SK14893A3 - Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions - Google Patents

Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK14893A3
SK14893A3 SK148-93A SK14893A SK14893A3 SK 14893 A3 SK14893 A3 SK 14893A3 SK 14893 A SK14893 A SK 14893A SK 14893 A3 SK14893 A3 SK 14893A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
acid
formula
aminoiminomethyl
piperidin
Prior art date
Application number
SK148-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Ackermann
David Banner
Klaus Gubernator
Kurt Hilpert
Gerard Schmid
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK14893A3 publication Critical patent/SK14893A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Vynález sa týka sulfónamidokarboxamidov, spôsobu p.ch IJHd výroby a farmaceutických prípravkov na ich báze. | jMOiNISVIA j 0H3AO' i .'ΛΊQHd i a vy o
Podstata vynálezu (------f ε6 .m v z
Predmetom vynálezu sú nové suifónamidokarboxamidyl obecného vzorca I | 01§0Q kde
I II
Y O
predstavuje skupinu , 1 ? obecného vzorca X alebo X
T predstavuje metylénskupinu alebo atóm kyslíka, každý zo symbolov r1, R2, R11 a R·*·2 nezávisle ηει ostatných predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca COO-nižší alkyl,
Y predstavuje atóm vodíka, alebo keď X predstavuje skupinu X2 alebo keď X predstavuje skupinu X1, v ktorej aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 je odlišný od vodíka, potom Y predstavuje tiež skupinu vzorca
CH2COOH alebo SC^-A',
A a A' predstavuje arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklylskupinu, alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu,
Q predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu substituovanú hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl,
M predstavuje skupinu obecného vzorca M1, alebo keď X predstavuje skupinu X2 alebo keď X predstavuje skupinu X a aspoň jeden zo symbolov R , R a Q je odlišný od vodíka a/alebo keď A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M predstavuje tiež skupinu niektorého zo vzorcov M2 až M8.
(M1) —ch-ch2 i 4 c=o
R4
R5 —CH—CH2 — (M2) C=0
N(R6)
-CH2CH(NH(CO)1_2R7)-CH2CH(NHC(0)O-benzyl)=ch(ch2)1_2r7 =chch2c(o)r8 =chch2nh(co)1_2r7 =CHCH2NHC(O)O-benzyl (M3) (M4) (M5) (M6) (M7) (M8) predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkenylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, cykloalkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná arylskupinou, heteroarylskupinou alebo cykloalkylskupinou,
R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, arylskupinu, cykloalkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ; ktorá je substituovaná arylskupinou alebo cykloalkylskupinou, r5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo, poprípade cez nižšiu alkylenskupinu viazanú, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižšiu alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryl-nižšiu alkoxyskupinu, skupinu vzorca CONH2, CONHCH2CH2OH,
CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2~ heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl, NHSO-j-H, (NHSO2 alebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH[2-n ižší(alkoxy alebo alkenyloxy)-3,4-dioxocyklobut-l-enyl], NHCH2-heteroaryl, NHCOCO-(aryl alebo nižší alkyl), NHCOCH2C1, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl alebo heteroaryl),
NHPO3(R9,R10), heteroaryl alebo skupinu vzorca CON(CH2)4_g, ktorá je poprípade prerušená kyslíkom alebo sírou a poprípade substituovaná v kruhu až dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylskupinu a skupinu vzorca COOH, COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
R’ a R predstavuje atóm vodíka, nižší alkylskupinu alebo fenylskupinu, pričom pokial Q, R1, R2, R3 a R5 súčasne predstavujú atómy vodíka, R4 je odlišný od fenylskupiny, predstavuje benzylaminoskupinu alebo skupinu vzorca N(CH2)4_g, ktorá je poprípade prerušená kyslíkom
N(R6) alebo sírou a poprípade substituovaná v kruhu až dvoma substituentami zvolenými zo súbora zahrnujúceho nižšiu alkylskupinu a skupinu vzorca COOH,
COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
R7 a R8 predstavuje arylskupinu, heteroarylskupinu, cykloalkylskupinu alebo heterocyklylskupinu alebo
R8 predstavuje skupinu vzorca N(CH2)4_g, ktorá je poprípade substituovaná v kruhu až dvoma sustituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho oxo, COO-nižší alkyl, (CH2)O_1OH, (CH2)0_1OCO-nižší alkyl, CONH2, CONH-nižší alkyl a CON(nižší alkyl)2, ako aj ich hydráty alebo solváy a fyziologicky vhodné soli týchto zlúčenín.
Predmetom vynálezu sú ďalej spôsob výroby hore definovaných zlúčenín, farmaceutické prípravky na báze týchto zlúčenín a použitie týchto zlúčenín pre výrobu farmaceutických prípravkov.
Ako príklady fyziologicky vhodných solí zlúčenín obecného vzorca I je možné uviesť, soli s fyziologicky vhodnými minerálnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina siričitá alebo kyselina fosforečná alebo organickými kyselinami, ako je kyselina metansulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina vínna, kyselina jantárová alebo kyselina salicylová. Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, ako sú karboxyskupiny, môžu tiež tvoriť soli s fyziologicky vhodnými bázami. Ako príklady takých solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi, kovy alkalických zemín, amonné soli a alkylamóniové soli, ako sú napríklad soli sodné, f·.
J.··
K drasalné, vápenaté alebo trimetylamoniovej. Zlúčeniny obecného vzorca I sa tiež môžu vyskytovať vo forme obojakých iontov (zwitteriontov).
Zlúčeniny obecného vzorca I môžu byt solvatované, najmä hydratované. K hydratácii môže dochádzat v dôsledku výrobného postupu alebo samovolne v dôsledku hygroskopických vlastností zlúčenín obecného vzorca I, któré sú najprv bezvodé.
Zlúčeniny obecného vzorca I obsahujú prinajmenšom dva asymetrické atómy uhlíka a môžu sa preto vyskytovať vo forme diastereomérických zmesí, alebo vo forme čistých optických izomérov.
Pod označením nižší, v súvislosti s rôznymi skupinami, sa v kontextu tohto vynálezu rozumejú skupiny, ktoré obsahujú 1 až 6, prednostne 1 až 4 atómy uhlíka. Tak napríklad pod označením nižší alkyl, aj keď sa táto skupina vyskytuje osamotene alebo v rôznych kombináciách, sa rozumejú alkylskupiny s 1 až 6, prednostne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, 2-butyl a pentyl. V prípade alkylskupín vo význame symbolu A sa dáva prednosť nižším alkylskupinám. Ako príklad nižšej alkenylskupiny je možné uviesť alylskupinu.
Pod označením arylskupina sa rozumejú tiež skupiny, ako je fenylskupina a 1- alebo 2-naftylskupina, ktoré môžu niesť 1 alebo viac substituentov, ako je halogén, napríklad chlór alebo nižší alkylskupina alebo alkoxyskupina, napríklad skupina vzorca CH3, terc.butyl, OH, OCH3, fenyl, CF3, OCF3, cyklopentyl, CN, COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 alebo tetrazolyl.
Heteroarylskupiny sú päťčlenné alebo desaťčlenné aromatickej skupiny obsahujúce 1 alebo 2 kruhy a 1 alebo viac atómov dusíka a/alebo atómov kyslíka. Ako príklady týchto skupín je možné uviesť 2-, 3- alebo 4-pyridyl, tiež vo forme N-oxidu, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl a chinolyl. Tieto skupiny môžu byt tiež substituované, napríklad nižší alkyl skupinou, ako metylskupinou, alebo halogénom, ako chlórom.
Cykloalkylskupiny obsahujú 3 až 8 atómov uhlíka. Ako ich príklady je možné uviesť cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Pod označením heterocyklylskupina sa rozumej í päťčlenné až desaťčlenné nearomatické částečne alebo úplne nasýtené skupiny, ako je tetrahydrochinolyl, ktoré obsahujú 1 alebo 2 kruhy a aspoň jeden heteroatóm, napríklad atóm dusíka a poprípade sú substituované jedním alebo viac substituentami, ako nižší alkylskupinou, napríklad metylskupinou .
Ako príklady kyslíkom prerušených tetra- až nonametyleniminoskupin vzorca N(CH2)4„g je možné uviesť hexahydroazepinovú skupinu a morfolínoskupinu.
Ako príklady zlúčenín obecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých
X predstavuje skupinu obecného vzorca x\ v ktorej je guanidínová skupina nechránená,
Y predstavuje atóm vodíka,
A predstavuje arylskupinu, heteroarylskupihu alebo heterocyklylskupinu,
Q má hore uvedený význam a
M predstavuje buď skupinu obecného vzorca M3, kde
R3 a R4 majú hore uvedený význam, pričom keď Q,
R3 a R5 súčasne predstavujú atómy vodíka, je symbol R4 odlišný od vodíka a fenylskupiny a R3 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo, poprípade cez nižšiu alkylénovú skupinu viázanú, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižšiu alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, skupinu NHCOO-nižší alkyl, NHSO3H, (NHSO2 alebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl alebo NHPO3(R9, R10), alebo keď je symbol Q odlišný od vodíka, potom
M predstavuje tiež skupinu obecného vzorca M2, v ktorej zvyšok N(R6) predstavuje skupinu N(CH2)4_g, ktorá je poprípade v kruhu substituovaná karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl.
Ako ďalšie príklady zlúčenín obecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny, v ktorých Y predstavuje vodík, X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M1, pričom keď aspoň jeden zo symbolov R-’-a R2 (vo skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo keď Q je odlišný od vodíka a/alebo keď A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M predstavuje tiež skupinu obecného vzorca M2.
Ako ďalšie príklady zlúčenín obecného vzorca I je možné uviesť zlúčeniny, kde Y predstavuje vodík, X predstavuje skupinu obecného vzorca X2 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M1 alebo M2;
ďalej tiež zlúčeniny, kde Y predstavuje vodík, X predsta- · vuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu ' obecného vzorca alebo s tou podmienkou, že aspoň jeden ' zo symbolov R1 a R2 (vo skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo Q je odlišný od vodíka a/alebo
A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu;
ďalej tiež zlúčeniny, kde Y predstavuje vodík, X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu j obecného vzorca M3 alebo M7 s tou podmienkou, že aspoň jeden j zo symbolov R3- a R2 (vo skupine obecného vzorca X3·) je i odlišný od vodíka a/alebo Q je odlišný od vodíka a/alebo
A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu;
ďalej tiež zlúčeniny, kde Y a Q predstavujú atómy vodíka,
X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M1 a v prípade, že aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 (vo skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M tiež predstavuje skupinu obecného ;
vzorca M · i
Prednostnými zlúčeninami obecného vzorca I sú f.
zlúčeniny, v Y predstavuje atóm vodíka, Q predstavuje nižší alkylskupinu substituovanou hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl, X predstavuje skupinu.obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca Mx alebo M ; :
i i
, ί dalej tiež zlúčeniny, v ktorých X predstavuje skupinu í * i obecného vzorca X, T predstavuje metylenskupinu, jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje vodík a zvyšný predstavuje vodík alebo skupinu COO-(metyl, etyl, izobutyl alebo terc.
butyl);
ďalej tiež zlúčeniny, v ktorých X predstavuje skupinu obecného vzorca X1, T predstavuje kyslík, jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje vodík a zvyšný predstavuje vodík alebo skupinu vzorca COOC2H5;
a ďalej tiež zlúčeniny, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X2 a R11 a R21 predstavujú atómy vodíka.
Ďálej A prednostne predstavuje naftyl, metylchinolyl, metyltetrahydrochinolyl, metyl, pyridyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný skupinou zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butyl, trifluórmetyl, fenyl, cyklopentyl, karboxy, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, trifluórmetoxy, kyano, karbamoyl a tetrazolyl a
Q prednostne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-hydroxyetylskupinu alebo skupinu vzorca CH2COOC2H5.
Pokial M predstavuje skupinu obecného vzorca M3, predstavuje R3 prednostne atóm vodíka, metyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, alyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl, cyklohexylmetyl, pyridylmetyl alebo benzyl, ktorý je poprípade substituovaný chlórom alebo metoxyskupinou a R^ predstavuje atóm vodíka, izopropyl, 2-butyl, izobutyl, fenyl, benzyl alebo cyklohexyl.
Ve skupine obecného vzorca M3 predstavuje ďalej R^ prednostne skupinu obecného vzorca (CH2)q_2r50/ kde R50 predstavuje skupinu vzorca H, OH, C(CH3)2OH, COCHg, OCOCH, COO(H,CH3 alebo C2H5), NHCOOCH3, NHCOCH3, tetrazolyl, CONH2, metyloxadiazolyl, OCH3, benzyloxy, morfolínokarbonyl, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2CH3, CONHCH2-pyridýl, CONH-cyklopropy1, CONHCH2CH2-C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO-jH, NHSO2CH3,
NHCOO-benzyl, NHCOCH2C1, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5, ,
NHCOCOCH-j, NHCO-pyridyl, NHCO-pyridyl-N-oxid, i
NHCO-pyrazinyl, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OC6H5)2, '
NHPO(OC2H5)2, NH-(3,4-dioxo- 2-hydroxycyklobut-l-enyl) alebo
NH-(2-alyloxy-3,4-dioxo- cyklobut-l-enyl).
i
Pokiaľ M predstavuje skupinu obecného vzorca M2, znamená skupina N(R6) prednostne hexametylénimino.
Ako príklady prednostných zlúčenín obecného vzorca I je 5 možné uviest (S)-N4-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlkarboxymetyl-Nl-cyklopentyl-2-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamid, sI í
[(S)—3—[(S)-2-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyljpropylaminooctovú kyselinu,
N-[N4-[[(S)-l-(amino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(o-chlórbenzyl)glycín, !
[2-[[(S)—3—[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl- , karbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]etylJoxamovú kyselinu, c ;
(S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]- i
Nl-butyl-2-(naftalén-2-sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylamiho- ’ í
etyl)sukcínamid, I
I [(S)—3—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovú kyselinu,
II i :
ΐ
2- [(S)—2—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl-(2-etoxykarbonyletyl)karbamoyl]etylsulfamoyl]benzoovú kyselinu,
3- [[(S)—3—[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyljcyklopropylamino Jpropiónovú kyselinu,
I !
(S)-N(4)-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetyl]-N(1)- !
cyklopropyl-N( 1) - [ 2-(tetrazol-5-yl)etyl]-2- (naf talén-2-yl- I.
sulfonyl)-sukcínamid, !
etylester [[(S)-3-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-yl-sulfony1)propionyl]cyklopropylamino]octovej kyseliny, j, [ [(S)-3-[4-(aminoiminometyl)morfolin-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-y1-sulfonyl)propionyljcyklopropylaminojoctovú kyselinu, ;
2-[[(S)-3-[[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)propionyljcyklopropylamino jety1sulfaminovú kyselinu, í
(S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl(2-chlóracetylaminoetyl)Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamid, €
í. j (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl- i ŕ
cyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-(2-fenoxyace- j tylaminoetyl)sukcínamid, í (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-[2-(2-OXO-2fenylacetylamino)etyl]sukcínamid, (S )-N4- [ (S)-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxopropionylamino)etyl]sukeínamid, (S)—N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-[2-(pyridín-3 ylkarbonylami.no) etylsukcínimid, (S)—N4 — [(S )-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-naftalén-2-ylsulfonylamino-Nl-[2-(1-oxynikotinoylamino)etyl]sukcínamid,
Obzvlášť sa uprednostňuje:
N-[N4-[[(S)-l-(amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginy1]-N-cyklopropylglycínu, (S)-[[3-((S)—1—(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmety1karbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylJcykloprepylamino]propiónovej kyseliny, (S) — 3— [(S )-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovej kyseliny,
3—[[(S)—3 — [(S)—1—(aminoiminometyl)piperidin-3-ylkarbamoyl]-2-(4-karbamoy1fénylsulfonylamino)propionyl]cykloprepylaminoJpropiónovej kyseliny, (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-y1-sulfonylamino)-Nl-[2-(pyrazín2-ylkarbonylamino)etyl]sukcínamidu a (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-Nl-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)etylkarbamoylmetyl]13
2- (naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín obecného vzorca I. Pri ňom sa postupuje o sebe známym spôsobom tak, že sa
a) kyselina obecného vzorca II
A N COOH i (II) nechá reagovať s amínom obecného vzorca III q-nhch2-x (III) alebo s jeho solou pri súčasnej intermediárnej ochrane funkčných skupín obsiahnutých vo skupinách obecného vzorca A, Y a M (vo zlúčenine obecného vzorca II) a Q (vo zlúčenine obecného vzorca III alebo že sa
b) amín obecného vzorca IV
Y
C
II
N
(IV) kde X3 predstavuje skupinu obecného vzorca X31 alebo X32
nechá reagovať s amidínačným činidlom a
c) a poprípade sa obmení reaktívna skupina prítomná vo skupine obecného vzorca M alebo Q zlúčeniny obecného vzorca I a
d) poprípade sa zlúčenina obecného vzorca I prevedie na svoju fyziologicky vhodnú sol alebo sa sol obecného vzorca I prevedie na volnú kyselinu alebo bázu.
Kyselina obecného vzorca II sa účelne necháva reagovať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF) alebo metylénchlorid, za prítomnosti bázy, ako je 4-etylmorfolín, trietylamín, etyldiizopropylamín alebo 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-én (DBU), so solou zlúčeniny obecného vzorca III, ako je napríklad trifluóracetát, hydrogensiričitan, dusičnan, hydrochlorid alebo hydrojodid a s benzotriazol-1yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátom (BOP), pri teplote miestnosti. Funkčné skupiny, ako sú karboxyskupiny, aminoskupiny a hydroxyskupiny, obsiahnuté vo zlúčeninách obecného vzorca II a III, ktoré je treba pri reakcii prezatímne chrániť, môžu byt chránené vo forme skupín nižší alkyl-OCO, benzyL-OCO alebo azidoskupín, prípadne benzyloxyskupín. Štepenie chránených karboxyskupín, ako sú skupiny COOCH3 alebo COOC2H5 na volné karboxyskupiny sa môže prevádzať pôsobením hydroxidu sodného v etanolu. Prevádzanie skupín benzyl-OCONH alebo azidoskupín na volné aminoskupiny je možné prevádzať katalytickou hydrogenací v etanolu za prítomnosti paládia na uhlíku.
Pri postupu podlá varianty b) spôsobu podlá vynálezu sa môže zlúčenina obecného vzorca IV nechať reagovať v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo metanol, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, s formamidínzulfonovou kyselinou alebo 3,5-dimetyl-l-pyrazolylformamidíniumnitrátom, účelne pri teplote až do 50 °C.
Z funkčných obmeň spadajúcich do varianty c) spôsobu podlá vynálezu je možné uviesť:
1. Zmydelnenie esterovej skupiny, ako je etoxykarbonylskupina, napríklad v etanolu alebo metanolu, pôsobením bázy, ako napríklad vodného hydroxidu sodného, alebo zmydelnenie esterovej skupiny, ako napríklad acetoxyskupiny, napríklad v tetrahydrofuránu, pôsobením bázy, ako vodného hydroxidu lítneho.
2. Hydrogenácia dvojnej väzby v alkylenovej skupine, napríklad v etanolu a vode, za prítomnosti paládia na uhlíku.
3. Hydrogenácia arylskupiny na odpovídajúcu cykloalkylskupinu, napríklad v etanolu, za prítomnosti kyseliny octovej a paládia na uhlíku.
4. Štiepenie éteru, ako napríklad benzyléteru, na odpovídajúci alkohol, napríklad pôsobením roztoku bromidu boritého v metylénchloridu.
5. Éterifikácia alkoholu, napríklad pôsobením nižšieho alkylhalogenidu, ako metyljodidu, za prítomnosti roztoku DBU v tetrahydrofuránu.
6. Prevádzanie karboxylovej kyseliny na amid karboxylovej kyseliny reakciou s amínom, ako morfolínom, napríklad v dimetylformamidu, za prítomnosti BOP a 4-etylmorfolínu.
7. a) Premena amínu na jeho derivát s kvadrátovou kyselinou, napríklad reakciou s 3,4-bis(2-prepenyloxy)-3-cyklobuten-l,2dionem v tetrahydrofuránu pri 0 °C, po ktorej sa poprípade prevádza
b) katalytické odštepenie 2-propenylskupiny z derivátu kvadrátovej kyseliny získaného podlá stupňa a), napríklad pôsobením octanu paládnatého v acetonitrilu a vode, za prítomnosti trietylfosfitu a potom 2-etylkapronátu sodného.
