KR20020016942A - 디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도 - Google Patents

디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 M이 하기 중심 형성 블록(a)인 하기 화학식(I)의 화합물을 신규한 효과적인 트립타제 억제제로서 제공한다.
화학식 I
화학식 a

Description

디아조신-디온 유도체 및 이것의 트립타제 억제제로서 용도{DIAZOCIN-DIONE DERIVATIVES AND THEIR USES TRYPTASE INHIBITORS}
국제 출원 WO 95/32945호, WO 96/09297호, WO 98/04537호, WO 99/12918호 및 WO 99/24395호에는 트립타제 억제제로서 유용한 저분자량 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 의약품을 제조하기 위한 약학 산업에서 사용되는 신규한 트립타제 억제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 이하 상세한 설명에 서술되어 있는 하기 화학식 I의 화합물이 놀랄만하고 매우 유리한 특성들을 갖는다는 것을 밝혀 내었다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염을 제공하고, 단 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 2개의 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외된다.
상기 식 중,
A1 및 A2는 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -NH-, -O-(산소), -S-(황), -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
A3 및 A4는 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 결합이거나, 또는 하기 기들로 이루어진 군 중에서 선택되며,
E는 -O-(산소), -S-(황) 또는 -CH2-(메틸렌)이고,
G는 -O-(산소) 또는 -CH2-(메틸렌)이며,
T는 -C(O)-기 또는 결합이고,
A5 및 A6은 동일하거나 상이하며, -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- 또는 결합이고,
M은 하기의 중심 형성 블록(center building block)이며,
K1은 -B7-(C(O))m-B9-X1, -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이고,
K2는 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이며,
B1, B2, B3, B4, B5 및 B6은 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
B7, B8, B9, B10, B11 및 B12은 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
m은 0 또는 1이고,
p는 0 또는 1이며,
X1 및 X2는 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
R8은 (C1-C4)알킬이고,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, 하나 이상의 고리상 질소를 함유하는 (C4-C11)헤테로아릴 라디칼 또는 (C2-C7)헤테로시클로알킬 라디칼이고,
Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하며, (C5-C12)아릴렌, (C5-C12)헤테로아릴렌, (C3-C8)시클로알킬렌 또는 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌이고,
각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 카르복실 또는 아미노카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해부분이 부가적으로 치환될 수 있으며,
말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개, 바람직하게는 25개 내지 40개의 결합이 존재해야 한다.
(C1-C4)알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부틸 라디칼, 이소부틸 라디칼, s-부틸 라디칼, t-부틸 라디칼, 프로필 라디칼, 이소프로필 라디칼, 에틸 라디칼 및 메틸 라디칼이 있다.
(C1-C4)알콕시는 산소 원자 이외에도 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 부톡시 라디칼, 이소부톡시 라디칼, s-부톡시 라디칼, t-부톡시 라디칼, 프로폭시 라디칼, 이소프로폭시 라디칼, 바람직하게는 에톡시 라디칼 및 메톡시 라디칼이 있다.
(C1-C4)알콕시카르보닐은 상기 언급한 (C1-C4)알콕시 라디칼 중 하나가 결합되어 있는 카르보닐기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 메톡시카르보닐[CH3O-C(O)-] 라디칼 및 에톡시카르보닐[CH3CH2O-C(O)-] 라디칼이 있다.
(C1-C4)알콕시카르보닐옥시는 상기 언급한 (C1-C4)알킬 라디칼 중 하나가 결합되어 있는 카르보닐옥시기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 아세톡시[CH3C(O)-O-] 라디칼이 있다.
본 발명의 목적을 위해, 할로겐은 브롬, 염소 및 불소이다.
(C1-C4)알킬렌은 직쇄형 또는 분지쇄형 (C1-C4)알킬렌 라디칼, 예를 들면 메틸렌(-CH2-) 라디칼, 에틸렌(-CH2-CH2-) 라디칼, 트리메틸렌(-CH2-CH2-CH2-) 라디칼, 테트라메틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-) 라디칼, 1,2-디메틸에틸렌[-CH(CH3)-CH(CH3)-] 라디칼, 1,1-디메틸에틸렌[-C(CH3)2-CH2-] 라디칼, 2,2-디메틸에틸렌[-CH2-C(CH3)2-] 라디칼, 이소프로필리덴[-C(CH3)2-] 라디칼 또는 1-메틸에틸렌[-CH(CH3)-CH2-] 라디칼을 나타낸다.
m이 0인 경우, -(C(O))m-기는 결합이다.
p가 0인 경우, -(C(O))m-기는 결합이다.
(C4-C11)헤테로아릴은 4개 내지 11개의 탄소 원자 및 1개 이상의 고리상 질소 원자를 함유하는 (필요한 경우 치환되어 있는) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소를 나타내고, 또한 1개 이상의 탄소 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 고리상 헤테로원자에 의해 치환될 수 있다. 바이사이클의 경우, 하나 이상의 고리가 방향족이다. 언급할 수 있는 예로는 피리드-4-일, 피리드-3-일, 피리미딘-5-일, 이미다졸-1-일 및 벤즈이미다졸-5-일이 있다.
(C2-C7)헤테로시클로알킬은 2개 내지 7개의 탄소 원자 및 1개 이상의 고리상 질소 원자를 함유하는 (필요한 경우 치환되어 있는) 모노시클릭 포화 또는 부분 포화 탄화수소를 나타내고, 또한 1개 이상의 탄소 원자는 O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 고리상 헤테로원자에 의해 치환될 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 및 모르폴린-2-일이 있다.
(C5-C12)아릴렌은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 (필요한 경우 치환되어 있는) 2 원자가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 바이시클릭 방향족 탄화수소 라디칼의 경우, 하나 이상의 고리가 방향족이다. 상기 자유 원자가는 방향족 고리에 모두 또는 비향족 고리에 모두 위치하거나, 또는 방향족 고리에 하나와 비방향족 고리에 하나가 위치할 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-나프틸렌 및 2,6-나프틸렌이다.
(C5-C12)헤테로아릴렌은 1개 내지 4개의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 치환되어 있는 상기 정의한 바와 같은 아릴렌기를 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 2,5-푸릴렌, 2,5-피롤릴렌, 4,2-피리딜렌, 5,2-피리딜렌, 2,5-인돌릴렌, 2,6-인돌릴렌, 3,5-인돌릴렌, 3,6-인돌릴렌, 3,5-인다졸릴렌, 3,6-인다졸릴렌, 2,5-벤조푸라닐렌, 2,6-퀴나졸리닐렌 및 4,2-티아졸릴렌이 있다.
