KR20000069063A - Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용 - Google Patents

Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용 Download PDF

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라살르길베르트
마르틴발레리에
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Abstract

본 발명은 R1과 R'1이 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며, R2는 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일, 헥사히드로-1H-아제핀-1-일기, 헵타히드로아조신-1-일기, 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기,기(A-B = -CONR"기, m는 1 내지 2이고, p는 1 내지 2 이다), 또는기(Q는 탄소 또는 질소원자, D = (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이며 r은 1 내지 3이다)를 나타내며; R3는 (C1-C5)알킬, -COR5기[R5는 (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3또는 -(CH2)nOH (n은 1 내지 4)이다], SO2R6, -CONHR6기 또는 -SO2N(R6)2(R6는 (C1-C4)알킬)이다)를 나타내며, A는 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로사이클, 또는 시클로(C5-C8)알킬을 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관련된다.
(화학식 I)
본 발명은 치료에 응용가능하다.

Description

Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및 치료에의 응용{Ｎ-(IMIDAZOLYLBUTYL)BENZENESULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명의 주제는 N-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법과 이들의 치료에의 응용이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)에 해당한다.
여기서, R1과 R'1는 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며,
R2는 히드록실기, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기, 히드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트릴, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, (C3-C6)시클로알킬, -COOR'와 -CONR'R"기 (R'는 (C1-C4)알킬기이고 R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 또는 =CYZ기 [Y와 Z는 서로 독립적으로, 수소원자와 할로겐원자와 (C1-C4)알킬(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환됨), 시아노와 -COOR'기에서 선택되어지고, R1은 위에서 정의된 것과 같다]에 의해, 또는기(r은 1 내지 3)에 의해, 또는 =NOCH3기에 의해 4 위치가 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일기; 또는 스피로[(C3-C6)시클로-알칸-1,4'-피페리딘]-1-일기; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환됨) 또는 (C3-C6)시클로알킬기로 4 위치가 선택적으로 치환된 1,2,3,6,-테트라-히드로피리딘-1-일기; 또는 트리플루오로메틸 또는 =CF2기로 4 위치가 선택적으로 치환된 헥사히드로-1H-아제핀-1-일기; 또는 헵타히드로아조신-1-일기; 또는 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기; 또는기(A-B는 -CONR"기, m는 1 내지 2이고, p는 1 내지 2 이다); 또는기(Q는 탄소 또는 질소원자, D는 (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이며 r은 1 내지 3 이다)를 나타내며;
R3는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기; 또는 R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3또는 -(CH2)nOH (n은 1 내지 4)기인 -COR5기; 또는 R6가 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기인 SO2R6기; 또는 -CONHR6기;또는 -SO2N(R6)2기를 나타내며,
R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고
A는 할로겐원자와 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, R10과 R11이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기이고 q가 0 내지 6 사이에 있는 -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, 니트로, NR10R11, -NHCOR10과 -NH(CH2)qOR10기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 상기에서와 같이 치환될 수 있는 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피리미딜 및 티아졸릴기에서 선택된 헤테로사이클; 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타낸다.
본 발명에 따라서, 바람직한 화합물은 R1과 R'1이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
R2는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기, 히드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 (C3-C6)시클로알킬기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해, 또는 =CYZ기에 의해(Y와 Z는 서로 독립적으로, 수소원자와 할로겐원자와 (C1-C4)알킬기에서 선택되어진다), 또는 =NOCH3기에 의해 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 4 위치가 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일기; 또는 스피로[(C3-C6)시클로알칸-1,4'-피페리딘]-1-일기; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환됨)로 4 위치가 선택적으로 치환된 1,2,3,6,-테트라히드로피리딘-1-일기; 또는 =CF2기로 4 위치가 선택적으로 치환된 헥사히드로-1H-아제핀-1-일기; 또는 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기; 또는기(A-B는 -CONR"기이고, m는 1 내지 2이며, p는 1 내지 2 이다); 또는기(Q는 질소 또는 탄소원자이고, D는 (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이며 r은 1 내지 3 이다)를 나타내며;
R3는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기; 또는 R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nOCH3기인 -COR5기; 또는 -CONHR6기를 나타내며,
A는 할로겐원자와 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, R10과 R11이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기인 -NR10R11에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 상기와 같이 치환될 수 있는 피리디닐 또는 티에닐기; 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
이들 화합물 중, 최상의 화합물은 R1이 (C1-C4)알킬기, R'1이 수소원자를 나타내고, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기 또는 =CF2기에 의해 4 위치가 치환된 피페리딘-1-일기를 나타내고, R3는 R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기인 -COR5를 나타내고 A는 상기에서와 같이 선택적으로 치환된 티에닐기 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이다.
중심 아미노산 부분의 바람직한 배향은
[S]이다.
본 발명의 화합물은 라세미체의 형태로 또는 순수한 거울상이성질체의 형태로 또는 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이들은 또한 유리산 또는 유리염기 또는 약제학적으로 가능한 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 이들 형태 모두는 본 발명의 일부를 형성한다.
다음의 반응식에서, -CPh3기는 트리페닐메틸기를 나타낸다.
본 발명에 따라, R3는 R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기 또는 -(CH2)nCF3기(n은 1 내지 4)인 -COR5기를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물을 반응식 1에 따라 합성할 수 있다. R1과 R'1이 각각 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고, R2는 위에서 정의된 것과 같은 화학식 (II)의 화합물을 A가 상기와 같이 선택적으로 치환된 페닐기이거나 또는 상기에서와 같이 치환될 수 있는 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피리미딜 및 티아졸릴기에서 선택한 헤테로사이클을 나타내며, R4와 R5가 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 (III)의 화합물과 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 반응시키면, 화학식(IV)의 화합물이 얻어지고, 이것을 아세트산:에탄올, 아세트산:물 또는 아세트산:테트라히드로퓨란:물의 혼합물로 환류온도에서 처리한다.
R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3또는 -(CH2)nOH (n은 1 내지 4)기인 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 2로 보여지는 본 발명의 또 다른 형태에서, 화합물 (II)의 화합물을 A가 상기와 같이 치환된 페닐기이거나 또는 상기에서와 같이 치환될 수 있는 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피리미딜 및 티아졸릴기에서 선택한 헤테로사이클 또는 시클로(C5-C8)알킬기을 나타내며, R4와 R5가 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 (V)의 화합물과 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매에서, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 반응시키면, 화학식(VI)의 화합물이 얻어지고, 이것을 아세트산:에탄올, 아세트산:물 또는 아세트산:테트라히드로퓨란:물의 혼합물로 환류온도에서 처리한다.
본 발명의 또 다른 형태로, 또한 반응식 3에서 보여지는 방법을 사용할 수 있다. R1과 R'1가 각각 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고, R2, R4와 R5가 상기와 같이 정의된 화학식 (VII)의 화합물을 R이 (C1-C4)알킬기를 나타내고, A가 상기 정의된 것과 같은 화학식 (VIII)의 화합물과 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(0)과 같은 촉매 존재 하에서 반응시키면, 화학식 (IX)의 화합물이 생성되고, 이것을 아세트산:물의 혼합물과 같은 산성 매질에서 환류온도로 가열한다.
R4가 수소원자인 화학식 (Ia)의 화합물을 얻기를 원한다면, R4가 할로겐원자인 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수소첨가분해할 수 있다. R1및/또는 R'1이 할로겐원자를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물을 얻기를 원할 때, R1및/또는 R'1이 수소원자를 나타내는 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 예를 들어, N-브로모-석신이미드 또는 N-클로로석신이미드와 같은 할로겐화제로 처리한다.
다른 방법으로, R3는 R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3또는 P가 보호기(n은 1 내지 4)인 -(CH2)nOP기이며, R6가 상기 정의된 것과 같은 -COR5기; 또는 -SO2R6기; 또는 -CONHR6기; 또는 -SO2NR(R6)2기를 나타내는 화합물 (Ib)의 화합물을 제조하기 위하여, 반응식 4에서 보여지는 방법을 사용한다. 화합물 (II)의 화합물을 A와 R4가 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 (X)의 화합물과 반응시키면, 화학식 (XI)이 얻어지고, 이것을 화학식 R5COCl의 산염화물 또는 화학식 R6NCO의 알킬 이소시아네이트 또는 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐 또는 화학식 (R6)2NSO2Cl의 염화설파모일과 반응시킨다. 그러면, 화학식 (XII)의 화합물이 얻어지고, 이것을 아세트산:에탄올, 아세트산:물 또는 아세트산:테트라히드로퓨란:물의 혼합물로 환류온도에서 처리한다.
R1및/또는 R'1이 할로겐원자를 나타내는 화학식 (Ib)의 화합물을 얻기를 원할 때, R1및/또는 R'1이 수소원자를 나타내는 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 예를 들어, N-브로모-석신이미드 또는 N-클로로석신이미드와 같은 할로겐화제로 처리한다.
R4가 수소원자인 화학식 (Ib)의 화합물을 얻기를 원한다면, R4가 할로겐원자인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수소첨가분해한다.
R3가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C5)알킬기를 나타낼 때, R12가 R3에 상응하는 화합식 (Ic)의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 5에서 보여지는 방법을 사용한다. 화학식 (II)의 화합물을 R12가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기를 나타내고 A와 R4가 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키면, 화학식 (XV)의 화합물이 얻어지고, 이것을 아세트산:에탄올, 아세트산:물 또는 아세트산:테트라히드로퓨란:물의 혼합물로 환류온도에서 처리한다.