N-sulfónované aminokyseliny obecného vzorca II sa môžu vyrobiť reakciou odpovedajúceho reaktívneho derivátu sulfónovej kyseliny, ako napríklad sulfochloridu obecného vzorca
A-SO2C1, s odpovídajúcim intermediárne chráneným derivátom aminokyseliny vzorca HN(Y)-M-COO-t-butyl, napríklad spôsobom opísaným v EP-A-468231. Štiepenie terc.butylesteru na požadovanú kyselinu obecného vzorca II sa môže prevádzať pôsobením kyseliny trifluóroctovej v dimetylchloridu alebo pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu.
Aminokyseliny obecného vzorca II, kde M predstavuje skupinu obecného vzorca M1 lze ďalej pripravit podlá následujúcich reakčných schém 1, 2 a 3:
(D R3-NH9 + Br-<--HN —< V
R5 p3 R5
Boc^ (2) V + ^NCHCHoCOO —tBu ' i
Y I c=o i
OH
Bocx
NCHCHoCOO —tBu . Yz I '
VI (tBu = t-Butoxy, Boe = tBu-OCO) (3) VI
A/S'nCHCH2COO — tBu VII - II(M=M‘) y' I
C — 0 p4
N—<
I d5 R3 R
Reakcia 1 sa môže prevádzať v rozpúšťadle, ako je toluén, pri zvýšenej teplote. Reakcia 2 sa účelne prevádza rovnakým spôsobom, ako hore opísaná reakcia zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninou obecného vzorca III. Reakcia zlúčeniny obecného vzorca VI na zlúčeninu obecného vzorca VII sa prevádza tak, že sa najprv skupina BOC, obsiahnutá vo zlúčenine obecného vzorca VI, odštiepi od atómu dusíka, napríklad v acetonitrilu alebo dioxánu, pôsobením p-toluénsulfónovej kyseliny a získaná zlúčenina sa nechá reagovať so sulfochloridom obecného vzorca A-SO2C1 v dioxánu. Hydrolýza esteru obecného vzorca VII na kyselinu obecného vzorca II sa môže prevádzať pôsobením trifluóroctovej kyseliny v metylénchloridu.
Výroba esteru obecného vzorca VII, v ktorých R5 predstavuje tetrazolylskupinu, prebieha cez odpoviajuci ester, v ktorom R predstavuje kyanoskupinu. Premena kyanoskupiny na tetrazolylskupinu sa môže prevádzať v dimetylformamidu pôsobením chloridu amonného a azidu sodného.
Východiskové guanidíny obecného vzorca III, v ktorých X Ί Ί 9 predstavuje skupinu X a R , R a Q predstavujú atómy vodíka, sa môže vyrábať spôsobom opísaným v EP-A-468231, napríklad z východiskového 3-pikolylamínu, alebo 2-aminometyl4-benzylmorfolínu, podía toho, či sa má získať guanidín obecného vzorca III, kde T predstavuje metylénskupinu alebo kde T predstavuje kyslík. Pri výrobe opticky aktívneho guanidínu obecného vzorca III sa môže postupovať spôsobom opísaným v príklade 36B. N-(3-pyridylmetyl)benzamid sa katalytický hydrogenuje v etanolu a kyseline chlorovodíkovej , za prítomnosti paládia na uhlíku, na (RS)-N-piperidín-3-yl-metylbenzamid. Získaná zlúčenina sa v metylénchloridu prevedie na sol D-mandlovej kyseliny a po prídavku dietyléteru vykryštalizuje mandelát (R)-N-piperidín-3-ylmetylbenzamidu. Táto zlúčenina sa potom môže amidínovať v dimetylformamidu pôsobením trietylamínu a formamidínsulfónovej kyseliny. Zahrievaním roztoku získaného mandelátu v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej sa môže získať (S)guanidín obecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a Q, R1 a R2 predstavujú atómy vodíka.
Guanidín obecného vzorca III, vo ktorom X predstavuje skupinu X2 a Q, R11 a R21 predstavujú atómy vodíka sa môže vyrobiť analogicky ako guanidín obecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X1, T predstavuje metylénskupinu a Q, R1 a R2 predstavujú atómy vodíka, napríklad podľa reakčnej schémy 4 (tento spôsob je tiež opísaný v príklade 67 a) a b)).
Guanidíny obecného vzorca III, kde jeden zo symbolov R^· a R2 alebo jeden zo symbolov R11 a R21 je odlišný od vodíka, sa môžu vyrábat napríklad cez zlúčeniny obecného vzorca
VIII, IX a X, ako je to zrejmé z reakčnej schémy 5 a príklade 48 a), b) a c).
i i
í.
i'
Pritom sa amín obecného vzorca VIII nechá reagovať v hexánu a vode s tetrabutylamóniumhydrogensulfátom a IN hydroxidom sodným a potom s benzylchlórformiátom. Zo získanej zlúčeniny obecného vzorca IX sa odštiepi skupina Boe pôsobením roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu. Získaný produkt sa v dimetylformamidu prevedie pôsobením trietylamínu a formamidínsulfónovej kyseliny na zlúčeninu obecného vzorca X. Za účelom ochrany amidinoskupiny vo zlúčenine obecného vzorca X sa táto zlúčenina nechá reagovať, napríklad v dimetylchloridu, s etylesterom chlórmravčej kyseliny. Hydrokatalytickým odštiepením skupiny Z sa získa derivát piperidínu obecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu X1 a jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje etoxykarbonylskupinu. Podobným spôsobom sa môže získať odpovídajúci derivát morfolínu obecného vzorca III, v ktorom T predstavuje kyslík.
Za účelom ochrany amidinoskupiny, prítomnej v guanidínu obecného vzorca III, prostrednictvím skupiny Boe, sa môže guanidín obecného vzorca X nechať reagovať s diterc.butyldikarbonátom (na miesto s etylesterom kyseliny chlórmravčej) v dioxánu.
Guanidíny obecného vzorca III, kde Q nepredstavuje atóm vodíka, sa môžu vyrobiť napríklad podía následujúcich reakcií 6 a 7, ako je to opísané v ďalej uvedenom príklade 9a) až d) .
(6) XI
(7)
Guanidíny obecného vzorca III, kde Q nepredstavuje vodík a T predstavuje kyslík sa získajú
a) reakciou 2-aminometyl-4-benzylmorfolínu (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406 až 1413) s diterc.butyldikarbonátom v dioxánu,
b) reakciou získaného amínu, chráneného skupinou Boe, s natriumhydridom a bromidom obecného vzorca Q-Br v dimetylformamidu,
c) odštiepením benzylskupiny zo získaného produktu hydrogenáciou v etanolu za prítomnosti paládia na uhlíku a
d) amidináciou získaného derivátu morfolínu, ako to bolo opísané hore, v súvislosti so zlúčeninou obecného vzorca IV, a odštepením skupiny Boe.
Východiskové amíny obecného vzorca IV sa napríklad vyrábajú podlá následujúcej reakcie 8, kde W predstavuje chrániacu skupinu, ako je Boe alebo Z.
Pri výrobe zlúčeniny obecného vzorca IV, kde Q nepredstavuje atóm vodíka, sa primárný amín obecného vzorca XII [ktorý sa dá vyrobiť z 3-hydroxymetylpiperidínu spôsobom opísaným v EP-A-468231 a v ďalej uvedenom príklade 12a) až g)] nechá reagovať v rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, s bázou, ako je Hunigova báza, a bromidom obecného vzorca Q-Br, za vzniku sakundárného amínu obecného vzorca XIII. Kyselina obecného vzorca II sa potom kondenzuje s týmto amínom obecného vzorca XIII spôsobom opísaným hore, v súvislosti s kondenzáciou zlúčeniny obecného vzorca II so zlúčeninou obecného vzorca III. Chrániaci skupina Boe sa potom odštiepi pôsobením trifluóroctovej kyseliny v metylenchloridu, p-toluénsulfónovej kyseliny v acetonitrilu alebo roztoku chlorovodíka v etylacetátu. Odštiepenie chrániacej skupiny Z sa prevádza hydrogenaciou v etanolu za prítomnosti paládia na uhlíku. Pri výrobe zlúčeniny obecného vzorca
IV, kde Q predstavuje atóm vodíka, sa kyselina obecného vzorca II kondenzuje s amínom obecného vzorca XII (na miesto XIII) .
Východiskový amín obecného vzorca IV, kde M predstavuje skupinu M1 a R5 predstavuje skupinu NHCOCOO-nižší alkyl, sa pripravuje cez zlúčeninu obecného vzorca IV, kde R5 predstavuje azidoskupinu. Konverze azidoskupiny na skupinu NHCOCOO-nižší alkyl sa môže prevádzať katalytickou hydrogenáciou za prítomnosti paládia na uhlíku v metanolu,, po ktorej následuje konverzia vzniknutej aminoskupiny na skupinu NHCOCOOnižší alkyl reakciou s mono-nižším alkylesterchloridom kysaliny šťavelovej za prítomnosti pyridínu v metylénchloridu.
Keď sa miesto mono-nižší alkylester chloridu kyseliny šťavelovej použije pyrazínkarboxylovej kyseliny za prítomnosti Húnigovej bázy v metylénchloridu, získa sa zlúčenina obecného vzorca IV, kde M predstavuje skupinu a R^ predstavuje skupinu NHCO-pyrazinyl.
Mnohé podrobnosti vzťahujúce sa k výrobe určitých zlúčenín obecného vzorca II, III a IV sú ďalej uvedené v niektorých z následujúcich príkladov. Zlúčeniny obecného vzorca III, kde X predstavuje skupinu X1 a aspoň jeden zo symbolov R1, R2 a Q je odlišný od vodíka alebo kde X predstavuje skupinu X , ako i zlúčeniny obecného vzorca IV, kde M predstavuje skupinu M1 alebo, keď X3 predstavuje skupinu X32 alebo keď X predstavuje skupinu X31 a súčasne Q nepredstavuje atóm vodíka a/alebo keď A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, M predstavuje tiež niektorú ze skupín až M , su nove a tiež tvorí predmet tohto vynálezu.
Zlúčeniny obecného vzorca I, ich solváty a ich soli inhibujú agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom a súčasne tiež koaguláciu fibrinogénu indukova22 nú trombínom v krvnej plazme. Tieto zlúčeniny ovplyvňujú ako krvnými doštičkami indukovanú, tak plasmatickú koaguláciu krve. Tým zabraňujú najmä vzniku koagulovaných trombov, ale tiež trombov bohatých na krvné doštičky a môže sa ich preto používať pre potláčanie a prefylaxiu chorôb, ako je trombóza, apoplexia, srdečný infarkt, zápálenia a artérioskleróza. Okrem toho majú tieto zlúčeniny tiež účinok na nádorové buňky a zabraňujú vzniku metastáz. Preto sa ich môže tiež používať ako protinádorových činidiel.
Je snaha dosiahnuť rozdielne inhibícia trombínu a iných sarínproteáz pomocou hore uvedených zlúčenín a získať zlúčeniny s pokial možné nejvyššou špecifickosťou a tedy najnižšími vedlajšími účinkami. Vedie iných skúšaných sarínproteáz sa za obecné meradlo špecifickosti zlúčeniny považuje pomer inhibície trypsínu k inhibícii trombínu (ktorý je v následujúcej tabulke označený symbolom q), pretože trypsín je možné, ako aj najmenej špecifickú sarinpreteázu, lahko inhibovat najrôznejšími blokátormi. Aby bolo možné priamo porovnal inhibíciu trombínu a trypsínu, cez použitie rožných substrátov, používa sa ako meradlo inhibícia inhibičnej konštanty K^, ktorá je nezávislá na koncentrácii substrátu a enzýmu.
Pre dôkaz inhibície katalytickej aktivity hore uvedených proteáz sa môže použiť špecifických chromogénnych peptidových substrátov. Inhibícia amidolytickej aktivity trombíu a trypsíu hore uvedenými zlúčeninami bola preukázaná následujúcim testom.
Meranie sa prevádza na mikrotitrových plotňách pri teplote miestnosti. Na jednu jamku plotny sa zmieša 150 μΐ tlmivého roztoku (50mM Tris, lOOmM chloridu sodného, 0,1% polyetylénglykolu; pH 7,8) s 50 μΐ inhibičnej látky rozpúšťanej v dimetylsulfoxidu a zredenej tlmivým roztokom a pridá sa 25 μΐ humánneho trombínu (konečná koncentrácia 0,5nM). Po 10 minútach inkubácie sa reakcia zaháji prídavkom chromogénneho substrátu S-2238 [H-D-Phe-Pip-Arg-p-nitroanilín (Kabivitrum); koncová koncentrácia 10 až 50μΜ] a po dobu 5 minút sa spektrofotometricky sleduje hydrolýza substrátu na kinetickom vyhodnocovacom zariadenii pre mikrotitrové plotny (MikrotiterPlattenlesar). Po grafickom zpracování sa z inhibičnéj krivky stanoví hodnota spôsobom opísaným v Biochem. J. 55, 1955, str. 170 až 171. Inhibícia trypsinu sa stanovuje analogickým spôsobom, ale za použitia substrátu S-2251 (H-D-Val-Leu-Lysp-nitroanilín) o koncovej koncentrácii 200 a 750μΜ.
Namerané výsledky sú zrejmé z následujúcej tabuľky:
T
Produkt z Ki(nM) I Ki(nM) 1 q 1 ľ
príkladu trombín | trypsín i 1 I 1 I
2k 0,40 1 | 7700 1 1 1 19250 |
4a 0,27 | 1900 1 7143 |
4i 0,82 | 5000 1 6098 | i
4k 0,30 | 8100 1 27000 | t l· ť.
41 0,56 | 5000 1 8929 | 1'
5 0,22 | 4300 1 19545 | t’ ŕ
15a 0,85 | 6100 1 7176 | ľ? i,
15b 0,99 | 2100 1 2121 | , íí
16 0,81 | 2100 1 2593 | b í Ϊ’
26b 0,25 | 130 1 524 | ŕ
29 0,44 | 1800 1 4091 |
30 0,75 | 2400 1 3200 |
31c 2,20 | 7700 1 1 L 3500 | 1 f.'
Zlúčeniny obecného vzorca I majú nízkú toxicitu. i
Produkty z príkladov, ktoré sú zhrnuté v hore uvedenej i
tabuľke vykazujú pri intravenóznom podaniu hodnotu LD5Q v rozsahu od 125 do 500 mg/kg (myš).
Ako už bolo uvedené hore, sú predmetom vynálezu tiež léčivá obsahujúce zlúčeninu obecného vzorca I, jej solvát alebo soľ a ďalej tiež spôsob výroby týchto liečiv, ktorý sa vyznačuje tým, že sa jedna alebo viac terapeuticky cenných látek prevedie na galenickú aplikačnú formu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme rôznych orálnych farmaceutických prípravkov, ako sú dražé, tvrdé a mekké želatínové kapsle, roztoky, emulzie alebo suspenzie alebo rektálnych farmaceutických prípravkov, ako sú čipky alebo spreje. Podávanie však môže byť tiež parenterálne a v tomto prípade sa napríklad používa injekčných roztokov.
Pri výrobe tabliet, ľakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapslí sa môže účinná látka miesiť s farmaceutický vhodnými inertnými anorganickými alebo organickými excipientami. Ako takové excipienty, ktoré sa hodia pre výrobu tabliet, ľakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapslí/ je napríklad možné uviesť laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastek a kyselinu stearovú alebo jej soli. Pre výrobu mekkých želatínových kapslí sa ako excipienty hodia napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly; v závislosti na povaze účinnej látky sú však niekedy excipienty zbytočné. Pri výrobe roztokov a sirupov sú vhodnnými excipientami napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza. Pro výrobu injekčných roztokov sa napríklad hodí voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje a pre výrobu čípkov prírodné alebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné alebo kvapalné polyoly. Farmaceutické prípravky môžu vedľa toho obsahovať ešte konzervačné činidlá, látky usnadňujúce rozpúšťanie, stabilizátory, zmáčedlá, emulgátory, sladidlá, farbiace látky, aromatizačné látky, soli pre zmenu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, povlakové činidlá alebo antioxidanty.
Pri liečbe alebo prevencii hore uvedených chorôb sa môže dávkovanie účinnej látky menit v širokom rozsahu. Dávkovanie je prirodzene nutné v každom jednotlivom prípade prispôsobiť individuálnym okolnostiam. Obecne je možné konštatovať, že pre orálne alebo parenterálne, napríklad intravenózne alebo subkutánne podávanie dospelým sa hodí denná dávka v rozsahu od asi 0,1 do 20 mg/kg, prednostne od asi 0,5 do 4 mg/kg, pričom horná hranica hore uvedeného rozsahu môže však byť aj prekročená alebo znížená, pokial by sa to malo prejaviť ako výhodné.
Vynález je bližšie objasnený v následujúcich príkladoch prevádzania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiádnom ohladu neomedzujú.
Príklady prevádzania vynálezu
Príklad 1
Roztok 0,85 g terc.butyl-(S)-N-cyklohexyl-N-[(etoxykarbonyl)metyl]-3-(2-naftylsulfónamido)sukcínamátu vo 21 ml metylénchloridu sa pri 0 °C zmieša s 2,4 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí a získaná pena sa rozpúšťa vo 13 ml dimetylformamidu. Ku vzniknutému roztoku sa pridá 0,98 ml 4-etylmorfolínu, 0,68 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a 0,43 g (S)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochloridu a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia etylacetátu a
2(5 potom zmesi etylacetát : acetón : kyselina octová : voda i
(16 : 2 : 1 : 1), ako elučného činidlá. Získa sa 0,85 g j diacetátu etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycínu.
FAB-MS: 629,3 (M + H)+. ;
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 2,89 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-aspara- i;
I govej kyseliny v 50 ml dimetylformamidu sa pridá 3,78 ml j
4-etylmorfolínu, 4,42 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino) f osf óniumhexaf luórf osf átu (BOP) a roztok 2,25 g etylesteru N-cyklohexylglycínu (J. Heterocycl. Chem. 23, f
1986, 929 až 933) v 8 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa i mieša pri teplote miestnosti, potom sa odparí a zvyšok sa ' rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu (1 : 1). Tak sa získa 4,5 g terc.butyl-(S)-3-(1-terc.butoxyformamido)-N-cyklohexyl-N[ (etoxykarbonyl)metyl]sukcínamátu; :
FAB-MS: 457 (M + H)+. '
b) Roztok 2,1 g produktu z odseku a) vo 22 ml acetonitrilu sa za miešaní zmieša s 2,2 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny. Vzniknutý roztok sa odparí a vysuší. 2,4 g zvyšku sa rozpúšťa vo 45 ml dioxánu a vzniknutý roztok sa zmieša s roztokom 1,56 g β-naftylsulfochloridu v 15 ml dioxanu. Ku vzniknutej zmesi sa pridá 1,9 g hydrogenuhličitanu i sodného v 19 ml vody. Reakčná zmes sa mieša, naleje sa na ľad a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (4 : 1). Získa sa 0,85 g terc.butyl-(S)-N-cyklohexyl-N-[(etoxykarbonyl)metyl]-3-(2-naftylsulfónamido)sukcínamátu;
FAB-MS: 547 (M + H)+.
Príklad 2
2.A) Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa vyrobí následujúce zlúčeniny
a) acetát etylesteru N-[N4--[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklopropylglycínu,
MS (iónový sprej): 587,3 (M + H)+,
b) acetát etylesteru [[(S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino) propiony1]benzylamino]octovej kyseliny;
MS (iónový sprej): 637,3 (M + H)+,
c) acetát metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycínu;
MS (iónový sprej): 629,4 (M + H)+,
d) hydrochlorid etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Nmetylglycínu;
MS (iónový sprej): 561,5 (M + H)+,
e) hydrochlorid etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-pipe ridinylJmetyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-izopropylglycínu;
MS (iónový sprej): 589,0 (M 4- H) + ,
f) hydrochlorid etylesteru (S)-[N-alyl-[3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-228 i
sulfonylamino)propionyl]amino]octovej kyseliny;
MS (iónový sprej): 587,0 (M + H)+,
g) hydrochlorid etylesteru N-[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén^-sulfonylamino )propionyl ]butylamino]octovej kyseliny; í
MS (iónový sprej): 603,2 (M + H)+, í
h) hydrochlorid etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N(cyklopropylmetyl)glycínu;
MS (iónový sprej): 601,2 (M + H)+,
i) hydrochlorid (S)-N4-[(S)-1-aminoiminometyl)-piperidín-3-ylmetyl]-Nl-etoxykarbonylmetyl-Nl-cyklopentyl2-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamidu;
MS (iónový sprej); 615,2 (M + H)+,
j) hydrochlorid etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl-ΣΙ euc í nu;
MS (iónový sprej): 603,0 (M + H)+, j
k) hydrochlorid etylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Ncyklopropyl-p-alanínu;
MS (iónový sprej): 601,3 (M + H)+, i
!
l) hydrochlorid etylesteru (S)-3-[alyl-[3-[(S)-l- ;
(aminoiminomety1)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propiónovej kyseliny;
MS (iónový sprej): 601,2 (M + H) + ,
m) hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-butyl-Nl-(2-etoxykarbonyletyl)-2l u
t i
(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu;
MS (iónový sprej): 617,5 (M + H)+ a
n) hydrochlorid (1 : 1) etylesteru (S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)-N-pentylpropionylaminooctovej kyseliny;
MS (iónový sprej); 617,1 (M + H)+.