(C3-C8)시클로알킬렌은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 (필요한 경우 치환되어 있는) 2 원자가 모노시클릭 포화 또는 부분 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 1,3-시클로펜틸렌 라디칼, 1,3-시클로헥실렌 라디칼,및 바람직하게는 1,4-시클로헥실렌 라디칼이 있다.
(C3-C8)헤테로시클로알킬렌은 1개 내지 3개의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로원자에 의해 치환되어 있는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬렌 라디칼을 나타낸다. 언급할 수 있는 예로는 1,4-피페리디닐렌 라디칼, 1,4-피페라지닐렌 라디칼, 2,5-피롤리디닐렌 라디칼, 4,2-이미다졸리디닐렌 라디칼, 및 바람직하게는 4,1-피페리디닐렌 라디칼이 있다.
X1기 및 X2기는 아미노, 아미노카르보닐, 아미디노 및 구아니디노를 의미하는 것이 바람직하다.
정의에 의하면, Z1기 및 Z2기는 각각 B9기와 B11기 사이에 위치하고(-B9-Z1-B11-), B10과 B12 사이에 위치한다(-B10-Z2-B12-). 따라서, 예로 언급할 수 있는 2 원자가 군(예컨대, 2,6-인돌릴렌)에 있어서, 제1 원자가는 B9기와 B10기 각각에 대한 결합 위치를 나타내고, 제2 원자가는 B11기 및 B12기 각각에 대한 결합 위치를 나타낸다.
정의에 의하면, M, A3, A4, X1 및 X2는, 예를 들면 하기와 같은 화학식들을 함유한다.
식 중, 한쪽 측쇄 상에 결합되어 있지 않은 결합은 형성 블록이 그 위치에서분자의 나머지 부분에 결합되어 있다는 것을 의미한다. 양쪽 측쇄 상에 결합되어 있지 않은 결합은 형성 블록이 분자의 나머지 부분에 결합되어 있을 수 있는 복수개의 부위를 갖는다는 것을 의미한다.
본 명세서의 문맥에 있어서, "말단 질소 원자"라는 용어는 각 경우에 있어서 X1, X2, Y1 및 Y2로 표시되는 기들 내에 있는 질소 원자를 의미한다.
X1기 또는 X2기가 단지 1개의 질소 원자만을 함유하는 경우, 이 질소 원자가 말단 질소 원자이다.
X1기 또는 X2기가 복수개의 질소 원자를 함유하는 경우, B9(B11)기 또는 B10(B12)기에 대한 결합이 확립되어 있는 원자로부터 가장 멀리에 위치하는 질소 원자가 말단 질소 원자이다.
Y1기 또는 Y2기가 단지 1개의 질소 원자를 함유하는 경우, 이 고리상 질소 원자가 말단 질소 원자이다.
Y1기 또는 Y2기가 복수개의 질소 원자를 함유하는 경우, B9기 또는 B10기에 대한 결합이 확립되어 있는 원자로부터 가장 멀리에 위치하는 고리상 질소 원자가 말단 질소 원자이다.
본 발명에 따르면, X1(Y1) 또는 X2(Y2)로서 정의된 기 내의 말단 질소 원자들로서 작용하는 질소 원자들 사이의 직접 경로는 말단 질소 원자들 사이의 가능한 최단 연결을 나타내는 결합들을 계수함으로써 얻어지는 결합 갯수인 것으로 간주된다.
하기의 예는 2개의 말단 질소 원자 사이의 직접 경로 상에서의 결합 갯수의측정을 예시하기 위한 것이다.
여기서, 직접 경로는 34개의 결합을 포함한다.
화학식 I의 화합물에 적당한 염은 치환도에 따라 모든 산 부가염이거나 또는 염기와의 모든 염이다. 특히 언급할 만한 것으로는 약학 분야에서 관용적으로 사용되는 무기산 및 유기산의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다. 한편, 이들 염으로는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우린산, 말산, 푸말산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산(embonic acid), 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토에산과 같은 산과의 수용성 및 불수용성 산 부가 염이 적당하고, 여기서 산은 일염기산 또는 다염기산이 관련되어 있는지의 여부에 따라, 그리고 원하는 염이 무엇인지의 여부에 따라 동몰 정량 비율 또는 이와는 상이한 비율로 염 제조에 사용된다.
다른 한편으로는 염기와의 염도 적당한다. 언급할 수 있는 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨) 염 또는 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 티탄 염, 암모늄 염, 메글루민 염 또는 구아니디늄 염이 있으며, 여기서도 마찬가지로 염기는 동몰 정량 비율 또는 이와는 상이한 비율로 염 제조에 사용된다.
예를 들면 공업적 규모의 본 발명에 따른 화합물의 제조 시에 공정 생성물로서 초기에 얻을 수 있는 약리학적으로 허용 불가능한 염은 당업자에게 알려진 공정들에 의해 약리학적으로 허용 가능한 염으로 전환된다.
본 발명에 따른 화합물 및 이것의 염은, 예를 들면 결정 형태로 분리되는 경우에도 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다는 점이 당업자에게 알려져 있다. 그러므로, 또한 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 포함하고, 또한 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물도 포함한다.
강조하고자 하는 화학식 I의 화합물은,
A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 결합이거나, 또는 하기 기들로 이루어진 군 중에서 선택되고,
E가 -O-(산소), -S-(황) 또는 -CH2-(메틸렌)이며,
T가 -C(O)-기 또는 결합이고,
A5 및 A6이 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- 또는 결합이며,
M이 하기의 중심 형성 블록이고,
K1이 -B7-(C(O))m-B9-X1, -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
K2가 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
B1, B2, B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이고,
B7, B8, B9, B10, B11 및 B12가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이고,
m이 0 또는 1이며,
p가 0 또는 1이고,
X1 및 X2가 동일하거나 상이하며, 하기 기들 중에서 선택되고,
R8이 (C1-C4)알킬이며,
Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하고, 피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-이미다졸린-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리드-4-일, 피리드-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 인돌-3-일, 벤즈이미다졸-4-일 또는 벤즈이미다졸-5-일이며,
Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하고, 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,4-피페라지닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피롤리디닐렌, 4,2-이미다졸리디닐렌, 2,5-푸릴렌, 2,5-피롤릴렌, 4,2-피리딜렌, 5,2-피리딜렌, 2,5-인돌릴렌,2,6-인돌릴렌, 3,5-인돌릴렌, 3,6-인돌릴렌, 3,5-인다졸릴렌, 3,6-인다졸릴렌, 2,6-퀴놀리닐렌, 2,5-벤조푸라닐렌 또는 4,2-티아졸릴렌이며,
각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 카르복실 또는 아미노카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 및 3개의 치환체에 의해 부분이 부가적으로 치환될 수 있으며,
말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개, 바람직하게는 25개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염이고, 단 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 2개의 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외된다.