R1및/또는 R'1이 할로겐원자를 나타내는 화학식 (Ic)의 화합물을 얻기를 원할 때, R1및/또는 R'1이 수소원자를 나타내는 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 예를 들어, N-브로모석신이미드 또는 N-클로로석신이미드와 같은 할로겐화제로 처리한다.
R4가 수소원자인 화학식 (Ic)의 화합물을 얻기를 원한다면, R4가 할로겐원자인 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 수소첨가분해한다.
출발화합물은 상업적으로 구입이 가능하거나 또는 문헌에서 설명되어지거나, 또는 문헌에 설명된 방법 또는 당업자에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
따라서, 화학식 (II)의 화합물은 유럽 특허 출원 EP 0,643,047에서 설명되어지는 것과 유사한 방법에 따라 제조된다. 화학식 (III)의 몇몇 화합물은 유럽 특허 출원 EP 0,718,307에 설명되어진다. 화학식 (VII)의 화합물은 유럽 특허 출원 EP 0,718,307에 설명되어지는 것과 유사한 방법에 따라 제조된다. 화학식 (X)와 (XIV)의 화합물은 유럽 특허 출원 EP 0,713,865에서 설명되어진다. 5-에틸-1H-이미다졸은 Horne D.A., (1994), Heterocycles, 39, No. 1, 139에 설명되어진 방법에 따라 제조된다. 4-시클로프로필피리딘의 제법은 Eisch J.J., (1974), J. Org. Chem., 39, No. 21, 5110에 설명되어진다. 4-디플루오로메틸렌피페리딘은 W. et al., (1995), Liebigs Ann., 1319-1326에 설명되어진 것과 유사한 방법에 따라 제조된다. N-시클로펜틸포름아미드의 제법은 Bossio R. et al., (1993), Synthesis, 8, 783-785에 설명되어진다.
다음의 실시예 1 내지 11은 화학식 (II)의 몇가지 화합물의 제법을 나타낸다; 실시예 12 내지 27은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 몇가지 화합물을 나타낸다.
얻어진 화합물의 구조는 미량분석과 IR과 NMR 스펙트럼으로 확인한다. 예시되어지는 화합물의 번호는 본 발명에 따른 몇가지 화합물의 화학구조와 물리적 성질을 보여주는 이후에 주어지는 표의 것과 관련된다. 괄호 내에 있는 비율은 (염기:산) 비율을 나타낸다.
실시예 1
(S)-5-에틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
1.1. 5-에틸-4-요오도-1H-이미다졸
클로로포름 800 ml 용액 중 요오드 22.7 g (89 mmol)를 2 N 수성 수산화나트륨 용액 600 ml 중 5-에틸-1H-이미다졸 8.6 g (89 mmol) 용액에 3시간동안 0 ℃에서 교반하면서 적가한다. 교반을 같은 온도에서 4시간동안 계속한 다음 클로로포름을 감압 하에서 증발시킨다. 수상을 0 ℃까지 냉각시키고, 12N 수성 염산 용액으로 중화시킨 후, 에틸아세테이트 1 l로 3번 추출한다. 유기상을 모아, 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축한다. 얻어진 잔여물은 메탄올:디클로로메탄 (1.5:98.5) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 10.5 g을 백색의 파우더 형태로 얻는다.
수율 = 53 %
융점 = 155 ℃
1.2. 5-에틸-4-요오도-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸
오일 중 60 % 수소화나트륨 0.91 g (22.7 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 25 ml 중 5-에틸-4-요오도-1H-이미다졸 4.8 g (21.6 mmol)의 용액에 질소 존재 하, 0℃에서 교반하면서, 소량씩 나누어 가한다. 교반을 0 ℃에서 0.5 시간동안 계속하고, 염화 4-(메틸페닐)설포닐 4.35 g (22.7 mmol)을 가한다. 교반을 0 ℃에서 1 시간동안 유지한 후, 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 한시간동안 교반을 계속한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 400 ml에 흡수시키고 0.5 N 수성 염산 용액 100 ml, 물 100 ml와 포화 염화나트륨 용액 100 ml으로 연속적으로 세척한다. 마지막으로, 용액을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 에틸아세테이트:펜탄 혼합물로부터 침전시킨 후 6.1 g의 생성물이 백색 고체 형태로 얻어진다.
수율 = 75 %
융점 = 95 ℃
1.3 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트
1.3.1 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트
a) (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노산
(S)-2-아미노펜트-4-이노산 염산염 11.5 g (77 mmol), 디옥산 100 ml, 물 50 ml 및 2N 수산화나트륨용액 80 ml를 질소 분위기에서 250 ml 둥근-바닥 플라스크에 가한다. 3차-부틸 디카보네이트 17.9 g (82 mmol)을 용액에 가하고, 실온에서 3시간동안 교반한다. 에틸아세테이트 200 ml를 가하고, 2N 염산 용액을 가하여 pH 2까지 산성화한다. 상이 분리되면, 수상을 에틸아세테이트 50 ml로 추출한다. 황산마그네슘에서 건조시키고 건조한 상태가 될 때까지 증발시킨다. 18.78 g의 생성물이 무색의 오일 형태로 얻어지고, 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
b) 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트
탄산수소나트륨 13 g (154 mmol)을 질소 분위기, 250 ml 둥근-바닥 플라스크에서 디메틸포름아미드 150 ml 중 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노산 18.78 g (77 mmol)의 용액에 가한다. 요오드화메틸 20 ml (318 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척한 다음 황산마그네슘에서 건조시킨다. 건조한 상태가 될 때까지 증발시킨다. 15.85 g의 생성물을 황색 오일의 형태로 얻어지고 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
1.3.2. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트
디메틸포름아미드 26 ml 중 5-에틸-4-요오도-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸 9.87 g (26.3 mmol), 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]펜트-4-이노에이트 8.94 g (39.4 mmol), 요오드화구리 0.25 g (1.3 mmol), 디에틸아민 10.84 ml (105 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라디움 0.92 g (1.3 mmol)의 혼합물을 아르곤 존재 하, 50 ℃에서 8 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔여물을 에틸아세테이트 300 ml에 흡수시켜 얻고 물 100 ml로 3회 세척하고 연속적으로 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척한다. 마지막으로, 용액을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트:헥산 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
11 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 88 %
1.4. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트
50 ml 메탄올 중 10 % 약용탄 상의 팔라디움 1.8 g의 존재 하에 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜트-4-이노에이트 13.5 g (28.4 mmol)의 혼합물을 0.35 MPa (50 psi) 존재 하, 실온에서 10시간동안 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 그 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 시클로헥산:에틸아세테이트 (7:3) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
10.5 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 77 %
1.5. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-(5-에틸-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트
메탄올 150 ml 중 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-[(4-메틸페닐)설포닐]-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트 10.4 g (21.6 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 8.79 g (65.2 mmol)의 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 그 잔여물을 에테르 100 ml에 흡수시킨 후, 0.7 N 수성 염산 용액 450 ml로 세척한다. 상이 분리되면 수상의 pH를 탄산수소나트륨 용액으로 8-9로 조정한 후, 에틸아세테이트 500 ml로 2번 추출한다. 유기상을 모으고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다.
8.79 g의 화합물이 점성의 오일 형태로 얻어지고 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 88 %
1.6. 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트
트리에틸아민 2.9 ml (20.3 mmol)과 염화트리페닐메틸 5.77 g (20.7 mmol)을 디클로로메탄 70 ml 중 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트 5.95 g (18.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 연속적으로 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 변화시키고 같은 온도에서 18시간동안 교반을 계속한 다음 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 300 ml에 흡수시키고 0.1 N 수성 염산 용액 200 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 200 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 용액을 황산마그네슘에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 얻어진 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1)혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
9.4 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 90.6 %
1.7. (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산
수산화리튬 일수화물 0.83g(19.8 mmol)을 메탄올 48ml와 물 16ml 혼합물 중 메틸 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트 9.4g(16.6 mmol)에 0℃에서 교반하면서 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 24 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속한다. 감압 하에서 증발시키고 수상을 0℃에서 1N 수성 염산 용액으로 pH 2까지 산성화한 후, 디클로로메탄 300ml로 2번 추출한다. 유기상을 모으고, 포화 염화나트륨 용액 100ml로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에테르에서 연화하고, 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
8.87 g의 생성물이 백색의 파우더의 형태로 얻어진다.