2.B) Výroba východiskových látok
2.B)a) K roztoku 15,4 ml cyklopropylamínu vo 100 ml toluénu sa pridá 14,0 ml etylesteru 3-brómpropiónovej kyseliny a vzniknutá reakčná zmes sa 3 hodiny zahriev na 90 °C. Vyzrážaná sol sa odfiltruje a filtrát sa predestiluje. Získa sa 9,5 g etylesteru N-cyklopropyl-p-alanínu;
FAB-MS: 157 (M + H) + .
2.B)b) Zpôsobom opísaným v príklade 2.B)a) sa za použitia alylamínu alebo butylamínu, miesto cyklopropylamínu, vyrobia následujúce zlúčeniny:
1) etylester N-alyl-p-alanínu, FAB-MS: 157 (M + H)+,
2) etylester 3-butylaminopropiónovej kyseliny, FAB-MS:
173 (M+).
2.B)c) Podobne ako v príklade l.a), ale za použitia Nsubstituovaného esteru glycínu, miesto etylesteru N-cyklohexylglycínu, sa získajú následujúce triestery:
2.B)c)l) terc.butyl-(S)-2-(2-terc.butoxyformamido)-Ncyklopropy1-N-[(etoxykarbony1)metyl]sukcínamát, FAB-MS:
415 (M + H)+,
2.B)c)2) terc.butylester (S)-N-benzyl-3-terc.butoxy30 karbonylamino-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny
MS (iónový sprej): 465,2 (M + H)+,
2.B)c)3) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-Ň-cyklohexyImety1-N-metoxykarbonyImetylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 457,3 (M + H) + .
2.B)d) Podobne ako v príklade lb) sa získajú následujúce zlúčeniny:
2.B)d)l) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 505 (M + H)+,
2.B)d)2) terc.butylester (S)-N-benzyl-N-etoxykarbonyImety1-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 555,2 (M + H)+,
2.B)d)3) terc.butylester (S)-N-cyklohexylmetyl-NmetoxykarbonyImety1-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 547,2 (M + H)+,
2.B)e) K roztoku 5,78 g β-terc.butylesteru N-Boc-Lasparágovej kyseliny vo 100 ml metylénchloridu sa postupne pridá 10,6 ml 4-etylmorfolínu, 4,6 g hydrochloridu N-(dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidu, 244 mg 4-dimetylaminopyridínu a 3,1 g hydrochloridu etylesteru sarkozínu. Reakčná zmes sa mieša a potom naleje do ladovo chladného roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatgrafuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1). Získa sa 6,8 g terc.butylesteru (S)3-terc.butoxykarbonylamino-N-etoxykarbonylmetyl-N-metylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 389,4 (M + H)+.
2.B)f) Podobne ako v príklade 2B)e), ale za použitia N-substituovaných esterov glycínu miesto etylesteru sarkozínu sa získajú následujúce triestery:
2.B)f)l) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylaminoN-etoxykarbonylmetyl-N-izopropylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 417,1 (M + H)+,
2. B) f) 2) terc.butylester (S)-N-alyl-N-[(etoxykarbonyl)metyl]-3-(l-terc.butoxyformamido)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 415,2 (M + H)+,
2.B)f)3) etylester N-[N,3-bis-terc.butoxykarbonyl)-Lalanyl]-N-butylglycínu, MS (iónový sprej): 431,2 (M + H) + ,
2.B)f)4) etylester N-[N,3-bis-terc.butoxykarbonyl)-Lalanyl]-N-(cyklopropylmetyl)glycínu, MS (iónový sprej):
428,2 M+.
2.B)f)5) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-Ncyklopentyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 443,3 (M + H)+,
2.B)f)6) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N4cyklobutyl-N4-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny; MS (iónový sprej): 429,2 (M + H)+,
2.B)f)7) terc.butylester (S)-3-t-butoxykarbonylamino-Nt-butyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny; MS (iónový sprej): 431,2 (M + H)+,
2.B)f)8) terc.butyleter (S)-3-t-butoxykarbonylamino-Netoxykarbonylmetyl-N-pentylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 445,3 (M + H)+,
2B)g) Podobne ako v príklade 2.B)e), ale za použitia etylesteru L-leucínu miesto etylesteru sarkozínu sa získa etylester N-[N,3-bis-(terc.butoxykarbonyl)-L-alanyl]-Lleucínu, FAB-MS: 431,2 (M + H)+..
2B)h) Podobne ako v príklade 2.B)e), ale za použitia esterov vyrobených podľa príklade 2.B)a) a 2.B)b), sa získajú následujúce triestery:
2.B)h)l) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylaminoN-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny, MS: 429 (M + H)+,
2.B)h)2) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylaminoN-alyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny,
MS: 429 (M + H)+,
2.B)h)3) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylaminoN-butyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny,
MS (iónový sprej): 445,6 (M + H)+.
2.B)i) Roztok 6,7 g terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-etoxykarbonyImety1-N-metylsukcínamovej kyseliny v 80 ml dioxánu sa zmieša s 8,2 g monohydrátu ptoluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom sa k nej pridá 43,1 ml IM hydroxidu sodného, 4,34 g hydrogenuhličitanu sodného a roztok 7,8 g 2-naftylsulfochloridu vo 37 ml dioxánu. Zmes sa mieša a potom sa naleje do ľadovo chladného roztoku, ktorý obsahuje 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje zriedeným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1). Získa sa 2,0 g terc.butylesteru (S)-N-[(etoxykarbonyl)metyl]-Nmetyl-3-(2-naftylsulfónamido)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 479,9 (M + H)+. )
2.B)j) Podobne ako v príklade 2.B)i), ale za použitia triesteru podlá príklade 2.B)f), g) a h), miesto triesteru podlá príklade 2.B)e), sa získajú následujúce diestery:
j
2.B)j)1) etylester N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftyl- ;
sulfonyl)-L-alanyl]-N-izopropylglycínu, FAB-MS: 433 (M-tbutoxy),
2.B)j)2) etylester N-alyl-N-[3-(t-butoxykarbonyl)N2-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]glycínu, MS (iónový sprej):
505,0 (M + H)+,
L i
2.B)j)3) terc .butylester (S)-N-butyl-N-etoxykarbonyl- [· f
metyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (i (iónový sprej): 54,3 (M + H)+,
2.B)j)4) etylester N-(cyklopropylmetyl)-N-[4-t-butoxy- £ karbonyl )-N-( 2-naf tylsulf onyl )-L-alanyl Jglycínu, FAB-MS: j?
445 (M-t-butoxy),
2.B)j)5) terc.butylester (S)-N-cyklopentyl-N-etoxy- £ karbonylmetyl-3- (naf talén-2-sulf onylamino) sukcínamove j kyseliny, MS (iónový sprej): 533,0 (M + H)+,
2.B)j)6) terc.butylester (S)-N-cyklobutyl-N-etoxy- . f ‘ í karbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej [ kyseliny, MS (iónový sprej): 519,1 (M + H)+, !
í
í.
2.B)j)7) terc . butylester (S)-N-t-butyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS ' (iónový sprej): 521,1 (M + H)+,
2.B)j)8) etylester (S)—2—[(S)-3-t-butoxykarbonyl-2- 34 (naftalén-2-sulfonylamino)propionylamino]-4-metylpentanovej kyseliny, MS (iónový sprej): 521,0 (M + H)+,
2.B)j)9) etylester N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropyl-p-alanínu, MS (iónový sprej): 517,1 (M - H)+,
2.B)j)10) etylester N-alyl-N-[O-t-butyl-N-(naftalén2- yl-sulfonyl)-L-aspartyl]-p-alanínu, MS (iónový sprej):
519,4 (M + H)+,
2.B)j)11) terc.butylester (S)-N-buty1-N-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 479 (M-izobutylester),
2.B)j)12) terc.butylester (S)-N-etoxykarbonylmetyl3- (naftalén-2-ylsulfonylamino)-N-pentylsukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 479 (M-izobutylester).
Príklad 3
Roztok 0,85 g diacetátu etylesteru N-[N4-[[(S)-2-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycínu (z príkladu 1) v 6 ml etanolu sa zmieša s 6,0 ml IN hydroxidu sodného. Zmes sa mieša a potom sa k nej pridá 6,0 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci RP-18, za použitia zmesi acetonitrilu a vody. Získa sa 0,25 g N-[N4[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycínu, MS (iónový sprej):
601,3 (M + H)+.
Príklad 4
Podobným spôsobom ako v príklade 3, ale za použitia esterov z príkladu 2.A), ako východiskových látok, sa získajú následujúce kyseliny
a) N-[N4 — [[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklopropylglycín, MS (iónový sprej): 559,0 (M + H)+,
b) [[(S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyljbenzylaminooctová kyselina, MS (iónový sprej): 609,1 (M + H)+,
c) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklohexylglycín, MS (iónový sprej): 615,4 (M + H) + ,
d) N-[N-4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-metylglycín, MS (iónový sprej): 532,9 (M + H) + ,
e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-izopropylglycín, MS (iónový sprej): 561,2 (M + H) + ,
f) [[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]alylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 557,2 (M-H)~,
g) [[(S)—3—[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 575,3 (M + H)+,
h) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidiriyl]metyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(cyklopropylmetylJglycín, MS (iónový sprej): 573,3 (M + H)+,
i) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-karboxymetyl-Nl-cyklopentyl-2-(naftalén-2sulfonylamino)sukcínamid, MS (iónový sprej): 587,2 (M +
H) + , j ) N-[N4-[ [ (S)-l-am.idino-3-piperidinyl]metyl]-N2-( 2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-L-leucín, MS (iónový sprej):
575.1 (M + H)+,
k) (S)-[[3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propiónová kyselina, MS (iónový sprej):
573.2 (M + H)+,
l) (S)-3-[alyl-[3-(S)-l-aminoiminometyl)piperidín3-ylmetylkarbamoy1]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propiónová kyselina, MS (iónový sprej): 573,3 (M +
H) + .
m) 3—((S)—3—[ (S)-[1-aminoiminometyl)piperidín-3-y1metylkarbamoyl]-N-butyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylamino]propiónová kyselina, MS (iónový sprej):
589,4 (M + H)+,
n) [(S)-[3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]pentylaminooctová kyselina, MS (iónový sprej): 589,5 (M + H)+,
P r í k 1 a d 5 !
j
Roztok 50 mg [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín3- ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]alylamino]octovej kyseliny (z príkladu 4.f)) ve 4 ml etanolu a 1 ml vody sa zmieša s 10 mg paládia na uhlíku a hydrogenuje za normálnych podmienok. Po 4 hodinách sa od- S filtruje katalyzátor a filtrát sa odparí. Získa sa 50 mg · [(S)—3—[(S)-2-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]propylaminooctovej kyseliny, MS (iónový sprej): 561,3 (M + H)+,
Príklad6 i í
Podobne ako v príklade 5 sa z (S)-3-[alyl-[3-[(S)-1-aminoiminomety1)piperidín-3-y1metylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propiónovej kyseliny [z príkladu 4.e)] získa í
3-[(S)—3—[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1karbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]propy1- [ aminojpropiónová kyselina, MS (iónový sprej): 575,2 (M +
H) + .
Príklad 7 t
]
A) Podobne ako v príklade 1 sa z diesterov z príkladu i
2.B)i) a j) a rac-2-aminometyl-4-morfolínkarboxamidíntrifuoracetátu (miesto (S)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochloridu) získajú následujúce estery
a) trifluóracetát (1:1) etylesteru 3-[N-[ (S)-3-[(R,S)4- aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(nafta38 len-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propiónovej kyseliny, MS (iónový sprej): 603,4 (M + H)+,
b) trifluóracetát (1:1) etylesteru 3-[N-alyl-[(S)-3(R, S)-4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]amino]propiónovej kyseliny, MS (iónový sprej):
603,5 (M + H) + .
B) Východiskový trifluóracetát sa vyrobí následujúcim spôsobom:
a) Roztok 23,3 g rac-2-(aminometyl)-4-benzylmorfolínu vo 250 ml dioxánu sa zmieša s 27,1 g diterc.butyldikarbonátu vo 250 ml dioxánu. Zmes sa mieša, potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromátografuje na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a etylacetátu (3 : 1). Vzniknutý produkt sa prekryštalizuje zo zmesi metylénchloridu a hexánu. Získa sa 25,6 g terc.butyl-rac[(4-benzyl-2-morfolínyl)metyl]karbamátu.
b) Roztok produktu z odseku a) v 500 ml etylacetátu a ml kyseliny octovej sa zmieša s 2,6 g paládia na uhlíku a zmes sa 5 hodin hydrogenuje za normálnych podmienok. Potom sa zmes prefiltruje a odparí a zvyšok sa rozpúšťa vo 230 ml dimetylformamidu. Ku vzniknutému roztoku sa pridá 46 ml trietylamínu a 10,8 g formamidínsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa vysuší a odparí. Získa sa hemisulfit butyl-rac-[(4-amidino-2-morfolínyl)metyl]karbamátu.
c) 6,5 g látky získanej podlá odseku b) sa suspenduje v 50 ml metylénchloridu a k suspenzii sa pri 0 °C pridá 20 ml trifluóroctovej kyseliny. Potom sa reakčná zmes odparí a azeotropicky vysuší za použitia etylénchloridu a toluénu.
Získa sa trifluóracetát rac-2-(aminometyl)-4-morfolínkarboxamidínu.
Príklad 8
Podobne ako v príklade 3 sa z esterov z príkladu 7 získajú následujúce kyseliny:
a) 3-[(S)—3—[(R,S)-4-aminoiminometylmorfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)-N-cyklopropylprepionylamino]propiónová kyselina, MS (iónový sprej): 575,5 (M + H) + ,
b) 3-[N-alyl-[(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyl)morfolín2- ylmetylkarbamoyl)-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]aminoJpropiónová kyselina, MS (iónový sprej): 575,4 (M + H) + .
Príklad 9
Roztok 1,4 g etylesteru N-[3-(terc.butoxykarbonyl)N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanylJ-N-cyklopropyl-p-alanínuEpríklad 2B)j)9)] vo 23 ml metylénchloridu sa pri 2 °C zmieša s 4,1 ml trifluóroctovej kyseliny. Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpúšťa vo 23 ml dimetylformamidu, k roztoku sa pridá 1,7 ml 4-etylmorfolínu, 1,2 g BOP a 0,8 g dihydrochloridu
3- ([(2-hydroxyetyl)amino]metyl]-l-piperidínkarboxamidínu.
Zmes sa podrobí miešaniu a potom sa reakčný roztok odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci RP-18 za použitia zmesi vody a acetonitrilu. Získa sa 0,7 g hydrochloridu (1 : 1) etylesteru 3-[(S)-3-[(R,S)-N-(1-aminoiminometylpiperidín3-ylmetyl)-2-hydroxyetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino )-N-cyklopropylpropionylamino jpropiónovej kyseliny, i
MS (iónový sprej): 645,5 (M + H)+.
Výroba východiskového piperidínkarboxamidínu:
a) K roztoku 20 g N-(2-hydroxyetyl)-3-pikolylamínu vo 250 ml dioxánu sa pridá roztok 31,6 g diterc.butyldikarbonátu vo 100 ml dioxánu. Zmes sa mieša a potom odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia etylacetátu, ako elučného činidlá. Získa sa 29,8 g terc.butyl-(2-hydroxyetyl)(3-pyridylmetyl)karbamátu, EI-MS: 253 (M + H)+;
b) Látka získaná z odseku a) sa rozpúšťa vo 150 ml etanolu, k roztoku sa pridaj í 3 g ruthenia na oxidu hlinitém a zmes sa 24 hodin hydrogenuje pri teplote 60 °C za tlaku 10 MPa. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a tak sa získa terc.butyl-rac(2-hydroxyetyl)(3-piperidinylmetyl)karbamät, EI-MS: 259 (M + H)+.
c) Roztok produktu z odseku b) v 500 ml dimetylformamidu sa zmieša s 51 ml trietylamínu a 12,1 g formamidínsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša a vyzrážená látka sa odfiltruje a rozpúšťa vo zmesi etanolu a vody (1 : 1).
Filtrát sa odparí a vysuší azeotropickou destiláciou s etanolom. Zvyšok sa rozplaví v éteru a suspenzia sa prefiltruje cez nuč. Získa sa 24,1 g hemisulfitu terc.butyl-[(1amidino-3-piperidinyl)metyl](2-hydroxyetyl)karbamátu,
FAB-MS: 301 (M + H).
d) 10,0 g produktu získaného zo stupňa c) sa rozpúšťa v 90 ml metylénchloridu a 10 ml metanolu a vzniknutý roztok sa pri 0 °C zmieša so 100 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu. Reakčná zmes sa mieša a potom odparí. V kvantitatívnom výťažku sa získa dihydrochlorid rac-3-[[(2hydroxyetyl)amino]metyl}-l-piperidínkarboxamidínu, FAB-MS:
201 (M + H)+.
PríkladlO i
i i'
Podobne ako v príklade 3 sa z esteru z príkladu 9 získa (S)-N4-[ (R,S)-l-aminoiminometylpiperidín-3-ylmetyl]-Nl- í.
( 2-karboxyetyl) -Nl-cyklopropyl-N4-( 2-hydroxyetyl)-2- [.;
(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamid, MS (iónový sprej): í
617,5 (M + H)+.
P r í k 1 a d 11
Roztok 0,45 g terc.butyl-(S)-hexahydro-β-(2-naftylsulfónamido)-gamma-oxo-lH-azepín-l-butyrátu vo 3 ml metylénchloridu sa pri 0 °C zmieša s 1,5 ml trifluóroctovej kyseliny.
Roztok sa mieša, odparí, zvyšok sa azeotropicky destiluje s toluénom a vysuší. Potom sa zvyšok rozpúšťa v 8 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 0,38 ml 4-etylmorfolínu,
0,49 g BOP a 0,3 g dihydrochloridu rac-3-[[(2-hydroxyetyl)aminojmetyl]-l-piperidínkarboxamidínu (z príkladu 9d)).
Zmes sa mieša, odparí a reakčný zvyšok sa chromatografuje na S í
silikagélu za použitia zmesi etylacetátu, acetónu, kyseliny i {
octovej a vody (6 : 2 : 1 : 1). Frakcia, obsahujúca produkt, í sa odparí a zvyšok sa prefiltruje cez stĺpec náplne Dowex v acetátovej forme za použitia zmesi metanolu a vody (9 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 0,4 g diacetátu (S)-N[[(R,S)-l-amidino-3-piperidinylJmetyl]-N-(2-hydroxyetyl)C hexahydro-p-2-naftylsulfónamido-lH-l-azepinbutyramidu, MS j (iónový sprej): 587,2 (M + H)+. j
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 2,89 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparágovej kyseliny v 50 ml metylénchloridu sa pridá 1,37 ml hexametylénimínu, 2,3 g hydrochloridu N-(dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 122 mg dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša a potom naleje do roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa 2,9 g terc.butyl-(S)-β-(1-terc.butoxyformamido)hexahydro-gammaoxo-lH-azepin-l-butyrátu, FAB-MS: 371,2 (M + H) + .
b) Roztok 1,02 g produktu z odseku a) v 10 ml dioxánu sa zmieša s 1,31 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom sa k nej za chladzenia ľadom postupne pridá 6,9 ml IN hydroxidu sodného, roztok 0,93 g 2-naftylsulfochloridu v 5 ml dioxánu a 0,7 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša a potom naleje do roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu ( 2 : 1), ako elučného čindila. Získa sa 0,55 g terc.butyl-(S )hexahydro-β-(2-naftylsulfónamido)-gamma-oxo-lH-azepin-1butyrátu, MS (iónový sprej): 483,1 (M + H)+.
