KR100479896B1 - 브라디키닌 수용체 길항물질 - Google Patents

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윌리암 칸트렐
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Abstract

본 발명은 신규 술포닐 아민 유도체, 이의 제조 방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

브라디키닌 수용체 길항물질 {Bradykinin Receptor Antagonists}
실시예 1 : {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논 (화학식 I: R 1 + R 2 + N = 모르폴린-4-일, R 3 + R 4 = 에틸렌, m = 2, n = 0, R 5 = 4-이소프로필-피페라진-1-일)의 제조
(a) 5 리터들이 플라스크에 {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-카르복시)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논 (130.2 g), CH2Cl2 (1.3 L), DMF (0.82 g) 및 티오닐 클로라이드 (18.1 mL, 29.51 g)을 충진시켰다. 상기 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다 (고체는 약 2 시간 후에 용해되었다). 회전 증발 (30℃, 하우스 진공(house vacuum))에 의해 휘발성 물질들을 제거하고 조성 산 염화물을 CH2Cl2 (300 mL)중에 재용해시켰다. -10℃에서 이소프로필피페라진 (47.60 g), TEA (98.09 g) 및 CH2Cl2 (1 L)의 혼합물에 산 염화물 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 회전 증발을 통해 휘발성 물질들을 제거함으로써 반응을 마무리하였다. 잔류물을 EtOAc (2.0 L) 중에 현탁시키고 물 (2 x 500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 회전 증발 (35℃, 하우스 진공)에 의해 부피를 약 500 mL로 감소시키고 주위 온도에서 17 시간동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 건조시켜 (40℃, 하우스 진공) 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5 리터들이 플라스크에 상기 화합물 (121.3 g), CH2Cl2 (1.2 L) 및 37% HCl (17.38 g)을 충진시켰다. 30 분간 교반한 후, 회전 증발에 의해 휘발성 물질들을 제거하고 잔류물을 IPA (1 L)로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고 건조시켜 (40℃, 하우스 진공) 표제 화합물의 조 HCl 염을 수득하였다.
(c) 2 리터들이 플라스크에 상기의 조성 HCl 염 (133.7 g), 실리카 겔 (13.0 g) 및 CH2Cl2 (1.3 L)를 충진시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15 분간 교반시킨 다음 여과하였다. 상기 방법을 2 회 더 반복하였다. 회전 증발에 의해 용매를 증발시켰다. 잔류물을 IPA (1.0 L)와 물 (100 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고 가열환류시켰다. 용액이 주위 온도로 냉각되도록 두고 17 시간동안 교반하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 여과하고 건조시켰다. 고체를 아세톤 (1.0 L) 중에 현탁시키고 4.5 시간동안 환류하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고 3 일간 교반하였다. 현탁액을 여과하고 건조시켜 (60℃, 하우스 진공, 2 일) 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다.
하기 표 1에 나타낸 하기의 실시예들에서, R3A 및 R4A는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이고, X3은 CH이고, R5A는 -XA-R6A (이때 XA 는 피페라진-1,4-일렌이다)인 화학식 IA의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 R11 n R6A R9/R10
2* 모르폴린-4-일 0 -CH3 페닐
3* 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 0 -CH3 페닐
4 피페리딘-1-일 0 -CH3 페닐
5* 모르폴린-4-일 0 -CH2CH3 페닐
6 티오모르폴린-4-일 0 -CH3 페닐
7* 모르폴린-4-일 0 벤질 페닐
8 -N(CH3)CH2CH3 0 -CH3 페닐
9* 모르폴린-4-일 0 -CH2CHCH2 페닐
10* 모르폴린-4-일 0 -CH2CH2OCH3 페닐
11* 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 0 -CH(CH3)CH3 페닐
12* 모르폴린-4-일 0 2-피리디닐 페닐
13 2,5-디히드로피롤-1-일 0 -CH3 페닐
14 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 1 -CH3 페닐
15 모르폴린-4-일 0 -CH2C(O)OH 페닐
1.1 모르폴린-4-일 1 -CH3 페닐
1.2 -CH3 0 -CH3 페닐
1.3 모르폴린-4-일 0 -CH3 4-Cl-페닐
1.4 -C5H9 0 -CH3 페닐
1.5 -C6H11 0 -CH3 페닐
1.6 모르폴린-4-일 0 -CH3 4-F-페닐
1.7 4-디플루오로피페리딘-1-일 0 -CH3 페닐
1.8 모르폴린-4-일 0 -H 페닐
* 트리플루오로아세테이트로서
표 2에 나타낸 하기의 실시예들에서, R3 및 R4는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이고, R5는 -N(R7)R8인 화학식 I의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 -NR1R2 n R7 R8
16 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 0 -(CH2)3N(CH3)2 -(CH2)3N(CH3)2
17 모르폴린-4-일 0 -(CH2)4NH2 -(CH2)3NH2
18 모르폴린-4-일 0 -(CH2)3N(CH3)2 -(CH2)4N(CH3)2
19 모르폴린-4-일 0 -(CH2)3N(CH3)2 -CH3
20 모르폴린-4-일 0 -(CH2)3N(CH2CH3)2 -H
21 모르폴린-4-일 0 -(CH2)2N[(CH2CH(CH3)2]2 -H
22 모르폴린-4-일 0 -CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2 -H
표 3에 나타낸 하기의 실시예들에서, n은 0이고, m은 2이고, X4는 직접 결합이고, R3A 및 R4A는 함께 에틸렌을 형성하고, R11은 모르폴린-4-일인 화학식 IA의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 R5A X3 R9 R10
3.1 4-메틸피페라진-1-일 N 페닐 페닐
3.2 4-메틸피페라진-1-일 C 페닐 페닐
3.3 1-메틸-피페리딘-4-일 N 페닐 페닐
3.4 4-메틸피페라진-1-일 C 페닐 피리딘
표 4에 나타낸 하기의 실시예들에서, R3A는 H이고, R5A는 4-메틸피페라진-1-일이고, R9 및 R10은 페닐이고, R11은 모르폴린-4-일이고, n은 0이고, X3은 CH이고, X4는 -CH(R12)-인 화학식 IA의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 R4A + R12 함께 m
4.1 프로필렌 1
4.2 에틸렌 2
표 5에 나타낸 하기의 실시예들에서, R1A 및 R2A는 이들이 결합된 N-원자와 함께 모르폴린-4-일을 형성하고, R4A는 H이고, R5A는 -XA-R6A (이때, XA는 피페라진-1,4-일렌이다)인 화학식 IA의 화합물들은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된다.
실시예 R3A m n R6A
23 -CH3 1 1 -CH3
24* -CH3 1 1 -CH(CH3)CH3
25* 벤질 1 0 -CH3
26* 시클로헥실 1 0 -CH3
27* -CH3 1 0 -CH(CH3)CH3
28* 벤질 1 1 -CH(CH3)CH3
29 -H 2 1 -CH(CH3)CH3
30 -CH3 3 1 -CH3
5.1 -CH2C3H5 2 0 -CH3
5.2 2-메틸벤질 2 0 -CH3
5.3 2-플루오로벤질 2 0 -CH3
5.4 3-메틸벤질 2 0 -CH3
5.5 3-플루오로벤질 2 0 -CH3
5.6 4-메틸벤질 2 0 -CH3
5.7 4-플루오로벤질 2 0 -CH3
5.8 -CH2CH2F 2 0 -CH3
5.9 -CH(CH3)C6H5 2 0 -CH3
5.10 -CH2CH(CH3)2 2 0 -CH3
5.11 -CH2C(CH2)CH3 2 0 -CH3
5.12 2-트리플루오로메틸벤질 2 0 -CH3
5.13 3-트리플루오로메틸벤질 2 0 -CH3
5.14 4-트리플루오로메틸벤질 2 0 -CH3
5.15 3-메톡시벤질 2 0 -CH3
5.16 4-메톡시벤질 2 0 -CH3
5.17 2-니트로벤질 2 0 -CH3
5.18 3-니트로벤질 2 0 -CH3
5.19 피리딘-3-일메틸 2 0 -CH3
5.20 피리딘-4-일메틸 2 0 -CH3
5.21 -CH2CHCH2 2 0 -CH3
5.22 -CH2CCH 2 0 -CH3
5.23 5-메틸이속사졸-3-일메틸 2 0 -CH3
5.24 2-메틸티아졸-4-일메틸 2 0 -CH3
5.25 -CH2CHC(CH3)2 2 0 -CH3
5.26 -CH2CHCHCH3 2 0 -CH3
5.27 -CH2C6H11 2 0 -CH3
5.28 -CH2C4H7 2 0 -CH3
5.29 -CH2CCCH3 2 0 -CH3
5.30 티오펜-3-일메틸 2 0 -CH3
5.31 티오펜-2-일메틸 2 0 -CH3
5.32 -CH2CCCH2CH3 2 0 -CH3
5.33 -CH(CH3)2 2 0 -CH3
특성을 나타내는 데이터
상기 표의 화합물들은 하기 표 6의 HPLC 체류시간 데이터 [min]를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
번호 [분] 번호 [분] 번호 [분] 번호 [분]
1 5.91* 1.5 7.17**** 26 24.95*** 5.15 6.083*
2 5.68* 1.6 5.0***** 27 5.90* 5.16 6.100*
3 6.22* 1.7 5.7***** 28 6.23* 5.17 6.067*
4 5.43** 16 24.03*** 29 5.35* 5.18 5.967*
5 23.55*** 17 4.6**** 30 5.75* 5.19 4.767*
6 5.24** 18 20.1*** 5.1 5.833* 5.20 4.667*
7 25.93*** 19 22.6*** 5.2 6.367* 5.21 5.567*
8 5.09** 20 22.58*** 5.3 6.100* 5.22 6.02*
9 23.98*** 21 27.57*** 5.4 6.250* 5.23 6.138*
10 23.89*** 22 22.9*** 5.5 6.167* 5.24 6.087*
11 6.37* 3.1 5.03***** 5.6 6.45* 5.25 6.558*
12 23.68*** 3.2 5.8* 5.7 6.200* 5.26 6.382*
13 5.10** 3.3 5.83* 5.8 5.467 5.27 6.932*
14 6.17**** 3.4 3.4***** 5.9 6.167* 5.28 6.547*
15 5.28**** 4.1 5.467* 5.10 5.900* 5.29 6.26*
1.1 4.95***** 4.2 5.822* 5.11 6.338* 5.30 6.453*
1.2 6.00**** 23 5.57* 5.12 6.998* 5.31 5.7*****
1.3 6.4**** 24 5.9* 5.13 6.983* 5.32 5.7*****
1.4 6.82**** 25 23.82*** 5.14 7.03* 5.33 6.510*
HPLC 조건 *: 하이퍼실(Hypersil) 3 미크론 C 18 BDS 컬럼, 10분 간에 걸쳐 물(+0.1% TFA)중의 10-100% MeCN 구배 용출**: 킹소르브(Kingsorb) 50x4.6mm C18 컬럼, 3 미크론 입자 크기; 유량 3 ml/분; 10 분에 걸쳐 90% 물(+10mM NH4OAc 0.3% HCOOH) 10% MeCN에서 100% MeCN으로의 구배 용출***: 뉴클레오실(Nucleosil) 5 미크론 C18 컬럼, 25cm x 4.6mm, 40분 간에 걸쳐 물(+0.1% TFA)중의 10-100% MeCN 구배 용출****: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) 3 미크론 C18 컬럼; 5 x 0.46 cm, 10분 간에 걸쳐 물 (+0.1% TFA)중의 10-100% MeCN 구배 용출*****: 킹소르브 3 미크론 C18 컬럼, 30 x 4.6mm, 10 분에 걸쳐 물(+0.1% TFA)중 10% MeCN에서 100% MeCN으로의 구배 용출
X1, R9 및 R10이 상기의 의미를 갖고 X2는 화학식 (식 중, R1A 및 R2A는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다)의 2가 기인 화학식 IIA의 화합물은 공지의 기술을 적용하여, 예컨대 하기의 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐 (예, 염소)이고,
R15는 C1-C4알킬 (예, 에틸)이고,
X1, X2, R1A, R2A, R9 및 R10은 화학식 IA에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응 단계 각각은 당업계에 공지된 통상적인 절차, 예컨대 하기의 실시예에서 설명되는 절차 또는 이와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다. 예컨대 단계 (aA)에서, 화학식 XIIA의 화합물을 예컨대 클로로술폰산과 반응시키거나 클로로술폰산에 이어 티오닐 클로라이드와 용이하게 반응시킬 수 있다. 단계 (bA)에서, 화학식 XIA의 화합물을 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매의 존재하에 0℃에서 화학식 XA의 화합물 및 예컨대 트리에틸아민과 반응시킬 수 있다. 단계 (cA)에서, 화학식 IXA의 화합물을 실온에서 아세토니트릴, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 존재하에, 바람직하게 에틸 아세테이트의 존재하에 화학식 VIIIA의 화합물과 반응시킬 수 있다. 바람직하게 과량, 예컨대 10% 과량의 화학식 VIIIA의 화합물을 사용할 수 있다. 단계 (dA)에서, 화학식 VIIA의 화합물을 예컨대 트리플루오로아세트산 및 건조제 (예, 트리메틸 오르토아세테이트)의 존재하에 과량, 예컨대 10% 과량의 화학식 VIA의 화합물과 반응시킬 수 있다. 단계 (eA)의 환원 반응은 예컨대, 용매 (예, 테트라히드로푸란)의 존재하에 10% 탄소상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해 달성될 수 있다. 화학식 IVA의 에스테르의 가수분해 [단계 (fA)]는, NaOH와 같은 염기의 존재하에 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하게 테트라히드로푸란 중에서 달성될 수 있다. 상기 단계 중 몇몇 단계에서 반응물을 반응에 앞서 가온할 수도 있다.
X1, R9 및 R10이 상기의 의미를 갖고 X2는 화학식 (식 중, R11은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬이다)의 2가 기인 화학식 IIA의 화합물은 공지의 기술을 적용하여, 예컨대 하기의 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐 (예, 염소)이고,
R15는 C1-C4알킬 (예, 에틸)이고,
y는 1이면서 M은 1가 금속이거나, y는 1/2이면서 M은 2가 금속이고,
X1, R9, R10 및 R11은 화학식 IA에 대해 정의된 바와 같다.
금속의 예로는 알칼리 금속 (예, 리튬 (Li), 나트륨 (Na) 및 칼륨 (K)), 알칼리 토금속 (예, 마그네슘 (Mg)), 또는 망간 (Mn), 철 (Fe), 아연 (Zn) 또는 은 (Ag)가 포함된다.
X1, R9 및 R10이 상기의 의미를 갖고 X2는 화학식 (식 중, R1A 및 R2A는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다)의 2가 기인 화학식 IIA의 화합물은 공지의 기술을 적용하여, 예컨대 하기의 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐 (예, 염소)이고,
R15는 C1-C4알킬 (예, 에틸)이고,
X1, R1A, R2A, R9 및 R10은 화학식 IA에 대해 정의된 바와 같다.
X1, R9 및 R10이 상기의 의미를 갖고 X2는 화학식 (식 중, R11은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬이다)의 2가 기인 화학식 IIA의 화합물은 공지의 기술을 적용하여, 예컨대 하기의 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐 (예, 염소)이고,
R15는 C1-C4알킬 (예, 에틸)이고,
y는 1이면서 M은 1가 금속이거나, y는 1/2이면서 M은 2가 금속이고,
X1, R9, R10 및 R11은 화학식 IA에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물은 공지의 기술을 적용하여, 예컨대 하기의 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
Hal은 할로겐 (예, 염소)이고,
R15는 C1-C4알킬 (예, 에틸)이고,
R1, R2, R3, R4, m 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
상기 반응 단계 각각은 당업계에서 공지된 통상적인 절차, 예컨대 하기의 실시예에서 설명되는 절차 또는 이와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다. 예컨대 단계 (a)에서, 화학식 XII의 화합물을 예컨대 클로로술폰산과 반응시키거나 클로로술폰산에 이어 티오닐 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 단계 (b)에서, 화학식 XI의 화합물을 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매의 존재하에 0℃에서 화학식 X의 화합물 및 예컨대 트리에틸아민과 반응시킨다. 단계 (c)에서, 화학식 IX의 술폰아미드를 실온에서 아세토니트릴, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매의 존재하에, 바람직하게 에틸 아세테이트의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시킬 수 있다. 바람직하게 과량, 예컨대 10% 과량의 화학식 VIII의 화합물을 사용할 수 있다. 단계 (d)에서, 화학식 VII의 화합물을 예컨대 트리플루오로아세트산 및 건조제 (예, 트리메틸 오르토아세테이트)의 존재하에 과량, 예컨대 10% 과량의 화학식 VI의 화합물과 반응시킬 수 있다. 단계 (e)의 환원 반응은 예컨대, 용매 (예, 테트라히드로푸란)의 존재하에 10% 탄소상 팔라듐 상에서의 수소화에 의해 달성될 수 있다. 화학식 IV의 에스테르의 가수분해 [단계 (f)]는 NaOH와 같은 염기의 존재하에 에탄올, 메탄올, 아세톤 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서, 바람직하게 테트라히드로푸란 중에서 달성될 수 있다. 상기 단계 중 몇몇 단계에서 반응물을 반응에 앞서 가온할 수도 있다.
화학식 IIIA, VB, VIA, VIB, VIC, VID, VIIB, VIIIA, XA, XIB, XIC 및 XIIIB의 출발 화합물은 공지되어 있거나 상응하는 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다. 출발 화합물 III, VI, VIII, X 및 XII는 공지되어 있거나 상응하는 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다.
실시예 S1: {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-카르복시)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논 (화학식 II: R 1 + R 2 + N = 모르폴린-4-일, R 3 + R 4 = 에틸렌, m = 2, n = 0)의 제조
(a) 2 리터들이 플라스크에 이사토산 무수물 (180.3 g) 및 클로로술폰산 (367 mL, 643.9 g)을 충진시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 21 시간동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (80.6 mL, 131.5 g)을 2 시간에 걸쳐 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반하였다. 교반과 함께 얼음 (4.5 kg) 상에 상기 반응 혼합물을 천천히 쏟아부음으로써 반응을 마무리하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 여과하고 여과케이크를 물 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 (40℃, 하우스 진공, 48 시간) 화합물 2를 수득하였다.
(b) 5 리터들이 플라스크에 화합물 2 (270.2 g) 및 아세톤 (2.0 L)을 충진시켰다. 현탁액을 얼음/메탄올 조에서 냉각시키고 아세톤 (700 mL) 중 에틸 이소니페코테이트 (165.7 g) 및 TEA (156.8 g)의 용액을 1.43 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각조를 제거하고 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 회전 증발 (35℃, 하우스 진공)에 의해 휘발성 물질을 제거함으로써 반응을 마무리하였다. 고체를 0.5 N HCl (1763 mL)로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고 여과케이크를 물 (1.0 L)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 (40℃, 하우스 진공, 3 일) 화합물 4를 수득하였다.
(c) 12 리터들이 플라스크에 화합물 4 (342.4 g) 및 EtOAc (3.4 L)를 충진시켰다. EtOAc (340 mL) 중 모르폴린 (85.80 g)의 용액을 주위 온도에서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하였다. 활성탄(35.2 g)을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과시킴으로써 반응을 마무리하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고 여액을 회전 증발시켜 부피를 약 2 L로 감소시켰다. 헵탄 (1.7 L)을 주위 온도에서 2 시간에 걸쳐 첨가하고 결과로서 수득된 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 모액으로 세척하고, 밤새 건조시켜 (40℃, 하우스 진공) 화합물 6을 수득하였다.
(d) 12 리터들이 플라스크에 화합물 6 (324.7 g) 및 EtOAc (4.4 L)를 충진시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 (약 35℃), 상기 혼합물을 가열하였다. 2,2-디페닐 에탄알 (164.7 g), 트리메틸 오르토아세테이트 (100.8 g) 및 TFA (4.35 g)를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3 일동안 교반하였다. 회전 증발기에 의해 EtOAc를 제거함으로써 반응을 마무리하였다. 잔류물을 TBME (3.2 L)로 분쇄하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 여과하고, 여과케이크를 TBME (320 mL)로 세척하고, 건조시켜 (40℃, 하우스 진공, N2 퍼지) 화합물 8을 수득하였다.
(e) 2.5 리터들이 파르 병(Parr bottle)에 화합물 8 (118.8 g) 및 THF (1.2 L)를 충진시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 (약 55℃), 상기 혼합물을 교반과 함께 가열하였다. 탄소상 팔라듐 (10%, 무수물, 10.47 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기 (50 psi) 하에서 주위 온도에서 24 시간동안 진탕하였다. 셀라이트를 통해 상기 혼합물을 여과시킴으로써 반응을 마무리하였다. 회전 증발기에 의해 THF를 제거하였다. 잔류물을 TBME (1.1 L)로 분쇄하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 여과하고, 여과케이크를 TBME (110 mL)로 세척하고 건조시켜 (40℃, 하우스 진공, N2 퍼지) 화합물 9를 수득하였다.
(f) 12 리터들이 플라스크에 화합물 9 (326.8 g), THF (3.3 L) 및 1.0 N NaOH (540 mL)를 충진시켰다. 2-상 용액을 주위 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 회전 증발기를 통해 THF를 제거함으로써 반응을 마무리하였다. 남아있는 수용액 부분에 물 (1.0 L)을 첨가하고, 교반과 함께 1.0 N HCl (600 mL)을 주위 온도에서 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 여과하고, 여과케이크를 물 (1 L)로 세척하고 건조시켜 (40℃, 하우스 진공, N2 퍼지) 표제 화합물을 수득하였다.
화학식 II, IV, V, VII 및 IX의 화합물은 신규하며, 또한 본 발명의 구현양태이기도 하다.
R3A 및 R4A가 함께 에틸렌을 형성하고 m은 2인 화학식 IIA의 화합물에 대한 하기의 표 7의 실시예들은 실시예 S1과 유사하게 제조되었다.
실시예 -NR1AR2A n
II.3 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 0
II.4 피페리딘-1-일 0
II.6 티오모르폴린-4-일 0
II.8 -N(CH3)CH2CH3 0
II.13 2,5-디히드로피롤-1-일 0
II.14 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일 1
II.1.7 4-디플루오로피페리딘-1-일 0
R1 및 R2가 이들이 결합된 N-원자와 함께 모르폴리닐을 형성하고 R4는 H인 화학식 II의 화합물에 대한 하기의 표 8의 실시예들은 실시예 S1과 유사하게 제조되었다.
실시예 R3 m n 실시예 R3 m n
II.23 -CH3 1 1 II.28 벤질 1 1
II.25 벤질 1 0 II.29 -H 2 1
II.26 시클로헥실 1 0 II.30 -CH3 3 1
II.27 -CH3 1 0
본 발명의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 (이후: 제약학적 화합물)은 약리 활성을 가지며 약제로서 유용하다. 특히 제약학적 화합물은 브라디키닌 길항물질 활성을 나타낸다. 특히 제약학적 화합물 (예, 실시예 1 및 2의 화합물)은 인간 B1 브라디키닌 수용체에 활성을 갖는다.
제약학적 화합물의 브라디키닌 수용체 상호작용은, 예컨대 하기의 시험법에 따라 설명된 대로, 인간 브라디키닌 수용체 부위에서 브라디키닌을 대체하는 능력으로 입증된다.
시험 1: 브라디키닌 수용체 결합 분석
인간 브라디키닌 B1 수용체 cDNA의 클로닝: 정상적으로는 브라디키닌 B1 수용체를 발현시키지 않는 손톱개구리(제노퍼스 라에비스, Xenopus Laevis) 난모 세포 중에서의 유전자발현 클로닝에 의해 WI38 인간 태아 폐세포 섬유아세포로부터 인간 브라디키닌 B1 수용체를 클로닝하였다. 박테리오파지 람다 ZAP 발현에서 cDNA 라이브러리를 만들고 풀 1 개 당 대략 10,000 개의 클론을 갖는 풀 중에서 성장시켰다. 이들 풀로부터 박테리오파지 DNA를 제조하고, T3 RNA 중합효소로 카피 RNA를 합성하고, 페놀 추출 및 침전 후에, RNA를 손톱개구리 난모세포 내로 주입하고, 3 일동안 그대로 두어 발현시켰다. 그 다음, 브라디키닌 수용체에 결합될 수 있는 Gq/G11 유형의 내생적 이형삼량체성 GTP 결합 단백질에 의해 활성화될 수 있는 내생적 염화물 채널에서의 응답을 위해, 이전극 전압 클램프를 사용하여 전기생리학적으로 난모세포를 분석하였다. 단일 클론이 단리될 때까지 양성 풀을 더 작은 몇 개의 풀로 쪼개고 분석하는 몇 개의 단계에 의해 양성 풀로부터 양성 클론을 단리하였다. 이 cDNA을 서열화하고 pcDNA3 (클론테크(Clontech))로 서브클로닝하여(subclone) 인간 브라디키닌 B1 수용체를 발현하는 세포주를 발생시키는데 사용하였다.
HEK 세포의 제조: 인간 브라디키닌 B1 수용체 cDNA를 pcDNA3 (HB1-pcDNA3)의 Kpn1 및 Not1 부위 내로 서브클로닝하고, 성장시키고, 인산칼슘법을 사용하여 인간 태아 신장의 섬유아세포주인 HEK 293 내로 이입(transfection)시켰다. 37℃에서 5% CO2를 갖는 습윤 대기 중에서, 2 mM L-글루타민, 100 단위/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 1% 비필수 아미노산 및 10% 미오클론(myoclone) 태아 송아지 혈장 (GIBCO)이 보충된 얼의 염(Earle's Salts)을 갖는 최소 필수 배지 (GIBCO) 중에서 세포를 성장시켰다.
상기 293Hek 세포를, 이입하기 전날 1:2로 분할하였다. 대략 50% 융합 세포를 갖는 하나의 175 cm2 플라스크를, 인산칼슘 침전 이입법을 사용하여, 대략 30 μg/mL HB1-pcDNA3 DNA로 이입시켰다. 과도성장을 방지하기 위해, 이입한 지 2 일이 지난 후 이입된 세포의 플라스크를 1:3으로 분할하였다. 그 다음 날 상기 세포를 1:5로 분할하고 700 μg/mL G418 중에서의 선택을 시작하였다. 선택 배지는 3-4일 간격으로 바꿔주었다. 이입된 세포에서 뚜렷한 G418 내성 콜로니가 보여지는 때인, 이입된 지 대략 4 주째 될 때, 한계희석법에 의해 상기 세포를 클로닝하고 [3H]desArg10-칼리딘의 결합에 대해 분석하였다. 더 이상의 용도를 위해 가장 고도로 결합된 클론을 선택하였다. 세포가 과도성장하지 않도록 하고 성장 배지 중에서 G418이 유지되도록 하기 위해 주의를 기울여야 한다.
인간 브라디키닌 B1 수용체를 발현하는 상기 HEK 293 세포를, 막을 만드는데 사용하였다. 폴리트론(Polytron) 균질화기에서 30 초간 10,000 rpm에서 50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA (pH 7.4) 중에서 세포를 균질화하였다. 이후의 모든 조작은 4℃에서 수행하였다. 결과로서 수득된 현탁액을 28,000 x g에서 30 분간 원심분리하였다. 펠릿을 트리스-HCl (50 mM, pH 7.4) 중에서 재현탁시키고 재원심분리시킴으로써 펠릿을 추가로 2 회 더 세척하였다. 5% 글리세롤을 함유하는 트리스-HCl (50 mM, pH 7.4) 중에 최종 펠릿을 재현탁시키고, 500 μL 분취량씩 드라이 아이스 상에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
결합 분석에서 사용하기 위해, 막을 녹이고, 균질화하고, 1 mM 1-10 페난트롤린 및 0.14 g/L 바시트라신을 함유하는 생리학적 결합 완충액 (10 mM HEPES, HBSS {137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.3 mM CaCl2, 0.4 mM KH2PO4, 0.3 mM NaHPO4, 0.5 mM MgCl2, 0.4 mM MgSO4, 5.6 mM 글루코오스, pH 7.4})으로 희석하였다. 결합 분석은, 0.5 mL의 최종 부피를 함유하는 1.2 mL 폴리프로필렌 분석 튜브 (96 개의 깊은 웰 블록 또는 개별적인 마이크로닉스 튜브 내에 합체됨) 중에서 수행되었다. 분석 조성은, 생리학적 결합 완충액 중 막 현탁액 425 μL (튜브 1 개 당 대략 20 μg 단백질), [3H]desArg10-칼리딘 (비활성 95 Ci/mMol; 6.0±0.5 nM) 50 μL, DMSO, 또는 라벨링되지 않은 desArg10-칼리딘 (20 μM) 또는 DMSO 중에서 만들어진 상이한 농도의 제약학적 화합물 중 하나 25 μL이다. 브라디키닌 B1 수용체에의 특이적 결합은 전체 결합된 튜브에서 발견된 것과 비-특이적 결합 튜브에서 발견된 것 사이의 차이로 정의된다. 막의 첨가와 함께 반응이 개시되고 4℃에서 60 분간 배양하였다. 캔버라 팩커드 유니필터(Canberra Packard Unifilter)-96 GF/B 여과판 (실온에서 2 내지 3 시간동안 0.6% 폴리에틸렌-이민 중에 미리 침지시켰던 여과판)을 통해 분석 혼합물을 재빨리 여과시킴으로써 반응을 종결하였다. 1 mL 분취량의 빙냉 세척 완충액으로 필터를 4 회 세척하였다. 상기 필터에 마이크로신틸런트(microscintillant)-40 액상 섬광제를 첨가하고, 캔버라 팩커드 탑카운트 섬광계측기에서, 결합된 방사능을 측정하였다. 결합 매개 변수는, 마이크로칼TM 오리진(MicrocalTM Origin)에서 로지스틱 모델을 사용하여, 3 또는 4 개의 데이터 세트를 동시에 만족시키는 비-선형 반복 곡선으로부터 유도된다.
Ki 수치는 펩티드 길항물질 desArg10HOE [(D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]desArg9 브라디키닌) = (D-아르기닌-[히드록시프롤린3, 티에니아민 5, D-테트라히드록시퀴놀린-3-카르복실산7, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산8]des아르기닌9 브라디키닌)]에 대해서는 0.063 μM이고 제약학적 화합물에 대해서는 0.5 nM 내지 2 μM의 범위에 있다.
특히 진통제로서의 활성은 표준 시험법, 예컨대 하기의 시험에서 기술된 방법에 따라 입증될 수 있다.
시험 II: 원숭이에서의 열적 항-침해수용 시험(온수 꼬리-움츠림)
100 μL 염수 중 2 mg의 투여량의 카라게난을 성장한 붉은 털 원숭이(마카카 물라타, Macaca mulatta) 꼬리의 말단에서 1 내지 4 cm 위치로 피하 주사하고, 이어서 100 μL 부형제 (증류수 중 0.5% 메틸셀룰로오스) 중의 제약학적 화합물 또는 부형제를 상기 동물에게 투여하였다.
상기 동물을 속박 의자에 앉히고 털을 깎은 꼬리의 아래 부분 (대략 15 cm)을 42, 46, 및 50℃의 온도로 유지되는 온수 내에 침지시켰다. 꼬리-움츠림 잠복 시간을 전산화된 타이머에 의해 손으로 기록하였다. 원숭이가 꼬리를 움츠리지 않는 시간까지를 최대 차단 잠복 시간 (20초)으로 기록하였다. 단일 투여 방법은 모든 시험 과정에서 사용되었다. 각 실험 과정은 각 온도에서 대조군 측정과 함께 시작하였다. 차후의 꼬리 움츠림 잠복 시간은 각 실험 조건에 기초하여 측정하였다. 피실험체에 대해 순서를 달리하여, 시험 사이에 대략 1 내지 2 분의 시간 간격을 두고, 3 가지 온도에서 시험을 1 내지 2 회 실시하였다. 실험 과정은 1 주일에 한 번 실시하였다.
상기 시험에서, 제약학적 화합물은 0.01 μ몰/kg 내지 1 m몰/kg 범위의 투여량에서 카라게난-유발 통각과민을 예방 또는 복귀시키는데 효능이 있었다.
따라서 제약학적 화합물은 브라디키닌 B1 수용체 길항물질로서, 예컨대 B1 수용체 활성화가 역할을 하거나 관계된 질병 및 증상의 치료에서 유용하다. 이러한 증상으로는 특히 동통, 예컨대 골 및 관절 동통 (골관절염), 암 동통, 근막 동통 (근육 상해, 섬유근통) 및 수술기주위 동통 (일반적인 수술, 여성생식계 수술)이 포함된다.
제약학적 화합물은 만성적인 동통, 특히 염증성 동통, 예컨대 만성 염증성 동통, 예컨대 염증성 기도 질환 (예, COPD)과 같은 염증성 질환, 또는 천식, 비염, 염증성 장 질환, 방광염, 예컨대 간질성(interstitial) 방광염, 췌장염, 포도막염, 염증성 피부 장애 및 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
그러므로 제약학적 화합물은, 예컨대 각종 발생 경로 또는 병인으로 인한 동통의 치료를 위한 브라디키닌 BK1 수용체 길항물질로서, 그리고 염증성 반응, 질병 또는 증상의 치료뿐만 아니라 브라디키닌에 의해 매개되는 알레르기 반응의 치료를 위한 항-염증제 및(또는) 항-부종제로서 유용하다. 이들의 진통/항-염증성 프로파일에 대해, 이들은 염증성 동통의 치료, 통각과민의 치료, 특히 중증 만성 동통의 치료를 위해 유용하다. 이들은, 예를들어 외과적 개입에 이어지는 외상(예컨대, 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상)의 결과로서 일어나는 동통, 염증 및(또는) 부종의 치료를 위해서 (예, 수술후 진통제로서) 뿐만 아니라, 다양한 발생 경로의 염증성 동통의 치료를 위해, 예컨대 골 관절염, 류머티스성 관절염, 및 류머티즘 질환, 건초염 및 통풍의 치료를 위해서도 유용하다. 이들은 또한, 예컨대 후두염, 월경 또는 암과 관련된 동통의 치료를 위한 진통제로서도 적합하다. 항-염증제/항-부종제로서, 이들은 또한 예를들어 염증성 피부 장애 (예, 건선 및 습진)의 치료를 위해서도 유용하다.
브라디키닌 BK1 수용체 길항물질로서의 제약학적 화합물은 또한 예컨대 위장관 또는 자궁의 경련의 치료를 위해 (예, 크론병, 궤양성 대장염 또는 췌장염의 치료에서), 평활근 이완제로서도 유용하다.
제약학적 화합물은, 기도 반응성항진의 치료제, 및 기도 질환, 특히 천식과 관련된 염증 발생의 치료제로서 특히 유용하다. 게다가, 제약학적 화합물은 예컨대 천식에서 기도 반응성항진을 조절, 제한 또는 반전시키는데 사용될 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 및 특히 외인성 천식 둘 다를 포함한 모든 유형 또는 발생 경로의 천식이 포함된다. 그러므로 제약학적 화합물은, 아토피성 (즉, IgE-매개) 또는 비-아토피성의 알레르기성 천식뿐만 아니라, 예를 들어 운동에 의해 유발된 천식, 직업성 천식, 세균 감염에 이어 유발된 천식, 다른 비-알레르기성 천식 및 "천명-유아 증후군(wheezy-infant syndrome)"의 치료를 위해 유용하다.
천식 치료에서의 효능은 징후를 나타내는 발병 (예컨대 급성 천식성 또는 기관지수축성 발병)의 빈도 또는 경중의 감소에 의해, 그리고 징후에 대한 다른 치료, 예컨대 항-염증제 (예, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장 제제 (예, β2 아드레날린 작용성) 치료에 대한 필요의 감소에 의해 입증된다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예컨대 알루미늄침착증, 탄분침착증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초분폐증, 및 특히 면폐증을 포함하는, 모든 유형 또는 발생 경로의 진폐증 (반복된 먼지 흡입에 빈번하게 동반되는 폐의 염증성, 일반적으로 직업적인 질병)이 더 포함된다.
제약학적 화합물이 사용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 및 기관지염이 포함된다. 제약학적 화합물은 또한 알레르기성 및 혈관운동신경성 비염의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
또한 제약학적 화합물은, 앞서 언급한 것 외에, 패혈증성 쇼크의 치료에서, 예컨대 항-혈액량감소 및(또는) 항-저혈압 제제로서, 염증성 장질환, 뇌부종, 두통, 편두통 및 염증성 피부 질환, 예컨대 습진 및 건선, 및 내장의 염증성 장애, 예컨대 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 방광염 (예, 간질성 방광염), 신염, 포도막염의 치료에서 사용되도록 지시하고 있다.
상기의 지적에 대해, 제약학적 화합물의 적합한 투여량은 물론, 예컨대 사용된 특정 제약학적 화합물의 상대적인 효능뿐만 아니라 숙주, 투여 방식 및 치료될 증상의 성질 및 경중에 따라 다를 것이다. 예컨대, 필요한 활성제의 양은, 혈장내에서 특정한 활성제의 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는가를 측정하는, 공지된 시험관내 및 생체내 기술을 기초로 하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 동물에서의 만족할만한 결과는 경구로 하루에 약 0.01 내지 약 20.0 mg/kg 투여함으로써 얻어지는 것으로 지적되어 있다. 사람에서, 지시된 1일 투여량은 경구로 약 0.7 내지 약 1400 mg/kg, 예컨대 약 50 내지 200 mg (70 kg 남자)의 범위에 있으며, 한 번에 또는 하루에 4 회 이하로 나눈 투여량으로 또는 서방성 제형으로 편리하게 투여된다. 따라서 경구 투여 형태는, 이를 위한 적합한 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 약 1.75 또는 2.0 내지 약 700 또는 1400 mg의 제약학적 화합물을 적합하게 포함한다.
대안적으로, 제약학적 화합물은 예컨대 상기에서 기술된 피부 증상의 치료를 위해 예컨대 크림, 겔 등의 형태로 국소적으로 투여되거나, 또는 예컨대 천식의 치료를 위해 예컨대 건조 분말 형태로의 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제약학적 화합물을 포함하는 조성물을 위한 예로는 예컨대 고체 분산물, 수용액 (예, 용매화제 (예, 시클로덱스트린)를 함유하는 수용액), 미소유화물 및 현탁액 (예, 0.1 내지 1% (예, 0.5%) 범위의 수성 메틸 셀룰로오스 중에서의 화학식 IA의 화합물의 미분화된 염화수소 염)이 포함된다. 상기 조성물은 적합한 완충액 (예, 말산)에 의해, 예를들어 3.5 내지 9.5 범위의 pH, 예컨대 pH 4.5로 완충될 수 있다.
제약학적 화합물은 또한 연구 화학 약품으로서도 유용하다.
앞서 언급한 것에 따라 본 발명은 또한,
(1) 브라디키닌 BK1 수용체 길항물질로서의 용도를 위한 제약학적 화합물, 예컨대 상기 설명된 특정한 임의의 징후에서의 용도를 위한 제약학적 화합물;
(2) 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 활성 성분으로서 상기 (1)의 제약학적 화합물을 포함하는 제약 조성물;
(2') 화학식 IA의 화합물 및 담체를 포함하는, 브라디키닌 B1 수용체 활성화가 역할을 하거나 관계된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물;
(3) (1)의 제약학적 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서의 상기 설명된 특정한 임의의 징후의 치료 방법;
(3') 화학식 IA의 화합물을 치료 유효량으로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 브라디키닌 B1 수용체 활성화가 역할을 하거나 관계된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방 방법;
(4) 브라디키닌 B1 수용체 활성화가 역할을 하거나 관계된 질병 또는 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 IA의 화합물의 용도;
(5) 상기 (1)의 화합물의 제조 방법.
본 발명에 따른 용도를 위해 바람직한 제약학적 화합물은 실시예 1 및 2의 화합물이다.
본 발명은 신규 술포닐 아민 유도체, 이의 제조 방법, 이의 약제로서의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 첫 번째 측면에서 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R5A는 -XA-R6A 또는 -N(R7A)R8A이고 (식 중, XA 는 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R6A는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3 -C4알키닐, C1-C4(알콕시알킬), C1-C4(카르복시알킬), C5-C7헤테로시클릭기 또는 페닐-C1-C4알킬이고, R7A는 아미노-C2-C4알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C5알킬)아미노-C2-C5알킬이고, R8A 는 H, C1-C4알킬이거나 또는 R7A에 대해 주어진 의미를 갖는다);
X1은 하기 화학식 IA'의 2가 기이고;
X2는 하기 화학식 IA''의 2가 기이고;
R9 및 R10은 독립적으로 페닐 또는 피리딘 고리이다.
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
X3은 CH 또는 N이고,
(a) X4는 직접 결합이고, R3A와 R4A는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이거나,
(b) X4는 직접 결합이고, R3A는 H, C1-C4알킬, C3-C 6시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C7-C10아랄킬 또는 C6-C9헤테로아랄킬이고, R4A는 H이며, m은 1 또는 2 또는 3이거나,
(c) X4는 -CH(R12)-이고, R3A는 H이고, R4A는 R12와 함께 프로필렌을 형성하고, m은 1이거나, 에틸렌을 형성하고, m은 2이다.
상기 식에서,
X3은 CH 또는 N이고,
R11은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -NR1A R2A (식 중, R1A와 R2A는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다)이다.
상기에서 정의된 화합물은 자신의 구조 내에 치환기, 예컨대 적합한 페닐 고리 또는 알킬렌 부분 치환기를 포함할 수 있으며, 예를들어 R9 또는 R10의 의미에서의 페닐 및 피리딘은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있으며; R3A의 의미에서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C3-C6시클로알킬 또는 아릴로 치환될 수 있으며; 아랄킬은 치환되지 않거나 할로겐, 메톡시, 니트로, 또는 치환되지 않거나 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-C4알킬로 치환될 수 있으며; 헤테로아랄킬은 치환되지 않거나 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 상기 정의된 아미노카르보닐 또는 아미드기들의 아미노 잔기는 임의의 적합한 아미노기들 (예, 시클릭 또는 지방족)이거나 또다른 치환기들을 더 포함할 수 있다.
더욱 더 구체적으로, 본 발명은 2-(2,2-디페닐에틸아미노)-5-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-술포닐)-벤조산 아미드 또는 -5-(아미노카르보닐-C2-C4알킬렌아미노술포닐)-벤조산 아미드, 또는 그의 염을 제공한다.
본 발명에 따라 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염이다.
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
(a) R3 및 R4는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이거나,
(b) R3은 H, C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬 또는 페닐-C 1-C4알킬이고, R4는 H이고, m은 1 또는 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이고;
R5는 -X-R6 또는 -N(R7)R8 (이때, X는 이고, R6는 C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, C1-C4(알콕시알킬), C1-C4 (카르복시알킬), C5-C7헤테로시클릭기 또는 페닐-C1-C4알킬이고, R7은 아미노-C2-C4알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C5알킬)아미노-C2-C5알킬이고,
R8은 H, C1-C4알킬 또는 R7에 대해 주어진 의미를 갖는다)이다.
화학식 IA 또는 I의 화합물에서 알킬기 및 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬기는 직쇄가 적합하다.
헤테로시클릭기는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 하나 이상의 부가적인 헤테로시클릭 원자 (예, 산소 또는 황)를 함유할 수 있다. 그 예로는 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 3,6-디히드로-2.H.피리딘-1-일, 티오모르폴린-1-일, 피롤린-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일, 2,5-디히드로피롤-1-일 및 4-디플루오로피페리딘-1-일이 포함되며, 이들은 치환되지 않거나 하나 또는 두 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태 또는 염 형태 (예, 산 부가 염 형태)로 존재한다. 본 발명은 화학식 IA 또는 I의 화합물을 염 형태 (예, 트리플루오로아세테이트 또는 염화수소 염)로서뿐만 아니라 유리 형태로서 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 제약학적 용도를 위해 적합한 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 특히 염화수소 염이 포함된다.
화학식 IA에서 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합에서 하기의 의미가 바람직하다.
(a') R5A는 치환되지 않은 피페라지닐, 또는 메틸, 에틸, 벤질, 2-피리디닐, 메톡시에틸, 카르복시메틸 또는 -CH2CHCH2로 치환된 피페라지닐, 또는 메틸로 치환된 피페리딘이고;
(a'') R5A는 N(R7A)R8A (식 중, R7A는 아미노프로필, 아미노부틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 디부틸아미노에틸, 디메틸아미노부틸 또는 디메틸아미노펜틸이고; R8A는 H, 메틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 디메틸아미노프로필 또는 디메틸아미노부틸이다)이고;
(b') X1은 -(CH2)n-CH(R4A)-(CH2)2-N(R 3A)- (식 중, n은 0 또는 1이고, R3A 및 R4A는 함께 에틸렌을 형성한다)이고;
(b'') X1은 -CH(R4A)-(CH2)m-CH(R12)-NH- (식 중, m은 1 또는 2이고, R4A 및 R12는 함께 프로필렌 또는 에틸렌을 형성한다)이고;
(b''') X1은 -(CH2)n-CH2-(CH2)m-N(R 3A)- (식 중, n은 0 또는 1이고, m은 1 또는 2 또는 3이고, R3A는 H, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, 플루오로에틸, 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 시클로부틸메틸, -CH(CH3)C6H5, 시클로헥실, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 벤질, 메틸벤질, 플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 피리디닐메틸, 메틸이속사졸릴메틸, 메틸티아졸릴메틸 또는 티오펜메틸이고;
(c') X2는 화학식 IA''의 2가 기 (식 중, X3은 CH이고 R11은 메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N(CH3)CH2CH3, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피롤릴 또는 디플루오로피페리디닐이다)이고;
(c'') X2는 화학식 IA''의 2가 기 (식 중, X3은 N이고 R11은 모르폴리닐이다)이고;
(d) R9 및 R10은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 페닐이고;
(d'') R9는 페닐이고 R10은 피리딘이다.
화학식 I에서 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합에서 하기의 의미가 바람직하다.
(a1) R1 및 R2는 독립적으로 메틸 또는 에틸이다.
(a2) R1 및 R2는 이들이 결합된 N-원자와 함께 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 3,6-디히드로-2.H.피리딘-1-일, 티오모르폴린-1-일 또는 피롤린-1-일을 형성한다.
(b1) R3 및 R4는 함께 에틸렌을 형성하고 m은 2이다.
(b2) R3는 H, 메틸, 시클로헥실 또는 벤질이고; R4는 H이고; m은 1 또는 2 또는 3, 특히 1이다.
(c) n은 0 또는 1이다.
(d1) R5는 -X-R6 (식 중, R6는 C1-C4알킬 (예, 메틸, 에틸 또는 이소프로필), 3-프로페닐, 메톡시에틸, 카르복시메틸, 2-피리딜 또는 벤질이고, X는 상기 정의된 바와 같다)이다.
(d2) R5는 -N(R7)R8 (식 중, R7은 아미노프로필, 아미노부틸, 디프로필아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 디에틸아미노프로필 또는 디메틸아미노펜틸이고; R8은 H, 메틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 디메틸아미노프로필 또는 디메틸아미노부틸이다.
앞서 언급한 것 이외에, 본 발명은 또한 화학식 IA의 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 하기 화학식 IIA의 화합물을 아민 (예, 하기 화학식 IIIA의 화합물)과 반응시키고, 수득된 화합물 (예, 화학식 IA의 화합물)을 유리 형태 또는 염 형태 (예, 산 부가 염 형태)로 회수하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
X1, X2, R9 및 R10은 화학식 IA에서 주어진 대로의 의미를 갖는다.
H-R5A
상기 식에서,
R5A는 화학식 IA에 대해 주어진 의미를 갖는다.
또한 본 발명은 2-(2,2-디페닐에틸아미노)-5-(4-아미노카르보닐-피페리딘-1-술포닐)-벤조산 아미드 또는 -5-(아미노카르보닐-C2-4알킬렌 아미노술포닐)-벤조산 아미드, 예컨대 상기에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염의 제조 방법을 제공하며, 이때 이 방법은 2-(2,2-디페닐에틸아미노)-5-(4-카르복시-피페리딘-1-술포닐)-벤조산 아미드 또는 -5-(카르복시-C2-4알킬렌 아미노술포닐)-벤조산 아미드, 예컨대 하기 화학식 II의 화합물을 아민 (예, 하기 화학식 III의 아민)과 반응시키고, 수득된 화합물 (예, 화학식 I의 화합물)을 유리 형태 또는 염 형태 (예, 산 부가 염 형태)로 회수하는 것을 포함한다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, m 및 n은 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖는다.
H-R5
상기 식에서,
R5는 화학식 I에 대해 주어진 의미를 갖는다.
반응은 표준 절차에 따라, 예컨대 먼저 주위 온도에서 불활성 용매 (예, CH2Cl2) 중에서 예컨대 티오닐 클로라이드 및 촉매량의 DMF를 사용한 산 염화물 형성 단계, 및 이에 이어 예컨대 -10℃의 온도에서 아민과 예컨대 TEA와의 혼합물에 산 염화물을 첨가하는 것을 포함하는 결합 단계에 의해 수행될 수 있다. 수용액으로 반응을 마무리하고 이어서 예컨대 에틸 아세테이트로부터 침전에 의해 유리 염기를 수득한다. 염 형태는 당업자들에게 공지된 표준 절차에 의해 제조된다.
실시예에서 하기의 약어가 사용된다: DMF: 디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; EDTA: 에틸렌디아민-테트라아세트산; EtOAc: 에틸아세테이트; IPA: 이소프로판올; RT: 실온; TBME: t-부틸 메틸 에테르; TBTU: (O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 IA의 화합물 및 이의 염.
    <화학식 IA>
    상기 식에서,
    R5A는 -XA-R6A 또는 -N(R7A)R8A이고(식 중, XA 는 피페리디닐렌 또는 피페라지닐렌이고, R6A는 H, C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3 -C4알키닐, C1-C4(알콕시알킬), C1-C4(카르복시알킬), C5-C7헤테로시클릭기 또는 페닐-C1-C4알킬이고, R7A는 아미노-C2-C4알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C5알킬)아미노-C2-C5알킬이고, R8A 는 H, C1-C4알킬이거나 또는 R7A에 대해 주어진 의미를 갖는다);
    X1은 하기 화학식 IA'의 2가 기이고;
    X2는 하기 화학식 IA''의 2가 기이고;
    R9 및 R10은 독립적으로 페닐 또는 피리딘 고리이다.
    <화학식 IA'>
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고,
    X3은 CH 또는 N이고,
    (a) X4는 직접 결합이고, R3A와 R4A는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이거나,
    (b) X4는 직접 결합이고, R3A는 H, C1-C4알킬, C3-C 6시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C7-C10아랄킬 또는 C6-C9헤테로아랄킬이고, R4A는 H이며, m은 1 또는 2 또는 3이거나,
    (c) X4는 -CH(R12)-이고, R3A는 H이고, R4A는 R12와 함께 프로필렌을 형성하고, m은 1이거나, 에틸렌을 형성하고, m은 2이다.
    <화학식 IA''>
    상기 식에서,
    X3은 CH 또는 N이고,
    R11은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 또는 -NR1A R2A (식 중, R1A와 R2A는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다)이다.
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-C4알킬이거나, 이들이 결합된 N-원자와 함께 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    (a) R3 및 R4는 함께 에틸렌을 형성하고, m은 2이거나,
    (b) R3은 H, C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬 또는 페닐-C 1-C4알킬이고, R4는 H이고, m은 1 또는 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R5는 -X-R6 또는 -N(R7)R8 (식 중, X는 이고, R6는 C1-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C4알키닐, C1-C4(알콕시알킬), C1-C 4(카르복시알킬), C5-C7헤테로시클릭기 또는 페닐-C1-C4알킬이고, R7은 아미노-C2-C4알킬 또는 모노- 또는 디-(C1-C5알킬)아미노-C2-C5알킬이고,
    R8은 H, C1-C4알킬 또는 R7에 대해 주어진 의미를 갖는다)이다.
  4. 제1항에 있어서, {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논, 또는 {2-(2,2-디페닐-에틸아미노)-5-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-모르폴린-4-일-메타논인 화합물.
  5. 하기 화학식 IIA의 화합물을 아민과 반응시키고, 수득된 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IIA>
    상기 식에서,
    X1, X2, R9 및 R10은 제1항에 따른 의미를 갖는다.
  6. 하기 화학식 II의 화합물을 아민과 반응시키고, 수득된 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제3항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제3항에 따른 의미를 갖는다.
  7. 하기의 반응식 5로 개략적으로 나타낸 단계를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <반응식 5>
    상기 식에서,
    Hal은 할로겐이고,
    R15는 C1-C4알킬이고,
    R1, R2, R3, R4, m 및 n은 제3항에서 정의된 바와 같다.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 따른 화합물 및 담체를 포함하는, 동통, 염증성 질환, 천식, 염증성 장 질환, 방광염, 췌장염, 포도막염, 염증성 피부 장애, 류마티스성 관절염, 위장관 또는 자궁의 경련, 진폐증, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환, 기관지염, 알레르기성 또는 혈관운동신경성 비염 및 패혈증성 쇼크로 이루어진 군에서 선택되며 브라디키닌 B1 수용체 활성화가 역할을 하거나 관계되는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
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