수율 = 96.7 %
융점 = 141 ℃
1.8. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
1.8.1. 4-에틸피페리딘 염산염
a) 1,1-디메틸에틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트
4-에틸피페리딘 20 g (190 mmol)을 50 ℃, 0.42 MPa (60 psi)의 분위기에서 2 g의 산화백금(IV) 존재 하에 4시간동안 수소화반응시키고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과한 후, 그 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 150 ml의 물에 흡수시키고, pH를 포화 수성 탄산나트륨용액으로 8이 되도록 조정한 후, 테트라히드로퓨란 100 ml 용액 중 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 44 g (190 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌린 후, 같은 온도에서 18시간동안 교반을 유지한다. 감압 하에서 증발시키고, 수상을 에틸아세테이트 300 ml로 2 번 추출한다. 유기상을 모으고 포화 염화나트륨 100 ml 로 세척한다. 회수한 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 시클로헥산:에틸아세테이트(9:1)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
13.8 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 34 %
b) 4-에틸피페리딘 염산염
에테르 200 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 13.8 g (64.8 mmol)의 용액을 0℃에서 1시간동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 에테르에 연화하고 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다. 6.62 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 70 %
융점 = 138 ℃
1.8.2. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
디이소프로필에틸아민 0.37 g (2.9 mmol)과 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.46 g (1.2 mmol)을 디클로로메탄 8 ml 중 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 0.6 g (1.08 mmol)과 4-에틸-피페리딘 염산염 0.18 g (1.2 mmol)의 혼합물에 0℃, 질소 하에 교반하면서 연속적으로 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1 N 수성 염산 용액 80 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.7 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 98 %
1.9. (S)-5-에틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
벤젠 50 ml 중 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트 0.7 g (1.07 mmol) 용액을 0℃에서 15 분동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 1.5 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 에테르에 연화하고 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
0.61 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 97 %
실시예 2
(S)-5-메틸-α-[[4-(트리플루오로메틸)-피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
2.1. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트
2.2.1. (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산
이것은 (S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]펜타노에이트로부터 실시예 1.7에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
2.2.2. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트
[(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.834 g (2.2 mmol)을 디클로로메탄 25 ml 중 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 1.08 g (2 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 0.306 g (2 mmol)과 디이소프로필에틸아민 1.04 g (6 mmol)의 혼합물에 0℃, 아르곤 하에서 교반하면서 소량씩 나누어 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1 N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.2 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 89%
2.2. (S)-5-메틸-α-[[4-(트리플루오로메틸)-피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염(1:1)
벤젠 100 ml 중 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]카바메이트 1.2 g (1.78 mmol)의 용액을 0℃에서 20 분동안 가스상의 염산 증기에 처리한다. 반응 혼합물를 실온에서 1 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 에테르에 연화하고 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
1.05 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 97 %
융점 = 78℃
실시예 3
(S)-α-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
3.1. 4-메톡시피페리딘 염산염
3.1.1. 1,1-디메틸에틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 50 ml 용액 중 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트 12 g (55 mmol)을 메탄올 50 ml 용액 중 피페리딘-4-올 5.06 g (50 mmol)의 용액에 실온에서 적가한다. 반응 혼합물를 같은 온도에서 2 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (95:5) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
9.74 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 97 %
3.1.2. 1,1-디메틸에틸 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트
오일 중 60% 수소화나트륨 1.59 g (39.8 mmol)을 디메틸포름아미드 40 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 8 g (39.8 mmol)과 요오도메탄 4.95 ml (79.5 mmol)의 혼합물에 0℃, 아르곤 하에서 교반하면서 소량씩 나누어 가하고 같은 온도에서 2 시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 100 ml에 붓고 에틸아세테이트 200 ml로 2번 추출한다. 유기상을 모으고, 물 100 ml와 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트:시클로헥산 (2:8) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
7.1 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 85 %
3.1.3 4-메톡시피페리딘 염산염
테트로히드로퓨란 100 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트 7 g (32.5 mmol)의 용액을 0℃에서 30분동안 가스상의 염산 증기에 처리한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 그 잔여물을 에테르에 연화한 후, 완전히 여과시키고 감압 하에서 건조시킨다.
4.2 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 86 %
융점 = 132 ℃
3.2. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
[(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 0.71 g (1.87 mmol)을 디클로로메탄 12 ml 중 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 0.918 g (1.7 mmol), 4-메톡시피페리딘 염산염 0.281 g (1.87 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.63 ml (3.57 mmol)의 혼합물에 0℃, 질소 하에서 교반하면서 소량씩 나누어 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 0.5 N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.05 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 97%
3.3. (S)-α-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
벤젠 50 ml 중 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트 1.05 g (1.65 mmol)의 용액을 0℃에서 20분간 가스상의 염산 증기로 처리한다. 혼합물을 같은 온도에서 30 분동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 에테르에 연화하고 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
0.93 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 98 %
융점 = 112 ℃
실시예 4
(S)-5-메틸-α-[(4-메틸렌피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
4.1. 4-메틸렌피페리딘 염산염
4.1.1. 1,1-디메틸에틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트
헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M의 용액 17 ml를 실온, 질소 분위기에서 무수 테트라히드로퓨란 60 ml 중 브롬화메틸트리페닐포스포늄 9.81 g (27.5 mmol)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하면서 방치하고 무수 테트라히드로퓨란 20 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 5 g (25 mmol)의 용액을 급속히 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 10시간동안 가열하고, 포화 염화암모늄 400 ml로 붓고, 에테르 300 ml로 2번 추출한다. 유기상을 모으고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트:n-헥산 (5:95) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.8 g의 생성물이 유리같은 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 57 %
4.1.2. 4-메틸렌피페리딘 염산염
이 화합물은 실시예 3.1.3에서 설명되어진 방법에 따라, 1,1-디메틸에틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트로부터 얻는다.
4.2. (S)-5-메틸-α-[(4-메틸렌피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
(S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산을 실시예 3.2에 설명되어진 방법에 따라 4-메틸렌피페리딘 염산염과 반응시켜 무정형의 생성물, 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(4-메틸렌피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트를 얻는다.
융점 = 85℃
이 생성물을 실시예 3.3에 설명되어진 방법에 따라 가스상의 염산 증기로 처리한다.
0.74 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 148℃
실시예 5
(S)-α-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)-카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
5.1. 4-시클로프로필피페리딘 염산염
5.1.1. 4-시클로프로필피페리딘
아세트산 150 ml 용액 중 4-시클로프로필피리딘 13 g (109 mmol) 을 0.35 MPa (50 psi)의 압력 하, 50 ℃, 0.7 g의 산화백금(IV) 존재 하에 파르장치에서 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과한 후, 그 여과물을 감압 하에서 농축시킨다.
12.85 g의 생성물이 얻어지고, 이 생성물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 94%
5.1.2. 1,1-디메틸에틸 4-시클로프로필피페리딘-1-카르복실레이트
4-시클로프로필피페리딘 5 g (40 mmol)을 디클로로메탄 40 ml 중에 용해하고, 그 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후, 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 6.98 g (32 mmol)과 트리에틸아민 4.85 g (48 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 농축시키고 그 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (99:1) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
4 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 44%
5.1.3. 4-시클로프로필피페리딘 염산염
벤젠 100 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-시클로프로필피페리딘-1-카르복실레이트 6.5 g (28.8 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 30분동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 같은 온도에서 4 시간동안 교반을 유지한 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 에테르에 연화하고 완전히 여과시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
4.1 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 88 %
융점 = 186 ℃
5.2. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
디클로로메탄 100 ml 중 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 6 g (11 mmol), 4-시클로프로필피페리딘 염산염 1.79 g (11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 9.6 ml (55.5 mmol)의 혼합물을 교반하고 [(벤조트리아졸-1-일)옥시]트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 4.62 g (12.2 mmol)을 0℃, 아르곤 하에 교반하면서 소량씩 나누어 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 4 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 300 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
5 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 70 %
5.3. (S)-α-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
벤젠 200 ml 중 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트 5.3 g (8 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 30분동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 3 시간동안 교반을 유지한 후 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 디클로로메탄 280 ml에 두번 흡수시킨 후, 감압 하에서 건조시킨다.
4.7 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100 %
융점 = 124 ℃
실시예 6
(S)-5-메틸-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
6.1. 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 염산염
6.1.1. 1,1-디메틸에틸 4-(디플루오로메틸렌)-피페리딘-1-카르복실레이트
트리글림 30 ml 용액 중 헥사메틸포스포라미드 45.6 ml (252 mmol)을 0℃, 아르곤 분위기에서 트리글림 180 ml 용액 중 디플루오로브로모메탄 12 ml(120 mmol)에 적가하고 계속 교반한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 같은 온도에서 30 분동안 교반을 유지한 후, 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시킨다. 그 다음 트리글림 30 ml 용액 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 11.94 g (60 mmol)를 가하고, 반응물의 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 같은 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열하고, 냉각시킨 후, 물 1 리터에 붓고 펜탄 400 ml로 3 번 추출한다. 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 증발시킨다. 잔여물을 시클로헥산:에틸아세테이트 (97:3) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
8.5 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 61 %
6.1.2. 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 염산염
이 화합물은 실시예 3.1.3에 설명되어진 방법에 따라 1,1-디메틸에틸 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 백색 파우더 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 196℃
6.2. (S)-5-메틸-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
(S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산을 실시예 3.2에서 설명되어진 방법에 따라서 4-(디플루오로메틸렌)피페리딘 염산염과 반응시켜 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(디플루오로메틸렌)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]카바메이트를 유리같은 고체의 형태로 얻는다.
수율 = 75%
융점 = 86℃
이 생성물을 실시예 3.3에서 설명되어진 방법에 따라 가스상의 염산 증기로 처리한다.
생성물이 백색 파우다의 형태로 얻어진다.
수율 = 99%
융점 = 117℃
실시예 7
(S)-5-메틸-α-[[4-(메틸티오)피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
7.1. 4-(메틸티오)피페리딘 염산염
7.1.1. 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
염화메탄설포닐 5.6 ml (72 mmol)을 디클로로메탄 80 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 13.9 g (69 mmol)과 트리에틸아민 5.6 ml (76 mmol)의 용액에 0℃, 질소 하에서 적가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 6 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 200 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 100 ml으로 2번, 물 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트를 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
16.2 g의 생성물이 백색 결정의 형태로 얻어진다.
수율 = 95%
융점 = 93.9℃
7.1.2. 1,1-디메틸에틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로퓨란 10 ml 중 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸설포닐)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 2.47 g (10 mmol), 티오메톡사이드나트륨 0.71 g (10.1 mmol) 및 요오드화테트라부틸암모늄 0.37 g (1 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반한 후 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 n-헥산:에틸아세테이트 (9:1) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.5 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 63%
7.1.3. 4-(메틸티오)피페리딘 염산염
이 화합물은 실시예 3.1.3에서 설명되어진 방법에 따라서, 1,1-디메틸에틸 4-(메틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 얻는다.
수율 = 100%
융점 = 156.5℃
7.2. (S)-5-메틸-α-[[4-(메틸티오)피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
(S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산을 실시예 3.2에서 설명되어진 방법에 따라 4-(메틸티오)피페리딘과 반응시켜 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(메틸티오)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]카바메이트를 무정형의 파우다의 형태로 얻는다.
수율 = 93%
융점 = 101.2℃
이 생성물을 실시예 3.3에 설명되어진 방법에 따라 가스상의 염산 증기로 처리한다.
생성물이 무정형의 파우다의 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 127.7℃
실시예 8
(S)-5-메틸-α-[(4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
8.1. 4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
8.1.1. 1,1-디메틸에틸 4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트
에테르 중 메틸리튬 18 ml (28.8 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로퓨란 30 ml 중 1,1-디메틸에틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 4.95 g (25 mmol)의 용액에 0℃, 질소 하에서 가하고 같은 온도에서 2시간동안 교반을 계속한다. 그 다음 염화메탄설포닐 3 ml (38 mmol)을 적가하고 0℃에서 4시간동안 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 200 ml에 흡수시키고 0.1 N 수성 염산 용액 100 ml로 2번, 물 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 톨루엔 100 ml와 트리에틸아민 15 ml에 흡수시키고 환류 온도에서 18시간동안 가열한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 n-헥산:에테르 (95:5) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.9 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 18%
8.1.2. 4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염
이 화합물은 실시예 3.1.3에서 설명되어진 방법에 따라서, 1,1-디메틸에틸 4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트로부터 얻는다.
수율 = 100%
8.2. (S)-5-메틸-α-[(4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 (1:1)
(S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산을 실시예 3.2에서 설명되어진 방법에 따라 4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 염산염과 반응시켜 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트를 무정형의 파우다의 형태로 얻는다.
수율 = 90%
융점 = 90.7℃
이 생성물을 실시예 3.3에 설명되어진 방법에 따라 가스상의 염산 증기로 처리한다.
생성물이 백색 파우다의 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 118℃
실시예 9
1-[2-아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염
9.1. 헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염
9.1.1. 1-(페닐메틸)-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온
아세트산 중 히드록실아민-O-설폰산 9.86 g (87.18 mmol)의 용액을 포름산 60 ml 중 1-페닐메틸피페리딘-3-온 11 g (58.12 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시기고 얼음:물의 혼합물에 부은 후, 5% 수성 수산화나트륨 용액으로 중화한다. 클로로포름으로 추출하고 유기상을 회수하여 건조시킨 후, 건조한 상태로 될 때가지 증발시킨다. 잔여물은 디클로로메탄:메탄올 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
6.94 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 58.5%
9.1.2. 헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염
1-(페닐메틸)-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 5.5 g (26.2 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해하고 10% 약용탄 상의 팔라디움 0.7 g을 가한 후, 반응 혼합물을 0.29 MPa (42 psi)의 압력 하, 45℃에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨 후 그 잔여물을 에탄올 30 ml에 흡수시킨다. 가열한 후, 불용성 물질을 완전히 여과시킨 후, 에테르로 헹구어 내고 용매를 증발시킨다.
2.44 g의 생성물이 회백색의 파우더 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
9.2. 1-[2-아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염
9.2.1. 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(5-옥소헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트
(S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 2.15 g (4 mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 2.8 g (16 mmol)과 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.5 g (4 mmol)을 0℃에서 연속하여 디클로로메탄 40 ml 중 헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염 0.6 g (4 mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 같은 온도에서 하룻밤동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 압력을 걸어 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 200 ml에 흡수시키고 1 N 수성 염산 용액 30 ml로 3번, 포화 탄산수소나트륨 용액 20 ml로 2번, 그 다음 포화 염화나트륨 용액 20 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2 내지 97:3) 구배를 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.87 g의 생성물이 회백색 거품 형태로 얻어진다.
수율 = 74%
9.2.2. 1-[2-아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염
톨루엔 200 ml 중 1,1-디메틸에틸 (S)-[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(5-옥소헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]카바메이트 1.87 g (2.94 mmol)의 용액을 0℃에서 10초간 가스상의 염산 증기로 처리한다. 반응물의 온도를 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄 최소 부피에 용해시키고 에테르 200 ml를 가한다. 혼합물을 연화하고 여과한 후, 건조시킨다.
1.64 g의 생성물이 얻어지고, 이 생성물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 97 %
실시예 10
(S)-α-아미노-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
10.1 N-메틸시클로펜탄아민 염산염
10.1.1 N-시클로펜틸포름아미드
시클로펜탄아민 10 g (117 mmol)과 에틸포름에이트 10.8 ml (140 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트:시클로헥산 (1:9 내지 6:4) 구배를 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
10 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 75 %
10.1.2. 1,1-디메틸에틸 시클로펜틸메틸카바메이트
테트라히드로퓨란 중 수소화알루미늄리튬 1M의 용액 50 ml (50 mmol)을 무수테트라히드로퓨란 20 ml 중 N-시클로펜틸포름아미드 4.37 g (38 mmol)의 용액에 0℃, 질소 하에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 반응 혼합물을 환류 온도에서 8시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1N 수성 염산 용액으로 pH 2까지 산성화한 후, 탄산칼륨으로 pH를 8로 조정한다. 그 다음 메탄올 40 ml 용액 중 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 8.6 g (40 mmol)을 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 같은 온도에서 15 시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 에테르 300 ml로 2번 추출하고 유기상을 회수한다. 1N 수성 염산 용액 200 ml로 2번 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 200 ml로 세척한다. 회수한 유기상을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 시클로헥산:에테르 (95:5) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.91 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 38 %
10.1.3 N-메틸시클로펜탄아민 염산염
1,1-디메틸에틸 시클로펜틸메틸카바메이트 2.9 g (14.5 mmol)의 용액을 0℃에서 5분동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 반응물을 같은 온도에서 4시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 1.96 g의 생성물이 백색 흡습성의 파우더 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 123-126℃
10.2. (S)-α-아미노-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
10.2.1. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(시클로펜틸메틸아미노)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
N-메틸시클로펜탄아민 염산염 0.68 g (5 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 2.15 ml (12.3 mmol)과 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트 1.98 g (5.24 mmol)를 0℃, 질소 하에서 디클로로메탄 15 ml 중 (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 2.57 g (4.76 mmol)의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 15 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 압력을 걸어 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 아세테이트:시클로헥산 (3:7 내지 8:2) 구배를 전개용매로 하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.26 g의 생성물이 무정형 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 77 %
융점 = 86-90℃
10.2.2. (S)-α-아미노-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(시클로펜틸메틸아미노)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트 2.2 g (3.5 mmol)의 용액을 0℃에서 5분동안 가스상의 염산 증기로 처리한다. 반응물을 같은 온도에서 5시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다.
2 g의 생성물이 얻어지고 이 생성물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100%
융점 = 138-142℃
실시예 11
(S)-α-아미노-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
11.1 N-메틸피롤리딘-1-아민 염산염
11.1.1. 1,1-디메틸에틸 피롤리딘-1-일카바메이트
트리에틸아민 1.13 ml (8.15 mmol)를 디클로로메탄 8 ml 중 피롤리딘-1-아민 염산염 1 g (8.15 mmol)과 비스(1,1-디메틸에틸) 디카보네이트 1.62 g (7.4 mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 15 시간동안 교반하면서 방치 한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에테르 100 ml에 흡수시키고 물 10 ml와 포화 수성 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 실리카를 통과시켜 여과한 후, 감압 하에서 농축시킨다.
1 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 67 %
융점 = 108℃
11.1.2. 1,1-디메틸에틸 메틸피롤리딘-1-일 카바메이트
테트라히드로퓨란 중 비스(트리메틸실리)아미드리튬 1M의 용액 7.7 ml (7.7 mmol)을 1,1-디메틸에틸 피롤리딘-1-일-카바메이트 1.34 g (7 mmol)과 무수 테트라히드로퓨란 3 ml 중 요오드화메틸 1.75 ml (28 mmol)의 용액에 -78℃, 질소 하에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 같은 온도에서 30분동안 교반을 계속한다. 에테르 150 ml를 가하고 물 100 ml과 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 후 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 시클로헥산:에틸아세테이트 (9:1) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.75 g의 생성물이 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 55 %
10.1.3 N-메틸피롤리딘-1-아민 염산염
이 생성물은 10.1.3에 설명되어진 방법에 따라, 1,1-디메틸에틸 메틸피롤리딘-1-일 카바메이트 0.75 g (3.7 mmol)으로부터 제조한다.
0.5 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
11.2. (S)-α-아미노-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
11.2.1. 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(메틸피롤리딘-1-일아미노)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트
이 생성물은 10.2.1에 설명되어진 방법에 따라, (S)-α-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄산 1.8 g (3.3 mmol)과 N-메틸피롤리딘-1-아민 염산염 0.48 g (3.5 mmol)으로부터 제조한다.
1.8 g의 생성물이 무정형 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 88%
융점 = 70-75℃
11.2.2. (S)-α-아미노-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염
이 생성물은 1,1-디메틸에틸 (S)-[1-[(메틸피롤리딘-1-일-아미노)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]카바메이트로부터 10.2.2에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
1.65 g의 생성물이 무정형 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 130-135℃
실시예 12 (화합물 No. 67)
(S)-N-[3-[[[4-(5-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
12.1. (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-N-(1-옥소프로필)프로판아미드
트리에틸아민 0.48 ml (3.4 mmol)을 디클로로메탄 8 ml 중 염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노][1,1'-비페닐]-3-설포닐 0.435 g (1.25 mmol)과 (S)-5-에틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.61 g (1.04 mmol)의 혼합물에 질소 하, 0℃에서 적가한다. 혼합물을 4시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다.
0.85 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어지고 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 95%
12.2. (S)-N-[3-[[[4-(5-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
아세트산 30 ml와 물 10 ml의 혼합물 용액 중 (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-에틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-N-(1-옥소프로필)프로판아미드 0.85 g (0.95 mmol)을 환류 온도에서 16 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (4:96) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.44 g의 생성물이 염기 형태로 얻어지고, 이것을 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 10 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 아세토니트릴:물 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 동결건조 후, 생성물 0.42 g을 백색의 파우더 형태로 얻는다.
수율 = 69%
융점 = 132℃
[α]20 D= +112°;(c = 0.2, 메탄올)
실시예 13 (화합물 No. 40 )
(S)-N-[3-[[[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
13.1. (S)-N-[3-[[[4-(5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-N-(1-옥소-프로필)프로판아미드
트리에틸아민 0.79 ml (5.7 mmol)을 염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노][1,1'-비페닐]-3-설포닐 0.65 g (1.72 mmol)과 (S)-5-메틸-α-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 1.05 g (1.72 mmol)의 혼합액에 0℃, 아르곤 하에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.04 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 70 %
13.2. (S)-N-[3-[[[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
아세트산 25 ml와 물 25 ml의 혼합물 용액 중 (S)-N-[3-[[[4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-N-(1-옥소프로필)프로판아미드 1.02 g (1.1 mmol)을 환류 온도에서 10 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 50 ml로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 0.42 g의 생성물이 염기 형태로 얻어지고, 이것을 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 12 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 아세토니트릴:물 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
동결건조 후, 생성물 0.33 g을 얻는다.
수율 = 46%
융점 = 146-150℃
[α]20 D= +80°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 14 (화합물 No.34)
(S)-N-[2-[[[1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)-카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
14.1. (S)-1-[2-(3-에틸-1,1-디옥소-5-티엔-2-일-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-메톡시피페리딘
14.1.1. 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3-티엔-2-일-벤젠설포닐
염화프로피오닐 2.86 ml (33 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중 2-아미노-3-(티엔-2-일)벤젠설폰산 3.8 g (15 mmol)과 피리딘 4 ml (49.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 5시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 디클로로메탄 40 ml에 흡수시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 7.8 g (37.5 mmol)를 소량씩 나누어 가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하면서 방치한 다음, 실온에서 2시간동안 교반하면서 방치한다. 에테르 200 ml를 반응 혼합물에 가하고, 여과시킨 후, 여과물을 얼음냉수 200 ml로 두번, 그 다음 포화 염화나트륨 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에테르로 급속히 전개시키는 FlorisilR상의 크로마토그래피로 정제한다.
3.18 g의 생성물이 펜탄으로부터 재결정 후에 얻어진다.
수율 = 61%
융점 = 74℃
14.1.2. (S)-1-[2-(3-에틸-1,1-디옥소-5-티엔-2-일-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-메톡시피페리딘
트리에틸아민 0.55 ml (3.96 mmol)을 디클로로메탄 15 ml 중 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3-티엔-2-일벤젠설포닐 0.42 g (1.2 mmol)과 (S)-α-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.69 g (1.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다.
1.07 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어지고 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100 %
14.2. (S)-N-[2-[[[1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
아세트산 25 ml와 물 25 ml의 혼합물 용액 중 (S)-1-[2-(3-에틸-1,1-디옥소-5-티엔-2-일-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-메톡시피페리딘 1.07 g (1.2 mmol)을 환류 온도에서 6 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 50 ml와 포화 염화나트륨 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.43 g의 생성물이 염기 형태로 얻어지고, 이것을 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 12 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 아세토니트릴:물 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 동결건조 후, 생성물 0.34 g을 백색 파우더의 형태로 얻는다.
수율 = 45%
융점 = 126℃
[α]20 D= +87°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 15 (화합물 No. 47)
(S)-N-[2-[[[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(4-메틸렌피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
이 화합물은 (S)-5-메틸-α-[(4-메틸렌피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염과 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3-티엔-2-일벤젠설포닐로부터 실시예 14에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
융점 = 115-120℃
[α]20 D= +54°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 16 (화합물 No. 45)
(S)-N-[2-[[[1-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)-카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
16.1. (S)-4-시클로프로필-1-[2-(3-에틸-1,1-디옥소-5-티엔-2-일-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]피페리딘
트리에틸아민 0.5 ml (3.63 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3-티엔-2-일벤젠설포닐 0.38 g (1.1 mmol)과 (S)-α-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.64 g (1.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 2 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다.
1.1 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어지고 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100 %
16.2. (S)-N-[2-[[[1-[(4-시클로프로필피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
아세트산 25 ml와 물 25 ml의 혼합물 용액 중 (S)-4-시클로프로필-1-[2-(3-에틸-1,1-디옥소-5-티엔-2-일-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]피페리딘 1.1 g (1.1 mmol)을 환류 온도에서 4 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98 내지 8:92) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.528 g의 생성물이 염기의 형태로 얻어진다.
수율 = 80%
0.528 g의 염기를 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 10 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 아세토니트릴:물 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 동결건조 후, 생성물 0.27 g을 백색 파우더의 형태로 얻는다.
수율 = 39%
융점 = 108-110℃
[α]20 D= +98°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 17 (화합물 No. 20)
(S)-N-[3'-(에틸아미노)-3-[[[1-[(4-에틸-피페리딘-1-일)-카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-[1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:2)
17.1. (S)-1-[2-[7-브로모-3-에틸-5-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일]-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)--1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘
17.1.1. 염화 5-브로모-2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-설포닐
a) 5-브로모-3'-니트로-2-[(1-옥소프로필)아미노][1,1'-비페닐]-3-설폰산의 피리딘염
염화프로피오닐 1.62 ml (18.6 mmol)을 2-아미노-5-브로모-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-설폰산 3.15 g (8.45 mmol)과 디클로로메탄 10 ml 중 피리딘 2.4 ml (29.6 mmol)의 용액에 0℃, 질소 분위기 하에서 적가한다. 혼합물의 온도을 실온으로 되돌리고 18 시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다.
b) 염화 5-브로모-2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-설포닐
상기에서 얻어진 잔여물을 디클로로메탄 20 ml에 흡수시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 4.6 g (21.2 mmol)을 0℃, 질소 분위기 하에서 가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 혼합물을 같은 온도에서 5시간동안 교반을 유지한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 그 잔여물을 에테르 150 ml에 흡수시킨 후, 소결 유리를 통과시켜 여과한다. 여과물을 물 100 ml로 2번 세척한 다음 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 세척하고 황산마그네슘에서 건조하고, 감압 하에서 농축시킨다.
3 g의 생성물이 유리같은 오일의 형태로 얻어지고 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 77%
17.1.2. (S)-1-[2-[7-브로모-3-에틸-5-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일]-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)--1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘
트리에틸아민 0.42 ml (3.5 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중 염화 5-브로모-2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3'-니트로[1,1'-비페닐]-3-설포닐 0.53 g (1.15 mmol)과 (S)-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.58 g (1.02 mmol)의 혼합액에 0℃에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 18 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다.
1 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어지고 이것은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100 %
17.2. (S)-N-[5-브로모-3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-3'-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드
아세트산 30 ml와 물 20 ml의 혼합물 용액 중 (S)-1-[2-[7-브로모-3-에틸-5-(3-니트로페닐)-1,1-디옥소-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일]-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-4-에틸피페리딘 1 g (1 mmol)을 환류 온도에서 8 시간동안 가열하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 50 ml로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.42 g의 생성물이 백색 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 60%
융점 = 215℃
17.3. (S)-N-[3'-아미노-3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드
20 ml 에탄올 중 (S)-N-[5-브로모-3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일]카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-3'-니트로[1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 0.4 g (0.56 mmol)을 10 % 약용탄 상의 팔라디움 0.1 g의 존재 하에 0.35 MPa (50 psi), 실온에서 10시간동안 수소화반응시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 그 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다.
0.33 g의 생성물이 백색 고체 형태로 얻어진다.
수율 = 100%
융점 = 160℃
17.4. (S)-N-[3'-(에틸아미노)-3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:2)
아세트알데히드 0.043 ml (0.78 mmol)와 10 % 약용탄 상의 팔라디움 70 mg을 에탄올 10 ml 중 (S)-N-[3'-아미노-3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 0.33 g (0.56 mmol)에 가하고 혼합물을 실온, 0.35 MPa (50 psi)의 압력에서 8 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과시키고, 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 4 ml를 여과물에 가한 후, 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 아세토니트릴:물 (3:7) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
동결건조 후, 생성물 0.2 g을 백색 파우더의 형태로 얻는다.
