS(ISN): 565.8(M-H).

c) 14.85g의 b)의 생성물을 60㎖의 디옥산에 용해시키고 상기 용액을 디옥산중의 4.8 몰 염산 120㎖로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고, 에테르에 용해시키고 물로 세척하였다. 에테르상의 건조 및 증발 후에 12.87g의 (S)-N-(3-벤질옥시-프로필)-N-사이클로프로필-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙시남산을 얻었다. MS(ISP): 509.2(M-H).

[실시예 63]

970㎎의 메틸 (S)-3-[(S)-3-[(3-벤질옥시-프로필)-사이클로프로필-카바모일]-3-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-일]-아미노-메틸카바메이트를 5㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 메틸렌 클로라이드 중의 0.2 몰 보론 트리브로마이트 용액 5㎖로 처리하였다. 상온에서 1.5시간동안 교반한 후 혼합물을 20㎖의 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 건조 및 증발 후에 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올 9:1을 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다. 465㎎의 순수한 메틸 [(S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-(3-하이드록시-프로필)-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트를 얻었다. MS(ISO): 617.7(M+H).

[실시예 64]

274㎎의 메틸 [(S)-3-[(S)-3-[사이클로프로필-(3-하이드록시프로필)-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐아미노메틸]-피페리딘-1-일]-이미노-메틸카바메이트(실시예 63), THF 중의 1N 메틸 요오다이드 1㎖, THF 중의 1몰 DBU 용액 2㎖ 및 2㎖의 메틸렌 클로라이드를 상온에서 함계 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올 9:1을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 120㎎의 (S)-N1-사이클로프로필-N4-[(S)-1-(이미노-메톡시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-(3-메톡시-프로필)-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드를 얻었다. MS(ISO): 631.6(M+H).

[실시예 65]

실시예 29와 유사하게, 그러나 모노에틸 옥살릴클로라이드(실시예 29f) 대신에 a) 인산 디페닐 에스테르 콜로라이드 또는 b) 인산 디에틸 에스테르 클로라이드를 사용하여 하기 생성물을 얻었다:

a) 2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸아미노]-에틸아미도인산 디페닐 에스테르 아세테이트(1:1), MS(ISP): 792.4(M+H),

b) (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일]-N1-부틸-N1-(2-디에톡시포스포릴아미노-에틸)-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1), MS(ISP): 696.2(M+H).

[실시예 66]

실시예 48과 유사하게, 그러나 에틸 클로로포르메이트(실시예 48c) 대신에 디-t-부틸 디카보네이트를 사용하여, 3급-부틸 (S)-(3-벤질옥시카보닐아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트(MS(열분무): 391(M+H)⁺)를 통하여, 및 3급-부틸 (S)-(3-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸카바메이트(MS(ISP): 257.2(M+H))를 통하여 에틸 [[(S)-3-[(S)-1-(3급-부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트를 얻었다. MS(ISP): 687.5(M+H)⁺.

[실시예 67]

실시예 1과 유사하게, 그러나 (S)-1-아미디노-3-(아미노메틸)피페리딘 디하이드로클로라이드 대신에 [(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸]아민 디하이드로클로라이드를 사용하여, 에틸 (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐-아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드를 얻었다. MS(ISP): 629.6(M+H)⁺.

[출발물질의 제조]

a) 1300㎖의 DMF 중의 130g의 1,1-디메틸에틸(4-피페리디닐-메틸)-카바메이트를 138㎖의 트리에틸아민 및 61.8g의 포름아미딘설폰산으로 처리하고 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전된 물질은 여과하고, 500㎖의 에탄올에 현탁시키고, 다시 여과하고 건조시켰다. 65.6g의 3급-부틸 1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바메이트 헤미설파이트를 얻었다. MS(ISP): 257.4(M+H)⁺.

b) 65.6g의 a)에서 얻은 물질을 656㎖의 1N 염산에 용해시키고 50˚에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 500㎖의 에탄올에 현탁시키고, 흡인 여과한 후 건조시켰다. 48.5g의 [(4-아미노메틸-피페리딘-1-일)-이미노-메틸]-아민 디하이드로클로라이드를 얻었다. MS(ISP): 573.5(M+H)⁺.

[실시예 68]

하기 생성물들을 상응하는 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 67과 유사하게 제조하였다:

68a) 에틸 [[(S)-3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세테이트 트리플루오로아세테이트, MS(ISP): 587.8(M+H)⁺;

68b) 에틸 [[(S)-3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-벤질-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1), MS(ISP): 637.4(M+H)⁺;

68c) 에틸 [[(S)-3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 643.6(M+H)⁺;

68d) 에틸 [[(S)-3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸-아미노]-아세테이트 하이드로클로라이드(1:1), MS(ISP): 603.4(M+H)⁺;

68e) 에틸 (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피오네이트 하이드로클로라이드, MS(ISP): 601.6(M+H)⁺;

68f) 에틸 (S)-3-[[3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-[나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-벤질-아미노]-프로피오네이트 헥사플루오로포스페이트(1:1), MS(ISP): 651.6(M+H)⁺;

68g) 에틸 (S)-3-[[3-[1-아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노]-프로피오네트 헥사플루오로포스페이트(1:1), MS(ISP): 657.5(M+H)⁺;

68h) (S)-N4-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-N1-(3-옥소-부틸)-숙신아미드 하이드로클로라이드, MS(ISP): 571.6(M+H)⁺.

