JP2004517943A - ジアゾシン誘導体およびトリプターゼインヒビターとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
本明細書中に記載されている式Iの化合物は、新規の有効なトリプターゼインヒビターである。
Description
【0001】
本発明の適用分野
本発明は、薬剤工業において医薬品を製造するために使用される新規トリプターゼインヒビターに関する。
【0002】
公知技術背景
国際特許明細書WO 95/32945、WO 96/09297、WO 98/04537、WO 99/12918、WO 99/24395、WO 99/24407、WO 99/40073、WO 99/40083およびWO 00/14097には、トリプターゼインヒビターして使用するための低分子量の二価の化合物が記載されている。
【0003】
本発明の記載
以下に詳細に記載されている式Iの化合物は、意外かつ特別に有利な特性を有することが見出された。
【0004】
本発明は、式I
【0005】
【化2】
【0006】
[式中、
K1は、−B3−Z1−B5−X1であり、
K2は、−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2は、同じまたは異なっており、かつ1〜4C−アルキレンであり、
B3とB4は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2は、同じまたは異なっており、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Z1とZ2は、同じまたは異なっており、かつ5,2−ピリジニレン、6−メチル−5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3は、水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5は、相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7は、同じまたは異なっており、かつ水素または1〜2C−アルキルである。]
の化合物およびこの化合物の塩を提供する。
【0007】
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【0008】
3〜7C−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【0009】
3〜7C−シクロアルキルメチルは、上記の3〜7C−シクロアルキル基のうちの1個で置換されたメチル基を表す。3〜5C−シクロアルキルメチル基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルを挙げるのが有利である。
【0010】
1〜4C−アルキレンは、直鎖または分枝の1〜4C−アルキレン基、例えば、メチレン[−CH2−]、エチレン[−CH2−CH2−]、トリメチレン[−CH2−CH2−CH2−]、テトラメチレン[−CH2−CH2−CH2−CH2−]、1,2−ジメチルエチレン[−CH(CH3)−CH(CH3)−]、1,1−ジメチルエチレン[−C(CH3)2−CH2−]、2,2−ジメチル−エチレン[−CH2−CH3)2−]、イソプロピリデン[−C(CH3)2−]または1−メチルエチレン[−CH(CH3)−CH2−]基を表す。
【0011】
定義により、基Z1およびZ2は、基B3とB5の間(−B3−Z1−B5−)ならびにB4とB6の間(−B4−Z2−B6−)にそれぞれ位置する。従って、例示により記載された2価の基の中(例えば、3,6−インドリレン)で、最初の数字は、それぞれ基B3とB4への結合部位を表し、かつ2番目の数字は、それぞれ基B5とB6への結合部位を表す。
【0012】
基Z1とZ2は、特に、1,4−シクロヘキシレンおよび1,3−シクロヘキシレンの意味を有することができる。本発明は、基B3、B5およびB4、B6が、それぞれシクロヘキシレン基(1e,4e)、(1a,4a)、(1e,4a)、(1a,4e)、(1e,3e)、(1a,3a)、(1e,3a)または(1a,3e)に結合している式Iの全ての化合物を含む。これに関連して、特に(1e、4e)結合(”e”は、エクアトリアルを表し、かつ”a”は、アキシアルを表す)を挙げるのが有利である。
【0013】
式Iの化合物の置換ピロリジン構成単位は、種々の配置を有し得る。カーン‐インゴールドおよびプレローグの命名法によれば、これらは、(2S,4S)、(2R,4R)、(2S,4R)および(2R,4S)と呼ばれる。本発明は、これらの配置のいずれかを有するピロリジン構成単位を有する式Iの化合物を含む。有利には、2個のピロリジン構成単位上の配置が(2S、4S)である式Iの化合物が挙げられる。
【0014】
式Iの化合物に適切な塩は、全ての酸付加塩である。特に、薬学で通常使用される無機および有機酸の製剤学的に認容性の塩が挙げられる。酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適切であり、前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸(embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸であり、その際、前記酸は、一塩基酸または多塩基酸のどちらであるかに応じて、かつどの塩が所望かに応じて、等モル量の割合で、またはこれとは異なる形で、塩の製造において使用される。
【0015】
はじめにプロセス生成物として得ることができる製剤学的に認容性の塩は、例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造において、当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換される。
【0016】
本発明による化合物およびそれらの塩は、例えば、これらが結晶質の形で単離される場合には、変動する量の溶剤を含有できることは、当業者に公知である。従って、本発明は、式Iの化合物の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物ならびに式Iの化合物の塩の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物に関する。
【0017】
強調すべき式Iの化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じまたは異なっており、かつ1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2が同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2が同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7が同じまたは異なっており、かつ水素または11〜2C−アルキルである、化合物およびこれらの化合物の塩である。.
特に強調すべき化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じまたは異なっており、かつ、1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2が同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキルまたは3〜7C−シクロアルキルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、式Iの化合物およびこれらの化合物の塩である。
【0018】
有利な化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じであるか、またはメチレンであり、
B3とB4が同じであるか、または1個の結合またはエチレンであり、
B5とB6が同じであり、かつメチレンであり、
X1とX2が同じであり、かつアミノであり、
Z1とZ2が同じであり、かつ1,4−フェニレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2が同じであり、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキルまたはベンジルであり、
R4が水素であり、
R5が水素またはシクロプロピルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、化合物およびこの化合物の塩である。
【0019】
式Iの幾つかの例示化合物の合成は、以下の反応図式1と2に示されている。その製造について反応図式1と2に明記されていない式Iのその他の化合物は、同じように製造できるか、または当業者に自体公知の通常の方法を用いて製造することができる。
【0020】
【化3】
【0021】
【化4】
【0022】
さらに、式Iの化合物を誘導化により別の式Iの化合物に変換することもできる。従って、例えば、R6とR7が水素である式Iの化合物を、アルキル化反応により、R6とR7が1〜2C−アルキルである式Iの化合物に変換できる。当業者は、適切なアルキル化法に通じている。
【0023】
さらに、出発材料または中間体上に反応中心が多くある場合、特に所望の反応中心で反応を進行させるために、1個以上の反応中心を保護基により一時的に遮断する必要があることも当業者に公知である。多くの保護基の使用の詳細な記載は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, 1991に見出される。
【0024】
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、例えば減圧下に溶剤を留去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するか、または常用の精製方法の1つ、例えば適当な固定相を用いたカラムクロマトグラフィーを課すことにより、実施される。
【0025】
所望の酸または塩基を含有するか、または所望の酸または塩基を添加した好適な溶剤(例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール)中に、遊離化合物を溶解することにより塩が得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤との沈殿または溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ化または酸化により、塩に変換可能な遊離化合物へ変換できる。このようにして、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性な塩に変換できる。
【0026】
以下の実施例において、省略記号RTは室温、hは時間、minは分、HBTUはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびTOTUは、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【0027】
実施例に記載される化合物およびその塩は、本発明の有利な態様である。
【0028】
実施例
最終生成物:
1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0029】
【化5】
【0030】
1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシ−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料A1)0.27gを、ジクロロメタン2ml中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸2mlを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、かつエーテル中の2N HCl溶液5mlを添加した。続いて、さらにエーテル15mlで希釈し、混合物を窒素下に吸引濾過し、かつ固体を高真空下で乾燥させた。表題化合物0.22gが得られた。質量スペクトルは、833Daで分子ピークMH+を示した。
【0031】
2. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0032】
【化6】
【0033】
1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシ−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料B1)0.1gを、ジクロロメタン1ml中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸1mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にエーテル中の2N HCl溶液1mlを添加し、30分後に、混合物をエーテル約20mlで希釈し、かつ沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物0.07gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、985Daで分子ピークMH+を示した。
【0034】
3. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボキシピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0035】
【化7】