수율 = 53%
융점 = 163℃
[α]20 D= +130°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 18 (화합물 No. 29)
(S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)-카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 염산염 (1:1)
18.1. (S)-2-아미노-N-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸][1,1'-비페닐]-3-설폰아미드
트리에틸아민 0.365 ml (2.61 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 용액 중 (S)-5-에틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.5 g (0.87 mmol)과 염화 2-아미노[1,1'-비페닐]-3-설포닐 0.281 g (1.05 mmol)의 혼합물에 0℃, 아르곤 분위기에서 적가한다. 혼합물 같은 온도에서 1 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 50 ml에 흡수시키고 1N 염산 용액 20 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 20 ml 및 포화 염화나트륨 용액 20 ml로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다. 마지막으로, 유기상을 여과하고 건조한 상태로 될 때까지 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (1:99 그 외에 또한 3:97) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.53 g의 생성물이 백색 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 79%
18.2. (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 염산염 (1:1)
염화 2-(2-메톡시에톡시)아세틸 2 g (13 mmol)을 실온, 아르곤 존재 하에서 디메틸아세트아미드 10 ml 용액 중 (S)-2-아미노-N-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸][1,1'-비페닐]-3-설폰아미드 1 g (1.3 mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 0.5 시간동안 같은 온도에서 교반하면서 방치한 후, 냉각조에서 냉각시킨다. 에틸아세테이트 100 ml와 1N 수성 염산 용액 100 ml를 가한 후, 유기상을 회수한다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 다음 압력을 걸어 농축시킨다. 잔여물울 아세트산:물:테트라히드로퓨란 (2:1:1) 혼합물에 흡수시키고 혼합물을 80 ℃에서 3시간동안 가열한 후, 압력을 걸어 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시킨다. 마지막으로, 유기상을 여과하고 압력을 걸어 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2 그 외에 또한 90:10) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.54 g의 생성물이 염기의 형태로 얻어진다. 염화수소는 이소프로판올 중 염산 0.1 N 용액 10 ml에서 제조한다.
동결건조 후, 0.57 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 64.6%
융점 = 98℃
[α]20 D= +55.5°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 19 (화합물 No. 30)
(S)-N-[2-시클로펜틸-6-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-페닐]-N'-에틸유레아 염산염 (1:1)
19.1. (S)-2-아미노-3-시클로펜틸-N-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]벤젠설폰아미드
트리에틸아민 0.95 ml (6.75 mmol)을 디클로로메탄 6 ml 중 염화 2-아미노-3-시클로펜틸벤젠설포닐 0.70 g (2.7 mmol)과 (S)-5-메틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아미드 염산염 1.54 g (2.7 mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 5 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 1N 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축한다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.8 g의 생성물이 점성의 오일의 형태로 얻어진다.
수율 = 88%
19.2 (S)-N-[2-시클로펜틸-6-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]페닐]-N'-에틸유레아
디메틸포름아미드 중 (S)-2-아미노-3-시클로펜틸-N-[1-[(4-에틸피페리딘-1-일]카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]벤젠설폰아미드 0.75 g (1 mmol)과 에틸이소시아네이트 0.32 ml (4 mmol)의 용액을 50℃에서 38시간동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98) 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.53 g의 생성물이 백색 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 65%
녹는점 = 115℃
19.3. (S)-N-[2-시클로펜틸-6-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]페닐]-N'-에틸유레아 염산염 (1:1)
이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 8 ml 중 (S)-N-[2-시클로펜틸-6-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일]카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]페닐]-N'-에틸유레아 0.53 g (0.64 mmol)과 10 % 약용탄 상의 팔라디움 0.2 g의 혼합물을 실온, 0.35 MPa (50 psi)의 압력에서 40시간동안 교반한다. 반응물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 아세토니트릴:물 (4:6) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상에서 정제한다.
동결건조 후, 생성물 0.30 g이 얻어진다.
수율 = 77%
융점 = 147℃
[α]20 D= +86°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 20 (화합물 No. 70)
(S)-N-[3-[[[4-(5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
20.1. (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드
20.1.1. 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노][1,1'-비페닐]-3-설포닐
2-아미노-[1,1'-비페닐]-3-설폰산으로부터 실시예 14.1.1에 설명되어진 방법에 따라 제조한다. 생성물은 점성의 오일 형태로 얻어지고 다음 단계에서와 같이 사용된다.
20.1.2. (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드
트리에틸아민 2.2 ml (15.84 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노][1,1'-비페닐]-3-설포닐 1.8 g (5.3 mmol)과 (S)-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아미드 염산염 2.7 g (4.8 mmol)의 혼합물에 0℃, 질소 하에서 적가한다. 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 같은 온도에서 18 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한 후, 황산나트륨에서 건조시키고 감압 하에서 농축한다.
잔여물을 아세트산 60 ml와 물 40 ml의 혼합물에 흡수시키고, 혼합물을 환류온도에서 6 시간동안 가열한 다음 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 200 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.2 g의 생성물이 점성의 오일의 형태로 얻어진다.
수율 = 81%
20.2. (S)-N-[3-[[[4-(5-클로로-1H-이미다졸-4-일)-1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 염산염 (1:1)
디메틸포름아미드 2 ml 중 (S)-N-[3-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐][1,1'-비페닐]-2-일]프로판아미드 0.56 g (1 mmol)와 N-클로로석신이미드 0.116 g (1.1 mmol)의 용액을 0℃에서 5시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (2:98)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.3 g의 생성물이 염기의 형태로 얻어진다.
수율 = 50%
이 염기를 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 15 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 아세토니트릴:물 (6:4) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상에서 정제한다. 동결건조 후, 0.30 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 94%
융점 = 100℃
[α]20 D= +102°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 21 (화합물 No. 23)
(S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:2)
21.1. (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-6-요오도페닐]프로판아미드
염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-브로모-3-요오도벤젠설포닐 2.24 g (4.4 mmol)과 트리에틸아민 1.84 ml (13.2 mmol)를 디클로로메탄 25 ml 중 (S)-5-메틸-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아미드 염산염 2.28 g (4 mmol) 용액에 0℃에서 순서대로 연속적으로 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 6 시간동안 교반하면서 방치한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 200 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 100 ml, 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 테트라히드로퓨란 150 ml에 흡수시키고, 용액을 0℃에서 2시간동안 가스상의 암모니아 증기에 통과시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.64 g의 생성물이 유리같은 오일의 형태로 얻어진다.
수율 = 70%
21.2. (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드
디메틸포름아미드 4 ml 중 (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-6-요오도페닐]프로판아미드 1.9 g (2 mmol), 2-(트리부틸스탠일)피리딘 0.883 g (2.4 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤)-팔라디움(0) 0.1 g (0.17 mmol), 요오드화구리 0.033 g (0.17 mmol) 및 트리페닐아르신 0.98 g (0.34 mmol)의 혼합물을 80℃, 아르곤 하에서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고, 10% 암모니아수 용액 100 ml로 두번 세척한 다음, 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (98:2)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.15 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 64%
21.3. (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드
아세트산 30 ml와 물 15 ml의 혼합물 중 (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드 1.14 g (1.26 mmol)을 환류온도에서 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시킨다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다.
잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.66 g의 생성물이 유리같은 오일의 형태로 얻어진다.
수율 = 79.5%
21.4. (S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:2)
아세트산 0.2 ml 를 포함하는 메탄올 10 ml 중 (S)-N-[4-브로모-2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-피리딘-2-일페닐]프로판아미드 0.65 g (0.98 mmol), 알루미늄 포름에이트 1.24 g (20 mmol) 및 약용탄 상의 팔라디움 0.065 g의 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 100 ml에 흡수시키고 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ml와 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (5:95)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.55 g의 염기가 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 96%
이 염기를 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 25 ml에 흡수시킨 후, 감압 하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 아세토니트릴:물 (6:4) 혼합물을 전개용매로 한 RP 18 컬럼 상에서 정제한다.
생성물 0.44 g을 얻는다.
수율 = 68%
융점 = 138-144℃
[α]20 D= +121°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 22 (화합물 No. 22)
(S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-4-플루오로-6-티엔-2-일-페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
22.1. 염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설포닐
22.1.1. 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설폰산의 N,N-디에틸에탄아민염
무수프로피온산 77 ml (600 nmol) 중 2-아미노-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설폰산 10.92 g (40 mmol)과 트리에틸아민 5.6 ml (40 mmol)의 혼합물을 환류온도에서 24시간동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트:에테르 혼합물로부터 결정화한다.
16.9 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 90 %
융점 = 239℃
22.1.2. 염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설포닐
포스포러스 펜타클로라이드 14.22 g (68.2 mmol)을 디클로로메탄 60 ml 중 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설폰산의 N,N-디에틸에탄아민 1.60 g (34.1 mmol)의 용액에 0 ℃, 질소 하에서 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 5시간동안 교반을 유지한 후, 온도를 실온으로 올리고, 같은 온도에서 1 시간동안 교반을 계속한다. 에테르 200 ml를 가하고, 반응물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에테르 800 ml에 흡수시키고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 에테르:펜탄 (1:9 그 외에 또한 1:1)의 혼합물을 전개용매로 한 FlorisilR컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
6.4 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어진다.
수율 = 55%
22.2. (S)-N-[2-[[[1-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-4-플루오로-6-티엔-2-일-페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
염화 2-[비스(1-옥소프로필)아미노]-5-플루오로-3-티엔-2-일벤젠설포닐 6.16 g (18.1 mmol)과 트리에틸아민 5.5 mmol을 디클로로메탄 60 ml 중 (S)-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 9.83 g (17.2 mmol)의 용액에 0℃, 질소 하에서 순서대로 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 서서히 되돌리고 15 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속을 한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 300 ml에 흡수시키고 1N 수성 염산 용액 300 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 300 ml 및 포화 염화나트륨 용액 300 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다.
잔여물을 아세트산:물 (2:1) 혼합물 225 ml에서 12시간동안 가열하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄 400 ml에 흡수시키고, 포화 탄산수소나트륨용액 200 ml와 포화 염화나트륨 용액 200 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (96:4)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
7.7 g의 생성물이 염기의 형태로 얻어진다.
수율 = 74%
융점 = 145-150℃
이소프로판올 중 0.1N 염산 용액 45.1 ml를 염기 2.5 g (4.5 mmol)에 가하여 염화수소를 제조한다.
2.7 g의 생성물이 염화수소의 형태로 얻어진다.
융점 = 145℃
[α]20 D= +112°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 23 (화합물 No. 53)
(S)-N-[2-[[[1-[[4-(디플루오로메틸렌)-피페리딘-1-일]카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
이 생성물은 (S)-5-메틸-α-[[4-(디플루오로메틸렌)-피페리딘-1-일]카르보닐]-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 0.81 g (1.36 mmol)과 염화 2-[(1-클로로프로필리덴)아미노]-3-티엔-2-일벤젠설포닐 0.47 g (1.36 mmol)로부터 실시예 19에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
0.58 g의 생성물이 백색의 파우더 형태로 얻어진다.
수율 = 67%
융점 = 144-145℃
[α]20 D= +107.9°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 24 (화합물 No. 25)
(S)-N-[6-시클로펜틸-2-[[[1-[(4-에틸-피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
24.1. 염화 3-시클로펜틸-2-(디아세틸아미노)벤젠설포닐
24.1.1. 3-시클로펜틸-2-(디아세틸아미노)벤젠설폰산의 N,N-디에틸에탄아민염
염화아세틸 용액 중 2-아미노-3-시클로펜틸벤젠설폰산의 N,N-디에틸에탄아민염 6.5 g (19 mmol)을 환류온도에서 48시간동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다.
8.22 g의 생성물이 얻어지고, 이 생성물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 95%
융점 = 186℃
24.1.2. 염화 3-시클로펜틸-2-(디아세틸아미노)벤젠설포닐
이 화합물은 3-시클로펜틸-2-(디아세틸아미노)벤젠설폰산의 N,N-디에틸에탄아민염 8.2 g (18.1 mmol)으로부터 실시예 22.1에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
3.81 g의 생성물이 점성의 오일 형태로 얻어지고, 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 57%
24.2. (S)-N-[6-시클로펜틸-2-[[[1-[(4-에틸-피페리딘-1-일)카르보닐]-4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)부틸]아미노]설포닐]페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
이 생성물은 염화 3-시클로펜틸-2-(디아세틸아미노)벤젠설포닐 0.743 g (2 mmol)과 (S)-α-[(4-에틸피페리딘-1-일)카르보닐]-5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-부탄아민 염산염 1.14 g (2 mmol)으로부터 실시에 22.2에서 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
0.73 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 60%
융점 = 124℃
[α]20 D= +89°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 25 (화합물 No. 64)
(S)-N-[2-[[[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(5-옥소헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일-페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
25.1. 1-[2-[[(2-아미노-3-티엔-2-일페닐)-설포닐]아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온
디클로로메탄 80 ml 중 염화 2-아미노-3-티엔-2-일벤젠설포닐 0.618 g (2.26 mmol)을 아르곤 하에서 넣고, 1-[2-아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 염산염 1.29 mg (2.26 mmol)를 가한다. 반응물을 냉각조로 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민 0.94 ml (6.74 mmol)을 천천히 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고, 같은 온도에서 하루밤동안 교반을 계속한다. 그 다음, 0.5N 수성 염산 용액 10 ml를 가하고, 유기층을 0.5N 수성 염산 용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘에서 건조시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (97.5:2.5)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.33 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 76%
25.2. (S)-N-[2-[[[4-[5-메틸-1-(트리페틸메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(5-옥소헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드
1-[2-[[(2-아미노-3-티엔-2-일페닐)설포닐]아미노-5-[5-메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-옥소펜틸]-헥사히드로-5H-1,4-디아제핀-5-온 1.33 g (1.72 mmol)을 디메틸아세트아미드 1.3 ml에 가하고, 염화프로피오닐 0.3 ml (3.44 mmol)을 가한다. 반응물을 2시간동안 교반하면서 방치한 다음, 에틸아세테이트를 가한다. 건조한 상태가 될 때까지 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 흡수시킨다. 유기층을 1N의 수성 염산 용액 20 ml로 2번 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 증발시킨다.
1.4 g의 생성물을 얻고, 이 생성물은 다음 단계에서와 같이 사용된다.
수율 = 100%
25.3. (S)-N-[2-[[[4-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-[(5-옥소헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 염산염 (1:1)
(S)-N-[2-[[[4-[5-메틸-1-(트리페틸메틸)-1H-이미다졸-4-일]-1-[(5-옥소헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]부틸]아미노]설포닐]-6-티엔-2-일페닐]프로판아미드 0.25 g (0.31 mmol)을 테트라히드로퓨란 4 ml에 넣고, 아세트산 2 ml와 물 2 ml를 가한다. 혼합물을 50℃에서 하루밤동안 가열하고, 건조한 상태가 될 때까지 증발시킨 후, 잔여물을 디클로로메탄 100 ml에 흡수시킨다. 용액을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨다. 여과 후, 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (90:10)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
염기를 이소프로판올 중 0.1N 염산 용액에 용해하고, 생성물을 아세토니트릴/물의 혼합물을 전개용매로 하는 RP 18 실리카 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
0.026 g의 생성물이 얻어진 염화수소의 형태로 얻어진다.
수율 = 14%
융점 = 155℃
[α]20 D= +80°(c = 0.1, 메탄올)
실시예 26 (화합물 No. 65)
(S)-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-α-[[[2-[(1-옥소프로필)-아미노]-3-티엔-2-일-페닐]설포닐]아미노]-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 (1:1)
26.1. (S)-α-[[(2-아미노-3-티엔-2-일페닐)-설포닐]아미노]-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드
염화 2-아미노-3-티엔-2-일벤젠설포닐 1 g (3.66 mmol)과 디클로로메탄 5 ml 중 트리에틸아민 1.12 ml (7.85 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중 (S)-α-아미노-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 1.95 g (3.5 mmol)의 용액에 0℃, 질소 하에서 순서대로 연속적으로 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 되돌리고 15 시간동안 같은 온도에서 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시킨다. 그 잔여물을 에틸아세테이트 150 ml에 흡수시키고 1 N 수성 염산 용액 50 ml, 포화 탄산수소나트륨용액 50 ml 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시킨다. 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (97:3) 혼합물을 전개용매로 하는 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
2.35 g의 생성물이 무정형의 고체 형태로 얻어진다.
수율 = 87%
융점 = 102-107℃
26.2. (S)-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-α-[[2-[(1-옥소프로필)-아미노]-3-티엔-2-일-페닐]설포닐]아미노]-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 (1:1)
염화프로피오닐 0.51 ml (5.9 mmol)을 디메틸아세트아미드 1.5 ml 중 (S)-α-[[(2-아미노-3-티엔-2-일-페닐)설포닐]아미노]-N-시클로펜틸-N,5-디메틸-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 2.23 g (2.94 mmol)의 용액에 실온에서 적가한다. 혼합물을 10 시간동안 교반하면서 방치한 후, 에틸아세테이트 150 ml를 가한다. 유기층을 물 150 ml와 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 순서대로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고 여과한 후, 감압하에서 농축시킨다. 잔여물을 에틸아세테이트 60 ml와 물 30 ml에 흡수시킨 다음, 용액을 환류온도에서 2시간동안 가열한다. 그 다음, 디클로로메탄 150 ml를 가하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml와 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 연속적으로 세척한다. 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축시킨다. 따라서 얻어진 잔여물을 이소프로판올 중 0.1N의 염산 용액 40 ml에 흡수시키고, 감압 하에서 농축시킨다. 잔여물을 아세토니트릴:물 (2:8)의 혼합물을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피로 정제한다.
1.15 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 64%
융점 = 140-145℃
[α]20 D= +103°(c = 0.2, 메탄올)
실시예 27 (화합물 No. 66)
(S)-N,5-디메틸-α-[[[2-[(1-옥소프로필)아미노]-3-티엔-2-일페닐]설포닐]아미노]-N-피롤리딘-1-일-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 (1:1)
27.1. (S)-α-[[(2-아미노-3-티엔-2-일페닐)설포닐]아미노]-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드
이 화합물은 염화 2-아미노-3-티엔-2-일벤젠설포닐 0.8 g (2.94 mmol)과 (S)-α-아미노-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 1.56 g (2.8 mmol)으로부터 26.1에 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
1.84 g의 생성물이 무정형 고체의 형태로 얻어진다.
수율 = 83%
융점 = 102-106℃
27.2. (S)-N,5-디메틸-α-[[[2-[(1-옥소프로필)아미노]-3-티엔-2-일페닐]설포닐]아미노]-N-피롤리딘-1-일-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 염산염 (1:1)
이 화합물은 (S)-α-[[(2-아미노-3-티엔-2-일페닐)설포닐]아미노]-N,5-디메틸-N-피롤리딘-1-일-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-펜탄아미드 1.8 g (2.37mmol)로부터 26.2에 설명되어진 방법에 따라 제조한다.
1 g의 생성물이 얻어진다.
수율 = 69%
융점 = 154-160℃
[α]20 D= +119°(c = 0.2, 메탄올)
표에 대한 설명:
"염" 항에서,
"HCl"은 염산에 해당하고, 괄호 안의 비율은 (염기:산) 비율이다.
"[α]20 D" 항에서,
화합물 1 (c = 0.22, 메탄올), 화합물 6 (c = 0.265, 메탄올), 화합물 12 (c = 0.25, 메탄올) 및 화합물 51, 54 및 56 (c = 0.4, 메탄올)을 제외하고, c = 0.2, 메탄올이다.
본 발명의 화합물의 항혈전성과 치료활성을 포함하는 물질로서의 장점을 보여주는 약물학적 실험을 실시하였다.
