KR20000029679A - 트립타아제활성관련질병을치료하기위한화합물및조성물 - Google Patents

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제프리 마크 데너
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헤이즈 더블유.그쉬웬드 다니엘 에이치.페트리
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Abstract

본 발명은 트립타아제 억제제인 신규 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-옥사이드, 치료제로의 용도 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

트립타아제 활성 관련 질병을 치료하기 위한 화합물 및 조성물 {NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH TRYPTASE ACTIVITY}
사람 비만 세포로부터 선택되는 우세 단백질 분해 효소인 트립타아제는 신경펩티드 작용 및 조직 염증에 관련되는 것으로 여겨진다. 트립타아제의 농도는 아나필락시스후 수시간 동안 혈류에서 상승되며(Schwartz et al. (1987) N. Eng. J. Med. 316:1622-1626), 특이적 항원 거부후 아토프성 환자로부터의 코 및 폐 세척액중에서 상승되며(Castelles et al.(1988) J. Allerg. Clin. Immunol. 141:563-568), 기관지내 알레르겐 거부후에 아토프성 천식증의 폐세척액중에서 상승된다. 흡연자들에게는 흔히 브론코알베올라(bronchoalveolar) 세척액 트립타아제 수준의 뚜렷한 상승이 있으며, 이러한 발견은 활성화된 비만 세포로부터 단백질 분해 효소의 방출이 흡연자의 기종에서 폐를 손상시키는 데 기여한다는 가정을 어느 정도 지지한다[참조: Celenteron et al. (1988). Chest 94:119-123). 또한, 트립타아제는 섬유아세포에 대한 잠재적인 미토겐인 것으로 나타났으며, 이는 트립타아제가 폐섬유증 및 간질성 폐질환에 관여되어 있음을 시사한다[참조: Ross et al. (1991) J. Clin, Invest. 88:494-499)].
천식은 염증성 질환으로서 인지되어 있으며(Hood et al. (1984) In: Benjamin-Cummings, ed. Immunology 2nd ed.), 흔히 면역특이적 알레르겐 및 전반적인 화학적 또는 물리적 자극에 대한 기관 및 기관지 모두의 과민성의 점진적 전개로 특징된다. 이 질병은 급성 및 만성 단계 모두에 다수개의 생화학적 매개체가 관련한다. 천식 세기관지 조직의 과민성은 기도벽내에 늘어서 있는 상피를 자극하고 손상시키며, 아래에 있는 조직의 병적 농화성을 촉진시키는 만성 염증 반응의 결과로 여겨진다. 약한 천식을 앓고 있는 환자의 기관지 생체검사로 기도벽에서 염증의 특성이 나타난다.
흡입된 알레르겐에 대한 알레르기 반응은 염증의 속발을 개시시킬 수 있다. 예를 들어, 알레르겐은 세포 표면에 위치한 IgE를 결합시키므로써 상피 및 그 아래의 평활근조직에 존재하는 비만 세포 및 호염기성 세포를 활성화시킬 수 있다. 활성화된 비만 세포는 염증 반응의 많은 조기형성된 또는 제 1의 화학적 매개체(예를 들어, 히스타민)를 방출시키고, 제자리에서 염증 반응의 또 다른 많은 제 2의 매개체(예를 들어, 수퍼옥사이드, 지질 유도 매개체 등)를 발생시킨다. 또한, 수개의 거대 분자(프로테오글리칸, 트립타아제, 키마아제 등)가 비만 세포의 탈육아 (degranulation)에 의해 방출된다.
비만 세포로부터의 이러한 조기형성된 매개체의 방출은 공기 매개 알레르겐에 대한 천식 반응에서 초기 세기관지 수축의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 천식 반응의 초기 단계는 알레르겐에 노출된 후 약 15분 경에 최대가 되며, 일반적으로 1 내지 2시간이 경과한 후에 회복되게 된다. 환자 모집단의 25 내지 35%는 노출후 6 내지 12시간까지 극대화되는 호흡 기능에서의 감퇴가 추가로 발생하였다. 이러한 말기 반응 단계는 세기관 조직을 침윤하는 다수의 염증 세포(예를 들어, 호산구, 호중구, 림프구 등)을 현저하게 증가시키므로써 수반된다. 침윤 세포는 비만 세포 유도 주화제의 방출에 의한 부위에 유인된 후, 상기 말기 반응 단계 동안에 활성화된다. 말기 천식 반응은 과립성 백혈구의 분비 활성에 의해 부분적으로 매개된 제 2 염증 반응인 것으로 여겨진다.
트립타아제는 혈관확장 및 기관지 이완 신경펩티드의 퇴화(Caughey et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137; Franconi et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951; and Tam et al. (1990) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 3:27-32) 및 히스타민에 대한 기관지 반응성의 조절(Sekizawa et al. (1989) J. Clin. Invest. 83:175-179)에 관련된다. 이러한 발견은 트립타아제가 기관지 확장 펩티드를 파괴하므로써 천식의 기관지 수축을 증가시킬 수 있음을 시사한다. 트립타아제는 피브리노겐 α-사슬 및 고분자량 킨니노겐(kinninogen)을 분해하는 데, 이는 트립타아제가 헵파린과 함께 특정 항응고제로서의 역할을 함을 시사한다. 트립타아제는 MMP-3에 의해 프로스트로멜리신(프로-MMP-3) 및 프로콜라게나아제(프로-MMP-1)을 활성화시키는 데, 이는 트립타아제가 조직의 염증 및 개형과 류마티스 관점염의 관절 파괴에 관여함을 시사한다. 또한, 트립타제 억제제의 투여는 알레르겐 거부 양의 말기 및 기도 과민 단계의 전개를 억제하고(Clark et al. (1995) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152:2076-2083), 알레르기 양에 알레르겐의 피내 주입에 대한 즉각적인 피부 손상 반응을 억제시킨다(Molinari et al. (1995) Amer. Physiol. Soc. 79(6):1966-1970). 상기 기재된 모든 발견은 호흡관의 염증과 관련된 천식 및 기타 질환을 치료하는 데 치료제로서 트립타아제 억제제의 적합성을 분명하게 나타내고 있다.
본원을 통해 언급되는 상기 문헌 및 그 밖의 문헌은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약제 유도체 및 보호된 유도체에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서
X5는 (C3-14)시클로알킬렌, 헤테로(C3-14)시클로알킬렌, (C6-14)아릴렌 또는 헤테로(C5-14)아릴렌이고;
X4및 X6는 독립적으로 (C0-2)알킬렌이고;
X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌, (C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
R8은 아미노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단, R8이 아미노인 경우에 X22는 (C4-6)알킬렌 또는 옥소(C4-6)알킬렌이 아니며, n22는 1, 2, 3 또는 4가 아니고,
R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
본 발명의 두번째 일면은 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약제 유도체 및 보호된 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서
X4-X5-X6은 함께 (C2-12)알킬렌 또는 헤테로(C2-12)알킬렌이고;
X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
R8은 상기에서 R4에 대해 정의된 바와 같으며,
X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
본 발명의 세번째 일면은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물 유도체가 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합되어 함유되는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 네번째 일면은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물을 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 트립타아제 활성이 질병의 병리 및 증상에 관여하는 동물의 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다섯번째 일면은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체를 하기 "발명의 상세한 설명"에서 언급되는 바와 같이 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 트립타아제 억제제를 투여하므로써 트립타아제 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
정의:
다르게 명시되지 않는 한, 본원 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"알카노일"은 라디칼 -C(O)R을 의미하며, R은 하기 정의되는 바와 같은 알킬이며, 전체 표시된 수의 탄소원자를 갖는다(예를 들어, (C1-8)알카노일에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 크로토노일, 이소크로토닐 등이 포함된다).
알킬, 아릴알킬, 알킬옥시, 알킬티오에서와 같이 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소를 의미한다(예를 들어, (C1-8)알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등이 포함된다).
"알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄의 포화 또는 불포화 탄화수소 2가 라디칼을 의미한다(예를 들어, (C0-6)알킬렌에는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-(CH2)2-), 비닐렌(-CH:CH-), 에티닐렌(-CC-), 2-프로필렌(-CH:CH·CH2-), 1-프로필렌(-CH2·CH:CH-), 테트라메틸렌(-(CH2)4-), 펜타메틸렌(-(CH2)5-) 및 헥사메틸렌(-(CH2)6-) 등이 포함된다). 용어 (C0)알킬렌은 공유 결합을 나타냄을 의미한다.
"알킬옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같으며, 표시된 수의 탄소원자를 갖는다(예를 들어, (C1-8)알킬옥시에는 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등이 포함된다).
"알킬티오"는 라디칼 -SR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같으며, 표시된 수의 탄소원자를 갖는다(예를 들어, (C1-8)알킬티오에는 라디칼 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오 등이 포함된다).
"동물"에는 사람, 사람이 아닌 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비포유동물(예를 들어, 새 등)이 포함된다.
아릴, 아릴알킬, 아릴옥시 및 아릴티오에서와 같이 "아릴"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 방향족 단일고리 또는 다고리 탄화수소 라디칼을 의미하며, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자는 방향족 고리, 및 이의 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체의 일원이다(예를 들어, (C6-14)아릴에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일, 1-옥소-1,2-디히드로나프트-6-일, 1-티옥소 -1,2-디히드로나프트-7-일 등이 포함된다).
"아릴렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 방향족 단일고리 또는 다고리 탄화수소 2가 라디칼을 의미하며, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자는 방향족 고리, 및 이의 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체의 일원이다(예를 들어, (C6-14)아릴렌은 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-나프틸렌, 2,6-나프틸렌, 1,4-안트라세닐렌, 2,6-안트라세닐렌, 1,6-페난트레닐렌, 1,2,3,4-테트라히드로-5,8-나프틸렌, 1-옥소-1,2-디히드로-5,7-나프틸렌, 1-티옥소-1,2-디히드로-5,8-나프틸렌 등이 포함된다).
"아릴옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴이며, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, (C6-14)아릴옥시에는 라디칼 페녹시, 나프틸옥시, 안트라세닐옥시 등이 포함된다).
"아릴티오"는 라디칼- SR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴이며, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, (C6-14)아릴티오에는 라디칼 페닐티오, 나프틸티오, 안트라세닐티오 등이 포함된다).
시클로알킬 및 시클로알킬옥시에서와 같이 "시클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단일고리 또는 다고리 탄화수소 라디칼을 의미하며, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자는 방향족 고리, 및 이의 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체의 일원이다(예를 들어, (C3-14)시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실 등이 포함된다).
"시클로알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 단일고리 또는 다고리 탄화수소 2가 라디칼을 의미하며, 자유 원자가를 갖는 탄소 원자는 방향족 고리, 및 이의 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체의 일원이다(예를 들어, (C3-6)시클로알킬렌에는 1,2-시클로프로필렌, 1,2-시클로부틸렌, 1,3-시클로부틸렌, 1,2-시클로펜틸렌, 1,3-시클로펜틸렌, 1,4-시클로펜틸렌, 1,4-시클로헥실렌, 3-시클로헥센-1,2-일렌, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-일렌, 1,4-비시클로[2.2.2]옥틸렌, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-나프틸렌, 5-옥소-1,3-시클로헥실렌, 2,5-디옥소-1,4-시클로헥실렌, 5-티옥소-1,4-시클로헥실렌 등이 포함된다).
"시클로알킬옥시"는 라디칼 -OR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬이며, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, (C3-14)시클로알킬옥시에는 라디칼 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다).
"시클로알킬티오"는 라디칼 -OR을 의미하며, R은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬이며, 표시된 수의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, (C3-14)시클로알킬티오에는 라디칼 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등이 포함된다).
"탈보호"는 선택적 반응이 수행된 후에 존재하는 보호기를 제거하는 것을 의미한다.
"질병"은 구체적으로 동물 또는 이의 일부가 건강하지 않은 모든 상태를 포함하며, 이러한 동물에 적용되는 의학 또는 수의학적 치료에 의하거나, 이로 인해 일어나기 쉬운 건강하지 않은 상태, 즉, 이러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"헤테로알킬렌"은 상기 정의된 알킬렌을 의미하며, 표시된 1 내지 5개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환되나(예를 들어, 각각의 아자알킬렌, 옥사알킬렌 및 티아알킬렌), 단, 이 안에 들어 있는 산소, 질소 및 황 원자는 다른 헤테로원자와 결합을 형성하지 않는다. 예를 들어, 헤테로(C3-12)알킬렌은 3-아자트리메틸렌(-NHCH2CH2-), 2-아자트리메틸렌(-CH2·NH·CH2-) 등을 포함하는 아자(C3)알킬렌; 2-아자에틸렌(-NH·CH2-), 3-아자트리메틸렌, 4-아자테트라메틸렌(-NH·CH2·CH2·CH2-) 및 5-아자펜타메틸렌(-NH·CH2·CH2·CH2·CH2-)을 포함하는 ω-아자(C2-5)알킬렌; 3-옥사트리메틸렌(-O·CH2·CH2-), 2-옥사트리메틸렌 (-CH2·O·CH2-) 등을 포함하는 옥사(C3)알킬렌; 3-옥사펜타메틸렌 (-CH2·CH2·O·CH2·CH2-) 등과 같은 옥사(C5)알킬렌; 3-티아트리메틸렌 (-S·CH2·CH2-), 2-티아트리메틸렌(-CH2·S·CH2-) 등을 포함하는 티아(C3)알킬렌; 2-티아에틸렌(-NH·CH2-), 3-티아트리메틸렌 및 4-티아테트라메틸렌 (-S·CH2·CH2·CH2-)을 포함하는 ω-티아(C2-4)알킬렌; 2,5-디아자헥사메틸렌(-CH2·NH·CH2·CH2·NH·CH2-)를 포함하는 디아자(C6)알킬렌; 2,-옥소-5-아자헥사메틸렌(-CH2·O·CH2·CH2·NH·CH2-)를 포함하는 아자옥사(C6)알킬렌 등을 포함함을 의미한다.
"헤테로아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 아릴렌을 의미하며, 표시된 1 내지 5개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다(예를 들어, 헤테로(C5-6)아릴렌에는 푸릴렌, 티에닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 피리딜렌 등이 포함된다).
"헤테로시클로알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬렌을 의미하며, 표시된 1 내지 5개의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된다(예를 들어, 헤테로(C3-14)시클로알킬렌에는 2,4-피롤리디닐렌, 2,4-피롤리닐렌, 2,4-이미다졸리닐렌, 2,4-이미다졸리닐렌, 3,5-피라졸리닐렌, 1,4-피페리딜렌, 1,4-피페라지닐렌, 2,5-퀴누클리디닐렌, 2,5-모르폴리닐렌, 1,3-이소인돌리닐렌 등이 포함된다).