강조하고자 하는 화학식 I의 화합물의 한 실시양태는,
A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-NH-, -C(O)- 또는 결합이며,
A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, 하기 기들로 이루어진 군 중에서 선택되고,
T가 -C(O)-기 또는 결합이며,
A5 및 A6이 동일하거나 상이하고, -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 -NH-C(O)-NH-이며,
M이 하기 중심 형성 블록이고,
K1이 -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
K2가 -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
B1 및 B2가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C3)알킬렌이고,
B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이고,
B11 및 B12가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
m이 0이며,
p가 0이고,
X1 및 X2가 동일하거나 상이하며, 하기 기들 중에서 선택되고,
Y1 및 Y2가 이미다졸-1-일이며,
Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하고, 5,2-피리디닐렌, 6-메틸-5,2-피리디닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 3,6-인다졸릴렌, 3,6-인돌릴렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥실렌이며,
말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개, 바람직하게는 25개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염이고, 단 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외된다.
강조하고자 하는 화학식 I의 화합물의 또다른 실시양태는,
A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, 1,4-피페라지닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-페닐렌 또는 결합이며,
A5 및 A6이 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 -NH-C(O)-NH-이며,
M이 하기의 중심 형성 블록이고,
K1이 -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
K2가 -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
B1 및 B2가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C3)알킬렌이고,
B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
B11 및 B12가 동일하거나 상이하고, 결합 또는 메틸렌이며,
m이 0이고,
p가 0이며,
X1 및 X2가 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
Y1 및 Y2가 이미다졸-1-일이고,
Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 5,2-피리디닐렌, 6-메틸-5,2-피리디닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 3,6-인다졸릴렌, 3,6-인돌릴렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥실렌이고,
말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개, 바람직하게는 25개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염이고, 단 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은,
-B1-A1-B3-A3-B5-A5- 및 -B2-A2-B4-A4-B6-A6-이 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택된 기이며,
M이 하기 중심 형성 블록이고,
K1이 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
K2가 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
B11 및 B12가 메틸렌이며,
m이 0이고,
p가 0이며,
X1 및 X2가 아미노이고,
Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인 화합물 및 이들 화합물의 염이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은,
1,5-비스-{2-[4-[(4-아미노메틸벤질아미노카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온,
1,5-비스-{2-[4-(3-(4-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,5-디온,
1,5-비스-{2-[4-(3-(3-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온,
1,5-비스-{2-[4-(2-(4-아미노메틸페녹시)아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온, 및
이들 화합물의 염이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 2 원자가 형성 블록(M, A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, Z1 및 Z2)으로부터 구조화된다. 원칙상, 상기 화합물은 이들 형성 블록 중 어느 하나를 출발 물질로 하여합성할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 주로 대칭형으로 구조화되는 경우, 합성은 중심 형성 블록 M로 개시하는 것이 바람직하고, 한편 화학식 I의 화합물이 주로 비대칭으로 구조화되는 경우, 합성은 말단기 K1 또는 말단기 K2 중 하나로 개시하는 것이 유리할 수 있다.
여기서, 형성 블록들은 당업자에게 자체적으로 알려진 항상 동일한 패턴을 이용하여 연결한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은, 블록을 구조화하거나, 또는 추후에 완전한 분자를 제공하기 위해 결합될 수 있는 몇 개의 개별 형성 블록으로 이루어진 비교적 큰 단편을 초기에 구조화하여 형성 블록을 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 개별 형성 블록이라고 추정할 수 있는 의미가 있기 때문에, 아미노 가교[-NH-], 에테르 가교[-O-], 티오에테르 가교[-S-], 케토 가교[-C(O)-], 설포닐 가교[-S(O)2-], 에스테르 기교[-O-C(O)-, -C(O)-O-], 아미드 가교[-C(O)-NH-, -NH-C(O)-], 설폰아미드 가교[-SO2-NH-, -NH-SO2-], 카르바메이트 가교[-NH-C(O)-O-, -O-C(O)-NH-], 카르바미드 가교[-NH-C(O)-NH-] 또는 카르보네이트 가교[-O-C(O)-O-]가 화학식 I의 화합물 내에 존재한다.
이러한 가교를 제조하는 방법은 자체적으로 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 제조에 적당한 방법 및 출발 물질은, 예를 들면 문헌[March, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 제3판, 1985, John Wiley & Sons]에 기재되어 있다.
에테르 가교 및 티오에테르 가교는, 예를 들면 윌리암슨의 방법에 의해 제조할 수 있다.
케토 가교는, 예를 들면 1,3-디클로로아세톤과 같은 비교적 큰 형성 블록의 성분으로서 도입할 수 있다.
설포닐 가교는, 예를 들면 티오에테르 가교의 산화에 의해 얻을 수 있다.
에스테르 가교를 제조하기 위한 다수의 방법이 공지되어 있다. 본 명세서에서 언급할 수 있는 예로는 바람직하게는 H2SO4또는 p-톨루엔설폰산을 촉매로서 사용하는 산과 알콜과의 반응, 또는 예를 들면 분자체 또는 카르보디이미드와 같은 탈수화제의 첨가 하의 산과 알콜과의 반응이 있다. 또한, 아실 클로라이드와 알콜과의 반응도 본 명세서에 언급할 수 있다.
또한, 아미드 가교를 제조하기 위한 다수의 방법도 공지되어 있다. 본 명세서에서 언급할 수 있는 예로는 아실 클로라이드와 1차 아민 또는 2차 아민과의 반응이 있다. 또한, 펩티드 화학을 위해 개발되고 있는 방법들도 모두 언급할 수 있다. 따라서, 설포닐 클로라이드와 1차 아민 또는 2차 아민으로부터 설폰아미드 가교를 구조화할 수 있다.
카르바메이트 가교는, 예를 들면 클로로포르메이트를 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 부분에 대한 클로로포르메이트는 알콜과 포스겐으로부터 합성할 수 있다. 카르바메이트 가교를 구조화하기 위한 또다른 방법은 알콜을 이소시아네이트에 첨가하는 반응이다.
카르바메이트 가교와 유사하게, 클로로포르메이트를 (아민 대신에) 알콜과 반응시킴으로써 카르보네이트 가교를 제조할 수도 있다.