1. 트롬빈에 대한 저해 상수 (Ki)의 결정
다음 물질들을 96-웰 마이트로플레이트의 각 웰에 넣는다: 시험될 화합물 용액 25 ㎕ (7 농도가 시험된다), pH 7.5에서 Tris 완충액 용액 (50 mM Tris, 100 mM NaCl 및 0.1% BSA) 중 색소생성물질 용액 50 ㎕ (2 농도가 시험된다; S2238 Chromogenix)과 마지막으로 300 U/ml 트롬빈 용액 25 ㎕. 4-니트로아닐린의 방출을 플레이트 리더를 사용하여, 405 nm에서 모니터한다.
Ki를 딕손 방법으로 결정한다.
본 발명의 화합물은 트롬빈의 저해제이며, 이들의 Ki는 0.001과 100 μM 사이에 있다.
2. 체외에서 사람의 틀롬빈에 의한 래트 혈장 응고
150 내지 200 g의 무게를 가지는 숫컷 CD 래트에 정맥주사, 경구투여, 피하주사의 경로로 시험할 화합물 또는 부형약을 처리한다. 그런 다음, 실험동물은 Nembutal(60 mg/kg; 0.1 ml/kg)으로 마취시키고, 혈액을 안와후방동(眼窩後方洞)으로부터 3.8% 시트르산삼나트륨(혈액의 1/9부피) 상에 채취하여, 혈장을 실온에서 15 분동안 3600 g로 원심분리하여 제조한다. 그런 다음 200 ㎕의 혈장을 사람의 트롬빈 용액 200 ㎕와 함께 사람의 트롬빈 최종농도가 0.75 NIH unit/ml가 되도록 하여 37℃에서 인큐베이션하고, 응고시간을 기록한다. 항응혈제 효과는 응고시간을 100%까지 증가시키는 용량으로 나타낸다.
이들은 정맥주사로 0.01 내지 5 mg/kg의 용량에서 래트 혈장의 응고를 저해한다. 이들은 또한 경구와 피하 경로에 의해서도 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 혈전증에 관련된 모든 임상적 증상 또는 혈전성 합병증이 생기는 모든 임상적 증상에 사용될 수 있다.
끝으로, 이들은 적당한 부형제와 조합하여, 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐을 포함한 캡슐제, 경구 및 주사용의 현탁제 또는 용액 등과 같이 경구, 비경구, 정맥 주사에 적합한 어떤 형태로도 제공될 수 있다. 이들 모든 형태는 하루에 환자가 1회 또는 2회의 용량으로 1 내지 1000 mg의 투여가 가능한 용량을 포함한다.

Claims (11)

  1. (화학식 I)
    R1과 R'1는 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내며,
    R2는 히드록실기, 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기, 히드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트릴, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, (C3-C6)시클로알킬, -COOR'와 -CONR'R"기 (R'는 (C1-C4)알킬기이고 R"는 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기이다)에서 선택한 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 또는 =CYZ기 [Y와 Z는 서로 독립적으로, 수소원자와 할로겐원자와 (C1-C4)알킬(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환됨), 시아노와 -COOR'기에서 선택되어지고, R1은 위에서 정의된 것과 같다]에 의해, 또는기(r은 1 내지 3)에 의해, 또는 =NOCH3기에 의해 4 위치가 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일기; 또는 스피로[(C3-C6)시클로알칸-1,4'-피페리딘]-1-일기; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환됨)또는 (C3-C6)시클로알킬기로 4 위치가 선택적으로 치환된 1,2,3,6,-테트라-히드로피리딘-1-일기; 또는 트리플루오로메틸 또는 =CF2기로 4 위치가 선택적으로 치환된 헥사히드로-1H-아제핀-1-일기; 또는 헵타히드로아조신-1-일기; 또는 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기; 또는기(A-B는 -CONR"기, m는 1 내지 2이고, p는 1 내지 2 이다); 또는기(Q는 탄소 또는 질소원자, D는 (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이며 r은 1 내지 3 이다)를 나타내며;
    R3는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기; 또는 R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3또는 -(CH2)nOH (n은 1 내지 4)기인 -COR5기; 또는 R6가 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기인 SO2R6기; 또는 -CONHR6기;또는 -SO2N(R6)2기를 나타내며,
    R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고
    A는 할로겐원자와 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 포르밀, R10과 R11이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기이고 q가 0 내지 6 사이에 있는 -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, 니트로, -NR10R11, -NHCOR10및 -NH(CH2)qOR10기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 상기에서와 같이 치환될 수 있는 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 피리미딜 및 티아졸릴기에서 선택된 헤테로사이클; 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타내며, 라세미체 또는 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물 상태로존재하고, 유리산 또는 유리염기 또는 약제학적으로 가능한 부가염의 형태로 존재하는 화학식 (I)의 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R1과 R'1이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 할로겐원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고,
    R2는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기, 히드록시(C1-C4)알킬기, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 니트릴, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 (C3-C6)시클로알킬기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해, 또는 =CYZ기에 의해(Y와 Z는 서로 독립적으로, 수소원자와 할로겐원자와 (C1-C4)알킬기에서 선택되어진다), 또는 =NOCH3기에 의해 4 위치가 선택적으로 치환된 피페리딘-1-일기; 또는 스피로[(C3-C6)시클로알칸-1,4'-피페리딘]-1-일기; 또는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기(선택적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐원자로 치환됨)로 4 위치가 선택적으로 치환된 1,2,3,6,-테트라히드로피리딘-1-일기; 또는 =CF2기로 4 위치가 선택적으로 치환된 헥사히드로-1H-아제핀-1-일기; 또는 옥타히드로-1H-아조닌-1-일기; 또는기(A-B는 -CONR"기이고, m는 1 내지 2이며, p는 1 내지 2 이다); 또는기(Q는 탄소 또는 질소원자이고, D는 (C1-C4)알킬 또는 -CH2CF3기이며 r은 1 내지 3 이다)를 나타내며;
    R3는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기; 또는 R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nOH 또는 -(CH2)nOCH3기인 -COR5기; 또는 -CONHR6기를 나타내며,
    그리고 A는 할로겐원자와 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬, 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, R10과 R11이 각각, 서로 독립적으로, 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기인 NR10R11기에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐기; 또는 상기와 같이 치환될 수 있는 피리디닐 또는 티에닐기; 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 (C1-C4)알킬기를 나타내고 R'1이 수소원자를 나타내며, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기 또는 =CF2기에 의해 4 위치가 치환된 피페리딘-1-일기를 나타내며, R3는 R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기인 -COR5를 나타내고 A는 상기에서와 같이 선택적으로 치환된 티에닐기 또는 시클로(C5-C8)알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 중심 아미노산 부분의 바람직한 배향이
    [S]인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. R1과 R'1이 각각 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내는 화학식 (II)
    의 화합물을 R4와 A가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기 또는 -(CH2)nCF3기 (n이 1 내지 4)인 화학식 (III)
    의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IV)
    의 화합물을 얻고 이것을 산성 매질에서 처리하는 것을 특징으로 하는, R1, R'1, R2, R4및 A가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기 또는 -(CH2)nCF3기 (n은 1 내지 4)인 제 1 항에 따른 화학식 (Ia)
    의 화합물의 제조방법.
  6. 화학식 (II)의 화합물을 A와 R4가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R5가 상기에서 정의된 것과 같은 화학식 (V)
    의 화합물과 반응시켜, 화학식 (VI)
    화합물을 얻고, 이것을 산성 매질에서 처리하는 것을 특징으로 하는, R1, R'1, R2, R4및 A가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R5가 직쇄 또는 분지쇄의 (C1-C4)알킬기 또는 -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3기 또는 -(CH2)nOH기 (n은 1 내지 4)인 제 1 항에 따르는 화학식 (Ia)
    (화학식 Ia)
    의 화합물의 제조방법.
  7. R1, R'1, R2, R4및 R5가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 화학식 (VII)
    의 화합물을 R이 (C1-C4)알킬기를 나타내고 A가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 화학식 (VIII)
    ASn(R)3
    의 화합물과 반응시켜 화학식 (IX)
    의 화합물을 생성시키고, 이것을 산성 매질에서 환류온도로 가열시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (Ia)의 화합물의 제조방법.
  8. R1과 R'1이 각각 수소원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내는 화학식 (II)
    (화학식 II)
    의 화합물을 A와 R4가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 화학식 (X)
    의 화합물과 반응시켜 화학식 (XI)
    의 화합물을 얻고, 이것을 화학식 R5COCl의 산염화물 또는 화학식 R6NCO의 알킬 이소시아네이트 또는 화학식 R6SO2Cl의 염화설포닐 또는 화학식 (R6)2NSO2Cl의 염화설파모일과 반응시켜 화학식 (XII)
    의 화합물을 얻고 이것을 산성 매질에서 처리하는 것을 특징으로 하는, R1, R'1, R2, R4및 A가 제 1 항에서 정의된 것과 같고, R3는 R5가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C4)알킬기, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3기 또는 -(CH2)nOP기 (P는 보호기) (n은 1 내지 4)인 -COR5기; 또는 R6가 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기인 -SO2R6기; 또는 -CONHR6기; 또는 -SO2N(R6)2기를 나타내는 화학식 (Ib)
    의 화합물의 제조방법.
  9. 화학식 (II)의 화합물을 R12가 직쇄 또는 분지쇄인 (C1-C5)알킬기를 나타내고 A와 R4가 제 1 항에서 정의된 것과 같은 화학식 (XIV)
    의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)
    의 화합물을 얻고 이것을 산성 매질에서 처리하는 것을 특징으로 하는, R12가 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C5)알킬기를 나타내는 화학식 (Ic)
    의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 약제학적으로 가능한 어떤 부형제와 조합하여, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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