PT1389183E - Derivados de sulfonamida - Google Patents

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PT1389183E
PT1389183E PT02742997T PT02742997T PT1389183E PT 1389183 E PT1389183 E PT 1389183E PT 02742997 T PT02742997 T PT 02742997T PT 02742997 T PT02742997 T PT 02742997T PT 1389183 E PT1389183 E PT 1389183E
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Timothy John Ritchie
Terance William Hart
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1389183 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE SULFONAMIDA" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de sulfonamida, com processos para a sua produção, com a sua utilização com produtos farmacêuticos e com composições farmacêuticas que os contenham. A WO 00/75107 relaciona-se com derivados sulfo-nilamina que são antagonistas do receptor de bradiquinina. A US 6 015 812 relaciona-se com derivados de ácido N-(arilsulfonil) amino possuindo afinidade para os receptores de bradiquinina.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona, num primeiro aspecto, um composto de fórmula I
O) em que R1 é indan-5-ilo R2 é hidrogénio, halogénio, Ci-C4 alquilo ou Ci-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccio-nados entre OH, C(0)0H, halogénio, Ci-C4 alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidinilo. 2 ΡΕ1389183 R3 é hidrogénio, halogénio ou C1-C4 alquilo; R4 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; R5 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; R6 é CH2OH; tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; C(0)0H; C(0)NH2 ou ZNH (CH2) nCHR7R8, em que Z é -C(0)- ou -CH2- e n é zero, 1, 2, 3 ou 4; R7 é C1-C4 alquilo não substituído, C1-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidinilo. C(0)0H, C(0)0Ci-C4 alquilo; R8 é hidrogénio, C1-C4 alquilo não substituído, C1-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidinilo, C5-C10 arilo ou heteroCs-Cio arilo ou Ci-C4alquilCs-Cio arilo ou Ci-C4alquil-heteroCs-Cio arilo, hetero C5-C10 arilo não substituído ou substituído, compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S, e "substituído" significando substituído por um ou mais substituintes seleccionados de OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidinilo. E m é 2, 3 ou 4; em forma livre ou na forma de um sal.
Devido ao(s) átomo(s) assimétrico(s) de carbono presentes nos compostos de fórmula I e seus sais, os compostos podem existir em forma opticamente activa ou sob a forma de misturas de isómeros ópticos, e.g., na forma de misturas racémicas. Todos os isómeros ópticos e suas 3 ΡΕ1389183 misturas, incluindo as misturas racémicas, são parte de presente invenção. C1-C4 alquilo, C5-C10 arilo ou heteroCs-Cio arilo, quando um ou mais substituintes são substituídos por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidi-nilo. Por exemplo, Ci-C4alquilo pode ser substituído por OH, C(0)0H, Ci-C4alcoxi, Ci-C4alquilo, benzilo, piridinilo e pirimidinilo; fenilo pode ser substituído por um ou mais halogénio, Ci-C4alquilo ou Ci-Cgalcoxi; benzilo pode ser substituído por um ou mais halogénio ou C1-C6 alcoxi.
Os compostos da invenção podem existir na forma livre ou sob a forma de sal, e.g., sais de adição com, e.g., ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, ou sais obtidos, quando possuem um grupo carboxilo, com uma base, por exemplo, sais alcalinos como os sais de sódio, potássio ou de amónio, substituído ou não substituído. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para utilização farmacêutica, de acordo com a presente invenção incluem, em particular, o sal cloridrato e o sal sódico.
Na fórmula I, são preferidos os significados que se seguem, independentemente, colectivamente ou em qualquer combinação ou sub-combinação: 4 ΡΕ1389183 (a) R2 é hidrogénio, Cl, Br, metilo ou trifluoro- metilo; (b) R3 é Cl ou Br; (c) R4 é hidrogénio ou metilo; (d) R5 é hidrogénio ou metilo; (e) R6 é CH2OH, C (0)NH2, tetrazol-5-il, C(0)0H ou ZNH(CH2)nCHR8R9, em que Z é -C (0) - ou -CH2-; (f) n é zero ou 1; (g) R7 é C (0) OH ou CH2C(0)0H; (h) R8 é fenilo, benzilo, 4,5-dimetoxifenilo, 2-clorobenzilo, 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxi-benzilo, CH2-benzilo, CH2-piridin-3-ilo ou CH2-pirimidin-3-ilo; e (i) m é 2 .