"헤테로옥소알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌을 의미하며, 표시된 수의 탄소 원자중 하나는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로부터 치환되며, 헤테로원자에 인접한 탄소 원자는 카르보닐기(C=O)에 의해 치환되고, 예를 들어, 각각의 아자옥사알킬렌, 옥사옥소알킬렌 및 티아옥소알킬렌이 있으며, 단, 이 안에 들어 있는 산소, 질소 및 황 원자는 다른 헤테로원자와 결합을 형성하지 않는다. 예를 들어, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌은 2-아자-3-옥소트리메틸렌(-C(O)·NH·CH2-), 3-아자-2-옥소트리메틸렌(-NH·C(O)·CH2-) 등을 포함하는 아자옥소(C3)알킬렌; 2-옥사-3-옥소트리메틸렌(-C(O)·O·CH2-), 3-옥사-2-옥소트리메틸렌(-C(O)·O·CH2-) 등을 포함하는 옥사옥소(C3)알킬렌; 및 2-티아-3-옥소트리메틸렌(-C·(O)·S·CH2-), 3-티아-2-옥소트리메틸렌(-S·C(O)·CH2-) 등을 포함하는 티아옥소(C3)알킬렌을 포함하는 것을 의미한다.
"이탈기"는 유기 합성 화학에서 이와 관련된 통상적인 의미를 갖는다. 즉, 알킬화 조건하에서 치환가능한 원자 또는 기이며, 할로겐, 히드록시, 알킬술포닐옥시(예를 들어, 메실옥시, 에탄술포닐옥시 등), 아릴술포닐옥시(예를 들어, 벤젠술포닐옥시 및 토실옥시, 티에닐옥시), 디할로포스피노일옥시, 테트라할로포스파옥시 등이 포함된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나일어나지 않을 수 있으며, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된"은 언급된 기가 본 발명의 범위내에 포함되기 위해 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 N-옥사이드"는 질소가 하기에 정의되는 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산화된 상태(즉, O ← N)로 존재하며, 목적하는 약물 활성을 갖는 화합물을 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 당해 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
"옥사알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 알킬렌을 의미하며, 표시된 수의 탄소 원자중 하나는 카르보닐기(C=O)에 의해 치환되며, 예를 들어, 옥소(C3)알킬렌은 3-옥소트리메틸렌(-C(O)·CH2·CH2-) 등을 포함한다.
질병의 "병리"란 질병의 본질적인 특성, 원인 및 전개 뿐만 아니라 질병의 진행으로 인한 구조적 및 기능적 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 일반적으로 안전하며, 비독성이고, 생물학적으로나 다르게는 원치 않는 것이 아니고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 사람 약제 용도로 허용되는 것을 포함하는 약제 조성물을 제조하는 데 유용하다는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 상기 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되며, 목적하는 약물 활성을 가지는 염을 의미한다. 이러한 염에는 브롬화수소산, 염산, 질산, 인산, 황산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, p-클로로벤젠-술폰산, 신남산, 시트르산, 시클로펜탄프로피온산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헥산산, 헵탄산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 2-히드록시에탄술폰산, 히드록시나프토산, 락트산, 라우릴 술푸르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르보실산), 무콘산, 2-나프탈렌술폰산, 옥살산, 3-페닐프로피온산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 3차 부틸아세트산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염이 포함된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 염에는 존재하는 산성 양자가 무기 또는 유기염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염기 부가 염이 포함된다. 허용되는 무기 염기에는 수산화암모늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다. 허용되는 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트리메타민 등이 포함된다.
"페닐렌"은 2가 방향족 라디칼 -C6H4-를 의미하며, 1,4-페닐렌, 1,3-페닐렌 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 전구약물 유도체"는 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되고, 생체내에서 화학식(I)의 화합물의 상응하는 비유도형으로 전환되는 화학식(I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 이러한 전구약물에는 N-아실화 피페리딜(즉, N(P)C5H9-), N-아실화 아자알킬렌(예를 들어, -N(P)·CH2·CH2-), N-아실화 아미노(즉, -NH2(P)), N-아실화 아미디노(즉, -C(NP)·NHP, -C(NH)·NHP 또는 -C(NP)·NH2), N-아실화 구아니디노(즉, -NHC(NP)·NHP, -NH·C(NH)·NHP 또는 -NH·C(NP)·NH2)기를 갖는 화학식(I)의 화합물을 포함하며, P는 -C(O)R10(R10은 (C1-10)알킬옥시 또는 시스-2-(C1-10)알카노일옥시페닐비닐, 3-(C1-10)알카노일옥시부티릴, R11-X28로부터 선택되는 기이고, R11은 카르복시이고, X28은 (C1-10)알킬렌 또는 -C(O)·O·CH(R12)·O·C(O)R13이고, R12는 수소, (C1-10)알킬 또는 (C3-10)시클로알킬이고, R13은 (C1-10)알킬이다.
"보호기"는 유기 합성 화학에서 이와 관련된 통상적인 의미를 갖는다. 즉, 화학 반응이 다른 비보호 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는, 다작용기 화합물의 반응 부위중 하나를 선택적으로 차단하고, 선택적 반응이 완료된 후에는 용이하게 제거될 수 있는 기이다.
"보호제"는 다작용기 화합물과 반응하게 되어 반응 부위에서 보호기를 만드는 시제를 의미한다.
화합물 또는 기에서 "보호된 유도체"는 반응 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 화합물 또는 기의 유도체를 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 트립타아제 억제제로서 그 자체 활성을 가지며, 화학식(I)의 다른 화합물의 제조에 유용하다. 반응성 질소 원자에 적합한 보호기로는 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 기타 적합한 아미노 보호기가 포함된다[참조예: T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John wiley ＆ Sons, Inc. 1981].
질병의 "증상"이란 환자에게 나타나는, 정상적인 구조, 기능 또는 감각으로부터의 병적인 현상 또는 이탈 및 질병의 징후, 및 이의 발생 및 표시를 의미한다.
"치료적 유효량"이란 질병을 치료하기 위해 동물에 투여되는 경우에 질병 치료를 수행하기에 충분한 양을 의미한다.
질병의 "치료처리" 또는 "치료"는 질병이 걸릴 것 같으나 아직은 질병에 걸리지 않았거나 증상이 나타나지 않은 동물에게 질병을 발생하는 것을 예방하고, 질병을 억제하거나(즉, 발병을 억제하고), 질병을 경감시키는(즉, 질병을 퇴치시키는) 것을 의미한다.
용어 "q.s."은 정해진 작용을 달성하기 위해, 예를 들어, 용액을 목적하는 부피(즉, 100%)로 되게 하기 위해 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
화학식(I)의 화합물 및 중간물질 및 이를 제조하는 데 사용되는 출발 물질은 IUPAC 규정의 명명법에 따라 명명되며, 특징이 되는 기는 산, 에스테르, 아미드 및 아미딘과 같은 기본 기로서 인용을 위한 것으로 우선도는 점차로 감소된다. 추가로, 본 출원의 목적을 위해, 기술된 2가 라디칼에 대해 관련한 경우, 수치 접두어의 등급은 결합된 정위를 의미한다. 유사하게, 화학식에 제시되는 바로 화학식에서 2가 라디칼에 관련한 경우, 결합된 정위를 나타낸다. 예를 들어, 화학식(I)에서 R1이 4-아미디노벤질이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X2가 1,4-피페라지닐렌이고, X7이 -C(O)O-이고, X8이 4,1-피페리딜렌이고, R2가 R9-X21이고, R9가 피페리드-4-일이고, X21가 3-아자트리메틸렌인 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
이러한 화합물은 하기와 같이 명명된다:
X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6이 각각 공유결합이고, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, P가 수소인 경우에는 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카복실레이트 4-(2-피페리드-4-일아미노에틸카바모일)-1-피페리딘카르복실레이트;
X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6이 각각 공유결합이고, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, P가 3-카르복시프로피오닐인 경우에는 3-{4-[2-(1-{시스-5-[4-(4-아미디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐옥시]시클로옥틸옥시카르보닐}피페리드-4-일카르보닐아미노)에틸아미노]피페리드-1-일카르보닐}프로피온산;
X3이 -C(O)-이고, X7이 -C(O)O-이고, X4가 공유 결합이고, X6가 메틸렌이고, X5가 페닐렌이고, P가 수소인 경우에는 4-[4-(4-아미디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(2-피페리드-4-일아미노에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트;
X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4-X5-X6이 1,4-테트라메틸렌(즉, -CH2·CH2·CH2·CH2-)인 경우에는 1,4-테트라메틸렌 4-아미디노벤질카르바모일-1-피페라진카르복실렐이트; 및
X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, X4-X5-X6이 1,4-테트라메틸렌(즉, -CH2·CH2·CH2·CH2-)인 경우에는 N-4-아미디노벤질-4-{5-[4-(2-피페리드-4-일아미노에틸카르바모일(피페리드-1-일카르보닐]발레릴}-1-피페라진카르복스아미드.
바람직한 구체예:
본 발명의 가장 광범위한 정의는 발명의 요약에서 기재되며, 화학식(I)의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, X4및 X6가 각각 공유 결합이고, X4-X5-X6이 함께 (C4-8)알킬렌이거나, X5가 1,4-페닐렌이고, X4및 X6이 (C0-1)에틸렌이고; X1및 X9가 각각 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- 또는 -S(O)2NH-이나, 단, X1및 X는 모두가 공유 결합은 아니고; X3및 X7은 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; X2및 X8은 독립적으로 -X10-X11-이고, X10은 공유 결합이거나 메틸렌이고, X11은 4,1-피페리딜렌 또는 1,4-피페라지닐렌이며; R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고, R4는 아미디노, 구아니디노 또는 메틸아미노이고, X12는 -X14-X15-X16-이고, X15는 1,4-페닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1 또는 2이고, R5는 피페리드-4-일이고, X13은 (C2-3)알킬렌이고; R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8은 아미노, 아미디노, 구아니디노, 메틸아미노 또는 1-이미노에틸이고, X20은 -X22-X23-X24-이고, X23은 트랜스-1,4-시클로헥실렌, 1,4-페닐렌, 4,1-피리딜렌, 1,4-피페리딜렌이고, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0 또는 1이고, R9는 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로-2-디옥소피리미딘-5-일이고, X21은 (C1-6)알킬렌, ω-아자(C2-5)알킬렌, 3-옥소트리메틸렌, ω-티아(C2-4)알킬렌, 3-옥소-2-아자트리메틸렌, 3-아자-2-옥소트리메틸렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 1,4-페닐렌이고, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27은 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0 또는 1인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체이다.
보다 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, X4및 X6가 각각 공유 결합이고, X4-X5-X6이 함께 (C4-8)알킬렌이고; X1및 X9가 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -S(O)2NH-이나, 단, X1및 X는 모두가 공유 결합은 아니고; X3및 X7은 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; X2및 X8은 독립적으로 -X10-X11-이고, X10은 공유 결합이거나 메틸렌이고, X11은 4,1-피페리딜렌 또는 1,4-피페라지닐렌이며; R1은 R4-X12-이고, R4는 아미디노 또는 구아니디노이고, X12는 -X14-X15-X16-이고, X15는 1,4-페닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1 또는 2이고; R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8은 아미노 또는 메틸아미노이고, X20은 -X22-X23-X24-이고, X23은 트랜스-1,4-시클로헥실렌 또는 1,4-페닐렌이고, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 1 또는 2이고, R9는 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 피페리드-4-일 또는 피리드-4-일이고, X21은 (C1-5)알킬렌 또는 3-아자트리메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체이다.
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, X4및 X6가 각각 공유 결합이고; X1및 X9가 독립적으로 -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; X3및 X7은 각각 -C(O)O-이고; X2및 X8은 독립적으로 -X10-X11-이고, X10은 공유 결합이고, X11은 1,4-피페라지닐렌이며; R1은 R4-X12-이고, R4는 아미디노 또는 구아니디노이고, X12는 -X14-X15-X16-이고, X15는 1,4-페닐렌이고, X14는 공유결합이고, X16은 메틸렌이고; R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8은 아미노이고, X20은 -X22-X23-X24-이고, X23은 트랜스-1,4-시클로헥실렌이고, X22는 공유결합이고, X24는 메틸렌이고, R9는 피페리드-4-일이고, X21은 에틸렌 또는 트리메틸인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체이다.
특히 바람직한 화학식(I)의 화합물은 X4-X5-X6이 함께 (C4-8)알킬렌이고; X1및 X9가 독립적으로 -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; X3및 X7은 독립적으로 각각 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; X2및 X8은 각각 -X10-X11-이고, X10은 공유 결합이고, X11은 1,4-피페라지닐렌이며; R1은 R4-X12-이고, R4는 아미디노 또는 구아니디노이고, X12는 -X14-X15-X16-이고, X15는 1,4-페닐렌이고, X14는 공유 결합이고, X16은 메틸렌이고; R2는 R8-X20-이고, R8은 아미디노 또는 구아니디노이고, X20은 -X22-X23-X24-이고, X23은 1,4-페닐렌이고, X22는 공유결합이고, X24는 메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체이다.
화학식(I)의 매우 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-구아니디노벤질 4-{7-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]-헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드;
4-구아니디노벤질 4-{8-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]-옥타노일}-1-피페라진카르복스아미드;
4-구아니디노벤질 4-{9-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]-노나노일}-1-피페라진카르복스아미드;
4-아미디노벤질 4-{7-[4-(4-아미디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트;
1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트];
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트;
시스-1,5-시클로옥틸렌 트랜스-4-(4-아미노시클로헥실메틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트;
1,4-테트라메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트];
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트;
4-구아니디노벤질 4-{6-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헥사노일}-1-피페라진카르복스아미드;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트;
4-구아니디노벤질 4-{5-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]발레릴}-1-피페라진카르복스아미드;
3-옥사-1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐]; 및
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 트립타아제 억제제이다. 이에 따라 화학식(I)의 화합물은 질병, 특히 트립타아제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 기여하는 면역매개 염증성 질환에 유용하다. 예를 들어, 트립타아제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 기여하는 면역매개 염증성 질환에는 천식, 알레르기성 비염, 류마티스양척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 류마티스 관절염, 일반적인 관절염, 두드러기, 맥관부종, 습진성 피부염, 아나필락시스, 과증식성 피부 질환, 소화성 궤양, 염증성 설사병, 춘계결막염 및 염증성 피부병 등이 포함된다.
화합물에 의해 트립타아제 활성 및 이의 억제작용을 측정하는 데 적합한 시험관내 검정은 공지되어 있다[참조예: Sturzebecher et al.(1992) Biol. Chem. Hoppe-Seyler 373:1025-1030]. 일반적으로, 이러한 검정은 펩티드 염기 기질의 트립타아제 유도 가수분해를 측정할 것이다. 트립타아제 활성을 측정하기 위한 시험관내 검정에 대한 보다 상세한 설명은 하기 실시예 33을 참조한다.