【0036】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料C1)0.2gから、表題化合物0.14gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ805と403Daで分子ピークM2H+とMH+を示した。
【0037】
4. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0038】
【化8】
【0039】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料D1)0.12gから、表題化合物0.095gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、883Daで分子ピークを示した。
【0040】
5. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0041】
【化9】
【0042】
例1と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料E1)0.283gから、表題化合物0.25gが実質的に無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ803と825Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0043】
6. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−アミノメチルシクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0044】
【化10】
【0045】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料F1)0.268gから、表題化合物0.214gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、789Daで分子ピークMH+を示した。
【0046】
出発材料:
A1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
撹拌しながら、(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発化合物A2)0.236gとo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)0.755gを、DMF5ml中のトリエチルアミン0.380mlの溶液に連続的に添加した。5分後に、メチル−4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート(出発材料A4)0.741gを添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン10mlで希釈し、水を添加し、かつ相分離した後に、有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィー処理(ジクロロメタン/メタノール98:2)した。クロマトグラフィー的に純粋なフラクションを濃縮および高真空下で乾燥させて、表題化合物0.3gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1033と1055Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0047】
A2. (5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸
tert−ブチル(5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)アセテート(出発材料A3)1.4gをジクロロメタン6ml中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸6mlを添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に回転エバポレーターを使用して濃縮し、かつ残留物をエチルアセテート/石油エーテル(1:1)で粉砕した。残留物を吸引濾過し、かつ減圧下で乾燥させた。250℃で溶融し始める(分解する)表題化合物0.89gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ259と276Daで分子ピークMH+とMNH4 +を示した。
【0048】
A3. tert−ブチル(5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)アセテート
ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン3.3gを無水DMF30ml中に懸濁させ、かつ次に水素化ナトリウム(80%)732mgを添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、かつ次に0℃まで冷却し、かつ次にtert−ブチルブロモアセテート3.76mlを添加した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、かつ室温で30分間撹拌し、次にもう1度0℃まで冷却し、別の水素化ナトリウム(80%)732mgを添加した。15分後に、さらにtert−ブチルブロモアセテート3.76mlをピペットを用いて添加し、かつ15分後に、氷浴を取り除き、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、相を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、かつn−ヘキサンから再結晶させた。融点180℃の表題化合物2.5gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ371と388Daで分子ピークMH+とMNH4 +を示した。
【0049】
A4. メチル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート
メチル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料A5)6.27gをメタノール200ml中に溶解し、かつPd/C(10%)0.6gを添加した後に、水素化した。反応が終了した後に、触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥させ、表題化合物5.47gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、406Daで分子ピークMH+を示した。
【0050】
A5. メチル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート
3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発化合物A6)2.70gをDMF40ml中に溶解し、かつトリエチルアミン2.7mlを添加した。この混合物を5分間撹拌し、かつHBTU 3.63gを添加し、かつさらに5分後にメチル(2S,4S)−4−アジドプロリネートヒドロクロリド2gを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水を添加し、かつ相を分離した。有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に濃縮し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物4.1gが明るい橙色の油として得られた。質量スペクトルは、449Daで分子ピークMNH4 +を示した。
【0051】
A6. 3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸
メチル3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオン酸ヒドロクロリド(出発化合物A7)4.65gをジクロロメタン20ml中に溶解し、かつトリエチルアミン6.17mlとジクロロメタン10ml中のジ−tert−ブチルジカルボネート4.62gの溶液を0℃で撹拌しながら連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、かつ室温でさらに3時間撹拌し、次に0.1N塩酸溶液、次に重炭酸ナトリウム溶液および水で2回洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、かつ次に減圧下で濃縮し、かつ残留物(5.6g)をテトラヒドロフラン50ml中に溶解させ、かつ2N水酸化ナトリウム水溶液13.4mlを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、かつ次に4N塩酸溶液6.7mlで中和し、かつ有機溶剤を減圧下で蒸留した。得られた無色の沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物4.65gが得られた。質量スペクトルは、297Daで分子ピークMNH4 +を示した。
【0052】
A7. メチル3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオネートヒドロクロリド
メチル4−(ヒドロキシイミノメチル)シンナメート(出発材料A8)5.6gを、メタノール170mlと酢酸50mlの混合物中に溶解し、かつパラジウム/炭素(10%)0.5g上で4時間水素化させた。触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと一緒に撹拌し、かつ次にエーテル中の塩化水素の溶液を添加した。得られた沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物4.65gが得られた。質量スペクトルは、194Daで分子ピークMH4 +を示した。
【0053】
A8. メチル4−(ヒドロキシイミノメチル)シンナメート
メチル4−ホルミルシンナメート4.0gをメタノール40ml中に溶解し、かつ次にヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.6gと酢酸ナトリウム1.9gを連続的に添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に水300mlで希釈し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。高真空下で乾燥し、かつ酢酸エチル/石油エーテルから再結晶し、表題化合物3.56gが得られた。質量スペクトルは、206Daで分子ピークMH4 +を示した。
【0054】
B1. 1,5−ビス{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}−ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF10ml中の(5−カルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.54g、ジイソプロピルエチルアミン1.07mlHBTU 1.66gおよびベンジル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料B2)2.11gから、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物1.26gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1185、1202および1207Daで分子ピークMH+、MNH4 +およびMNa+を示した。
【0055】
B2. ベンジル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート
ベンジル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート(出発材料B3)6.2gをテトラヒドロフラン50ml中に溶解し、かつトリフェニルホスフィン3.52gを少量ずつ同時に添加した。その結果、透明なガスの発生を観察することができた。室温で4時間撹拌した後、水10mlを添加し、かつこの混合物を室温で6日間撹拌した。1N 塩酸溶液12.5mlを添加し、かつ次にこの混合物を酢酸エチルで2回抽出した。1N水酸化ナトリウム溶液13mlを使用して、水相を僅かにアルカリ性にし、かつ次にこの相をエーテル/メタノール(8:2)の混合物で3回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ次に濃縮し、かつ残留物を高真空下で乾燥させた。表題化合物2.22gが粘性油として得られた。質量スペクトルは、それぞれ482、504および962Daで分子ピークMH+、MNa+およびM2H+を示した。
【0056】
B3. ベンジル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート
例A5と同様に、DMF30ml中の3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発材料A6)3.95g、トリエチルアミン2.16ml、HBTU 5.36gおよびベンジル(2S, 4S)−4−アジドプロリネート3.48gから、表題化合物7.2gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ507、524および1014Daで分子ピークMH+、MNH+およびM2H+を示した。