카르바미드 가교는, 예를 들면 이소시아네이트를 아민과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1을 이용하는 예시적인 방식으로 도시할 수 있다. 화학식 I의 다른 화합물은 이와 유사하게 제조하거나, 또는 당업자에게 자체적으로 공지된 상기 언급한 방법들을 이용하여 제조할 수 있다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물에 대한 합성 예를 도시한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물을 유도화에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다. 따라서, 예를 들면, 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬렌의 형성 블록을 갖는 화학식 I의 화합물은 산화 반응에 의해 상응하는 N-옥사이드로 전환할 수 있다.
상기 N-산화 반응은, 예를 들면 실온에서 메탄올 중의 과산화수소 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 당업자에게 마찬가지로 알려져 있는 방식으로 수행한다. 이 공정을 수행하기 위한 특정한 경우에 있어서 요구되는 반응 조건은 전문 지식을 구비하고 있는 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 출발 물질 또는 중간체 상에 다수의 반응 중심이 존재하는 경우, 원하는 반응 중심에서 반응이 특이적으로 이루어질 수 있도록 보호기에 의해 일시적으로 하나 이상의 반응 중심을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 점은 당업자에게 공지되어 있다. 다수의 입증된 보호기의 용도에 관한 상세한 설명은, 예를 들면 문헌[T.W. 그리네, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 물질의 분리 및 정제는, 예를 들면 감압 하에 용매를 증류하여 제거하고, 형성된 잔류물을 적당한 용매로 재결정화시키거나, 또는 그 잔류물을 관용적인 정제 방법들 중 하나의 방법, 예를 들면 적당한 지지체 재료 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 처리하는 등의 자체 공지된 방식으로 수행한다.
염은 원하는 산 또는 염기를 함유하거나, 또는 원하는 산 또는 염기가 나중에 첨가되는 적당한 용매(예, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 염화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올) 중에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻어진다. 염은 부가 염을 위해 비용매(nonsolvent)를 사용하여 여과, 재침전, 침전시키거나, 또는 용매를 증발시킴으로써 얻는다. 얻어진 염은 알칼리화 또는 산성화에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있고, 또한 이 유리 화합물은 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 약리학적으로 허용 불가능한 염은 약리학적으로 허용 불가능한 염으로 전환할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제약하는 일 없이 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 마찬가지로, 화학식 I의 화합물은 제법이 명료하게 상세히 설명되어 있지만, 유사한 방식으로 또는 관용적인 공정 기법을 이용하는 당업자에게 자체적으로 친숙한 방식으로 제조할 수 있다.
하기 실시예에 있어서, 여러 약어 중 RT는 실온을 의미하고, h는 시간을 의미하며, min.은 분을 의미하고, DMF는 디메틸포름아미드를 의미하며, HBTU는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다. 실시예에서 언급된 화합물 및 이것의 염은 본 발명의 바람직한 대상이다.
최종 생성물:
실시예 1
1,5-비스-{2-[4-(4-아미노메틸벤질아미노카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드
1,5-비스-{2-[4-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸벤질아미노카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온(출발 물질 A1) 0.2 g을 디클로로메탄 2 ml에 현탁시킨 후, 트리플루오로아세트산 2 ml와 혼합하였다. 이 혼합물을 실온(RT)에서 밤새 교반한 후, 디옥산 중의 HCl 용액 2 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 2회 분쇄하고, 용매를 경사 분리하였다. 이어서, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이로써, 융점(m.p.)이 90℃(분해)인 표제 화합물 0.17 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 719 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
실시예 2
1,5-비스-{2-[4-(3-(4-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드
표제 화합물은 디클로로메탄 2 ml/트리플루오로아세트산 2 ml 중의 1,5-비스-{2-[4-(3-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸)퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온(출발 물질 B1) 0.08 g으로 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 생성량은 0.055 g이고, 질량 스펙트럼은 717 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
실시예 3
1,5-비스-{2-[4-(3-(3-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1에서 설명한 바와 같이 1,5-비스-{2-[4-(3-(3-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐)-프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,5-디아조신-2,6-디온(출발 물질 C1) 0.083 g으로 제조하였다. 생성량: 0.063 g; 질량 스펙트럼: MH+=717 Da.
실시예 4
1,5-비스-{2-[4-(2-(4-아미노메틸페녹시)아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 1에서 설명한 바와 같이 1,5-비스-{2-[4-(2-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸페녹시)-아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,5-디아조신-2,6-디온(출발 물질 D1) 0.142 g으로 제조하였다. 생성량: 0.115 g; 질량 스펙트럼: MH+=721 Da.
출발 물질:
A1. 1,5-비스-{2-[4-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸벤질아미노카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온
DMF 10 ml 중의 트리에틸아민 0.538 ml의 혼합물은 교반하면서 (5-카르복시-메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세트산(출발 물질 A2) 0.4 g 및 HBTU 1.23 g과 연속 혼합하였다. 1 시간 후, 1-[4-(t-부톡시카르보닐아미노메틸)벤질아미노-카르보닐]피페라진(출발 물질 A4) 1.13 g을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 혼합하였다. 상 분리 후, 유기 상을 1N 염산 용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 아세톤/에틸 아세테이트로 분쇄시키며, 흡입에 의해 여과시킨 후, 메탄올/물로 재결정화시켰다. 감압 하에 건조시킴으로써, 융점이156∼160℃인 표제 화합물 0.75 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 919 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
A2. (5-카르복시메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세트산
t-부틸-(5-t-부톡시카르보닐메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세테이트(출발 물질 A3) 1.4 g을 디클로로메탄 6 ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 6 ml와 혼합하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르(1:1)로 분쇄하였다. 잔류물을 흡입에 의해 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이로써, 융점이 250℃(분해)인 표제 화합물 0.89 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 259 Da 및 276 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNH4 +를 나타내었다.
A3. t-부틸(5-t-부톡시카르보닐메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세테이트
퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 3.3 g을 무수 DMF 30 ml에 현탁시킨 후, 수소화나트륨(80%) 732 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, t-부틸 브로모아세테이트 3.76 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15 분 동안, 그리고 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨(80%) 732 mg을 더 첨가하였다. 15 분 후, 피펫을 사용하여 t-부틸 브로모아세테이트 3.76 ml를 더 첨가하고, 15 분 후 빙조를 제거한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄을 희석시키고, 물을 첨가한 후, 상 분리하고, 유기 상을 물로 2회 세정하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, n-헥산으로 재결정화시켰다. 이로써, 융점이 180℃인 표제 화합물 2.5 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 371 Da 및 388 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNH4 +를 나타내었다.
A4. 1-[4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)벤질아미노카르보닐]피페라진
메탄올 1.0 l 중의 벤질 4-[4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)벤질아미노카르보닐]피페라진-1-일-카르복실레이트(출발 물질 A5) 41.7 g을 팔라듐/카본(5%)으로 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 제거함으로써, 무색 오일로서 표제 화합물 30.0 g을 얻었다.