염증에 대한 적합한 생체내 모델은 당해 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 천식에 대한 생체내 모델이 공지되어 있다[참조예: Larsen(1991) Experimental Models of Reversible Airwar Obstruction. In: West et al., eds. The Lung: Scientific Foundations Raven Press, New York]. 천식의 시험관내 모델의 보다 상세한 설명은 하기 실시예 2를 참조한다. 또한, 염증성 피부병에 대한 생체내 모델(Walsh et al.(1995) Br. J. Pharmacol. 114:1343-1350; and Armstrong et al. (1995) Prostaglandins 49:205-224), 관절염에 대한 생체내 모델(Peacock et al. (1995) Cell Immunol. 160:178-184; and Houri et al. (1995) Curr. Opin. Rheumatol. 7:201-205) 및 위장 질환에 대한 생체내 모델(Anthony et al. (1995) Int. J. Exp. Pathol. 76:215-224; and Carter et al. (1995) Dig. Dis. Sci. 40:192-197)이 공지되어 있다. 천식 반응을 측정하기 위한 생체내 검정에 대한 보다 상세한 설명은 하기 실시예 34를 참조한다.
투여 및 약제 조성물:
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 당해 공지된 일반적인 허용되는 형태로, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 배합되어 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 치료적 유효량은 질병의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들어, 천식을 치료하기 위한 화학식(I)의 치료적 유효량은 일당 체중 1㎏당 0.1㎍ 내지 1㎎, 일반적으로는 1㎍/㎏/일 내지 0.1㎎/㎏/일이다. 따라서, 체중이 80㎏인 천식 환자의 치료적 유효량은 10㎍/일 내지 10㎎/일, 일반적으로 0.1㎎/일 내지 10㎎/일일 수 있다.
천식을 치료하는 데 있어서 화학식(I)의 화합물과 배합하여 투여하는 데 유용할 수 있는 치료제로는 β-아드레날린 작용제(예를 들어, 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤, 프레날린 등), 메틸크산틴(예를 들어, 카페인, 테오필린, 아미노필린, 테오브롬 등), 크로모글리케이트(예를 들어, 크로몰린, 네도크로밀 등), 코르티코스테로이드(예를 들어, 베클로메타솜, 트리암키놀론, 플루리솔리드, 덱사메타손 등)이 포함된다. 일반적으로, 당해 통상의 기술자들은 통상의 지식과 본원의 설명을 통해 특정의 염증성 질환을 치료하는 데 있어 화학식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 알 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 하기 경로중 하나를 통해 약제 조성물로서 투여될 수 있다: 경구적, 전신적(예를 들어, 경피적, 비강내 또는 좌약으로) 또는 비경구적(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하). 조성물은 정제, 환약, 캡슐, 반고체, 분말, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 일릭서, 에어로졸 또는 이외의 적합한 조성물의 형태를 취할 수 있으며, 일반적으로 화학식(I)의 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 이루어진다. 허용되는 부형제는 비독성인 보조 투여물이며 활성 성분의 치료적 이점에 역효과를 미치지 않는다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체이거나 에어로졸 조성물의 경우에는 일반적으로 당해 기술자에게 이용될 수 있는 기체 부형제일 수 있다.
고체 약제 부형제에는 전분, 셀룰로오스, 탈크, 글루코오스, 락토오스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀, 쵸크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조된 크림 우유 등이 포함된다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 포함하는 여러 오일(예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광물유, 참기름 등)로부터 선택될 수 있다. 특히 주사 용액에 대해 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다.
압축 기체는 에어로졸 형태의 활성 성분을 분산시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 기체로는 질소, 이산화탄소, 산화질소 등이 있다. 이외 적합한 약제 담체 및 이들의 제형은 문헌(A.R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa.: Mack Publishing Company)에 기재되어 있다.
조성물중 화학식(I)의 화합물의 양은 제형의 유형, 단위 복용량의 크기, 부형제의 종류 및 약학 분야의 전문가들에게 공지된 기타 요인에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 일반적으로, 천식을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 조성물은 0.01중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.3중량% 내지 1중량%의 활성성분과 나머지로 부형제 또는 여러 부형제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 약제 조성물은 지속적인 치료를 위해 단일 단위 복용 형태로 투여되거나 증상의 경감이 특별하게 요구되는 경우에 단일 복용 형태 애드 리비툼(ad libitum)으로 투여된다. 화학식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형은 실시예 34에 기재된다.
화학:
본 발명의 화합물은 5개의 구별되는 서브유닛(즉, R1-, -X2-, -X4-X5-X6-, -X8- 및 R2-)로 구성되며, 서브유닛은 카르보닐, 포르밀옥시, 아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 또는 우레아 연결(즉, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-)로 연결된다. 이러한 연결 기를 형성하는 방법은 공지되어 있으며, 적합한 시제는 용이하게 입수할 수 있다[참조예: March, Advanced Organic Chemistry, 4th Ed. (Wiley 1992); Larock, Comprehensive Organic Transformations(VCH 1989); and Furniss et al., Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th Ed..(Longman 1989)].
화학식(I)의 화합물을 포함하는 서브유닛은 개별적으로 합쳐지거나 서브 유닛의 더 큰 배합으로 합쳐질 수 있다. 하기 반응식은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 대표적인 방법이다. 화학식(I)의 화합물은 다른 유사한 절차에 의해 제조될 수 있는 것으로 이해해야 한다.
X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물이 하기식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-Y9-C(O)L, 또는 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시키므로써 제조될 수 있다:
(1)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y9는 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y8은 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이고,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6및 X7은 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
다르게는, X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -NHC(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물이 적합한 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-NC(O)의 이소시아네이트, 또는 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시키므로써 제조될 수 있다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 8을 참조한다).
유사한 형태로, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-Y1-C(O)L, 또는 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시키므로써 제조될 수 있다:
(2)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y1은 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y2는 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이고,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9는 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
다르게는, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1가 -NHC(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물이 적합한 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-NC(O)의 이소시아네이트, 또는 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시키므로써 제조될 수 있다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 14(b)를 참조한다).
R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고; X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고; X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)이고; X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-Y1-C(O)L의 화합물 또는 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜 제조될 수 있다:
(3)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y1은 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y2및 Y8은 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이고,
R1, R3, X3, X4, X5, X6및 X7은 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
다르게는, R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -NHC(O)-이고/이거나; X9가 -NHC(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고; X1이 -NHC(O)N(R3)이고/이거나 X9가 -NHC(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물이 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-Y1-C(O)L의 화합물 또는 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜 제조될 수 있다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 10을 참조한다).
X1이 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물은 화학식 R1-N(R3)H의 아민, 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다:
(4)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y1은 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9는 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 20를 참조한다).
X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3가 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X3가 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물이 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(5)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다:
(5)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y3는 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y2는 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이고,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9는 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 31을 참조한다).
X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3및 X7이 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2및 X8이 각각 (C1-8)알킬렌 또는 헤테로(C1-8)알킬렌이고, X3및 X7이 독립적으로 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물이 2몰 당량 이상의 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(6)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜 제조될 수 있다:
(6)
상기 식에서,
L은 이탈기이고,
Y3및 Y7은 독립적으로 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y2는 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일, HN(R3)-(C1-8)알킬 또는 HN(R3)-헤테로(C1-8)알킬이고,
R1, X1, X4, X5및 X6는 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 32를 참조한다).
상기 기재된 아실화 반응은 20 내지 30℃, 일반적으로는 약 23℃에서, 수분 내지 24 시간 동안 적합한 유기 염기(예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), N-메틸모르포린 등, 바람직하게는 DIEA) 및 적합한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 디클로로메탄 등)의 존재하에서 활성화 에스테르(예를 들어, 산 클로라이드 유도체) 및 적합한 친핵제를 함께 반응시켜 수행될 수 있다. 다르게는, 아실화 반응은 20 내지 30℃, 일반적으로는 약 23℃에서, 수 시간 내지 수일 동안 적합한 커플링제(예를 들어, 1-3(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 등) 및 적합한 용매(예를 들어, DMF 등)의 존재하에서 적합한 카르복실산 및 친핵제를 함께 반응시켜 수행될 수 있다. 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 반응 및 반응에 수행하기 위한 조건은 예시적인 것이며, 당해 통상의 기술자들은 이외 다른 반응 조건이 적용될 수 있으며, 상이한 출발 물질이 본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
탈보호 반응은 보호기를 제거하고 적당한 수율로 목적하는 생성물을 수득하는 방법으로 수행될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용될 수 있는 기법의 상세한 설명은 티. 더블유. 그린(T.W. Greene)의 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1981)에서 발견할 수 있다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 출발 물질 및 중간 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 당해 기술자들에 있어서 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간 물질은 상기 기재된 아실화 반응에 의해 용이하게 제조된다. 필요에 따라, 적합한 보호 화학 반응은 출발 물질에 다수개의 반응 자리가 존재하는 경우에 목적하는 반응 자리로 반응을 유도하는 데 사용된다.
X3및 X7이 각각 -C(O)O-인 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 편리한 출발 물질은 하기 화학식(7)의 화합물이다:
(7)
상기 식에서,
X4, X5및 X6은 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, L이 클로로인 화학식(6)의 화합물은 상응하는 디올(예를 들어, 시스-1,5-시클로로옥탄디올, 트랜스-1,4-시클로헥실렌디메탄올, 1,4-페닐렌디메탄올 등)을 트리포스겐과 반응시켜 제조될 수 있다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 5를 참조한다).
중간물질에 아미디노기가 들어 있는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 중간물질은 상응하는 니트릴을 에탄올 중에서 염화수소로 처리한 후 암모니아와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 추가 공정:
R4가 구아니디노인 화학식(I)의 화합물은 R4가 아미노인 상응하는 화학식(I)의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 아민을 염화수소로 처리한 후, 약 2시간 동안 약 65℃에서 과량의 시안아미드와 반응시켜 수행된다(보다 상세한 내용은 하기 실시예 15를 참조한다).
화학식(I)의 화합물은 유리 염기 형태의 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 반응시키므로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 다르게는, 유리 산 형태의 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시키므로써 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 분야에서 정의된다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간 물질의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 유리 산 또는 유기 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 산 부가 염 형태는 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하므로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 염기 부가 염 형태는 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리하므로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 화학식(I)의 화합물의 비산화 형태를 약 0℃에서 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 수소 등) 중에서 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 처리하므로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드는 적합한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 제조될 수 있다.
비산화 형태의 화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드로부터, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 삼염화인, 삼브롬화물 등)로 처리하므로써 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 전구약물 유도체는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참조예: Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). 예를 들어, 적합한 전구약물은 화학식(I)의 비유도 화합물을 적합한 카르바밀화제(예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체는 당해 통상의 기술자들에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용될 수 있는 기법의 상세한 설명은 티. 더블유. 그린(T.W. Greene)의 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc. 1981)에서 발견할 수 있다.
요약하면, 본 발명의 일면은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-Y9-C(O)L 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-NC(O)의 이소시아네이트 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -NHC(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-Y1-C(O)L 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-NC(O)의 이소시아네이트 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1가 -NHC(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌 및 X1이 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(e) 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-Y1-C(O)L의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고; X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고; X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)이고; X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(f) 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-NC(O)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -NHC(O)-이고/이거나, X9가 -NHC(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -NHC(O)N(R3)이고/이거나, X9가 -NHC(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(g) 화학식 R1-N(R3)H의 아민 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X1이 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물의 수득하는 단계;
(h) 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(5)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3가 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X3가 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(i) 2몰 당량 이상의 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(6)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3및 X7이 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2및 X8이 각각 (C1-8)알킬렌 또는 헤테로(C1-8)알킬렌이고, X3및 X2이 독립적으로 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(j) 임의로 R4가 아미노인 화학식(I)의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 R4가 구아니디노인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(k) 임의로 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 단계;
(l) 임의로 화학식(I)의 화합물의 염 형태를 비염 형태로 추가로 전환시키는 단계;
(m) 임의로 화학식(I)의 화합물의 비산화된 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 추가로 전환시키는 단계;
(n) 임의로 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 비산화된 형태로 추가로 전환시키는 단계;
(o) 임의로 화학식(I)의 비유도 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물 유도체로 추가로 전환시키는 단계; 및
(p) 임의로 화학식(I)의 화합물의 전구약물 유도체를 비유도 형태로 추가로 전환시키는 단계를 포함한다:
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
(6)
상기 식에서
L은 이탈기이고,
Y1, Y3, Y7및 Y9는 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고,
Y2및 Y8은 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이며,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9는 각각 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
상기 방법에서, 화학식(I)에 대한 기준식은, R1, R2, R3, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8및 X9가 각각 발명의 요약에서 가장 광범위하게 정의된 바와 같은 화학식이며, 이 방법은 바람직한 구체예에서 특히 잘 적용된다.
실시예 1
3차-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 히드로클로라이드
디클로로메탄(200mL) 중의 4-아미노벤질아민(50.34 g, 0.412 mol)을 기계식 교반 장치가 장착된 1리터 들이 삼구 둥근바닥 플라스크에 넣고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(200mL) 중의 디-3차-부틸 디카르보네이트(89.9 g, 0.412 mol)를 용액에 한 방울씩 30분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켜서, 거의 균질한 용액을 얻었다. 그후, 디클로로메탄 용액을 수산화나트륨 수용액(1.0M, 500mL)으로 세척시킨 다음, 물(500mL)로 세척시켰다. 유기 층을 진공중에서 건조(MgSO4), 여과 및 농축시켜서, 황색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 에테르:메탄올 (2:1, 225mL)에 넣고, 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디옥산 중의 염화수소(4.0M, 115mL, 0.412mol)로 산성화시키고, 에틸 에테르(200mL)와 결합시켜서, 두껍고 옅은 황색의 침전물을 얻었다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 추가의 에틸 에테르(500mL)로 세척시켰다. 진공중에서 건조시켜서, 3차-부틸-4-아미노벤질카르바메이트 히드로클로라이드(100.23g, 0.387mol, 94% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.40-10.20 (br s, 3H), 7.40 (tr, 1H), 7.30 (s, 4H), 4.10 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 2
3차-부틸-4-구아니디노벤질카르바메이트
시안아미드(100g, 2.4mol)을 500mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 물질이 완전 용융될 때까지 60 내지 65℃로 가열시킨 후, 실시예 1에서 제조한 3차-부틸 4-아미노벤질카르바메이트 히드로클로라이드(25.3g, 97.8mmol)을 액체 시안아미드에 직접 첨가시켜, 황색 용액을 얻었다. 용액을 60 내지 65℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 물(100mL)을 첨가시켰다. 수성 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 에테르(1L)로 세척시켰다. 유기 상을 물(2x, 100mL)로 역추출시키고, 결합된 수성 층을 에틸 에테르(500mL)로 세척시키고, 빙수조에서 냉각시킨 후, 수산화나트륨 수용액(10M, 100mL)으로 염기성화시킴으로써, 서서히 결정화되는 불용성 오일을 얻었다. 결정을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척시켰다. 진공중에서 건조시켜서, 3차-부틸 4-구아니디노벤질카르바메이트(18.3g, 69.24mmol, 70.8% 수율)을 무색 결정성 고체로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.70 (s, 1H), 7.42 (tr, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 3
3차-부틸 4-클로로카르보닐-1-피페라진카르복실레이트
트리포스겐(25g, 84.2mmol)을 디클로로메탄(200mL)에 넣고, 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그런 다음, 디클로로메탄(100mL) 중의 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트(40g, 214.8mmol)과 피리딘(35mL, 432.7mmol)의 혼합물을 트리포스겐 용액에 한 방울씩 첨가시키고, 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 염산 수용액(0.1N, 200mL)으로 급냉시키고, 수성 상을 디클로로메탄(50mL)으로 세척시켰다. 결합된 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과시켰다. 진공중에서 농축시켜서, 3차-부틸 4-클로로카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(45.6g, 71.6mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, CDCl3): 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
실시예 4
3차-부틸 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
실시예 2에서 제조한 3차-부틸 4-구아니디노벤질카르바메이트(41.77g, 0.158mol)을 실온에서 30분간 트리플루오로아세트산(TFA)(100mL)로 처리시켰다. 생성된 무색에 가까운 액체를 45℃에서 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르(3x, 400mL)로 분쇄시키고, 진공중에서 무색 포움으로 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(200mL)에 용해시킨 후, DIEA(55mL, 0.32mol, 존재하는 추정 과량 TFA를 기준으로 한 양)를 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 디클로로메탄(120mL) 중의 실시예 3에서 제조한 3차-부틸 4-클로로카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(39.3g, 0.158mol)을 첨가시켰다. 추가량의 DIEA(30mL)를 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반시키고, 진공중에서 농축시켜서, 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 물(200mL)과 배합시켜서, 두꺼운 침전물을 얻었다. 아세토니트릴 및 에테르로부터의 침전물을 재결정화시켜서, 3차-부틸 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(62.0g, 0.126mol, 80% 수율)을 옅은 황색 고체로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 10.15 (s. 1H), 9.10 (br s, 2H), 7.65 (s, 4H), 7.40 (tr. 1H), 7.25 (dd AB, 4H), 4.25 (d, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.10 (s, 4H);
전기분무(Electrospray) LMRS: C13H20N6O에 대한 이론치: MH+: 277.4; MH2 +2/2: 139.2, 측정치: MH+: 277.4; MH2 +2/2: 139.3.
실시예 5
시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트)
시스-1,5-시클로옥탄디올(20.2g, 0.14mol)을 아세토니트릴(250mL)에 넣고, 탄산칼슘(41.4g, 0.3mol)을 혼합물에 첨가시켜서, 현탁액을 얻었다. 현탁액을 질소 분위기하에 0℃까지 냉각시킨 후, 포스겐(톨루엔 중의 1.9M, 220mL, 0.42mol)을 1시간에 걸쳐 한 방울씩 첨가시켰다. 현탁액을 실온까지 가온시키고, 12시간 교반시킨 후, 에테르(1L)를 첨가시켰다. 현탁액을 여과시켜 불용성 염을 제거시키고, 농축시켰다. 헥산으로부터의 잔류물을 재결정화시켜서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트)를 무색 결정성 고체로서 얻었다. 추가 정제를 헥산:에틸 에테르 (10:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다;1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.00-4.85 (m, 2H), 2.20-1.60 (m, 12H).
실시예 6
시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-
피페라진카르복실레이트
디클로로메탄(25mL) 중의 실시예 5에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트)(1.91g, 7.1mmol)를 디클로로메탄(25mL) 중의 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트(1.3g, 7.1mmol)과 DIEA(1.3mL, 7.1mmol)의 혼합물에 한 방울씩 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 후, 0.1M 염산 수용액으로 후처리하였다. 디클로로메탄 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 에틸 에테르 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제시켜서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(660mg, 1.6mmol, 22% 수율)를 무색 오일로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, CDCl3): 5.00-4.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H ), 3.40 (s, 8H), 2.05-1.40 (m, 12), 1.40 (s, 9H).
실시예 7
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진
카르복실레이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트
실시예 4에서 제조한 3차-부틸 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(383.7mg, 1.06mmol)를 실온에서 10분간 순수한 트리플루오로아세트산(1mL)으로 처리시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜서, 무색 오일을 얻었다. 그후, 오일을 물(15mL)에 넣고, 수용액의 pH를 5M 수산화나트륨 수용액을 한 방울씩 첨가시켜 7 내지 8로 조정하였다. THF(10mL) 중의 실시예 6에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 (444.7mg, 1.06mmol)를 수용액에 첨가시키고, pH를 pH의 추가 변화가 관찰되지 않을 때까지 1M 수산화나트륨 수용액을 한 방울씩 첨가하여 연속 조정하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜서, 대부분의 THF를 제거시킨 다음, 에틸 에테르(5mL) 및 5M 수산화나트륨 수용액(pH를 14로 조정하기에 충분한 양)를 첨가시켜서, 두꺼운 흰색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온에서 15 내지 30분간 방치시킨 후, 여과시켜 침전물을 수거하고, 물(2x, 15mL)로 세척시켰다. 진공중에서 건조시켜서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(527mg, 0.82mmol, 77% 수율)을 무색의 고체로서 얻었다;1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 7.05 (d, 2H), 7.00 (tr, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.10 (br, 3H), 4.65 (m, 2H), 4.15 (d, 2H), 3.30 (s, 16H), 1.90-1.40 (m, 12H), 1.40 (s, 9H).
실시예 8
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (화합물 1)
R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)- 이고, X2및 X8가 각각 1,4-피페라지닐렌이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O- 이고, X4및 X6이 각각 공유결합이고, X5이 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식(I)의 화합물의 하기와 같이 제조하였다.
실시예 7에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(818mg, 1.24mmol)을 10분간 순수한 TFA(2mL)로 처리시켰다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜서, 무색 오일을 얻었다. 그후, 잔류물을 DMF(2mL)에 넣은다음, DIEA(700mL, 4.0mmol)과 3차-부틸 4-(2-이소시아나토에틸)-1-피페리딘카르복실레이트(3.2mL, DMF중의 0.39M, 1.25mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 12시간 교반시킨 후, 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 물(2x, 5mL)로 분쇄시키고, 진공중에서 건조시켜서, 황색 고체를 얻었다. 그후, 고체를 TFA(2mL)로 처리시키고, 혼합물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣었다. 수성 혼합물로부터 정제 역상 HPLC에 의해 정제시켜서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트를 무색 비결정성 고체로서 얻었다; 플라스마 탈착 LRMS: C35H55N10O6에 대한 이론치: MH+: 712.9, 측정치: MH+: 713.2.
실시예 8에 기재된 방법을 수행하고, 출발 물질을 달리하여, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 2); C35H50N10O6에 대한 이론치: MH+: 707.9, 측정치: MH+: 707.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리딜메틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 3); C34H53N10O6에 대한 이론치: MH+: 698.9, 측정치: MH+: 699.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(트랜스-4-아미노시클로헥실메틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 4); C35H55N10O6에 대한 이론치: MH+: 712.9, 측정치: MH+: 713.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 3-피페리드-4-일프로필카르바모일-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 5); C36H58N10O6에 대한 이론치: MH+: 727.9, 측정치: MH+: 727.9;
4-[4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 6); C34H48N10O5에 대한 이론치: MH+: 677.8, 측정치: MH+: 677.6;
4-[4-(3-피페리드-4-일프로필카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 7); C35H50N10O5에 대한 이론치: MH+: 691.9, 측정치: MH+: 691.5;
4-[4-(4-피페리드-4-일부틸카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 8); C36H52N10O5에 대한 이론치: MH+: 705.9, 측정치: MH+: 705.9;
4-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 9); C34H48N10O5에 대한 이론치: MH+: 677.8, 측정치: MH+: 677.7;
4-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]벤질 4-(3-피페리드-4-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 10); C35H50N10O5에 대한 이론치: MH+: 691.9, 측정치: MH+: 691.3;
4-[4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)피페라진-1-일카르보닐메틸]벤질 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 11); C35H50N10O5에 대한 이론치: MH+: 691.9, 측정치: MH+: 692.1;
4-[4-(3-피페리드-4-일프로필카르바모일)피페라진-1-일카르보닐메틸]벤질 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 12); C36H52N10O5에 대한 이론치: MH+: 705.9, 측정치: MH+: 705.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-메틸아미노메틸벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 13); C37H54N10O6에 대한 이론치: MH+: 735.9, 측정치: MH+: 735.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 14); C35H55N9O6에 대한 이론치: MH+: 698.9, 측정치: MH+: 698.2;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피페리드-4-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 15); C36H57N9O6에 대한 이론치: MH+: 712.9, 측정치: MH+: 712.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일부틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 16); C35H53N11O6에 대한 이론치: MH+: 724.9, 측정치: MH+: 724.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸린-2-일아미노부틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 17); C35H56N12O6에 대한 이론치: MH+: 741.9, 측정치: MH+: 741.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(트랜스-4-아미노시클로헥실메틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 18); C35H56N10O6에 대한 이론치: MH+: 713.9, 측정치: MH+: 714.1;
시스-1,5-시클로옥틸렌 2-(1-3차-부티릴옥시메톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 19); C42H66N10O10에 대한 이론치: MH+: 872.1, 측정치: MH+: 871.8;
시스-1,5-시클로옥틸렌 2-(구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-메틸피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 20); C36H58N10O6에 대한 이론치: MH2 2+/2: 364.0, 측정치: MH2 2+/2: 364.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸린-2-일아미노프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 21); C34H54N12O6에 대한 이론치: MH+: 727.9, 측정치: MH+: 728.0;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-[1-(1-이미노에틸)피페리드-4-일메틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 22); C36H57N11O6에 대한 이론치: MH+: 740.9, 측정치: MH+: 740.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질아미노메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 23); C36H57N9O6에 대한 이론치: MH+: 712.9, 측정치: MH+: 711.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 2-(1-메톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 24); C37H57N9O8에 대한 이론치: MH+: 756.9, 측정치: MH+: 756.7; 및
3-{4-[2-(4-{시스-5-[4-(4-아미노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐옥시]시클로옥틸옥시카르보닐}피페라진-1-일카르보닐아미노)에틸]피페리드-1-일카르보닐}프로피온산 (화합물 25); C39H60N9O9에 대한 이론치: MH+: 799.0, 측정치: MH+: 798.6.
실시예 8에 기재된 방법을 수행하고, 이소시아네이트를 활성화된 에스테르로 교체시킴으로써, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-이미다졸-4-일아세틸-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 26); C32H46N10O6에 대한 이론치: MH+: 667.8, 측정치: MH+: 667.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(E-3-이미다졸-4-일아크릴로일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 27); C33H46N10O6에 대한 이론치: MH+: 679.9, 측정치: MH+: 679.8;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-4-일프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 28); C33H48N10O6에 대한 이론치: MH+: 681.8, 측정치: MH+: 681.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(5-이미다졸-1-일발레릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 29); C35H52N10O6에 대한 이론치: MH+: 709.9, 측정치: MH+: 709.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 30); C36H54N10O6에 대한 이론치: MH+: 723.9, 측정치: MH+: 723.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일메틸페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 31); C39H52N10O6에 대한 이론치: MH+: 757.9, 측정치: MH+: 757.2;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일메틸벤조일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 32); C38H50N10O6에 대한 이론치: MH+: 743.9, 측정치: MH+: 743.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일메틸벤조일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 33); C38H50N10O6에 대한 이론치: MH+: 743.9, 측정치: MH+: 743.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(7-이미다졸-1-일헵타노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 34); C37H56N10O6에 대한 이론치-MH+:737.9, 측정치-MH+:737.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[6-(2-메틸이미다졸-1-일)헵타노일]-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 35); C37H56N10O6에 대한 이론치-MH+:737.9, 측정치-MH+:737.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일페녹시아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 36); C38H50N10O7에 대한 이론치-MH+:759.9, 측정치-MH+:759.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[6-(4-메틸이미다졸-1-일)헵타노일]-1-피페라진카르복실레이트 및 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[6-(5-메틸이미다졸-1-일)헵타노일]-1-피페라진카르복실레이트의 혼합물 (화합물 37); C37H56N10O6에 대한 이론치-MH+:737.9, 측정치-MH+:738.2;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 38); C36H57N9O6에 대한 이론치-MH+:712.9, 측정치-MH+:712.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(7-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 39); C36H56N8O6에 대한 이론치-MH+:697.9, 측정치-MH+:697.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸)(메틸)카르바모일-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 40); C36H58N10O6에 대한 이론치-MH+:727.9, 측정치-MH+:727.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸)(메틸)카르바모일-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 41); C36H57N9O6에 대한 이론치-MH+:712.9, 측정치-MH+:712.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에톡시카르보닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 42); C35H55N9O7에 대한 이론치-MH+:714.9, 측정치-MH+:714.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 43); C38H50N10O6에 대한 이론치-MH+:743.9, 측정치-MH+:743.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 44); C36H53N9O6에 대한 이론치-MH+:708.9, 측정치-MH+:708.8;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피리드-4-일티오프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 45); C35H49N9O6에 대한 이론치-MH+:724.9, 측정치-MH+:724.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르보닐)-1-피페라진카르복실레이트 4-피리드-4-일티오아세틸-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 46); C34H47N9O6에 대한 이론치-MH+:710.9, 측정치-MH+:710.8;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피리드-4-일티오프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 47); C35H48N8O6에 대한 이론치-MH+:709.9, 측정치-MH+:709.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-4-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 48); C36H54N10O6에 대한 이론치-MH+:723.9, 측정치-MH+:723.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(벤조이미다졸-6-일카르보닐)- 1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 49); C35H47N10O6에 대한 이론치-MH+:703.8, 측정치-MH+:703.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 50); C36H53N9O6에 대한 이론치-MH+:708.9, 측정치-MH+:708.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 4-(6-이미다졸-4-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 51); C37H54N8O6에 대한 이론치-MH+:707.9, 측정치-MH+:707.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-4-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 52); C35H52N10O6에 대한 이론치-MH+:708.9, 측정치-MH+:708.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-피리드-4-일카르바모일아세틸-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 53); C35H47N9O7에 대한 이론치-MH+:706.8, 측정치-MH+:706.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피리드-4-일아미노프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 54); C35H50N10O6에 대한 이론치-MH+:707.9, 측정치-MH+:707.3;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 3-[피리드-4-일(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로피오닐-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 55); C40H58N10O8에 대한 이론치-MH2 2+/2:404.5, 측정치-MH2 2+/2:404.2;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피페라진-1-일카르보닐프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 56); C35H54N10O7에 대한 이론치-MH+:727.9, 측정치-MH+:727.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-피페리드-1-일카르보닐아미노아세틸-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 57); C35H54N10O7에 대한 이론치-MH+:727.9, 측정치-MH+:727.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(5-이미다졸-4-일발레릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 58); C35H52N10O6에 대한 이론치-MH+:708.9, 측정치-MH+:709.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 4-(3-피페라진-1-일카르보닐프로피오닐)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 59); C36H54N8O7에 대한 이론치-MH+:711.9, 측정치-MH+:711.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 4-피페리드-4-일카르보닐아미노아세틸-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 60); C36H54N8O7에 대한 이론치-MH+:711.9, 측정치-MH+:711.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-[3-(2-아미노피리미딘-5-일)프로피오닐]-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 61); C34H49N11O6에 대한 이론치-MH+:708.8, 측정치-MH+:708.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-[3-(6-아미노피리드-3-일)프로피오닐]-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 62); C35H50N10O6에 대한 이론치-MH+:707.8, 측정치-MH+:707.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[4-(4-피리드-4-일티오)부티릴]-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 63); C36H51N9O6에 대한 이론치-MH+:738.9, 측정치-MH+:738.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-[3-(2-아미노-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)프로피오닐]-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 64); C34H48N10O8에 대한 이론치-MH+:725.8, 측정치-MH+:725.2;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 65); C36H56N8O6에 대한 이론치-MH+:697.9, 측정치-MH+:697.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 66); C37H57N7O6에 대한 이론치-MH+:696.9, 측정치-MH+:696.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(1-아미디노피페리드-4-일아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 67); C35H57N9O6에 대한 이론치-MH+:700.9, 측정치-MH+:700.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(1-아미디노-4-피페리딜아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 68); C35H60N8O6에 대한 이론치-MH+:689.9, 측정치-MH+:689.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(1-아미디노-4-피페리딜아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 69); C35H57N9O6에 대한 이론치-MH+:700.9, 측정치-MH+:700.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-4-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 70); C36H53N9O6에 대한 이론치-MH+:708.9, 측정치-MH+:708.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 71); C37H54N8O6에 대한 이론치-MH+:707.9, 측정치-MH+:707.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-1-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 72); C36H52N8O6에 대한 이론치-MH+:693.9, 측정치-MH+:693.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부틸)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 73); C36H55N7O6에 대한 이론치-MH+:682.9, 측정치-MH+:682.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(6-이미다졸-4-일헥사노일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 74); C36H52N8O6에 대한 이론치-MH+:693.9, 측정치-MH+:693.4; 및
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-[4-(2-(1-3차-부틸카르보닐옥시메톡시카르보닐)피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 75); C42H65N9O10에 대한 이론치-MH+:857.0, 측정치-MH+:856.6.
실시예 9
시스-1,5-시클로옥틸렌 디(4-3차-부톡시카르보닐-1-
피페라진카르복실레이트)
실시예 5에서와 같이 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트) (3.69g, 13.7mmol) 및 DIEA(7.2ml, 41mmol)을 DMF(25ml)에 넣고 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트(5.1g, 27.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 후 진공하에서 농축시켜 반고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml)와 물(50ml) 사이에서 분배시키고 디클로로메탄층을 0.1N 염산 수용액(2x, 25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4사용) 여과시켰다. 진공하에서 농축시켜 비결정질 고체로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트)를 수득하였다:1H-NMR(300MHz, CDCl3): 4.80(m,2H), 3.40(br s, 16H), 2.00-1.40(m,12H), 1.40(s,18H).
실시예 10
시스-1,5-시클로옥틸렌 디[4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트] (화합물 76)
이하는 R1및 R2가 각각 2-피페리드-4-일에틸이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6이 각각 공유 결합이며, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식(I)의 화합물의 제조 방법이다.
실시예 9에서 제조된 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트)(47.9mg, 0.088mmol)을 순 TFA(1ml)로 10분 동안 처리하여 무색의 오일을 수득하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르(2x, 5ml)로 분쇄시키고, 반복해서 진공하에 건조시켜 비결정질의 고체를 수득하였다. 고체 잔류물을 DMF(5ml) 및 DIEA(100ml, 0.5mmol)에 넣은 다음, 3차-부틸 4-(2-이소시아나토에틸)-1-피페리딘카르복실레이트(460ml, DMF중의 0.39M, 0.18mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(2x, 5ml)로 분쇄시키고, 진공하에서 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 순 TFA(2ml)로 처리하고 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 넣었다. 정제 역상 HPLC에 의해 수성 혼합물로부터 정제시킨 후, 동결 건조시켜, 무색의 비결정질 고체로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 디[4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트]를 수득하였다; 전기분무 LRMS: C34H60N8O6에 대한 이론치-MH+:677.9, 측정치-MH+:677.6.
실시예 10에서와 같은 공정으로, 출발 물질을 다르게 하여, 시스-1,5-시클로옥틸렌 디[4-(4-메틸아미노메틸벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트](화합물 77)을 수득하였다;C38H56N8O6에 대한 이론치-MH+:721.9, 측정치-MH+:721.7.
실시예 10에서과 같은 공정으로, 이소시아네이트를 활성화된 에스테르로 대체하여, 화학식(I)의 하기 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 디[4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트](화합물 78); C36H62N6O6에 대한 이론치-MH+:675.9, 측정치-MH+:675.6; 및
파라-디메틸렌페닐렌 디[4-(2-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트](화합물 79); C36H56N6O6에 대한 이론치-MH+:669.9, 측정치-MH+:669.4.
실시예 11
3차-부틸 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트
실시예 3에서와 같이 제조한 3차-부틸 4-클로로카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(188mg, 0.76mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 넣고, DIEA(150ml, 0.86mmol)을 첨가하였다. 1-(3-아미노프로필)이미다졸(100ml, 0.84mmol)을 주사기로 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄(10ml)를 혼합물에 첨가하고 유기층을 물(1x, 10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4사용) 여과시켰다. 농축시켜 무색의 오일로서, 3차-부틸 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(230mg, 0.68mmol, 90% 수율)을 수득하였다:1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.60(s,1H), 7.20(s,1H), 6.85(s,1H), 6.60(tr,1H), 3.95(tr,2H), 3.30(s,8H), 3.00(q,2H), 1.80(m,2H), 1.40(s,9H).
실시예 12
3차-부틸 4-아미노메틸-1-벤젠카르바메이트 히드로클로라이드
4-아미노벤질아민(5.56g, 45.6mmol)을 물(45ml)에 넣고, 시트르산(9.63g, 50mmol)을 용액에 첨가하였다. 디옥산(20ml)중의 디-3차-부틸 디카르보네이트 (9.94g, 45.5mmol)을 한방울씩 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켜 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과시키고 수용액을 과량의 고체 탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3x, 35ml)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4사용), 여과시킨 후 진공하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 넣고, 용액을 디옥산중의 염산(4M, 8.4ml, 33.6mmol)로 산성화시킨 다음, 에틸 에테르(100ml)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 미립 물질을 여과에 의해 분리하였다. 진공하에서 건조시켜, 무색의 고체로서 3차-4-아미노메틸-1-벤젠카르바메이트 히드로클로라이드(7.2g, 27.8mmol, 61% 수율)을 수득하였다:1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.43 (s,1H), 8.20(br s,3H), 7.40(dd AB,4H), 3.92(m,2H), 1.50(s,9H).
실시예 13
3차-부틸 4-이소시아나토메틸-1-벤젠카르바메이트
0℃에서 3차-부틸 4-아미노메틸-1-벤젠카르바메이트 히드로클로라이드 (3.39g, 13.1mmol)을 디클로로메탄(120ml)에 넣고, 피리딘(4,3ml, 53mmol) 및 트리포스겐(1.3g, 4.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 실온에서 가온시키고 염산 수용액(0.5N, 100ml)를 첨가하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4사용) 여과시켰다. 농축시켜 황색 고체로서 3차-부틸-4-이소시아나토메틸-1-벤젠카르바메이트 (2.7g, 11mmol, 84% 수율)을 수득하였다:1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.29(dd AB,4H), 6.55(br s,1H), 4.40(s,2H), 1.55(s,9H).
실시예 14
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트
(화합물 80)
이하는 R1이 4-아미노벤질이고, R2가 3-이미다졸-1-일프로필이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6이 각각 공유 결합이며, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식(I)의 화합물의 제조 방법이다.
(a) 실시예 11에서 제조된 3차-부틸 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(225mg, 0.67mmol)을 순 TFA(1ml)로 10분 동안 처리하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄(10ml)에 넣고, 과량의 DIEA(1.0ml)를 용액에 첨가하였다. 실시예 6에서 제조된, 디클로로메탄(5ml)중의 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(279mg, 0.67mmol)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 추가 디클로로메탄(10ml)를 첨가하고 유기층을 포화 중탄산나트륨 (1x, 10ml)로 세척시키고, 건조시키고(MgSO4사용), 여과시켰다. 농축시켜, 무색의 포움으로서, 미정제 시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 3차-부톡시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 부가물을 수득하였다.
(b) (a) 부분에서 제조된 부가물을 순 TFA(1ml)로 10분 동안 처리한 다음, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF(10ml)에 넣고, 과량의 DIEA(1.5ml) 및 실시예 13에서 제조된 3차-부틸 4-이소시아나토메틸-1-벤젠카르바메이트(165mg, 0.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 교반시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 순 TFA로 처리하고 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(15ml)에 넣고, 수용액을 에틸 에테르(1x, 15ml)로 추출하였다. 수성층을 1.0M 수산화나트륨 수용액으로 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 건조시키고(MgSO4사용), 여과시켰다. 진공하에서 농축시켜, 무색의 포움으로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트를 수득하였다:1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.45(s,1H), 7.10(d,2H), 7.05(s,1H), 6.90(s,1H), 6.60(d,2H), 4.85-4.70(m,4H), 4.30(d,2H), 4.00(tr,2H), 3.50-3.30(m,18H), 2.00(m,2H), 1.90-1.50(m,12H).
실시예 14에서와 같이 수행하고 출발 물질을 달리하여 다음과 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 81);
시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-피페리드-4-일프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 82); 및
시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부틸)-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 83);
실시예 15
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트 (화합물 84)
R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 3-이미다졸-1-일프로필이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X2및 X8가 각각 1,4-피페라지닐렌이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6가 각각 공유 결합이고 X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
실시예 14에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트를 메탄올 및 에틸 에테르에 넣고, 과량의 염산(디옥산중에 4M)을 첨가하였다. 수득된 생성물을 진공하에서 농축 및 건조시켰다. 과량의 시안화물(1.0g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 에테르(3x, 10mL)로 분쇄시켰다. 불용성 잔류물을 물에 넣었다. 정제 역상 HPLC에 의해 수성 혼합물로부터 정제하여 무색의 비결정질 고체로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트를 수득하였다: 전기 분무 LRMS: C34H51N11O6에 대한 이론치: MH+:710.9, 측정치: MH+: 710.6.
실시예 15에서와 수행하고 출발 물질을 달리하여 다음과 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 85); C35H50N10O6에 대한 이론치: MH+:707.9, 측정치: MH+: 707.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌-3-피페리드-4-일프로필-1-피페리딘카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 86); 및
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-피페리드-4-일부틸-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 87); C37H60N8O5에 대한 이론치: MH+: 697.9, 측정치: MH+: 697.7.
실시예 16
시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-벤질옥시카르보닐-1-
피페라진카르복실레이트
디클로로메탄(25mL)중의 벤질 1-피페라진카르복실레이트(1.0g, 4.53mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(0.88mL, 4.98mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 디클로로메탄(25mL)중의 실시예 5에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트)(1.2g, 4.53mmol, 1.0 당량)에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄, 0.05N 염산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)상에서 건조시키고 농축시켰다. 헥산중에 20% 및 30% 에틸 아세테이트를 용리시키면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(0.81g, 1.81mmol, 40%)를 수득하였다: IR: 2939(s), 2863(m), 1770(s), 1732(s), 1696(s);1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.95(m, 1H), 4.75(m, 1H), 3.45(s, 8H), 1.50-2.05(m, 12H).
실시예17
1-[시스-5-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐옥시)시클로옥틸옥시카르보닐]-4-피페리딘카르복실산
이소니페코트산(Isonipecotic acid) (75mg, 0.58mmol, 1.1당량) 및 DIEA (0.23mL, 1.33mmol, 2.5당량)을 0℃에서 실시예 16에서 제조한 디클로로메탄(10mL)중의 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(0.24g, 0.53mmol, 1.0당량)에 첨가하여 백색 현탁액을 생성시켰다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반시키면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 0.05N 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기산을 농축시켜 무색 오일로서 미정제 1-[시스-5-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐옥시)시클로옥틸옥시카르보닐]-4-피페리딘카르복실산(0.36g)을 수득하였다:1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.75(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.45(s, 8H), 2.75(m, 1H), 2.50(m, 3H), 1.50-1.90(m, 16H).
실시예 18
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-
피페리딘카르복실레이트
1-히드록시벤조트리아졸 수화물(80mg, 58.3mmol, 1.1당량), 3차-부틸 4-(2-아미노에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드(0.14g, 0.53mmol, 1.0당량) 및 4-메틸모르폴린(0.15mL, 1.33mmol, 2.5당량)을 DMF(5mL)중의 실시예 17에서 제조한 미정제 1-[시스-5-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐옥시)시클로옥틸옥시카르보닐]-4-피페리딘카르복실산(0.36g, 0.53mol, 1.0당량) 용액에 첨가하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.13g, 0.66mmol, 1.25당량)을 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 23℃에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄, 0.05N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액, 물(2/3) 및 염화나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 디클로로메탄중의 3% 메탄올로 용리시키면서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물로부터 정제하여 황색 오일로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페리딘카르복실레이트(0.15g, 0.2mmol, 2 단계에 걸쳐서 37%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.80(m, 2H), 4.10(m, 4H), 3.45(m, 10H), 3.30(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.50-1.90(m, 23H), 1.45(s, 9H); 전기분무 LRMS: C40H62N5O9에 대한 이론치: MH+:756.97, 측정치: MH+: 757.0.