【0057】
C1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボキシピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
メタノール30ml中の1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料B1)0.98gをPd/C(10%)0.1g上で水素化した。反応終了後に、触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、かつ残留物をエーテルで結晶化させた。この結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物0.79gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1005、1022および1027Daで分子ピークMH+、MNH4 +およびMNa+を示した。
【0058】
D1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノ−カルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF2ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.15g、トリエチルアミン0.2ml、HBTU 0.324gおよび4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロリルアミド(出発材料D2)0.5gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール9:1)の後に、表題化合物0.135gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1083および1105Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0059】
D2. 4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド
例A4と同様に、4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド(出発材料D3)1.8gを、メタノール20ml中のPd/C(10%)0.2g上で水素化させて、表題化合物1.5gが得られた。
【0060】
D3. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド
例A5と同様に、DMF10ml中の3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発化合物A6)1.0g、トリエチルアミン1.5ml、HBTU 1.64gおよび(2S,4S)−4−アジドプロリン−シクロプロピルアミド1.21gから、表題化合物1.94gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ457および479Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0061】
E1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF3ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.277g、トリエチルアミン0.34ml、HBTU 0.814gおよび4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド(出発材料E2)0.84gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール85:15)の後に、表題化合物0.34gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1003および1025Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0062】
E2. 4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド
例A4と同様に、4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド(出発材料E3)1.05gを、メタノール20ml中のPd/C(10%)0.1g上で水素化して、表題化合物0.92gが得られた。質量スペクトルは、391Daで分子ピークMH+を示した。
【0063】
E3. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド
4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリン(出発材料E4)1.73gを、DMF20ml中に溶解させ、かつトリエチルアミン0.86mlおよびTOTU(o−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)1.36gを撹拌しながら連続的に添加した。10分後に、メタノール(2M)中のNH3溶液8.3mlを添加し、かつこの混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加し、相を分離した。有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム(トルエン/アセトン1:1)上でクロマトグラフィー処理した。クロマトグラフィ的に純粋なフラクションの濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物1.15gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ417および434Daで分子ピークMH+およびMNH4 +を示した。
【0064】
E4. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリン
4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料A5)2.09gを、テトラヒドロフラン20ml中に溶解し、かつ次に1N NaOH溶液5.81mlを添加した。混合物を一晩撹拌し、1N HCl溶液5.81mlを添加し、かつ次にこの混合物を約30mlの水で希釈し、かつ酢酸エチルで3回抽出した。有機相を水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させた。表題化合物1.84gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ418と440Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0065】
F1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF5ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.173g、ジイソプロピルエチルアミン0.34ml、HBTU 0.53gおよびメチル4−アミノ−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート(出発材料F2)0.515gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール94:6)の後に、表題化合物0.42gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ989と1011Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0066】
F2. メチル4−アミノ−1−{4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル)プロリネート
例A4と同様に、メチル4−アジド−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート(出発材料F3)5.0gを、メタノール160ml中のPd/C(10%)0.4g上で水素化して、表題化合物4.17gが事実上無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、384Daで分子ピークMH+を示した。
【0067】
F3. メチル4−アジド−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート
例A5と同様に、DMF70ml中の4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸3.7g、トリエチルアミン4.21ml、HBTU 5.46gおよびメチル(2S,4S)−4−アジドプロリネートヒドロクロリド2.97gから、表題化合物5.03gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ410および432Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0068】
商業的利用:
トリプターゼインヒビターとして、本発明の化合物は商業的に利用可能にする有効な薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼは、ヒトの肥満細胞中の主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは8種類の関連深い酵素を含む(α1、α2,β1a、β1b、β2、β3、mMCP−7−様−1、mMCP−7−様−2;85〜99%配列相同性)(Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989)1188〜1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864〜870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87(1990)3811〜3815; Pallaoro et al ., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355〜3362ページ参照)。しかし、β−トリプターゼ(Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702〜2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988〜995ページ)だけは、細胞内で活性化され、かつ触媒活性の形で分泌顆粒中に貯蔵されている。例えばトリプシンまたはキモトリプシン等の他の公知のセリンプロテアーゼと比較して、トリプターゼは、幾つかの特殊な性質を有する(Schwartz et al., Methods Enzymol. 244 (1994) 88〜100ページ; G.H. Caughey, ” Mast cell proteases in immunology and biology”. Marcel Dekker, Inc., New York, 1995)。ヒトの組織由来のトリプターゼは、非共有結合した四分割構造を有し、これはヘパリンまたはタンパク質分解活性を有する他のプロテオグリカンにより安定化されなくてはならない。肥満細胞が活性化される際、例えば、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症メディエーターと一緒にトリプターゼが放出される。それゆえ、第一に、このような疾患において肥満細胞が重要であること、第二に、このような疾患の多くでトリプターゼ濃度の上昇が見られることから、トリプターゼが種々の障害、特にアレルギーおよび炎症性疾患において重要な役割を果たしていると考えられる。従って、トリプターゼは特に以下の疾患に関与する:様々な起始(例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、COPD)由来の急性および慢性(特に炎症性およびアレルギー−誘導性)の気道の疾患;間質性肺疾患;気道の上部(咽頭、鼻)および隣接領域(例えば鼻上脈洞、結膜)におけるアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎;関節炎型の疾患(例えばリウマチ様関節炎);自己免疫疾患、例えば多発性硬化症;さらに神経性炎、細動脈硬化症および癌;さらには歯周炎、アナフィラキシー、間隙性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、硬皮症/全身性硬化症、炎症性の胃腸疾患(クローン病、炎症性腸疾患)等である。特に、トリプターゼは喘息の病因に直接に関係すると考えられる(Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16(1997), 621〜628; R. Tanaka, ” The role of tryptase in allergic inflammation” in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1−3.3.23)。
【0069】