[실시예 69]

하기 산들을 실시예 67 및 68의 에스테르로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다:

a) (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실-아미노]-아세트산 하이드로클로라이드, MS(ISP): 601.6(M+H)⁺;

b) (S)-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산, MS(ISP): 559.6(M+H)⁺;

c) [[(S)-3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-벤질-아미노]-아세트산, MS(ISP): 609.5(M+H)⁺;

d) [(S)-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노]아세트산, MS(ISP): 615.5(M+H)⁺;

e) [[(S)-3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-부틸-아미노]-아세트산, MS(ISP); 575.5(M+H)⁺;

f) (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-프로피온산 하이드로클로라이드, MS(ISP): 573.5(M+H)⁺;

g) (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-벤질-아미노]-프로피온산, MS(ISP): 623.6(M+H)⁺;

h) (S)-3-[[3-[1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노]-프로피온산, MS(ISP); 629.5.

[실시예 70]

1.0g의 N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-사이클로프로필글리신(실시예 4a)을 10㎖의 DMF에 용해시키고, 0.2㎖의 모르폴린, 0.8g의 BOP 및 1.1㎖의 4-에틸모르폴린으로 처리하고 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20㎖의 1N 염산으로 처리하고, 증발시킨 후 잔류물을 물-아세토니트릴 구배를 사용하여 RP-18 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 0.5g의 (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-N1-모르폴린-4-일카보닐메틸-2-(나프탈렌-2-일설포닐-아미노)-숙신아미드 하이드로클로라이드(1:1)를 얻었다. MS(ISP): 628.5(M+H)⁺.

[실시예 71]

20㎖ 메탄올중의 0.8g의 벤질 2-[[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-에틸카바메이트(실시예 56c)의 용액을 0.2g의 목탄상 팔라듐 첨가 후 상온에서 24시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 여액을 증발시키고 잔류물을 건조시켰다. 30㎖의 THF중의 이렇게 수득된 물질 0.57g을 0˚에서 20㎖의 THF 중의 0.57g의 3,4-비스(2-프로페닐옥시)-3-사이클로부텐-1,2-디온의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 상온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트-아세톤-아세트산-물(6:2:1:1)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 증발시키고, 잔류물을 건조시킨 후, 0.5g의 (S)-N1-[2-[2-알릴옥시-3,4-디옥소-사이클로부트-1-에닐아미노)-에틸]-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N1-사이클로프로필-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1)를 얻었다. MS(ISP): 680.6(M+H)⁺.

[실시예 72]

0.1g의 실시예 71에서 얻은 물질을 물 한방울을 첨가하면서 10㎖ 아세토니트릴에 용해시키고 상기 용액을 0.03g의 팔라듐(Ⅱ)아세테이트 및 0.08㎖의 트리에틸 포스파이트로 처리하였다. 이어서, 물중의 2N 나트륨 2-에틸카프로에이트 0.13㎖를 가하고 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 침전물질을 여과하고, 에테르-헥산으로 세척하고 여과 잔류물을 건조시켰다. 0.090g의 (S)-N4-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸]-N4-사이클로프로필-N1-[2-(3,4-디옥소-2-하이드록시-사이클로부트-1-에닐아미노)-에틸]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-숙신아미드 아세테이트(1:1)를 얻었다. MS(ISP): 640.5(M+H)⁺.

[실시예 73]

하기 산들을 상응하는 에스테르로부터 실시예 3과 유사하게 제조하였다:

a) 실시예 49의 에스테르로부터, 사이클로프로필-[(S)-3-[(S)-1-(이소부톡시카보닐아미노-이미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-아미노]-아세트산 또는 아미디노 그룹 토토머를 얻었다. MS(ISP): 659.5(M+H)⁺;

b) 실시예 66의 에스테르로부터, [[(S)-3-[(S)-1-(이미노-3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-3-일메틸카바모일]-2-(나프탈렌-2-일설포닐아미노)-프로피오닐]-사이클로프로필-아미노]-아세트산 또는 아미디노 그룹 토토머를 얻었다. MS(ISP): 659.7(M+H)⁺.