Príklad 12
K roztoku 1,9 g terc.butylesteru (S)-3-[N-[(S)-4-(azepán1-yl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)-4-oxobutyryl]-N-etoxykarbonylmetylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny vo 20 ml acetonitrilu sa pridá 1,3 g monohydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom sa reakčný roztok odparí. Zvyšok sa vysuší, rozpúšťa vo 25 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá 1,9 ml trietylamínu a 450 mg formamidínsulfónovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša a odparí a zvyšok sa chromatografuje na stľpci RP-18 za použitia zmesi vody a acetontrilu. Získa sa 0,7 g hemisulfitu etylesteru [[(R)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-[(S)4-(azepan-l-yl)-3-(naftyl-2-sulfonylamino)-4-oxobutyryl]aminojoctovej kyseliny, MS (iónový sprej): 629,2 (M + H) + .
Výroba východiskového esteru:
a) K roztoku 92,9 g rac-3-hydroxymetylpiperidínu v 1500 ml dioxánu sa pridá roztok 211,2 g diterc.butyldikarbonátu v 500 ml dioxánu tak, aby teplota neprestúpila 25 °C. Reakčná zmes sa mieša a potom odparí. Zvyšok sa suspenduje v 800 ml hexánu a potom odfiltruje. Získa sa 120,7 g rac-N-terc.butyloxykarbonyl-3-hydroxymetylpiperidínu o teplote topenia 78 °C.
b) Roztok 100 g produktu z odseku a) vo 4000 ml metylénchloridu sa zmieša s 56,2 ml pyridínu a zmes sa ochladí na 0 °C. Ku vzniknutej zmesi sa prikvapá 58,3 ml chloridu kyseliny másalnej tak, aby teplota neprestúpila 10 ° C. Zmes sa mieša, suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa dá do etylacetátu a vzniknutá organická fáza sa premyje 10% roztokom síranu meďnatého, vysuší a odparí. Zvyšok sa prefiltruje cez silikagél za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (8 : 2), ako elučného činidla. Získa sa 119,7 g terc.butylesteru rac-3-(butyroxymetyl)1-piperidínkarboxylovej kyseliny.
c) 116,6 g produktu z odseku b) sa emulguje vo 2 1
0,IM roztoku chloridu sodného a 80 ml 0,lM roztoku pufru na báze fosforečnanu sodného o pH 7,0. Potom sa hodnota pH nastaví l,0N hydroxidom sodným na 7,0 a reakcia sa naštartuje prídavkom 1,00 g lipoproteinlipázy, získanej z Psaudomonas fluorescenc (Lipasa P-30, Amano) v 10 ml 0,IM roztoku chloridu sodného. Hodnota pH zmesi sa za miešania udržuje pridávaním 2,ON roztoku hydroxidu sodného na 7,0. Po 14 hodinách sa reakcia zastaví prídavkem 500 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa 36,6 g terc. butylesteru (S)-3-hydroxymetyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny o teplote topenia 89 až 90 °C, [a]2^365 = + 53,5° (c = 1,0, etanol).
d) 65,7 g esterovej frakcie z odseku c) sa emulguje v 1,15 1 0,IM roztoku chloridu sodného a 45 ml 0,IM ťlmivého roztku na báze fosforečnanu sodného o pH 7,0. K emulzii sa pridá 0,50g Lipasa P30 a 5 ml 0,IM roztoku chloridu sodného. Hodnota pH zmesi sa za miešania udržuje pridávaním 2,ON roztoku hydroxidu sodného na 7,0. Po 40 hodinách sa reakcia zastaví prídavkom 400 ml metylénchloridu a reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa 49,5 g terc. butylesteru (R)-3-butyryloxymetyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny. Táto látka sa rozpúšťa vo 250 ml etanolu, k roztoku sa pridá 88 ml 2N hydroxidu sodného, zmes sa mieša cez noc a potom odparí. Zvyšok sa dá do 200 ml metylénchloridu a premyje vodou. Vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a zahustí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu. Získa sa 33,7 g terc. butylesteru (R)-3hydroxymetyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny, [a)25365 = “ 60,7° (c = 1,0, etanol).
e) Roztok 5,0 g produktu zo stupňa d) vo 100 ml pyridínu sa zmieša s 5,4 g p-chlórsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa mieša, odparí a zvyšok sa dá do 200 ml etylacetátu.
Extrakt sa premyje vodou a vodným 10% roztokom síranu meďnatého. Organická fáza sa vysuší a odparí. Zvyšok sa prefiltruje cez silikagél, pričom ako elučného činidla sa použije zmesi hexánu a etylacetátu (8 : 2). Získa sa 6,5 g terc.butylesteru (R)-3-(p-chlórfenylsulfonyloxymetyl)-1piperidínkarboxylovej kyseliny.
f) Roztok produktu zo stupňa e) v 50 ml dimetylformamidu sa zmieša s 3,25 g azidu sodného. Reakčná zmes sa 15 hodin mieša pri 50 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa dá do vody a éteru a premyje vodou. Éterová fáza sa vysuší a odparí. Získa sa 4,0 g terc.butylesteru (R)-3-azidometyl1-piperidínkarboxylovej kyseliny.
g) l) Roztok produktu zo stupňa f) vo 100 ml etanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 0,6 g oxidu platiny za tlaku 0,1 MPa vodíka. Potom sa reakčná zmes prefiltruje cez silikagél a eluuje metanolem. Získa sa 3,4 g terc.butylesteru (S)-3aminometyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny, [α]25θ = -17,7° (c = 0,6, etanol).
g) 2) Podobne ako vo stupňoch e), f) a g)l) sa z terc.butylesteru (S)-hydroxymetyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny získa terc.butylester (R)-3-aminometyl-l-piperidinkarboxylovej kyseliny, [a]25D = + 23,0 (c = 0,4 etanol).
h) Roztok 4,0 g produktu zo stupňa g) ve 300 ml metylénchloridu sa pod argonovou atmosférou zmieša s 9,6 ml Hunigovej bázy a 2,08 ml etylesteru brómoctovej kyseliny. Zmes sa mieša, potom sa roztok odparí a zvyšok sa suspenduje v etylacetátu. Suspenzia sa prefiltruje a filtrát sa vytrepe vodou. Organická fáza sa vysuší, odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (1 : 1). Získa sa 2,3 g etylesteru N-[[(S)-1terc.butoxykarbonyl)-3-piperidinylJmetyl]glycínu, EI-MS:
243 (M-terc.butyl).
i) Roztok 1,65 g terc.butyl-(S)-hexahydro-p-(2-naftylsulfónamido)-gamma-oxo-lH-azepín-l-butyrátu (z príkladu 11b) v 50 ml metylénchloridu sa pri 0 °C zmieša s 5,5 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom odparí. Zvyšok sa rozpúšťa vo 31 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridá
2.3 ml 4-etylmorfolínu, 1,60 g BOP a roztok 1,3 g produktu zo stupňa h) vo 2 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša, potom sa odparí a zvyšok sa dá do etylacetátu.
Roztok sa vytrepe vodou a organická fáza sa vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 2,0 g terc.butylesteru (S)— 3 —[N—[(S)-4-(azepan-l-yl)-3-(naftalén2- sulfonylamino)-4-oxobutyrylj-N-etoxykarbonylmetylaminometyl ]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (iónový sprej):
687.3 (M + H)+.
Príklad 13
Roztok 1,0 g esterového produktu z príkladu 12 v 10 ml metanolu sa zmieša s 9,0 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša, potom sa k nej pridá 9,0 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, roztok sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci RP-18 za použitia zmesi vody a acetonitrilu. Získa sa 0,5 g [[(R)-l-(aminoiminometyl)piperidín3- ylmetyl]-[(S)-4-(azepan-l-yl)-3-(naftyl-2-sulfonylamino)4- oxobutyrylJamino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej):
601,2 (M + H)+.
Príklad 14
Podobne, ako v príklade 1, sa
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)sukcínamovej
- 47 kyseliny získa acetát (1 : 1) etylesteru [(S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovéj kyseliny, MS (iónový sprej): 605,4 (M + H)+,
b) z terc.butylesteru (S)-3-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny sa získa acetát (1 : 1) [(S)—3—[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín3-ylmetylkarbamoyl]-2(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionyl cyklopropylamino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 593,5 (M + H)+,
c) z terc.butylesteru (S)-3-(bifenyl-4-ylsulfonylamino)N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny sa získa hydrochlorid (1 : 2) etylesteru (S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ýlmetylkarbamoyl]-2-bifény1-4-ylsulfonylamino ) -N-cyklopropylpropionylaminooctove j kyseliny, MS (iónový sprej): 613,4 (M + H) + ,
d) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(3-metylchinolin-8-y1-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny sa získa acetát (1 : 1) etylesteru (S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-N-cyklopropyl-2-(3-metylchinolin-8-ylsulfonylamino)propionylaminoctovej kyseliny, MS (iónový sprej): 602,2 (M + H)+.
B) Výchozí diester sa získa z terc.butyl-(S)-2-(1-terc. butoxyformamido)-N-cyklopropy1-N-[(etoxykarbonyl)metyl]48 sukcínamátu [z príkladu 2B)c)l)] analogickým postupem, ako podlá lb) , ale za použitia odpovídajúcich arylsulfochloridov, miesto β-naftylsulfochloridu:
a) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 523,0 (M + H)+,
b) terc.butylester (S)-3-(4-t-butylfenylsulfonylamino)N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 511,1 (M + H) + ,
c) terc.butylester (S)-3-(bifenyl-4-ylsulfonylamino)- Ncyklopropyl-N-etoxykarbonylmetylsukcínamovej kyseliny MS (iónový sprej): 531,4 (M + H)+,
d) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(3-metylchinolin-8-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 520,2 (M + H)+.
Príklad 15
Podobne ako v príklade 3 sa z esterov z príkladu 14A získajú následujúce kyseliny:
a) [(S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl] — 2—(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)prepionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej):
577,4 (M + H)+,
b) [(S)—3—[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propiony1cyklopropylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 565,2 (M + H)+,
c) (S)—3—[(S)—1—(aminoiminomety1)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl ]-2-(bifenyl-4-ylsulfonylamino)-N-cyklopropylpropionylaminooctová kyselina, MS (iónový sprej): 585,4 (M + H)+,
d) (S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-N-cyklopropyl-2-(3-metylchinolin-8-ylsulfonylamino)propionylaminooctová kyselina, MS (iónový sprej):
574,4 (M + H)+.
Príklad 16
Roztok 0,34 g produktu z príkladu 15A)d) vo 25 ml etanolu sa zmieša s 1 ml kyseliny octovej a 0,1 g paládia na uhlíku a zmes sa za normálnych podmienok hydrogenuje. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa 0,12 g acetátu (1:1) N-[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín -3-ylmetylkarbamoyl]-2-(3-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-8-ylsulfonylamino)propionyl]-N-cyklopropylaminooctovej kyseliny MS (iónový sprej): 578,4 (M + H)+.
Príklad 17
Podobne ako v príklade 1 sa z terc.butylesteru (S)-Ncyklopropyl-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)-N-(3-oxo-butyl)sukcínamovej kyseliny získa hydrochlorid (S)-N4-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)Nl-(3-oxobutyl)sukcínamidu, MS (iónový sprej): 571,2 (M +
H) + .
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 10 g etylesteru N-cyklopropyl-p-alanínu vo 100 ml dioxánu sa za chladenia prikvapá roztok 13,9 g diterc. butyldikarbonátu vo 140 ml dioxánu. Zmes sa mieša a potom odparí. Po vysušení reakčného zvyšku sa získa 16 g etylesteru 3-(terc.butoxykarbonylcyklopropylamino)propiónovej kyseliny, FAB-MS: 201 (M-izobutylen).
b) K roztoku 15,7 g produktu z odseku a) vo 160 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 až 3 °C prikvapá 42 ml 1,6M roztoku metyllítia v éteru. Zmes sa mieša, potom sa ochladí na 0 °C a prikvapá sa k nej dalších 34,5 ml 1,6M roztoku metyllítia v éteru. Po miešaní sa reakčný roztok naleje do roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (4 : 1), ako elučného činidla.
V prvej frakcii sa získa 8,3 g terc.butylesteru cyklopropyl(3-hydroxy-3-metylbutyl)karbamidovej kyseliny, FAB-MS: 187 (M-izobutylen).
c) Z druhej frakcie chromatografovaného produktu z odseku b) sa získa 1,7 g terc.butylesteru cyklopropyl-3-oxobutylkarbamidovej kyseliny, FAB-MS: 171 (M-izobutylen).
d) Roztok 18,2 g produktu zo stupňa b) v 80 ml etylacetátu sa zmieša so 40 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu. Po miešaní zmesi sa odfiltruje vyzrážaná látka a táto látka sa premyje etylacetátom. Vysušením sa získa 3,6 g hydrochloridu 4-cyklopropylamino2-metylbutan-2-olu, FAB-MS: 143 M+.
- 51 e) Roztok 3,1 g produktu z odseku c) ve 30 ml etylacetátu sa zmieša s 30 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu. Zmes sa mieša a potom odparí a vysuší. Získa sa 2,3 g 4-cyklopropylaminobutan-2-onu.
f) Roztok 3,9 g β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparágovej kyseliny vo 40 ml metylénchloridu sa zmieša s 5,5 ml 4-etylmorfolínu, 3,1 g hydrochloridu N-(dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu a 0,17 g 4-dimetylaminopyridínu. Ku vzniknutému roztoku sa pridá látka, ktorá bola získaná vo stupni e), rozpúšťaná vo 20 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša a vzniknutý roztok sa naleje do ladovo chladného roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi hexánu a metylacetátu (2 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 3,7 g terc.butylesteru (S)-N-(2-acetyletyl)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropylsukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 399,3 (M + H)+.
g) Z produktu zo stupňa f) sa podobne ako v príklade
2.B)i) získa terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-3-(naftalén2-ylsulfonylamino)-N-(3-oxobutyl)sukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 433 (M-izobutylen).
Príklad 18
Podobne ako v príklade 17 sa z hydrochloridu 4-cyklopropylamino-2-metylbutan-2-ol.u (z príkladu 17.d)) cez
a) terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-Ncyklopropyl-N-(3-hydroxy-3-metylbutyl)sukcínamovej kyseliny,
MS (iónový sprej): 415,4 (M+H)+a
b) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(3-hydroxy-3metylbutyl)-2-naftalén-2-sulfonylaminosukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 505,3 (M + H)+ získa · í, r
hydrochlorid (1 : 1) (S)—N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)pi- ·( peridín-3-ylmetyl-Nl-cyklopropyl-Nl-(3-hydroxy-3-metylbutyl)-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (iónový sprej): 587,4 (M + H)+.
Príklad 19 í
I
I . i ;
’ 1
Podobne ako v príklade 7A), ale za použitia diesterov z |.
J príklade 14B)a), b) alebo e), sa získajú následujúce estery: i
a) acetát (1 : 1), etylesteru [(S)-3-[(R,S)-4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 607,2 (M + H)+, i i
b) trifluóracetát (1 : 1) etylesteru [(S)-3-[(R,S)-4- :
aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-tbutylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 595,3 (M + H)+, alebo ť .
c) trifluóracetát (1 : 1) etylesteru [(S)—3—[(R,S)- ;
4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(bi- !
fenyl-4-ylsulfonylamino)-N-cykloprópylpropionylamino]- j octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 615,3 (M + H)+.
Príklad 20
Podobne ako v príklade 3 sa z esterov z príkladu 19 získajú následujúce kyseliny:
a) [(S)—3—[(R,S)-4-(aminoiminometyl)morfolín-2ylmetylkarbamoyl]-2-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 579,1 (M + H)+,
b) [(S)-3-[(R,S)-4-aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)-Ncyklopropylpropionylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 567,4 (M + H)+ a
c) [ (S)-3-[ (R,S)-4-aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(bifenyl-4-ylsulfónnylamino)-N-cyklopropylpropionylamino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 587,3 (M + H)+.
Príklad 21
Podobne ako v príklade 9 sa za použitia N-metyl-3-piko lylamínu (miesto N-(2-hydroxyetyl)-3-pikolylamínu), ako východiskovej látky cez t-butylmetyl (3-pyridinylmetyl)karbamát, t-butyl-rac-metyl (3-piperidinylmetyl)karbamát, t-butyl-rac-[(l-amidino-3-piperidinyl)metylJmetylkarbamátbisulfit a rac-3-[(metylamino)metyl]-1-piperidínkaroxamidíndihydrochlorid, FAB-MS: 171 (M + H)+,
a) za použitia terc.butylesteru (S)-N-butyl-N-(2-etoxykarbonyletyl-3-(naftalén-2-ylsulfonylamínsukcínamovej kyseliny [z príkladu 2.B)j )11)] získa hydrochlorid (1 : 1) etylesteru 3-[(S)-3-[(R,S)-[1(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-N-metylkarbamoyl]N-butyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminojprepionovej kyseliny, MS (iónový sprej): 631,5 (M + H)+ a
b) za použitia
N—[3 —(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]N-cyklopropyl-p-alanínu [z príkladu 2.B)j)9)] sa získa hydrochlorid (1 : 1) etylesteru 3—[[(S)—3—[[(R,S)—1— (aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1)]metylkarbamoyl]2-(naftalén-2-sulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]propionovej kyseliny, MS (iónový sprej): 615,4 (M + H)+.
Príklad 22
Podobne ako v príklade 3 sa z esterov z príkladu 21 získajú nasledujúce kyseliny:
a) 3-[(S)-3-[(R,S)-[l-(aminoiminometyl)piperidín-3ylmetyl]-N-metylkarbamoyl]-N-butyl-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)propionylamino]propióriová kyselina, MS (iónový sprej): 603,5 (M + H)+ a
b) 3-[[(S)-3-[[(R,S)-2-aminoiminometyl)piperidín-3yImety1]metylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]propiónová kyselina, MS (iónový sprej ) : 587,4 (M + H) + .
Príklad 23
Roztok terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(4-chlórbenzyl)metoxykarbonylmetylkarbamoyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylaminometylpiperidín-l-karboxylovej kyseliny vo 20 ml metylénchloridu sa zmieša so 4 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa mieša a potom odparí. Zvyšok sa rozpúšťa v 2,7 ml metanolu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 0,93 ml trietylamínu a 330 mg formamidínsulfónovej kyseliny. Potom sa pridá ešte 165 mg formamidínsulfónovej kyseliny a 0,19 ml trietylamínu. Zmes sa mieša a odparí a reakčný zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetát : acetón : kyselina octová voda (6 : 2 : 1 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 516 mg acetátu (1 : 1) metylesteru N[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(p-chlórbenzyl)glycínu, MS (iónový sprej): 657 (M + H) + ..
Výroba východiskovej látky:
a) K suspenzii 10 g β-terc.butylesteru L-asparágovej kyseliny a 11,98 g naftalén-2-sulfochloridu vo 100 ml dioxánu sa pri 6 až 10 ° prikvapá 52,85 ml 2N hydroxidu sodného Zmes sa mieša a potom sa k nej prikvapá 53 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa dá do 800 ml éteru a éter-dioxánová fáza sa premyje vodou. Organická fáza sa vysuší a odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať v éteru. Kryštály sa odfiltrujú a tak sa získa 13,7 g terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-L-asparágovej kyseliny o teplote topenia 141 °C.
b) Ku 20 g hydrochloridu metylesteru glycínu a 34,8 g diterc.butyldikarbonátu vo 300 ml metylénchloridu a 10 ml vody sa prikvapá 22,2 ml trietylamínu. Zmes sa mieša a potom odparí. Reakčný zvyšok sa vymyje éterom a éterová fáza sa po prídavku 5 ml IN kyseliny chlorovodíkovej premyje vodou až do neutrálnej reakcie. Potom sa organická fáza vysuší a odparí. Získa sa 30,2 g metylesteru N-Boc-glycínu, Rf =
0,33 (éter/hexán, 1 : 1).
c) K 1,0 g surovejho produktu zo stupňa b) a 937 mg 4-chlórbenzylchloridu v 10 ml dimetylformamidu sa za chladzenia ľadom pridá 242 mg hydridu sodného (55% disperzie v oleji). Zmes sa mieša a potom sa reakčný produkt dá do 100 ml éteru. Éterová fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi éteru a hexánu (1 : 2). Získa sa 1,27 g metylesteru N-Boc-N-(4-chlórbenzyl)glycínu, Rf = 0,33 (éter/ hexán, 1 : 2) .
d) 1,275 g produktu zo stupňa c) sa zmieša s 5 ml 10N kyseliny chlorovodíkovej v metanolu. Metanol sa odparí a zvyšok sa suspenduje vo 20 ml éteru. Suspenzia sa prefiltruje a filtračný zvyšok sa premyje éterem. Získa sa 0,93 g hydrochloridu metylesteru N-(4-chlórbenzyl)glycínu, Rf =
0,59 (etylacetát/aceton/voda/ľadová kyselina octová, 6 : 2 : 1 : 1 ).
e) V 8 ml metylénchloridu sa rozpúšťa 567 mg produktu z odseku a), 394 mg produktu z odseku d), 636 mg BOP a 0,5 ml Hunigovej bázy. Zmes sa mieša a potom sa dá do 100 ml éteru. Éterová fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odparení éterovej fázi sa reakčný zvyšok chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi éteru a hexánu (2 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 926 mg terc.butylesteru (S)-N-(4-chlórbenzyl)-N-metoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 575 (M+).
f) 926 mg produktu zo stupňa e) sa zmieša so 6 ml 5M
- 57 kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu. Reakčná zmes sa mieša, dá sa do 100 ml éteru a éterová fáza sa premyje vodou.