本発明の別の課題は、疾患、特に前記疾患の治療および/または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
【0070】
本発明は同様に、前記疾患の治療および/または予防のために使用される医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【0071】
本願発明の化合物を1種類以上含有する前記疾患の治療および/または予防のための医薬品も、本願発明の課題である。
【0072】
医薬品は、自体公知および当業者に周知の方法で製造される。医薬品として、本発明の化合物(=活性化合物)は、単独でまたは好適な製剤学的付形剤と組合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、貼布剤、乳化剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形態において使用され、活性化合物の含有量は有利に0.1〜95%である。
【0073】
当業者はその専門知識から、所望の製剤学的配合物に好適な付形剤に通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基質および他の活性化合物付形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用することもできる。
【0074】
気道の疾患の治療のために、本発明の化合物もまた、有利に吸入により、好ましくはエーロゾルの形で、0.5〜10μm、有利には2〜6μmの直径を有する固体、液体または混合組成物のエーロゾル粒子を用いて投与される。
【0075】
エーロゾルは、例えば、圧力駆動ノズル噴霧器または超音波噴霧器を用いて、しかし有利には、促進薬ガス駆動計量供給エーロゾルを用いるか、または吸入カプセルからの微粉化活性化合物の促進薬不含使用により、製造することができる。
【0076】
使用される吸入系に応じて、投与形は、活性化合物に加えて、必要な付形剤物質、例えば、噴射剤(例えば計量供給されたエーロゾルの場合のFrigen)、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、矯味矯臭剤、フィラー(例えば粉末吸入器の場合のラクトース)、適切な場合には、別の活性化合物を含有する。
【0077】
吸入の目的のために、患者に出来るだけ適切な吸入法を使用し、最適な粒度のエーロゾルを生成かつ投与できる大量の装置を使用することができる。装置(スペーサー、増量剤)および洋梨状のコンテナ(例えば、Nebulator(R)およびVolumatic(R))および計量供給されたエアロゾル用の自動スプレーパフ・リリーサー(Autohaler(R))の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合、いくつかの工業用溶液が利用可能(例えば、Diskhaler(R)、Rotadisk(R)、Turbohaler(R)またはヨーロッパ特許明細書EP 0505321に記載されている吸入器)であり、この工業用溶液を使用して、活性化合物の最適投与を達成することができる。
【0078】
皮膚病の治療に関して、本発明の化合物は、特に局所投与に好適な医薬品の形で使用される。医薬品の製造に関して、本発明の化合物(=活性化合物)を有利に好適な製剤学的付形剤と混合し、さらに好適な製剤学的配合物へと加工する。挙げることのできる好適な製剤学的配合物は、例えば、粉剤、乳化剤、懸濁剤、噴霧剤、油、軟膏、油脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。
【0079】
本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。全身性の治療(経口または静脈投与)の場合の活性化合物の用量は、1日に1kgあたり0.1〜10mgである。
【0080】
生物学的調査
肥満細胞トリプターゼについて記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素活性により直接誘起される。従って、トリプターゼの酵素活性を阻害するインヒビターにより減少または遮断される。標的プロテアーゼに対する可逆的インヒビターの親和性の好ましい尺度は、酵素−インヒビター複合体の平衡解離定数Kiである。このKi値は色素産生ペプチド−p−ニトロアニリド基質または蛍光源ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の開裂におけるインヒビターの効果により決定できる。
【0081】
方法
トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、ビース(Bieth)の一般的試案(Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Phsiopath. Resp. 16: 183〜195, 1980)およびゾンメルホフ等の方法(Sommerhoff CP et al., A Kazal − type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe − Seyler 375: 685〜694, 1994)による平衡条件下に測定される。
【0082】
ヒトトリプターゼは肺組織から単離されるかまたは組換えにより製造される;滴定により測定されるプロテアーゼの比活性は、通常は理論値の85%を上回る。プロテアーゼを安定化するヘパリン(0.1〜50μg/ml)の存在で、インヒビターの量を増加させながら、一定量のトリプターゼをインキュベートする。反応パートナー間で平衡が形成された後に、ペプチド−p−ニトロアニリド基質tos−Gly−Pro−arg−pNAの添加後の残留酵素活性を測定し、かつ後者の分解を405nmで3分間モニターする。また、残留酵素活性は、蛍光原基質を用いて測定することもできる。引き続き、見かけの解離定数Kiapp(すなわち基質の存在)を、非線形回帰を利用して、可逆的インヒビターの一般式に酵素割合を適応させることにより測定する(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme − catalyzed reactions by tight − binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269〜286,1969):
V1/V0=1−{Et+It+Kiapp−[(Et+It+Kiapp)2−4EtIt] 1/2}/2Et
ここで、V1およびV0は、それぞれインヒビターの存在および不在の割合であり、かつEtおよびItはそれぞれトリプターゼおよびインヒビターの濃度である。
【0083】
本発明の化合物について測定された見かけの解離定数を、表Aに示す。その際、化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致する[pKiapp=−logKiapp(mol/l)]。
【0084】
【表1】
本発明の適用分野
本発明は、薬剤工業において医薬品を製造するために使用される新規トリプターゼインヒビターに関する。
【0002】
公知技術背景
国際特許明細書WO 95/32945、WO 96/09297、WO 98/04537、WO 99/12918、WO 99/24395、WO 99/24407、WO 99/40073、WO 99/40083およびWO 00/14097には、トリプターゼインヒビターして使用するための低分子量の二価の化合物が記載されている。
【0003】
本発明の記載
以下に詳細に記載されている式Iの化合物は、意外かつ特別に有利な特性を有することが見出された。
【0004】
本発明は、式I
【0005】
【化2】
【0006】
[式中、
K1は、−B3−Z1−B5−X1であり、
K2は、−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2は、同じまたは異なっており、かつ1〜4C−アルキレンであり、
B3とB4は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2は、同じまたは異なっており、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Z1とZ2は、同じまたは異なっており、かつ5,2−ピリジニレン、6−メチル−5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3は、水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5は、相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7は、同じまたは異なっており、かつ水素または1〜2C−アルキルである。]
の化合物およびこの化合物の塩を提供する。
【0007】
1〜4C−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。挙げることのできる例は、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチル基である。
【0008】
3〜7C−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【0009】
3〜7C−シクロアルキルメチルは、上記の3〜7C−シクロアルキル基のうちの1個で置換されたメチル基を表す。3〜5C−シクロアルキルメチル基として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよびシクロペンチルメチルを挙げるのが有利である。
【0010】
1〜4C−アルキレンは、直鎖または分枝の1〜4C−アルキレン基、例えば、メチレン[−CH2−]、エチレン[−CH2−CH2−]、トリメチレン[−CH2−CH2−CH2−]、テトラメチレン[−CH2−CH2−CH2−CH2−]、1,2−ジメチルエチレン[−CH(CH3)−CH(CH3)−]、1,1−ジメチルエチレン[−C(CH3)2−CH2−]、2,2−ジメチル−エチレン[−CH2−CH3)2−]、イソプロピリデン[−C(CH3)2−]または1−メチルエチレン[−CH(CH3)−CH2−]基を表す。
【0011】
定義により、基Z1およびZ2は、基B3とB5の間(−B3−Z1−B5−)ならびにB4とB6の間(−B4−Z2−B6−)にそれぞれ位置する。従って、例示により記載された2価の基の中(例えば、3,6−インドリレン)で、最初の数字は、それぞれ基B3とB4への結合部位を表し、かつ2番目の数字は、それぞれ基B5とB6への結合部位を表す。
【0012】
基Z1とZ2は、特に、1,4−シクロヘキシレンおよび1,3−シクロヘキシレンの意味を有することができる。本発明は、基B3、B5およびB4、B6が、それぞれシクロヘキシレン基(1e,4e)、(1a,4a)、(1e,4a)、(1a,4e)、(1e,3e)、(1a,3a)、(1e,3a)または(1a,3e)に結合している式Iの全ての化合物を含む。これに関連して、特に(1e、4e)結合(”e”は、エクアトリアルを表し、かつ”a”は、アキシアルを表す)を挙げるのが有利である。
【0013】
式Iの化合物の置換ピロリジン構成単位は、種々の配置を有し得る。カーン‐インゴールドおよびプレローグの命名法によれば、これらは、(2S,4S)、(2R,4R)、(2S,4R)および(2R,4S)と呼ばれる。本発明は、これらの配置のいずれかを有するピロリジン構成単位を有する式Iの化合物を含む。有利には、2個のピロリジン構成単位上の配置が(2S、4S)である式Iの化合物が挙げられる。
【0014】
式Iの化合物に適切な塩は、全ての酸付加塩である。特に、薬学で通常使用される無機および有機酸の製剤学的に認容性の塩が挙げられる。酸との水溶性および水不溶性の酸付加塩が適切であり、前記酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸(embonic acid)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸であり、その際、前記酸は、一塩基酸または多塩基酸のどちらであるかに応じて、かつどの塩が所望かに応じて、等モル量の割合で、またはこれとは異なる形で、塩の製造において使用される。
【0015】
はじめにプロセス生成物として得ることができる製剤学的に認容性の塩は、例えば、工業的規模での本発明による化合物の製造において、当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換される。
【0016】
本発明による化合物およびそれらの塩は、例えば、これらが結晶質の形で単離される場合には、変動する量の溶剤を含有できることは、当業者に公知である。従って、本発明は、式Iの化合物の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物ならびに式Iの化合物の塩の全ての溶媒化合物、および特に全ての水和物に関する。
【0017】
強調すべき式Iの化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じまたは異なっており、かつ1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2が同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2が同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7が同じまたは異なっており、かつ水素または11〜2C−アルキルである、化合物およびこれらの化合物の塩である。.