A5. 벤질 4-[4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)벤질아미노카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트
0℃에서, 디클로로메탄 150 ml 중의 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노메틸)벤질아민 25.0 g(106 mmol)을 디클로로메탄 200 ml 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 22.4 g(111 mmol)의 용액에 적가하고, 이 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민 15.6 ml(111 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 처음에는 디클로로메탄 80 ml 중의 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 24.5 g(111 mmol)을 적가하고, 나중에는 트리에틸아민 15.6 ml(111 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 미정제 생성물은 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(톨루엔/에틸 아세테이트=1:1). 디이소프로필 에테르로 재결정화시킴으로써, 융점이 108∼112℃인 무색 고체로서 표제 화합물 41.7 g을 얻었다.
B1. 1,5-비스-{2-[4-(3-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온
DMF 4 ml 중의 에틸디이소프로필아민 0.3 ml의 혼합물은 교반하면서 (5-카르복시메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세트산(출발 물질 A2) 0.15 g 및 HBTU 0.463 g과 연속 혼합하였다. 10 분 후, 1-[3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진(출발 물질 B2) 0.404 g을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 혼합하였다. 상 분리 후, 유기 상을 1N 염산 용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올=9:1). 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하에 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물 0.29 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 917 Da 및 939 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNa+를 나타내었다.
B2. 1-[3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진
1-벤질옥시카르보닐-4-[3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐]피페라진(출발 물질 B3) 3.64 g을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 팔라듐/카본(10%)으로 3 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공 하에 제거함으로써, 표제 화합물 2.55 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 348 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
B3. 1-벤질옥시카르보닐-4-[3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐]-피페라진
DMF 20 ml 중의 에틸디이소프로필아민 11.4 ml의 혼합물은 교반하면서 3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피온산(출발 물질 B4) 3.11 g 및 HBTU 4.64 g과 연속 혼합하였다. 10 분 후, 1-벤질옥시카르보닐피페라진 2.45 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 상 분리 후, 유기 상을 1N 염산 용액, 1N 수산화나트륨 용액 및 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트/아세톤 4:5:1). 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하에 건조시킴으로써, 황색 분말로서 표제 화합물 3.91 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 481.8 Da에서 분자 피이크 MH+를 얻었다.
B4. 3-(4-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피온산
메틸 3-(4-아미노메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드(출발 물질 B5) 4.65 g과 트리에틸아민 6.17 g을 디클로로메탄 20 ml에 용해시켰다. 이 혼합물에 디클로로메탄 10 ml 중의 디-t-부틸 디카르보네이트 4.62 g의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 교반을 0℃에서 1 시간 동안, 그리고 실온에서 3 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산 용액, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 2회 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물(5.6 g)을 테트라히드로푸란 50 ml에 용해시켰다. 2N 수산화나트륨 수용액 13.4 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 4N 염산 용액 6.7 ml로 중화시키고, 유기 용매를 증발하여 여과하였다. 백색 침전물을 흡입에 의해 제거하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물 4.65 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 297 Da에서 MNH4 +피이크를 나타내었다.
B5. 메틸 3-(4-아미노메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드
메틸 4-(히드록시이미노-메틸)신나메이트(출발 물질 B6) 5.6 g을 메탄올 170 ml와 아세트산 50 ml의 혼합물에 용해시키고, 팔라듐/카본(10%) 0.5 g으로 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르와 함께 교반한 후, 에테르 중의 염화수소의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 4.65 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 194 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
B6. 메틸 4-(히드록시이미노-메틸)신나메이트
메틸 4-포르밀신나메이트 4.0 g을 메탄올 40 ml에 용해시킨 후, 히드록실아민-히드로클로라이드 1.6 g과 아세트산나트륨 1.9 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 300 ml로 희석시켰다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 진공 하에 건조시킨 후, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 결정화시켰다. 이로써, 표제화합물 3.56 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 206 Da에서 분자 피이크 MH+를 얻었다.
C1. 1,5-비스-{2-[4-(3-(3-t-부톡시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온
3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피온산(출발 물질 C2) 0.358 g, 트리에틸아민 0.445 ml 및 HBTU 0.485 mg을 DMF 3 ml에 연속 용해시켰다. 10 분 동안 교반한 후, 1,5-비스-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)-에틸]퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드(출발 물질 C5) 0.3 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 혼합하였다. 상 분리 후, 유기 상을 1N 염산 용액, 1N 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올=98:2). 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하에 건조시킴으로써 무색 분말로서 표제 화합물 0.1 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 917 Da 및 939 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNa+를 나타내었다.
C2. 3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피온산
테트라히드로푸란 36 ml 중의 메틸 3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노메틸페닐)프로피오네이트(출발 물질 C3) 3.6 g에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 1N 염산 용액 14.8 ml로 중화시키고, 물로 희석시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공 하에 건조시켜 갈색 오일로서 표제 화합물 3.5 g을 얻은 후, 이것을 냉장고 안에 방치하여 고형화시켰다. 질량 스펙트럼은 297 Da에서 분자 피이크 MNH4 +를 나타내었다.
C3. 메틸 3-(3-t-부틸옥시카르보닐아미노에틸페닐)프로피오네이트
메틸 3-(3-아미노메틸페닐)프로피오네이트 히드로아세테이트(출발 물질 C4) 6.9 g 및 트리에틸아민 9.46 ml를 디클로로메탄 75 ml에 혼합하였다. 이 혼합물에, 디-t-부틸-디카르보네이트 5.94 g을 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 교반을 실온에서 5 시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산 용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 2회 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(페트롤륨 에테르/에틸 아세테이트 = 7:3). 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하에 건조시킴으로써, 오일로서 표제 화합물 3.93 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 311 Da에서 분자 피이크 MNH4 +를 나타내었다.
C4. 메틸 3-(3-아미노메틸페닐)프로피오네이트 히드로아세테이트
메틸 3-(3-시아노페닐)아크릴레이트 8.22 g을 메탄올 80 ml와 아세트산 5 ml의 혼합물 중에서 팔라듐/카본(10%) 0.8 g으로 20 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물은 톨루엔과 함께 3회 공증발(coevaporate)시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 7.5 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 194 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
C5. 1,5-비스-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)-에틸]퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온 디히드로클로라이드
디클로로메탄 10 ml 중의 1,5-비스-[2-옥소-2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)에틸]퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온(출발 물질 C6) 2.95 g에 트리플루오로아세트산 10 ml을 교반하면서 첨가하였다. 4 일 후, 이 혼합물을 에테르로 희석시키고, 에테르 중의 염화수소의 용액을 첨가하여 표제 화합물을 침전시켰다. 이 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 에테르로 세정한 후, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.2 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 395 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
C6. 1,5-비스-[2-옥소-2-(4-t-부틸옥시카르보닐피페라진-1-일)에틸]퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온
에틸디이소프로필아민 2.5 ml과 HBTU 4.62 g을 교반하면서 디메틸포름아미드 10 ml 중의 (5-카르복시메틸-2,6-디옥소퍼히드로-1,5-디아조신-1-일)아세트산(출발 물질 A2) 1.5 g의 용액에 연속 첨가하였다. 15 분 후, 1-t-부톡시카르보닐피페라진 2.27 g을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 아세테이트 및 물로 희석시킨 후, 유기 상을 분리하고 1N 수산화나트륨 수용액 및 1N 염산 용액으로 2회 세정하고, 최종적으로 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜서 표제 화합물 3.1 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 595 Da 및 617 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNa+를 나타내었다.
D1. 1,5-비스-{2-[4-(2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페녹시)-아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1,5-디아조신-2,6-디온
트리에틸아민 0.5 ml와 HBTU 0.485 g을 교반하면서 디메틸포름아미드 3 ml 중의 2-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-페녹시)아세트산(출발 물질 D2) 0.36 g의 용액에 연속 첨가하였다. 15 분 후, 1,5-비스-[2-옥소-2-(피페라진-1-일)-에틸]퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온-디히드로클로라이드(출발 물질 C5) 0.3 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 혼합하였다. 상 분리 후, 유기 상을 1N 수산화나트륨 수용액과 1N 염산 용액으로 2회 세정하고, 최종적으로 탄산수소나트륨 및 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 용액을 농축시키고, 잔류물은 실리카 겔을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다(디클로로메탄/메탄올 = 88:12). 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하에 건조시킴으로써, 분말로서 표제 화합물 0.175 g을 얻었다. 순수한 분획물을 농축시키고, 진공 하게 건조시켜 분말로서 표제 화합물 0.175 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 921 Da 및 943 Da에서 분자 피이크 MH+및 MNa+를 나타내었다.
D2. 2-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-페녹시)아세트산
메틸 2-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-페녹시)(출발 물질 D3) 1 g을 출발 물질 C2에 대하여 설명한 바와 같이 테트라히드로푸란 10 ml 중의 1N 수산화나트륨수용액 4.1 ml로 비누화시켰다. 생성량은 0.7 g이었고, 질량 스펙트럼은 304 Da에서 분자 피이크 MNa+피이크를 나타내었다.
D3. 메틸 2-(4-t-부톡시카르보닐아미노메틸-페녹시)아세테이트
트리에틸아민 21.1 ml를 교반하면서 디클로로메탄 150 ml 중의 메틸 2-(4-아미노메틸-페녹시)-아세테이트 히드로클로라이드(출발 물질 D4) 14.1 g의 현탁액에 적가한 후, 디클로로메탄 30 ml 중의 디-t-부틸-디카르보네이트 13.92 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액 과 1N 염산 용액으로 2회 세정하고, 최종적으로 탄산수소나트륨 용액과 염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 16.7 g을 얻었다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 감압 하에 제거하여 표제 화합물 16.7 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 313 Da에서 분자 피이크 MNH4 +를 나타내었다.
D4. 메틸 2-(4-아미노메틸-페녹시)아세테이트 히드로클로라이드
메탄올 150 ml 중의 메틸 2-(4-히드록시이미노-페녹시)아세테이트(출발 물질 D5) 18.3 mg과 아세트산 45 ml의 용액을 팔라듐/카본(10%) 2 g으로 5 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 공증발시킨 후, 에테르 중의 염화수소의 용액으로 분쇄하였다. 형성된 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 에테르로 수회 세정한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물15.9 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 196 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
D5. 메틸 2-(4-히드록시이미노메틸-페녹시)아세테이트
메틸 2-(4-포르밀페녹시)아세테이트 24.4 g을 메탄올 300 ml에 용해시킨 후, 히드록실아민 히드로클로라이드 9.6 g과 아세트산나트륨 11.33 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 1.2 l로 희석시키고, 냉각시켰다. 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 냉수로 세정한 후, 감압 하에 건조시켰다. 이로써, 표제 화합물 18.43 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 210 Da에서 분자 피이크 MH+를 나타내었다.
상업적 이용 가능성
트립타제 억제제로서, 본 발명에 따른 화합물은 상업적으로 이용 가능케 하는 유용한 약리학적 특성들을 갖는다. 사람 트립타제는 사람 비만 세포에 있어서 주요 세포인 세린 프로테아제이다. 트립타제는 밀접하게 관련된 8가지 효소(α1, α2, β1a, β1b, β2, β3, mMCP-7-like-1, mMCP-7-like-2; 85∼99% 서열 동일성)를 포함한다(참고 문헌: 밀러 등, J. Clin. Invest. 84 (1989) 1188-1195; 밀러 등, J. Clin. Invest. 86 (1990) 864-870; 반데르슬라이스 등, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87 (1990) 3811-3815; 팔라오로 등, J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355-3362). 그러나, 단지 β-트립타제(슈발츠 등, J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702-2710; 사카이 등, J. Clin. Invest. 97 (1996) 988-995)만이 세포 내에서 활성화되고, 분비샘에서 촉매 활성 형태로 저장된다. 예를 들면, 트립신 또는 키모트립신과 같은 다른 공지된 세린 프로테아제와 비교하여, 트립타제는 몇가지 특이한 특성들을 갖고 있다(슈발츠 등, Methods Enzymol. 244(1994), 88-100; G.H. 코헤이, "Mast cell proteases in immunology and biology". Marcel Dekker, Inc., New York, 1995). 사람 조직의 트립타제는 단백분해적으로 활성화되기 위해서는 헤파린 또는 다른 프로테오글리칸에 의해 안정되어야 하는 비공유 결합된 사량체 구조이다. 예를 들면, 히스타민 및 프로테오글리칸과 같은 다른 염증 매개체와 함께, 트립타제는 사람 비만 세포가 활성화될 때 방출된다. 이 때문에, 트립타제는 다수의 질환, 특히 알레르기성 질환 및 염증성 질환에 기여를 하는 것으로 추정된다. 왜냐하면, 첫째 비만 세포가 그러한 질환에 있어서 중요하기 때문이고, 두번째 그러한 유형의 다수 질환에서는 증가된 농도의 트립타제가 관찰되었기 때문이다. 따라서, 트립타제는, 특히 다음과 같은 질환, 즉 발병 원인이 다양한 급성 및 만성 (특히, 염증성 및 알레르기성) 기도 질환(예를 들면, 기관지염, 알레르기성 기관지염, 기관지 천식, COPD); 간질성 폐 질환; 예를 들면, 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염과 같은, 상부 기도(예를 들면, 인두, 코) 및 인접한 부위(예를 들면, 부비동(paranasal sinuses), 결막)의 알레르기 반응에 근거한 질환; 관절염 유형의 질환(예, 류마티스양 관절염); 자가 면역 질환, 예컨대 다발성 경화증; 또한 치근막염, 아나필락시(anaphylaxis), 간질성 방광염, 피부염, 건선, 인대경화증/전신 경화증, 염증성 장 질환(크론병, 염증성 장 질환) 등과 관련이 있다. 특히, 트립타제는 천식 병인론에 직접 관련이 있는 것으로 간주된다(코헤이, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 16 (1997), 621-628; R. 다나카, "The Role of tryptase in allergic inflammation", Protesae Inhibitors, IBC Library Series, 1970,Chapter 3.3.1-3.3.23).
본 발명의 다른 대상은 질환, 특히 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 다른 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 의약품을 제조하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품도 본 발명의 대상이 된다.
상기 의약품은 자체적으로 알려져 있거나, 또는 당업자에게 친숙한 공정들에 의해 제조한다. 의약품으로서, 본 발명에 따른 화합물(활성 화합물)은 그 자체로서, 또는 바람직하게는 적당한 약학 부형제와 함께 배합되어, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 캅셀, 좌제, 패치, 에멀션, 현탁제, 겔 또는 용액의 형태로 사용하고, 활성 화합물 함량은 0.1 중량% 내지 95 중량% 사이에 존재하는 것이 유리하다.
당업자들은 그들의 전문 지식을 토대로 하여 소정의 약학 제제에 적당한 부형제를 잘 알고 있다. 용매, 겔 형성제, 연고 베이스 및 다른 활성 화합물 부형제 이외에도, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 가용화제 또는 침투 증진제를 사용할 수 있다.
호흡관 질환 치료의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 흡입에 의해 투여하는 것도 역시 바람직하다. 이러한 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 분말(바람직하게는 미분쇄된 형태)로서 직접 투여하거나, 또는 이들 화합물을 함유하는 용액 또는 현탁액을 분무함으로써 직접 투여한다. 제제 및 투여 형태에 관한 내용은, 예를 들면 유럽 특허 제163 965호에 상세히 언급되어 있다.
피부병 치료의 경우, 본 발명에 따른 화합물은, 특히 국부 투여에 적당한 의약품의 형태로 사용한다. 의약품 제조의 경우, 본 발명에 따른 화합물(활성 화합물)은, 적당한 약학 제제를 생성시키기 위해, 적당한 약학적 부형제와 혼합하고, 추가 처리하는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 적당한 약학 제제의 예로는 산제, 에멀션, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이 있다.
본 발명에 따른 의약품은 자체적으로 알려진 방법으로 제조한다. 전신 치료(경구 또는 정맥내)의 경우에 있어서 활성 화합물의 투여량은 1 일 및 kg 당 0.1 mg 내지 10 mg 내에 존재한다.
생물학적 연구
비만 세포 트립타제의 병리학적 작용은 프로테아제의 효소 활성에 의해 직접 발생하는 것으로 입증되었다. 따라서, 이러한 작용은 트립타제의 효소 활성을 억제시키는 억제제에 의해 감소되거나 차단된다. 표적 프로테아제에 대한 가역성 억제제의 친화성을 측정하기 위한 적당한 측정법은 효소-억제제 복합체의 평형 해리 상수 Ki이다. 이 Ki값은 색소형성 펩티드 p-니트로아닐라이드 기질 또는 형광색소형성(fluorogenic) 펩티드-아미노메틸쿠마린 기질의 트립타제 유도된 절단에 미치는 억제제의 작용을 통해 측정할 수 있다.
방법론
트립타제-억제제 복합체의 해리 상수는 비에스의 일반적인 방법(비에쓰 JG, Pathophysiological interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Physiopath. Resp. 16:183-195, 1980) 및 소머호프 등의 방법(소머호프 등, A Kazal-type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 375: 685-694, 1994)에 따른 평형 조건 하에 측정한다.
사람의 트립타제는 폐 조직으로부터 분리하거나, 또는 재조합으로 제조한다.적정에 의해 측정된 프로테아제의 특이적 활성은 보통 이론적 수치의 85% 이상이다. 프로테아제를 안정화시키기 위한 헤파린(0.1∼50 ㎍/ml)의 존재 하에, 일정한 양의 트립타제를 억제제의 양을 증가시키면서 항온 처리한다. 반응 파트너들 사이의 평형이 형성된 후, 펩티드-p-니트로아닐라이드 기질 tos-Gly-Pro-arg-pNA의 첨가 이후 잔류하는 효소 활성을 측정하고, 후자 기질의 절단은 405 nm에서 3 분 동안 모니터링한다. 대안으로, 잔류하는 효소 활성은 형광색소형성 기질을 사용하여 측정할 수도 있다. 이어서, 명백한 해리 상수 Kiapp(즉, 기질의 존재 하에)는 하기 비선형 회귀 방정식을 이용하여 가역적 억제제에 대한 일반 방정식(모리슨 JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors, Biochem. Biophys. Acta 185, 269-286, 1969)에 효소 속도를 적용함으로써 측정한다.
Vt/Vo= 1- {Et+ lt+ Kiapp- [(Et+ lt+ Kiapp)2- 4Etlt]1/2}/2Et
Vl및 Vo은 각각 억제제의 존재 및 부재 하에서의 속도이고, Et및 lt는 각각 트립타제 농도 및 억제제 농도이다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정한 명백한 해리 상수는 하기 표 A에 기재하고 있는데, 여기서 화합물의 번호는 실시예에서의 화합물 번호에 해당한다.
사람 트립타제의 억제
화합물 Kiapp(μM)
1 0.0026
2 0.0012
3 0.0033
4 0.0008

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염(단, 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 2개의 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외됨):
    화학식 I
    상기 식 중,
    A1 및 A2는 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -NH-, -O-(산소), -S-(황), -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
    A3 및 A4는 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -O-, -S-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 결합이거나, 또는 하기 기들로 이루어진 군중에서 선택되며,
    E는 -O-(산소), -S-(황) 또는 -CH2-(메틸렌)이고,
    G는 -O-(산소) 또는 -CH2-(메틸렌)이며,
    T는 -C(O)-기 또는 결합이고,
    A5 및 A6은 동일하거나 상이하며, -C(O)-, -NH-, -O-, -S-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- 또는 결합이고,
    M은 하기의 중심 형성 블록이며,
    K1은 -B7-(C(O))m-B9-X1, -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이고,
    K2는 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이며,
    B1, B2, B3, B4, B5 및 B6은 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    B7, B8, B9, B10, B11 및 B12은 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    m은 0 또는 1이고,
    p는 0 또는 1이며,
    X1 및 X2는 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
    R8은 (C1-C4)알킬이고,
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, 하나 이상의 고리상 질소를 함유하는 (C4-C11)헤테로아릴 라디칼 또는 (C2-C7)헤테로시클로알킬 라디칼이고,
    Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하며, (C5-C12)아릴렌, (C5-C12)헤테로아릴렌,(C3-C8)시클로알킬렌 또는 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌이고,
    각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 카르복실 또는 아미노카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 부분이 부가적으로 치환될 수 있으며,
    말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개의 결합이 존재해야 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
    A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -O-, -NH-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 결합이거나, 또는 하기 기들로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    E가 -O-(산소), -S-(황) 또는 -CH2-(메틸렌)이며,
    T가 -C(O)-기 또는 결합이고,
    A5 및 A6이 동일하거나 상이하며, -C(O)-, -NH-, -O-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-NH- 또는 결합이고,
    M이 하기의 중심 형성 블록이며,
    K1이 -B7-(C(O))m-B9-X1, -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이고,
    K2가 -B8-(C(O))p-B10-X2, -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이며,
    B1, B2, B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    B7, B8, B9, B10, B11 및 B12가 동일하거나 상이하고, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    m이 0 또는 1이고,
    p가 0 또는 1이며,
    X1 및 X2가 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
    R8이 (C1-C4)알킬이고,
    Y1 및 Y2가 동일하거나 상이하며, 피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 모르폴린-2-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-이미다졸린-2-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피리드-4-일, 피리드-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 인돌-3-일, 벤즈이미다졸-4-일 또는 벤즈이미다졸-5-일이고,
    Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-시클로헥실렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,4-피페라지닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 2,5-피롤리디닐렌, 4,2-이미다졸리디닐렌, 2,5-푸릴렌, 2,5-피롤릴렌, 4,2-피리딜렌, 5,2-피리딜렌, 2,5-인돌릴렌,2,6-인돌릴렌, 3,5-인돌릴렌, 3,6-인돌릴렌, 3,5-인다졸릴렌, 3,6-인다졸릴렌, 2,6-퀴놀리닐렌, 2,5-벤조푸라닐렌 또는 4,2-티아졸릴렌이며,
    각각의 아릴렌, 헤테로아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, 카르복실 또는 아미노카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 1개, 2개 및 3개의 치환체에 의해 부분이 부가적으로 치환될 수 있으며,
    말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염(단, 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외됨).
  3. 제1항에 있어서,
    A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-NH-, -C(O)- 또는 결합이며,
    A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, 하기 기들로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    T가 -C(O)-기 또는 결합이며,
    A5 및 A6이 동일하거나 상이하고, -O-, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 -NH-C(O)-NH-이며,
    M이 하기의 중심 형성 블록이고,
    K1이 -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
    K2가 -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
    B1 및 B2가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
    B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C3)알킬렌이고,
    B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    B11 및 B12가 동일하거나 상이하고, 결합 또는 메틸렌이며,
    m이 0이고,
    p가 0이며,
    X1 및 X2가 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
    Y1 및 Y2가 이미다졸-1-일이고,
    Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 5,2-피리디닐렌, 6-메틸-5,2-피리디닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 3,6-인다졸릴렌, 3,6-인돌릴렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥실렌이고,
    말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염(단, 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외됨).
  4. 제1항에 있어서,
    A1 및 A2가 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -C(O)-NH-, -C(O)-O- 또는 결합이며,
    A3 및 A4가 동일하거나 상이하고, 1,4-피페라지닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-시클로헥실렌, 1,3-페닐렌 또는 결합이며,
    A5 및 A6이 동일하거나 상이하고, -C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)- 또는 -NH-C(O)-NH-이며,
    M이 하기의 중심 형성 블록이고,
    K1이 -B7-(C(O))m-B9-Y1 또는 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
    K2가 -B8-(C(O))p-B10-Y2 또는 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
    B1 및 B2가 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
    B3, B4, B5 및 B6이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C3)알킬렌이고,
    B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 (C1-C4)알킬렌이며,
    B11 및 B12가 동일하거나 상이하고, 결합 또는 메틸렌이며,
    m이 0이고,
    p가 0이며,
    X1 및 X2가 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택되며,
    Y1 및 Y2가 이미다졸-1-일이고,
    Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 5,2-피리디닐렌, 6-메틸-5,2-피리디닐렌, 4,1-피페리디닐렌, 3,6-인다졸릴렌, 3,6-인돌릴렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3-시클로헥실렌 또는 1,4-시클로헥실렌이고,
    말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 20개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염, 그리고 질소를 함유하고 있는 헤테로아릴, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌의 N-옥사이드 및 이들의 염(단, 변수 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 또는 B12 중 하나 이상이 2개의 헤테로원자 또는 카르보닐기의 직접 연결을 이루는 결합을 의미하는 것으로 추정할 수 있는 모든 화합물은 제외됨).
  5. 제1항에 있어서,
    -B1-A1-B3-A3-B5-A5- 및 -B2-A2-B4-A4-B6-A6-이 동일하거나 상이하고, 하기 기들 중에서 선택된 기이며,
    M이 하기의 중심 형성 블록이고,
    K1이 -B7-(C(O))m-B9-Z1-B11-X1이며,
    K2가 -B8-(C(O))p-B10-Z2-B12-X2이고,
    B7, B8, B9 및 B10이 동일하거나 상이하며, 결합 또는 메틸렌이고,
    B11 및 B12가 메틸렌이며,
    m이 0이고,
    p가 0이며,
    X1 및 X2가 아미노이고,
    Z1 및 Z2가 동일하거나 상이하며, 1,3-페닐렌 또는 1,4-페닐렌인 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 말단 질소 원자들 사이의 직접 경로 상에는 25개 내지 40개의 결합이 존재해야 하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    1,5-비스-{2-[4-[(4-아미노메틸벤질아미노카르보닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온,
    1,5-비스-{2-[4-(3-(4-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,5-디온,
    1,5-비스-{2-[4-(3-(3-아미노메틸페닐)프로피오닐)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온,
    1,5-비스-{2-[4-(2-(4-아미노메틸페녹시)아세틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}퍼히드로-1,5-디아조신-2,6-디온으로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이것의 염.
  8. 질환을 치료하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 통상의 약학 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 의약품.
  10. 기도 질환의 치료를 위한 의약품을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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