Po vysušení a odparení sa získa 877 mg (S)-N-(4-chlórbenzyl)-N-metoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, Rf = 0,7 (etylacetát/ladová kyselina octová, 99 : 1).
g) 877 mg produktu zo stupňa f), 435 mg terc.butylesteru (S)-3-aminometyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny, 785 mg BOP a 0,58 ml Hunigovej bázy sa mieša vo 12 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa dá do 100 ml éteru a éterová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odparení éterovej fázy sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi ladovej kyseliny octovej a hexánu (4 : 1), ako elučného činnidla. Získa sa 951 mg terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(4-chlórbenzyl)metoxykarbonylmetylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)prepionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (iónový sprej): 715 (M + H)+.
Príklad 24
Roztok 300 mg esterového produktu z príkladu 23, ve 3 ml tetrahydrofuránu sa zmieša s 1,25 ml IN hydroxidu lítneho. Zmes sa mieša, pridaj í sa k nej 2 ml kyseliny octovej a potom sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etyl- acetát/acetón/kyselina octová/voda (6 : 2 : 1 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 154,5 mg N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(p-chlórbenzyl)glycínu, MS (iónový sprej): 641 (M - H)-.
Príklad 25
Podobne ako v príklade 23 sa vyrobia následujúce estery:
a) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3- j piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]- í
N-(m-chlórbenzylJglycínu, MS (iónový sprej): 657 (M + H)+,
b) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJmetyl)-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-N(o-chlórbenzyl)glycínu, MS (iónový sprej): 657 (M + H) + ,
c) acetát (1 : 1) metylesteru [N-[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino )propiony1J-N-(4-metoxybenzy1)amino J octovej kyseliny,
MS (iónový sprej): 653 (M + H)+,
d) acetát (1 : 2) metylesteru [N-[(S)-3-[(S)-1-amidinopiperidín-3-ylmetylkarbamoylJ-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylJ-N-(pyridín-2-ylmetyl)aminoJoctovej kyseliny, MS ‘ (iónový sprej): 624 (M + H)+, ;
e) acetát (1 : 1) metylesteru [[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoylJ-2-(naftalén-2sulfonylamino)propionylJ-(3-metoxybenzyl)aminoJ octovéj kyseliny, MS (iónový sprej): 653 (M + H)+.
Príklad 26
Podobne ako v príklade 24 sa z esterov z príkladu 25 získajú následujúce kyseliny:
a) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(m-chlórbenzyl)glycín, MS (iónový sprej): 641 (M - H)“,
b) N-[N4—[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJmetylJ-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-(o-chlórbenzyl)glycín, MS (iónový sprej): 641 (M - H)~,
c) [N—[(S—3—[(S)-l-amidinopiperidín-3-ylmetylkarbamoylJ2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(4-metoxybenzyl)amino]octová kyselina, MS (iónový sprej): 639 (M + H)+,
d) acetát [N—[(S)-3-[(S)-l-amidinopiperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]-N-(pyridín2-ylmety1)amino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 610 (M + H)+,
e) [[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]-(3-metoxybenzyl)amino]octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 639 (M +
H) + Príklad 27
Podobne ako v príklade 23, ale za použitia odpovídajúcich esterov aminokarboxylových kyselín miesto hydrochloridu metylesteru N-(4-chlórbenzylglycínu ( príklad 23d) sa získajú následujúce estery:
a) acetát (1 : l) metylesteru L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinylJmetylJ-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparginylJ -1fenylglycínu, MS (iónový sprej): 609 (M + H)+,
b) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinyljmetyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Lizoleucínu, MS (iónový sprej): 589 (M + H) + ,
c) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinylJmetyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-Lvalínu, MS (iónový sprej): 575 (M + H) + ,
d) acetát (1 : 1) metylesteru N-(N4-[[(S)-l-amidino3-piperidinylJmetylJ-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJD-leucínu, MS (iónový sprej): 589 (M + H) + ,
e) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino-3piperidinyl]metyl]—N2—(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-Nmetyl-L-valínu, MS (iónový sprej): 589 (M + H)+,
f) acetát (1 : 1) metylesteru N-[N4-[[(S)-l-amidino3-piperidinylJmetyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]N-metyl-L-izoleucínu, MS (iónový sprej): 603 (M + H)+,
g) acetát (1 : 1) metylesteru (R)-2-[(S)-3-[(S)-l(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-sulfonylamino)propionylamino]-3-fenylpropiónovej kyseliny, MS (iónový sprej): 623 (M + H)+.
Príklad 28
Podobne ako v príklade 24 sa z východiskových esterov z príklade 27 získajú následujúce kyseliny:
a) acetát (1 : 1) L-N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJ metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparginylJ-2-fenylglycínu,
MS (iónový sprej): 595 (M + H)+,
b) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metylJ-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-L-izoleucín, MS (iónový sprej): 575 (M + H) + ,
c) N-[N4-[t(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metylJ-N2-(2naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-L-valín, MS (iónový sprej): 561 (M + H) + ,
d) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJmetyl]-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-D-leucín, MS (iónový sprej): 575 (M + H) + ,
e) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-metyl-L-izoleucín, MS (iónový sprej): 589 (M + H)+,
f) N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJmetyl]—N2—(2naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-N~metyl-L-valín, MS (iónový sprej): 575 (M + H)+,
g) (R)-2-[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3ylmetylkarbamoylJ-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylamino]-3-fenylpropiónová kyselina, MS (iónový sprej): 609 (M + H)+.
Príklad 29
Roztok 1,09 g terc.butylesteru (S)—3—((S)-3-[butyl[2(etoxalylaminoetyl)JkarbamoylJ-3-(naftalén-2-sulfonylamino )propionylaminoetylJpiperidín-l-karboxylovej kyseliny vo 20 ml metylénchloridu sa zmieša so 4 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa mieša a odparí a zvyšok sa rozplaví v éteru, a potom sa éter dekantuje. Ku zvyškuu sa pridajú 3 ml metanolu, 1,06 ml trietylamínu a 377 mg formamidínsulfó62 novej kyseliny. Po miešaní sa pridá ešte 1 ekvivalent formamidínsulfdnovej kyseliny a trietylamín. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetát/aceton/kyselina octová/voda (6 : 2 : 1 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 962 mg acetátu (1 : 1) metylesteru [2-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]etyljoxámovej kyseliny, MS (iónový sprej): 646 (M + H)+.
Výroba východiskovej látky:
a) 7,0 g hydrochloridu 2-butylaminoetylchloridu (Org. Synth. IV, 1963, 333) sa mieša spolu s 7,9 g azidu sodného v 50 ml dimetylformamidu pri 50 °C. Po ochladzení sa ku zmesi prikvapá 82 ml IN hydroxidu sodného. Zmes sa dá do 700 ml éteru, extrakt sa premyje vodou a po vysušení sa k nemu pridá 25 ml 5M kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu. Potom sa éterová fáza odparí a zvyšok sa rozplaví v éteru. Získa sa g hydrochloridu 2-butylaminoetylazidu, Rf = 0,14.
b) K 8,85 g 4-terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-Lasparágovej kyseliny (z príkladu 23e)) vo 120 ml metylénchloridu sa pridá 5,0 g hydrochloridu 2-butylaminoetylazidu, 10,8 g BOP a 11,98 ml Hunigovej bázy. Po miešaní sa produkt dá do 650 ml éteru a vzniknutá éterová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom sa éterová fáza vysuší a odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi metylénchloridu a éteru (19 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 6,18 g terc.butylesteru (S)-[3-[(2-azidoetyl)butylkarbamoyl]-3-naftalén-2sulfonylamino)propiónovej kyseliny, Rf = 0,42 (metylénchlorid/éter, 9 : 1).
c) 6,18 g produktu z odseku b) sa zmieša so 60 ml 5N kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu. Zmes sa mieša a potom dá do 400 ml éteru. Éterová fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 5,58 g (S)-[3-[(2-azidoetyl)butylkarbamoyl]-3-naftalén-2-sulfonylamíno)propiónovej kyseliny, Rf = 0,21 (etylacetát).
d) 5,57 g produktu z odseku c), 3,3 g terc.butylesteru (S)-3-aminometyl“l-piperidínkarboxylovej kyseliny,
5,97 g BOP a 4,4 g Hunigovej bázy sa mieša v 80 ml metylénchloridu. Vzniknutá zmes sa pridá k éteru a éterová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odparení sa získaný zvyšok chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetát/hexán (4 : 1). Získa sa 6,43 g terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(2-azidoetyl)butylkarbamoy1-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny (etylacetát/hexán, 4:1).
e) 6,43 g produktu ze stupňa d) sa v 60 ml metanolu zmieša so 650 mg 5% paládia na uhlíku a hydrogenuje za normálnych podmienok. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 5,86 g terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(2aminoetyl)butylkarbamoy1]-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, Rf = 0,33 (etylacetát/aceton/voda/kyselina octová, 6:2:1:1).
f) K 1,2 g produktu z odseku e) a 0,32 ml pyridínu sa pri 0 až 5 °C prikvapá roztok 0,23 ml monoetylesterchloridu kyseliny štavelovej v6 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša, dá do 100 ml éteru a éterová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Po vysušení a odparení sa získaný surový produkt prečistí na silikagélu za použitia etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 1,09 g terc. butylesteru (S)-3-[(S)-3-(butyl[2-(etoxalylaminoetyl)]64 karbamoy1]— 3 — (naftalén-2-sulfonylamino)propionylaminoetyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (iónový sprej): 718 (M + H)+.
Príklad 30
672 mg esterového produktu z príkladu 29 v 6,7 ml tetrahydrofuránu sa mieša s roztokom 2,8 ml IN hydroxidu lítneho. Ku zmesi sa potom pridajú 4 ml kyseliny octovej a vzniknutá zmes sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi, etylacetátu, acetónu, kyseliny octovej a vody v pomere 6 : 2 : 1 : 1, ako elučného činidla. Získa sa 461 mg [2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl] — 2— (naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylaminoJetyloxamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 632 (M + H)+.
Príklad 31
Podobne ako v príklade 29, ale za použitia a) acetanhydridu, b) metánsulfochloridu, c) komplexu vzorca SO3-N(CH3)2 alebo d) metylesteru chlórmravčej kyseliny, miesto monoetylesterchloridu kyseliny šťavelovej, použitého v príklade 29f), sa získajú následujúce produkty:
a) acetát (1:1) (S)-Nl-(2-acetylaminoetyl)-N4-[(S)-laminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-buty1-1-(naftalén2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (iónový sprej): 602 (M +
H) + ,
b) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-butyl-Nl-(2-metansulfonylaminoetyl)—2—(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (iónový sprej): 638,2 (M + H)+,
c) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]65
Nl-buty1-2-(naftalén-2-sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylaminoetyl)sukcínamid, MS (iónový sprej): 640 (M + H)+,
d) acetát metylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminomety 1 )piperidín-3-ylmetylkarbamoyl-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]etyl]karbamovej kyseliny, MS (iónový sprej): 618 (M + H)+.
Príklad 32
A) Podobne ako v príklade 29, prípadne 30 sa získajú následujúce produkty:
a) acetát (1 : 1) 3-[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylaminoJpropionylcyklopropylamino]propylesteru kyseliny octovej, MS (iónový sprej): 601,3 (M + H)+ a
b) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-(1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-(3-hydroxypropy1)2-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (iónový sprej):
559 (M + H) + .
B) Výroba východiskového amínu použitého miesto hydrochloridu 2-butylaminoetylazidu (z príkladu 29a)):
a) K roztoku 6,86 g N-Boc-cyklopropylamínu a 13,27 g 3(terc.butyldimetylsilyloxy)propylbromidu v 70 ml dimetýlformamidu sa pri 0 až 5 °C pridá 2,0 g hydridu sodného (vo forme 55% disperzie v oleji). Zmes sa mieša a potom sa reakčný produkt dá do éteru. Éterová fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi éteru a hexánu (1 : 9), ako elučného činidla. Získa sa 11,73 g terc.butylesteru [3- 66 (terc.butyldimetylsilanyloxy)propy1]cyklopropylkarbamidovej kyseliny, Rf = 0,38 (éter/hexán, 1:4).
b) 11,73 g produktu z odseku a) sa rozpúšťa vo 42,7 ml IM roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša, reakčný produkt sa dá do éteru a éterová fáza sa premyje vodou. Po vysušení a odparení sa získa 7,02 g N-Boc-3-cyklopropylaminopropanolu, Rf = 0,47 (metylénchlorid/éter, 1:1).
c) Roztok 1,92 g produktu z odseku b) v 19 ml metylenchloridu sa zmieša s 1,44 ml pyridínu a 0,89 ml acetanhydridu. Zmes sa mieša, reakčný produkt sa dá do éteru a éterová vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou, a potom sa vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí chromátografiou na silikagélu za použitia zmesi éteru a hexánu (1 : 2), ako elučného činidla. Získa sa 2,3 g N-Boc3-cyklopropylaminopropylacetátu, Rf = 0,18 (éter/hexán, 1 : 2).
d) 2,3 g produktu z odseku c) sa zmieša s 23 ml 4,3M kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozplaví v éteru. Éter sa dekantuje a produkt sa vysuší. Získa sa 1,61 g hydrochloridu (1 : 1) metylesteru 3-cyklopropylaminopropiónovej kyseliny, Rf = 0,17 (etylacetát/aceton/kyselina octová/voda, 6:2:1:1).
Príklad 33
Podobne ako v príklade 12 sa z terc.butylesteru (R) — 3-[ [ (S)-3-benzylmetylkarbamoyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino )propionyl]etoxykarbonyImetylaminomety1]piperidín1-karboxylovej kyseliny získa sulfit (2 : 1) etylesteru [[(R)-l-(aminoiminometyl)67 piperidín-3-yImety1]-[(S)-3-(benzylmetylkarbamoy1) - 3(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]amino]-3-octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 651,3 (M + H) + .
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 7,6 g 4-terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)L-asparágovej kyseliny [príklad 23 a)] v 80 ml metylénchloridu sa pridá 8,1 ml 4-etylmorfolínu, 4,6 g hydrochloridu N-(dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu, 0,24 g
4-dimetylaminopyridínu a 2,6 ml N-benzylmetylamínu.
Reakčná zmes sa mieša a potom naleje do roztoku obsahujúceho 5 % hydrogensíranu drasalného a 10 % síranu drasalného. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom a organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí.
Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi, hexánu a etylacetátu (3 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 3,4 g 1-terc.butylesteru (S)-N-benzyl-N-metyl-3(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidovej kyseliny, MS (iónový sprej): 483,4 (M + H)+.
b) Z produktu z odseku a) sa podobným spôsobom ako v príklade 12i) získa terc.butylester (R)-3-[[(S)-3-benzylmetylkarbamoyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]etoxykarbonylmetylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (iónový sprej): 709,5 (M + H)+.
Príklad 34
Roztok 0,2 g esteru z príkladu 33 v 10 ml metanolu sa zmieša s 1,4 ml IN hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša a potom sa k reakčnému roztoku pridá 6 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa zmes odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stľpci RP-18, za použitia gradientu voda-aceto68 nitril. Získa sa 0,1 g hydrochloridu (1 : 1) [[(R)—l— (aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-[(S)-3-(benzylmetylkarbamoyl)-3-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]amino]-3-octovej kyseliny, MS (iónový sprej): 623,3 (M + H) + .
Príklad 35
Podobne ako v príklade 9, ale za použitia 1-terc.butylesteru (S)-N-benzyl-N-metyl-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidovej kyseliny (z príkladu 33a)), sa získa hydrochlorid (1 : 1) (S)-N4-[(R,S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl)]-Nl-benzyl-N4-(2-hydroxyetyl)Nl-metyl-2-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (iónový sprej): 609,3 (M + H)+.
Príklad 36
Podobne ako v príklade 1 sa z terc.butylesteru (S)-Ncyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-yletyl)-3-naftalén-2-ylsulfonnylaminosukcínamovej kyseliny a z dihydrochloridu (S)-lamidino-3-(aminometyl)piperidínu získa (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-Nl-(2-tetrazol-5-yletyl)-2-(naftyl-2-ylsulfonylamino)sukcínamid, MS (ISP): 597,4 (M + H)+.
Výroba východiskových látok:
Aa) Podobne ako v príklade 2B)e), ale za použitia 3cyklopropylaminopropiónitrilu, miesto etylesteru sarkozínu, sa získa terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-Ncyklopropyl-N-2-(kyanoetyl)sukcínamovej kyseliny, MS (ISP):
382.2 (Μ + Η) + .
Ab) Podobne ako v príklade 2B)i), ale za použitia esteru z odseku a) miesto terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-etoxykarbonylmetyl-N-metylsukcínamovej kyseliny, sa získa terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2kyanoetyl)-3-naftalén-2-sulfonylaminosukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 414 (M - izobutylen).
Ac) K roztoku 2,3 g látky získanej podlá odseku b) v 25 ml dimetylformamidu sa postupne pridá 0,7 g chloridu amonného a 0,86 g azidu sodného. Reakčná zmes sa 24 hodin mieša pri 80 °C, ochladí sa, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromátografiou na silikagélu za použitia etylacetátu s prísadou 0,5 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 0,3 g terc.butylesteru (S)-Ncyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-yletyl)-3-naftalén-2-y1sulfonylaminosukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 515,4 (M + H)+.
Ba) Roztok 42,5 g N-(3-pyri.dinylmetyl) benzamidu vo 220 ml etanolu a 220 ml IN kyseliny chlorovodíkovej sa zmieša s
4.2 g paládia na uhlíku a zmes sa 24 hodin hydrogenuje za tlaku vodíka 10 MPa, pri teplote miestnosti. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa dá do metylénchloridu a vytrepe IN hydroxidom sodným.
Organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 36,1 g (R,S)-N-piperidín-3-ylmetylbenzamidu, FAB-MS: 218 (M+).
Bb) 36,1 g látky získané podlá odseku Ba) sa rozpúšťa v 800 ml metylénchloridu a k roztoku sa pridá 25,2 g D-mandlovej kyseliny. Ku vzniknutému roztoku sa za miešania prikvapá 380 ml éteru. Po naočkovaní vykryštalizuje 32,5 g soli. Produkt sa prekryštalizuje ešte raz z 420 ml metylénchloridu, 10 ml metanolu a 140 ml éteru. Získa sa
19,5 g (R)-hydroxyfenylacetátu (1 : 1) (R)-N-piperidín-3-ylmetylbenzamidu o teplote topenia nad 75 °C (za rozkladu).
Bc) 19,3 g soli kyseliny mandlovej z odseku Bb) sa suspenduje vo 193 ml dimetylformamidu, pridá sa 21,7 ml trietylamínu a 7,75 g formamidínsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci RP-18 za použitia gradientu voda-acetonitril, ako elučného činidla. Získa sa 13,4 g (R)-hydroxyfenylacetátu (1 : 1) (S)-N-[l-(aminoiminometyl )piperidín-3-ylmetyl Jbenzamidu, FAB-MS: 218 (M (H2N-CN).
Bd) 13,4 g soli majdlovej kyseliny z odseku Bc) sa rozpúšťa vo 267 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa varí pod spätným chladičom. Po ochladení sa roztok extrahuje éterom, vodná fáza sa odparí a azeotropicky destiluje s etanolom. Zvyšok sa rozplaví v 50 ml etanolu, suspenzia sa ochladí v ladovom kúpeli a odfiltruje na nuči. Získa sa 4,6 g dihydrochloridu (S)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidínu, [a]D = -16,3 °c (c = 1,0, voda).
Príklad 37
Podobne ako v príklade 1, ale za použitia nitrilu z príkladu 36Ab), miesto terc.butyl-(S)-N-cyklohexyl-N[(etoxykarbonyl)metyl]-3-(2-naftylsulfónamido)sukcinamátu, sa získa hydrochlorid (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3ylmetyl]-Nl-(2-karbamoyletyl)-Nl-cyklopropyl-2-(naftyl2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 572,3 (M + H)+.