特に強調すべき化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じまたは異なっており、かつ、1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6が同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2が同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2が同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキルまたは3〜7C−シクロアルキルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、式Iの化合物およびこれらの化合物の塩である。
【0018】
有利な化合物は、
K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じであるか、またはメチレンであり、
B3とB4が同じであるか、または1個の結合またはエチレンであり、
B5とB6が同じであり、かつメチレンであり、
X1とX2が同じであり、かつアミノであり、
Z1とZ2が同じであり、かつ1,4−フェニレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2が同じであり、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキルまたはベンジルであり、
R4が水素であり、
R5が水素またはシクロプロピルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、化合物およびこの化合物の塩である。
【0019】
式Iの幾つかの例示化合物の合成は、以下の反応図式1と2に示されている。その製造について反応図式1と2に明記されていない式Iのその他の化合物は、同じように製造できるか、または当業者に自体公知の通常の方法を用いて製造することができる。
【0020】
【化3】
【0021】
【化4】
【0022】
さらに、式Iの化合物を誘導化により別の式Iの化合物に変換することもできる。従って、例えば、R6とR7が水素である式Iの化合物を、アルキル化反応により、R6とR7が1〜2C−アルキルである式Iの化合物に変換できる。当業者は、適切なアルキル化法に通じている。
【0023】
さらに、出発材料または中間体上に反応中心が多くある場合、特に所望の反応中心で反応を進行させるために、1個以上の反応中心を保護基により一時的に遮断する必要があることも当業者に公知である。多くの保護基の使用の詳細な記載は、例えば、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley&Sons, 1991に見出される。
【0024】
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法で、例えば減圧下に溶剤を留去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化するか、または常用の精製方法の1つ、例えば適当な固定相を用いたカラムクロマトグラフィーを課すことにより、実施される。
【0025】
所望の酸または塩基を含有するか、または所望の酸または塩基を添加した好適な溶剤(例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはエタノールまたはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール)中に、遊離化合物を溶解することにより塩が得られる。塩は、濾過、再沈殿、付加塩のための非溶剤との沈殿または溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ化または酸化により、塩に変換可能な遊離化合物へ変換できる。このようにして、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性な塩に変換できる。
【0026】
以下の実施例において、省略記号RTは室温、hは時間、minは分、HBTUはO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびTOTUは、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを意味する。
【0027】
実施例に記載される化合物およびその塩は、本発明の有利な態様である。
【0028】
実施例
最終生成物:
1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0029】
【化5】
【0030】
1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシ−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料A1)0.27gを、ジクロロメタン2ml中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸2mlを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、かつエーテル中の2N HCl溶液5mlを添加した。続いて、さらにエーテル15mlで希釈し、混合物を窒素下に吸引濾過し、かつ固体を高真空下で乾燥させた。表題化合物0.22gが得られた。質量スペクトルは、833Daで分子ピークMH+を示した。
【0031】
2. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0032】
【化6】
【0033】
1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシ−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料B1)0.1gを、ジクロロメタン1ml中に溶解し、かつ次にトリフルオロ酢酸1mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にエーテル中の2N HCl溶液1mlを添加し、30分後に、混合物をエーテル約20mlで希釈し、かつ沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物0.07gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、985Daで分子ピークMH+を示した。
【0034】
3. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボキシピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0035】
【化7】
【0036】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料C1)0.2gから、表題化合物0.14gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ805と403Daで分子ピークM2H+とMH+を示した。
【0037】
4. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0038】
【化8】
【0039】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料D1)0.12gから、表題化合物0.095gが無色粉末として得られた。質量スペクトルは、883Daで分子ピークを示した。
【0040】
5. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0041】
【化9】
【0042】
例1と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料E1)0.283gから、表題化合物0.25gが実質的に無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ803と825Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0043】
6. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−アミノメチルシクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオンジヒドロクロリド
【0044】
【化10】
【0045】
例2と同様に、1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料F1)0.268gから、表題化合物0.214gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、789Daで分子ピークMH+を示した。
【0046】
出発材料:
A1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−メトキシカルボニルピロリジン−4−イル]アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
撹拌しながら、(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発化合物A2)0.236gとo−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)0.755gを、DMF5ml中のトリエチルアミン0.380mlの溶液に連続的に添加した。5分後に、メチル−4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート(出発材料A4)0.741gを添加し、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン10mlで希釈し、水を添加し、かつ相分離した後に、有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮し、かつ残留物をシリカゲルカラムにおいてクロマトグラフィー処理(ジクロロメタン/メタノール98:2)した。クロマトグラフィー的に純粋なフラクションを濃縮および高真空下で乾燥させて、表題化合物0.3gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1033と1055Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0047】
A2. (5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸
tert−ブチル(5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)アセテート(出発材料A3)1.4gをジクロロメタン6ml中に溶解し、かつトリフルオロ酢酸6mlを添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に回転エバポレーターを使用して濃縮し、かつ残留物をエチルアセテート/石油エーテル(1:1)で粉砕した。残留物を吸引濾過し、かつ減圧下で乾燥させた。250℃で溶融し始める(分解する)表題化合物0.89gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ259と276Daで分子ピークMH+とMNH4 +を示した。
【0048】
A3. tert−ブチル(5−tert−ブトキシカルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)アセテート
ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン3.3gを無水DMF30ml中に懸濁させ、かつ次に水素化ナトリウム(80%)732mgを添加した。この混合物を室温で15分間撹拌し、かつ次に0℃まで冷却し、かつ次にtert−ブチルブロモアセテート3.76mlを添加した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、かつ室温で30分間撹拌し、次にもう1度0℃まで冷却し、別の水素化ナトリウム(80%)732mgを添加した。15分後に、さらにtert−ブチルブロモアセテート3.76mlをピペットを用いて添加し、かつ15分後に、氷浴を取り除き、かつ混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水を添加し、相を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、かつn−ヘキサンから再結晶させた。融点180℃の表題化合物2.5gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ371と388Daで分子ピークMH+とMNH4 +を示した。
【0049】
A4. メチル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート
メチル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料A5)6.27gをメタノール200ml中に溶解し、かつPd/C(10%)0.6gを添加した後に、水素化した。反応が終了した後に、触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。高真空下で乾燥させ、表題化合物5.47gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、406Daで分子ピークMH+を示した。
【0050】
A5. メチル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート
3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発化合物A6)2.70gをDMF40ml中に溶解し、かつトリエチルアミン2.7mlを添加した。この混合物を5分間撹拌し、かつHBTU 3.63gを添加し、かつさらに5分後にメチル(2S,4S)−4−アジドプロリネートヒドロクロリド2gを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルと水を添加し、かつ相を分離した。有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に濃縮し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物4.1gが明るい橙色の油として得られた。質量スペクトルは、449Daで分子ピークMNH4 +を示した。
【0051】
A6. 3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸
メチル3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオン酸ヒドロクロリド(出発化合物A7)4.65gをジクロロメタン20ml中に溶解し、かつトリエチルアミン6.17mlとジクロロメタン10ml中のジ−tert−ブチルジカルボネート4.62gの溶液を0℃で撹拌しながら連続的に添加した。反応溶液を0℃で1時間撹拌し、かつ室温でさらに3時間撹拌し、次に0.1N塩酸溶液、次に重炭酸ナトリウム溶液および水で2回洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。この溶液を濾過し、かつ次に減圧下で濃縮し、かつ残留物(5.6g)をテトラヒドロフラン50ml中に溶解させ、かつ2N水酸化ナトリウム水溶液13.4mlを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、かつ次に4N塩酸溶液6.7mlで中和し、かつ有機溶剤を減圧下で蒸留した。得られた無色の沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ高真空下で乾燥させた。表題化合物4.65gが得られた。質量スペクトルは、297Daで分子ピークMNH4 +を示した。
【0052】
A7. メチル3−(4−アミノメチルフェニル)プロピオネートヒドロクロリド
メチル4−(ヒドロキシイミノメチル)シンナメート(出発材料A8)5.6gを、メタノール170mlと酢酸50mlの混合物中に溶解し、かつパラジウム/炭素(10%)0.5g上で4時間水素化させた。触媒を濾別し、かつ濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと一緒に撹拌し、かつ次にエーテル中の塩化水素の溶液を添加した。得られた沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物4.65gが得られた。質量スペクトルは、194Daで分子ピークMH4 +を示した。
【0053】
A8. メチル4−(ヒドロキシイミノメチル)シンナメート
メチル4−ホルミルシンナメート4.0gをメタノール40ml中に溶解し、かつ次にヒドロキシルアミンヒドロクロリド1.6gと酢酸ナトリウム1.9gを連続的に添加した。この混合物を一晩撹拌し、かつ次に水300mlで希釈し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。高真空下で乾燥し、かつ酢酸エチル/石油エーテルから再結晶し、表題化合物3.56gが得られた。質量スペクトルは、206Daで分子ピークMH4 +を示した。
【0054】
B1. 1,5−ビス{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}−ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF10ml中の(5−カルボニルメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.54g、ジイソプロピルエチルアミン1.07mlHBTU 1.66gおよびベンジル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料B2)2.11gから、カラムクロマトグラフィーの後に、表題化合物1.26gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1185、1202および1207Daで分子ピークMH+、MNH4 +およびMNa+を示した。
【0055】
B2. ベンジル4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート
ベンジル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート(出発材料B3)6.2gをテトラヒドロフラン50ml中に溶解し、かつトリフェニルホスフィン3.52gを少量ずつ同時に添加した。その結果、透明なガスの発生を観察することができた。室温で4時間撹拌した後、水10mlを添加し、かつこの混合物を室温で6日間撹拌した。1N 塩酸溶液12.5mlを添加し、かつ次にこの混合物を酢酸エチルで2回抽出した。1N水酸化ナトリウム溶液13mlを使用して、水相を僅かにアルカリ性にし、かつ次にこの相をエーテル/メタノール(8:2)の混合物で3回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ次に濃縮し、かつ残留物を高真空下で乾燥させた。表題化合物2.22gが粘性油として得られた。質量スペクトルは、それぞれ482、504および962Daで分子ピークMH+、MNa+およびM2H+を示した。
【0056】
B3. ベンジル4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]ピロリネート
例A5と同様に、DMF30ml中の3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発材料A6)3.95g、トリエチルアミン2.16ml、HBTU 5.36gおよびベンジル(2S, 4S)−4−アジドプロリネート3.48gから、表題化合物7.2gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ507、524および1014Daで分子ピークMH+、MNH+およびM2H+を示した。
【0057】
C1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−カルボキシピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
メタノール30ml中の1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン(出発材料B1)0.98gをPd/C(10%)0.1g上で水素化した。反応終了後に、触媒を濾別し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、かつ残留物をエーテルで結晶化させた。この結晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ減圧下で乾燥させた。表題化合物0.79gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1005、1022および1027Daで分子ピークMH+、MNH4 +およびMNa+を示した。
【0058】
D1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−シクロプロピルアミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノ−カルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF2ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.15g、トリエチルアミン0.2ml、HBTU 0.324gおよび4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロリルアミド(出発材料D2)0.5gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール9:1)の後に、表題化合物0.135gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1083および1105Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0059】
D2. 4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド
例A4と同様に、4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド(出発材料D3)1.8gを、メタノール20ml中のPd/C(10%)0.2g上で水素化させて、表題化合物1.5gが得られた。
【0060】
D3. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンシクロプロピルアミド
例A5と同様に、DMF10ml中の3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオン酸(出発化合物A6)1.0g、トリエチルアミン1.5ml、HBTU 1.64gおよび(2S,4S)−4−アジドプロリン−シクロプロピルアミド1.21gから、表題化合物1.94gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ457および479Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0061】
E1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(3−(4−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノメチルフェニル)プロピオニル)−2−アミノカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF3ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.277g、トリエチルアミン0.34ml、HBTU 0.814gおよび4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド(出発材料E2)0.84gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール85:15)の後に、表題化合物0.34gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ1003および1025Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0062】
E2. 4−アミノ−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド
例A4と同様に、4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド(出発材料E3)1.05gを、メタノール20ml中のPd/C(10%)0.1g上で水素化して、表題化合物0.92gが得られた。質量スペクトルは、391Daで分子ピークMH+を示した。
【0063】
E3. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリンアミド
4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリン(出発材料E4)1.73gを、DMF20ml中に溶解させ、かつトリエチルアミン0.86mlおよびTOTU(o−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)1.36gを撹拌しながら連続的に添加した。10分後に、メタノール(2M)中のNH3溶液8.3mlを添加し、かつこの混合物を室温で1時間撹拌した。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加し、相を分離した。有機相をそれぞれ1回ずつ1N水酸化ナトリウム水溶液、1N塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ残留物をシリカゲルカラム(トルエン/アセトン1:1)上でクロマトグラフィー処理した。クロマトグラフィ的に純粋なフラクションの濃縮および高真空下での乾燥により、表題化合物1.15gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ417および434Daで分子ピークMH+およびMNH4 +を示した。
【0064】
E4. 4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシ−カルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリン
4−アジド−1−[3−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルフェニル)プロピオニル]プロリネート(出発材料A5)2.09gを、テトラヒドロフラン20ml中に溶解し、かつ次に1N NaOH溶液5.81mlを添加した。混合物を一晩撹拌し、1N HCl溶液5.81mlを添加し、かつ次にこの混合物を約30mlの水で希釈し、かつ酢酸エチルで3回抽出した。有機相を水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ乾燥するまで蒸発させた。表題化合物1.84gが無色の凝固泡として得られた。質量スペクトルは、それぞれ418と440Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0065】
F1. 1,5−ビス−{N,N’−[1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル)−2−メトキシカルボニル−ピロリジン−4−イル]−アミノカルボニルメチル}ペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−2,6−ジオン
例A1と同様に、DMF5ml中の(5−カルボキシメチル−2,6−ジオキソペルヒドロ−1,5−ジアゾシン−1−イル)酢酸(出発材料A2)0.173g、ジイソプロピルエチルアミン0.34ml、HBTU 0.53gおよびメチル4−アミノ−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート(出発材料F2)0.515gから、カラムクロマトグラフィー処理(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール94:6)の後に、表題化合物0.42gが無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、それぞれ989と1011Daで分子ピークMH+とMNa+を示した。
【0066】
F2. メチル4−アミノ−1−{4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキサノイル)プロリネート
例A4と同様に、メチル4−アジド−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート(出発材料F3)5.0gを、メタノール160ml中のPd/C(10%)0.4g上で水素化して、表題化合物4.17gが事実上無色の粉末として得られた。質量スペクトルは、384Daで分子ピークMH+を示した。
【0067】
F3. メチル4−アジド−1−(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサノイル)プロリネート
例A5と同様に、DMF70ml中の4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸3.7g、トリエチルアミン4.21ml、HBTU 5.46gおよびメチル(2S,4S)−4−アジドプロリネートヒドロクロリド2.97gから、表題化合物5.03gが得られた。質量スペクトルは、それぞれ410および432Daで分子ピークMH+およびMNa+を示した。
【0068】
商業的利用:
トリプターゼインヒビターとして、本発明の化合物は商業的に利用可能にする有効な薬理学的特性を有する。ヒトのトリプターゼは、ヒトの肥満細胞中の主要タンパク質であるセリンプロテアーゼである。トリプターゼは8種類の関連深い酵素を含む(α1、α2,β1a、β1b、β2、β3、mMCP−7−様−1、mMCP−7−様−2;85〜99%配列相同性)(Miller et al., J. Clin. Invest. 84 (1989)1188〜1195; Miller et al., J. Clin. Invest. 86 (1990) 864〜870; Vanderslice et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 87(1990)3811〜3815; Pallaoro et al ., J. Biol. Chem. 274 (1999) 3355〜3362ページ参照)。しかし、β−トリプターゼ(Schwartz et al., J. Clin. Invest. 96 (1995) 2702〜2710; Sakai et al., J. Clin. Invest. 97 (1996) 988〜995ページ)だけは、細胞内で活性化され、かつ触媒活性の形で分泌顆粒中に貯蔵されている。例えばトリプシンまたはキモトリプシン等の他の公知のセリンプロテアーゼと比較して、トリプターゼは、幾つかの特殊な性質を有する(Schwartz et al., Methods Enzymol. 244 (1994) 88〜100ページ; G.H. Caughey, ” Mast cell proteases in immunology and biology”. Marcel Dekker, Inc., New York, 1995)。ヒトの組織由来のトリプターゼは、非共有結合した四分割構造を有し、これはヘパリンまたはタンパク質分解活性を有する他のプロテオグリカンにより安定化されなくてはならない。肥満細胞が活性化される際、例えば、ヒスタミンおよびプロテオグリカン等の他の炎症メディエーターと一緒にトリプターゼが放出される。それゆえ、第一に、このような疾患において肥満細胞が重要であること、第二に、このような疾患の多くでトリプターゼ濃度の上昇が見られることから、トリプターゼが種々の障害、特にアレルギーおよび炎症性疾患において重要な役割を果たしていると考えられる。従って、トリプターゼは特に以下の疾患に関与する:様々な起始(例えば気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、COPD)由来の急性および慢性(特に炎症性およびアレルギー−誘導性)の気道の疾患;間質性肺疾患;気道の上部(咽頭、鼻)および隣接領域(例えば鼻上脈洞、結膜)におけるアレルギー反応に基づく疾患、例えばアレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎;関節炎型の疾患(例えばリウマチ様関節炎);自己免疫疾患、例えば多発性硬化症;さらに神経性炎、細動脈硬化症および癌;さらには歯周炎、アナフィラキシー、間隙性膀胱炎、皮膚炎、乾癬、硬皮症/全身性硬化症、炎症性の胃腸疾患(クローン病、炎症性腸疾患)等である。特に、トリプターゼは喘息の病因に直接に関係すると考えられる(Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16(1997), 621〜628; R. Tanaka, ” The role of tryptase in allergic inflammation” in: Protease Inhibitors, IBC Library Series, 1979, Chapter 3.3.1−3.3.23)。
【0069】
本発明の別の課題は、疾患、特に前記疾患の治療および/または予防に使用するための本発明の化合物に関する。
【0070】
本発明は同様に、前記疾患の治療および/または予防のために使用される医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関する。
【0071】
本願発明の化合物を1種類以上含有する前記疾患の治療および/または予防のための医薬品も、本願発明の課題である。
【0072】
医薬品は、自体公知および当業者に周知の方法で製造される。医薬品として、本発明の化合物(=活性化合物)は、単独でまたは好適な製剤学的付形剤と組合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル、坐剤、貼布剤、乳化剤、懸濁剤、ゲルまたは溶液の形態において使用され、活性化合物の含有量は有利に0.1〜95%である。
【0073】
当業者はその専門知識から、所望の製剤学的配合物に好適な付形剤に通じている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基質および他の活性化合物付形剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用することもできる。
【0074】
気道の疾患の治療のために、本発明の化合物もまた、有利に吸入により、好ましくはエーロゾルの形で、0.5〜10μm、有利には2〜6μmの直径を有する固体、液体または混合組成物のエーロゾル粒子を用いて投与される。
【0075】
エーロゾルは、例えば、圧力駆動ノズル噴霧器または超音波噴霧器を用いて、しかし有利には、促進薬ガス駆動計量供給エーロゾルを用いるか、または吸入カプセルからの微粉化活性化合物の促進薬不含使用により、製造することができる。
【0076】
使用される吸入系に応じて、投与形は、活性化合物に加えて、必要な付形剤物質、例えば、噴射剤(例えば計量供給されたエーロゾルの場合のFrigen)、表面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、矯味矯臭剤、フィラー(例えば粉末吸入器の場合のラクトース)、適切な場合には、別の活性化合物を含有する。
【0077】
吸入の目的のために、患者に出来るだけ適切な吸入法を使用し、最適な粒度のエーロゾルを生成かつ投与できる大量の装置を使用することができる。装置(スペーサー、増量剤)および洋梨状のコンテナ(例えば、Nebulator(R)およびVolumatic(R))および計量供給されたエアロゾル用の自動スプレーパフ・リリーサー(Autohaler(R))の使用に加えて、特に粉末吸入器の場合、いくつかの工業用溶液が利用可能(例えば、Diskhaler(R)、Rotadisk(R)、Turbohaler(R)またはヨーロッパ特許明細書EP 0505321に記載されている吸入器)であり、この工業用溶液を使用して、活性化合物の最適投与を達成することができる。
【0078】
皮膚病の治療に関して、本発明の化合物は、特に局所投与に好適な医薬品の形で使用される。医薬品の製造に関して、本発明の化合物(=活性化合物)を有利に好適な製剤学的付形剤と混合し、さらに好適な製剤学的配合物へと加工する。挙げることのできる好適な製剤学的配合物は、例えば、粉剤、乳化剤、懸濁剤、噴霧剤、油、軟膏、油脂性軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは溶剤である。
【0079】
本発明の医薬品は、自体公知の方法で製造される。全身性の治療(経口または静脈投与)の場合の活性化合物の用量は、1日に1kgあたり0.1〜10mgである。
【0080】
生物学的調査
肥満細胞トリプターゼについて記載される病態生理学的効果は、プロテアーゼの酵素活性により直接誘起される。従って、トリプターゼの酵素活性を阻害するインヒビターにより減少または遮断される。標的プロテアーゼに対する可逆的インヒビターの親和性の好ましい尺度は、酵素−インヒビター複合体の平衡解離定数Kiである。このKi値は色素産生ペプチド−p−ニトロアニリド基質または蛍光源ペプチド−アミノメチルクマリン基質のトリプターゼ−誘導性の開裂におけるインヒビターの効果により決定できる。
【0081】
方法
トリプターゼ−インヒビター複合体の解離定数は、ビース(Bieth)の一般的試案(Bieth JG, Pathophysiological Interpretation of kinetic constants of protease inhibitors, Bull. Europ. Phsiopath. Resp. 16: 183〜195, 1980)およびゾンメルホフ等の方法(Sommerhoff CP et al., A Kazal − type inhibitor of human mast cell tryptase: Isolation from the medical leech Hirudo medicinalis, characterization, and sequence analysis, Biol. Chem. Hoppe − Seyler 375: 685〜694, 1994)による平衡条件下に測定される。
【0082】
ヒトトリプターゼは肺組織から単離されるかまたは組換えにより製造される;滴定により測定されるプロテアーゼの比活性は、通常は理論値の85%を上回る。プロテアーゼを安定化するヘパリン(0.1〜50μg/ml)の存在で、インヒビターの量を増加させながら、一定量のトリプターゼをインキュベートする。反応パートナー間で平衡が形成された後に、ペプチド−p−ニトロアニリド基質tos−Gly−Pro−arg−pNAの添加後の残留酵素活性を測定し、かつ後者の分解を405nmで3分間モニターする。また、残留酵素活性は、蛍光原基質を用いて測定することもできる。引き続き、見かけの解離定数Kiapp(すなわち基質の存在)を、非線形回帰を利用して、可逆的インヒビターの一般式に酵素割合を適応させることにより測定する(Morrison JF, Kinetics of the reversible inhibition of enzyme − catalyzed reactions by tight − binding inhibitors, Biochim. Biophys. Acta 185, 269〜286,1969):
V1/V0=1−{Et+It+Kiapp−[(Et+It+Kiapp)2−4EtIt] 1/2}/2Et
ここで、V1およびV0は、それぞれインヒビターの存在および不在の割合であり、かつEtおよびItはそれぞれトリプターゼおよびインヒビターの濃度である。
【0083】
本発明の化合物について測定された見かけの解離定数を、表Aに示す。その際、化合物の番号は、実施例の化合物の番号に一致する[pKiapp=−logKiapp(mol/l)]。
【0084】
【表1】
Claims (7)
- 式I
K1は、−B3−Z1−B5−X1であり、
K2は、−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2は、同じまたは異なっており、かつ1〜40−アルキレンであり、
B3とB4は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6は、同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2は、同じまたは異なっており、かつアミノ、アミノカルボニル、アミジノまたはグアニジノであり、
Z1とZ2は、同じまたは異なっており、かつ5,2−ピリジニレン、6−メチル−5,2−ピリジニレン、4,1−ピペリジニレン、3,6−インダゾリレン、3,6−インドリレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3は、水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5は、相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7は、同じまたは異なっており、かつ水素または1〜2C−アルキルである。]
の化合物およびこの化合物の塩。 - K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2は同じまたは異なっており、かつ1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4は同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6は同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2は同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2は同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキルまたは3〜7C−シクロアルキルメチルであるか、またはR4とR5は、これらが結合する窒素原子を含めて一緒に、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、1−ヘキサヒドロアゼピニル、1−ピペラジニルまたは4−モルホリニル基であり、
R6とR7が同じまたは異なっており、かつ水素または1〜2C−アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物およびこの化合物の塩。 - K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2は同じまたは異なっており、かつ、1〜2C−アルキレンであり、
B3とB4は同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
B5とB6は同じまたは異なっており、かつ1個の結合または1〜2C−アルキレンであり、
X1とX2は同じまたは異なっており、かつアミノまたはアミジノであり、
Z1とZ2は同じまたは異なっており、かつ1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,3−シクロヘキシレンまたは1、4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2は、同じまたは異なっており、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキル、3〜7C−シクロアルキル、3〜7C−シクロアルキルメチルまたはベンジルであり、
R4とR5が相互に独立に水素、1〜4C−アルキルまたは3〜7C−シクロアルキルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、請求項1に記載の式Iの化合物およびこの化合物の塩。 - K1が−B3−Z1−B5−X1であり、
K2が−B4−Z2−B6−X2であり、
B1とB2が同じであるか、またはメチレンであり、
B3とB4が同じであるか、または1個の結合またはエチレンであり、
B5とB6が同じであり、かつメチレンであり、
X1とX2が同じであり、かつアミノであり、
Z1とZ2が同じであり、かつ1,4−フェニレンまたは1,4−シクロヘキシレンであり、
R1とR2が同じであり、かつC(O)OR3またはC(O)N(R4)R5であり、
R3が水素、1〜4C−アルキルまたはベンジルであり、
R4が水素であり、
R5が水素またはシクロプロピルであり、
R6とR7が同じであり、かつ水素である、請求項1に記載の化合物およびこの化合物の塩。 - 常用の担体および/または付形剤と一緒に、請求項1に記載の式Iの少なくとも1種の化合物を含有する医薬品。
- 疾患を治療するための請求項1に記載の式Iの化合物。
- 呼吸器障害を治療するための医薬品を製造するための、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
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