실시예 19
시스-1,5-시클로옥틸렌 1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페리딘카르복실레이트
에탄올(3mL)를 질소 분위기하에서 탄소상의 팔라듐(75mg, 0.50당량) 및 실시예 18에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페리딘카르복실레이트(0.15g, 0.20mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 17시간 동안 수소(1기압)하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 위치시키고 여과시켰다. 여과물을 농축시켜서 무색의 오일로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페리딘카르복실레이트(110mg, 0.18mmol, 90%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 5.5(m, 1H), 4.9(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.1(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.25(m, 2H), 2.60-2.85(m, 8H), 2.10(m, 1H); 1.50-1.95(m, 23H), 1.45(s, 9H); 전기분무 LRMS: C32H56N5O7에 대한 이론치: MH+: 622.83, 측정치: MH+: 622.7.
실시예 20
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페리딘카르복실레이트 (화합물 88)
R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸이고, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X2가 1,4-피페라지닐렌이고, X8이 4,1-피페리딜렌이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, X4및 X6이 각각 공유 결합이고, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식(I)의 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
트리포스겐(30mg, 0.10mmol, 0.58당량) 및 피리딘(30mL, 0.39mmol, 2.1당량)을 0℃에서 디클로로메탄(2mL)중의 실시예 19에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 1-피페라진카르복실레이트 4-[2-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페리딘카르복실레이트(0.11g, 0.18mmol, 1.0당량)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄, 0.05N 염산 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜서 갈색 오일 잔류물을 생성시켰다. DMF(2mL)중의 4-구아니디노벤질아민 디히드로클로라이드(43mg, 0.20mmol, 1.1 당량) 및 DIEA(0.16mL, 0.90mmol, 5.0당량)를 잔류물에 첨가하여 현탁액을 생성시켰다. 현탁액을 23℃에서 18.5시간 동안 교반시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(4mL)중의 50% TFA에 넣고, 23℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 에테르로 분쇄시키고 진공중에서 건조하였다. 정제 역상 HPLC 및 동결건조에 의해 잔류물로부터 정제하여 무색 비결정질의 고체로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다; 전기분무 LRMS: C36H58N9O6에 대한 이론치: MH+:712.91, 측정치: MH+: 712.8.
실시예 20에서와 같이 수행하고 출발 물질을 달리하여 다음과 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-4-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 89); C34H50N10O6에 대한 이론치: MH+: 695.9, 측정치: MH+: 695.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-이미다졸-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 90); C33H48N10O6에 대한 이론치: MH+: 681.3, 측정치: MH+: 680.9;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 91); C34H50N10O6에 대한 이론치: MH+: 695.9, 측정치: MH+: 694.9;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-이미다졸-1-일부틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 92); C35H53N10O6에 대한 이론치: MH+: 709.9, 측정치: MH+: 709.4; 및
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(3-이미다졸-1-일프로필카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 (화합물 93); C35H51N10O6에 대한 이론치: MH+: 709.9, 측정치: MH+: 710.4.
실시예 21
3-피페리드-4-일프로피온산 히드로클로라이드
4-피리딘아크릴산 히드로클로라이드(12.0g; 64.6mmol) 및 산화백금 1.37g을 아세트산(80mL)중에 현탁시키고 50 내지 60psi에서 12시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 고체를 물(200mL)로 세척하고 여과물과 세척액의 혼합물을 진공중에서 농축시켜서 백색의 고체를 수득하였다. 고체를 소량의 메탄올중에 현탁시키고 혼합물을 디에틸 에테르(200mL)로 희석시켰다. 미립물을 여과에 의해 분리하고 디에틸 에테르와 헥산으로 세척하였다. 공기 건조를 하여 무색의 고체로서 3-피페리드-4-일프로피온산 히드로클로라이드(11.3g; 58.1mmol, 90%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 8.75(br s, 2H), 3.15(d, 2H), 2.75(t, 2H), 2.2(t, 2H), 1.75(d, 2H), 1.45(t, 2H), 1.25(br q, 2H).
실시예 22
3-(1-3차-부톡시카르보닐피페리드-4-일)프로피온산
실시예 21에서 제조한 3-피페리드-4-일프로피온산 히드로클로라이드(5.07g; 26.2mmol)를 2N NaOH 수용액(40mL; 80mmol)중에 용해시켰다. THF(40mL) 및 이어서 디(3차-부틸)디카르보네이트(6.21g; 28.4mmol)를 첨가하여 현탁액을 생성시켰다. 현탁액을 22시간 동안 교반시키고 물로 희석시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르(2x, 100mL)로 세척하고 수성상을 1.0N KHSO4로 산성화시켜 pH 2-3이 되게 하고 에틸 아세테이트(3x, 200mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하였다. 진공중에서 농축시켜서 무색의 오일로서 3-[4-(1-3차-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]프로피온산 (6.21g; 24.1mmol, 92%)을 수득하였고, 이를 방치시켜 결정화시켰다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 4.10(br d, 2H), 2.65(br t, 2H), 2.35(t, 2H), 1.70-1.50(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.20-0.95(m, 2H).
실시예 23
3차-부틸 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트
빙냉된 디클로로메탄 50mL중의 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (2.01g; 10.8mmol) 및 DIEA(2.0mL; 1.48g; 11.5mmol)를 벤질 클로로포르메이트 (2.0mL; 2.39g; 14.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 42시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 0.5N KHSO4사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 결합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 1:3)에 의해 잔류물로부터 정제하여 무색의 고체로서 3차-부틸 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트 (3.33g; 10.4mmol, 96%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35(br s, 5H), 5.13(s, 2H), 3.55-3.25(m, 8H), 1.45(s, 9H).
실시예 24
벤질 1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 23에서 제조한 3차-부틸 4-벤질옥시카르보닐-1-피페라진카르복실레이트(1.01g; 3.16mmol)을 에틸 아세테이트 4mL중에 현탁시켰다. 현탁액을 빙수조에서 냉각시키고 4N 염산(1,4-디옥산중의 12mL)을 첨가하여 용액을 생성시켰다. 용액을 상기 빙수조에서 30분 동안 교반시킨 후, 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(75mL)로 희석시켜서 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공중에서 건조하여 무색의 고체로서 벤질 1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드(740mg; 2.78mmol, 88%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): 9.25(br s, 2H), 7.33(s, 5H), 5.06(s, 2H), 3.58(br s, 4H), 3.04(t, 4H).
실시예 25
3차-부틸 4-[2-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐아미노)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
건조 벤젠(28mL)중의 실시예 22에서 제조한 3-[4-(1-3차-부톡시카르보닐)-4-피페리딜]프로피온산 (2.16g; 8.4mmol)을 트리에틸아민(1.35mL; 951mg; 9.40mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(2.05mL; 2.62g; 9.53mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 점진적으로 가열하여 환류시키고 3.5시간 동안 환류하에 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 건조 디클로로메탄(10mL)중의 트리에틸아민(1.40mL; 1.02g; 10.0mmol) 및 실시예 24에서 제조한 벤질 1-피페라진카르복실레이트 히드로클로라이드(2.44; 9.19mmol)의 현탁액에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 43시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 0.5N KHSO4로 희석시켰다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 4:1, 이어서 순수한 에틸 아세테이트)에 의해 잔류물로부터 정제하여 백색의 고체로서 3차-부틸 4-[2-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐아미노)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트(3.84g; 8.1mmol, 96%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.35(s, 5H), 5.15(s, 2H), 4.50(br t, 1H), 4.05(br s, 2H), 3.55-3.45(m, 4H), 3.40-3.30(m, 4H), 3.25(q, 2H), 2.65(t, 2H), 1.70(s, 2H), 1.45(s, 11H), 1.20-1.00(m, 2H).
실시예 26
시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트
에탄올(19mL)중에 현탁된 실시예 25에서 제조한 3차-부틸 4-[2-(4-벤질옥시카르보닐피페라진-1-일카르보닐아미노)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (2.03g; 4.28mmol) 및 10 카본상 팔라듐(570mg)을 대기압하에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 촉매를 에탄올로 세척하였다. 여과물 및 세척액을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 디클로메탄(30mL)중에 용해시키고 DIEA(500mL)로 처리하였다. 용액을 빙냉된 디클로로메탄(75mL)중의 실시예 5에서 제조한 시스-1,5-시클로옥틸렌 디(클로로포르메이트)(4.15g; 15.4mmol)에 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 0.5N KHSO4수용액 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고 결합된 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔상에서의 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 3:1, 이어서 순수한 에틸 아세테이트)에 의해 잔류물로부터 정제하여 엷은 황색 오일로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트(1.02g; 1.8mmol, 42%)를 수득하였다;1H NMR (300MHz, CDCl3): 5.00-4.90(m, 1H), 4.85-4.75(m, 1H), 4.35(br t, 1H), 4.05(br d, 2H), 3.50-3.40(m, 4H), 3.35-3.30(m, 4H), 3.25(q, 2H), 2.65(t, 2H), 2.05-1.55(m, 17H), 1.40(s, 9H), 1.25-1.00(m, 2H).
실시예 27
4-시아노페닐아세트산
2-(4-시아노페닐)에탄올(5.00g; 34.0mmol)을 아세톤(140mL)중에 용해시키고 10-15℃로 냉각시켰다. 오렌지색이 나타날 때까지 H2SO4수용액중의 CrO3용액을 한방울씩 첨가하면서 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시켜 현탁액을 생성시켰다. 현탁액을 45분 동안 교반시키고 여과시켰다. 고체를 아세톤(150mL)으로 세척하고 여과물과 세척액의 혼합물을 30분 동안 2-프로판올(20mL)과 함께 교반시켰다. 혼합물을 여과시켜서 생성된 여과물을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 용액을 0.5N KHSO4수용액, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물(100mL)중의 수산화나트륨(1.56g)으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 진한 염산액으로 pH가 1-2가 되도록 산성화시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 진공하에 건조시켜 백색 분말로서의 4-시아노페닐아세트산(3.36g; 20.7mmol, 61%)을 수득하였다;1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.63(d, 2H), 7.40(d, 2H), 3.72(s, 2H).
실시예 28
3차-부틸 4-(4-시아노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트
실시예 27에서와 같이 제조된 4-시아노페닐아세트산(890mg; 5.52mmol), 에틸렌 디클로라이드(1.16g; 6.07mmol) 및 1-히드록시벤조트라이졸 수화물(820mg; 6.07mmol)을 THF(18mL)에 현탁시키고, 3차-부틸 1-피페라진카르복실레이트(1.04g; 5.60mmol) 및 DIEA를 첨가하여, 균질한 용액을 만들었다. 용액을 진공하게 농축시키고, 잔류물을 0.2N KHSO4로 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 모아진 고체를 물로 세척하였다. 진공하여 건조시켜 고체로서의 3차-부틸 4-(4-시아노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트(1.68g; 5.1mmol, 92%)를 수득하였다;1H-NMR(300MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.35(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.45-3.30(m, 6H), 1.40(s, 9H).
실시예 29
3차-부틸 4-[4-(N-히드록시아미디노)페닐아세틸]-1-피페라진카르복실레이트
건조 에탄올(10mL)중의 실시예 28에서와 같이 제조된 3차-부틸 4-(4-시아노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트(1.68g; 5.1mmol)를 히드록실아민 히드로클로라이드(461mg; 6.63mmol) 및 트리에틸아민(924mL, 671mg; 6.63mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올중에 용해시키고, 여과시키고, 여과물을 밤새 냉각시켜 결정질 생성물을 수득하였다. 상기 결정체를 여과로 분리하고, 냉각된 에탄올로 세척하였다. 공기 건조시켜, 3차-부틸 4-[4-(N-히드록시아미디노)페닐아세틸]-1-피페라진카르복실레이트(1.62g; 4.5mmol, 88%)를 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.60(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.20(d, 2H), 5.75(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.40(br s, 4H), 3.25(br s, 4H), 1.40(s, 9H).
실시예 30
4-피페라진-1-일카르보닐메틸벤자미딘 비스(트리플루오로아세테이트)
실시예 29에서와 같이 제조된 3차-부틸 4-[4-(N-히드록시아미디노)페닐아세틸]-1-피페라진카르복실레이트(653mg; 1.81mmol) 및 10% 카본상 팔라듐(200mg)을 아세트산(12mL)에 현탁시키고, 수소로 밤새 현탁액에 거품이 일게 하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 촉매를 아세트산으로 세척하였다. 결합된 여과물 및 세척물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 TFA에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 방치한후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터 증발시키고, 디에틸 에테르에 현탁시켰다. 미립 물질을 여과에 의해 모았다. 건조시켜 4-피페라진-1-일카르보닐케닐벤즈아미딘 비스(트리플루오로아세테이트)(1.04g; 1.81mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다;1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.30(d, 4H), 9.15(br s, 2H), 7.70(d, 2H), 7.40(d, 2H), 3.85(s, 2H), 3.65(br d, 4H), 4.20-3.90(m, 4H).
실시예 31
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트
4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트
(화합물 94)
R1이 4-아미디노벤질이며, R2가 2-피페리드-4-에틸이며, X1이 -C(O)- 이며, X9가 -NHC(O)-이며, X2및 X8가 각각 1,4-피페라지닐렌이며, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이며, X4및 X6이 각각 공유 결합이며, X5이 시스-1,5-시클로옥틸렌인 화학식 (I)의 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
실시예 30에서와 같이 제조된 4-피페라진-1-일카르보닐메틸벤즈아미딘 비스(트리플루오로아세테이트)(80mg; 0.17mmol)을 DMF(1.0mL)에 용해시키고, 용액을 DIEA(150mL)로 처리하였다. DMF(1.0mL)중의 실시예 26에서와 같이 제조된 시스-1,5-시클로옥틸렌 클로로포르메이트 4-[2-(4-3차-부톡시카르보닐페페라진-1-일)에틸카르바보일]-1-피페라진카르복실레이트(100mg)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 TFA(1:1)에 용해시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 분쇄시켜 포움 잔류물을 얻었다. 정제 역상 HPLC 및 순 분획의 냉동 건조로 잔류물을 정제하여, 무색의 고체로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트를 수득하였다; 전기분무 LRMS: C35H54N8O8에 대한 이론치: MH+:683.9; MH2 +2/2:342.5, 실측치: MH+: 683.8; MH2 +2/2:342.3.
실시예 31에 설명된 방법을 이용하여 상이한 개시 물질로 대체시켜 화학식 (I)의 하기 화합물을 제조하였다:
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(1-아미디노피페리드-4-일아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 95); C34H59N9O6에 대한 이론치: MH+:690.9, 실측치: MH+: 690.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤조일아미노메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 96); C36H56N8O6에 대한 이론치: MH+:697.9, 실측치: MH+: 697.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트(화합물 97); C35H55N9O6에 대한 이론치: MH+:698.9, 실측치: MH+: 698.7;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐술포닐아미노메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 98); C35H56N8O7에 대한 이론치: MH+:733.9, 실측치: MH+: 733.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-[2-(1-아미디노피페리드-4-일)에틸카르바모일]-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 99); C35H62N10O6에 대한 이론치: MH+:719.9, 실측치: MH+: 719.5;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐카르바모일메틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 100); C36H56N8O6에 대한 이론치: MH+:697.9, 실측치: MH+: 695.6;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-N-메톡시카르보닐아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트(화합물 101); C37H57N9O8에 대한 이론치: MH+:756.9, 실측치: MH+: 756.4;
시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 3-피페리드-4-일프로필-1-피페리딘카르복실레이트(화합물 102); C36H58N8O5에 대한 이론치: MH+:683.9, 실측치: MH+: 683.3;
실시예 32
1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-
피페라진카르복실레이트]
(화합물 103)
R1및2R이 각각 4-구아니디노벤질이며, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이며, X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌이며, X3및 X7이 -C(O)O-이고, X4-X6-X5이 모두 1,5-펜타메틸렌인 화학식(I)의 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
3차-부틸 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 트리플루오로아세테이트(306mg, 0.62mmol)을 실온에서 10분에 걸쳐 순수한 트리플루오로아세트산(1mL)으로 처리하여, 무색의 균질한 용액을 얻었다. 액체를 농축시키고, 액체를 농축시키고, 유질의 잔류물을 디에틸 에테르(3x 10mL)로 분쇄한후, 진공하에 건조하여 무색의 포움을 얻었다. 그 후, 비보호된 피페라진 염을 DMF(2.5mL)에 넣고, 이어서, 디이소프로필에틸아민(0.5mL, 3.1mmol) 및 1,5-n-페틸렌 디(클로로포르메이트)(70mg, 0.31mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르(3x 10mL)와 분쇄시킨 후, 진공하에 건조시켰다. 미정제 물질을 물(5mL)에 넣고, 정제 역상 HPLC 및 냉동 건조로 정제하여, 무색의 비결정질 고체로서의 1,5-n-펜틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트]를 수득하였다; 전기분무 LRMS: C33H48N12O6에 대한 이론치: MH+: 709.8, 실측치: MH+: 709.3.
실시예 32에 설명된 방법을 이용하여 상이한 개시 물질로 대체시켜 화학식 (I)의 하기 화합물을 제조하였다:
1,4-테트라메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트](화합물 104); C32H46N12O4에 대한 이론치: MH+: 695.8, 실측치: MH+: 695.8;
4-구아니디노벤질 4-{5-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]발레릴}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 105); C32H46N12O4에 대한 이론치: MH+: 663.8, 실측치: MH+: 663.4;
4-구아니디노벤질 4-{6-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헥사노일}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 106); C33H48N12O4에 대한 이론치: MH+: 677.8, 실측치: MH+: 677.4;
4-구아니디노벤질 4-{7-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 107); C34H50N12O4에 대한 이론치: MH+: 691.9, 실측치: MH+: 691.5;
4-구아니디노벤질 4-{8-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]옥타노일}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 108); C37H57N9O8에 대한 이론치: MH+: 756.9, 실측치: MH+: 756.4;
4-구아니디노벤질 4-{9-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]노나노일}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 109); C36H54N12O4에 대한 이론치: MH+: 719.9, 실측치: MH+: 719.5;
4-구아니디노벤질 4-{7-[4-(4-아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드(화합물 110); C34H48N10O4에 대한 이론치: MH+: 661.8, 실측치: MH+: 661.3;
1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐](화합물 111); C33H46N10O4에 대한 이론치: MH+: 647.8, 실측치: MH+: 647.3;
1,6-헥사메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐](화합물 112); C34H48N10O4에 대한 이론치: MH+: 661.8, 실측치: MH+: 661;
1,7-헵타메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐](화합물 113); C35H50N10O4에 대한 이론치: MH+: 675.9, 실측치: MH+: 675.4; 및
3-옥사-1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐](화합물 114); C32H44N10O7에 대한 이론치: MH+: 681.8, 실측치: MH+: 681.4.
실시예 32
시험관내 트립타아제 억제 검정
트리스 완충제(NaCl, 100mM; 트리스, 50mM; 2-[N-모르폴린]에탄 술폰산, 2.5mM, CaCl, 0.5mM; DMSO, 10%; 글리세롤, 5%; 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트(트윈-20), 0.05%; 헵파린, 25ng/mL을 포함, pH8.2)중의 사람 트립타아제(15μg/mL)와 시험 화합물(다양한 농도)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 분석 혼합물의 최종 농도가 0.5mM이 되도록 Tosyl-Gly-Pro-Lys-파라-니트로아닐리드를 첨가하였다. 기질을 가수분해 한 후, 5분 동안 405nm에서 분광광도법으로 측정하였다. 겉보기 억제 상수(Ki)를 표준 수학 모델을 이용하여 효소 진행 곡선으로부터 계산하였다.
사람 트립타아제는 사람 폐 및 피부 조직 샘플[참고 문헌: Smith et al. (1984) J. Biol. Chem. 59:11046-11051; and Braganza et al. (1991) Biochem. 30:4997-5007] 및 사람 유선 세포로부터 정제되거나, 시판되는 것으로부터 입수할 수 있다(예를 들어, 캘리포니아 어빙에 소재하는 아이씨엔 바이오메디칼스(ICN Biomedicals); 조지아 아테네에 소재하는 아테네 리써치 앤 테크놀로지(Athens Research ＆ Technology)). 프로신 장 점막 헵파린(procine intestinal mucosa heparin) 및 Tosyl-Gly-Pro-Lys-파라-니트로아닐리드는 시그마 케미칼 컴패니(sigma chemical company)로부터 입수할 수 있다.
본원에 설명된 방법 또는 당업자에게 인지된 방법을 이용하여 화학식(I)의 하기 화합물을 제조하고, 트립타아제 억제 활성에 대해 시험하였다:
실시예 33
생체내 천식 검정
이중 반응체(즉, 기관지협착의 초기 및 말기 상태를 나타냄)로서 특징되는 알레르기성 양에 항원(예를 들어, 돼지 회충(Ascaris suum))을 투여하였다. 0.5시간 전에 에어로졸 흡입으로 시험 화합물 또는 비히클을 양에 투여하고, 4 및 24 시간 후, 항원을 투여하였다. 첫 번째 시험 화합물 또는 비히클 처리 전에 식도 밸룬 도뇨관을 경유하여 특이적 폐 저항성(SRL)을 모니터링 하였으며, 그 후, 매 0.5 내지 1 시간에 모니터링하였다.
또한, 항원을 처리하기 1 내지 2일 전, 시험 화합물 또는 비히클의 처리 한 후 24시간 후에 항원을 처리하고 기도 민감성을 모니터링하였다. 이러한 적용 목적에 있어서, 기도 민감성은 SRL이 400%(PC400)까지 증가하는데 요구되는 카르바콜의 축적 용량으로서 정의된다. PC400값은 SRL이 400%까지 증가될 때까지 에어로졸 흡입에 의해 0 내지 30 호흡 유닛 당 1% 카르바콜(1mL의 PBS중의 10mg)을 투여함으로써 얻어진다.
비히클 처리된 양은 항원 처리된 후 0 내지 4 시간에 기관지협착의 초기 상태를 나타내며, 항원 처리 후 4 내지 8시간 초과 후에 기관치협착의 말기 상태를 나타낸다. 또한, 비히클 처리된 양은 카르바콜에 더욱 민감하다(즉, 60% 감소된 PC400가 관찰됨).
트립타아제 억제제로 처리된 양은 기관지협착의 말기 상태를 나타내지 않았다(즉, 항원 처리 후 4 내지 8시간 후, SRL은 포움 수준으로 유지됨). 또한, 트립타아제 억제제로 처리된 양은 카르바콜에 대해서도 민감하지 않다.
실시예 34
화학식 (I)의 화합물을 함유하는 대표적인 약제 제형
경구용 제형
화학식 (I)의 화합물 10-100mg
시트르산 모노하이드레이트 105mg
수산화나트륨 18mg
향미료
물 100mL가 되도록
정맥내용 제형
화학식 (I)의 화합물 0.1-10mg
덱스트로스 모노하이드레이트 등장액이 될 때까지
시트르산 모노하이드레이트 1.05mg
수산화나트륨 0.18mg
주입용 물 100mL가 되도록
정제 제형
화학식 (I)의 화합물 1%
미세결정질 셀룰로우스 73%
스테아르산 25%
콜로이드 실리카 1%

Claims (44)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체:
    (I)
    상기 식에서
    X5는 (C3-14)시클로알킬렌, 헤테로(C3-14)시클로알킬렌, (C6-14)아릴렌 또는 헤테로(C5-14)아릴렌이고;
    X4및 X6는 독립적으로 (C0-2)알킬렌이고;
    X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
    X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
    X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
    R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
    X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8은 아미노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단, R8이 아미노인 경우에 X22는 (C4-6)알킬렌 또는 옥사(C4-6)알킬렌이 아니며, n22는 1, 2, 3 또는 4가 아니고,
    R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
    X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, X4및 X6가 각각 공유 결합이거나, X5가 1,4-페닐렌이고, X4및 X6이 (C0-1)에틸렌이고;
    X1및 X9가 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- 또는 -S(O)2NH-이고;
    X3및 X7이 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고,
    X2및 X8이 독립적으로 -X10-X11-이고,
    X10이 공유 결합이거나 메틸렌이고,
    X11이 4,1-피페리딜렌 또는 1,4-피페라지닐렌이며;
    R1이 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4가 아미디노, 구아니디노 또는 메틸아미노이고,
    X12가 -X14-X15-X16-이고, X15가 1,4-페닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X14가 (Cn14)알킬렌이고, X16이 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합이 0, 1 또는 2이고,
    R5이 피페리드-4-일이고,
    X13이 (C2-3)알킬렌이고;
    R2가 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8이 아미노, 메틸아미노 또는 1-이미노에틸이고,
    X20이 -X22-X23-X24-이고, X23이 트랜스-1,4-시클로헥실렌, 1,4-페닐렌, 4,1-피리딜렌, 1,4-피페리딜렌이고, X22가 (Cn22)알킬렌이고, X24이 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합이 1 또는 2이고,
    R9가 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로-2-디옥소피리미딘-5-일이고,
    X21이 (C1-6)알킬렌, ω-아자(C2-5)알킬렌, 2-아자-3-옥소트리메틸렌, 3-아자-2-옥소트리메틸렌, 3-옥소트리메틸렌, ω-티아(C2-4)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26이 1,4-페닐렌이고, X25가 (Cn25)알킬렌이고, X27이 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합이 0 또는 1인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서, X5가 시스-1,5-시클로옥틸렌이고, X4및 X6이 각각 공유 결합이고; X1및 X9가 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -S(O)2NH-이고; X3및 X7이 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R1이 R4-X12-이고, R4가 아미디노 또는 구아니디노이고; R2가 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8이 아미노 또는 메틸아미노이고, X23이 트랜스-1,4-시클로헥실렌 또는 1,4-페닐렌이고, R9가 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 피페리드-4-일 또는 피리드-4-일이고, X21이 (C1-5)알킬렌 또는 3-아자트리메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  4. 제 3 항에 있어서, X1및 X9가 독립적으로 -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고; X2및 X8이 각각 -X10-X11-이고, X10이 공유 결합이고, X11이 1,4-피페라지닐렌이며; R1이 R4-X12-이고, R4가 아미디노 또는 구아니디노이고, X12가 -X14-X15-X16-이고, X15이 1,4-페닐렌이고, X14가 공유결합이고, X16이 메틸렌이고; R2가 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8이 아미노이고, X20이 -X22-X23-X24-이고, X23이 트랜스-1,4-시클로헥실렌이고, X22가 공유결합이고, X24가 메틸렌이고, R9가 피페리드-4-일이고, X21이 에틸렌 또는 트리메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고; R1이 4-아미디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸인 화합물로서, 시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  6. 제 4 항에 있어서, X1가 -NHC(O)-이고, X9가 -C(O)-이고, R1이 4-아미디노벤질이고, R2가 3-피페리드-4-일프로필인 화합물로서 시스-1,5-시클로옥틸렌-4-(4-아미디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  7. 제 4 항에 있어서, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 트랜스-4-아미노시클로헥실메틸인 화합물로서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 트랜스-4-(4-아미노시클로헥실메틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  8. 제 4 항에 있어서, X1및 X9가 각각 -C(O)-이고, R1이 4-아미디노벤질이고, R2가 3-피페리드-4-일프로필인 화합물로서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  9. 제 4 항에 있어서, X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸인 화합물로서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  10. 제 4 항에 있어서, X1가 -NHC(O)-이고, X9가 -C(O)-이고, R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 3-피페리드-4-일프로필인 화합물로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  11. 제 4 항에 있어서, X1가 -C(O)-이고, X9가 -NHC(O)-이고, R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸인 화합물로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  12. 제 4 항에 있어서, X1및 X9가 각각 -C(O)-이고, R1이 4-구아니디노벤질이고, R2가 3-피페리드-4-일프로필인 화합물로서, 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-구아니디노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(4-피페리드-4-일부티릴)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  13. 제 4 항에 있어서, X1가 -C(O)-이고, X9가 -NHC(O)-이고, R1이 4-아미디노벤질이고, R2가 2-피페리드-4-일에틸인 화합물로서 시스-1,5-시클로옥틸렌 4-(4-아미노페닐아세틸)-1-피페라진카르복실레이트 4-(2-피페리드-4-일에틸카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  14. 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  15. 치료적 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물 유도체를 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 트립타아제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 관여하는 동물의 질병을 치료하는 방법:
    (I)
    상기 식에서
    X5는 (C3-14)시클로알킬렌, 헤테로(C3-14)시클로알킬렌, (C6-14)아릴렌 또는 헤테로(C5-14)아릴렌이고;
    X4및 X6는 독립적으로 (C0-2)알킬렌이고;
    X1및 X3은 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이고;
    X7및 X9는 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
    X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
    R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
    X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8은 아미노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단, R8이 아미노인 경우에 X22는 (C4-6)알킬렌 또는 옥사(C4-6)알킬렌이 아니며, n22는 1, 2, 3 또는 4가 아니고,
    R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
    X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
  16. 제 15 항에 있어서, 질병이 천식, 알레르기성 비염, 류마티스양척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 류마티스 관절염, 일반적인 관절염, 두드러기, 맥관부종, 습진성 피부염, 아나필락시스, 과증식성 피부 질환, 소화성 궤양, 염증성 설사병, 춘계결막염 및 염증성 피부병으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 질병이 천식인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 약제 조성물이 흡입제로서 투여하기 적합한 에어로졸화된 약제학적으로 허용되는 담체내에 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 약제 조성물이 치료적 유효량의 β-아드레날린 작용제, 메틸크산틴, 크로모글리케이트 또는 코르티코스테로이드를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, β-아드레날린 작용제가 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 및 프레날린으로부터 선택되고, 메틸크산틴이 카페인, 테오필린, 아미노필린 및 테오브롬으로부터선택되고, 크로모글리케이트가 크로몰린 및 네도크로밀로부터 선택되고, 코르티코스테로이드가 베클로메타솜, 트리암키놀론, 플루리솔리드 및 덱사메타손로부터 선택되는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 질병이 류마티스 관절염 또는 결막염인 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 약제 조성물이 국부 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체내에 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 방법
  23. 하기 화학식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 및 보호된 유도체:
    (I)
    X4-X5-X6은 함께 (C2-12)알킬렌 또는 헤테로(C2-12)알킬렌이고;
    X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
    X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
    X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
    R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
    X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8은 상기에서 R4에 대해 정의된 바와 같으며,
    X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
    X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
  24. 제 23 항에 있어서, X4-X5-X6가 함께 (C2-10)알킬렌 또는 헤테로(C3-10)알킬렌이고;
    X1및 X9가 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)C(O)- 또는 -S(O)2NH-이고;
    X3및 X7이 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고;
    X2및 X8이 독립적으로 -X10-X11-, X10이 공유 결합 또는 메틸렌이고, X11이 4,1-피페리딜렌 또는 1,4-피페라지닐렌이고;
    R1이 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4가 아미디노, 구아니디노 또는 메틸아미노이고,
    X12가 -X14-X15-X16-이고, X15이 1,4-페닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X14가 (Cn14)알킬렌이고, X16이 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합이 0, 1 또는 2이고,
    R5이 피페리드-4-일이고,
    X13이 (C2-3)알킬렌이고;
    R2가 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8이 아미노, 아미디노, 구아니디노, 메틸아미노 또는 1-이미노에틸이고,
    X20이 -X22-X23-X24-이고, X23이 트랜스-1,4-시클로헥실렌, 1,4-페닐렌, 4,1-피리딜렌, 1,4-피페리딜렌이고, X22가 (Cn22)알킬렌이고, X24가 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합이 1 또는 2이고,
    R9가 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 또는 1,4,5,6-테트라히드로-2-디옥소피리미딘-5-일이고,
    X21이 (C1-6)알킬렌, ω-아자(C2-5)알킬렌, 2-아자-3-옥소트리메틸렌, 3-아자-2-옥소트리메틸렌, 3-옥소트리메틸렌, ω-티아(C2-4)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26이 1,4-페닐렌이고, X25이 (Cn25)알킬렌이고, X27이 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합이 0 또는 1인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  25. 제 24 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 (C4-8)알킬렌 또는 헤테로(C4-10)알킬렌이고; X1및 X9가 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH- 또는 -S(O)2NH-이고; X3및 X7이 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; R1이 R4-X12이고, R4가 아미디노 또는 구아니디노; R2가 R8-X20- 또는 R9-X21-이고, R8이 아미노, 아미디노, 구아니디노 또는 메틸아미노이고, X23이 트랜스-1,4-시클로헥실렌 또는 1,4-페닐렌이고, R9가 이미다졸-1-일, 이미다졸-4-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 피페리드-4-일 또는 피리드-4-일이고, X21이 (C1-5)알킬렌 또는 3-아자트리메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  26. 제 25 항에 있어서, X1및 X9가 독립적으로 -C(O)- 또는 -NHC(O)-이고; X3및 X7이 독립적으로 -C(O)- 또는 -C(O)O-이고; X2및 X8이 각각 -X10-X11-이고, X10이 공유 결합이고, X11이 1,4-피페라지닐렌이고; R1이 R4-X12이고, R4가 아미디노 또는 구아니디노이고, X12가 -X14-X15-X16-이고, X15이 1,4-페닐렌이고, X14가 공유 결합이고, X16이 메틸렌이고; R2가 R8-X20-이고, R8이 아미디노 또는 구아니디노이고, X20이 -X22-X23-X24-이고, X23이 1,4-페닐렌이고, X22가 공유 결합렌이고, X24가 메틸렌인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  27. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6가 함께 헥사메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 4-구아니디노벤질 4-{7-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  28. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 헵타메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 4-구아니디노벤질 4-{8-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]옥타노일}-1-피페라진카르복스아미드인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  29. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 옥타메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 4-구아니디노벤질 4-{9-[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]노나노일}-1-피페라진카르복스아미드인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  30. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 헥사메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-아미디노벤질인 화합물로서 4-아미디노벤질 4-{7-[4-(4-아미디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헵타노일}-1-피페라진카르복스아미드인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  31. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 펜타메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트]인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  32. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 테트라메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)O-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 1,5-테트라메틸렌 디[4-(4-구아니디노벤질카르바모일)-1-피페라진카르복실레이트]인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  33. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 펜타메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -NHC(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-구아니디노벤질인 화합물로서 4-구아니디노벤질 4-{6-[4-(4-아미디노벤질카르바모일)피페라진-1-일카르보닐]헥사노일}-1-피페라진카르복스아미드인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  34. 제 26 항에 있어서, X4-X5-X6이 함께 3-옥사테트라메틸렌이고; X1및 X9가 각각 -C(O)-이고, X3및 X7이 각각 -C(O)-이고, R1및 R2가 각각 4-아미디노벤질인 화합물로서 3-옥사-1,5-펜타메틸렌 디[4-(4-구아니디노페닐아세틸)피페라진-1-일카르보닐]인 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 전구약물 유도체 및 보호된 유도체.
  35. 치료적 유효량의 제 23 항에 따른 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  36. 치료적 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 전구약물 유도체를 동물에 투여하는 단계를 포함하여, 트립타아제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 관여하는 동물의 질병을 치료하는 방법:
    (I)
    X4-X5-X6은 함께 (C2-12)알킬렌 또는 헤테로(C2-12)알킬렌이고;
    X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
    X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
    X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
    R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
    X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8은 상기에서 R4에 대해 정의된 바와 같으며,
    X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
    X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며, 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않는다.
  37. 제 36 항에 있어서, 질병이 천식, 알레르기성 비염, 류마티스양척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 류마티스 관절염, 일반적인 관절염, 두드러기, 맥관부종, 습진성 피부염, 아나필락시스, 과증식성 피부 질환, 소화성 궤양, 염증성 설사병, 춘계결막염 및 염증성 피부병으로부터 선택되는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 질병이 천식인 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 약제 조성물이 흡입제로서 투여하기 적합한 에어로졸화된 약제학적으로 허용되는 담체내에 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 약제 조성물이 치료적 유효량의 β-아드레날린 작용제, 메틸크산틴, 크로모글리케이트 또는 코르티코스테로이드를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, β-아드레날린 작용제가 알부테롤, 테르부탈린, 포르모테롤, 페노테롤 및 프레날린으로부터 선택되고, 메틸크산틴이 카페인, 테오필린, 아미노필린 및 테오브롬으로부터 선택되고, 크로모글리케이트가 크로몰린 및 네도크로밀로부터 선택되고, 코르티코스테로이드가 베클로메타솜, 트리암키놀론, 플루리솔리드 및 덱사메타손로부터 선택되는 방법.
  42. 제 37 항에 있어서, 질병이 류마티스 관절염 또는 결막염인 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 약제 조성물이 국부 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 방법.
  44. 하기 화학식(I)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 약물 유도체 및 보호된 유도체를 제조하는 방법으로서,
    (a) 하기 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-Y9-C(O)L 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (b) 화학식(1)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R2-NC(O)의 이소시아네이트 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X9가 -NHC(O)-이거나, X8이 (C1-8)알킬렌이고, X9가 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (c) 하기 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-Y1-C(O)L 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (d) 화학식(2)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-NC(O)의 이소시아네이트 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고, X1가 -NHC(O)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌 및 X1이 -NHC(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (e) 하기 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-Y1-C(O)L의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고; X9가 -C(O)-, -OC(O)- 또는 -N(R3)C(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고; X1이 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)이고; X9가 -C(O)N(R3)-, -OC(O)N(R3)- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (f) 화학식(3)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 2몰 당량 이상의 화학식 R1-NC(O)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시킨 후, 필요에 따라 탈보호시켜, R1이 R2와 같고; X2및/또는 X8이 1,4-피페라지닐렌 또는 1,4-피페리딜렌이고; X1이 -NHC(O)-이고/이거나, X9가 -NHC(O)-이고/이거나, X2및/또는 X8이 (C1-8)알킬렌이고, X1이 -NHC(O)N(R3)이고/이거나, X9가 -NHC(O)N(R3)인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (g) 화학식 R1-N(R3)H의 아민 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(4)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X1이 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물의 수득하는 단계;
    (h) 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(5)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X2가 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3가 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2가 (C1-8)알킬렌이고, X3가 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (i) 2몰 당량 이상의 화학식 R1-X1-Y2의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(6)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시켜, X2및 X8이 각각 1,4-피페라지닐렌 또는 4,1-피페리딜렌이고, X3및 X7이 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)N(R3)-이거나, X2및 X8이 각각 (C1-8)알킬렌 또는 헤테로(C1-8)알킬렌이고, X3및 X2이 독립적으로 -N(R3)C(O)-, -N(R3)C(O)O- 또는 -N(R3)C(O)N(R3)-인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (j) 임의로 R4가 아미노인 화학식(I)의 화합물을 시안아미드와 반응시켜 R4가 구아니디노인 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
    (k) 임의로 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 추가로 전환시키는 단계;
    (l) 임의로 화학식(I)의 화합물의 염 형태를 비염 형태로 추가로 전환시키는 단계;
    (m) 임의로 화학식(I)의 화합물의 비산화된 형태를 약제학적으로 허용되는 N-옥사이드로 추가로 전환시키는 단계;
    (n) 임의로 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 형태를 비산화된 형태로 추가로 전환시키는 단계;
    (o) 임의로 화학식(I)의 비유도 화합물을 약제학적으로 허용되는 전구약물 유도체로 추가로 전환시키는 단계; 및
    (p) 임의로 화학식(I)의 화합물의 전구약물 유도체를 비유도 형태로 추가로 전환시키는 단계를 포함하는 방법:
    (I)
    (1)
    (2)
    (3)
    (4)
    (5)
    (6)
    상기 식에서
    X5는 (C3-14)시클로알킬렌, 헤테로(C3-14)시클로알킬렌, (C6-14)아릴렌 또는 헤테로(C5-14)아릴렌이고, X4및 X6는 독립적으로 (C0-2)알킬렌이거나, X4-X5-X6은 함께 (C2-12)알킬렌 또는 (C3-12)알킬렌이고;
    X1및 X9는 독립적으로 공유 결합, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, 각각의 R3는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬이나, 단 X1및 X9는 둘다 공유결합은 아니고;
    X3및 X7은 독립적으로 -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)S(O)2-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)O-, -N(R3)C(O)N(R3)- 또는 -OC(O)O-이고, R3는 상기 정의된 바와 같으며;
    X2및 X8은 독립적으로 (C1-8)알킬렌, 헤테로(C1-8)알킬렌, -X10-X11- 또는 -X11-X10-이고, X10은 (C0-4)알킬렌 또는 헤테로(C3-4)알킬렌이고, X11은 (C3-8)시클로알킬렌 또는 헤테로(C3-8)시클로알킬렌이며;
    R1은 R4-X12- 또는 R5-X13-이고,
    R4는 아미노, 아미디노, 구아니디노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X12는 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X14-X15-X16-이고, X15는 (C3-6)시클로알킬렌, 헤테로(C5-6)아릴렌, 헤테로(C3-6)시클로알킬렌 또는 페닐렌이고, X14는 (Cn14)알킬렌이고, X16은 (Cn16)알킬렌이고, n14와 n16의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R5는 아제티딘-3-일, 벤조이미다졸-4-일, 벤조이미다졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸린-3-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1-메틸피페리드-3-일, 1-메틸피페리드-4-일, 피페리드-3-일, 피페리드-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일, 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-4-일 및 1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-일 및 이들의 모든 카르보시클릭 케톤 또는 티오케톤 유도체로부터 선택되는 기이고, 이들 기는 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 독립적으로 수소, (C1-8)알킬, (C1-8)알카노일, (C3-14)시클로알킬 또는 (C6-14)아릴로부터 선택된다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고,
    X13은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X17-X18-X19-이고, X18은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X17은 (Cn17)알킬렌이고, X18은 (Cn18)알킬렌이고, n17와 n18의 합은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 R8-X20- 또는 R9-X21-이고,
    R8은 아미노, 1-이미노에틸 또는 메틸아미노이고,
    X20은 (C4-6)알킬렌, 헤테로(C4-6)알킬렌, 헤테로옥소(C4-6)알킬렌, 옥소(C4-6)알킬렌 또는 -X22-X23-X24-이고, X23은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X22는 (Cn22)알킬렌이고, X24는 (Cn24)알킬렌이고, n22와 n24의 합은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 단, R8이 아미노인 경우에 X22는 (C4-6)알킬렌 또는 옥사(C4-6)알킬렌이 아니며, n22는 1, 2, 3 또는 4가 아니고,
    R9는 상기에서 R5에 대해 정의된 바와 같으며,
    X21은 (C0-6)알킬렌, 헤테로(C2-6)알킬렌, 헤테로옥소(C3-6)알킬렌, 옥소(C2-6)알킬렌 또는 -X25-X26-X27-이고, X26은 상기에서 X15에 대해 정의한 바와 같으며, X25는 (Cn25)알킬렌이고, X27는 (Cn27)알킬렌이고, n25와 n27의 합은 0, 1 또는 2이며; 상기 정의된 바와 같이 각각의 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌은 할로, 히드록시, 메르캅토, (C1-8)알킬, (C3-14)시클로알킬, (C6-14)아릴, (C6-14)아릴(C1-4)알킬, (C1-8)알카노일, (C1-8)알킬옥시, (C6-14)아릴옥시, (C3-14)시클로알킬옥시, (C1-4)알킬옥시, (C1-8)알킬티오, (C3-14)시클로알킬티오, (C6-14)아릴티오 및 -NR6R7(여기에서, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다)로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되나, 단, R1, X2, X4, X6, X8및 R2에 들어 있는 헤테로원자와 X3, X5, X7및 X9에 들어 있는 헤테로원자 간에는 공유결합이 일어나지 않으며;
    L은 이탈기이고;
    Y1, Y3, Y7및 Y9는 결합, -O- 또는 -N(R3)-이고;
    Y2및 Y8은 각각 피레라진-1-일, 피페리드-4-일 또는 HN(R3)-(C1-8)알킬이다.
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