Um grupo preferido são os compostos em que R1 é indan-5-ilo; R2 é Cl; R3 é Cl ou Br; R4 é hidrogénio; R5 é hidrogénio; R6 é C(0)0H ou C (0) NH (CH2) nCHR7R8, em que n é zero ou 1, R7 é C(0)0H ou CH2C(0)0H; e R8 é fenilo, benzilo, 4,5-dimetoxifenilo, 2-clorobenzilo; 2-metoxibenzilo, 3-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, CH2-benzilo ou CH2-pirimi-din-2-ilo e m é 2.
Além do anterior, a presente invenção também proporciona um processo para produção de um composto de fórmula I e dos seus sais, compreendendo:
(a) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é C(0)0H, desprotecção de um composto de fórmula II ΡΕ1389183 5 R* {») R3 R-0-{CH2)m g V-λ 'n—s—y R90C(0)CHRS o em que R1, R2, R3, R4, R5 e m são como definido acima e R9 é Ci-C4alquilo; ou
(b) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é C(0)NH2 ou ZNH (CH2) nCHR7R8, em que Z é -C (0) - e n, R7 e R8 são como definido acima, fazer reagir um composto de fórmula I em que R6 é C(0)0H, com NH3 ou um composto de fórmula III HNH(CH2)nCHR7R8 (III) em que n, R7 e R8 são como definido acima, e, opcionalmente, derivando adicionalmente o composto resultante; ou
(c) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é CH20H; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il e 1,2,3-triazol-5-il ou ZNH (CH2) nCHR7R8 em que Z é -CH2- e n, R7 e R8 são como definido acima, reacção de um composto de fórmula IV
em que R1, R2, R3 e R4 são como definido acima (V) (V) 6 ΡΕ1389183
com um composto de fórmula V R? ,Ha!
em que R5 é como definido acima, R6 é CH2OH, tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il e 1,2,3-triazol-5-il ou ZNH(CH2) nCHR7R8 em que Z é -CH2- e n, R7 e R8 são como definido acima e Hal é halogénio; e recuperação do composto de fórmula I assim obtido, na forma livre ou sob a forma de sal.
Opcionalmente, pode ser utilizado um composto de fórmula (III), (V) ou (VI) na forma protegida dos processos (b) , (c) ou (d) , desprotegendo-se o composto resultante depois da reacção.
Os compostos de fórmula II são novos e também são parte da invenção. Podem ser preparados, e.g., por reacção de um composto de fórmula IV em que R1, R2, R3, R4 e m são como definido acima, com um composto de fórmula VI R90(0)Cv ,Hal CH (VI) li*
K em que R5 e R9 são como definido acima e Hal é halogénio. A reacção pode ser efectuada de acordo com 7 ΡΕ1389183 procedimentos vulgares, por exemplo, como ilustrado para os processos (a) e (b) no exemplo 1.
Os compostos de partida de fórmula IV, V e VI são conhecidos ou podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes conhecidos.
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuti-camente aceitáveis (daqui em diante: agentes da invenção) possuem actividade farmacológica e são úteis como farmacêuticos. Em particular, os agentes da invenção, e.g., os compostos dos exemplos 1-35, são activos no receptor Bi da bradiquinina humana. A interacção dos agentes da invenção com o receptor de bradiquinina é demonstrada pela capacidade para deslocar a desArg10kallidin nos locais dos receptores Bi da bradiquinina humana, e.g., como demonstrado de acordo com os métodos de teste que se seguem.