일반식 Ⅰ 의 화합물, 그의 용매화물 또는 염은 약제학적 제제, 예를들어 하기 조성의 정제 및 캅셀의 제조를 위한 유효성분으로서 공지된 방법으로 사용될 수 있다;

[실시예 A]

정제당

유효 성분 200㎎

미세결정성 셀룰로오스 155㎎

옥수수 전분 25㎎

탈크 25㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 20㎎

425㎎

[실시예 B]

캅셀당

유효 성분 100.0㎎

옥수수 전분 20.0㎎

락토오스 95.0㎎

탈크 4.5㎎

마그네슘 스테아레이트 0.5㎎

220.0㎎

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 설폰아미도카복스아미드, 그의 수화물, 용매화물 또는 생리학적으로 상용성이 있는 염:

상기식에서,

X는 일반식 X¹:또는 일반식

X²:의 그룹이고, 여기서 T는 CH₂또는 O 이고, R¹, R², R¹¹및 R²¹은 각각 독립적으로 H 또는 COO- 저급 알킬이고;

Y는 H 이거나, 또는 X가 그룹 X²일 경우 또는 R¹및 R²중 적어도 하나는 H가 아닌 그룹 X¹일 경우, Y는 CH₂COOH 또는 SO₂-A'가 될 수 있고, 여기서 A 및 A'는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬 또는 시클로알킬이고;

Q는 H, 저급 알킬 또는 저급-알킬(OH, COOH 또는 COO-저급알킬)이고;

M은 일반식 M¹:의 그룹이거나, 또는 X가 그룹 X²일 경우 또는 X가 그룹 X¹이고 R¹, R²및 Q중 적어도 하나는 H가 아닐 경우 및/또는 A가 알킬 또는 시클로알킬일 경우 M은 일반식 M²내지 M⁸:

중의 어느 한 그룹일 수 있고, 여기서 R³는 H, 저급-알킬 또는 -알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 (아릴, 또는 헤테로아릴 시클로알킬)-저급 알킬이고,

R⁴는 H, 저급알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 (아릴 또는 시클로알킬)- 저급 알킬이고,

R⁵는 H 또는 저급-알킬이거나, 또는 저급-알킬렌을 통하여 선택적으로 결합된 그룹 R⁵¹[R⁵¹은 COOH, COO-저급 알킬, 저급알카노일, OH, 저급알카노일옥시, 저급알콕시, 아릴-저급알콕시, CONH₂, CONHCH₂CH₂OH, CONHOH, CONHOCH₃, CONHO-벤질, CONHSO₂-저급알킬, CONHCH₂CH₂-아릴, CONH-시클로알킬, CONHCH₂-헤테로아릴, NH₂, NHCOO-저급알킬, NHCOO-저급아르알킬, NHSO₃H, (NHSO₂또는 NHSO₃)-저급알킬, NH-저급알카노일, NHCOCOOH, NHCOCOOO-저급알킬, NH-시클로알킬, NH-(3,4-디옥소-2-하이드록시-시클로부트-1-에닐), NH-[2-저급-(알콕시 또는 알케닐옥시)-3,4-디옥소 시클로부트-1-에닐], NHCH₂-헤테로아릴, NHCOCO-(아릴 또는 저급-알킬), NHCOCH₂C1, NHCOCH₂O-아릴, NHCOCH₂-아릴, NHCO-(아릴 또는 헤테로아릴), NHPO₃(R⁹,R¹⁰)또는 헤테로아릴이거나, 또는 O 또는 S로 임의로 차단되고 저급알킬, COOH, COO-저급알킬, CH₂OH 및 CH₂O-벤질로 구성되는 군으로부터 선택된 2개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 CON(CH₂)_4-9이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 H, 저급알킬 또는 페닐이다]이고,

단 Q,R¹,R²,R³및 R⁵가 동시에 H일 경우, R⁴는 페닐이 아니어야 하고,

N(R⁶)은 벤질아미노이거나, 또는 저급알킬, COOH, COO-저급알킬, CH₂OH 및 CH₂O-벤질로 구성되는 군으로부터 선택된 2 개 이하의 치환체로 선택적으로 치환되고 O 또는 S 로 임의로 차단된 N(CH₂)_4-9이고,

R⁷및 R⁸은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 또는 R⁸은 옥소, COO-저급알킬, (CH₂)_0-1OH, (CH₂)_0-1OCO-저급알킬, CONH₂, CONH-저급알킬 및 CON(저급알킬)₂로 구성되는 군으로부터 선택된 2 개 이하의 치환체로 선택적으로 치환된 N(CH₂)_4-9이다.
제1항에 있어서, N-[N4-[[(S)-1-아미디노-3-피페리디닐]메틸]-N2-(2-나프틸설포닐)-L-아스파라지닐]-N-시클로프로필글리신,

(S)-[[3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(나프탈렌-2-설포닐아미노)프로피오닐]-시클로프로필아미노]프로피온산 또는

[(S)-3-[(S)-1-(아미노-이미노-메틸)피페리딘-3-일메틸-카바모일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐설포닐아미노)-프로피오닐-시클로프로필-아미노]아세트산인 화합물.
활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물을 함유하는, 트롬빈 유도에 의한 혈소판 응집 및 혈장 피브리노겐 응고를 억제하기 위한 약학적 제제.