FI105474B - Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja - Google Patents

Description

105474 Välituotteina käytettäviä amiineja ja alkoholeja

Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 913282. Keksinnön kohteena ovat uudet, välituotteina käy-5 tettävät yhdisteet sekä niiden suolat, joilla yhdisteillä on kaava III, 10- YH‘

10 NH

ja joita voidaan käyttää kaavan I mukaisten guanidiinien valmistuksessa,

15 T

ö i O NH, I

NH

joissa kaavoissa R on aryyli, heteroaryyli tai heterosyk-20 lyyli, T on CH2 tai O, L on NH tai O ja -N(X)-M on ryhmä -N (S02-R°)-CH2- tai isokinolyleeniryhmä, • « · ·,· · ja « · : 25 R° merkitsee samaa kuin R, tai : X on H tai -CH2C00H, ja • · · ·:··: M on ryhmä R'- (CH2) :.2CH=, R'-COCH2CH=, R"-COCH2CH=, . . ·. R1 - (CO)2NHCH2CH=, bent syy 1 i - OCONHCH2CH=, .'j·. -CH2 [R' - (CO) χ.2ΝΗ] CH-, -CH2 (bentsyyli-OCONH) CH- tai 30 -CH(CO-Q)CH2-, R' on aryyli, heteroaryyli, sykloalkyyli tai heterosyk- • · lyyii,

« I

·;·' R" on tetra. . .heptametyleeni-imino, jossa voi olla 1 tai 2 : substituenttia valittuna seuraavista: okso, -COO-C1.4-alkyy- • · · t • (t • · · « • · « • i i 1 · > · · • · · • · 2 105474 li, - (CH2) (j.jOCO-C^.j-alkyyli ja valinnaisesti mono- tai di-Cj^-alkyloitu karbamoyyli, ja Q on bentsyyliamino tai valinnaisesti O-atomin ketjussa sisältävä ja valinnaisesti l:llä tai 2:11a seuraavista 5 valitulla substituentilla substituoitu tetra...heptamety-leeni-iminoryhmä: C^-alkyyli, COOH, -COO-C1.4-alkyyli, -CH2OH ja -CH20-bentsyyli, jolloin heteroaryylillä tarkoitetaan yksi- tai kaksirenkaisia ryhmiä, joissa on 3 - 9 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia, ja jotka voivat olla subs-10 tituoituja metyyli-, halogeeni-, karboksimetyyli- tai 1-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsoliryhmällä, ja heterosyk-lyylillä tarkoitetaan yksi- tai kaksirenkaisia ryhmiä, joissa ainakin toinen rengas on ei-aromaattinen, ja jotka sisältävät 4-7 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia, ja jot-15 ka voivat olla substituoituja metyyli-, halogeeni-, oksi-, karboksi- tai metoksikarbonyyliryhmällä, sekä niiden hyd-raattien tai solvaattien ja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Esimerkkejä kaavan I mukaisten guanidiinien fysio- 20 logisesti hyväksyttävistä suoloistas ovat mineraalihap- pojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, rikkihapokkeen tai fosforihapon suolat, tai orgaanisten happojen, kuten metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, etikkahapon, trifluorietikkahapon, sitruunahapon, fumaarihapon, maleii- : 25 nihapon, viinihapon, meripihkahapon tai salisyylihapon . ,·. suolat. Kaavan I mukaiset guanidiinit, joissa on vapaa ♦ · · karboksiryhmä, voivat myös muodostaa suoloja fysiologises- * · . ti hyväksyttävien emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista • · · *·;’ suoloista ovat alkalimetalli-, maa-aikai imetalli-, am- ♦ · · ’·1 30 monium- ja alkyyliammoniumsuolat, kuten N-, K-, Ca- tai tetrametyyliammoniumsuolat. Kaavan I mukaiset yhdisteet • · · voivat olla myös kahtaisionien muodossa.

>ip: Kaavan I mukaiset guanidiinit voivat olla solvati- : X soituina, varsinkin hydratoituina. Hydratoituminen voi • · · 35 tapahtua valmistusmenetelmän kuluessa tai vähitellen alun- • « · » • · · • · · • · · 2 2 ♦ · • · · « · 3 105474 perin vedettömän kaavan I mukaisen yhdisteen hygroskooppisten ominaisuuksien seurauksena.

Kaavan I mukaiset guanidiinit sisältävät ainakin kaksi asymmetristä C-atomia, ja ne voivat siten esiintyä 5 diastereomeeriseoksina tai optisesti puhtaina yhdisteinä.

Keksinnön puitteissa C1.4-alkyyli tarkoittaa suora-ketjuisia (C^-n-alkyyli)-ryhmiä tai haaraketjuisia ryhmiä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli- , isobutyyli ja tert-butyyliryhmiä.

10 Aryyli tarkoittaa sellaisia ryhmiä, kuten fenyyli-, naftyyli- tai antryyliryhmiä, joissa voi olla 1-4 substi-tuenttia, joista esimerkkejä ovat N02, NH2, CN, OH, CH3, isopropyyli, tert-butyyli, fenyyli, fenyylisulfonyyli, OCH3, bentsyylioksi, formamido, COOH, COO-C^-n-alkyyli ja 15 valinnaisesti mono- tai di-C^-alkyloitu amino.

Muita mahdollisia fenyyliryhmän substituentteja ovat -NHS02-Ar tai -NHCO-Ar (jossa Ar on fenyyli, jossa voi olla 1-3 substituenttia, kuten halogeeni, N02, CF3, COOH ja C1.4-alkyyli, esim. CH3), -NHCOCH2CH2COO(H, C^-alkyyli tai 20 bentsyyli), asetamido, -NHCOCH2OCH2CH2OCH3, NHCOO(H tai Cw-alkyyli, -NHC0C0Ö(H tai C^-alkyyli), -NHCH2C00-etyyli, -NHC0C0C6H5 ja tetra...heptametyleeni-iminokarbonyyli.

Esimerkkejä sykloalkyyliryhmistä ovat sykloheksyyli ja dekalyyli. Heteroaryyliryhmät sisältävät yhden renkaan • .·. ; 25 tai kaksi rengasta, joissa on 3-9 C-atomia ja 1 tai 2 he- teroatomia. Esimerkkejä niistä ovat imidatsolyyli, tienyy- • · · li, bentsotienyyli, kinolyyli ja indolyyli. Niissä voi . olla substituentteja, esim. CH3, halogeeni, -CH2C00H tai • · « ______ j·* l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsolyyli.

’·* * 30 Heterosyklyyli tarkoittaa 1- tai 2-renkaisia, 4-7 C-atomia ja 1 tai 2 heteroatomia sisältäviä ryhmiä, joista • · · esimerkkejä ovat tetrahydrokinolyyli, atsapinyyli, piperi-*]*]: dinyyli, pyrrolidinyyli, bentsodiatsepinyyli, bentsoksat- ; solyyli ja bentsopyrrolidinyyli, joissa voi olla 1-2 sub- « · « · « « · • « « · M « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 4 105474 stituenttia, kuten metyyli, halogeeni, okso, COOH tai COOCH3.

Esimerkkejä tetra...heptametyleeni-iminoryhmistä ovat piperidino, heksahydroatsepiini ja heptahydroatsokii-5 ni. Esimerkkejä tällaisen ryhmän substituenteista R" ovat asetoksi, asetoksimetyyli, karbometoksi, karboetoksi, di-etyylikarbamoyyli, butyryylioksimetyyli ja isobutyryyliok-simetyyli.

Esimerkkejä valinnaisesti substituoiduista tet-10 ra...heptametyleeni-iminoryhmistä Q, joiden ketju sisältää O- tai S-atomin, ovat karboksiheksahydro-oksatsepiini ja heksahydrotiatsepiini.

Isokinolyleeniryhmän -N(X)-M fenyylirenkaan sub-stituentteina tulevat kysymykseen esim. Cl, N02, NH2 ja OH. 15 Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, joiden kaava on O .. T—v R-S-N-M'—C-U \ )

n I 11 \_m IA

20 0 X' 0

NH

·;·, jossa N(X' )-M on valinnaisesti fenyylirenkaassa sub- « 1 f ! . 25 stituoitu isokinolyleeniryhmä, tai '1 / X’ on H, CH2C00H, -CHjCOO-C^-alkyyli, CH2C0-(tetra...hepta- • · · *···] metyleeni-imino) tai valinnaisesti N-mono- tai N-di-C^- alkyloitu CH2CONH2, ja \i.: M’ on ryhmä R' -(CH2)1.2CH=, R'-C0CH2CH= tai -CH(C0-Q' )CH2-, * · · V1 30 Q' on bentsyyliamino, morfolino tai tetra...heptametylee-ni-imino, ja :1”: R, R', L ja T merkitsevät samaa kuin edellä, sekä niiden hydraatit tai solvaatit ja fysiologisesti hy- • · · . väksyttävät suolat.

• « 1 • « « • 1 · · »Il • » • « • · · « • · · » · · i « I I I • « · • · 5 105474

Edullisia kaavan IA mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X? on H ja R, M', L ja T merkitsevät samaa kuin edellä.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis-5 teet, joiden kaava on ? /\/T \ R—S—N-M"—C—l V )

OH O '—N NH2 IB

10 H

NH

jossa M" on ryhmä R"-COCH2CH=, R' -(CO)1.2NHCH2CH·, bentsyy-1 i-OCONHCH2CH =, -CH2[R' - (CO J^NH] CH-, -CH2(bentsyyli- 15 OCONH)CH- tai -CH(CO-Q")CH2-, Q" on valinnaisesti O- tai S-atomin ketjussa sisältävä ja valinnaisesti l:llä tai 2:11a seuraavista valitulla sub-stituentilla substituoitu tetra...heptametyleeni-Imino-ryhmä: C^-alkyyll, COOH, -COO-C^-alkyyli, CH2OH ja -CH20-20 bentsyyli, ja R, R', R2, LjaT merkitsevät samaa kuin edellä.

Esimerkkejä aryyliryhmistä R ovat naftyyli, hydro- naftyyli, 4-bifenyyli, 2-antryyli, jodifenyyli, nitrofe- :i, nyyli, bentsyylioksifenyyli, dimetoksifenyyli, 4-metoksi- 25 2,3,6-trimetyylifenyyli, 2,4,6-tri-isopropyylifenyyli, 's’' karboksifenyyli, metoksikarbonyylifenyyli, bentsyylioksi- * 1 1 *1. naf tyyli, fenyylisulfonyylifenyyli, heksahydroatsepinoyy- lifenyyli tai tert-butyylifenyyli.

• · · ’•j·1 Esimerkkejä heteroaryyliryhmistä R ovat 3-metyyli- *.1 1 30 8-kinolyyli, 5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsol-3- yyli)-2-yyli)-2-tienyyli ja bentsotienyyli.

• 1 1 !>t4! Esimerkkinä heterosyklyyliryhmistä R on 3-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-8-kinolyyli. -N(X)-M-ryhmän merkitessä . sulfonamidia -N(SÖ2-Rej-CH2- siitä esimerkkinä on N-dime- • » · "!.1 35 tyyliaminonaftyylisulfonyyliaminometyleeni.

• · • · « • · · « · · • · · 1 · • · 1 • · 6 105474

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edelleen sellaiset, joissa X on H tai -CH2COOH.

Esimerkkejä ryhmästä M merkityksessä R' - (CH2) !.2CH= ovat 3-indolyylietylideeni, 2,3-diokso-l-indolinyylietyli-5 deeni, fenyylietylideeni, 1,4-diokso-5H-bentsodiatsepin-5- yylietylideeni, (fluori, kloori, jodi, syaani, nitro, amino, karboksi, C^-alkoksikarbonyyli tai hydroksi)-fenyylietylideeni, sykloheksyylipropylideeni, dekalyylietylidee-ni, imidatsolyylietylideeni, tienyylietylideeni, (metyyli, 10 bromi, fluori tai karboksimetyyli)-3-indolyylietylideeni, naftyylietylideeni, (etoksikarbonyylikarbonyyliamino, met-oks ikarbonyylietyylikarbonyyliamino, bentsyylioksikar-bonyylietyylikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino, bent-soyylikarbonyyliamino, karboksibentsoyyliamino, metok-15 sietoksiasetamido, asetamido, karboksikarbonyyliamino, karboksipropionyyliamino, tolyylisulfonamido, jodifenyy-lisulfonamido, karboksifenyylisulfonamido tai etoksikar-bonyylimetyyliamino)-fenyylietylideeni, oksobentsoksatso-liinietylideeni tai 5-bromi- tai 5-metyyli-2,3-diokso-l-20 indolinyylietylideeni.

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä (R' tai R")-COCH2CH= ovat heksahydroatsepinoyylietylideeni, (metoksika-rbonyyli tai karboksi)-pyrolidinoyylietylideeni, 3,4-di-·;. hydro-2 (lH9-isokinolinoyylietylideeni, (nitro, amino, jodi • i ! , 25 tai formamido)-bentsoyylietylideeni, morfolinoetylideeni, I k * ,* heptahydroatsokinoyylietylideeni, (etoksikarbonyyli, aset- • · « ’···[ oksimetyyli, dime tyyl ikarbamoyyli, isobutyryylioksimetyyli * ' tai butyryylioksimetyyli)-piperidinoyylietylideeni, 3-met- t oksikarbonyyli-4-oksopiperidinoyylietylideeni tai 4-aset- * · · : 30 oksi-3-etoksikarbonyylipiperidinoyylietylideeni.

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä R1 (CO)j. 2NHCH2CH= ovat bentsoyylikarboksamidoetylideeni, tienoyy- • « · likarboksamidoetylideeni, bentsoyyliamidoetylideeni tai « · · ,bentsyylioksikarboksamidoetylideeni.

t i « • * * • · · * « · « • * « · · * · · « * · c · • · t • « · • · 105474 7

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä -CH2 [R' (CO) 2NH]CH- ovat 2-(karboksibentsoyyliamido)etyleeni, 2-(bent-syylioksibentsoyyliamido)etyleeni, 2-(2-piperidiinikarbok-samido)etyleeni, 2 -(hydroksibentsoyyliamido)etyleeni tai 5 2-(aminobentsoyyliamido)etyleeni.

Esimerkkejä ryhmistä M merkityksessä -CH(CO-Q)etovat 1-(bentsyyliaminokarbonyyli)etyleeni, 1-heksahydro-atsepinoyyli)etyleeni, 1-(morfoiinoyyli)etyleeni, 1-(he-ptahydroatsokinoyyli)etyleeni, 1-[2-(bentsyylioksimetyyli-10 morfoiinoyyli)]etyleeni, 1-[2-(hydroksimetyylimorfolinoyy- li)]etyleeni, 1-(2-etoksikarbonyyli-4-metyylipiperidinoyy-li)etyleeni, 1-(2-karboksi-4-metyylipiperidinoyyli)etyleeni tai 1-(3-karboksiheksahydro-1,4-oksatsepinoyyli)etyleeni.

15 Edellä olevissa kaavoissa R on edullisesti aryyli, varsinkin naftyyli tai nitro- tai jodifenyyli, L on NH ja piperidiini- tai morfoliinirenkaan C-atomilla on edullisesti S-konfiguraatio.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat edel-20 leen yhdisteet, joiden kaava on R-S-N-C C-lYV \ Ö X CH2 S ^~NWNH2 10

Ϊ 25 k Y

nk « • · 1 • · · • Il ' ‘ jossa A on aryyli, aroyyli tai heterosyklyyli, varsinkin fenyyli, nitrofenyyli, indolyyli, 2,3-diokso-l-indolinyyli ··· V ·1 30 tai aminobentsoyyli.

Esimerkkejä edullisista yhdisteistä ovat seuraavat: (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy- « · · . lisulfonamido) -2,3-diokso-l-indoliinipropionamidi, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy- « I « :15 : 35 lisulfonamido)-o-nitrohydrokinnamamidi, « · • · « · · •

I I

• I I

• · · • ·

I I I

• · · • · 8 105474 (R) -N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(o-nitro-bentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi, (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodi-bentseenisulfonamido)-indoli-3-propionamidi, 5 (R) -N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodi- bentseenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi, (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-(o-amino-bentsoyyli)-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyyli]-10 fenyylietyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysiini, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-1,2,3,4-tet-rahydro-2-(2-naftyylisulfonyyli)-3-isokinoliinikarb-oksamidi, (R)-N- [(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]heksahydro-β-15 (2-naftyylisulfonamido)- -okso-lH-l-atsepiinibutyramidi, (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyy-lisulfonamido)-2,3-diokso-1-indoliinipropionamidi, 4'-(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamo-yyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksaliinihappo, 20 (S)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]heksahydro- β-2-naftyylisulfonamido- -okso-1(2H)-atsokiinibutyramidi, (2RS,4R) -1- [N4- [[(S) -1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2-(2-naftyylisulfonyyli)-L-asparaginyyli]-4-metyyli-2-pipe-ridiinikarboksyylihappo, . 25 4 1 - [ (R) -2-[ [ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -2-(2-

• I

** ** naftyylisulfonamido) etyyli] sukkinanilidihappo.

• · · *·!·1 Edellä olevia yhdisteitä voidaan valmistaa * ’ a) saattamalla happo, jonka kaava on • · » • ♦ · • · · :T: 30 R-SOzN(X)-M-COOH Π ·'1; jonka ryhmään X, R tai M sisältyvä karboksiryhmä on väli- • · · .1··. aikaisesti suojattu, reagoimaan amiinin tai alkoholin • · · kanssa, jonka kaava on « · 1 ♦ · · - *·· · 35 • « · • « • 9 • · · • · · » 1 · • · · V • · · • · 1 • · 9 105474

>—N NH2 HI

Y

NH

5 tai sen suolan kanssa, tai b) saattamalla yhdiste, jonka kaava on o X 0 H'„ 10 reagoimaan amidinointireagenssin kanssa, tai c) saattamalla amiini, jonka kaava on

O

O Q T—V

15 O X nh2 \-m NH2 V

Y

NH

reagoimaan kaavan R'COOH mukaisen hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, ja d) haluttaessa muuttamalla kaavan I mukaisen yhdis-20 teen ryhmässä M oleva reaktiokykyinen ryhmä funktionaali- sesti toiseksi, ja e) haluttaessa muuttamalla kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi tai muuttamalla kaavan I mukainen suola vapaaksi hapoksi tai emäkseksi.