Teste I: Ensaio de ligação ao receptor de bradiquinina
Cultivam-se células WI-38 em Meio de Dulbecco modificado por Eagle, suplementado com 1% de amino ácidos não essenciais, 2 mM de L-glutamina, 100 UI/mL de penicilina, 100 μρ/πύΐ de estreptomicina e 10% de soro fetal de vitela.As células são cultivadas em frascos de cultura com 175 cm2 e repartidas aproximadamente 1-2 vezes por ΡΕ1389183 semana, numa relação 1:2, utilizando tripsina para destacar as células. Colocam-se as células WI-38 em placas de 24 poços, com aproximadamente 50 000 células por poço e cultivam-se até ao dia seguinte. Para sobre-regular a expressão do receptor Eh, tratam-se as células com 100 unidades/mL de IL-Ιβ durante 3 horas, antes do ensaio. O tampão de ligação é 10 mM de HEPES em solução salina equilibrada de Hank, pH 7,4, mais 1 mM de fenantrolina e 0,14 mg/mL de bacitracina. As células são incubadas durante 1 h a 4°C em tampão de ligação contendo o radioligando [3H]-desArg10Kallidin num volume de 500 μ]1. A ligação não especifica é determinada com 3 μΜ de desArg10Kallidin. No fim do período de incubação, lavam-se as células 3 vezes com 50 mM de Tris -HC1, pH 7,4, contendo 300 mM de sacarose. Solubilizam-se as células com SDS a 0,2% e determina-se a quantidade de radioactividade por contagem por cintilação líquida. Obtém-se a constante de afinidade (Kd) incubando as células com diversas concentrações de desArg10Kallidin. Para as experiências de deslocação, as células são incubadas com aproximadamente 1 nM de [ 3H ] — desArg10Kallidin e diversas concentrações de compostos de teste. Os compostos são dissolvidos em DMSO e diluídos em tampão de ensaio para dar uma concentração final de DMSO de 0,5%.
Calculam-se os resultados subtraindo o valor da ligação não específica de todos os valores e calculando a quantidade de ligação para cada concentração de composto, como uma percentagem de ligação específica sem composto. Os 9 ΡΕ1389183 valores de IC50 são alculados em ORIGIN utilizando um ajustamento logístico. Os valores de K± foram calculados a partir dos valores de IC50, utilizando a equação de Cheng-Prussoff (Ki = IC50/I+ ( [RL] /Kd) ) , em que [RL] é a concentração de radioligando.
Os valores de K± foram de 0,063 μΜ para o antagonista peptídico desArg10HOEl40 [ (D-Arg-[Hyp3, Thi5, D-Tic7, Oic8]desArg9 bradiquinina) = ácido (D-Arginina-[hidroxipro-lina3, tieniamina5, D-tetra-hidroxiquinolina-3-carboxílico7, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico8]desArginina9 bradiquinina)] e no intervalo de 0,5 nM a 2 μΜ, para os agentes da invenção. A actividade especifica como agentes hiper-algésicos pode ser demonstrada de acordo com métodos de teste padrão, e.g., como descrito no teste que se segue.
Teste II: Antinocicepção térmica em macacos (retirada de cauda de água quente)
Injecta-se carragenano a uma dosagem de 2 mg em 100 μ]1 de solução salina, subcutaneamente, nos 1 a 4 cm terminais da cauda de macacos rhesus adultos (Macaca mulla-ta), seguido pela administração do Composto Farmacêutico em 100 μ]1 de veículo (50% de PEG 400 - salina) ou veículo aos animais. Os animais são sentados em cadeiras de restrição e a parte inferior da cauda depilada (aproximadamente 15 cm) é imersa em água quente, mantida a temperaturas de 42, 46 e 10 ΡΕ1389183 50°C. As latências de retirada da cauda são registadas manualmente com um temporizador computorizado. È registada uma latência de retirada máxima (20 seg.) se o sujeito não remove a cauda neste intervalo de tempo. É utilizado um procedimento único de dosagem em todas as sessões de teste. Cada sessão experimental inicia-se com as determinações de controlo a cada uma das temperaturas. Subsequentemente, determinam-se as latências de retirada da cauda em cada uma das condições experimentais. Os sujeitos são testados 1 ou 2 vezes às três temperaturas, sem ordem fixa, com apro-ximadamente 1 a 2 min. de intervalo entre os testes. As sessões experimentais foram conduzidas uma vez por semana.
Neste teste, os agentes da invenção são eficientes na prevenção ou reversão da hiperalgesia induzida pelo carragenano, num intervalo de dosagem desde 0,01 μΜοΙ/kg a 1 mMol/kg.
Ao agentes da invenção são, assim, em particular, como antagonistas do receptor Bi da bradiquinina, para o tratamento da dor de diversas géneses ou etiologia e como agentes anti-inflamatórios e/ou anti-edé-micos para o tratamento de reacções, doenças ou condições inflamatórias, assim como para o tratamento de respostas alérgicas. Tendo em atenção o seu perfil analgésico e anti-inf lamatório, são úteis para o tratamento da dor inflamatória, para o tratamento de hiperalgesia e, em particular, para o tratamento da dor crónica severa. São, por exemplo, úteis para o tratamento de dor, inflamação e/ou edema con- 11 ΡΕ1389183 sequente de trauma, e.g., associado a queimadura, entorse, fractura ou outros do mesmo género, subsequente a intervenção cirúrgica, e.g., analgésico pós-operatório, assim como para tratamento da dor inflamatória de diversas origens, e.g., para o tratamento de dor óssea e articular (osteoartrite), artrite reumatóide, doença reumática, tenosinuvite, gota, dor oncológica, dor miofascial (lesões musculares, fibromialgia), dor neuropática crónica, e.g., neuropatia diabética, dor do membro fantasma e dor perioperatória (cirurgia geral, cirurgia ginecológica). São ainda adequados como analgésicos para tratamento da dor associada a, e.g., angina, menstruação ou cancro. Como agentes anti-inflamatórios/anti-edémicos, são ainda úteis, e.g., para o tratamento de distúrbios inflamatórios da pele, por exemplo, psoríase e eczema.
Os agentes da invenção também podem ser úteis noutras condições pato-fisiológicas em que os receptores da bradiquinina estejam sobre-regulados, por exemplo, em tecidos durante a rejeição aguda de transplante e em doença glomerular renal. Os agentes da invenção também podem ser úteis para redução da angiogénese associada a crescimento tumural, por exemplo em carcinomas esofágicos, renais e gástricos. 0 teor de uma revisão descrevendo o envolvimento dos receptores Bi da bradiquinina é aqui incorporada por referência (Bhoola et al., 2001, Biol. Chem.; 382:77-89).
Os agentes da invenção também são úteis nomo relaxantes do músculo liso, e.g., para o tratamento de 12 ΡΕ1389183 espasmos do tracto gastro-intestinal ou útero, e.g., no tratamento de glaucoma/pressão intra-ocular, e.g., no tratamento de doença de Crohn, colite ulcerativa ou pancreatite e para o tratamento de espasticidade muscular e tremor em, e.g., esclerose múltipla.
Para as indicações acima, a dosagem apropriada dos agentes da invenção variará, logicamente, por exemplo, com o hóspede, o modo de administração, e a natureza e gravidade da condição a ser tratada, assim como com a potência relativa do agente particular da invenção a ser empregue. Por exemplo, a quantidade de agente activo necessária pode ser determinada com base em técnicas in vitro e in vivo conhecidas, determinando durante quanto tempo uma concentração perticular de um agente activo permanece num nivel aceitável para um efeito terapêutico. Em geral, são indicados resultados satisfatórios em animais obtidos com dosagens diárias desde cerca de 0,01 a cerca de 20,0 mg/kg p.o. Em seres humanos, uma dose diária indicada situa-se no intervalo entre desde cerca de 0,7 a cerca de 1400 mg/dia p.o., e.g., desde cerca de 50 a 200 mg, convenientemente administrados numa dose única ou em doses divididas, até 4 x dia, ou em forma de libertação prolongada. As formas de dosagem oral compreendem, adequadamente, desde cerca de 0,2 a 700 mg de um agente da invenção, em mistura com um diluente ou veiculo apropriado, farmaceu-ticamente aceitável.
Os agentes da invenção podem alternativamente ser 13 ΡΕ1389183 administrados, e.g., topicamente na forma de um creme, gel ou outro do mesmo tipo, por exemplo, para o tratamento de condições da pele, tais como as aqui anteriormente descritas, ou por inalação, e.g., em forma de pó seco, por exemplo, para tratamento de asma.
Exemplos para composições compreendendo um agente da invenção incluem, e.g., uma dispersão sólida, uma solução aquosa, e.g., contendo um agente solubilizante, uma microemulsão e uma suspensão de, e.g., um sal cloridrato de um composto de fórmula I, no intervalo desde 0,1 a 1%, e.g., 0,5%. A composição pode ser tamponada até um pH no intervalo, e.g., de 3,5 a 9,5, e.g., pH 4,5, com um tampão adequado.
Os agentes da invenção também são úteis como químicos de pesquisa.
Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo, sós ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento de doenças e condições em que a activação do receptor Bi da bradiquinina tenha lugar ou esteja implicada, incluindo inibidores da ciclooxigenase -2 (COX-2), tais como inibidores específicos da COX-2 (e.g., celecoxib, COX 189 e rofecoxib) ou fármacos anti-inflamató-rios não esteroidais em geral (NSAID) (e.g., ácido acetil-salicílico, derivados de ácido propiónico), antagonistas do receptor vanilóide, antidepressivos tricíclicos (e.g., Anafranil®, Asendin®, Aventyl®, Elavil®, Endep®, Norfra- 14 ΡΕ1389183 nil®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tipra-mine®, Tofranil®, Vivactil®, Tofranil-PM®) anticonvul-sionantes (e.g., gabapentin) e agonistas GABAB (e.g., L-baclofen).
As composições farmacêuticas para administração separada dos componentes da combinação e para administração numa combinação fixa, i.e., uma única composição galénica compreendendo pelo menos dois componentes combinados, de acordo com a invenção, pode ser preparada de forma conhecida per se são, por isso, adequadas para administração entérica, tal como oral ou rectal, e parenteral a mamíferos, incluindo o ser humano, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos componentes farmacologicamente activos da combinação, isolado ou em combinação com um ou mais veiculos farmacologicamente aceitáveis adequados para aplicação entérica ou parenteral.
As novas composições farmacêuticas contêm, por exemplo, desde cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, preferencialmente de cerca de 20% a cerca de 60% de ingredientes activos. As preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios e, adicionalmente, ampolas. Se não for indicado de outro modo, estas são preparadas de forma conhecida per se, por meio, por exemplo, de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, 15 ΡΕ1389183 dissolução ou liofilização. Será tomado em consideração que o teor de uma unidade a unidade contendo um componente da combinação contido numa dose individual de cada uma das formas de dosagem necessárias, não necessita de constituir ela própria uma quantidade eficaz, dado que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos componentes da combinação pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de retardamento da progressão ou tratamento de uma doença proliferativa, de acordo com a invenção, pode compreender (i) a administração do componente da combinação (a) livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável e (ii) administração de um componente da combinação (b) livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem, em quantidades conjuntas terapeuticamente eficazes, preferencialmente em quantidades sinergisticamente eficazes, e.g., em dosagens diárias correspondentes às quantidades aqui descritas. Os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente, em diversas ocasiões do dia, no decurso do tratamento, ou concorrentemente, em formas de combinação divididas ou única. Adicionalmente, o termo administração também engloba a utilização de um pró-fármaco de um dos componentes da combinação que o converta, 16 ΡΕ1389183 in vivo, no componente da combinação como tal. A presente invenção deve, consequentemente, ser entendida como englobando todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser assim interpretado. A dosagem efectiva de cada um dos componentes da combinação empregue pode variar, dependendo do composto particular ou da composição farmacêutica empregue, do modo de administração, da condição a ser tratada, da gravidade da condição a ser tratada. Assim, o regime de dosagem é seleccionado de acordo com uma variedade de factores, incluindo a via de administração e as funções renal e hepática do paciente. Um médico, clinico ou veterinário com conhecimentos vulgares pode determinar facilmente e prescrever a quantidade eficaz dos ingredientes activos isolados necessária para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição. A precisão óptima para se conseguir a concentração de ingredientes activos no intervalo em que é eficaz sem ser tóxico, requere um regime com base na cinética do ingrediente activo para atingir locais alvo. Em geral, indica-se resultados satisfatórios em animais obtidos com dosagens diárias desde cerca de 0,01 a cerca de 20,0 mg/kg p.o. Em seres humanos indicam-se dosagens diárias situadas no intervalo entre cerca de 0,7 a cerca de 1400 mg/dia p.o., e.g., desde cerca de 50 a 200 mg, convenientemente administradas numa só vez ou em doses divididas, até 4 x por dia ou em forma de libertação controlada. As formas de dosagem oral compreendem adequadamente desde cerca de 0,2 a cerca de 700 mg 17 ΡΕ1389183
De acordo com a antecedente, a presente invenção também proporciona: (1) Um agente da invenção para utilização como farmacêutico, por exemplo, para utilização como antagonista do receptor BI da bradiquinina em qualquer uma das indicações particulares aqui acima estabelecidas; (2) Composição farmacêutica compreendendo um agente da invenção como ingrediente activo, conjuntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, e.g., para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor Bi da bradiquinina tenha lugar ou esteja implicada; (3) A utilização de um agente da invenção para a manufactura de um medicamento para tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor Bi da bradiquinina tenha lugar ou esteja implicada; (4) Uma combinação compreendendo uma quantidade terapêuticamente eficaz de um agente da invenção e uma segunda substância farmacológica, sendo a referida segunda substância farmacológica de utilização em qualquer uma das condições particulares aqui acima indicadas.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção. 18 ΡΕ1389183
Exemplo 1: Preparação de ácido (S)—3 — (2—{ (4 — bromo-2-cloro-benzenossulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acetilamino)-4-fenil-butirico
Tratou-se uma solução agitada de 4-bromo-2-cloroanilina (3,99 g) em ácido acético (90 mL) a 15°C, com ácido clorídrico concentrado (22 mL) , seguido por uma solução de nitrito de sódio (1,29 g) em água (4,5 mL) a
10°C. Após 30 minutos, adicionou-se a mistura a uma solução agitada de dióxido de enxofre (32 g) e cloreto de cobre II (1,3 g) em ácido acético (128 mL) e água (6,4 mL) , também a 10°C. Após agitação durante mais 18 horas, diluiu-se a mistura com água gelada (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 100 mL) . Lavaram-se os extractos combinados sucessivamente com água (4 x 100 mL), depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e evaporaram-se para dar cloreto de 2-cloro-4-bromobenzenossulfonilo.
Tratou-se uma suspensão agitada de 2— [ (2,3 — dihidro-lH-indan-5-il)oxi]etanamina (2,4 g) e carbonato de césio (18,0 g) em DMF seco (52 mL), à temperatura ambiente, com cloreto de 2-cloro-4-bromobenzenossulfonilo (4,0 g). Após 5 horas, tratou-se a mistura reaccional com bromoacetato de metilo (2,09 g) e agitou-se a mistura durante mais 24 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo (200 mL) e lavou-se sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio (2 x 50 ml), água (2 x 50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). 19 ΡΕ1389183
Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtragem, evapo-rou-se a acetato de etilo para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna em silica gel (eluente: acetato de etilo-ciclo-hexano, 1:3) para dar o éster meti-lico do ácido { (4-bromo-2-cloro-benzenossulfonil)- [2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético.
Tratou-se, gota a gota, uma solução agitada de éster metílico do ácido {(4-bromo-2-cloro-benzenossul-fonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético (2,8 g) em THF (22 mL)-água (22 mL) , a 15°C, com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (28 mL) e agitou-se a mistura resultante durante 3 horas. Diluiu-se depois a mistura com água gelada (200 mL), acidificou-se até pH 1 com ácido clorídrico 1M e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 mL). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados sucessivamente com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se o sólido resultante com hexano, recolheu-se por filtração e secou-se para dar o ácido { (4-bromo-2-cloro-benzenossulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acético [tempo de retenção, 7,6 min./Condições de HPLC: Kingsorb 3 microns, coluna C 18, 30 x 4,6 mm, gradiente de eluição, 10 a 100% de acetonitrilo em água (+0,1% de ácido trifluo-roacético) , ao longo de 10 min.]. RMN (DMSO-dg) δ = 12,88 (s largo, 1H), 7.94 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dxd, 1H) , 7, 03 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,43 (dxd, 1H) , 4,26 (s, 2H) , 3, , 97 (t, 2H) , 3,65 (t, 2H) , 2,79 (t, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 1, 98 (m, 2H) . 20 ΡΕ1389183
Tratou-se uma solução agitada de ácido {(4-bromo-2-cloro-benzenossulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acetico (112 mg) e de t-butil-(3S)-3-amino-4-fenilbutanoato (50 mg) em DMF seco (3 mL), à temperatira ambiente, com N-metil-morfolina (60 μΕ) , hidroxibenzotriazole (34 mg) e 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida /53 mg). Após 24 horas diluiu-se a mistura com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se sucessivamente com água (2 x 200 mL), solução de bicarbonato de sódio, e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio e filtração, evaporou-se o acetato de etilo até à secura. A cromatografia em coluna com silica gel deu o éster terc-butílico do ácido (S)-3-(2-{(4-bromo-2-cloro-benzenossul-fonil)-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-amino}-acetilamino)-4-fenil-butírico puro (130 mg) que foi depois dissolvido numa mistura 1:4 de ácido trifluoroacético-diclorometano (4 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, evaporou-se a solução até à secura e triturou-se com éter dietilico para dar um procipitado incolor, que se recolheu por filtração e se secou para dar o Exemplo (1) [tempo de retenção, 8,0 min./Condições de HPLC: Kingsorb 3 microns, coluna C 18, 30 x 4,6 mm, gradiente de eluição, 10 a 100% de acetonitrilo em água ( + 0,1% de ácido trifluoroacético) , ao longo de 10 min., débito = 3 mL/min; massa iónica MH+ = 629) ] · ΧΗ RMN (DMSO-d6; ) δ = = 8,1 (d, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,3 (m,2H), 7,25 (m, 3H) , 7,2 (d, 1H) , 6, 5 (s, 1H) , 6, 4 (d, 1H), 4,1 (m, 1H) , 4,0 (q# 2H) , 3,9 (t, 2H) , 3,55 (m, 1H) , 3,4 (m, 1H) , 2,8 (m, 5H) , 2,7 (m, 1H) , 2,3 21 ΡΕ1389183 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) .
Nos exemplos que se seguem, são preparados, de forma análoga à do exemplo 1, compostos de fórmula I em que R1 é indan-5-ilo, R5 é hidrogénio ou metilo e m é 2.
Exemplo R2 R3 R4 R5 R6 2 Cl Cl H H C(0)NH2 3 Cl Cl H H C(0)OH 4 Cl Cl ch3 H C(0)OH 5 Cl Br H H C(0)OH 6 Cl Cl H ch3 C (0) NH (CH2) 2C (0) 0H
Nos exemplos que se seguem, são preparados, de forma análoga à do exemplo 1, compostos de fórmula I em que R1 é indan-5-ilo, R4 é hidrogénio, R6 é ZNH (CH2) nCHR7R8 e m é 2 .
Exemplo Z R2 R3 R5 R7 R8 n 7 c (0) Cl Br H -ch2cooh -CH2-piridin-3-ilo 0 8 C(0) Cl Br H -C00H fenilo 1 9 C(0) Cl Cl H -C00H fenilo 0 10 C(0) Cl Cl H -C00H benzilo 0 11 C(0) Cl Cl H -ch2cooh fenilo 0 12 C(0) Cl Cl H -C00H -CH2-benzilo 0 13 c (0) Cl Cl H -C00H fenilo 0 14 C(0) Cl Cl H -C00H fenilo 0 15 C(0) Cl Cl H -ch2cooh -CH2-benzilo 0 22 ΡΕ1389183 (continuação)
Exemplo Z R2 R3 R5 R7 R8 n 16 C(0) Cl Br H -CH2C00H -CH2-benzilo 0 17 C(0) Cl Cl H -CH2COOH 4-metoxibenzilo 0 18 C(0) Cl Cl H -C00H 4,5-dimetoxifenilo 1 19 C(0) Cl Cl H -CH2COOH 2-clorobenzilo 0 20 C(0) Cl Cl H -COOH fenilo 1 21 C(0) Cl Br H -CH2COOH 3-metoxibenzilo 0 22 C(0) Cl Cl H -COOH 2-clorobenzilo 0 23 C(0) Cl Cl H -COOH -CH2-piridin-2-ilo 0 24 C(0) