SK17492001A3 - Sulfonylaminoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Sulfonylaminoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK17492001A3
SK17492001A3 SK1749-2001A SK17492001A SK17492001A3 SK 17492001 A3 SK17492001 A3 SK 17492001A3 SK 17492001 A SK17492001 A SK 17492001A SK 17492001 A3 SK17492001 A3 SK 17492001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
carbon atoms
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
SK1749-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Thomas Brain
William Cantrell
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Terance William Hart
Timothy John Ritchie
Liladhar Waykole
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK17492001A3 publication Critical patent/SK17492001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka nových sulfonylaminoderivátov, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako farmaceutických prostriedkov a farmaceutických kompozícií obsahujúcich' tieto sulfonylaminoderiváty.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje podľa jedného uskutočnenia najmä zlúčeninu všeobecného vzorca IA
O χ <IA>
r-c-x1-s-x-nh-ch5-ch
II II 2 'Q10
O O R v ktorom
R5A znamená skupinu všeobecného vzorca -XA-R6A alebo skupinu všeobecného vzorca -N (R’’; R=a, v ktorých
XA znamená piperidir.ylénovú skupinu alebo piperazinylénovú skupinu,
R6a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až uhlíkové atómy, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, heterocyklickú skupinu obsahujúcu až 7 uhlíkových atómov, alebo fenylalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 uhlíkové atómy,
R'Ä znamená aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, alebo mono- alebo di-(Ci-Csalkyl) amino-Cz-Csalkylovú skupinu, a
R8a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo má významy ako R1A,
X1 znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca IA'
(IA') v ktorom n znamená nulu alebo 1,
X3 znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
a) X4 znamená priamu väzbu, R3A a R4A spolu znamenajú etylénovú skupinu a m je 2, alebo
b) X4 znamená priamu väzbu, R3A znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov alebo heteroaralkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 9 uhlíkových atómov, R4A znamená atóm vodíka, a m znamená 1 alebo 2 alebo 3, alebo
c) X4 znamená skupinu všeobecného vzorca -CH (R12)-, R3A znamená atóm vodíka a R*A a R12 spolu znamenajú propylénovú skupinu a m znamená 1, alebo R4A a R12 spolu znamenajú etylénovú skupinu a m znamená 2,
Xz znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca IA
C(O)R” (IA”) v ktorom
X3 znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, a
R11 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu všeobecného vzorca -NRIAR2A, v ktorom rIä a r2a nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, a
Rs a RJ nezávisle od seba znamenajú fenylovú skupinu alebo pyridínový zvyšok, a jej soli.
Rozumie sa, že skôr definované zlúčeniny môžu vo svojej štruktúre niesť substituenty, napr. môžu niesť vhodné substituenty vo fenylovej alebo alkylénovej časti, napr. fenylová skupina a pyridínový zvyšok vo význame substituentov R* a R môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, a vo význame substituenta R2A môže byť alkylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 6 uhlíkových atómov alebo arylovou skupinou, aralkylcvá skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, metoxyskupinou, nitroskupinou alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, heteroaralkylová skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy. Amino-časťou definovaného aminokarbonylového alebo amidového zoskupenia môže byť ľubovoľné vhodné aminozoskupenie, napr. cyklické alebo alifatické alebo môže niesť ďalšie substitujúce zoskupenie.
Predkladaný vynález poskytuje najmä amid kyseliny 2-(2,2-difenyletvlamino)-5-{4-aminokarconylpiperidín-1-sulfonyl)benzoovej alebo amid kyseliny -5-(amir.okarbcnylalkylénaminosulfonyl) benzoovej obsahujúcej v alkylénovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, alebo ich soli.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(ľ) v ktorom
R1 a R2 nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť- až sedem- členný heterocyklický kruh,
a) R3 a R4 znamenajú spolu etylénovú skupinu a m znamená 2, alebo
b) R3 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykioalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov alebo fenylalkylová skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
R4 znamená atóm vodíka a m znamená 1 alebo 2 alebo 3, n znamená nulu alebo 1, a
R3 znamená skupinu všeobecného vzorca -X-R6 alebo skupinu všeobecného vzorca -N(RJRa, v ktorých
X znamená skupinu —ν' N— ,
R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlikové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlikové atómy, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlikové atómy, heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov alebo f-znylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
R1 znamená aminoalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy alebo mono- alebo di-(Ci-C5alkyl) amino-C2-C=alkylovú skupinu, a
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo má význam uvedený pre R7, a ich soli.
Alkylovými skupinami a časťami zlúčenín všeobecného vzorca IA alebo všeobecného vzorca I môžu byť reťazce priame alebo rozvetvené. Vhodne sú alkylovými skupinami priame reťazce.
Heterocyklické skupiny môžu byť nasýtené alebo nenasýtené a môžu obsahovať v heterocykle jeden alebo viac ďalších atómov, napr. atóm kyslíka alebo atóm síry. Medzi príklady patrí piperidin-l-ylová skupina, morfolin-l-ylová skupina, 3, 6-dihydro-2.H.pyridin-l-ylová skupina, tiomorfolin-l-ylová skupina, pyrolin-1-ylová skupina, mcrfolin-4-ylová skupina, tiomorfolin-4-ylová skupina, 3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-ylová skupina, 2,5-dihydropyrol-l-ylová skupina a 4-difluórpiperidin-l-ylová skupina, pričom môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo dvoma atómami halogénu.
Zlúčeniny podľa vynálezu existujú vo voľnej forme alebo vo fcrme soli, napríklad adičnej soli s kyselinou. Rozumie sa, že vynález zahŕňa ako zlúčeniny všeobecného vzorca IA, tak aj zlúčeniny všeobecného vzorca I, a to ako vo voľnej forme, tak vo forme soli, napríklad trifluóracetátu alebo soli s kyselinou chlorovodíkovou. Medzi príklady vhodných farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou pre farmaceutické použitie podľa vynálezu patrí najmä soľ s kyselinou chlorovodíkovou.
Vo všeobecnom vzorci IA sú výhodné nasledujúce významy, a to nezávisle, spolu alebo v ľubovoľnej kombinácii alebo subkcmbinácii:
a') R5a znamená nesubstituovanú piperazinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu substituovanú metylovou skupinou, etylovou skupinou, benzylovou skupinou, 2-pyridylovou skupinou, metoxyetylovou skupinou, karboxymetylcvou skupinou alebo skupinou -CH2CHCH2, alebo piperidínový zvyšok substituovaný metylovou skupinou,
a) R5A znamená skupinu všeobecného vzorca N(R7a)?.3h, v ktorom
R7a znamená aminopropylovú skupinu, aminocutylovú skupinu, dimetylaminopropylovú skupinu, dietylaminopropylcvú skupinu, dibutylaminoetylovú skupinu, dimetylaminccutylcvú skupinu alebo dimetylaminopentylovú skupinu, a
Rsa znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, aminoprcpylovú skupinu, aminobutylovú skupinu, dimetylaminopropylovú skupinu alebo dimetylaminobutylovú skupinu, b') X1 znamená skupinu všeobecného vzorca - (CH;’·n-CH R4)- CH:);—N(P.jA) —, v ktorom n znamená nulu alebo 1, a r3ä a r-sa SpOiu znamenajú erylénovú skupinu,
b) X1 znamená skupinu všeobecného vzorca -CH (?.',Λ) - (CH;)a-CH(R12)-NH-, v ktorom m znamená 1 alebo 2, a
R4A a R“ spolu znamenajú propylér.ovú skupinu aiebo etylénovú skupinu, b') X1 znamená skupinu všeobecného vzorca -(CH:)n-CHí-(CH:)m-iI— (R3A) —, v ktorom n znamená nulu alebo 1,
Ί m znamená 1 alebo 2 alebo 3, a
R3a znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, izobutylovú skupinu, fluóretylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu, cyklobutylmetylovú skupinu, skupinu -CH(CH3)CéHs, cyklohexylovú skupinu, propenylovú skupinu, butenylovú skupinu, pentenylovú skupinu, propynylovú skupinu, butynylovú skupinu, pentynylovú skupinu, benzylovú skupinu, metylbenzylovú skupinu, fluórbenzylovú skupinu, trifluórmetylbenzylovú skupinu, metoxybenzylovú skupinu, nitrobenzylovú skupinu, pyridinylmetylovú skupinu, metylizoxazolylmetylovú skupinu, metyltiazolylmetylovú skupinu alebo tiofénmetylovú skupinu, c') X2 znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca IA, v ktorom
X3 znamená skupinu CH, a
R11 znamená metylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu N (CHj) CH2CH3, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, dihydropyridinylovú skupinu, dihydropyrolylovú skupinu alebo difluórpiperidinylovú skupinu,
c) X2 znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca IA, v ktorom
X3 znamená atóm dusíka, a
R“ znamená morfolinylovú skupinu,
d) R9 a R10 znamenajú fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu,
d) R9 znamená fenylovú skupinu, a
R10 znamená pyridínový zvyšok.
Vo všeobecnom vzorci I sú výhodné nasledujúce významy, a to nezávisle, spolu alebo v ľubovoľnej kombinácii alebo subkombinácii.
a1) R1 a R2 znamenajú nezávisle metylovú skupinu alebo etylovú skupinu.
a2) R1 a R2 znamenajú spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané piperidin-l-ylovú skupinu, morfolin-l-ylovú skupinu,
3,6-dihydro-2. H. pyridin-l-ylovú skupinu, tiomorfoiin-l-ylovú skupinu alebo pyrolin-l-ylovú skupinu.
b’) R' a R4 spolu znamenajú etylénovú skupinu, a m znamená 2.
b2) R3 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R4 znamená atóm vodíka, a m znamená 1 alebo 2 alebo 3, najmä 1.
c) n znamená nulu alebo 1.
d1) R” znamená skupinu všeobecného vzorca -X-??, v ktorom
R® znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až - uhlíkové atómy, napr. metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu, 3-propenylovú skupinu, metoxyetylovú skupinu, karboxymetyiovú skupinu, 2-pyridylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, a
X znamená významy uvedené skôr.
d:) R: znamená skupinu všeobecného vzorca -N (R )R2, v ktorom
R znamená aminoprcpylovú skupinu, amincbutylovú skupinu, dipropylaminoetylovú skupinu, dimetylamincprcpylovú skupinu, dimetylsminobutylovú skupinu, dietylaminopropylovú skupinu alebo aimetylaminopentylovú skupinu, a
R* znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, aminoprcpylovú skupinu, aminobutylovú skupinu, dimetylaminopropylovú skupinu alebo dimetylaminobutylovú skupinu.
Okrem predchádzajúceho predložený vynález poskytuje tiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IA, pričom tenzo (IIA) spôsob zahŕňa:
podrobenie zlúčeniny všeobecného vzorca IIA o
II
HO-C-X'-S-X-NH-CH.-CH
II II 2
II II v ktorom
X1, X2, Rs a R10 majú významy uvedené pre všeobecný vzorec IA, reakcii s amínom, napríklad všeobecného vzorca IIIA (IIIA) v ktorom
R5a má významy uvedené pre všeobecný vzorec IA, a izolácii získanej zlúčeniny, napríklad všeobecného vzorca IA, vo voľnej forme alebo vo forme soli, napríklad vo forme adičnej soli s kyselinou.
Predložený vynález poskytuje tiež spôsob prípravy amidu kyseliny 2- (2,2-difenyletylamino) -5- ,4-aminokarbonylpiperidin-l-sulfonyl)benzoovej alebc arr.id kyseliny -5-(aminokarbonylalkylénaminosulfor.yl) benzoovej obsahujúcej v alkylénovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca Z, ako sú definované skôr, alebc ich soli, pričom tento spôsob zahŕňa podrobenie amidu kyseliny 2-(2,2-difenyletylamino)-5-(4-karboxypiperidin-l-sulfonyl)benzcovej alebo amid kyseliny -5-(karboxyalkylénaminosulfonyl)benzcovej obsahujúcej v alkylénovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca II
R —N.
NH CHjCH
C=O v ktorom
R1, R, R3, R4, m a n majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, reakcii s amínom, napr. všeobecného vzorca III
H-R5 (III) v ktorom
R5 má významy uvedené pre všeobecný vzorec I, a izolácii získanej zlúčeniny, napríklad všeobecného vzorca I, vo voľnej forme alebo vo forme soli, napríklad vo forme adičnej soli s kyselinou.
Reakciu je možné uskutočniť podľa obvyklých postupov, napríklad v prvom kroku vytvorením chloridu kyseliny, napr. pomocou tionylchloridu a katalytického pôsobenia N,N-dimetylformamidu v inertnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, pri teplote miestnosti, nasledovanom krokom, ktcrý zahŕňa pridanie chloridu kyseliny k zmesi amínu a napr. trietylamín, pri teplote -10°C. Výsledkom spracovania pomocou vody nasledovaného precipitáciou, napr. z etylacetátu, je voľná zásada. Soľné formy sa pripravujú obvyklými postupmi, ktoré sú odborníkom v odbore známe.
V príkladoch sa použili nasledujúce skratky:
DMF - dimetylformamid, DMSO - dimetylsulfoxid, EDTA - kyselina etyléndiamintetraoctová, EtOAc - etylacetát, IFA - izopropanol, RT -teplota miestnosti, TBME - terc-butylmetyléter, TSTU (O- (ben zot r iazol-l-yl) -Ν,.ν,ΑΓ,Ν-tetranetyluróniumtetraf luórborát, TEA -trietylamín, TFA - kyselina trifluóroctová, TKF tetrahydrofurán.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava {2-(2,2-difenyletylamino)-5-[4-(4-izopropylpiperazín-l-karbonyl)-piperidín-l-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-yl-metanónu (všeobecný vzorec I: R1 + R2 + N = morfolin-4-yl, R3 + R4 = etylén, m = 2, n = nula, R5 = 4-izopropylpiperazin-l-yl)
a) Päťlitrová banka sa naplní 130,2 g {2-(2,2-difenyletylamino) -5-[4-(4-karboxy)-piperidín-l-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-ylmetanónu, 1,3 1 dichlórmetánu, 0,82 g DMF a tionylchlcridom (18,1 ml, 29,51 g). Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti, pevné látky sa rozpustia asi po 2 hodinách. Prchavé látky sa odstránia pomocou rotačnej odparky pri 30°C, vo vákuu vytvorenom odparkou, a potom sa surový chlorid kyseliny znova rozpustí v 300 ml dichlórmetánu. Roztok chloridu kyseliny sa pridáva k zmesi 47,60 g izopropylpiperazínu, 98,09 g TEA a 1 1 dichlórmetánu pri —10°C počas 1 hodiny. Ďalej sú z reakčnej zmesi odstránené prchavé látky pomocou rotačnej odparky. Zvyšok sa suspenduje v 2,0 1 EtOAc a premyje 2 x 500 ml vody, 500 ml roztoku chloridu sodného a potom suší pomocou síranu sodného. Objem sa pcmocou rotačnej odparky pri 35°C a vo vákuu, vytvorenom odparkou, zníži asi na 500 ml a potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 17 hodín. Suspenzia sa potom filtruje a suší vo vákuu pri 40°C, ktorého výsledkom je zlúčenina uvedená v názve v podobe volnej zásady.
b) Päťlitrová banka sa naplní 121,3 g skôr uvedenej zlúčeniny, 1,2 1 dichlórmetánu a 17,38 g 37% kyseliny chlorovodíkovej. Po miešaní počas 30 minút sa odstránia prchavé látky pomocou rotačnej odparky a zvyšok sa trituruje vil IPA. Potom sa suspenzia filtruje a suší pri 40°C vo vákuu, čoho výsledkom je surová hydrochloridová soľ zlúčeniny uvedenej v názve.
c) Dvojlitrová banka sa naplní 133,7 g skôr uvedenej surovej hydrochloridovej soli, 13 g silikagélu a 1,3 1 dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti a potom filtruje. Tento postup sa opakuje ešte dvakrát. Rozpúšťadlo sa odstráni pomocou rotačnej odparky. Zvyšok sa suspenduje v zmesi 1,0 1 IPA a 100 ml vody a zahrieva sa pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a potom mieša počas 17 hodín. Výsledná suspenzia sa filtruje a suší. Výsledná pevná látka sa suspenduje v 1,0 1 acetónu a zahrieva pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Suspenzia sa ochladí na izbovú teplotu a mieša počas 3 dní. Ďalej sa suspenzia filtruje a suší pri 60°C vo vákuu počas 2 dní, čoho výsledkom je zlúčenina uvedená v názve vo forme hydrochloridovej soli.
V nasledujúcich príkladoch sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorom
R3a a R4a spolu znamenajú etylénovú skupinu, m znamená 2,
X3 znamená skupinu CH, a
R5 znamená skupinu všeobecného vzorca -XA-Re;i, v ktorom
XA znamená piperazir.-l, 4-ylénovú skupinu, podobným spôsobom ako v príklade 1:
Pr. F n RÓÄ R7R-“
2* morfoiin-4-yl 0 -ch3 fenyl
3’ 3,6-aihydro-2ŕí-pyridir.-l-yl 0 -ch3 fenyl
4 piperidin-l-yl 0 -CH-, fenyl
5* morfolin-4-yl 0 -ch:ch3 fenyl
6 thiomorfolir.-4-yl 0 -CHj fenyl·
7* morfolin-4-yl 0 benzyl fenyl
8 -N(CH3)CK:CH3 0 -CK3 fenyl
9* morfolin-4-yl 0 -CH2CHCH2 fenyl
Pr. Ŕ11 n rOA Rs/Riu
10* morfolin-4-yl 0 -ch2ch2och3 fenyl
11* 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 0 -CH (CH3)CH3 fenyi
12* morfolin-4-yl 0 2-pyridinyl fenyi
13 2,5-dihydropyrol-l-yl 0 -ch3 fenyi
14 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 1 -ch3 fenyl
15 morfolin-4-yl 0 -CH2C(O)OH fenyl
1.1 morfolin-4-yl 1 -ch3 fenyl
1.2 -ch3 0 -ch3 fenyl
1.3 morfolin-4-yl 0 -ch3 4-Cl-fenyl
1.4 -csh9 0 -ch3 fenyi
1.5 -C6H;i 0 -ch3 fenyl
1.6 morfolin-4-yl 0 -ch3 4-F-fenyl
1.7 4-difluoropiperidin-l-yl 0 -ch3 fenyi
1.8 morfolin-4-yl 0 -H fenyl
* vo forme trifluóracetátu
V nasledujúcich príkladoch sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom r3ä a RtA spoiu znamenajú etylé.novú skupinu, m znamená 2,
R: znamená skupinu všeobecného vzorca -N (R7) R8, podobným spôsobom ako v príklade 1:
Pr. -NRXRŽ n R7 -i?-
16 3,6-dihydro-2H- -pyridin-l-yl 0 -(CH:)3N(CH3)2 - (CH2) 3n ích3) 2
17 morfolin-4-yl 0 - '.CH2)4NH2 -(CH?) 2nh2
18 morfolin-4-yl 0 -(CKJ3N(CH3)2 - .CH;) 4N 'CH3)2
19 morfolin-4-yl 0 -(CH2)3N(CH3)2 -ch?
20 morfolin-4-yl 0 -{CH2)3N(CH2CH3)2 -H
Pr. -NR1Rí! n R; Rd
21 morfolin-4-yl 0 - (CHZ) 2N [ (CH2CH (CH3) ;] : -H
22 morfolin-4-yl 0 -CH2C (CH3) 2CH2N (CH3) ľ -H
V nasledujúcich príkladoch sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorom n znamená 0, m znamená 2,
X4 znamená priamu väzbu, a r3a a r4a znamenajú spolu etyléncvú skupinu, a
R11 znamená morfolin-4-ylovú skupinu, podobným spôsobom ako v príklade 1:
Pr. R'1 T” x: R* R“
3.1 4-metylpiperazin-l-yl N c fenyl fenyl
3.2 4-metylpiperazin-l-yl C N fenyl fenyl
3.3 l-metyl-piperidir.-4-yl N C fenyl fenyl
3.4 4-metylpiperazin-l-yl C C fenyl cyriúin
V nasledujúcich príkladoch sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorom R3A znamená azóm vcdika,
R5a znamená 4-metylpiper=zin-l-ylovú skupinu,
R9 a R10 znamenajú fenyl,
R11 znamená morfolin-4-ylovú skupinu, n znamená 0,
X3 a X5 znamenajú skupinu 3H, a
X4 znamená skupinu všeobecného vzorca -CH (R1)-, podobným spôsobom akc v príklade 1:
Pr. R4A + R12 spolu m
4.1 propylén 1
4.2 etylén 2
V nasledujúcich príkladoch sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca IA, v ktorom ria a r:a spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú mcrfolin-4-ylovú skupinu,
R4A znamená atóm vodíka, a
R5a znamená skupinu všeobecného vzorca -XA-R6A, v ktorom XA znamená piperazin-1,4-ylénovú skupinu, podobným spôsobom ako v príklade 1:
Pr. R' m n ROÄ
23 -CK3 1 1 -CH,
24* -CH, 1 1 -CH (CH,) CH,
25* benzyl 1 0 -ch3
26* cyklohexyl 1 0 -CH,
27* -CH, 1 0 -CH(CH3)CH,
23* benzyl 1 1 -CH(CH3)CH3
29 -H 2 1 -CH(CH3)CH3
30 -ch3 3 1 -ch3
5.1 -CH2C3H5 2 0 -ch3
5.2 2-metylbenzyl 2 0 -ch3
5.3 2-íluorobenzyl 2 0 -ch3
5.4 3-metylbenzyl 2 0 -CH,
5.5 3-íluorobenzyl 2 0 -ch3
5.6 4-metylbenzyl 2 0 -ch3
5.7 4-žluorobenzyl 2 0 -ch3
5.9 -CH:CH:F 2 0 -ch3
Pr. R3A m n rOA
5.9 -CH(CH3)CeH5 2 0 -ch3
5.10 -CH2CH(CH3)2 2 0 -ch3
5.11 -CH2C(CH2)CH; 2 0 -CH;
5.12 2-trifluorometylbenzyl 2 0 -CH-.
5.13 3-trifluorometylbenzyl 2 0 -ch3
5.14 4-trifluorometylbenzyl 2 0 -CH;
5.15 3-metoxybenzyl 2 0 -CH;
5.16 4-metcxybenzyl 2 0 -CH;
5.17 2-nitrobenzyl 2 0 -CH;
5.18 3-nitrobenzyl 2 0 -CH;
5.19 pyridin-3-yImetyl 2 0 -CH;
5.20 pyridin-4-ylmetyl 2 0 -CH;
5.21 -CH2CHCH2 2 0 -CH;
5.22 -CH:CCH 2 0 -ch3
Zlúčenina R375 m n R^
5.23 S-metylizozazol-j-ylmervl t 0 -CH;
5.24 2-metyltiazol-4-ylmetyl n 0 -CH;
5.25 -CHzCHC(CH;j2 2 0 -CH;
5.26 -ch:chchce3 2 0 -CH;
5.27 -CH;CeH Q 0 -CH;
5.28 -CH;C4H7 2 0 -CH;
5.29 -ch2ccch2 2 0 -CH;
5.30 tiofen-3-ylir.etyl 2 0 -CH;
5.31 tiofen-2-ylmetyl 2 0 -CH;
5.32 -CH:CCCH2CH3 2 0 -CH;
5.33 -CH(CH3): 2 0 -CH;
Charakterizujúce dáta
Zistilo sa, že zlúčeniny zo skôr uvedených tabuliek vykazujú pri kvapalinovej chromatografii s vysokou rozlišovacou schopnosťou (HPLC) nasledujúce retenčné časy [min.]:
č. [min] č. [min] č. [min] č. [min]
1 5.91* 1.5 7.17**”* 26 24.95*** 5.15 6.083*
2 5.68* 1.6 5.0***** 27 5.90* 5.16 6.100*
3 6.22* 1.7 β -j * ★ * * * 28 6.23* 5.17 6.067*
4 5.43” 16 24.03**’ 29 5.35* 5.18 5.967*
5 23.55*** 17 £ £ ★ ★ ★ * 30 5.75* 5.19 4.767*
6 5.24** 18 20.1*** 5.1 5.833* 5.20 4.667*
7 25.93*** 19 22.6*** 5.2 6.367* 5.21 5.567*
8 5.09** 20 22.58*** 5.3 6.100* 5.22 6.02*
9 23.98*** 21 27.57*** 5.4 6.250* 5.23 6.138*
10 23.89**’ 22 22.9*** 5.5 6.167* 5.24 6.087’
11 6.37* 3.1 5.03***** 5.6 6.45* 5.25 6.558*
12 23.68*** 3.2 5.8* 5.7 6.200* 5.26 6.362*
13 5.10*’ 3.3 5.83* 5.8 5.467 5.27 6.932*
14 6.17***’ 3.4 O W ★ Uf ★ TT 5.9 6.167* 5.28 6.54·?*
15 5.28**** 4.1 5.467* 5.10 5.900* 5.29 6.26*
1.1 4 egj**»** 4.2 5.822* 5.11 6.338* 5.30 6.453*
č. [min] Č. [min] Č. [min] č. [minj
1.2 g.00**’* 23 5.57* 5.12 6.998* 5.31 *7 ★ T π it ★
1.3 g * x ★ 24 5.9* 5.13 6.983* 5.32 5.7**’**
1.4 6.82**’* 25 23.82*** 5.14 7.03* 5.33 6.510*
Podmienky HPLC:
*: Kolóna Kypersil C 13 BDS s veľkosťou častíc 3 pm, gradientová elúcia pcm.ocou 10 až 100% roztoku kyanometánu vc vode s prídavkom 0,1% TFA počas 10 minút, **: Kolóna Kingscrb C 18 s rozmermi 50 x 4,6 mm s veľkosťou častíc 3 pm, rýchiosť toku 3 ml/min., gradientová elúcia pomocou zmesi 9Cr vocy, s prídavkom 10 mmol octanu amónneho a
0,3% kyseliny mravčej, a 10% kyanometánu až 100% kyanometánu počas 10 min., ***: Kolóna Nucleosil C 18 s rozmermi 25 cm x 4,6 mm s veľkosťou častíc 5 μιη, gradientová elúcia pomocou 10 až 100% roztoku kyanometánu vo vode s prídavkom C,l% TFA počas 40 minút, **’·: Kolóna Waters Symmetry C 18 s rozmermi 5 x 0,46 cm s veľkosťou častíc 3 gm, gradientová elúcia pomocou 10 až 100% roztoku kyanometánu vo vode s prídavkom 0,1% TFA počas 10 minút, ***”: Kolóna Kingscrb C 18 s rozmermi 30 x 4,6 mm s veľkosťou častíc 3 gm, gradientová elúcia pomocou 10% roztoku kyanometánu vo vode s prídavkom 0,1% TFA až 100% kyanometánu počas 10 minút.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IIA, v ktorom
X1, R9 a R:o majú skôr uvedené významy, a
X: znamená dvojväzccvú skupinu všeobecného vzorca v ktorom ria a j^2a znamenajú nezávisle jeden cd druhého alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú päť až sedemčlenný heterocyklický kruh, je možné pripraviť pomocou známych spôsobov, napr. podľa nasledujúcej schémy:
(cA) (VIIA) (dA) (VA)
R'*0 (VA) <eA)
O s i11 -J xx'-s-xM 11 o o •CH,-CH * \ (HA) (fA) (IVA) v ktorej
Hal znamená atóm halogénu, napr. atóm chlóru,
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad etylovú skupinu, a
X1, X2, R1A, R2a, R9 a R10 znamenajú významy definované pre všeobecný vzorec IA.
Každý z krokov skôr uvedenej reakcie je možné uskutočniť v súlade s obvyklými postupmi, ktoré sú v odbore dobre známe, ktoré sú napríklad ilustrované v nasledujúcich príkladoch alebo analogicky k ním. Napríklad v kroku (aA) je možné obvykle podrobiť zlúčeninu všeobecného vzorca XIIA reakcii napríklad s kyselinou chlórsulfónovou alebo s kyselinou chlórsulfónovou nasledovanou tionylchloridom. V kroku (bA) je možné zlúčeninu všeobecného vzorca XIA podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XA a napr. trietylamínom v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad acetonitrilu a acetónu pri O’C. V kroku (cA) je možné zlúčeninu všeobecného vzorca IXA podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VIIIA pri teplote miestnosti v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad acetonitrilu, acetónu alebo etylacetátu, pričom výhodný je etylacetát. Výhodne je možné použiť nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca VIIIA, napr. 10% nadbytok.
V kroku (dA) je možné zlúčeninu všeobecného vzorca VIIA podrobiť reakcii s nadbytkom zlúčeniny všeobecného vzorca VIA, napr. 10% nadbytkom, v prítomnosti napr. kyseliny trifluóroctovej a sušidla, napr. trimetylortoacetátu. Redukciu v kroku (eA) je možné dosiahnuť napr. pomocou hydrogenácie pomocou 10% paládia na uhlí v prítomnosti rozpúšťadla, napr. tetrahydrofuránu. Hydrolýzu esteru všeobecného vzorca IVA v kroku (fA) je možné dosiahnuť v prítomnosti zásady, ako napr. hydroxidu sodného, v rozpúšťadle, ako napr. etanole, metanole, acetóne alebo tetrahydrofuráne, výhodne tetrahydrofuráne. V niektorých z uvedených krokov je možné reaktanty pred vstupom do reakcie zahriať.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IIA, v ktorom X1, R9 a R10 majú skôr uvedené významy, a X2 znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca v ktorom
R11 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, je možné pripraviť pomocou známych spôsobov, napr. podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
► (HA)
v ktorej
Hal znamená atóm halogénu, napr. atóm chlóru,
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. etylovú skupinu,
y znamená 1, a
M znamená jednomocný atóm kovu, alebo
y znamená 1/2, a
M znamená dvojmocný atóm kovu, a
x1, R9, R:ú a Rn majú významy definované pre všeobecný vzorec IA.
Medzi príklady atómu kovu patria napríklad atómy alkalických kovov, napr. atóm lítia (Li., atóm sodíka (Na) a atóm draslíka (K), atómy kovov alkalických zemín, napr. atóm horčíka (Mg), alebo atóm mangánu (Μη), atóm železa (Fe), atóm zinku (Zn) alebo atóm striebra (Ag).
Zlúčeniny všeobecného vzorca ΙΣΑ, v ktorom X‘, R9 a R*° majú skôr uvedené významy, a X‘ znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca
=Ν v ktorom ría a rza znamenajú nezávisle jeden od druhého alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú päť- až sedemčlenný heterocyklický kruh, je možné pripraviť pomocou známych spôsobov, napr. podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
(Xic)
Hal c=o
(IXC) ►
(IVC) v ktorej
Hal znamená atóm halogénu, napr. atóm chlóru,
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. etylovú skupinu, a
X1, RiÄ, R2a, Rs a R*c majú významy definované pre všeobecný vzorec IA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIIA, v ktorom
X1, Rs a R10 majú skôr uvedené významy, a
X2 znamená dvojväzbovú skupinu všeobecného vzorca
v ktorom
R11 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, je možné pripraviť pomocou známych spôsobov, napr. podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
(IVD) v ktorej
Hal znamená atóm halogénu, napr. atóm chlóru,
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. etylovú skupinu, y znamená 1, a
M znamená jedr.omocnv atóm kovu, alebo y znamená 1/2, a
M znamená dvojmocný atóm kovu, a
X, R9, R‘c a R*1 majú významy definované pre všeobecný vzorec IA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné pripraviť pomocou známych spôsobov, napr. podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
R-N
R1SO (VII)
O R R O (V)
C=O
NHCHC (V) (d) (e)
R—N
C=O h 9 ií~C ^(CH^C-tCH^-S-f V-NHCHCH O R R’ O (I) (II) (IV) v ktorej
Hal znamená atóm halogénu, napr. atóm chlóru,
R·3 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, napr. etylovú skupinu, a
P', R-, R, R’ , ma n majú významy definované pre všeobecný vzorec I.
Každý z krokov skôr uvedenej reakcie je možné uskutočniť v súlade s obvyklými postupmi, ktoré sú v odbore dobre známe, ktoré sú napríklad ilustrované v nasledujúcich príkladoch alebo analogicky k ním. Napríklad v kroku (a' je možné obvykle poaro25 biť zlúčeninu všeobecného vzorca XII reakcii napríklad s kyselinou chlórsulfónovou alebo s kyselinou chlórsulfónovou nasledovanou tionylchloridom. V kroku (b) je možné zlúčeninu všeobecného vzorca XI podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca X a napr. trietylamínom v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad acetonitrilu a acetónu pri 0°C. V kroku (c) je možné sulfonamid všeobecného vzorca IX podrobiť reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII pri teplote miestnosti v prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad acetonitrilu, acetónu alebo etylacetátu, pričom výhodný je etylacetát. Výhodne je možné použiť nadbytok zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, napr. 10% nadbytok. V kroku (d) je možné zlúčeninu všeobecného vzorca VII podrobiť reakcii s nadbytkom zlúčeniny všeobecného vzorca nadbytkom, v prítomnosti napr. kyseliny a desikantu, napr. trimetylortoacetátu. Redukciu v kroku (e) je možné dosiahnuť napr. pomocou hvdrogenizácie pomocou 10% paládia na uhlí v prítomnosti rozpúšťadla, napr. tetrahydrofuránu. Hydrolýzu esteru všeobecného vzorca IV v kroku ;f) je možné dosiahnuť v prítomnosti zásady, ako napr. hydrcxidu sodného v rozpúšťadle, ako napr. etanole, metanole, acetóne alebo tetrahydrofuráne, výhodne tetrahydrofuráne. V niektorých zo skôr uvedených krokov je možné reaktanty pred vstupom do reakcie zahriať.
VI, napr. 10¾ trifluóroctovej
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IIIA, VB, VIA, VľB, VIC, VID, VIIB, VIIIA, XA, XI3, XIC a XIIIB sú známe alebo ich je možné pripraviť zo zodpovedajúcich známych zlúčenín. Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, VI, VIII, X a XII sú známe alebo ich je možné pripraviť zo zodpovedajúcich známych zlúčenín.
Príklad SI
Príprava {2-(2,2-difenyletylamino)-5-[4-(4-karboxy)-piperidín-1-sulfonyl]-fenyl}-morfolin-4-yl-metanónu (všeobecný vzorec II:
R* - R‘ + N = morfolin-4-yl, R' + R’ = ety26 lén, m = 2, n = nula)
a) Dvojlitrová banka sa naplní 180,3 g anhydridu kyseliny izatínovej a kyselinou chlórsulfónovou (367 ml, 643,9 g). Znes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 21 hodín. Počas 2 hodín sa pridáva tionylchlorid (80,6 ml, 131,5 g) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Ďalej je reakčná zmes spracovávaná pomocou pomalého liatia reakčnej zmesi cez 4,5 kg ľadu s miešaním. Výsledná suspenzia sa filtruje a filtračný koláč sa premyje vodou (2 x 500 ml) . Pevná látka sa potom suší pri 40°C vo vákuu počas 48 hodín, čoho výsledkom je zlúčenina 2.
b) Päťlitrová banka sa naplní 270,2 g zlúčeniny 2 a 2,0 1 acetónu. Výsledná suspenzia sa ochladí v ľadovom metanolcvom kúpeli a počas 1,43 hodiny sa pridáva roztok 165,7 g etylizonipekotátu a 156,8 g TEA v 700 ml acetónu. Po skončení pridávania sa odstráni chladiaci kúpeľ a zmes sa mieša počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes pri 35°C vo vákuu spracováva pomocou rotačnej odparky k odstráneniu prchavých látok. Pevná látka sa trituruje v 1763 ml 0,5 M kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa suspenzia filtruje a filtračný koláč sa premyje 1,0 1 vody. Potom sa pevná látka suší pri 40°C vo vákuu počas 3 dní, čoho výsledkom je zlúčenina 4.
c) Cvanásťlitrová banka sa naplní 342,4 g zlúčeniny 4 a 3,4 1 EtOAc. Potom sa pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny pridáva roztok 85, 30 g morfolínu v 340 ml EtOAc. Výsledná zmes sa mieša počas 30 minút. Spracovanie reakčnej zmesi ďalej pokračuje pridaním 35,2 g aktívneho uhlia a filtrovaním cez Celíte. Pevné látky sa premyjú EtOAc a množstvo filtrátu sa zr.íži na asi 2 1 pomocou rotačnej odparky. Potom sa pri teplote miestnosti počas 2 hodín pridáva 1,7 1 heptánu a výsledná suspenzia sa mieša celú noc. Potom sa suspenzia filtruje, premyje sa materským lúhom a suší sa pri 40°C celú noc vo vákuu, čoho výsledkom je zlúčenina 6.
d) Dvanásťlitrová banka sa náplni 324,7 g zlúčeniny 6 a 4,4 1 EtOAc. Výsledná zmes sa zahrieva na asi 35°C až do rozpustenia všetkých pevných látok. Potom sa pridá 164,7 g 2,2-difenyletanalu, 100,8 g trimetylortoacetátu a 4,35 g TFA a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní. Potom sa reakčná zmes spracováva pomocou rotačnej odparky k odstráneniu EtOAc. Zvyšok sa trituruje v 3,2 1 TBME. Výsledná suspenzia sa filtruje, filtračný kcláč sa premyje 320 ml TMBE a suší sa pri 40°C vo vákuu v dusíkovej atmosfére, čoho výsledkom je zlúčenina
8.
e) Banka Parrovej hydrogenizačnej aparatúry s obsahom 2,5 litra sa naplní 118,8 g zlúčeniny 8 a 1,2 1 THF. Výsledná zmes sa za miešania zahrieva na asi 55°C až do rozpustenia všetkých pevných látok. Potom sa pridá paládium na uhlí (10%, bezvodé, 10,47 g) a zmes sa mieša pod vodíkovou atmosférou (354,6 kPa) pri teplote miestnosti počas 24 hcdín. Spracovanie reakčnej zmesi pokračuje filtrovaním zmesi cez ľelite. Potom sa odstráni THF pomocou rotačnej odparky. Zvyšok sa trituruje v 1,1 1 TBME. Výsledná suspenzia sa filtruje, filtračný koláč sa premyje 110 ml TBME a suší sa pri 40°C vo vákuu v dusíkovej atmosfére, čoho výsledkom je zlúčenina 9.
f) Dvanásťlitrová banka sa naplní 326,8 g zlúčeniny 9, 3,3 1 THF a 540 ml 1,0 M roztoku hydroxidu sodného. Výsledný dvojfázový roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Spracovanie reakčnej zmesi ďalej pokračuje odstránením THF pomocou rotačnej odparky. K zvyšnej vodnej časti sa pridá 1,0 1 vody a potom sa za miešania pri teplote miestnosti počas 2 hodín pridáva 6C0 ml 1,C M kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná suspenzia sa filtruje, filtračný koláč sa premyje 1 1 vody a suší sa pri 40°C vo vákuu v dusíkovej atmosfére, čoho výsledkom je zlúčenina uvedená v názve.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, IV, V, VII a IX sú nové a predstavujú tiež uskutočnenie predloženého vynálezu.
Nasledujúce príklady pre zlúčeniny všeobecného vzorca IIA, v ktorom
R3A a r4a znamenajú spolu etylénovú skupinu, a m znamená 2, sa uskutočňujú analogicky k príkladu SI.
Pr. -NR1AR£A n
II.3 3,6-dihydro-2i-pyridin-l-yl 0
II.4 piperidin-l-yl 0
II.6 tiomorfolin-4-yl 0
II.8 -N (CH3)CH2CH3 0
11.13 2,5-dihydropyrol-l-yl 0
11.14 3,6-dihydro-2H-pyridin-l-yl 1
II.1.7 4-difluoropiperidin-l-yl 0
Nasledujúce príklady pre zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1 a R*· znamenajú spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, morfolinylovú skupinu, a
R4 znamená atóm vodíka, sa uskutočňujú analogicky k príkladu SI.
Pr. RJ m n Pr. RJ m Ω
11.23 -ch3 1 1 11.28 benzyl 1 1
11.25 benzyl 1 0 11.29 -H 2 1
11.26 cyklchexyl 1 0 11.30 -ch3 3 1
11.27 n 3 1 0
Zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, ďalej označované iba termínom “farmaceutické zlúčeniny, majú farmakologickú účinnosť a sú použiteľné ako farmaceutické prostriedky. Farmaceutické zlúčeniny” vykazujú účinnosť najmä ako antagonisty bradykinínu. Farmaceutické zlúčeniny, nápr. zlúčeniny z príkladu 1 alebo 2, sú účinné najmä u ľudských Bx bradykinínových receptorov.
Interakcia farmaceutických zlúčenín s bradykinínovým receptorom sa prejavuje ich schopnosťou vytlačiť bradykinín z jeho pozícií na ľudských bradykinínových receptoroch, ako napr. ukazuje nasledujúci spôsob testovania.
Test 1
Testovanie väzby na bradykinínové receptory
Klonovanie cDNA ľudských bradykinínových BI receptorov:
Ľudský bradykinínový BI receptor sa klonuje z WI38 fibroblastov z fetálnych pľúc pomocou expresného klonovania v oocytoch Xenophus laevis, ktoré za normálnych okolností bradykinínové BI receptory neexprimujú. cDNA knižnica sa pripraví v bakteriofágnom λ ZAP exprese a kultivuje sa v pooloch s veľkosťou asi 10 000 klonov na pool. Bakteriofágna DNA sa pripraví z týchto poolov a RNA kópia sa syntetizuje pomocou T3 RNA polymerázy a po fenolovej extrakcii a precipitácii sa RNA injikuje do oocytov Xenophus a nechá sa exprimovať počas 3 dní. Potom sa oocyty elektrofyziologicky testujú pomocou dvoch elektródových napäťových svoriek na odpoveď v endogénnom chloridovom kanáli, ktorý je možné aktivovať pomocou endogénnych heterotrimérnych GTP viažucich proteíny typu Gq/Gll, ktoré sa môžu naviazať na bradykinínové receptory. Pozitívny kloň sa izoluje z pozitívneho poolu pomocou niekoľkých stupňov rozdelenia tohto poclu cic menších poolov a testovania, pokial sa neizoluje jediný kloň. Táto cDNA sa sekvenuje a subklonuje do pcDNA3 (Clontech) a použije sa na vytvorenie bunkovej línie, ktorá exprimuje ľudské bradykinínové BI receptory.
Príprava HEK buniek cDNA ľudského bradykinínového BI receptora sa subklonuje do Kpnl a Notl miest pcDNA3 (HBl-pcDNA3) , kultivuje sa a trar.sfekuje do fibroblastov ľudských embryonálnych obličiek bunkovej línie HEK 293 pomocou kalciumfosfátovej metódy. Tieto bur.ky sa kultivujú v minimálnom esenciálnom médiu s Earleovými sólami (GIBCO) obohateného 2 mmol L-glutamínu, 100 jednotkami/ml penicilínu, 100 pg/ml streptomycínu, 1% neesenciálnych aminokyselín a 10% myoklonického fetálneho teľacieho séra (GIBCO) za zvlhčenej atmosféry s 5% oxidu uhličitého pri 37°C.
293HEK bunky sa deň pred transfekciou rozdelia 1:2. 3anka (175 cm2) s asi 50% zlievajúcich sa buniek sa transfekuje s asi 30 pg/ml HBl-pcDNA3 DNA pomocou kalciumfosfátovej precipicačnej metódy transfekcie. Banka transfekovaných buniek sa rozdelí 1:3 v deň 2 po transfekcii na prevenciu prerastania. Nasledujúci deň sa bunky rozdelia 1:5 a začne selekcia v 700 pg/ml 3413. Selekčné médium sa každé 3 až 4 dni vymení. Keď sú jasne viditeľné proti G418 rezistentné kolónie transfekovaných buniek, to znamená asi 4 týždne po transfekcii, sa bunky klonujú za obmedzeného riedenia a testujú na väzbu s [JH] desArgu-kalicínom. Na ďalšie použitie sa vyberie kloň s najväčšou schopnosťou väzby. Dbá sa na tc, aby bunky neprerastali, a na udržiavanie G418 v rastovom médiu.
Tieto HEK 293 bunky exprimujúce ludský bradykinínový Ξι receptor sa používajú na prípravu membrán. Bunky sa homogenicujú v 50 mmol Tris-HCl, 1 mmol EDTA pH 7,4 pri 10 000 otáčkach ca minútu počas 30 sekúnd v homogenizéri Polytron. Všetky nasledujúce operácie sa uskutočňujú pri 4°C. Výsledná suspenzia sa odscreďuje počas 30 minút pri 28 000 g. Potom sa peleta ešte ovakrát premyje opakovaným suspendovaním v Tris-HCl (50 mmol, pH 7,4) a opakovaným odstredením. Finálna peleta sa resuspenduje v Tris-HCl (50 mmol, pH 7,4), obsahujúcom 5% glycerolu a rýchlo sa zmrazí na suchom ľade po 500 μΐ alikvotných častiach a uchováva sa pri -80°C.