< r · ' 25 Tarkoituksen mukaisesti happo II saatetaan reagoi- V»; maan liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF), J.;.! emäksen läsnäollessa, kuten 4-etyylimorfoliinin tai etyy- ·;··: lidi-isopropyyliamiinin läsnäollessa kaavan III mukaisen ; yhdisteen suolan kanssa, esim. trifluoriasetaatin, bisul- « « · .*j'. 30 fiitin, nitraatin, hydrokloridin tai hydrojodidin kanssa, ja bentsotriatsol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfo-nium-heksaf luorifosfaatin kanssa huoneen lämpötilassa. Tällöin ryhmässä X, R tai M oleva, esim. tert-butyylieste- * a ·;·' rinä suojattu karboksiryhmä vapautuu.

• * • » · t » » IM ·

Ml · • · • t • « · i · i a » a a t • · a • «a • » 10 105474

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan liuottimessa, kuten DMF:ssa, emäksen läsnäollessa, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, formamidiinisulfonihapon tai 3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli-5 formamidiniumnitraatin kanssa, tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa aina 50 °C:seen asti.

Menetelmävaihtoehdossa c) amiini V voidaan saattaa reagoimaan hapon R'-COOH tai sen funktionaalisen johdannaisen, esim. happoanhydridin kanssa, liuottimessa, kuten 10 DMFrssa, emäksen läsnäollessa, kuten 4-etyylimorfoliinin läsnäollessa, korotetussa lämpötilassa, esim. lämpötilassa aina 50 tai 80 °C:seen asti.

Menetelmävaihtoehdon d) funktionaalisista muutoksista voidaan mainita seuraavat: 15 1. ryhmään M sisältyvän nitroaryyliryhmän pelkistys Pd/C- katalysaattorilla aminoaryyliryhmäksi liuottimessa, kuten etanolissa; 2. esteriryhmän, kuten etoksikarbonyyliryhmän saippuoiminen esim. etanolissa tai metanolissa emäksellä, kuten ve- 20 sipitoisella natriumhydroksidilla; 3. esteriryhmän, kuten benstyylioksikarbonyyliryhmän saippuoiminen esim. etanolissa Pd/C-katalysaattorin avulla; 4. bentsyylieetterin lohkaisu Pd/C-katalysaattorin avulla ·;·. esim. etanolissa hapon, kuten kloorivetyhapon tai etikka- • t « ; 25 hapon läsnäollessa.

t « I

’ .* Kaavan II mukaisia N-sulfonoituja aminohappoja voi- • · · ’··*. daan valmistaa saattamalla vastaava reaktiokykyinen sul- fonihappojohdannainen, kuten sulfokloridi R-S02C1 reagoi-maan vastaavan vapaan aminohapon HN(X) -M-COOH kanssa emäk- • · · · 30 sen, kuten alkalimetallihydroksidin läsnäollessa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai :***: dioksaanissa, ja vedessä.

• · ·**': Eräässä muunnoksessa kaavan II mukainen happo voi- M· . *. daan valmistaa hapettamalla vastaava alkoholi, jonka kaava 35 on • · • · • 9 · * • · · » · · » · • · · • · · • · 105474

R'S02'N (X^M-CP^OH VI

esim. liuottimessa, kuten asetonissa, hapettimella, kuten Jones-reagenssilla. Tällöin alkoholin VI ryhmässä M oleva 5 heterosyklyyliryhmä R', kuten 2-okso-l-indolinyyli, hapettuu 2,3-diokso-l-indolinyyliksi.

Kaavan V mukainen alkoholi voidaan valmistaa saattamalla vastaava α-aminoalkoholi HN(X)-M-CH20H reagoimaan vesipitoisen natriumhydroksidin ja natriumvetykarbonaatin 10 läsnäollessa sulfokloridin R-S02C1 kanssa dioksaanissa.

Aminoalkoholi HN(X)-M-CH20H, jossa M on esim. ryhmä CH(CH2-R’ ), voidaan valmistaa pilkkomalla vastaava suojatun N-atomin omaava, 4-asemassa ryhmällä -CH2-R' substi-tuoitu oksatsolidiini, esim. (R)-2,2-dimetyyli-4-(CH2-R' )-15 3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteri,kloo- rivetyhapolla metanolissa.

Edellä mainittu oksatsolidiini voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. kun R’ on N-atomin välityksellä liittynyt heterosyklyyliryhmä, kuten 2-oksol-in-20 dolinyyli, saattamalla vastaava syklinen amiini H-R' rea goimaan (S)-2,2-dimetyyli-4-(p-tolyylisulfonyylioksimetyy-li) -3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin kanssa natriumhydridin DMF-suspension läsnäollessa.

Sellaisen aminohapon II valmistamiseksi, jossa R on . , 25 hydroksiaryyliryhmä, voidaan vastaava sulfokloridi R-S02C1, /.·. jonka OH-ryhmä on suojattu esim. asetoksiryhmänä, saattaa • · · I”. ensin reagoimaan asetonissa aminohapon HN(X)-M-COOH kanssa • · . vesipitoisen natriumhydroksidin läsnäollessa, ja sitten • 1 1 *·|·1 lohkaista suojaryhmä, esim. asetyyli, natriumhydroksidin • · · *·1 1 30 vesi-metanoliliuoksella.

Sellaisen kaavan I mukaisen guanidiinin valmis- **· :...· tamiseksi, jossa X on -CH2COOH, sul f okloridi R-S02C1 voi- . ’ daan ensin saattaa reagoimaan esterin H2N-M-COO-bentsyylin ; ’·, suolan, esim. p-tolueenisulfonaatin kanssa liuottimessa, • · 1 *11.1 35 kuten metyleenikloridissä, emäksen kuten trietyyliamiinin « · • · · • 9 m 9 9 « · · • 99 ψ 9 • 1 1 9 12 105474 läsnäollessa. Saatu sulfonamidi R-S02NH-M-COO-bentsyyli saatetaan sitten reagoimaan liuottimessa kuten THFissa noin -80 °C:ssa butyylilitiumin läsnäollessa bromietikka-happo-tert-butyyliesterin kanssa. Sitten bentsyyliryhmä 5 lohkaistaan selektiivisesti, esim. katalyyttisesti hydraa- malla Pd/C-katalysaattorin avulla etanolissa, saadusta diesteristä R-S02N(CH2COO-tert-butyyli) -M-COO-bentsyyli 10

Kuten aikaisemmin kuvattiin saadun hapon reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa sivuketjussa oleva tert-butyyliesterinä suojattu karboksiryhmä vapautuu.

Lähtöaineina käytettyjä happoja R-S02NHCH (CO-Q) -15 CH2 COOH voidaan valmistaa a) saattamalla asparagiinihappojohdannainen, esim.

tert-butoksi-CONHCH (COOH) CH2COO-bent syyli 20 reagoimaan ryhmää Q vastaavan amiinin H-Q kanssa liuottimessa, kuten DMF:Ssa, bentsotriatsol- 1-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifos-faatin läsnäollessa, ·;·, b) saattamalla muodostunut amidi . 25 « 1 * .* tert-butoksi-CONHCH (CO-Q)-CH2COO-bentsyyli • · · • · · » · · reagoimaan liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa hapon, kuten kloorivetyhapon kanssa ja sitten dioksaanissa nat- • ·« V : 30 riumhydroksidin vesiliuoksen, natriumvetykarbonaatin ja sulfokloridin R-S02C1 kanssa, ja c) lohkaisemalla bent syyli ryhmä saadusta sulfonamidista ··· i · · * * R-S02NHCH (CO-Q)-CH2COO-bent syyli • · · : 35 « «« • · * • · « < · · • · » * # « t · • · · • · · • · 105474 13 liuottimessa, kuten metanolissa, natriumhydroksidin vesi-liuoksella.

Kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne ovat sellaisina keksinnön kohteena. Kaavan III mu-5 kaisia piperidiinijohdannaisia voidaan valmistaa, kuten jäljempänä esimerkeissä 1, 2 ja 3 on kuvattu, 3-pikolyyli-amiinista, kun L - NH, tai 3-hydroksimetyylipiperidiinis-tä, kun L = O. Kaavan III mukaisia aminometyylimorfoliini-johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla 2-aminometyyli-10 4-bentsyylimorfoliini (J. Med. Chem. 33, 1990, 1406-1413) reagoimaan di-tert-butyylidikarbonaatin kanssa dioksaanis-sa, hydraamalla saatu Boc-suojattu amiini etanolissa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa 2-( tert-butoksikarbonyyliami-nometyyli)morfoliiniksi ja amidinoimalla viimeksi mainittu 15 yhdiste. Kaavan III mukaisia hydroksimetyylimorfOliinijohdannaisia voidaan valmistaa amidinoimalla vastaava 2-hydr-oksimetyylimorfoliini.

Kaavan IV mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla vastaava happo II reagoimaan yhdisteen kanssa, 20 jonka kaava on h-LAQ hi· w • I r ! 25 « « 1 ’« jossa W on suojaryhmä, kuten Boc tai Z, * > esim. siten kuin edellä kuvattiin yhdisteiden II ja III välisen reaktion suhteen, poistamalla sitten suojaryhmä, '·,;/· esim. trifluorietikkahapolla metyleenikloridissa, p-tolu- :T: 30 eenisulfonihapolla asetonitriilissä tai kloorivedyn etyy- liasetaattiliuoksella.

.1··. Kaavan III1 mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa • · · .··. esimerkissä 3a) kuvatulla tavalla liittämällä 3-hydrome- " tyylipiperidiinin N-atomiin suojaryhmä tai esimerkissä *··'· ’· 35 19a)-c) kuvatulla tavalla lähtien bentsyylioksimetyyliok- • · • · • · * • « · • · · · • 1 * · · 14 105474 14 siraanista, josta saadaan 2-bentsyylioksimetyylimorfoliini ja tästä esim. Boc-suojattu 2-bentsyylioksimetyylimor-foliini. Kuten esimerkeissä 6a)-d) ja 19d) ja e) on kuvattu, voidaan saatu alkoholi muuttaa vastaavaksi amiiniksi 5 III'.

Amiineista V voidaan saada lohkaisemalla bentsyyli-oksikarbonyyliryhmä, esim. etanolissa kloorivetynapon läsnäollessa Pd/C-katalysaattorilla, saada vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa M on esim. ryhmä -CH2(bentsyyli-10 OCONH)CH-.

Kaavan I mukaiset guanidiinit, niiden solvaatit ja niiden suolat, ehkäisevät sekä trombiinin indusoimaa veri-hiutaleaggregaatiota että trombiinin indusoimaa veriplasman fibrinogeenin hyytymistä. Nämä yhdisteet vaikuttavat 15 sekä verihiutaleindusoituun että plasmassa tapahtuvaan veren hyytymiseen. Ne ehkäisevät siten erityisesti verihyytymät uko s ten muodostumista, mutta myös verihiutaleita runsaasti sisältävien tukosten muodostumista, ja niitä voidaan käyttää sellaisten tautien kuin verisuonitukoksen, 20 halvauksen, sydäninfarktin, tulehduksen ja valtimonkove- tustaudin torjumiseen ja hoitoon. Lisäksi näillä yhdisteillä on vaikutusta kasvainsoluihin ja ne ehkäisevät etäpesäkkeiden muodostusta. Niitä voidaan siten käyttää myös ;·, kasvaintenvastaisina aineina.

; 25 Jotta saataisiin mahdollisimman suuri spesifisyys • .1 ja siten vältettäisiin mahdolliset sivuvaikutukset, on » · · *···2 pyrittävä saamaan keksinnön mukaisten yhdisteiden erilai- ’ 1 nen estovaikutus toisaalta trombiinin suhteen ja toisaalta muiden seriiniproteaasien suhteen. Muiden testattujen se- • · · V ; 30 riiniproteaasien ohella otettiin trypsiinin estovaikutuk sen ja trombiinin estovaikutuksen suhde yhdisteen yleisek- :3: si spesifisyyden mitaksi (q jäljempänä olevassa taulukos- • · · sa), koska mitä erilaisimmat estoaineet helposti estävät • · · epäspesifisimmän seriiniproteaasin so. trypsiinin. Jotta » « « 35 estovaikutusta trombiinin ja trypsiinin suhteen käytetyis- • · • · • · · • · · • · t • · 1 · • · t 2 • · · 3 • · 15 105474 tä erilaisista substraateista huolimatta voitaisiin suoraan verrata, estovaikutuksen mitaksi määritettiin substraatti- ja entsyymikonsentraatiosta riippumaton estova-kio KA.

5 Edellä mainittujen proteaasien katalyyttisen aktii visuuden eston osoittamiseen voidaan käyttää spesifisiä kromogeenisia peptidisubstraatteja. Trombiinin ja trypsii-nin amidolyyttisen aktiivisuuden estyminen keksinnön mukaisilla guanidiineilla osoitettiin seuraavassa kuvatulla 10 tavalla.

Mittaukset tehtiin mikrotitterilevyillä huoneen lämpötilassa. Tällöin levyn syvennystä kohti lisättiin 150 /il puskuria (50 mM tris, 100 mM NaCl, 0,1 % polyety-leeniglykolia; pH 7,8) ja 50 μΐ DMSO:hon liuotettua ja 15 puskuriin laimennettua estoainetta ja 25 μΐ ihmisen trom- biinia (0,5 nM loppukonsentraatio). 10 minuutin inkubaa-tion jälkeen reaktio käynnistettiin lisäämällä kromogee-nista substraattia S-2238 (H-D-Phe-Pip-Arg-paranitroani-liini, Kabivitrum; 10 tai 50 μΜ loppukonsentr.) ja sub-20 straatin hydrolyysiä seurattiin spektrofotometrisesti ki neettisellä mikrotitterilevyn lukulaitteella 5 minuutin ajan. Estokäyrien graafisista kuvaajista määritettiin Ki-arvot julkaisussa Biochem. J. 55, 1955, 170-171, kuvatulla ·;·, menetelmällä. Trypsiinin estovaikutus määritettin analogi-

I I I

. 25 sesti, jolloin kuitenkin käytettiin substraattia S-2251 I li ’ .1 (H-D-Val-Leu-Lys-paranitroaniliini) loppukonsentraationa • · 200 ja 750 μΜ.

Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa: « • · · ...

• · f ...... _____ • · · • · 1 • · • · · ψ * 1 1 • · • a · I < * « « « · · • · I 1 • · • « 1 • · • « · » • · · ta • · 105474 16 5 Tuote esimerkistä 8 9 13a 14i 17b

Kj (nM) trombiini 8,55 135 20,8 25 20,7

Kj (nM) trypsiini 20075 168700 29200 38000 6300 q 2350 1250 1400 1520 304 10

Tuote esimerkistä 17c 17f 17j 18f

Kj (nM) trombiini 58 41,3 26,1 16 15 Ki (nM) trypsiini 10000 18300 14800 18850 q 172 455 565 . 1180 20

Kaavan I mukaisten guanidiinien myrkyllisyys on vähäinen. Niinpä esimerkkien 8, 13a, 14i ja 18f tuotteiden myrkyllisyys (LDS0) suonensisäisesti hiirelle annettuna on 30-50 mg/kg.

25 Kaavan I mukaista guanidiinia, sen solvaattia tai ' suolaa sisältävät lääkkeet valmistetaan menetelmällä, jos- • 1 · ’2·1 sa saatetaan yksi tai useampi näistä yhdisteistä, halutta- ΜΙΙΊ essa yhdessä yhden tai useamman muun terapeuttisesti • · e arvokkaan aineen kanssa galeeniseen valmistemuotoon. Lää- • 1 · V 1 30 kevalmisteet voivat olla ruuansulatuskanavan kautta, esim. suun kautta otettavassa muodossa, kuten tablet-teinä, lakkatabletteina, drageina, kova- ja pehmeägela-tiinikapseleina, liuoksina, emulsioina tai suspensioi- • · · . na, tai peräsuolen kautta otettavassa muodossa supposito- « · · ·;;/ 35 reina, tai suihkeina otettavassa muodossa. Lääkean- • · • · • « · • · 1 * · i · • · · « ·« 2 • 17 105474 nostus voidaan kuitenkin suorittaa myös ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti esim. injektioliuosten muodossa.

Tablettien, lakkatablettien, drageiden ja kovagela-tiinikapselien valmistamiseksi vaikuttava aine voidaan 5 sekoittaa farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten täyteaineiden kanssa. Tällaisina täyteaineina voidaan tableteissa, lakkatableteissa, drageissa ja kova-gelatiinikapseleissa käyttää esia. laktoosia, maissitärk-kelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai 10 sen suoloja. Pehmeägelatiinikapseleissa köytettäviksi sopivia täyteaineita ovat esim. kasviöljyt, -vahat, -rasvat, puolikiinteät ja nestemäiset polyolit; vaikuttavan aineen ominaisuuksista riippuen ei täyteaineen käyttö ole kuitenkaan aina tarpeen. Liuosten ja siirappien valmistukseen 15 sopivia täyteaineita ovat esim. vesi, polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri ja glukoosi, injektioliuoksiin sopivat esim. vesi, alkoholit, polyolit, glyseroli ja kasviöljyt, ja suppositoreihin sopivat luonnon öljyt tai kovetetut öljyt, vahat, rasvat, puolijuoksevat tai nestemäiset poly-20 olit. Farmaseuttiset valmisteet voivat lisäksi sisältää säilytysaineita, liuotusvälitysaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, makeutusaineita, värejä, aromiaineita, suoloja osmoottisen paineen muutta-'1' miseksi, puskureita, päällysteaineita tai hapetuksenesto- /, · 25 aineita.

• ·» 'm.'m Edellä mainittujen sairauksien ehkäisyyn tai hoi- i t « ”1. toon vaikuttavan aineen annostus voi vaihdella laajoissa ····· _______ — - rajoissa, ja se on luonnollisesti määritettävä jokaisessa • · · T '-- ’"·1 yksittäistapauksessa yksilöllisten olosuhteiden mukaan.

• · · V 1 30 Yleisesti suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuoli sesti tapahtuvassa lääkeannossa aikuisen ihmisen annos on 9 9 · !<iti noin 0,1-20 mg/kg, edullisesti noin 0,5-4 mg/kg päivässä, •jolloin kuitenkin mainittu yläraja voidaan tarvittaessa . ’. myös ylittää tai alittaa.

• · · 35 Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistusta on • · ’·”1 kuvattu esimerkeissä 1 - 4 ja 60A) .

* · · • · · · • « · « · · • 1 105474 18

Esimerkki 1 a) 3-pikolyylianiinin (30 g) liuokseen dioksaanissa (300 ml) lisätään di-tert-butyylidikarbonaatin (66,6 g) liuos dioksaanissa (200 ml) siten, että lämpötila ei kohoa 5 yli 25 °C. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen etyyliasetaattia eluoin-tiin, jolloin saadaan 55,5 g 3-tert-butyylioksikarbonyyli-pikolyyliamiinia.

10 b) 45,5 g 3-tert-butyylioksikarbonyylipikolyyli- amiinia liuotetaan 220 ml:aan metanolia ja hydrataan vedyn paineessa 10,000 kPa katalyyttisesta 5-%:isella rutenium/-aluminium-katalysaattorilla (4,6 g) 60 “C:ssa. Katalysaattori suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan, jolloin 15 saadaan 46 g ras-3-tert-butyylioksikarbonyyliaminometyyli-piperidiiniä.

c) 38,8 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan dimetyyliformamidiin (900 ml) ja liuokseen lisätään 74,5 ml trietyyliamiinia. Sitten lisätään 26,5 g formamidiini- 20 sulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia, sitten seos suodatetaan. Emäliuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan veteen ja liuos ravistellaan etyyliasetaatin kanssa. Vesifaasi haihdutetaan kuiviin ja tuote ,,, haihdutetaan atseotrooppisesti etanolin, tolueenin ja di- t < 25 kloorietaanin kanssa. Jäännös lietetään eetteriin ja suo- I « '· '· datetaan. Saadaan 44,0 g ras-3-tert-butoksikarbonyyliami- nometyyli-l-amidinopiperidiini-hemisulfiittia, MS: 257 ··"* (M++l), 201, 157, 126, 96.

d) 27,8 g kohdassa c) saatua tuotetta liuotetaan 70 jT: 30 ml:aan metyleenikloridia, liuokseen lisätään 0 eC:ssa 70 ml trifluorietikkahappoa ja seosta .··*. sekoitetaan tunnin ajan. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin • · • · · .···. ja jäännös haihdutetaan atseotrooppisesti tolueenin ja ’·’ etanolin kanssa. Saadaan 27,6 g ras-3-aminometyyli-l-ami- « · « • 4 m • · * · « · * · • · • · · « • · # « * ·

Ml * · I I I I · · • * f 19 105474 dinopiperidiini-sulfiittia, MS: 156 (M1), 126 (M1 -CH2NH2), 69, 45.

Esimerkki 2 ras-3-hydroksimetyylipiperidiinin (5,3 g) liuokseen 5 dimetyyliformamidissa (100 ml) lisätään 19 ml trietyyli-amiinia. Sitten lisätään 6,8 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Suspensio suodatetaan, sakka pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 10,3 g ras-3-hydroksimetyyli-l-amidinopiperidiini-hemi-10 sulfiittia, MS: 158 (M+l), 143, 116, 102; sp. 100 eC.

Esimerkki 3 a) ras-3-hydroksimetyylipiperidiinin (92,9 g) liuokseen dioksaanissa (1500 ml) lisätään di-tert-butyyli-dikarbonaatin (211,2 g) liuos 500 ml:ssa dioksaania siten, 15 että lämpötila ei kohoa yli 25 eC. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 15 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös lietetään 800 ml:aan heksaania ja suodatetaan. Saadaan 120,7 g ras-N-tert-butyylioksikar-bonyyli-3-hydroksimetyylipiperidiiniä, sp. 78 °C.

20 b) a) kohdassa saadun tuotteen (100 g) liuokseen metyleenikloridissa (4000 ml) lisätään 56,2 pyridiiniä ja seos jäähdytetään 0 eC:seen. Siihen tiputetaan sitten 58,3 ml voihappokloridia siten, että lämpötila ei kohoa yli 10 eC. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen 25 lämpötilassa. Suspensio suodatetaan, suodos haihdutetaan ’· ’· ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi pestään 10-%:isella CuS04-vesiliuoksella, kuivataan ja *·2· haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen ?.{/ eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (8:2). Saadaan 30 119,7 g ras-3-(butyroksimetyyli)-l-piperidiinikarbok- syylihappo-tert-butyyliesteriä.

.··1. c) 116,6 g kohdan b) tuotetta emulgoidaan 0,1-m ··· _ ___

NaCl-liuoksen (2 1) ja 0,1-m natriumfosfaattipuskurin (pH

7,0, 80 ml) seokseen. pH säädetään 1,0-m NaOH-liuoksella • 1 :1· : 35 7,0:ksi ja reaktio käynnistetään lisäämällä 1,00 g Pseudo- » · » • t • 1 • « · • I · » I I « · • · · • · · 2 • 1 105474 monas fluorescens'ista saatua lipoproteiinilipaasia (Lipase P-30, Amano) 10 ml:ssa 0,1-ra NaCl-liuosta. pH-arvo pidetään 7,0:ssa lisäämällä 2,0-m NaOH-liuosta koko ajan sekoittaen. 14 tunnin kuluttua reaktio päätetään lisäämäl-5 lä 500 ml metyleenikloridia, reaktioseos uutetaan metylee-nikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta saadaan 36,6 g [S]-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-10 butyyliesteriä, sp. 89-90 ®C, [a]3655 - +53,5® (c=l,0,

EtOH).

d) c):n esterifraktio emulgoidaan 0,1-m NaCl-liuok-sen (1,15 1) ja 0,1-m natriumfosfaattipuskurin (pH 7,0, 45 ml) seokseen ja emulsioon lisätään 0,50 8 Lipase P-30:ä 15 5 ml:ssa 0,1-m NaCl-liuosta. pH pidetään 7,0:ssa lisäämäl lä 2,0-m NaOH-liuosta koko ajan sekoittaen. 40 tunnin kuluttua reaktio päätetään lisäämällä 400 ml metyleenikloridia, reaktioseos uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoi-20 maila jäännös silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta saadaan 49,5 g [R]-3-(butyryy-lioksimetyyli) -1-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyli-esteriä. Se liuotetaan 250 ml:aan etanolia, liuokseen li-, sätään 88 ml 2-m NaOH-liuosta ja reaktioseosta sekoitetaan l ; 25 yön yli, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuote- 1 l ' 1· taan 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestään vedellä, ve- « · · *·!·1 sifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja orgaaninen faasi *·2· kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jäännös si- ί,·.1 likageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaat- ί 30 tiseosta saadaan 33,7 g [R]-3-hydroksimetyyli-l-piperidii- nikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, [a]36|5 =-60,7® .2·. (c-1,0, EtOH).

4 4 f e) d):n tuotteen (5,0 g) liuos 20 ml:ssa metyleeni- \ kloridia jäähdytetään 0 ®C:seen ja liuokseen lisätään 15 I « » '··1. ’ 35 ml trifluorietikkahappoa. 2 tunnin kuluttua reaktioseos « · · • · » 1 • · » »

V

• « 1 I « I • » · « • · « I · · 2 « · 105474 21 haihdutetaan, jäännökseen lisätään vettä ja natriumvety-karbonaattia pH-arvoon 7,5. Saatu vesifaasi haihdutetaan kuiviin ja jäännöksenä saatu kideraassa lietetään metylee-nikloridi/etanoliseokseen (9:1). Suolat suodatetaan pois 5 ja suodos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan dime-tyyliformamidia ja liuokseen lisätään 9,7 ml trietyyli-amiinia. Sitten lisätään 3,5 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Sakka suodatetaan pois ja liuotin haihdutetaan. Jäänös puhdistetaan kään- 10 teisfaasikromatografiällä silyloidulla silikageeli RP-18:11a käyttäen eluointiin vettä. Saadaan 2,6 g (R)-3-hyd-roksimetyyli-l-amidinopiperidiini-hemisulfaattia, FAB-MS: 158 (M+l).

Esimerkki 4 15 Analogisesti esimerkin 3e) kanssa [S]-3-hydroksi- metyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteris-tä valmistetaan (S)-3-hydroksimetyyli-l-amidinopiperidii-nihemisulfaatti, FAB-MS: 158 (M+l).

Esimerkki 5 20 N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaanin (1,5 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (30 ml) lisätään 1,5 ml etyylimorfoliinia. Sitten lisätään 0,7 g ras-3-aminometyy- li-l-amidinopiperidiihi-sulfiittia (esimerkki 1) ja 1,7 g bentsotriatsol-l-yylioksi-tris (dimetyyliamino) fosfonium- V 25 heksafluorifosfaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tun- V»; tia. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan ί,ϊ,ί vettä ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla (100 ml). Etyy- ·:**: liasetaattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haih- :;*· dutetaan. Raakatuote puhdistetaan RP-18-pylväässä vesi/- .·:*» 30 asetoni triiliseoksilla (0-30 %). Saadaan 0,8 g (R)-N- • . ..

[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisul- #...t fonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiittia, FAB-MS: 533 (μ+ηγ.

• *

IM

• · • I « • I i III » » * • » • · • · · « • · * • · * m « * • « * • «f t * 105474 22

Esimerkki 6 a) (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarbok- syylihappo-tert-butyyliesterin (esimerkki 3c) (5,0 g) liuokseen 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 5,4 g p-kloori- 5 sulfonyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia, seos haihdutetaan, jäännös lietetään 200 ml:aan etyyliasetaattia ja pestään vedellä ja 10-%:isella CuS04-vesiliuok-sella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan silikageelillä käyttäen eluointiin hek- 10 saani/etyyliasetaattiseosta (8:2). Saadaan 6,5 g (S)-3-(p-kloorifenyylisulfonyylioksimetyyli)-l-piperidiinikarb-oksyylihappo-tert-butyyliesteriä.

b) a):n tuotteen liuokseen dimetyyliformamidissa (50 ml) lisätään 3,25 g natriumatsidia. Reaktioseosta se- 15 koitetaan 50 eC:ssa 15 tuntia, sitten seos haihdutetaan kuiviin. Jäännökseen lisätään vettä ja eetteriä ja eet-terifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 4,0 g (S)-3-atsidometyyli-l-piperidiinikarboksyyli-happo-tert-butyyliesteriä.

20 c) b):n tuotteen liuos etanolissa (100 ml) hydra- taan vedyn paineessa 100 kPa PtO-katalysaattorin (0,6 g) läsnäollessa. Sitten reaktioseos suodatetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metanolia. Saadaan 3,4 g (R)-3-ami- .,, nometyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste- < « 25 riä, [a]“ = +23,0° (c=0,4, EtOH).

*· 1· d) Identtisellä menetelmällä saadaan (R)-3-hydrok- • ♦ » *.t.’ simetyyli-l-piperidiinikarboksyyli-happo-tert-butyylieste- * *·*** ristä (S)-3-aminometyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo- :.j.: tert-butyyliesteri, [a]” =-17,7o (c=0,6, EtOH).

: 30 e) N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaanin (1,5 g) liuokseen 50 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0,8 ml etyylidi-isopropyyliamiinia. Sitten lisätään 1,0 g d):n • · · .···. tuotetta ja 1,7 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyli- • · · amino)fosfonium-heksafluorifosfaattia ja reaktioseosta • « · ··1· : 35 sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuo- • · · • · • « *»· » · · • · · • · » • · • · · · 105474 23 tetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 2,3 g 5 (R) [ (S )-1-( tert-butoksikarbonyyli) -3-piperidinyylimetyy- li]-a-naftyylisulfonamidoindoli-3-propionamidia.

f) e):n tuotteen liuokseen 10 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään O eC:ssa 3 ml trifluorietikkahappoa. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan O eC:ssa, seos haih- 10 dutetaan ja jäännös haihdutetaan atseotrooppisesti etylee-nikloridin kanssa. Jäännökseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia, pH säädetään 10-%:isella Na2C03-liuoksella 9:ksi ja seosta ravistellaan. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2,5 g (R)-α-naftyylisulfonamido-15 N-[(S)-3-piperidinyylimetyyli]indoli-3-propionamidia.

g) f):n tuotteen liuokseen 50 ml:ssa dimetyyliform-amidia lisätään 1,7 ml trietyyliamiinia. Sitten lisätään 0,7 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännökseen lisä- 20 tään etyyliasetaattia ja metanolia. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla tuote RP-18-pylväässä vesi/asetonitriiliseoksella saadaan 1,85 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidibisulfiittia, V 25 FAB-MS: 533 (M+H)*.

Esimerkki 7 * « '·'··* a) N-( 2-naftyylisulfonyyli )-(D)-tryptofäänin • · (1/0 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään • ___________________ 0,5 ml etyylidi-isopropyyliamiinia. Sitten lisätään 0,6 g :: : 30 (S)-3-hydroksimetyylipiperidiinikarboksyylihappo-tert-bu- tyyliesteriä (esimerkki 3c) ja 1,1 g bentsotriatsol-l-yy-lioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifosfaattia • · · .···, ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Liuotin haih- 0 ____________ ...

dutetaan, jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä ja liuos uu- • · · ···· 35 tetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi pestään • # ** * m * 0Φ0 0 m 0 0 0 0 0» 000 0 · 0 0* 0 ·· • · 105474 24 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 1,0 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-piperidinyyli-5 metyyliesteriä.

b) a):n tuotteen liuokseen asetonitriilissä (10 ml) lisätään 0,9 g p-tolueenisulfonihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. Seos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään kyllästetyllä NaHC03- 10 liuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla RP-pylväässä eluoimalla vesi/asetonitrii-liseoksella saadaan 0,47 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-3-piperidinyylimetyyliesteriä.

c) b):n tuotteen liuokseen 20 :ml:ssa dimetyyli- 15 formamidia lisätään 0,4 ml trietyyliamiinia. Sitten lisä tään 0,2 g formamidiinisulfonihappoa ja reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia. DMF haihdutetaan, jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Puhdistamalla RP-pylvääs- 20 sä käyttäen eluointiin vesi/asetonitriiliseosta saadaan 0,27 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-l-amidi-no-3-piperidinyylimetyyliesteri-bisulfiittia, FAB-MS: 534 (M+l).

Esimerkki 8 25 a) (R)-4-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli-3- oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (J. '**, Org. Chem. 5Z, 1987, Z36I-64) (10,7 g) liuokseen pyridii- nissä (107 ml) lisätään 9,7 g p-tolueenisulfonihappo- * · t kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 17 tuntia, sitten li- • · · V 1 30 sätään etyyliasetaattia ja seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelillä käyt- • · · ί,,.5 täen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (3:1). Saa- ’ ] : daan 15,1 g (S) —2,2-dimetyyli-4-p-tolyylisulfonyylioksi- ;metyyli)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyylies- 35 teriä.

• 1 # 1 M · • · · • 1 · « · • · » • « 105474 25 b) Natriumhydridin (0,82 g) suspensioon 50 mlrssa dimetyyliformamidia lisätään 4,6 g 2-indolinonia ja seosta sekoitetaan 90 minuuttia. Sitten lisätään 6,6 g a):n tuotetta 60 mlrssa dimetyyliformamidia reaktioseosta sekoite- 5 taan 50 °C:ssa yön yli. Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikagee-lillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4). Saadaan 2,5 g (R)-2,2-dimetyyli4-(2-okso-l-indoli-10 nyylimetyyli) -3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyy- liesteriä.

c) b):n tuotteen (2,5 g) liuokseen 30 mlrssa meta-nolia lisätään 36 ml 2-m kloorivetyhappoa ja seosta sekoitetaan yön yli. Liuotin haihdutetaan ja jäännös haihdute- 15 taan atseotrooppisesti tolueenin kanssa. 1,56 g saatua 1- [(R)-2-am ino-3-hydroks ipropyy1i]-2-indolinonia liuotetaan 2 ekvivalenttiin 1-m NaOH-liuosta. Liuokseen lisätään 0,8 g natriumvetykarbonaattia 8,1 mlrssa vettä ja sitten 2- naftyylisulfokloridin (1,46 g) liuos 28 mlrssa diok- 20 saania ja seosta sekoitetaan yön yli. Reaktioseos kaadetaan 5-%risen kaliumvetysulfaatin vesiliuoksen ja 10-%risen kaliumsulfaatin vesiliuoksen seokseen (200 ml) ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään .vedellä, kuivataan ja liuotin tislataan pois. Jäännös puh-! 25 distetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeniklo- * ,1 ridi/metanoliseosta (98:2). Saadaan 1,9 g N-[(R)-2-hydrok- m 9 · si-l-( 2-okso-l-indolinyylimetyyli )etyyli]-2-naftyylisul- * ' fonamidia.

d) c):n tuotteen (1,82 g) liuokseen 70 mlrssa ase- * · · :.· · 30 töniä lisätään 0 "Crssa 17,4 ml Jones-reagenssia ja seosta sekoitetaan 4 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve-·1'1': dellä, kuivataan ja haihdutetaan, ja tuote puhdistetaan . '. silikageelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/me- 35 taaoliseosta (19:1) ja l-%:ista etikkahappoa. Saadaan

• I I

• · · # · · · · · * «« 105474 1,5 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3-diokso-l-indolinyy-11)-D-alaniinia.

e) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan d):n tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-5 a-(2-naftyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliinipropionami- diasetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 671 (M+H)*.

Esimerkki 9 a) (R)-fenyylialaniinin (7,3 8) liuokseen 1-m NaOH-liuoksessa (120 ml) lisätään 20 g 2-naftyylisulfokloridia 10 150 ml:ssa eetteriä. 15 tunnin sekoittamisen jälkeen de- kantoidaan. Vesifaasi erotetaan, pestään eetterillä, tehdään happameksi pH-arvoon 3 kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saostuneet kiteet lietetään eetteriin ja suodate-15 taan. Saadaan 14,4 g N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli- D-alaniinia, sp. 146 °C.

b) Identtisellä menetelmällä valmistetaan seuraavat N-sulfonoidut aminohapot:

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-kloorifenyyli-D-alaniini,sp. 20 154 eC

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-syaanifenyyli-D-alaniini,sp. 182 °C

N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-nitrofenyyli-D-alaniini, sp.

218 eC

• « * ; , 25 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-bentsyyli-D-alaniini, sp.

*· " 138 eC

*·!* N-(2-naftyylisulfonyyli )-D-tryptofaani, sp. 167 eC

*’* : N-( 4-bifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 227-230 eC

:.i.: N-(2-antryylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 210 °C

:ί : 30 N-(4-nitrofenyylisulfonyyli)+D-tryptofaani, MS: M* 389

N-(2-nitrofenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 70-80 eC N-(3-nitrofenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 80-84 eC

• · « .···. N-(4-bentsyylioksifenyylisulfonyyli)-D-tryptof aani, sp.

193 °C

• * · • · · « « · · • · · • · • · • · » t » I « * · I I t • » « « • · · » * 105474 27

N-(3,4-dimetoksifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, sp. 182-184 °C

N-(2,3,6-trimetyyli-4-metoksifenyylisulfonyyIi)-D-trypto-faani, MS: M1 416 5 N-(2,4,6-tri-isopropyylifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani, MS: M+ 470 N-(2-naftyylisulfonyyli)-5-metyylitryptofaani, sp.192 °C (R)-2-(2-naftyylisulfonyyli)+l,2,3,4-tetrahydro-3-isokino-liinikarboksyylihappo, m/e 322, 191, 176, 150, 127.

10 c) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan a) :n tuotteesta (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisulfiitti (epi-seerit 1:1), FAB-MS: 494 (M+H)+.

Esimerkki 10 15 a) 1,1 g 60-%:ista natriumhydrididispersiota liete- tään 50 ml:aan dimetyyliformamidia. Siihen lisätään 5,23 8 4-metyyli-3{-1,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H,4H)-dionia siten, että lämpötila ei kohoa yli 35 °C, ja seosta sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 20 (S) -2,2 -dimetyyli-4-(p-tolyylisulfonyylioksimetyyli)-3- oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (esimerkki 6a) (5,3 g) liuos 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitetaan yön yli 50 °C:ssa. Reaktioseos haih- «·,·, dutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään • 1 < 25 vedellä ja kuivataan. Liuotin haihdutetaan ja jäännös * .1 puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliase-« · · ’···] taatti/heksaaniseosta (1:1). Saadaan 1,85 g (R) - (2,3,4,5- * ’ tetrahydro-4-metyyli-2,5-diokso-lH-l,4-bentsodiatsepin-l-« yylimetyyli) -2,2-dimetyyli-3-oksatsolidiinikarboksyylihap- * · » : 30 po-tert-butyyliesteriä.

b) a):n tuotteen liuokseen 37 ml:ssa metanoiia li-sätään 23 ml 2-m kloorivetyhappoa. Yön yli sekoittamisen • · · jälkeen reaktioseos haihdutetaan. 1,37 g saatua l-[(R)-2- • · « amino-3-hydroksipropyyli]-3,4-dihydro-4-metyyli-2H-l,4- ·”/ 35 bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dionia liuotetaan 15 ml:aan py- • · « · • · « .....

» · · ♦ · · ·«« « · ♦ · · • « • · 105474 28 ridiiniä ja liuokseen lisätään 2,08 g 2-naftyylisulfoklo-ridia. 3 tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan 2-n kloori-vetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös puh-5 distetaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeni-kloridi/metanoliseosta (97:3). Saadaan 0,5 g N-[(R)-1-hydroksimetyyli-2-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-2,5-diok-so-lH-1,4-bentsodiatsepin-l-yylimetyyli)etyyli]-2-naftyy-lisulfonamidia.

10 c) b):n tuotteen (0,4 g) liuokseen 12 ml:ssa aseto nia lisätään 0 °C:ssa 3 ml Jones-reagenssia. 3 tunnin sei-sotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,4 g 15 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-2,5-diokso-1H-1,4-bentsodiatsepin-1-yyli)-D-alaniinia.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan c) :n tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-2-metyyli-a-(2-naftyylisulfonamido)1,4-20 diokso-5H-2,5-bentsodiatsepiini-5-propionamidi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 606 (M+H)+.

Esimerkki 11 a) D-tryptofaanin (0,9 g) liuokseen 1-m NaOH-liuoksen (4,8 ml) ja asetonin (4,8 ml) seoksessa tiputetaan 6- ( 1 ' 25 asetoksinaftyyli-2-sulfonyylikloridin (Monatsh. 49, 1928, < ·.1·: 96) (1,25 g) liuos asetonissa (4,4 ml) ja seoksen pH pide- tään 9:ssä lisäämällä 1-m NaOH-liuosta. Sitten asetoni *:'1i haihdutetaan, saatu suspensio tehdään happameksi 1-m kloo- : rivetyhapolla ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Tuote

• M

30 kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyy- liasetaatti/asetoniseosta (1:1). Pääfraktio lisätään 0,5-m .···. NaOH-metanol il luokseen (8,8 ml) ja liuosta sekoitetaan 17 • tuntia. Liuos haihdutetaan, siihen lisätään vettä ja 1-m « # ' kloorivetyhappoa ja se uutetaan etyyliasetaatilla. Puh-: 35 distamalla silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-

If · • · • · ♦ ♦ · • · · • I · * · · · • · « • ·· • · 105474 29 asetaatti/asetoniseosta (3:2) saadaan 0,54 g N-(6-hydrok-si-2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofaania, MS: M1 410 m/e 207, 130.

b) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan a):n 5 tuotteesta (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-( 6-hydroksi-2-naftyylisulfonamido )indoli-3-propionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 549 (M+H)1.

Esimerkki 12

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan 10 seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-p-fluori-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 512 (M+H)1.

b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 15 p-kloori-a-(2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-bisul- fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.

c) (R)-N-[(RS) -l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-p-syaani-α- (2-naftyylisulfonamido) -hydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 519 (M+H)1.

20 d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a- (2-naftyylisulfonamido) -p-nitrohydrokinnamamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 539 (M+H)1.

e)(R)-p-amino-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylime-tyyli] -a-(2-naftyylisulfonamido )-hydrokinnamamidi-bisul-; 25 fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 509 (M+H)1.

*/ f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- i · · ’•i·' 3-(p-hydrioksifenyyli)-2-(2-naftyylisulfonamido)-propion- amidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 510 (M+H)1.

Esimerkki 13 ϊ 30 Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- • · · ,···. a- (2-naftyylisulfonamido) -o-nitrohydrokinnamamidi-bisul- fiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 539 (M+H)1.

• · · • 1 1

Mt · • · » • · • > • · · • · · • · · • · · · • · · • · · • · 105474 30 b) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)-sykloheksaanipropionamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 500 (M+H)\ c) (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 5 (2-naftyylisulfonamido)-4-fenyylibutyramidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 508 (M+H)+.

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-2 -na f tyyli sulfonamido)sykioheksaanibutyramidi-bi sulf i i 11 i (epimeerit 1:1), FAB-MS: 514 (M+H)\ 10 e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (2-naftyylisulfonamido)-1-naftyylipropionamidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 586 (M+H)\ f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulIonamido)-2-naftyylipropionamidi-bisulfiitti 15 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 544 (M+H) + .

g) (aR,2S,4aR ja/tai S,8aR ja/tai S)-N-[(RS)-1-ami- dino-3-piperidinyylimetyyli]-dekahydro-α-(2-naftyylisul-fonamido)-2-naftyylipropionamidi-bisulfiitti (diastere- omeerien seos), FAB-MS: 554 (M+H)+.

20 h) (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (2-naftyylisulfonamido)-4-imidatsolipropionamidi-bisul-fiitti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 484 (M+H)1.

i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-a-... (2-naftyylisulfonamido)-2-tienyylipropionamidi-bisulfiitti ] 25 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 500 (M+H) 1.

< t '· ’· Esimerkki 14 • · 1 \ί·1 Analogisesti esimerkkien 5 ja 11 kanssa valmis- tetaan seuraavat yhdisteet: s.·.’· a) (R) -N- [ (RS) -1-amidino-3-piperidinyylimetyyli] -a- :T: 30 (3-metyyli-8-kinoliinisulfonamido)indoli-3-propionamidi- bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 548 (M+H)1.

.1··. b) (R) -N- [ (RS) -1-amidino-3-piperidinyylimetyyli] -o- • · · .···. [ (RS) -3-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-8-kinoliinisulfonami- do]indoli-3-propionamidi-bisulfiitti (epimeerit 1:1). FAB- :·:· j 35 MS: 552 (M+H) 1.

• · · • · • · • · · • · · • · · t I ( · • · · • · · • · 105474 31 c) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(4-bifenyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hydroklo-ridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 559 (M+H)1.

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-5 a- ( 2-antryylisulfonamido) indoli-3-propionamidi-hydro- kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 583 (M+H)1.

' e) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyratsol-3-yyli)-2-tie-nyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti (epi-10 meerit 1:1), FAB-MS: 637 (M+H)1.

f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (p-jodibentseenisulfonamido) indoli-3-propionamidi-hydro-kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 609 (M+H)1.

g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]~ 15 a-(o-jodibentseenisulf onamido )indoli-3-propionamidi-hydro- kloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 608 (M+H)1.

h) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd-rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.

20 i) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-(o-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd-rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.

j) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- ,,, a-(m-nitrobentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hyd- 25 rokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 528 (M+H)1.

’1'· k) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- *.:·1 a- (p-bentsyylioksibentseenisulf onamido) indoli-3-propion- amidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 589 (M+H)1.

J.j.i 1) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 30 a-( 3,4-dimetoksibentseenisulf onamido )indoli-3-propionami- di-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)1.

.·2. m) (R)-N-ITRST-i-ainidino-3-piperidinyylimetyyli] - ··« . ,···. a-(4-metoksi-2,3,6-trimetyylibentseenisulfonamido)indoli- 3-propionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 555 :.: : 35 (M+H)1.

• » i · • · · • I » I I > · * · · · • · • · · 2 • · 105474 n) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- a-(2,4, 6-tri-isopropyylibentseenisulfonamido)indoli-3-pro-pionamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.

Esimerkki 15 5 Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan seu- raavat yhdisteet: a) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 5-metyyli-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, FAB-MS: 547 (M+H)*.

10 b) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 5-f luori-a- ( 2-naf tyylisulfonamido) indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, FAB-MS: 551 (M+H)*.

c)3-[(R)-2-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-karbamoyyli]-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]indoli-1-etik- 15 kahappo-bisulfiitti, (epimeerit 1:1), FAB-MS: 591 (M+H)*.

Esimerkki 16

Analogisesti esimerkin 6 tai 7 mukaan saadaan: a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-bisulfiitti, 20 FAB-MS: 533 (M+H)* tai vastaavasti b) N-(2-naftyylisulfonyyli-D-tryptofaani-(R)-l-[ (RS ) -l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 534 (M+H)*.

Esimerkki 17 25 Analogisesti esimerkkien 6 ja 7 kanssa saadaan seu- '· *5 raavat yhdisteet: a) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodibentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-p-tolu-se:’: eenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.

30 b) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 9 (p-j odibentseenisulfonamido)indoli-3-propionamidi-p-tolu- .··*. eenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.

« · .···. c) N-(p-jodifenyylisulfonyyli )-D-tryptofaani-(R)- l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfo- • · i.:. : 35 naatti (1:1), FAB-MS: 609 (M+H)*.

• · · • · • · • · · m • · * » · · • · · • · »Il • · « • · f 33 105474 d) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-D-tryptofaani-(S)-1-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 610 (M+H)+.

e) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 5 (p-jodibentseenisulfonamido)-2-naftyylipropionamidi-p-to- lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)1.

f) (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-jodibentseenisulfonamido)-2-naftyylipropionamidi-p-to-lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 620 (M+H)1.

10 g) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(2-naftyyli-D-ala- niini-(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-toluee-nisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)\ h) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(2-naftyyli-D-ala-niini-(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-toluee- 15 nisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 621 (M+H)\ i) (R)-N-[(R)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(p-j odibent seenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi-bi-sulfiitti (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)1.

j) (R)-N-((S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- 20 (p-jodibentseenisulfonamido)-p-nitrohydrokinnamamidi-bi- sulfiitti (1:1), FAB-MS: 615 (M+H)\ k) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniini- (R) -l-amidino-3-pipe:sidinyylimetyyliesteri-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)1.

25 1) N-(p-jodifenyylisulfonyyli)-3-(p-nitrofenyyli-D- •alaniini-(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyliesteri-p-to-M·1 lueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 616 (M+H)1.

"2 Esimerkki Ϊ8 J,j.: Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan seu- 30 raavat yhdisteet: a) (R)-N-t(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-heksahydro- a -2 -naf tyylisul f onamido- γ -okso- 1H-at sepiini -1 -.···, butyramidi-bisulfiitti (epimeeri 1:1), FAB-MS: 543 (M+H)1.

ti· • « • 1 1 « f «

Mt · »♦· • · « ·

Ml · 1 2 « · · • · · t · I I I • · · • « 105474 34 b) 1- [ (R)-N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli-karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-L-pro-liini-metyyliesteri (epimeerit 1:1), FAB-MS: 573 (M+H) + .

c) 1-[(R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyy-5 likarbamoyyli]-3 -(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-L- proliini (epimeerit 1:1), FAB-MS: 559 (M+H) + .

d) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]- 3,4-dihydro-a- (2-naftyylisulfonamido)-y-okso-2(1H)-iso-kinoliinibutyramidi (epimeerit 1:1), FAB-MS: 577 (M+H)+.

10 e) (RS)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli)- 2-(2-naftyylisulfonamido)-3-(o-nitrobentsoyyli)propionami-di-bisulfiitti, FAB-MS: 567 (M+H)+.

f) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-(o-aminobentsoyyli)-2-(naftyylisulfonamido)propionamidi 15 (epimeerit 1:1), FAB-MS: 537 (M+H)1.

g) (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-ant raniloyyli-2-(p-j odibent seeni sulfonamido)propionamidi-trifluoriasetatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 613 (M+H)1.

h) (R) -N- [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3- 20 (o-formamidobentsoyyli)-a-(2-naftyylisulfonamido)pro- pionamidi-asetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 565 (M+H)+. Esimerkki 19 a) 70-%:is,een NaOH-liuokseen (164 ml) lisätään itl 199 g 2-aminoetyylivetysulfaattia, liuos lämmitetään i t I 25 50 °C:seen ja siihen tiputetaan (RS)-bentsyylioksimetyyli- Υ1ϊ oksiraanin liuos 280 ml:ssa metanolia. Tunnin kuluttua ·,:/ 50 °C:ssa lisätään vielä 280 ml 70-%:ista NaOH-liuosta ja '!1” liuosta sekoitetaan yön yli. Sitten reaktioseos kaadetaan ;β51ϊ jäille ja uutetaan tolueenilla. Orgaaninen faasi pestään 30 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tislaamalla jäännös 9 saadaan 26,8 g ras-2-bentsyylioksimetyylimorfoliinia, MS: ,···. M1 -91=116 (bentsyyli) .

• · "•t b) a):n tuotteeseen (26,8 g) 287 ml:ssa dioksaania » lisätään di-tert-butyylidikarbonaatin (31,0 g) liuos I i « 1 1 # · · IM « M) I « • · * » 1 » • · « « » ·

• I I

· • 1 1 • «· « · 105474 35 287 ml:ssa dioksaania ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli. Liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaatti/heksaa-niseosta, jolloin saadaan 15 g tert-butyyli-ras-2-bentsyy-5 lioksimetyyli-4-morfoliinikarboksylaattia, MS: M1-56=251 (isobutyleeni).

c) b):n (15 g) liuos 300 ml:ssa etanolia hydrataan normaaliolosuhteissa Pd/C-katalysaattorin (1,5 g) läsnäollessa, reaktioseos suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, 10 jolloin saadaan kvantitatiivisella saannolla tert-butyyli- ras-2-hydroksimetyyli-4-morfoliinikarboksylaattia, MS: M1 =217.

d) c):n tuotteen (8,8 g) liuokseen 44 ml:ssa pyri-diiniä lisätään 9,4 g p-klooribentseenisulfokloridia. 5 15 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattia ja liuos pestään 10-%:isella kuparisulfaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/- 20 hekaaniseosta, jolloin saadaan 14,7 g tert-butyyli-ras-2- (p-kloorifenyylisulfonyylioksimetyyli-4-morfoliinikarbok-sylaattia, MS: 392 (M+H)1.

e) d):n tuotteen (14,7 g) liuokseen 91 ml:ssa dime- V ' tyyliformamidia lisätään 7,3 g natriumatsidia. 24 tunnin 25 sekoittamisen jälkeen 50 eC:ssa reaktioseos kaadetaan : jäille ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään ·:··· vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 8,1 g tert- . butyyli-ras-2-atsidometyyli-4-morfoliinikarboksylaattia.

• · · f) e):n (8,1 g) liuosta 92 ml:ssa etanolia hydra-• · . · — 30 taan normaaliolosuhteissa platinaoksidikatalysaattorin ... (0,8 g) läsnäollessa 4 tuntia ja seoksesta eristetään • · *" 6,5 g tert-butyyli-ras-2-aminometyyli-4-morfoliinikarbok- • · . ··/' sylaattia, MS: (M+H)1-56=159 (isobutyleeni).

: g) N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-tryptofäänin (esi- 35 merkki 9) (3,0 g) liuokseen 35 ml:ssa dimetyyliformamidia » I « • · · ♦ · · • · · · • · m • · 1 • « 105474 36 lisätään 1,2 ml 4-etyylimorfoliinia ja 3,4 g bentsotriat-sol-l-yylioksi-tris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluori-fosfaattia. Tähän seokseen lisätään f):n tuotteen (2,0 g) liuos 2 ml:ssa dimetyyliformamidia ja liuosta sekoitetaan 5 yön yli. Sitten liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidadan silika-geelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saadaan 4,5 g tert-butyyli-(RS)-2-N-(2-naftyylisulfonyy-10 li) -D-tryptofyyliaminometyyli-4-morf oliinikarboksylaattia, MS: (M+H)1 -56=537 (isobutyleeni).

h) g):n tuotteen (2 g) liuokseen 20 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 20 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuosta. Liuosta sekoitetaan, ja se haihdutetaan kuiviin. Jäännös 15 liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia, liuokseen lisätään 1,4 ml trietyyliamiinia ja 0,5 g formamidiinisulfoni-happoa ja seosta seskoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan, jäännökseen lisätään 50 ml etyyliasetaattia ja 10 ml metanolia ja saatu liuos 20 pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haih dutetaan ja jäännös kromatografoidaan RP-pylväässä (alkyy-lisilyloitu silikageeli) käyttäen eluointiin vesi/aseto-nitriiliseosta, jolloin saadaan 0,1 g (R)-N-[(RS)-4-amidi-: no-2-morfolinyylimetyyli]-a-(2-naftyylisulfonamido)indoli- 25 3-propionamidibisulfiittia, MS: 535 (M+H)1.

. .1· Esimerkki 20 • · · ·«· ....: Analogisesti esimerkin 19 g)- ja h)-kohdan kanssa . .·. tert-butyyli-ras-2-hydroksimetyyli-4-morfoliinikarboksy- • · · m.Y.w laatista, (esimerkki 19c) ja N-( 2-naftyylisulfnyyli)-D- • · · ' 30 tryptofaani-(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyliesteri- bisulfiitti, MS: 536 (M+H)\ • · · ' ' ' • · ’···’ Esimerkki 21 • · ·

Analogisesti esimerkin 19 kanssa valmistetaan: • · m · · • » · • · · 1 • » 1 • · • « • · · • · 1 t 1 » · • · 1 • · · • · 105474 37 a) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-α-(2-naftyylisulfonyyli)-p-nitrohydrokinnamamidi-bisulfIitti, MS: 541 (M+H)\ b) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-a- 5 (2-naftyylisulfonamido)-2-tienyylipropionamidi-bisulfiit- ti, MS: 502 (M+H )1.

c) (R)-N-[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]-3-(o-aminobentsoyyli-2-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-bisulfiitti, MS: 539 (M+H)1.

10 Esimerkki 22 a) (D)-fenyylialaniinibentsyyliesteri-p-tolueeni-sulfonaatin (10 g) liuokseen 150 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 8,2 ml trietyyliamiinia ja seos jäähdytetään 0 eC:seen. Sitten lisätään 5,8 g 2-naftyylisulfokloridia 15 ja sekoitetaan 12 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 200 ml etyyliasetaattia, saostunut trietyyliammoniumkloridisuola suodatetaan ja emäliuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään heksaanista, jolloin saadaan 9,7 g 20 N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinibentsyylies- teriä, sp. 107 °C.

b) a):n tuotteen (3 g) liuokseen 40 ml:ssa tetra-hydrofuraania lisätään -80 °C:ssa 5 ml 1,6-m butyylilitiu- : min heksaaniliuosta ja sitten 1,2 ml bromietikkahappo- 25 tert-butyyliesteriä. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen huo- « c . neen lämpötilassa reaktioseokseen lisätään 200 ml etyyli- • · · asetaattia, seos pestään vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografoimalla silikagee- • · 1 11^ Iillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta ’ 30 (9:1). Saadaan 1,35 g N-(tert-butoksikarbonyylimetyyli)- N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinibentsyylies- *···’ teriä, NMR (CDC13) 1,45 (s, 9H, tert-butyyli).

··· c) b):n tuotteen (1,35 g) liuos 50 ml:ssa etanolia ]hydrataan Pd/C-katalysaattorin (0,3 g) läsnäollessa. Reak-

Ml » .···. 35 tioseos haihdutetaan, lopuksi haihdutetaan atseotrooppi- • at • a · • a · • a a a a · 1 a aa • a 105474 38 sesti tolueenin kanssa, jolloin saadaan 0,95 g tert-butok-sikarbonyylimetyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-fenyyli-D-alaniinia.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan N-[(R)-5 a-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyyli]fene- tyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysiiniä, FAB-MS: 552 (M+H) + .

Esimerkki 23 a) N-Boc-L-asparagiinihappo-P-bentsyyliesterin 10 {10,0 g) liuokseen 200 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 13,7 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfo-nium-heksafluorifosfaattia ja 16,9 ml bentsyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliase- 15 taattiin ja liuos pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuiva taan, haihdutetaan ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:4), jolloin saadaan 5,4 g (S)-3-(1,1-dimetyylietoksikarbonyy-liamino)-4-oksovoihappobentsyyliesteriä.

20 b) a):n tuotteen (2,0 g) liuokseen 10 ml:ssa etyy liasetaattia lisätään 10 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuos-ta. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös suspendoidaan 30 ml-.aan dioksaania. Suspensioon « < « • : lisätään 5 ml 1-m natriumhydroksidiliuosta, 0,8 g natrium- 25 vetykarbonaattia, 20 ml vettä ja sitten 2-naftyylisulfo- : kloridin (1,1 g) liuos 15 ml:ssa dioksaania ja seosta se- • · · .·.·· koitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaade- . taan 5-%:isen kaliumvetysulfaattiliuoksen ja 10-%:isen • · · .···. kaliumsulfaattiliuoksen seokseen ja uutetaan etyyliasetaa- • · · 30 tiliä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ja jään- ... nös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta. Saadaan • · 1/8 g (S)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-naftyylisulfonyyli)- • « ···' β-alaniinibentsyyliesteriä.

: c) b) :n tuotteen (1,0 g) liuokseen 20 ml:ssa meta- • * · · ·/": 35 nolia lisätään 2 ml 1-m NaOH-liuosta ja liuosta sekoite- • · · • · · 105474 39 taan yön yli huoneen lämpötilassa. Liuos tehdään happamek-si, uutetaan etyyliasetaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään metanoli/metyleenikloridi/heksaani-seoksesta. Saadaan 0,3 g (S)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-5 naftyylisulfonyyli-p-alaniinia.

d) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-3-bentsyylikar-bamoyy1i-3 -(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-1ri fluori-asetaatti (epimeerit 1:1), FAB-MS: 551 (M+H)+.

10 Esimerkki 24

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan (R)-2-bentsyylikarbamoyyli-N-(2-naftyylisulfonyyli)-β-alaniinin välityksellä (R)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyy-li] -3-bentsyylikarbamoyyli-3-(2-naftyylisulfonamido)pro-15 pionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 534 (M+H) + .

Esimerkki 25

Analogisesti esimerkin 23 kanssa saadaan käyttämällä heksametyleeni-imiiniä bentsyyliamiinin sijasta (S)-N-[(RS)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]heksahydro-P-(2-20 naftyylisulfonamido)-γ-okso-lH-l-atsepiinibutyramidi-trif- luoriasetaatti, FAB-MS: 543 (M+H)+.

Esimerkki 26

Analogisesti esimerkin 6 kanssa saadaan (R)-N-[(S)- * ( f : l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-1,2,3,4-tetrahydro-2-(2- : 25 naftyylisulfonyyli)-3-isokinoliinikarboksamidi-hydroklori- ; di, FAB-MS: 506 (M+H) *.

« ·

Esimerkki 27 • « . .·. Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan me- • · · tyyli-o- [ (R) -a- [ (RS) -l-amidino-3-piperidinyylimetyylikar- * 30 bamoyyli]bentsoaatti, FAB-MS: 547 (M+H)+.

Esimerkki 28 ·«« • * *···* Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan m * (RS)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-5-bromi- • a-naftyylisulfonamidoindöli-3-propionamidi-sulfiitti, FAB-35 MS: 611 (M+H) + .

• · · # · · • · · • · · • · • · · • · · • · 40 105474

Esimerkki 29

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 5 p-j odi-a-2-naftyylisulfonamido-hydrokinnamamidi-p-toluee- nisulfonaatti, FAB-MS: 620 (M+H)\ b) (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-α-2-naftyylisulfonamido-p-nitrohydrokinnamamidi-p-toluee-nisulfonaatti, FAB-MS: 539 (M+H)1.

10 Esimerkki 30 a) (R)-4-hydroksimetyyli-2,2-dimetyyli-3-oksatsoli-diinikarboksyylihappo-tert-butyyliesterin (30,1 g) 0 eC:seen jäähdytettyyn liuokseen 400 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään 27,2 ml trietyyliamiinia. Sitten lisä- 15 tään 0 eC:ssa 12,1 ml metaanisulfokloridia ja reaktioseos-ta sekoitetaan tunnin ajan. Suolat suodatetaan pois, suo-dos haihdutetaan ja tuote kiteytetään heksaanista. Saadaan 32,7 g (S)-2,2-dimetyyli-4-(metaanisulfonyylioksimetyyli)- 3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, H1-20 NMR (CDC13): 1,48, s, 9H, tert-butyyli; 3,04, s, 3H, mesyy-li.

b) a):n tuotteen (29,1 g) liuokseen 200 ml:ssa di-metyyliformamidia lisätään 24,5 g natriumatsidia. Suspen-sio kuumennetaan 50 eC:seen ja sitä sekoitetaan 24 tuntia.

25 Suolat suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Raakatuote . .1. liuotetaan etyyliasetaattiin (400 ml) ja liuos pestään * · vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saa- • · daan 20,2 g (R)-2,2-dimetyyli-4-(atsidometyyli)-3-oksatso- • · 1 ",I lidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä, IR (CHCl,) • · · 30 2140 cm"1 (atsidi-juova).

c) b):n tuotteet (20,2 g) liuokseen 400 ml:ssa di- • · · oksaania lisätään 4 g platinaoksidia. Reaktioseos hydra- ·«· taan normaalipaineessa huoneen lämpötilassa, suodatetaan : ja suodos haihdutetaan. Saadaan 17,9 g (R)-2,2-dimetyyli- • < · • » » • · « « 1 t » • · ·

< · I

· • · · t t · « · 105474 4-( aminometyyli)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.

d) c):n tuotteen liuokseen 300 ml:ssa metyleeni-kloridia lisätään 0 °C:ssa 19,9 ml Hiinig-emästä (etyylidi- 5 isopropyyliamiini) ja 12,2 ml bentsyyliklooriformiaattia. Sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan, raakatuote liuotetaan 400 ml:aan etyyliasetaattia ja liuos pestään 100 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyt-10 täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (1:9). Saadaan 26,4 g (R)-2,2-dimetyyli-4-(karbobentsoksiaminometyy-li)-3-oksatsolidiinikarboksyylihappo-tert-butyyliesteriä.

e) d):n tuotteen liuokseen 300 ml:ssa metanolia lisätään 36,2 ml 2-m kloorivetyhappoa. 24 tunnin kuluttua 15 liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 400 ml:aan diok-saania ja liuokseen lisätään 72,43 ml 1-m NaOH-liuosta. Sitten lisätään 30,4 g natriumvetykarbonaattia ja muodostuneeseen suspensioon lisätään 2-naftyylisulfokloridin (24,6 g) liuos 100 ml:ssa dioksaania. Suspensiota sekoite-20 taan 15 tuntia, reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään ja kuivataan. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyli-: asetaatti/heksaaniseosa (3:7). Saadaan 25,85 g [(R)-3- .'. · 25 hydroksi-2-(2-naftyylisulfonamido)propyyli]karbamidihappo- . bentsyyliesteriä, MS: 415 (M+H)1, 371 (-C02), 347, 325, 281, 269, 225, 191, 135.

• · . f) e):n tuotteen liuokseen 100 ml:ssa etanolia li- i · · sätään 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria (1 g) ja seosta hyd- * · » *·1 ’ 30 rataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa 24 tuntia.

Katalysaattori suodatetaan pois ja pestään metanolilla.

···

Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 2,8 g N-(R)-2-amino- • · · 1-hydroksimetyyli)etyyli]-2-naftyylisulfonamidia, MS: 281 : (M+H)+ 251, 250, 221, 191, 128, 127, 60.

» · · • · « · • · « • · · • · · · • · · • · · t 1 105474 42 g) f):n tuotteen (1,3 g) liuokseen 50 mlrssa dime-tyyliformamidia lisätään 0,83 g fenyyliglyoksaalihappoa ja 0,9 ml Hiinig-emästä. Sitten lisätään 2,0 g bentsotriatsol- 1- yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluorifos-5 faattia ja reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja raakatuote puhdistetaan silikageelillä käyttäen eluointiin heksaani/etyyliasetaattiseosta (1:1). Saadaan 1,4 g N-[(R)-3-hydroksi-2-(2-naftyylisulfonamido)-propyyli]-2-fenyyliglyoksyylihappoamidia.

10 h) g):n tuotteen (0,42 g) liuokseen 30 ml:ssa ase tonia lisätään 0 "C:ssa 3,5 ml Jones-reagenssia (2,67 mg Cr03 rikkihapossa). Seosta sekoitetaan tunnin ajan sitten se kaadetaan jääveteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 0,44 g 15 (R) -2-( 2-naftyylisulfonamido )-3-( 2-fenyyliglyoksyyliami- do)propionihappoa, FAB-MS: 427 (M+H)*.

i) Analogisesti esimerkin 5 kanssa saadaan h):n tuotteesta(R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 2- naf tyylisulf onamido-3- (2-f enyyliglyoksyyliamido) propion- 20 amidi-p-tolueenisulfonaatti, FAB-MS: 565 (M+H)*.

Esimerkki 31

Analogisesti esimerkkien 5 ja 9 kanssa saadaan: a) N-[(6-bentsyylioksi-2-naftyyli)sulfonyyli]-D- tryptofäänin välityksellä, FAB-MS: 394 (M+H)*, ' 25 (R)-N-[ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-( 6-bent- syyl ioksi-2-naftyylisulfonamido-3-propionamidi-hydro-kloridi, FAB-MS: 639 (M+H)\ • · . b) N- (1-naftyylisulfonyyli) -D-tryptofäänin välityk- '\\\ sellä, FAB-MS: 394 (M+H)*, *·’ ’ 30 (R) -N- [ [ (RS)- l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -a- (1-naf- tyylisulfonamido)indoli-3-propionamidi-hydrokloridi, FAB- • · · MS: 533 (M+H)\ • · a c) N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(m-nitrofenyyli)-DL- alaniinin välityksellä, MS: 400 (M*), « « · • · • at a a «aa • a · a a a a a a a a a a a a a 105474 43 (RS) -N- [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -a- [2-naf-tyylisulfonamido]-m-nitrohyrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 539 (M+H)\

Esimerkki 32 5 a) D-tryptofäänin (0,71 g) liuokseen veden (4,8 ml) ja 1-m NaOH-liuoksen (2,13 ml) seoksessa lisätään 0,36 natriumvetykarbonaattia ja metyyli-p-(kloorisulfonyyli)-bentsoaatin (0,50 g) liuos 10 ml:ssa eetteriä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 22 tuntia. N-[[p-(metoksi-10 karbonyyli)fenyyli]sulfonyyli]-D-tryptofaaninnatriumsuola (0,52 g) imusuodatetaan ja pestään vedellä, MS: 400 (M-NA)'. Emäliuoksesta eristetään tekemällä happameksi sitruunahapolla 0,38 g tuotetta vapaana happona.

b) Analogisesti esimerkkien 5 ja 11 kanssa saadaan 15 a):n haposta metyyli-p-[[(R)—1—[[[(RS)-l-amidino-3-piperi-dinyyli]metyyli] karbamoyyli] -2-indol-3-yylietyyli] sulf amo-yyli]bentsoaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 541 (M+H)+. Esimerkki 33

Analogisesti esimerkin 31 kanssa saadaan (RS)-N-20 [[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-α-2-naftyylisul- fonamido-m-nitrohydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 535 (M+H)\

Esimerkki 34 . (RS )-N- [ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] - 25 α-2-naftyylisulfonamido-m-nitrohydrokinnamamidi-hydro- . kloridin (esimerkki 33) (0,15 g) liuos 50 ml:ssa etanolia • · · hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa huo- · neen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reaktioliuos suo- • · · \Y. datetaan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan metanoliin.

• · · 30 Liuokseen lisätään eetteriä, erottunut (RS)-N-[[(S)-l- amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-m-amino-a-2-naftyylisul-fonamidohydrokinnamamidi-hydrokloridi imusuodatetaan ja • · · pestään eetterillä. Saanto 0,12 g, FAB-MS: 509 (M+H)\ : Esimerkki 35 ,··. 35 a)N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-p-nitrofenyyli-D-ala- • · *·’ niinin (esimerkki 9b) (50 g) liuokseen 100 ml:ssa dimetyy- liformamidia lisätään 45 ml Raney-nikkeliä ja reaktioliuos • · · • i · ψ m 105474 44 hydrataan huoneen lämpötilassa ja normaalipaineessa. Reak-tioliuos suodatetaan, suodos konsentroidaan ja kaadetaan sitten veteen. Erottunut 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyyli-sulfonyyli)-D-alaniini imusuodatetaan, pestään vedellä ja 5 kuivataan. Saanto: 37,6 g, sp. 211-212 eC, MS: 370 (M)*.

b) a):n tuotteen (1,0 g) suspensioon 15 ml:ssa me-tyleenikloridia lisätään 1,13 ml trietyyliamiinia. Muodostunut liuos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään oksaalihappokloridimonoetyyliesterin (0,3 ml) liuos 10 5 ml:ssa trietyyliamiinia. Muodostunut liuos jäähdytetään jäähauteessa ja siihen lisätään oksaalihappokloridimono-etyyliesterin (0,3 ml) liuos 5 ml:ssa metyleenikloridia. 30 minuutin jäähdyttämisen jälkeen jäähauteessa liuosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 15 haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, liuos tehdään happameksi 10-%:isella sitruunahapolla ja erottunut tuote imusuodatetaan. Tuote liuotetaan etyyliasetaattiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 0,92 g oksaalihappoesteriamidia, josta analogisesti esimerkin 5 20 menetelmän kanssa saadaan 0,87 g etyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[(2-naf-tyylisulfonamido)etyyli]oksanilaatti-hydrokloridia, FAB-MS: 609 (M+H)\ < : '· Esimerkki 36 * * .: 25 Analogisesti esimerkin 35 kanssa valmistetaan seu- : raavat yhdisteet: ··· a) metyyli-4' - [ (R)-2-[ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidi- . .·. nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[(2-naftyylisulfonamido)etyy- • · · #··*. li]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 623 (M+H)*.

30 b)metyyli-3'-[(RS)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi- ... nyy li] metyyli ]karbamoyyli] -2-(2-naf tyylisulf onamido )etyy- ’···’ li]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 623 (M+H)*.

···' c) bentsyyli-4'-[(R)-2-[ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperi- ;*·. dinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-[( 2-naftyylisulfonamido )- 35 etyyli]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 699 (M+H)*.

M· • · « • · · » · t « · * · « * · • · 105474 45 d) metyyli-4’-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi-nyyl i] metyyli ] karbamoyyli] -2-( p-jodibentseenisulfonamido) -etyyli]sukkinanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 699 (M+H)*.

e) etyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi-5 nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli ]karbanilaatti-hydrokloridi, FAB-MS: 581 (M+H)*.

Esimerkki 37

Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan N-(2-naf-tyylisulfonyyli)-3-[p-(2-fenyyliglyoksyyliamido)fenyyli]-10 D-alaniini, MS: 502 (M)*, josta analogisesti esimerkin 6 e)-g) kanssa saadaan (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyy-li]metyyli]-a-(2-näftyylisulfonyyli)-p-(2-fenyyliglyok-syyliamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 641 (M+H)\ 15 Esimerkki 38

Analogisesti esimerkkien 35 ja 42 kanssa saadaan metyyli-p- [p-[(R)-2-[[(RS) -l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bents-amido]bentsoaatti-hydrokloridin välityksellä, FAB-MS: 671 20 (M+H)*, p-[p-[(R)-2-[r(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]me- tyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bents-amido]bentsoehappo-hydrokloridi, FAB-MS: 657 (M+H)*.

Esimerkki 39 ( i r / ' Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan (R)-N- -/.: 25 [ [ (RS )-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -p- [2-( 2-metok- : sietoksi )asetamido]-α-2-naftyylisulfonamidohydrokinnamami- ··· ····· di-hydrokloridi, FAB-MS: 625 (M+H)*.

. .·. Esimerkki 40 • » · • · · .···. Analogisesti esimerkin 35 kanssa saadaan 4'-[(R)- • · 30 2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli-2-(2-naftyylisulfonamido) etyyli ]oksaniilihappo-hydrokloridi, • · FAB-MS: 581 (M+H)*.

« · ·;·* Esimerkki 41 : 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala- 35 niinin (esimerkki 35a) (0,7 g) liuokseen 5 ml:ssa pyridii- M· I I I « · · · • · • · · • · · • · 105474 46 niä lisätään 1 ml etikkahappoanhydridiä ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Seokseen lisätään vettä ja väkevää kloorivetyhappoa (jäähdytetään jäillä), erottunut tuote imusuodatetaan, liuotetaan etyy-5 liasetaattiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote liuotetaan 20 mitään 1-m NaOH-metanoli-liuosta ja liuoksen annetaan seistä. Liuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, vesiliuos tehdään happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja erottunut tuote imusuodate-10 taan, liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös saatetaan reagoimaan analogisesti esimerkin 5 kanssa, jolloin saadaan 146 mg (R)-p-asetamido-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyy-li]metyyli] -a-( 2-naftyylisulfonamido)hydrokinnamamidi-hyd-15 rokloridia, FAB-MS: 551 (M+H)*.

Esimerkki 42

Etyyli-4'-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksani-laatti-hydrokloridin (esimerkki 35) (150 mg) suspensiota 20 0,1-m NaOH-etanoliliuoksessa sekoitetaan huoneen lämpöti lassa kunnes saadaan liuos. Reaktioliuos tehdään happameksi lisäämällä 2,78-m kloorivetyhapon etanoliliuosta, erottunut NaCl imusuodatetaan ja suodokseen lisätään eetteriä.

/'; Muodostunut hydrokloridi erotetaan dekantoimalla ja sekoi- ( : 25 tetaan eetteriin. Tuote imusuodatetaan. Saanto 60 mg 4'- [ (R)-2-[ [ [(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyylikarbamoyy- • · · li]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]oksaniilihappo-hydro-kloridi, FAB-MS: 581 (M+H)\ • · · **·* Esimerkki 43 • ·· ** * 30 Bentsyyli-4'-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidi- nyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyy- • · · li]sukkinanilaattihappo-hydrokloridin (esimerkki 36c) ’"/· (0,5 g) liuos 20 ml:ssa etanolia hydrataan 10-%:isen Pd/C- ;katalysaattorin (0,5 g) läsnäollessa. Katalysaattori suo-• · · T..’ 35 datetaan pois, suodos konsentroidaan ja jäännökseen lisä- « « • « t » · · ( i i • * · • ♦ · « • tl • · 47 105474 tään eetteriä. Saatu tuote erotetaan dekantoimalla, se sekoitetaan eetteriin ja imusuodatetaan. Saanto 0,35 g 4' - [ (R)-2- [ [ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karba-moyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]sukkinanilidihap-5 po-hydrokloridia, FAB-MS: 609 (M+H)1.

Esimerkki 44 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala-niinin (esimerkki 35a) (0,5 g) liuokseen 1-m NaOH-liuoksen (1,35 ml) ja veden (7 ml) seoksessa lisätään 6 ml diok-10 saania ja 0,34 g natriumvetykarbonaattia. Sitten lisätään sekoittaen 0,26 g tosyylikloridia. 24 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa liuos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Jäillä jäähdytettyyn vesifaasiin lisätään 6 ml 2-m kloorivetyhappoa ja 15 erottunut tuote imusuodatetaan. Se muutetaan puhdistamalla sellaisenaan esimerkin 5 mukaisesti (R)-N-[[(RS)-l-amidi-no-3-piperidinyyli]metyyli]-a-2-naftyylisulfonamido-p-(p-tolueenisulfonamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridiksi,FAB-MS: 663 (M+H)’, saanto 0,39 g.

20 Esimerkki 45

Analogisesti esimerkin 44 kanssa valmistetaan (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-p-(p-jodi-bentseenisulfonamido)-a- (2-naf tyylisulf onamido )hydrokin-namamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 775 (M+H)1.

.'· 25 Esimerkki 46

‘ I I

, .·. Analogisesti esimerkin 44 kanssa valmistetaan me- « · · tyyli-p- [[p-[(R)-2-[[[(RS) - l-amidino-3-piperidinyyli]me- • » tyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]fenyy-li] sulfamoyylijbentsoaatti-hydrokloridin, FAB-MS: 707 * 1 · 30 (M+H)1, välitykselläp-C[p-[(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-pipe- ridinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)- etyyli] f enyyli ]sul f amoyyli]bentsoehappo-hydrokloridi, FAB-»·· - · · - MS: 693 (M+H)1.

• · « ... ---------- — • · · · • · « • · · * < i 1 « · · * I · · • ·

« I I

• t 105474 48

Esimerkki 47 3-(p-aminofenyyli)-N-(2-naftyylisulfonyyli)-D-ala-niinin (esimerkki 35a) (0,37 g) suspensioon 20 ml:ssa di- oksaania lisätään 0,45 ml 50-%:ista etyyliglyoksylaatin 5 tolueeniliuosta. Muodostuneeseen liuokseen lisätään 0,3 g 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja seosta hydrataan 6 tuntia huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Katalysaattori suodatetaan pois, suodos haihdutetaan ja jäännös saatetaan reagoimaan samoin kuin esimerkissä 5. Saanto 89 mg N-[p-10 [(R)-2-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamo- yyli] -2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]fenyyli]glysiini-etyyliesteri-hydrokloridia. FAB-MS: 595 (M+H)1.

Esimerkki 48

Analogisesti esimerkin 26 kanssa valmistetaan(R)-N-15 [[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-1,2,3,4-(2-naf- tyyli sulfonyy1i)-3 -i sokinoli inikarboksamidi-hydrokloridi (epimeerit 1:1), [a]58f5 = +76,8° (MeOH, c=0,5 %) , FAB-MS: 506 (M+H) +.

Esimerkki 49 20 Analogisesti esimerkin 5 kanssa valmistetaan (RS)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-3-(o-ami- nobentsoyyli)-2-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-hemi- sulfiitti, FAB-MS: 537 (M+H)1.

. : : Esimerkki 50 25 Analogisesti esimerkin 23 kanssa valmistetaan seu- . raavat yhdisteet: • 1 · a) (S) -N- [ [ (RS) - 1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] - • · β-2-naftyylisulfonamido-y-okso-4-morfoliinibutyramidi-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 531 (M+H)1.

• t · **’ ’ 30 b) (R)-N-[[(RS)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-γ-okso-lH-atsepiinibu-*···1 tyramidi-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 543 (M+H)1.

Ml c) (S) -N- [ [ (RS)-1-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] - « : heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-y-okso-lH-atsokiinibu- ,··. 35 tyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 557 (M+H)1.

• « « * • · · « i i • · · · • · · • »· * · 49 105474

Esimerkki 51 a) 5 g difenyylisulfoni-3-sulfonihapon kaliumsuolaa keitetään palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa tionyylikloridia yön yli. Saostunut aines suodatetaan ja kuivataan, jolloin 5 saadaan 3,2 g difenyylisulfoni-3-sulfonihappokloridia.

b) p-nitro-D-fenyylialaniinin (1,52 g) liuokseen 37 mlrssa dioksaania lisätään 6,7 ml 1-m NaOH-liuosta ja 2,82 g natriumvetykarbonaattia. Tähän liuokseen lisätään a) :n tuotteen liuos 119 ml:ssa dioksaania ja seosta sekoi-10 tetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadetaan jäille ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saadaan 1,75 g 3-(p-nitrofenyyli)-N-[[(m-fenyylisulfonyy-li )fenyyli]sulfonyyli]-D-alaniinia.

15 c) Edellä saadusta haposta saadaan analogisesti esimerkin 6 kohtien e)-g) kanssa (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] -p-nitro-α- [m- (f enyylisulfonyyli) -bentseenisulfonamido]hydrokinnamamidi-hemisulfiittia, FAB-MS: 629 (M+H)*.

20 Esimerkki 52 a) 2,3 g p-nitro-D-fenyylialaniinia suspendoidaan 25 ml:aan dioksaania ja suspensioon lisätään 10 ml 1-m NaOH-liuosta ja 1,7 g natriumvetykarbonaattia. Sitten tiputetaan 2-kloorisulfonyylibentsoehappometyyliesterin 25 (2,6 g) liuos 22 ml:ssa dioksaania ja sekoitetaan 9 tuntia i . huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään 2-m *·« kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaa- • · ninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.

• · ·

Saadaan 3,2 g N-[[o-(metoksikarbonyyli)fenyyli]sulfonyy- • 30 li]-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniinia.

b) a):ssa saatu materiaali liuotetaan 30 ml:aan dimetyy- *···' liformamidia, liuokseen lisätään 5,3 ml heksaaetyleeni- • t · imiiniä ja sitten sekoitetaan 5 tuntia 80 eC:ssa. Reak-j tioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin • i · * 35 ja liuos ravistellaan kerrao 2-m kloorivetyhapon kanssa ja • · kaksi kertaa veden kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan, » · # • · · * * · * · t · • ·« • · 105474 50 haihdutetaan ja jäännös krosatografoidaan silikageelillä, jolloin saadaan 0,9 g N-[ [o-(heksahydro-lH-atsepin-l-yy-1- i)karbonyyli]fenyyli] sulfonyyli]-3-(p-nitrofenyyli)-D-alaniinia.

5 c) Analogisesti esimerkin 5 kanssa kohdassa b) saa dusta materiaalista saadaan (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-pipe-ridinyyli]metyyli]-a- [o-[(heksahydro-lH-atsepin-l-yyli)-karbonyyli]bentseenisulfonamido]-p-nitgrohydrokinnamamidi-hydrokloridi FAB-MS: 614 (M+H) + .

10 Esimerkki 53

Analogisesti esimerkin 53 kanssa valmistetaan seu-raavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(RS)-I-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a- (p-tert-butyylibenseenisulfonamido)-p-nitrohydrokin- 15 namamidi-asetaatti, FAB-1S: 545 (M+H)+.

b) (R)-N-[((RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-p-nitro-α-(bentso[b]tiofeenisulfonamido)hydrokinnamamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 545 (M+H)+.

Esimerkki 54 20 Analogisesti esimerkkien 19a) ja 23 kanssa saadaan (SS,2RS)-N-[ [ (RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-bentsyylioksimetyyli-P-2-naftyylisulfonamido-y-okso-4-mor-foliinibutyramidi-asetaatti, FAB-MS: 651 (M+H)+.

. i Esimerkki 55 25 Esimerkin 54 tuotteen liuos etanoli/l-m HCl-seok- • ( .sessa hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäolles-·»· sa 30 tuntia normaaliolosuhteissa. Saadaan (SS,2RS)-N- • · e ... [[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-hydrok- • ♦ m

Hl simetyyli -β-2-naftyylisulfonamido-γ-okso-4-mor- «•s ’·1 1 30 foliinibutyramidi-hydrokloridia, FAB-MS: 561 (M+H) + .

Esimerkki 56 s1 · *...· A)a) ras-2-(aminometyyli) -4-bentsyylimorfOliini

• M

(23,3 g) liuokseen 250 ml:ssa dioksaania lisätään 27,1 g : di-tert-butyylidikarbonaattia 250 ml:ssa dioksaania ja ’··. 35 seosta sekoitetaan 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten • · «Il » t 4 · · • · · • » » · • · « « ·· • · 51 105474 liuotin haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/etyyliase-taattiseosta (3:1). Tuote kiteytetään uudelleen metyleeni-kloridi/heksaaniseoksesta, jolloin saadaan 25,6 g tert-5 butyyli-ras-[(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli]karba-maattia.

A) a) a) :n tuotteen liuokseen etyyliasetaatin (500 ml) ja etikkahapon (50 ml) seoksessa lisätään 2,6 g Pd/C-katalysaattoria, sitten hydrataan normaaliolosuhteis-10 sa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 230 ml:aan dimetyyli-formamidia. Liuokseen lisätään 46 ml trietyyliamiinia ja 10,8 g forsamidiinisulfonihappoa ja sitä sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haih-15 dutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan tert-butyyli-ras-[(4-amidino-2-mor f o1inyy1i)metyy1i]karbamaa11 ihemi sulfiitti.

A) c) 6,5 g kohdassa b) saatua tuotetta suspen-20 doidaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja suspensioon lisätään O °C:ssa 20 ml TFA:ta. 7 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos haihdutetaan ja atseotropoidaan ety-... leenikloridin ja tolueenin kanssa. Saadaan ras-2-(amino- I < \ metyyli) -4-morfoliinikarboksamidiini-trifluoriasetaatti.

Il* "· 25 B) Analogisesti esimerkin 23 kohtien a)-c) kanssa saadun (S)-P-2-naftyylisulfonamido-ya-okso-4-morfolii- nivoihapon (0,8 g) liuokseen 16 mlrssa dimetyyliformamidia : lisätään 0,76 ml 4-etyylimorfoliinia, 0,89 g bentsotriat- :*·*: sol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonium-heksafluori- 30 fosfaattia ja 1,16 g kohdassa Ac) saatua tuotetta ja seos- .···. ta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sitten • · S·'' reaktioseokseen lisätään 1-m kloorivetyhappoa ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kromatografoidaan RP-18 • # i pylväässä käyttäen eluointiin vesi/asetonitriiliseosta, m 35 jolloin saadaan 0,5 g (S) -N- [ [ (RS) -4-amidino-2-morfolinyy- I I * « · « • * ( I I • « · • · 52 105 474 li] metyyi]-β-2-naftyylisulfonamido-Y-okso-morfoliinibuty-ramidi-hydrokloridia, FAB-MS: 533 (M+H)+.

Esimerkki 57

Analogisesti esimerkin 56 kanssa saadaan: 5 a) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyylimetyyli]- β-2-naftyylisulfonamidoheksahydro-Y-okso-lH-atsepiini-l-butyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 545 (M+H)+.

b) (S)-N-4-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli] heksahydro-P-2-naftyylisulfonamido-Y-okso-l(2H)-atso-10 kiini-1-butyramidi-hydrokloridi, FAB-MS: 559 (M+H)+.

Esimerkki 58

Analogisesti esimerkin 8 kanssa saadaan (R)-N-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-(2-naftyyli-sulfonamido)-2-okso-3-bentsoksatsoliinipropionamidi-tri-15 asetaatti, FAB-MS: 551 (M+H)\

Esimerkki 59

Analogisesti esimerkkien 8 ja 56 kanssa valmistetaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli]-a- 20 2 -naf tyyli sulfonamido-2,3 -diokso-1-indoli inipropionamidi- hydrokloridi, FAB-MS: 565 (M+H) + .

b) (R)-N-[[(RS)-4-amidino-2-morfolinyyli]metyyli]- ,,, a-2-naftyylisulfoamido-2-okso- '3-bentsoksatsoliinipropionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 553 :>'ί 25 (M+H)+.

Esimerkki €0 ':1,Σ A) a) (S) - 3 - aminome tyy 1 i -1 - piper idi inikarboksyy 1 i - « happo-tert-butyyliesterin (esimerkki 6d) (10,0 g) liuok- seen heksaanissa (400 ml) ja vedessä (100 ml) lisätään 30 3,7 g tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 100 ml 1-m .···. NaOH-liuosta. Tähän seokseen tiputetaan 9,3 ml bentsyyli- « « .···. klooriformiaattia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen « Ί1 lämpötilassa. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, pestään : lO-%:isella sitruunahapolla, vedellä ja kyllästetyllä nat-

Ml 35 riusvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan.

« « · • « «

· I

« I I I • « · • 1 53 105474

Saadaan tert-butyyli-(S)-3-[(l-(bentsyylioksi)formamido]-metyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti.

A)b) 11,3 g kohdassa a) saatua tuotetta liuotetaan 120 ml:aan etyyliasetaattia, liuokseen lisätään 4 ®C:ssa 5 120 ml 4-m HCl-etyyliasetaattiliuosta ja liuosta sekoite taan 5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 265 ml:aan dimetyyliform-amidia, liuokseen lisätään 18 ml trietyyliamiinia ja 4,3 g formamidiinisulfonihappoa, seosta sekoitetaan 17 tuntia 10 huoneen lämpötilassa. Liuotin haidutetaan, jäännökseen lisätään 1-m kloorivetyhappoa, seos haihdutetaan jälleen ja jäännös kromatografoidaan Rp-18-pylväässä käyttäen elu-ointiin vesi/asetonitriiliseosta. Saadaan 5,4 g bentsyyli-[ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamaatti-hydro-15 kloridia.

A)c) 6,6 g kohdassa b) saatua tuotetta liuotetaan etanolin (165 ml) ja 1-m kloorivetyhapon (165 ml) seokseen, liuokseen lisätään 1 g Pd/C-katalysaattoria ja seosta hydrataan 2 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodate-20 taan, haihdutetaan ja atseotropoidaan etanolin knssa, jolloin saadaan 4,5 g (S)-l-amidino-3-(aminometyyli)piperi-diini-dihydrokloridia, sp. 252-254 ®C, FAB-MS: 156 (M)1. ... [a]D =-16,9® (c=l,0, vesi).

' B) N-(2-naftyylisulfonyyli)-3-(2,3-diokso-l-in- '· 25 dolinyyli)-D-alaniinin (1,9 g) liuokseen 30 ml:ssa dime- tyyliformamidia lisätään 2,3 ml 4-etyylimorfoliinia, 2,0 g *J": bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fosfonlum- heksafluorifosfaattia ja 1,0 g kohdassa A)c) saatua yhdisti’: tettä, ja seosta sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilas- 30 sa. Reaktioseos haihdutetaan, siihen lisätään 1-m kloori- .···. vetyhappoa, seos haihdutetaan jäälleen ja jäännös kromato- • · .···. grafoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliase- taatti/asetoni/jääetikka/vesiseosta (16:2:1:1). Saadaan i 0,8 g (R)-N-[(S)-l-amidino-3-piperidinyylimetyyli]-a-(2- • « · -* « • · · • · · • · 1 • · · · 1 » · · • i 54 105474 naftyylisulfonamido)-2, 3-diokso-l-indoliinipropionamidi-asetaattia FAB-MS: 563 (M+H)\

Esimerkki 61

Analogisesti esimerkkien 8 ja 60 kanssa saadaan 5 seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a-2-naftyylisulfonamido-2-okso-3-bentsoksatsolidiinipro-pionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 551 (M+H)*.

b) (R)-N-[[S-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-5- 10 bromi-a-2-naf tyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliinipro- pionamidi-tetra-asetaatti, FAB-MS: 643 (M+H)\ c) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]- 5-metyyli-a-2-naftyylisulfonamido-2,3-diokso-l-indoliini-propionamidi-asetaatti, FAB-MS: 577 (M+H)*.

15 d) (R)-N-[[S-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a- [ (p-jodifenyyli )sulfonyyli]-2,3-diokso-l-indoliinipropion-amidi-hydrokloridi, FAB-MS: 639 (M+H)*.

e) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-a- (o-nitrobentseenisulfonamido)-2,3-diokso-l-indoliini-20 propionamidi-hydrokloridi, FAB-MS: 558 (M+H)*.

Esimerkki 62 a) N-a-Z-L-2,3-diaminopropionihapon (15 g) liuokseen 189 ml:ssa 1-m NaOH-liuosta tiputetaan sekoittaen 2-naftyylisulfokloridin (21,4 g) liuos 200 ml:ssa eet-25 teriä. Sekoittamista jatketaan vielä 6 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan jääkylmään 2-m kloorivetyhappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään ve-ϊ,·,ϊ dellä, kuivataan ja haihdutetaan. Kromatografoimalla jään- nös silikageelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridi/-30 metanoli/etikkahapposeosta (94:5:1) saadaan 17,9 g N- [ (bentsyylioksi )karbonyyli ] -3- (2-naf tyylisulf onamido) - ··· .·♦·. 1-alaniinia.

• b) Kohdassa a) saadusta tuotteesta valmistetaan · analogisesti esimerkin 5 menetelmän kanssa bentsyyli-[(S)~ • · · 35 1— C C [(RS )-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli ]karbamoyyli- * • « · « « · «t * » · « 1 · • · « • · 105474 55 2-(2-naftyylisulfonamido)etyylikarbamaatti, FAB-MS: 567 (M+H)\

Esimerkki 63 a) Esimerkin 62b) tuotteen (1,1 g) liuokseen 1-m 5 kloorivetyhapon (22 ml) ja etanolin (11 ml) seoksessa lisätään 0,2 g Pd/C-katalysaattoria, ja seosta hydrataan 5 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,96 g (S)-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-amino-3-(2-naftyylisulfonamido)- 10 propionamidi-hydrokloridia, FAB-MS: 433 (M+H)1.

b) Kohdassa a) saadun tuotteen (0,95 g) liuokseen 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0,24 ml 4-etyyli-morfoliinia ja 0,3 g ftaalihappoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 50 eC:ssa 6 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan ja 15 kromatografoidaan Rp-18-pylväässä käyttäen eluointiin ve- si/asetonitriiliseosta. Saadaan 0,3 g o-[[(S)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]karbamoyyli]-bentsoehappoa, FAB-MS: 581 (M+H)1.

20 Esimerkki 64

Esimerkin 63a) tuotteen (1,4 g) liuokseen 28 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 1,05 ml 4-etyylimorfoliinia, 1,23 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(dimetyyliamino)fos-fonium-heksafluorifosfaattia ja 0,95 g o-(bentsyylioksi)- 25 bentsoehappoa ja seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpö- • · · tilassa. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyy-liasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaniset f aa-sit kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan :T: silikageelillä käyttäen eluointiin etyyliasetaatti/aseto- 30 ni/jääetikka/vesiseosta (16:2:1:1). Saadaan 0,2 g (S)-2- N- [o-(bent syy Iloksi) bent samido] -3-(2-naftyylisulf onamido)- ·· · .···. N-[ [(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli] metyyli] propionamidi- asetaattia, FAB-MS: 643 (M+H)\ • · · • · • · · 1 • · · • · · • · • · · a · · • · 56 105474

Esimerkki 65 a) Analogisesti esimerkin 64 menetelmän kanssa käyttämällä tert-butyyli-(R)-2-piperidiinikarboksyylihap-poa o-(bentsyylioksi)bentsoehapon sijasta saadaan tert- 5 butyyli-(R)-2-[[(S)-l-[[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]-metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]kar-bamoyyli]-1-piperidiinikarboksylaatti-trifluoriasetaatti, FAB-MS: 644 (M+H)\ b) Kohdassa a) saadun tuotteen (300 mg) liuokseen 10 5 ml:ssa etyyliasetaattia lisätään 5 ml 4-m; HCl-etyyli- asetaattiliuosta. 3 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suspensio haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan (R)-N-(S)~1-[[(RS)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli] -2-(2-naftyylisulfonamido)-2-piperidiini-15 karboksamidi-dihydrokloridi, FAB-MS: 544 (M+H)1.

Esimerkki 66

Esimerkin 64 tuotteen (120 mg) liuosta 12 ml:ssa etikkahappoa hydrataan Pd/C-katalysaattorin (50 mg) läsnäollessa 6 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja 20 haihdutetaaa, jolloin saadaan 80 mg (S)-N-[[(RS)-l-amidi-no-3-piperidinyyli]metyyli]-2-(2-hydroksibentsamido)-3-(2-naftyylisulfonamido)propionamidi-asetaattia. FAB-MS: 553 (M+H)\

Esimerkki 67 25 a) Esimerkissä 62a) saatu yhdiste muutetaan analo- gisesti esimerkin 6 kohtien a)-e) kanssa tert-butyyli-(S)-3-[[N-[(bentsyylioksi)karbonyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-do )-l-alanyyli] amino] metyyli] -1-piperidiinikarboksylaatik-si, FAB-MS: 525 (M+H)"Boc.

30 b) kohdassa a) saadun tuotteen (3,0 g) liuosta ,··. 80 ml:ssa etyyliasetaatti/etikkahapposeosta (1:1) hydra- • · .·1·. taan Pd/C-katalysaattorin (0,8 g) läsnäollessa 48 tuntia normaaliolosuhteissa. Seos suodatetaan ja haihdutetaan, • · : jäännös liuotetaan 25 ml:aan dimetyyliformamidia, liuok- 35 seen lisätään 1,6 ml 4-etyylimorfoliinia ja 0,81 g isatso- • · · • · · • · · · • » · • · · • · 57 105474 happoanhydridiä ja seosta sekoitetaan 16 tuntia 80 °C:ssa. Liuotin haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan, ja jäännös kromatogra-5 foidaan silikageelillä käyttäen eluointiin metyleeni-kloridi/etyyliasetaattiseosta (3:1). Saadaan 1,3 g tert-butyyli-(S)-3-[[N-antraniloyyli-3-(2-naftyylisulfonyyli)-L-alanyyli]aminno]metyyli] -1-piperiinikarboksylaattia, FAB-MS: 610 (M+H)+.

10 c) Kohdan c) tuotteesta saadaan analogisesti esi merkin 60 kohtien f)-g) kanssa N-[ (S)-1-[ [ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfon-amido)etyyli]-o-aminobentsamidi-hemisulfiitti, FAB-MS: 552 (M+H)+.

15 Esimerkki 68

Analogisesti esimerkkien 23a)-c) ja 60B) kanssa käyttämällä etyyli-ras-trans-4-metyyli-2-piperidiinikarb-oksylaattia bentsyyliamiinin sijasta saadaan etyyli-(2RS,4R)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyy- 20 li] karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-4-metyyli-2-piperidiinikarboksylaatti-asetaatti (epimeerit 1:1). FAB-MS: 615 (M+H)+.

Esimerkki 69 i · ‘ Käsittelemällä esimerkissä 68 valmistettua yhdis- 25 tettä NaOH-metanoliliuoksella saadaan (2RS, 4R)-1-[N4-([ (S)- l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] -N2- (2-naftyylisulfonyy- *:*” li) -L-asparaginyyli] -4-metyyli-2-piperidiinikarboksyyli- : happo (epimeerit 1:1), FAB-MS: 587 (M+H) + .

• · ·

Esimerkki 70 30 a) D-asparagiinihappo-p-bentsyyliesterin (5 g) ja .···, β-naftyylisulfonyylikloridin (5,07 g) 10 °C:seen jäähdy- • · tettyyn liuokseen 80 ml:ssa dioksaania tiputetaan 10 °C:ssa 22,4 ml 2-m NaOH-liuosta. Sitten reaktioseosta • f : sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja seokseen li- ,,/· 35 sätään tämän jälkeen 25 ml 1-m kloorivetyhappoa. Dioksaani « « · a « * • aa a · i i « • aa • · se 105474 haihdutetaan, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä. Etyyliasetaattifaasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 9,1 g 4-bentsyyli-l-vety-(2-naftyylisulfonyyli)-D-aspartaattia. Rf=0,53 (etyyliase- 5 taatti/jääetikka 0,97:0,03).

b) a):n tuotteeseen 100 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen peräkkäin 3,72 ml Hunig-emästä, 9,67 g bentsotriatsol-l-yylioksitris(disetyyliamino)fosfoniumhek-safuorifosfaattia ja 4,68 g (S)-3-aminometyyli-l-piperi- 10 diinikarboksyylihappotert-butyyliesteriä. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia, sitten siihen lisätään eetteriä ja eetterifaasit pestään vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin eetteri/heksaaniseosta (9:1). Saadaan 15 9,1 g bentsyyli-(R)-3-[[[(S)-1-(tert-butoksikarbonyyli)-3- piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-do)propionaattia. Rf=0,35 (eetteri/heksaani 9:1).

c) b):n tuotteen 3,0 g liuos 60 ml:ssa metanolia hydrataan 10-%:isen Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa huo- 20 neen lämpötilassa ja normaalipainesssa. 8 tunnin kuluttua katalysaattori suodatetaan ja metanoliliuos haihdutetaan. Saadaan 2,38 g (R)-3-[[[(S)-1-(tert-butoksikarbonyyli)-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonami-' 1 do)propionihappoa, Rf=0,8 (etyyliasetaatti).

25 d) Kohdassa c) saadun karboksyylihapon (1 g) liuos 18 ml:ssa metyleenikloridia jäähdytetään -23 °C:seen ja ·;··: siihen lisätään peräkkäin 0,25 ml N-metyylimorfoliinia ja :0,3 ml kloorimuurahaishappoisobutyyliesteriä. Reaktioseos-

• M

ta sekoitetaan -23 °C.-ssa ja siihen 0,36 nl piperidiini-3-30 karboksyylihappoetyyliesteriä. Reaktioseokseen lisätään sitten 100 ml eetteriä. Eetteriliuos pestään 1-m kloorive- * · IV. tyhapolla ja vedellä. Eeetterifaasi kuivataan ja haih- "** dutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyt- ; täen eluointiin etyyliasetaatti/heksaaniseosta (4:1). Saa- 35 daan 917 mg etyyli-(R, S)-1-[ (R)-3-[ [ [ (S)-1-(tert-butok- • · · • · · « · · 105474 59 sikarbonyyli)-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarbok-sylaattia. Rf=0,4 (etyyliasetaatti/heksaani 4:1).

e) kohdassa d) saadun tuotteen (400 mg) liuokseen 5 9,5 ml:ssa metyleenikloridia lisätään sekoittaen 1,2 ml trifluorietikkahappoa. Metyleenikloridi ja trifluorietik-kahappo haihdutetaan sitten 50 °C:ssa. Jäännös liuotetaan metanoliin, metanoliliuokseen lisätään 0,42 ml trietyyli-amiinia ja 150 mg formamidiinisulfonihappoa. Reaktioseosta 10 sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Aina 2 tunnin välein lisätään vielä 3 kertaa kulloinkin 0,09 ml trietyyliamiinia ja 75 mg formamidiinisulfonihappoa. Reak-tioseos haihdutetaan, jäännös lietetään 20 ml:aan Takeda-liuos/etyyliasetaattiseosta (1:1) (Takeda-liuos = etyyli-15 asetaatti/asetoni/vesi/jääetikka 6:2:1:1) ja sakka suoda tetaan. Suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina Takeda-liuos/etyyliase-taattiseosta (1:1). Kromatografiällä saadaan 114 ml etyyli- (RS) -1-[(R)-[[(S)-1-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-20 karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli]-3-pipe- ridiinikarboksylaattiasetaattia. Rf=0,34 MS (EI): 601 (M+H) .

Esimerkki 71

( I T

V ' Analogisesti esimerkin 70 kanssa valmistetaan seu- ( i \'Ί 25 raavat yhdisteet: ·.·,· a) [(R)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- *:·1: metyyli] karbamoyyli] -3- (2-naftyylisulfonamido)propionyy- • ·’· li]-3-piperidinyyli]metyyli-asetaatti, Rf=0,61 (Takeda- liuos), FAB-MS: 601 (M+l) .

i · « 30 b) [(S)-1-[(S)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- . metyyli] karbamoyyli] -3-(2-naftyylisulfonamido)propionyy- li]-3-piperidinyyli]metyyli-p-tosylaatti (1:1), Rf=0,Z9 • · • (Takeda-liuos), FAB-MS: 601 (M+l).

i.i · c) Metyyli-(RS)-1-[ (R)-3-[[[(S)-I-amidino-3-piperi- 35 dinyyli]metyyli]karbamoyyli] -3- (2-naftyylisulfonamaido) - 9 9 9 9 9 9 $ 9 • 99 9 0 9 9 9 9 9 9 9 105474 60 propionyyli]-4-okso-3-piperidiinikarboksylaatti-asetaatti (1:1), Rf=0,27 (Takeda-liuos), FAB-MS: 601 (M+H) + .

d) [(S)-1-((R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]-metyyli]karbamoyyli]-(2-naftyylisulfonamido)asetyyli]-3- 5 piperidinyylilmetyyliasetaatti-asetaatti, Rf=0,29 (Takeda- liuos), FAB-MS: 601 (M+l).

e) [(R)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- metyyli]-(2-naftyylisulfonamido)asetyyli]-3-piperidinyy-li]metyyliasetaatti-asetaatti, Rf=0,35 (Takeda-1iuos), 10 FAB-MS: 601 (M+l).

f) dietyyli-(RS)-1-[(R)-3-[[(S)-l-amidino-3-piperi-dinyyli] metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)-propionyyli]-3-piperidiinikarboksamidi-asetaatti, Rf=0,3 (Takeda-1iuos), FAB-MS: 628 (M+l).

15 g) [(S)-1-[(S)-3-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]- metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli ]- 3-piperidinyyli]metyyli -isobutyraatti-asetaatti, Rf=0,43 (Takeda-liuos), MS (EI): 629 (M+l).

h) [ (S)-1- [ (S)-3-[[ [ (S)-1-amidino-3-piperidinyyli] - 20 metyyli]karbamoyyli]-3-(2-naftyylisulfonamido)propionyyli] -3-piperidinyyli]metyylibutyraatti-asetaatti. Rf=0,47 (Takeda-liuos), FAB-MS: 629 (M+l).

i) Etyyli-(3R,4R)-4-asetoksi-l-[(R)-3-[[[(S)-1-ami- ' . dino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-3 -(2-naftyy- ' 25 lisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarboksylaatti-

Se:‘: asetaatti (1:1), Rf=0,21 (Takeda-liuos), FAB-MS: 659 ·;··: (M+l) .

. j) Etyyli - (3S, 4S) -4-asetoksi-l - [ (R) -3 -[[[(S) -1-ami- ·· · dino-3-piperidinyyli]metyyli] karbamoyyli] -3-(2-naftyy- 30 lisulfonamido)propionyyli]-3-piperidiinikarboksylaatti- ... asetaatti (1:1), Rf=0,24 (Takeda-liuos), FAB-MS: 659 • · (m+d .

• · ’j1' Tuotteiden a) , b) , 8) ja h) valmistuksessa käyte- \\\ tään D-asparagiinihappo-p-bentsyyliesterin (esimerkki 70a) 35 sijasta S-asparagiinihappo-P-bentsyyliesteriä.

« · · •

V

4 < I

I 4 ·

« · B

61 105474

Yhdisteiden a), b), d), e), i) ja j) valmistuksessa käytettävät välituotteet syntetisoidaan seuraavalla menetelmällä: 2.0 g(S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyy- 5 lihappio-tert-butyyliesteriä tai vastaavasti (R)-3-hydrok- simetyyli-l-piperidiinikarboksyylihappo-tert-butyylieste-riä sekoitetaan yhdessä etikkahapoanhydridin (0,88 ml), dimetyyliaminopyridiinin (26,3 mg) ja pyridiinin (3,0 ml) kanssa 30 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään sitten eet-10 teriä, eetterifaasi pestään 20-%:isella sitruunahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla ja vedellä. Eetterifaasi kuivataan ja haihdutetaan, saatu tuote (2,44 g, Rf=0,85, eetteri) liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja liuokseen lisätään 12 ml trifluorietikkahappoa. Reak-15 tioliuosta sekoitetaan 30 minuuttia, sitten se haihdutetaan kuiviin. (S)- tai vastaavasti (R)-3-asetoksime-tyyli-l-piperidiini-trifluorietikkahapposuolaa (Rf=0,14, Takeda-liuos) käytetään yhdisteen d) valmistuksessa ekvi-valenttisen määrän kanssa trietyyliamiinia.

20 Esimerkkien g) ja h) synteesissä käytetyt välituot teet valmistetaan seuraavasti: 3.0 g:aan (S)-3-hydroksimetyyli-l-piperidiini- karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä lisätään 170 mg dime-tyyliaminopyridiiniä ja 3,4 ml pyridiiniä. Seokseen tipu- f i < , 25 tetaan 1,66 ml isovoihappokloridia. Reaktioseos haih- I i < dutetaan, jäännökseen lisätään eetteriä ja eetterifaasi * · · ’···] pestään peräkkäin 20-%:isella sitruunahapolla, vedellä, * ’ natriumvetykarbonaättiliuoksella ja vielä vedellä. Eette- rifaasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan • · · · 30 3,9 g (S)-3-isobutyroksimetyyli-l-piperidiinikarboksyyli- happo-tert-butyyliesteriä, Rf=0,87 (eetteri). 3,09 g tätä esteriä liuotetaan 80 ml:aan metyleenikloridia ja liuok- • · · ·**’; seen lisätään 20 ml trifluorietikkahappoa. 30 minuutin • · · . sekoittamisen jälkeen liuos haihdutetaan. Jäännökseen li- « · · ·;;/ 35 sätään 30 ml metyleenikloridia ja sitten tipoittain kyl- • · • « • l· • · · « · · • · « 62 105474 lästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla, metyleenikloridiuutteet kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 2,82 g (S )-3-isobutyroksime-tyyli-l-piperidiini-trifluorietikkahapposuolaa, Rf= 0,4 5 (Takeda-liuos).

(S) -3-butyroksimetyyli-l-piperidiini-trif luorietik-kahapposuola saa{aan samalla menetelmällä, Rf=0,4 (Takeda-liuos ).

Esimerkki 72 10 a) Glysiini-tert-butyyliesteri-hydrokloridin (6,91 g) ja naftaleeni-2-sulfokloridin (12,1 g) seokseen 70 ml:ssa metyleenikloridia tiputetaan 14,4 ml trietyyli-amiinia. Sitten reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a eetteriä. Orgaaninen faasi pestään 1-m kloorivetyhapolla ja 15 vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jäännös lietetään eetteriin ja suodatetaan. Kiteet kuivataan, jolloin saadaan 11,57 N(2-naftyylisulfonyyli)glysiini- tert-butyyliesteriä. Rf=0,49 (eetteri/heksaani 2:1).

b) 1 g a):n tuotetta, 923 mg dansyylikloridia, 20 0,48 ml trietyyliamiinia ja 418 mg dimetyyliaminopyridii- niä lisätään 10 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitetaan. Reaktioseokseen lisätään 100 ml eetteriä, ja orgaaninen faasi pestään 1-m kloorivetyhapolla ja vedellä. Liuos kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 1,67 g N- , 25 [ [5-( dimetyyliamino )-l-naftyyli] sulfonyyli]-N-( 2-naf tyy- < « » *· 1· lisulfonyyli)glysiiniä. Rf1 0,33 (metyleenikloridi/heksaa- :···:# ni 9:1).

* 1 c) b):n tuotteen liuokseen 17 ml:ssa metyleeni- 9 kloridia johdetaan 0-5 eC:ssa HCl-kaasua. Reaktioliuos • 1 · V: 30 haihdutetaan, jolloin saadaan 1,7 g karboksyylihappoa,

Rf=0,72 (etyyliasetaatti/jääetikka 97:3). Tämän tuotteen liuokseen 17 ml:ssa metyleenikloridia lisätään huoneen • · « lämpötilassa 844 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC).

• · · .·. Sitten lisätään 877 mg (S)-3-aminometyyli-l-piperidiini- t 1 » *·· ' 35 karboksyylihappo-tert-butyyliesteriä liuotettuna 3 ml:aan • · • · · · · • ♦ · 9 ♦ · « 1 • ♦ · « · · • · 63 105474 metyleenikloridia. Reaktioseos suodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/eetteriseosta (9:1). Saadaan 0,82 g tert-butyyli-(S)-3-[[N—[[5-(dimetyyliamino-l-5 naftyyli]sulfonyyli]-N-(2-naftyylisulfonyyli)glysinyyli]- amino]metyyli]-1-piperidiinikarboksylaattia. Rf=0,2 (mety-leenikloridi/eetteri 9:1). Saatu yhdiste (0,82 g) muutetaan analogisesti esimerkin 70e) kanssa N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-[ [ [5-(dimetyyliamino )-l-naftyy-10 li]sulfonyyli]-(2-naftyylisulfonyyli)amino]asetamidi-ase- taatiksi (316 mg). Rf=0,46 (Takeda-liuos), FAB-MS: 637 (M+l).

Esimerkki 73

Analogisesti esimerkin 30 kanssa käyttäen kuitenkin 15 fenyyliglyoksaalihapon (esimerkki 30g) sijasta vastaavasti 2-tienyyliglyoksaalihappoa, bentsoehappoa tai bentsyyli-klooriformiaattia, saadaan seuraavat yhdisteet: a) (R)-N-[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)-3-(a-okso-2-tiofeeniasetamido)- 20 propionamidi-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 571 (M+H)\ b) N-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli ] karbamoyy li] -2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]bentsami-di-p-tolueenisulfonaatti (1:1), FAB-MS: 537 (M+H)1.

, 25 c)Bentsyyli-[(R)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyy- '· .1 li]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido]metyyli]- • · · *···[ karbamaatti-asetaatti (1:1), FAB-MS: 567 (M+H)1.

' 1 Esimerkki 74

Esimerkin 27 tuotteesta saadaan käsittelemällä ’ 30 NaOH-vesiliuoksellao-[[(R)-a-[[[(RS)-l-amidino-3-piperi- dinyyli]metyyli]karbamoyyli] -p-nitrofenetyyli] sulfamoyyli- ·1”: bentsoehappo, FAB-MS: 533 (M+H)1.

• · « .···. Esimerkki 75

Analogisesti esimerkkien 63 ja 69 kanssa saadaan « « · • ·; : 35 (R) -4- [ (S) -3- [ [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli] kar- · • · • · · « 1 1 I 1 1 • · · 1 1 • · · 105474 64 bamoyyli]-2-( 2-naftyylisulfonamido )propionyyli]heksahydro-1,4oksatsepiini-3-karboksyylihappo, FAB-MS: 589 (M+H)1. Esimerkki 76

Analogisesti esimerkin 52 kanssa (käyttäen kuiten-5 kin 2-naftyylisulfokloridia) ja esimerkin 60 kanssa saadaan p-[(RS)-2-[[[(S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]-karbamoyyli] -2-(2-naftyylisulfonamido) etyyli ]bentsoehappo, FAB-MS: 538 (M+H)\

Esimerkki 77 10 Analogisesti esimerkin 43 kanssa saadaan 4'-[(R)- 2- [ [ [ (S)-l-amidino-3-piperidinyyli]metyyli]karbamoyyli]-2-(2-naftyylisulfonamido)etyyli]sukkinalidihappo, FAB-MS: 535 (M+H)\

Käyttäen kaavan I mukaista yhdistettä, sen solvaat-15 tia tai sen suolaa vaikuttavana aineena voidaan sinänsä tunnetulla tavalla valmistaa farmaseuttisia preparaatteja, esim. tabletteja ja kapseleita seuraavilla koostumuksilla: Esimerkki A

Tablettia kohti (mg) 20 Vaikuttava aine 200

Mikrokiteinen selluloosa 155

Maissitärkkelys 25

Talkki 25

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 20 25 425 mg • · · • · • · 1

**··] Esimerkki B

’ ' Kapselia kohti (mg)

Vaikuttava aine 100,0 V : 30 Maissitärkkelys 20,0

Maitosokeri 95,0

Talkki 4,5 • · ·

Magnesiumstearaatti 220,0 mg • · · • · I · · * 1 · · IM « · • · • · · * • · · (Il • · · « (Il • I» • ·

Claims (2)

1. 65 105474 Patenttivaatimus Välituotteina käytettävät yhdisteet, joilla on kaava III
2. 5. T—V N_M MU Y 111 NH io ja niiden suolat, jossa kaavassa L on NH tai O ja T on CH2 tai O. 4 « · « · * • · • · • · * • · * • · 9 • · « « · • · · • · · • · · • • · · • · · • · • · rt* i f · 4 · · f I · * f · « · • · · « « * • · · * · · 4 4 · • 4 4 66 105474 Föreningar med formeln III, som kan användas som mellanprodukter 5 V_N NHZ III Y NH 10 och salter av dessa, I vilken formel L är NH eller 0, och T är CH2 eller 0. Ill I · « I I t t • · · • · · a · · • a a • • · • · a • · · • · · a a a • · · • · · t « · a • · • · a t a i « c T « II· 1 « · I I I III * I · a • « 0 a « · a a a • I · a · · « « a a » 0. a • a · • a