Príklad 38
38A) Podobne ako v príklade 1 sa vyrobí následujúce zlúčeniny:
38Aa) z terc.butylesteru (S)-3-(4-cyklopentylbenzensulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny sa získa, hydrochlorid etylesteru 3-[cyklopropyl-[(S)-3-[(S)1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]— 2—(4-cyklopentylfenylsulfonylamino)propiony1]amino]propiónovej kyseliny, MS (iónový sprej): 619,2 (M + H)+
38Ab) z metylesteru (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-1[cyklopropyl-(2-etoxykarbonyletyl)karbamoyl]etylsulfamoylJbénzoovej kyseliny sa získa hydrochlorid metylesteru 2~[(S)-2-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-1-[cyklopropyl(2-etoxykarbonyletyl)karbamoylJetylsulfamoyl]benzoovej kyseliny, MS (ISP) 609,4 (M + H)+,
38Ac) z terc.butyl esteru (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-naftalén-l-ylsulfonylamino-sukcínamovej kyseliny sa získa hydrochlorid etylesteru [[(S)-3-[(S)-(1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-1-y1sulfonylamino)propionyl)cyklopropylamino]octovej kyseliny, FAB-MS: 587 (M + H)+,
38Ad) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl )-3-(4-trifluórmetoxybenzensulfonylamino)sukcínamovej kyseliny sa získa hydrochlorid etylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl-2-(4-trifluórmetoxybenzensulfonylamino)propiony1Jcyklopropylaminojpropiónovej kyseliny, MS (ISP): 635,5 (M + H)+,
38Ae) z terc.butylesteru (S)-3-(4-kyanobenzensulfonylamino )-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny sa získa hydrochlorid etylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylaminojpropionyljcyklopropylaminojpropiónovej kyseliny, MS (ISP): 576,7 (M + H)+,
38Af) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-3-metansulfonylaminosukcínamovej kyseliny sa získa hydrochlorid etylesteru 3-[[(S)—3—[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoylJ-2-metylsulfonylaminopropionylJcyklopropylamino Jpropiónovej kyseliny, MS(ISP): 489,4 (M + H)+,
38Ag) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)-3-(pyridín-3-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny sa získa trifluóracetát etylesteru 3-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-pyridín-3-ylsulfonylaminopropionylJcyklopropylamino Jpropiónovej kyseliny,
MS (ISP): 552,6 (M + H)+.
38B) Výroba východiskovej látky:
Východiskové diestery sa získajú podobným postupom ako v príklade 2B)i) z terc.butylesteru (S)-3-t-butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny [príklad 2B)h)l)] za použitia odpovídajúcich arylsulfochloridov miesto 2-naftylsulfochloridu:
38Ba) terc.butylester (S)-3-(4-cyklopentylbenzensulfonylamino)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny, MS (FAB): 481 (M-izobutylén),
38Bb) metylester (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-1-[cyklopropyl-(2-etoxykarbonyletyl)karbamoyl]etylsulfamoyl]benzoovej kyseliny, MS (FAB): 471 (M-izobutylén),
38Bc) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-naftalén-l-ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 503,3 (M + H)+,
38Bd) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl )-3-(4-trifluórmetoxybenzensulfonylamino)sukcínamovej kyseliny MS (FAB): 497 (M-izobutylén),
38Be) terc.butylester (S)-3-(4-kyanobenzensulfonylamino )-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl)sukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 494,2 (M + H)+,
38Bf) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl ) -3-metánsulfonylaminosukcínamove j kyseliny, MS (FAB): 361 (M+-OEt),
38Bg) terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyletyl ) -3 -pyridín-3 -y lsulf onylamino ) sukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 470,2 (M + H)+.
- 74 I
Príklad 39
Podobne ako v príklade 3, ale za použitia esterov z príkladu 38A, sa získajú následujúce kyseliny:
a) 3-[cyklopropy1-[(S)-3-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-2-(4-cyklopentylfenylsulfonylamino)propionyl]amino]propiónová kyselina, MS (FAB): 591,3 (M + H) +
b) 2-[(S)-2—[(S)-1-aminoiminometyl)piperidíη-3-ylmetylkarbamoyl]-1-[cyklopropy1-(2-etoxykarbonyletyl)karbamoylJetylsulfamoyl]benzoová kyselina, MS (ISP) 567,2 (M + H)+,
c) [[(S)—3—[(S)-(1-aminoiminometyl)piperidín-3-y1metylkarbamoyl]-2-(naftalén-l-yl-sulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (FAB): 559,4 (M + H)+
d) 3-[N-cyklopropyl-N-[(S)—3—[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl-2-(4-trifluórmetoxyfenylsulfonylamino)propionyl]amino]propiónová kyselina, MS (FAB): 607,2 (M + H)+
e) l) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3ylmetylkarbamoyl ] -2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylaminoJpropiónová kyselina, MS (ISP): 548,5 (M + H) +
e) 2) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3ylkarbamoyl]-2-(4-karbamoylfenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylaminojpropiónová kyselina, MS (ISP): 566,6 (M + H) +
f) 3-[[(S)-3-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-y1metylkarbamoyl]-2-metylsulfonylaminopropionylJcykloi propylamino]propiónová kyselina, MS(ISP): 461,3 (M + H)+
í.
í (·
g) 3-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-pyridín-3-ylsulfonylaminopropionyl]cyklopropylamino]propiónová kyselina, MS (ISP): 524,3 (M + H) + . , í
í l
i
Príklad 40
Podobne ako v príklade 1 sa vyrobí acetát etylesteru 3[ (S)—3 —[(S )-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-N-cyklopropyl-2-(4-tetrazol-5-ylfenylsulfonylamino)propionylamino]propiónovej kyseliny, MS (ISP): 619,4 (M + H)+.
i f
Výroba východiskovej látky:
1,4 g diesteru vyrobeného podlá príkladu 38 B)e) sa rozpúšta vo 14 ml dimetylformamidu, k roztoku sa pridá 410 mg chloridu amonného a 500 mg azidu sodného a zmes sa 24 hodin mieša pri 80 °C. Potom sa zmes ochladí na teplotu i miestnosti, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa 1,8 g terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-etoxykarbonyl- ! etyl )-3-(4-tetrazol-5-ylfenylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 537,4 (M + H)+.
* i
Príklad41 í t
i
Podobne ako v príklade 3 sa z esteru z príkladu 40 získa 3-[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl)-N-cyklopropyl-2-[4-(tetrazol-5-yl)fenylsulfonylamino]propionylaminojpropiónová kyselina, MS (ISP): 591,4 (M + H)+.
Príklad 42
Podobne ako v príklade 1, ale za použitia následujúcich enantiomérov sa získajú ďalej uvedené zlúčeniny:
a) z β-terc.butylesteru N-Boc-D-asparágovej kyseliny miesto β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparágovej kyseliny sa získa:
hydrochlorid etylesteru [[R)-3-((S)-1-aminoimino- metyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octovej kyseliny, MS (ISN): 585,4 (M - H)-,
b) z dihydrochloridu (R)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidínu miesto dihydrochloridu (S)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidínu sa získa hydrochlorid etylesteru [[(S)-3-[(R)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylJcyklopropylamino]octovéj kyseliny, MS (ISN): 585,7 (M - H)- a
c) z β-terc.butylesteru N-Boc-D-asparágovej kyseliny miesto β-terc.butylesteru N-Boc-L-asparágovej kyseliny a (R) -l-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochloridu miesto (S) -l-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochloridu sa získa hydrochlorid etylesteru [[(R)-3-[(R)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)propionylJcyklopropylamíno]octovéj kyseliny,
MS (ISP): 587,6 (M + H)+.
Výroba východiskového guanidinu z príkladu 42 b):
Analogickým postupom ako podlá príkladu 36B, ale za f,
I..
použitia L-mandlovej kyseliny miesto D-mandlovej kyseliny sa í, t·?
cez ks'
a) (S)-hydroxyfenylacetát (1 : 1) (S)-N-piperidín-3-yl- S?
»·/ metylbenzamidu, MS (FAB): 218 M+ a ľ
b) (S)-hydroxyfenylacetát (1 : 1) (R)—N—[l-(aminoimino- h metyl)piperidín-3-ylmetyl]benzamidu, MS (ISP): 261,4 (M + H)+ získa i i
I (R)-l-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochlorid, ί [α]2θθ = + 17,6° (c = 1,0, voda).
i l
Príklad 43 í
Podobne ako v príklade 3 sa z esterov z príkladu 42 získajú následujúce kyseliny:
a) [[(R)-3-[(S)-l-(amidinoiminometyl)piperidín-3-ylme- ; thylkarbamoyl)-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (M + H)+
b) [[(S)-3-[(R)-l-(amidinoiminometyl)piperidín-S-ylmethylkarbamoyl ]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (M + H)+ a , t
c) [[(R)-3-l-(amidinoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina, MS (ISP): 559,5 (M + H)+.
Príklad 44
Podobne ako v príklade 1 sa z odpovedajúcich terc.butylesterov za použitia trifluóracetátu rac-2-(aminometyl)-4morfolínkarboxamidínu [z príkladu 7Bc)], miesto dihydrochloridu (S)-amidino-3-(aminometyl)piperidínu, získajú následujúce produkty:
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5yletyl)-3-naftalén-2-ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny z príkladu 36Ac) sa získa zmes epimérov (1 : 1) (S)-N(4)-[4-(aminoiminometyl)morfolin-2-yImety1]-N(1)-cyklopropyl-N(1)-[2-(tetrazol5-yl)etyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonyl)sukcínamidu, MS (ISP): 599,5 (M + H)+ a
b) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-[2-(5-metyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)etyl] - 3- (naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny (z príkladu 47e)) sa získa zmes epimérov (1 : 1) hydrochloridu (1 : 1) (S)—N—(4)— [4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetyl]-N(1)-cyklopropyl-N(1)-[2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)etyl]-2(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 613,7 (M + H) + .
Príklad 45
Podobne ako v príklade 1 sa z odpovedajúcich esterov za použitia trifluóracetátu rac-2-(aminometyl)-4-morfolínkarboxamidínu miesto dihydrochloridu (S)-amidino-3-(amínometyl)piperidínu, získajú následujúce produkty:
- 79 a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny (príklad 2B)d)l)) sa získa zmes epimérov (1 : 1) hydrochloridu (1 : 1) etylesteru [ [ (S)—3—[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]2-(naftalén-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octovéj kyseliny, MS (ISP): 589,5 (M + H)+ a
b) z esteru z príkladu 38Bb) sa získa zmes epimérov (1 : 1) trifluóracetátu (1 : 1) metylesteru 2-[(S)-2-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]1-[(2-etoxykarbonyletyl)cyklopropylkarbamoyl]etylsulfamoylJbenzoovej kyseliny, MS (ISP): 611,6 (M + H)+.
Príklad 46
Podobne ako v príklade 3 sa z východiskových esterov z príklade 45 získajú následujúce kyseliny
a) zmes epimérov (1 : 1) [[(S)-3-[4-(aminoiminometyl)morfolin-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonyl)propionyl]cyklopropylamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 561,4 (M + H) + ,
b)l) zmes epimérov (1 : 1) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-l-[cyklopropyl-(2-etoxykarbonyletyl)karbamoyl]etylaminosulfonylJbenzoovej kyseliny, MS (ISP): 597,5 (M + H)+,
b)2) zmes epimérov (1 : 1) 2-[(S)-2-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]—1—[(2-karboxyetyl)cyklopropy1 karbamôyl]etylaminosulfonyl]benzoovej kyseliny, MS (ISP):
569,4 (Μ + Η) + .
Príklad 47
Podobne ako v príklade 1 sa vyrobí hydrochlorid (S)-N4[ (S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-N(1)-cyklopropyl-N(1)-[2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)etyl]-2(naftyl-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 597,4 (M +
H) + .
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 29,2 g 3-cyklopropylaminopropiónitrilu vo 300 ml dioxánu sa pri teplote miestnosti prikvapá roztok 57,8 g diterc.butyldikarbonátu vo 300 ml dioxánu. Vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí. Získa sa 58,1 g surového terc.butylesteru (2-kyanoetyl)cyklopropylkarbamínovej kyseliny, FAB-MS: 154 (M izobutylen).
b) K roztoku 20,0 g nitrilu, získaného podlá stupňa a), v 57 ml etanolu a 23 ml vody sa pridá 6,6 g hydrochloridu hydroxylamínu a 13,6 g dekahydrátu uhličitanu sodného.
Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom, odparí, zvyšok sa suspenduje v horkom etanolu a odfiltruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa nechá prekryštalizovať zo zmesi izopropylalkoholu a hexánu. Získané kryštály sa rozpúšťajú v 10 ml acetanhydridu a roztok sa mieša pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes odparí, ku zvyšku sa pridá nasýtený roztok uhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagélu za použitia zmesi hexánu a etylacetátu (3 : 1), ako elučného činidla. Získa sa 5,4 g terc.butylesteru cyklopropyl-2-(5metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)etylkarbamovej kyseliny,
FAB-MS: 211 (M -izobutylén).
c) 5,2 g látky získanej z odseku b) sa rozpúšťa vo 30 ml etylacetátu, k roztoku sa pridá 4M kyselina chlorovodíková v etylacetátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí, zvyšok sa rozplaví v etylacetátu a odfiltruje. Získa sa 3,7 g hydrochloridu cyklopropyl-2-(5-metyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)etylamínu, FAB-MS: 167 (M+).
d) Podobne ako v príklade 2.B)e), ale za použitia hydrochloridu amínu, získaného podlá odseku c), miesto hydrochloridu etylesteru sarkozínu, sa získa terc.butylester (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-cyklopropyl-N-[2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)etyl]sukcínamovej kyseliny, MS (ISP): 439,6 (M + H)+.
e) Podobne ako v príklade 2.B)i), ale za použitia diesteru, získaného podlá odseku d), miesto terc.butylesteru (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-N-etoxykarbonylmetyl-N-metylsukcínamovej kyseliny, sa získa terc.butylester (S)-N-cyklopropyl-N-[2-(5-metyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)etyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamovej kyseliny, FAB-MS: 473 (M -izobutylén).
Príklad 48
Podobne ako v príklade 1 sa z terc.butylesteru (S)N-cyklopropyl-N-etoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny [z príkladu 2.B)d)l)] za použitia hydrochloridu (S)-(3-aminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny, miesto dihydrochloridu (S)l-amidino-3-(aminometyl)piperidínu, získa etylester [cyklopropy1-[(S)-3-[(S)-l-(etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylainino)propionylJamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 659,6 (M + H)+.
Výroba východiskovej látky:
a) K roztoku 10,0 g terc.butylesteru (S)-3-aminometyl1-piperidínkarboxylovej kyseliny vo 400 ml hexánu a 100 ml vody sa pridá 3,7 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu ,a 100 ml IN hydroxidu sodného. Ku vzniknutej zmesi sa prikvapá 9,3 ml benzylchlórformiátu a zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa organická fáza oddelí, premyje vodou,
10% kyselinou citrónovou, vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odparí. Získa sa terc.butylester (S)-3-[(1-benzyloxy)formamido]metyl]-1piperidínkarboxylovej kyseliny.
b) 11,3 g látky získanej v odseku a) sa rozpúšťa vo 120 ml etylacetátu. Ku vzniknutému roztoku sa pri 4 °c pridá 120 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu a zmes sa 5 hodin mieša pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa rozpúšťa vo 265 ml dimetylformamidu, pridá sa 18 ml trietylamínu a 4,3 g formamidínsulfónovej kyseliny a zmes sa 17 hodin mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa zmieša s IN kyselinou chlorovodíkovou, opäť zahustí a chromatografuje na stĺpci RP-18 za použitia zmesi vody a acetonitrilu. Získa sa 5,4 g hydrochloridu benzyl-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyl]metyl]~ karbamátu.
c) K roztoku 2,0 g hydrochloridu benzyl-[[(S)-l-amidino3-piperidinylJmetylkarbamátu vo 200 ml metylénchloridu sa prikvapá 0,55 ml etylesteru chlórmravčej kyseliny. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a za miešaní sa k nej prikvapá 113 ml
Ο,IN hydroxidu sodného. Potom sa zmes mieša v ladovej lázni, oddelí sa fáza a organická fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 1,5 g benzylesteru (S)-1-(etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamovej kyseliny, FAB-MS: 363,2 (M + H)+.
d) 1,5 g látky získané podía stupne c) sa rozpúšťa vo 30 ml etanolu a 30 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa 0,2 g paládia na uhlíku a zmes sa hydrogenuje. Získa sa 1,4 g hydrochloridu etylesteru (S)-(3-aminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamínovej kyseliny, MS (ISP): 229,4 (M + H)+.
Príklad 49
Podobne ako v príklade 48, ale za použitia butylesteru chlórmravej kyseliny miesto etylesteru chlórmravčej kyseliny (z príkladu 48c)) sa získa cez izobutylester (S)(3-benzyloxykarbonylaminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny, FAB-MS: 390 (M+) a cez hydrochlorid (1 : 1) izobutylesteru [(S)-3-aminometylpiperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (termosprej): 257 (M +
H) + etylester[cyklopropyl[(S)-3-[(S)-l-(izobutoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylaminoJpropionyl]amino]octovej kyseliny alebo tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 687,7 (M + H)+.
Príklad 50
Podobne ako v príklade 48, ale za použitia hydrochloridu etylesteru (R,S)-(2-aminometylmorfolín-4-yl)iminometylkarbamovej kyseliny miesto hydrochloridu etylesteru (S)84 (3-aminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny sa získa zmes epimérov (1 : 1) etylesteru [cyklopropyl[(S)-3-[4(etoxykarbonylaminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]octovéj kyseliny, MS (ISP): 661,5 (M + H) + .
Výroba východiskovej látky:
a) K suspenzii 10,3 g hemisulfitu terc.butyl rac[(4amidino-2-morfolínyl)metylJkarbamátu (z príkladu 7B)b)) v 1030 ml metylénchloridu sa pridá 3,15 ml etylesteru chlórmravčej kyseliny. Reakčná zmes sa ochladí na 4 °C a prikvapá sa k nej 637,2 ml 0, IN hydroxidu sodného. Po miešaní po 5 °C sa organická fáza oddelí, premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 10,5 g etylesteru (R,S)-[2-(terc.butoxykarbonylaminometyl)morfolín-4-yl]iminometylkarbamínovej kyseliny,
MS (ISP): 331,4 (M + H)+.
b) 8,9 g látky získanej podlá odseku a) sa rozpúšťa v 50 ml etylacetátu, zmieša s 50 ml 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Po odparení vzniknutej suspenzie sa získa 7,3 g hydrochloridu etylesteru (R,S)-(2-aminometylmorfolín-4yl)iminometylkarbamínovej kyseliny, MS (ISP): 231,4 (M +
H) + .
Príklad51
Podobne ako v príklade 50 sa z odpovedajúcich esterov vyrobia následujúce zlúčeniny:
a) z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetra- 85 ι · i' zol-5-yletyl)-3-naftalén-2-ylsulfonylaminosukcínamovej :
í kyseliny (príklad 36Ac) sa získa !
i.
zmes epimérov (1 : 1) etylesteru [2-[(S)-3-[cyklopropyl2-(tetrazol-5-ylJetylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino )propionylaminometyl ]morfolín-4-yl ]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 671,6(M+H)+,
b) z etylesteru N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl)-L-alanyl]-N-cyklopropyl-p-alanínu [z príkladu 2Bj)9)] sa získa ' zmes epimérov (1 : 1) etylesteru 3-[[(S)-3-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]- ·
2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylJcyklopropylamino]- s propiónovej kyseliny alebo tautoméru s amidinoskupinou, MS ί (ISN): 673,5 (M-H)-.
Príklad 52 i
Podobne ako v príklade 48 sa z terc.butylesteru (S)-N-cyklopropyl-N-(2-tetrazol-5-ylety1)-3-naftalén-2ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny (príklad 36Ac) a z ďalej uvedených derivátov aminometylpiperidínov, získajú následujúce produkty:
a) z hydrochloridu etylesteru (S)-(3-aminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny ( z príkladu 48d)) sa získa etylester [(S)-3-[cyklopropyl-2-(tetrazol-5-yl)etylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfónamino)propionylaminometyl]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 669,6 (M + H)+,
b) z hydrochloridu (1 : 1) izobutylesteru [(S)-3-aminometylpiperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny (príklad 49) sa získa (S)-N(1)-cyklopropy1-N(4)-[(S)-1-izobutoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)-N(1)-[2-(tetrazol-5-yl)etylJsukcínamid, MS (ISP): 697,5 (M + H)+.
Príklad 53
Podobne ako v príklade 48 sa za použitia odpovídajúcich arylsufonylesterov miesto terc.butylesteru (S)-N-cyklopropylN-etoxykarbonylmetyl-3-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamovej kyseliny získajú následujúce produkty:
a) z etylesteru N-[3-(t-butoxykarbonyl)-N-(2-naftylsulfonyl )-L-alanyl]-N-cyklopropyl-p-alanínu [príklad 2.B)j)9)] sa získa etylester 3-[[(S)-3-[(S)-l-(etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-y1sulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]propiónovej kyseliny alebo tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 673,5 (M + H)+ a
b) z metylesteru (S)-2-[2-terc.butoxykarbonyl-l-[cyklopropyl-(2-etoxykarbonyletylkarbamoylJetylsulfamoyl]benzoovej kyseliny [príklad 38Bb)] sa získa etylester 3-[[(S)-1-(etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoylJ-2-(2-metoxykarbonylfenylsulf ony lamino) propiony 1 ] cyklopropy lamino] propiónove j kyseliny alebo tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 681,5 (M + H)+.
Príklad 54
Podobne ako v príklade 3, ale za použitia odpovídajúcich esterov sa
54a) z esteru z príkladu 51b) získa zmes epimérov (1 : 1) 3-[[(S)-3-[4-(etoxykarbonylaminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]propiónovej kyseliny alebo tautoméru s amidinoskupinou, MS (ISN): 645,2 (M - H)“ a
54b) z esteru z príkladu 53b) sa získa
54b)1) 2-[(S)-I-[(2-karboxyetyl)cyklopropylkarbamoyl]2-[(S)-l-etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]etylsulfamoyljbenzoová kyselina alebo tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 639,5 (M + H)+ a
54b)2) 2-[(S)-1-[(2-etoxykarbonyletyl)cyklopropylkarbamoyl]-2-[(S)-1-(etoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyljetylsulfamoyljbenzoová kyselina alebo tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 667,6 (M + H) + .
Príklad 55
Podobne ako v príklade 29 sa cez
a) cyklopropylamid benzyloxykarbonylaminooctovej kyseliny, MS (El): 248 (M), b hydrochlorid (1 : 1) benzylesteru 2-cyklopropylaminoetylkarbamovej kyseliny, MS (El): 234 (M),
c) hydrochlorid (1:1) terc. butylesteru (S)—3—[(S)—3—[(2aminometyl)cyklopropylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino )propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny a
d) terc.butylester (S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl-(2-pyrazín2- ylkarbonylaminoetyl)karbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino )propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 708,8 (M + H)+ získa acetát (1 : 3) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín3- ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)-Nl[2-(pyrazín-2-ylkarbonylamino)etyl]sukcínamidu, MS (ISP): 650,7 (M + H) + .
Výroba východiskovej látky
a) Ku 24 g N-benzyloxykarbonylglycínu a 8 ml cyklopropylamínu vo 240 ml metylénchloridu sa za miešania pridá 23,1 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu (EDC) a zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa dá do éteru a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení a odparení éterovej fázy sa získa 23 g cyklopropylamidu benzyloxykarbonylaminooctovej kyseliny.
b) Ku 23 g produktu z odseku a) vô 250 ml tetrahydrofuranu sa prikvapá pri 10 až 23 °C 17,6 ml borandimetylsulfidu. Zmes sa varí pod spätným chladičom a potom sa ochladí na -10 °C. Za chladzenia ľadom sa ku zmesi prikvapá 75 mi 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa dá pri teplote miestnosti do éteru. Éterová fáza sa premyje vodou a hodnota pH vodnej fázy sa pomocou 90 ml 2N hydroxidu sodného opát nastaví do alkalickej oblasti. Potom sa vodná fáza extrahuje éterem. Éterové fázy sa premyjú vodou, ich pH sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (v dioxánu) nastaví do kyslej oblasti (pH 2) a potom sa odparí. Zvyšok sa rozplaví v éteru a odfiltruje. Získa sa 1 g hydrochloridu benzylesteru 2-cyklopropylaminoetylkarbamovej kyseliny.
c) Podobne ako v príklade 29b), c), d) a e) sa získa hydrochlorid terc.butylesteru (S)—3—[(2-aminoetyl)cyklopropylkarbamoy1]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl ]piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
d) Ku 400 mg hydrochloridu amínu z odseku c) a 0,11 ml Hunigovej bázy vo 4 ml metylénchloridu sa pridá 94 mg pyrazínkarboxylovej kyseliny a 127 mg EDC. Zmes sa 20 hodin mieša pri teplote miestnosti a potom sa dá do etylacetátu. Etylacetátová fáza sa premyje vodou, vysuší a odparí.
Surový produkt sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a metanolu (9:1). Získa sa 288 mg terc. butylesteru (S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl-(2-pyrazín-2-ylkarbonylaminoetyl)karbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny.
Príklad 56
Podobne ako v príklade 55, ale za použitia odpovídajúcich kyselín alebo derivátov kyselín miesto pyrazínkarboxylovej kyseliny, použitej v príklade 55d), vlastne za použitia a) monometylesterchloridu kyseliny šťaveíovej, b) komplexu oxidu sírového s trietylamínom, c) benzylchlórformiátu, d) kyseliny chlóroctovej, e) chloridu kyseliny fenoxyoctovej, f) kyseliny fenylglyoxylovej, g) kyseliny pyrohroznovej, h) kyseliny nikotínovej, i) N-oxidu nikotínovej kyseliny a j)
3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny, sa získajú následujúce zlúčeniny:
a) acetát (1 : 1) metylesteru N-[[(S)—3—[(S)-1-(aminoiminometyl )piperidín-3-ylmetylkarbamoy1]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]etyl[oxamovej kyseliny, MS (ISP): 630,5 (M + H)+,
b) 2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-y1metylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylaminojetylsulfamová kyselina, MS (ISP): 624,5 (M + H),
c) acetát (1 : 1) benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl )piperidín-3-ylmetylkarbamoy1]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]etylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 678,5 (M + H),
d) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl-Nl-(2-chlóracetylaminoetyl)-Nl-cyklopropyl 2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 620,4 (M + H),
e) acetát (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)Nl-(2-fenoxyacetylaminoetyl)sukcínamidu, MS (ISP): 678,6 (M + H),
f) acetát (1 : 2) (S )-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-y1sulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxo-2-fenylacetylamino)etyl]sucinamidu, MS (ISP): 676,6 (M + H),
g) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxopropionylamino)etyl]sukcínamidu, MS (ISP): 614,6 (M + H),
h) acetát (1 : 2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropy1-2-(naftalén-2-ylsulfony1amino)-Nl-[2-pyridín-3-ylkarbonylamino)etyl]sukcínamidu, MS (ISP): 649,1 (M + H),
i) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-naftalén-2-ylsulfonylamino-Nl-[2-(1-oxyniktinoylamino)etyl]sukcínamidu, MS (ISP): 666,5 (M + H) a
j) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(3,4-dihydroxyfenylacetylamino)etyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 694,6 (M + H).
Príklad 57
Podobne ako v príklade 3 sa z esteru z príkladu 56a) získa následujúca kyselina:
N-[2-[[(S)—3—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropy lamino] etyl Joxamová kyselina, MS (ISP): 616,5 (M + H).
Príklad 58
Podobne ako v príkladoch 29 a 55, ale za použitia hydrochloridu (1 : 2) metylesteru [(S)-3-aminometylpiperidín1-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, miesto terc.butylesteru (S)-3-aminometyl-l-piperidínkarboxylovej kyseliny (príklad 20d) ) , sa získa metylester [(S) — 3 — [(S)-3-[(2-chlóracetylaminoetyl)cyklopropylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl ]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 648,4 (M + H).
Výroba východiskovej látky:
Podobným spôsobom ako v príklade 48, ale za použitia metylesteru kyseliny chlórmravčej miesto etylesteru kyseliny chlórmravčej (príklad 48c)), sa získa hydrochlorid (1:2) metylesteru [(S)-3-aminometylpiperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (thermosprej): 215 (M+H).
Príklad 59
Podobne ako v príklade 58 sa vyrobia následujúce zlúčeniny:
a) metylester N-[2-[cyklopropyl-[(S)-3-[(S)-l-iminometoxykarbonylaminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl)2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]etyl]oxamovej kyseliny, MS (ISP): 702,6 (M+H),
b) benzylester 2-[cyklopropyl-[[(S)-3-[(S)-1-(metoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]2-naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]amino]etylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 736,7 (M + H) a
c) metylester [(S)—3—((S)-3-[cyklopropyl-(2-metylsulfonylaminoetyl)karbamoyl)-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-y1]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 680,5 (M + H).
Príklad 60
Podobne ako v príklade 29, ale za použitia etylesteru N-cyklopropylglycínu miesto hydrochloridu 2-butylaminoetylazidu (v príklade 29 b) sa cez [[(S)-3-[(S)-l-terc.butoxykarbonylpiperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octovú kyselinu a terc.butylester (S)-3-[(S)-3-(cyklopropylmetoxykarba- , {
moylmetylkarbamoyl)-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny získa acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperi- !
din-3-ylmety1]-Nl-cyklopropyl-Nl-metoxykarbamoylmetyl2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 588,6 (M + H) .
Výroba východiskovej látky:
i
500 mg [[(S)-3-[(S)-l-terc.butoxykarbonylpiperidín-3- j r
ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino Jpropio- !
nylJcyklopropylamino]octovej kyseliny sa spolu s 71 mg !
hydrochloridu O-metylhydroxylamínu, 0,28 ml N-morfolínu a
376 mg BOP 20 hodín mieša pri teplote miestnosti v 10 ml metylénchloridu. Vzniknutá zmes sa dá do etylacetátu, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Potom sa zmes · i
vysuší a odparí a vzniknutý produkt sa prečistí na silikagélu í za použitia zmesi etylacetátu a metonolu (9 : 1). Získa sa 282 mg terc.butylesteru (S)-3-[(S)-3-[(cyklopropylmetoxykarbamoylmetylkarbamoyl)]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-karboxylovej kyseliny, MS (ISP): 646,6 (M + H)+.
Príklad 61
Podobne ako v príklade 29 a 60 sa získajú následujúce zlúčeniny:
a) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-benzyloxykarbamoylmetyl-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 664,5 (M + H),
b) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-metylsulfonylkarbamoyImety1-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 636,5 (M + H),
c) acetát (1:1) (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-cyklopropylkarbamoylmetyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 598,6 (M + H),
d) acetát (1 : 2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)-Nl-(pyridín-3-ylmetylkarbamoylmetyl)sukcínamidu, MS (ISP): 649,5 (M + H),
e) acetát (1 : 2) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(3,4-dihydroxyfenyl)etylkarbamoylmetyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 694,5 (M + H) a
f) acetát (1 : 1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-yl]-Nl-cyklopropyl-Nl-(2-hydroxyetylkarbamoylmetyl)-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 602,2 (M + H).
Príklad 62
2,0 g (S)-N-(3-benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3-naftalén2-ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny a 1,35 g hydrochloridu (1:2) metylesteru [(S)-3-aminometylpiperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny (príklad 58) sa pri teplote miestnosti mieša spolu s 1,91 g BOP a 2,34 ml 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-énu (DBU) vo 20 ml metylénchloridu. Zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a metanolu (19:1). Získa sa 2,35 g metylesteru (S)-3-[(S)-3-[(3-benzyloxypropyl)cyklopropylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny.
Výroba východiskovej látky:
a) 8,58 g N-BOC-cyklopropylamínu a 15 g O-benzyl-3-bróm1-propanolu v 90 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 až 5 °C zmieša s 2,5 g natriumhydridu (55% disperze v oleji).
Zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 až 5 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti, a potom sa pridá pri 0 až 5 °C vodný roztok chloridu amónneho. Zmes sa rozdelí medzi éter a vodu a éterové fázy sa premyj í vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi éteru a hexánu (1:4). Získa sa 11,5 g produktu. Tento produkt sa rozmieša vo 120 ml 4,8M kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu.
Po odparení zmesi sa zvyšok nechá vykryštalizovať z éteru. Kryštály sa odfiltrujú a premyjú éterom. Získa sa 9,0 g hydrochloridu (3-benzyloxypropyl)cyklopropylamínu, MS (EI):
206 (M + H).
b) 9,0 g produktu zo stupňa a) a 11,77 g 4-terc.butylesteru N-(2-naftylsulfonyl)-L-asparágovej kyseliny (príklad 23a)) sa mieša spolu s 14,4 g BOP a 15,9 ml Húnigovej bázy ve 200 ml metylénchloridu. Zmes sa dá do éteru, éterová fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu (1:2). Získa sa 14,85 g terc.butylesteru (S)-N-(3-benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3naftalén-2-ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny, MS (ISN): 565,8 (M-H).
c) 14,85 g produktu z odseku b) sa rozpúšťa vo 60 ml dioxánu a k roztoku sa pridá roztok 120 ml 4,8M kyseliny chlorovodíkovej v dioxánu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti, potom sa dá do éteru a extrakt sa premyje vodou. Po vysušení a odparení éterovej fázy sa získa 12,87 g (S)-N-(3-benzyloxypropyl)-N-cyklopropyl-3-naftalén-2-ylsulfonylaminosukcínamovej kyseliny, MS (ISN): 509,2 (M-H).
Príklad 63
970 mg metylesteru (S)-3-[(S)-3-[(3-benzyloxypropyl)cyklopropylkarbamoyl]-3-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny sa rozpúšťa v 500 ml metylénchloridu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 5 ml 0,5M roztoku bromidu boritého v metylénchloridu. Zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zmieša s 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a organická fáza sa vysuší a odparí. Surový produkt sa prečistí chromátografiou na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a metanolu (9:1), ako elučného činidla. Získa sa 465 mg čistého metylesteru [(S)—3— [ (S)-3-[cyklopropyl(3-hydroxypropyl)karbamoy1]-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 617,7 (M + H)+.
i;
ί
Príklad 64
274 mg metylesteru [(S)-3-[(S)-3-[cyklopropyl(3-hydroxypropyl)karbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylaminometyl]piperidín-l-yl]iminometylkarbamovej kyseliny (príklad 63), 1 ml IN metyljodidu v tetrahydrofuránu, 2 ml IM roztoku DBU v tetrahydrofuránu a 2 ml metylénchloridu sa spolu mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a metanolu (9:1). Získa sa 120 mg (S)-Nl-cyklopropyl-N4-[(S)-1-(iminometoxykarbonylamínomethyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-(3-metoxypropyl)-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISO): 631,6 (M + H).
Príklad 65
Podobne ako v príklade 29 , ale za použitia a) difenylesterchloridu kyseliny fosforečnej a b) dietylesterchloridu kyseliny fosforečnej, miesto monoetylesterchloridu kyseliny šťavelovej (príklad 29f)), sa získa
a) acetát (1:1) difenylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-l-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén2-sulfonylamino)propionyljbutylaminoJetylamidofosforečnej kyseliny, MS (ISP): 792,4 (M + H) a
b) acetát (1 : 1)- (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-yl]-Nl-(2-dietoxyfosforylaminoetyl)-2(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 696,2 (M + H).
Príklad 66
Podobne ako v príklade 48, ale za použitia diterc.butyl98 dikarbonátu miesto etylesteru kyseliny chlórmravčej (v príklade 48c) sa cez terc.butylester (S)-(3-benzyloxykarbonylaminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny, MS (thermosprej) 391 (M + H)+ a cez terc.butylester (S)-(3-aminometylpiperidín-l-yl)iminometylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 257,2 (M + H)+ získa etylester [[(S)-3-[(S)-l-(terc.butoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octovej kyseliny MS (ISP): 687,5 (M + H)+.
Príklad 67
Podobne ako v príklade 1, ale za použitia [(4-aminometylpiperidín-l-yl)iminometyl]amíndihydrochloridu miesto (S)-1-amidino-3-(aminometyl)piperidíndihydrochloridu sa vyrobí hydrochlorid etylesteru (S)-3-[[3-[1-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexylamino]octovej kyseliny, MS (ISP)r 629,6 (M + H) + .
Výroba východiskovej látky:
a) Roztok 130 g 1,1-dimetyletylesteru (4-piperidinylmetyl)karbamovej kyseliny v 1300 ml dimetylformamidu sa zmieša so 138 ml trietylamínu a 61,8 g formamidínsulfínovej kyseliny a zmes sa mieša cez noc. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, rozplaví v 500 ml etanolu, znovu odfiltruje a vysuší. Získa sa 65,6 g hemisulfitu terc.butylesteru 1-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamovej kyseliny, MS (ISP): 257,4 (M + H)+.
b) 65,6 g látky získanej podlá odseku a) sa rozpúšťa v 656 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa 5 hodin mieša pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozplaví v 500 ml etanolu, odsaje na nuči a vysuší. Získa sa 48,5 g dihydrochloridu [(4-aminometylpiperidín-l-yl)iminometyl]amínu, MS (ISP): 573,5 (M + H)+.
Príklad 68
Podobne ako v príklade 67, sa z odpovídajúcich terc. butylesterov vyrobí následujúce produkty:
68a) trifluóracetát etylesteru [[(S)-3-[1-aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl] — 2 — (naftalén2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octovéj kyseliny, MS (ISP): 587,8 (M + H)+,
68b) hydrochlorid (1 : 1) etylesteru [[(S)-3-[1-aminoiminomety 1 )piperidín-4-yImetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)propionylbenzylamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 637,4 (M + H)+,
68c) hydrochlorid etylesteru [[(S)-3-[1-(aminoiminometyl)piperidín-4-yImetylkarbamoyl]-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklohexyImetylamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 643,6 (M + H)+,
68d) hydrochlorid (1:1) etylesteru [[(S)-3-[l-(aminoiminometyl)piperidín-4-yImetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2ylsulfonylamino)propionyl]butylamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 603,4 (M + H)+,
68e) hydrochlorid etylesteru (S)-3-[[3-[l-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2100 ylsulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]propiónovej kyseliny, MS (ISP): 601,6 (M + H)+,
68f) hexafluórfosfát (1:1) etylesteru (S)-3-[[3-[1(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalen-2-ylsulfonylamino)propiony1]benzylamino]propiónovej kyseliny, MS (ISP): 651,6 (M + H)+,
68g) hexafluórfosfát (1 : 1) etylesteru (S)—3—[[3—[1— (aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2(naftalén-2-ylsulfonylamino)propiony1]cyklohexylmety1amino]propiónovej kyseliny, MS (ISP): 657,5 (M + H)+ a
68h) hydrochlorid (S)-N4-[l-(aminoiminometylJpiperidín4-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)Nl-(3-oxobutyl)sukcínamidu, MS (ISP): 571,6 (M + H)+.
Príklad 69
Podobne ako v príklade 3 sa esterov z príkladov 67 a 68 vyrobia následujúce kyseliny:
a) hydrochlorid (S)-3-[[l-aminoiminometyl)piperidín-4ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propiony1]cyklohexylamino]octovej kyseliny, MS (ISP): 601,6 (M + H)+,
h) (S)—[[3-[1-aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylcyklopropylaminojoctová kyselina, MS (ISP): 559,6 (M + H)+,
c) t[(S)-3-[1-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetyl101 karbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]benzy1amino]octová kyselina, MS (ISP): 609,5 (M + H)+,
d) (S)-[[3-[l-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)propionyl]cyklohexylmetylaminoJoctová kyselina, MS (ISP): 615,5 (M + H)+,
e) [[(S)— 3 —[1-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylJbutylamino]octová kyselina, MS (ISP): 575,5 (M + H) + ,
f) hydrochlorid (S)-3-[[3-[l-(aminoiminometyl)piperidín4-ylmetylkarbamoy1]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl JcyklopropylaminoJpropiónovej kyseliny, MS (ISP): 573,5 (M + H)+,
g) (S)-3-[[3-[l-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoylJ-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylJ benzylaminojpropiónová kyselina, MS (ISP): 623,6 (M + H)+ a
h) (S)—3—[[3-[l-(aminoiminometyl)piperidín-4-ylmetylkarbamoylJ-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionylJ cyklohexyl metylaminojpropiónová kyselina, MS (ISP): 629,5.
Príklad 70
1,0 g N-[N4-[[(S)-l-amidino-3-piperidinylJmetylJ-N2(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginylJ-N-cyklopropylglycínu (príklad 4a)) sa rozpúšťa v 10 ml dimetylformamidu a vzniknutý roztok sa cez noc mieša pri teplote miestnosti s 0,2 ml morfolínu, 0,8 g BOP a 1,1 ml 4-etylmorfolínu. Reakčná zmes sa zmieša s 20 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, odparí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci RP-18 za použitia gradientu voda-acetonitril. Získa sa 0,5 g hydrochloridu
102 (1:1) (S) —N4 — [(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]Nl-cyklopropyl-Nl-morfolín-4-ylkarbonylmetyl-2-(naftalén2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 628,5 (M + H) + .
Príklad 71
Roztok 0,8 g benzylesteru 2-[[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl )piperidín-3-ylmetylkarbamoy1]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propiony1]cyklopropylamino]etylkarbamovej kyseliny (príklad 56c)) vo 20 ml metanolu sa za prídavku 0,2 g paládia na uhlíku 24 hodin hydrogenuje pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa vysuší. 0,57 g takto získanej látky v 30 ml tetrahydrof uránu sa pri 0 °C prikvapá k roztoku 0,57 g 3,4-bis(2propenyloxy)-3-cyklobuten-l,2-dionu vo 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 5 hodin mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagélu za použitia zmesi etylacetát/aceton/kyselina octová/voda (6:2:1:1). Frakcia obsahujúca produkt sa odparí a po vysušení zvyšku sa získa 0,6 g acetátu (1:1) (S)-Nl-[2[2-alyloxy-3,4-dioxocyklobut-1-enylamino)etyl]-N4-[(S)1-(aminoiminometyl)piperidíη-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-2(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 680,6 (M + H) + .
Príklad 72
0,1 g látky získanej podlá príkladu 71 sa rozpúšťa v 10 ml acetonitrilu za prídavku jednej kvapky vody a ku vzniknutému roztoku sa pridá 0,03 g octanu paladnatého a 0,08 ml trietylfosfitu. Potom sa pridá 0,13 ml 2N 2-etylkapronátu sodného vo vode a reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vyzrážaná látka sa odfiltruje, premyje
103 zmesí éteru a hexánu a zvyšok na filtru sa vysuší. Získa sa 0,090 g acetátu (1:1) (S)-N4-[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nl-cyklopropyl-Nl-[2-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-l-enylamino)etyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamidu, MS (ISP): 640,5 (M + H)+.
Príklad 73
Podobne ako v príklade 3 sa z odpovídajúcich esterov získajú následujúce kyseliny:
a) z esteru z príkladu 49 sa získa cyklopropyl[(S)-3[(S)-1-(izobutoxykarbonylaminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]aminojoctová kyselina alebo jej í tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 659,5 (M + H)+ a
b) z esteru z príkladu 66 sa získa [[(S)-1-(iminoterc. butoxykarbonylaminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino]octová kyselina alebo jej tautomér s amidinoskupinou, MS (ISP): 659,7 (M + H)+.
Zlúčenín obecného vzorca I, ich solvátov alebo solí sa môže o sebe známym spôsobom použiť ako účinných látok pri výrobe farmaceutických prípravkov. Následujú príklady tabliet a kapslí.
104
Príklad A pre tabletu
účinná látka 200 mg
mikrokryštalická celulóza 155 mg
kukuričný škrob 25 mg
mastek 25 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 20 mg
25 mg
Príklad B účinná látka kukuričný škrob mliečny cukor mastek stearan horečnatý pre kapsli
100,0 mg 20,0 mg
95,0 mg 4,5 mg 0,5 mg
220,0 mg
105

Claims (25)

  1. Sulfonamidokarboxamidy obecného
    I II
    Y O vzorca (I)
    1 2
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X alebo X
    T predstavuje metylénskupinu alebo atóm kyslíka, každý zo symbolov
    R1, R2, R11 a R12 nezávisle na ostatných predstavuje atóm vodíka alebo skupinu vzorca COO-nižší alkyl,
    Y predstavuje atóm vodíka, alebo keď X predstavuje skupinu X2 alebo keď X predstavuje skupinu X1, v ktorej aspoň jeden zo symbolov R a R je odlišný od vodíka, potom Y predstavuje tiež skupinu vzorca CH2COOH alebo SC^-A',
    A a A' predstavuje arylskupinu, heteroarylskupinu, heterocyklylskupinu, alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu,
    Q predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu substituovanú hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl,
    M predstavuje skupinu obecného vzorca M1, alebo keď X
    106 predstavuje skupinu X2 alebo keď X predstavuje skupinu X a aspoň jeden zo symbolov R , R a Q je odlišný od vodíka a/alebo keď A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M predstavuje tiež skupinu niektorého zo vzorcov M až M .
    ch-ch2I c=o N(R6) (M1) —CH—CH2 — i
    C = O d i R4
    l. R5 R3 (M2)
    -ch2ch(NH(CO)1_2r7)-CH2CH(NHC(O)O-benzy1) =ch(ch2)1_2r7 =chch2c(o)r8 =chch2nh(co)1_2r7 =CHCH2NHC(0)O-benzyl (M3) (M4) (M5) (M6) (M7) (M8)
    R3 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo nižšiu alkenylskupinu, arylskupinu, heteroarylskupinu, cykloalkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná arylskupinou, heteroarylskupinou alebo cykloalkylskupinou,
    R4 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu, arylskupinu, cykloalkylskupinu alebo nižšiu alkylskupinu, ktorá je substituovaná arylskupinou alebo cykloalkylskupinou , r5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo, poprípade cez nižšiu alkylenskupinu viazanú, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižšiu alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aryl-nižšiu alkoxyskupinu, skupinu vzorca CONH2, CONHCH2CH2OH,
    107
    CONHOH, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2-nižší alkyl, CONHCH2CH2-aryl, CONH-cykloalkyl, CONHCH2~ heteroaryl, NH2, NHCOO-nižší alkyl, NHCOO-nižší aralkyl, NHSO3-H, (NHSO2 alebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl, NH-cykloalkyl, NH-(3,4-dioxo-2-hydroxycyklobut-lenyl), NH[2-nižší(alkoxy alebo alkenyloxy)-3,4-dioxocyklobut-l-eny1], NHCH2-heteroaryl, NHCOCO-(aryl alebo nižší alkyl), NHCOCH2C1, NHCOCH2O-aryl, NHCOCH2-aryl, NHCO-(aryl alebo heteroaryl),
    NHPO3(R9,R10), heteroaryl alebo skupinu vzorca CON(CH2)4_g, ktorá je poprípade prerušená kyslíkom alebo sírou a poprípade substituovaná až dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylskupinu a skupinu vzorca COOH,
    COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
    R9 a R10 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo fenylskupinu, pričom pokial Q, R1, R2, R3 a R5 súčasne predstavujú atómy vodíka, R^ je odlišný od fenylskupiny,
    N(R7 8) predstavuje benzylaminoskupinu alebo skupinu vzorca N(CH2)4_9, ktorá je poprípade prerušená kyslíkom alebo sírou a poprípade substituovaná v kruhu až dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho nižšiu alkylskupinu a skupinu vzorca COOH,
    COO-nižší alkyl, CH2OH a CH2O-benzyl,
    7 A
    R a R° predstavuje arylskupmu, heteroarylskupinu, cykloalkylskupinu alebo heterocyklylskupinu alebo
    R8 predstavuje skupinu vzorca N(CH2)4_9, ktorá je poprípade substituovaná v kruhu až dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahrnujúceho oxo, COO-nižší alkyl, (CH2)0_1OH, (CH2)Q_1OCO-nižší alkyl, CONH2,
    108
    CONH-nižší alkyl a CON(nižší alkyl)2, ako aj ich hydráty alebo solváty a fyziologicky vhodné soli týchto zlúčenín.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X1, v ktorej je
    guanidínová skupina nechránená, 6 Y predstavuje atóm vodíka, A predstavuje arylskupinu, heteroarylskupinu alebo heterocyklylskupinu, Q má hore uvedený význam a M « * predstavuje buď skupinu obecného vzorca M1, kde R3 a R4 majú hore uvedený význam, pričom keď Q, R3 a R5 súčasne predstavujú atómy vodíka, je symbol R4 odlišný od vodíka a fenylskupiny a R5 predstavuje atóm vodíka, nižšiu alkylskupinu alebo, poprípade cez nižšiu alkylénovú skupinu viazanú, karboxyskupinu, skupinu COO-nižší alkyl, nižšiu alkanoylskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, aminoskupinu, skupinu NHCOO-nižší alkyl, NHSO3H, (NHSO2 alebo NHSO3)-nižší alkyl, NH-nižší alkanoyl, NHCOCOOH, NHCOCOO-nižší alkyl alebo NHPO3(r9, r10), alebo keď je symbol Q odlišný od vodíka, potom M predstavuje tiež skupinu obecného vzorca M2, v ktorej zvyšok N(R6) predstavuje skupinu N(CH2)4_g, ktorá je poprípade v kruhu substituovaná karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl.
    109
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje vodík,
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M1, pričom keď aspoň jeden zo symbolov R^a R2 (vo skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo keď Q je odlišný od vodíka a/alebo keď
    A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M predstavuje tiež skupinu obecného vzorca M2.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje vodík,
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X2 a M predstavuje 1 9 skupinu obecného vzorca M alebo M .
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje vodík, η
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X a M predstavuje skupinu obecného vzorca M5 alebo M6 s tou podmienkou, že aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 (ve skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo Q je odlišný od vodíka a/alebo A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde Y predstavuje vodík,
    X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M3 alebo M7 s tou podmienkou, že aspoň jeden zo symbolov R a R (ve skupine obecného vzorca X1) je odlišný od vodíka a/alebo Q je odlišný od vodíka a/alebo A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde Y a Q predstavujú atómy vodíka, X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M·*· a v prípade, že aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 (ve skupine obecného vzorca q
    X ) je odlišný od vodíka a/alebo A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M tiež predstavuje skupinu obecného vzorca M2.
    110
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 3, kde Y predstavuje atóm vodíka, Q predstavuje nižší alkylskupinu substituovanú hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou COO-nižší alkyl, X predstavuje skupinu obecného vzorca X1 a M predstavuje skupinu obecného vzorca M alebo M.
  9. 9. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde A predstavuje naftyl, metylchinolyl, metyltetrahydrochinolyl, metyl, pyridyl alebo fenyl, ktorý je substituovaný skupinou zvolenou zo súboru zahrnujúceho terc.butyl, trifluórmetyl, fenyl, cyklopentyl, karboxy, metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, trifluórmetoxy, kyano, karbamoyl a tetrazolyl.
  10. 10. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde Q predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, karboxymetylskupinu, 2-hydroxyetylskupinu alebo skupinu vzorca CH2COOC2H5.
  11. 11. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X1, T predstavuje metylénskupinu, jeden zo symbolov a R2 predstavuje vodík a zvyšný predstavuje vodík alebo skupinu C00-(metyl, etyl, izobutyl alebo terc. butyl).
  12. 12. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X1, T predstavuje kyslík, jeden zo symbolov R1 a R2 predstavuje vodík a zvyšný predstavuje vodík alebo skupinu vzorca COOC2H5.
  13. 13. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde X predstavuje skupinu obecného vzorca X2 a R1·*· a R ^1 predstavujú atómy vodíka.
  14. 14. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde M predstavuje skupinu η o „ obecného vzorca M , R predstavuje atóm vodíka, metyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl, alyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl, cyklohexyl111 metyl, pyridylmetyl alebo benzyl, ktorý je poprípade substituovaný chlórom alebo metoxyskupinou a R4 predstavuje atóm vodíka, izopropyl, 2-butyl, izobutyl, fenyl, benzyl alebo cyklohexyl.
  15. 15. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 14, kde R5 predstavuje skupinu obecného vzorca (CH2)0_2R50, kde R50 predstavuje skupinu vzorca H, OH, C(CH3)2OH, COCH-j, OCOCH-j, COO(H,CH3 alebo C2H5), NHCOOCH3, NHCOCH3, tetrazolyl, CONH2, metyloxadiazolyl, OCH3, benzyloxy, morfolínokarbonyl, CONHOCH3, CONHO-benzyl, CONHSO2CH3, CONHCH2-pyridyl, CONH-cyklopropyl, CONHCH2CH2~C6H3(OH)2, CONHCH2CH2OH, NHCOCOOH, NHCOCOOCH3, NHCOCOOC2H5, NHSO-jH, NHSO2CH3, NHCOO-benzyl, NHCOCH2Cl, NHCOCH2OC6H5, NHCOCOC6H5,
    NHCOCOCH3, NHCO-pyridyl, NHCO-pyridyl-N-oxid,
    NHCO-pyrazinyl, NHCOCH2C6H3(OH)2, NHPO(OCgH5)2,
    NHPO(OC2H5)2, NH-(3,4-dioxo- 2-hydroxycyklobut-l-enyl) alebo NH-(2-alyloxy-3,4-dioxo- cyklobut-l-enyl).
  16. 16. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde M predstavuje skupinu
    9 A obecného vzorca M a N(R ) predstavuje hexametyléniminoskupinu.
  17. 17. x Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 2, zvolené zo súbora zahrnujúceho
    N-[N4-[[(S)-l-(amidino-3-piperidinyl]metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl)-L-asparaginyl]-N-cyklopropylglycín, (S)-[[3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylJcyklopropylaminojpropiónovú kyselinu a (S)—3—[(S )-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1karbamoyl]-2-(4-trifluórmetylfenylsulfonylamino)propionyl112 cyklopropylamino]octovú kyselinu.
  18. 18. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo 2 zvolené zo súboru zahrnujúceho (S)-N4-[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1]-Nlkarboxymetyl-Nl-cyklopenty1-2-(naftalén-2-sulfonylamino)sukcínamid, [(S)-3-[(S)-2-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionylJpropylaminooctovú kyselinu,
    N-[N4-[[(S)-l-(amino-3-piperidinyl)metyl]-N2-(2-naftylsulfonyl )-L-asparaginyl]-N-(o-chlórbenzyl)glycín, [2-[[(S)—3—[(S)-1-aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-sulfonylamino)propionyl]butylamino]etyl]oxamovú kyselinu, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-yImety1]Nl-butyl-2-(naftalén-2-sulfonylamino)-Nl-(2-sulfonylaminoetyl)sukcínamid a [(S)—3—[(S)—1—(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(4-t-butylfenylsulfonylamino)propionylcyklopropylamino]octovú kyselinu.
  19. 19. Zlúčeniny podlá nároku 1, zvolené zo súboru zahrnujúceho
    3-[[(S)—3 — [(S )-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylkarbamoyl]-2-(4-karbamoylfenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino ] propiónovú kyselinu,
    113 (S)-N4-[(S )-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Ν1cyklopropy1-2-(naftalén-2-yl~sulfonylamino)-Nl-[2-(pyrazín2-ylkarbonylamino)etyl]sukcínamid a (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-Nl- [2-(3 ,4-dihydroxyfenyl)etylkarbamoylmetyl]2-(naftalén-2-ylsulfonylamino)sukcínamid.
  20. 20. Zlúčeniny podľa nároku 1, zvolené zo súboru zahrnujúceho
    2- [(S)—2—[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-1-[cyklopropyl(2-etoxykarbonyletyl)karbamoylJetylsulfamoylJbenzoovú kyselinu,
    3- [[(S)-3-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylkarbamoyl]-2-(4-kyanofenylsulfonylamino)propionyl]cyklopropylamino ] propiónovú kyselinu, (S)-N(4)-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetyl]-N(1)cyklopropyl-N(1)-[2-(tetrazol-5-yl)etyl]-2-(naftalén-2-y1sulfonyl)sukcínamid, etylester [[(S)-3-[4-(aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-y1-sulfonyl)propionyl]cyklopropylamino] octovej kyseliny, ([(S)—3 — [4 — (aminoiminometyl)morfolín-2-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-y1-sulfonyl)propionyl]cyklopropylamino] octovú kyselinu,
    2-[[(S)-3-[[(S)-l-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetylkarbamoyl]-2-(naftalén-2-y1-sulfonylamino)propionyljcyklopropylaminojetylsulfamovú kyselinu,
    114 (S)-Ν4-[(S )-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nl(2-chlóracetylaminoetyl)-Nl-cyklopropy1-2-(naftalén-2-y1sulfonylamino)sukcínamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-(2-fenoxyacetylaminoetyl)sukcínamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-y1-sulfonylamino)-Nl-[2-(2-oxo-2fenylacetylamino)etyl]sukcínamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-[ 2-(2-oxopropionylamino)etyl]sukcínamid, (S)-N4-[(S)-1-(aminoiminometyl)piperidín-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-(naftalén-2-yl-sulfonylamino)-Nl-[2-(pyridín-3 ylkarbonylamino)etylsukcínimid a (S)-N4-[(S )-1-(aminoiminometyl)piperidin-3-ylmetyl]-Nlcyklopropyl-2-naftalén-2-ylsulfonylamino-Nl-[2-(1-oxynikotinoylamino)etyl]sukcínamid.
  21. 21. Zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 až 20 pre použitie ako liečivá, najmä ako inhibitory agregácie krvných doštičiek, vyvolané trombínom a koagulácia fibrinogénu v krvnej plazme.
  22. 22. <Jpôsob výroby zlúčenín podlá niektorého z nárokov 1 a 20, vyznačujúci sa tým, že sa
    115 (II)
    a) kyselina obecného vzorca II
    M
    V COOH i
    Y nechá reagovať s amínom obecného vzorca III q-nhch2-x (III) alebo s jeho soíou pri súčasnej intermediárnej ochrane funkčných skupín obsiahnutých vo skupinách obecného vzorca A, II) a Q (vo zlúčenine
    Y a M (vo zlúčenine obecného vzorca obecného vzorca III alebo že sa
    b) amín obecného vzorca IV (IV) kde X3 predstavuje skupinu obecného vzorca X31 alebo X32 (X32) nechá reagovať s amidinačným činidlom a
    c) a poprípade sa obmení reaktívna skupina prítomná vo skupine obecného vzorca M alebo Q zlúčeniny obecného vzorca I a
    d) poprípade sa zlúčenina obecného vzorca I prevedie na
    116 svju fyziologicky vhodnú sol alebo sa sol obecného vzorca I prevedie na volnú kyselinu alebo bázu.
  23. 23. Farmaceutické prípravky, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahujú zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 až 20.
  24. 24. Použitie zlúčenín podlá niektorého z nárokov 1 až 20 pre výrobu liečiv určených k liečbe alebo profylaxii chorôb, ktoré sú vyvolané agregáciou krvných doštičiek indukovanú trombínom alebo koaguláciou fibrinogénu v krvnej plazme.
  25. 25. Zlúčeniny obecného vzorca III podlá nároku 22, kde X predstavuje skupinu X1 a aspoň jeden zo symbolov R1, R2 a Q je odlišný od vodíka alebo kde X predstavuje skupinu X2, ako aj zlúčeniny obecného vzorca IV podlá nároku 22, kde M predstavuje skupinu M3, alebo keď X3 znamená skupinu X32, alebo keď X3 znamená skupinu X33 a súčasne je symbol Q odlišný od vodíka a/alebo keď A predstavuje alkylskupinu alebo cykloalkylskupinu, potom M tiež predstavuje niektorú zo skupín M2 až M8.
SK148-93A 1992-03-06 1993-03-01 Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions SK14893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH72892 1992-03-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14893A3 true SK14893A3 (en) 1993-11-10

Family

ID=4193803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK148-93A SK14893A3 (en) 1992-03-06 1993-03-01 Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions

Country Status (10)

Country Link
KR (1) KR100274422B1 (sk)
BR (1) BR9300753A (sk)
HR (1) HRP930266A2 (sk)
MX (1) MX9301155A (sk)
PL (1) PL173030B1 (sk)
SG (1) SG48063A1 (sk)
SI (1) SI9300104A (sk)
SK (1) SK14893A3 (sk)
YU (1) YU14493A (sk)
ZA (1) ZA931403B (sk)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201303B (sk) * 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche

Also Published As

Publication number Publication date
PL297960A1 (en) 1993-09-20
YU14493A (sh) 1997-01-08
ZA931403B (en) 1993-09-06
PL173030B1 (pl) 1998-01-30
BR9300753A (pt) 1993-09-08
SI9300104A (en) 1993-09-30
KR930019627A (ko) 1993-10-18
KR100274422B1 (ko) 2000-12-15
SG48063A1 (en) 1998-04-17
MX9301155A (es) 1993-09-01
HRP930266A2 (en) 1996-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5405854A (en) Sulfonamidocarboxamides
US5595999A (en) Guanidine derivatives
US5559232A (en) Carboxamides
SK145894A3 (en) Vinegar acid derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base and their using
SK14893A3 (en) Process for preparing sulfoamidocarboxamides and their pharmaceutical compositions
FI105474B (fi) Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja
HRP930501A2 (en) Guanidins