Na použitie na testovanie väzby sa membrány rozmrazia, homogenizujú, a rozriedia fyziologickým väzbovým pufrom (10 mmol kyseliny 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfónovej, HBSS [137 mmol NaCI, 5,4 mmol KCI, 1,3 mmol CaCl2, 0,4 mmol KH2POí, 0,3 mmol NaHPO4, 0,5 mmol MgCl;, 0,4 mmol MgSO4, 5,6 mmol glukózy, pH 7,4]) obsahujúcim 1 mmol 1-10 fenantrolínu a 0,14 g/1 bacitracínu. Testovanie väzby sa uskutočňuje v 1,2 ml polypropylénových skúmavkách (usporiadaných do obsiahlych blokov po 96 alebo samostatných skúmaviek Micronics), obsahujúcich výsledný objem 0,5 ml. Testovanou kompozíciou je 425 μΐ membránovej suspenzie (asi 20 gg proteínu na skúmavku) vo fyziologickom väzbovom pufri, 50 gl [ JH] desArg10-kalidínu (špecifická účinnosť 95 Ci/mmol, 6,0 ± 0,5 nmol), 25 gl buď DMSO, alebo neoznačeného desArg±0-kalidinu (20 gmol) alebo rôzne koncentrácie farmaceutických zlúčenín v DMSO. Špecifická väzba na bradykinínové Bi receptory sa definuje ako rozdiel medzi väzbou zistenou v skúmavkách s celkovou väzbou a väzbou zistenou v skúmavkách s nešpecifickou väzbou. Reakcia začína pridaním membrán a inkubáciou pri 4°C počas 60 minút. Reakcia sa ukonči rýchlou filtráciou testovanej zmesi cez filtračné dosky Canberra Fackard Unifilter-96 GF/B, ktoré sa predvlhčujú v 0,6% polyetylénimíne počas 2 až 3 hodín pri teplote miestnosti. Filtre sa štyrikrát premyjú 1 ml ladom vychladeného premývacieho pufra. Na filtre sa pridá kvapalné scintilačné činidlo Microscintillant-40 a naviazaná rádioaktivita sa určí v scintilačnom počítači Canberra Packard Topcount. Parametre väzby sa odvodia z nelineárnej iteračnej krivky vytváranej z troch alebo' štyroch súborov dát súčasne pomocou logistického modelu v Microcal® Origin.
Hodnoty Kx sú 0,063 gmol pre peptidového antagcnistu desArg10 HOE [ (D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oice]desArg9 bradvkinín) = (D32
-Arginín-[hydroxyprolín3, tienyamín5, D-tetrahydroxychinolín-3-karboxylová kyselina7, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina5]desArginín'1 bradykinín) ] a v rozsahu od 0,5 nmol do 2 μπιοί pre farmaceutické zlúčeniny'.
Špecifickú účinnosť ako analgetické činidlo je možné ukázať v súlade s obvyklými spôsobmi testovania, ako napr. opisuje nasledujúci test.
Test II
Termálna antinocicepcia u cpíc (vytiahnutie chvosta z horúcej vody)
Carrageenar. v dávke 2 mg v ICO ml fyziologického roztoku sa injekčné subkutánne aplikuje do koncových 1 až 4 cm chvosta dospelých opíc (Macaca mulatta), po čom nasleduje podanie farmaceutických zlúčenín v ICC μΐ vehikulá (0,5% metylcelulóza v destilovanej vode) alero vehikulá zvieraťu.
Zvieratá sa posadia do zadržiavacích kresiel a dolná časť oholeného chvosta (asi 1Ξ cm7 sa ponára do horúcej vody s teplotou 42, 46 a 50°C. Reakčný čas do vytiahnutia chvosta sa zaznamenáva ručne pomocou počítačových stopiek. Maximálny reakčný čas do vytiahnutia (2C sekúnd) sa zaznamenáva v prípade, ak zviera do tohto času svoj chtst revyziahne. U všetkých testovacích sedeniach sa používa jedr.oráztvá metóda dávkovania. Každé pokusné sedenie začína stanovením kontrolných hodnôt pri každej z teplôt. Následné reakčné časy do vytiahnutia chvosta sa stanovia s chladom na podmienky každého pokusu. Zvieratá sa testujú jeden až dvakrát pri trooh teplotách v rôznom poradí, asi s jedno- až dvojminútovými intervalmi medzi testami. Pokusné sedenia sa uskutočňujú raz za týždeň.
V týchto testoch sú 'farmaceutické zlúčeniny účinné na prevenciu alebo potlačenie oaragenar.om vyvolanej hyperalgézie pri cávke v rozsahu od 3,01 μζιοί, kg oo 1 mmol/kg.
Farmaceutické zlúčeniny sú preto použiteľné ako antagonisty bradykinínového Βχ receptora, napr. na liečenie ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu aktivácia Bi receptora alebo sa na nich podieľa. Medzi také stavy patrí najmä bolesť, napr. kostná a kĺbová bolesť (osteoartritída), bolesť pri rakovine, myofasciálna bolesť (svalové poranenie, fibromyalgia) a bolesť spojená s operáciou (všeobecná chirurgia, gynekologická chirurgia) .
Farmaceutické zlúčeniny sú použiteľné najmä na liečbu alebo prevenciu chronickej bolesti, zvlášť zápalov, napr. chronickej zápalové bolesti, zápalových ochorení, napríklad zápalových ochorení dýchacích ciest, napr. chronickej obštruktívnej choroby plúcnej (COPD), alebo astmy, rinitídy, zápalových črevných ochorení, cystitídy, napr. intersticiálnej cystitídy, pankreatitídy, uveitídy, zápalových ochorení kože a reumatoidnej artritídy.
Farmaceutické zlúčeniny sú použiteľné tiež ako antagonisty bradykinínového ΒΚχ receptora, napr. na liečenie bolesti rozličnej genézy a etiológie a ako protizápalové a/alebo protiedémové činidlá na liečenie zápalových reakcií, ochorení alebo stavov, ako aj na liečenie alergickej reakcie sprostredkovanej brsdykiníncm. Vzhľadom na ich analgetický/protizápalový profil sú použiteľné na liečenie zápalovej bolesti, na liečenie hyperalgézie, a najmä na liečenie ťažkej chronickej bolesti. Použiteľné sú napríklad na liečenie bolesti, zápalu a/alebo edému následkom traumy, napr. spojených s popáleninami, podvrtr.utiami, zlomeninami alebo podobne, bolesti nasledujúcej po chirurgických zákrokoch, napr. ako pocperatívne analgetiká, ako aj na liečenie zápalovej bolesti rôznej genézy, napr. na liečenie osteoarrritídy a reumatoidnej artritídy a reumatických ochorení, teno-synovitídv a dny. Ďalej sú vhodné ako analgetiká na liečenie bolesti spojenej napr. s angínou, menštruáciou alebo rakovinou. Ako protizápalové/protiedémové činidlá sú ďalej použiteľné napríklad na liečenie zápalových ochorení kože, napr. psoriázy a ekzému.
Ako antagonisty bradykinínového BK1 receptora sú farmaceutické zlúčeniny použiteľné tiež ako hladkosvalová relaxancia, napr. na liečenie spazmy gastrointestinálneho traktu alebo maternice, napr. na liečenie Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy alebo pankreatitídy.
Farmaceutické zlúčeniny” sú použiteľné najmä ako činidlá na liečenie hyperaktivity dýchacích ciest a na liečenie zápalových stavov spojených s ochorením dýchacích ciest, najmä astmy. Ďalej je možné farmaceutické zlúčeniny použiť napr. na kontrolu, obmedzenie alebo potlačenie hyperaktivity dýchacích ciest u astmy.
Medzi zápalové a obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, pri ktorých je možné použiť predložený vynález, patrí astma akéhokoľvek typu alebo genézy, zahŕňajúca ako ir.trir.zickú astmu, tak najmä extrinzickú astmu. Farmaceutické zlúčeniny' sú preto použiteľné na liečenie alergickej astmy, buď atopickej, tc znamená sprostredkovanej IgE alebo non-atcpickej, ako aj napríklad telesnou námahou vyvolanej astmy, astmy ako ochorenia z povolania, astmy vyvolanej nasadajúcou bakteriálnou infekciou, iných non-alergických astmatických stavov a syndrómu šípajúcich detí .
Účinnosť v liečení astmy sa prejaví zníženou početnosťou alebo silou symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu a znížením požiadaviek na inú, symptomatickú liečbu, napr. protizápalcvú (napr. kortikosteroidnú) alebo bronchodilatačnú (napr. β: adrenergnú) liečbu.
Medzi zápalové alebo obštruktívne ochorenia dýchacích ciest, pri ktorých je možné použiť predložený vynález, ďalej patrí pneumokonióza (zápalové ochorenie pľúc, obvykle choroba z povolania, často sprevádzané obštrukciou dýchacích ciest, buď chro35 nickou alebo akútnou, často spôsobené opakovanou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo genézy, zahŕňajúce napríklad aluminčzu, antrakózu, azbestózu, chalikózu, ptilózu, siderózu, silikózu, tabakózu a najmä bysinózu.
Iné zápalové a obštruktívne ochorenia dýchacích ciest a stavy, pri ktorých je možné “farmaceutické zlúčeniny použiť, zahŕňajú respiračný distress-syndróm dospelých (ARDS), chronickú obštruktívnu chorobu pľúcnu (COPD) alebo chronické obštruktívne ochorenie dýchacích ciest (COAD) a bronchitídu. Farmaceutické zlúčeniny je možné tiež použiť na liečbu alergickej a vazcmotorickej rinitídy.
Farmaceutické zlúčeniny sú ďalej určené na použitie na liečenie septických šokov, napr. ako antihypovclemické a/alebo antihypotenzné činidlá, na liečenie zápalových črevných ochorení, cerebrálneho edému, bolestí hlavy, migrény a zápalových ochorení kože, ako je napr. ekzém a psoriáza, a zápalových črevných ochorení, napr. syndrómu dráždivého čreva, Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, cystitídy, napr. intersticiálnej cvstitídy, nefritídy, uveitídy.
Príslušná dávka pre skôr uvedené ctužitie farmaceutických zlúčenín bude samozrejme rôzna, v závislosti napríklad cd pacienta, spôsobe podania a povahe a vážnosti stavu, ktorý sa má liečiť, ako aj relatívnej účinnosti konkrétnej použitej farmaceutickej zlúčeniny. Potrebné množstvo účinného činidla je možné napríklad stanoviť podlá známych in vitro a in vivo metód, stanovením dĺžky zotrvania koncentrácie konkrétneho účinného činidla v krvnej plazme na úrovni prijatelnej pre liečebný účinok. Všeobecne dávajú u zvierat uspokojivé výsledky denné dávky pohybujúce sa v rozsahu od asi 0,01 do asi 20,0 mg/kg percrálne. U ľudí sa určená denné dávka pohybuje cd asi 0,7 dt asi 1400 mg/deň perorálne, napr. od asi 50 dt 20C mg (u 70 kg muža), obvykle sa táto dávka podáva raz alebo v rozdelených dávkach až štyrikrát denne alebo v postupne uvoľňovanej forme. Orálne dáv36 kovacie formy preto obsahujú vhodne od asi 1,75 alebo 2,0 do asi 700 alebo 1400 mg farmaceutickej zlúčeniny v zmesi s príslušným farmaceutický prijateľných riedidlom alebo nosičcm.
Farmaceutické zlúčeniny je možné alternatívne podávať napríklad miestne vo forme krému, gélu alebo podobne, napríklad na liečenie ochorení kože, ako je opísané skôr, alebo inhalačné, napr. vo forme suchého prášku, napríklad na liečenie astmy.
Medzi príklady kompozícií obsahujúcich farmaceutické zlúčeniny patrí napríklad pevná disperzia, vodný roztok, napr. obsahujúci solubilizačné činidlo, napr. cyklodextrín, mikroemulzie a suspenzie napr. mikromleté hydrochloridové soli zlúčeniny všeobecného vzorca IA v napr. vodnej metylcelulóze v rtcsahu cd 0,1 do 1%, napr. 0,5%. Kompozíciu je možné pomocou vhcdnéhc pufra, napr. kyseliny jablčnej, pufrovaf napr. na pH pohybujúce sa v rozsahu od 3,5 do 9,5, napr. na pH 4,5.
Farmaceutické zlúčeniny sú použiteľné tiež akc chemikálie pre výskum.
V súlade s predchádzajúcim poskytuje predložený vynález tiež:
1) Farmaceutickú zlúčeninu na použitie akc antagonistu tradykinínového ΕΚ: receptora, napríklad na použitie k akémukoľvek zo skôr opísaných konkrétnych určení.
2) Farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutickú zlúčeninu podlá bodu 1), akc účinnú zložku spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
2') Farmaceutickú kompozíciu na liečenie aleco aiebo stavov, pri ktorých hrá úlohu aktivácia receptora alebo sa na nich podiela, ktorá všeobecného vzorca IA a nosič.
3) Spôsob liečenia akéhokoľvek zo skôr prevenciu ochcrer.i bradykiníncveho obsahuje zlúčeninu sanýcr. konkrétnych stavov u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej zlúčeniny podlá bodu
D .
3') Spôsob liečenia alebo prevencie ochorení alebo stavov, pri ktorých hrá úlohu aktivácia bradykinínového Βχ receptora alebo sa na nich podieľa, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca IA cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
4) Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca IA na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení alebo stavov, pri ktorých hrá úlohu aktivácia bradykinínového Βχ receptora alebo sa na nich podieľa.
5) Spôsob prípravy zlúčeniny podľa bodu 1).
Výhodnými farmaceutickými zlúčeninami na použitie podľa vynálezu sú zlúčeniny z príkladov 1 a 2.

Claims (11)

1. Sulfonylaminoderivát všeobecného vzorca IA
O p®
SA 1 11 2
R-C-X-S-X-NH-CH--CH n u 2 'Oio
O O R (IA) v ktorom
R5a znamená skupinu všeobecného vzorca -XA-R6A alebo skupinu všeobecného vzorca -” ?.7A) Ríŕ·, v ktorých
XA znamená piperidinylénovú skupinu alebo piperazinylénovú skupinu,
R6a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až
4 uhlíkové atómy, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, heterocyklickú skupinu obsahujúcu
5 až 7 uhlíkových atómov, alebo fenylaikylovú sxupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 4 uhlíkové atómy,
R znamená aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, alebo mono- alebo di-(Ci-Csalkyl, aminc-C:-3;alkylovú skupinu, a
R8a znamená atóm. vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo má významy ako R1*,
X1 znamená dvoj väzbovú skupinu všeobecného vzorca IA' — (CH2) —X —(CH2) —X —N — (IA')
L3A v ktorom n znamená nulu alebo 1,
X3 znamená skupinu CH alebo atóm dusíka,
a) X4 znamená priamu väzbu, R3A a R4A spolu znamenajú etylénovú skupinu a m je 2, alebo
b) X4 znamená priamu väzbu, R3a znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, aralkylovú skupinu obsahujúcu 7 až 10 uhlíkových atómov alebo heteroaralkylovú skupinu obsahujúcu 6 až 9 uhlíkových atómov, R4a znamená atóm vodíka, a m znamená 1 alebo 2 alebo 3, alebo
c) X4 znamená skupinu všeobecného vzorca -CH (R12)-, R3a znamená atóm vodíka a R4A a R12 spolu znamenajú propylénovú skupinu a m znamená 1, alebo R4A a R12 spolu znamenajú etylénovú skupinu a m znamená 2, .
X2 znamená dvoj väzbovú skupinu všeobecného vzorca IA
C(O)R11 v ktorom
XJ znamená skupinu CH alebo atóm dusíka, a
R11 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo skupinu všeobecného vzorca -NR1AR2A, v ktorom
Rlil a R2rt nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú päť- až sedem- členný heterocyklický kruh, a
Rs a Ri_ nezávisle od seba znamenajú fenylovú skupinu alebo pyridínový zvyšok, a jeho soli.
2. Amid kyseliny 2-(2,2-difenyletylamino)-5-(4-aminokarbonylpiperidín-l-sulfonyl)benzoovej alebo amid kyseliny 2-(2,2-difenyletylamino) -5- (aminokarbonylalkylér.aminosulfonyl) benzoovej obsahujúci v alkylénovej časti 2 až 4 uhlíkové atómy, alebo ioh soli.
3. Sulfonylaminoderivát všeobecného vzorca I
R2 v ktorom
R1 a R2 nezávisle znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päť- až sedem- členný heterocyklický kruh,
a) R3 a RJ znamenajú spolu etyléncvú skupinu a m znamená 2, alebo
b) R3 znamená atóm vodíka, aikylcvú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až “ uhlíkových atómov alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
R4 znamená atóm vodíka a m znamená 1 alebo 2 alebo 3, n znamená nulu alebo 1, a
R5 znamená skupinu všeobecného vzorca -X-R6 alebo skupir.u všeobecného vzorca -N (R') R8, v kterých X znamená skupinu _N z ,
R° znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 až 7 uhlíkových atómov alebo fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy,
R znamená aminoalkylovú skupinu, v ktorej alkylová časť obsahuje 2 až 4 uhlíkové atómy alebo mono- alebo di-(Ci-Csalkyl) amino-C2-Csalkylovú skupinu, a
R8 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo má význam uvedený pre R7, a jeho soli.
4. Sulfonylaminoderivát podlá nároku 1, ktorým je {2-(2,2-difenyletylamino) -5- [4- (4-izopropylpiperazín-l-karbonyl)piperidín-1-sulfonyl] fenyl }morfolin-4-yl-metanór., alebo (2 - (2,2-difenyletylamino) -5- [4- (4-metylpiperazír.-l-karbonyl) piperidín-ľ-suľfonyl]fenyl}morfolin-4-yl-metanón.
5. Spôsob prípravy sulfonylaminoderivátu všeobecného vzorca IA podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IIA
0 ^R9
HO-C-X’-S-X-NH-CH.-CH (HA)
II II ‘ 'O1C
O O R v ktorom
X , X‘, R a R majú vyznamy podľa nároku 1, s amínom a izoláciu získaného sulfonylaminoderivátu vo volnej forme alebo vo forme soli.
6. Spôsob prípravy sulfonylaminoderivátu všeobecného vzorca I podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
HO ,c-(ch2),
O R
R1—N n-C-(CH2)-N-S-^~5c=o
Ŕ3 o
NH CH2-CH (ΙΙΪ v ktorom
R1, R, R3, R’, m a n majú významy podľa nároku 3, s amínom a izoláciu získaného sulfonylaminoderivátu vo voľnej forme alebo vo forme soli.
7. Spôsob prípravy sulfonylaminoderivátu všeobecného vzorca II podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa kroky, ktoré sú naznačené v nasledujúcej schéme:
(IX) r'-n
R O (VII) t o
R'-N
C-CH r”o c=o
H ,C (CH2)nC-(CH2)nN-S-C 7—NHCHC
R1 Q ^==7
R
C=0
NH, (VII) (V) (VI) (d) (e) (V)
R’-N
C=O R,s°. H 2 /“C ZC (CHj)nC-(CHj)^l-S-C y—NHCHfH θ' R* R3 Ó v (IV) (f) v ktorej
Hal znamená atóm halogénu,
R15 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, a R1, R2, R3, R4, m a n majú významy definované v nároku 3.
8. Sulfonylaminoderivát podlá nároku 1, na použitie na liečenie ľudí alebo zvierat.
9. Použitie sulfonylaminoderivátu podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu ochorení a stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa na nich podieľa aktivácia bradykinínového Bi receptora.
10. Spôsob liečenia alebo prevencie ochorení alebo stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa na nich podiela aktivácia bradykinínového Bi receptora, vyznačujúci sa tým, že tento spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva sulfonylaminoderivátu podlá nároku 1 cicavcovi, ktorý takú liečbu potrebuje.
11. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebc prevenciu ochorení alebo stavov, pri ktorých hrá úlohu alebo sa na nich podieľa aktivácia bradykinínového Bi receptora, vyznačujúca sa tým, že obsahuje sulfonylaminoderivát podlá nároku 1 a nosič.
SK1749-2001A 1999-06-04 2000-06-02 Sulfonylaminoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú SK17492001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913079.1A GB9913079D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds
PCT/EP2000/005059 WO2000075107A2 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Bradykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17492001A3 true SK17492001A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=10854785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1749-2001A SK17492001A3 (sk) 1999-06-04 2000-06-02 Sulfonylaminoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6958331B1 (sk)
EP (1) EP1183233B1 (sk)
JP (1) JP3820148B2 (sk)
KR (1) KR100479896B1 (sk)
CN (1) CN1165522C (sk)
AR (1) AR033945A1 (sk)
AT (1) ATE305920T1 (sk)
AU (1) AU765628B2 (sk)
BR (1) BR0011329A (sk)
CA (1) CA2372575C (sk)
CZ (1) CZ20014302A3 (sk)
DE (1) DE60022999T2 (sk)
ES (1) ES2250144T3 (sk)
GB (1) GB9913079D0 (sk)
HK (1) HK1045834A1 (sk)
HU (1) HUP0201524A3 (sk)
IL (1) IL146112A0 (sk)
MX (1) MXPA01012473A (sk)
NO (1) NO20015779L (sk)
NZ (1) NZ515304A (sk)
PE (1) PE20010215A1 (sk)
PL (1) PL352056A1 (sk)
RU (1) RU2001135802A (sk)
SK (1) SK17492001A3 (sk)
TR (1) TR200103108T2 (sk)
TW (1) TWI227224B (sk)
WO (1) WO2000075107A2 (sk)
ZA (1) ZA200109891B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3657002B2 (ja) 1992-08-25 2005-06-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO2002092556A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Novartis Ag Sulfonamide derivatives
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
CA2423876C (en) 2003-04-01 2013-05-28 Universite De Sherbrooke Novel selective bradykinin (bk) b1 peptidic receptor antagonists and uses thereof
JP2006522835A (ja) 2003-04-10 2006-10-05 アムジェン インコーポレイテッド 環状アミン誘導体およびブラジキニンによって媒介される炎症関連障害の処置におけるそれらの使用
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
HU230518B1 (hu) 2005-12-20 2016-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Bradykinin B1 receptor szelektív antagonista hatással rendelkező új fenatridin származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008153967A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Contec Therapeutics, Inc. Bk1 antagonist conjugates
EP2316820A1 (en) 2009-10-28 2011-05-04 Dompe S.p.A. 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
UY34094A (es) 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
BR112014026210A2 (pt) 2012-05-03 2017-06-27 Novartis Ag derivados de sal l-malato de 2,7-diaza-espiro[4.5]dec-7-il e formas cristalinas dos mesmos como agonistas do receptor de grelina
PT3713928T (pt) 2017-11-24 2022-03-08 Pharvaris Netherlands B V Antagonistas de recetor b2 de bradicinina inovadores
UY38707A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Nuevos antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
UY38706A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Pharvaris Gmbh Antagonistas cíclicos del receptor b2 de bradiquinina
KR20230174415A (ko) 2022-06-21 2023-12-28 정인호 균일한 고기 익힘 상태를 제공하는 숯불 고기 구이기

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2743562B1 (fr) 1996-01-11 1998-04-03 Sanofi Sa Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
HK1045834A1 (zh) 2002-12-13
HUP0201524A3 (en) 2005-05-30
NO20015779D0 (no) 2001-11-27
CN1165522C (zh) 2004-09-08
DE60022999D1 (de) 2006-02-16
DE60022999T2 (de) 2006-06-22
AU765628B2 (en) 2003-09-25
EP1183233B1 (en) 2005-10-05
BR0011329A (pt) 2002-03-05
PL352056A1 (en) 2003-07-28
IL146112A0 (en) 2002-07-25
CA2372575C (en) 2010-03-16
ES2250144T3 (es) 2006-04-16
MXPA01012473A (es) 2002-06-04
KR20020005768A (ko) 2002-01-17
JP3820148B2 (ja) 2006-09-13
CA2372575A1 (en) 2000-12-14
EP1183233A2 (en) 2002-03-06
PE20010215A1 (es) 2001-03-22
AU5528200A (en) 2000-12-28
NO20015779L (no) 2001-11-27
RU2001135802A (ru) 2003-08-27
ZA200109891B (en) 2002-10-01
AR033945A1 (es) 2004-01-21
WO2000075107A2 (en) 2000-12-14
GB9913079D0 (en) 1999-08-04
JP2003501413A (ja) 2003-01-14
WO2000075107A3 (en) 2001-09-07
NZ515304A (en) 2004-01-30
CZ20014302A3 (cs) 2002-03-13
TWI227224B (en) 2005-02-01
KR100479896B1 (ko) 2005-03-30
TR200103108T2 (tr) 2002-04-22
HUP0201524A2 (en) 2002-08-28
ATE305920T1 (de) 2005-10-15
US6958331B1 (en) 2005-10-25
CN1353690A (zh) 2002-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17492001A3 (sk) Sulfonylaminoderiváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
KR100660309B1 (ko) 시아노페닐 유도체
US5204349A (en) Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0726893B1 (en) Novel 4-piperidinyl substituted lactames as neurokinin 2 receptor antagonists for the treatment of asthma
US20140309192A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
AU2010306927A1 (en) Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of TBKL and/or IKK epsilon
JP2005503394A (ja) ケモカインレセプター活性の調節剤として有用なピペリジン誘導体
JP4328387B2 (ja) 血栓形成疾患の処置のためのピロリジン、ピペリジン及びヘキサヒドロアゼピンのカルボキサミド誘導体
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
HU220042B (hu) Imidazopiridinszármazékok, eljárás ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0925299B1 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
SK16512000A3 (sk) Heterocyklické deriváty inhibujúce faktor xa, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
CA2147504A1 (en) Substituted phthalazinones as neurotensin antagonists
JPH07242625A (ja) ピペリジニル樟脳スルホニルオキシトシン拮抗剤の置換アミド誘導体
EP0111397B1 (en) Isoindole derivatives, preparation, and uses
US4600758A (en) Isoindole derivatives
JP2004083511A (ja) アクリルアミド誘導体
CA1268767A (en) 1-phenyl-containing substituent-4-animo-pyrimidinyl substituted isoindole sulfonimide compounds exhibiting diuretic and antihypertensive properties
KR20000069063A (ko) Ｎ-(이미다졸릴부틸)벤젠설폰아미드 유도체, 이들의 제법 및치료에의 응용
JP2002539085A (ja) トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用
MXPA01006630A (en) Amide compounds
NZ314407A (en) 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives
MXPA98002379A (en) Espiro compounds as fibrinog dependent platelet aggregation inhibitors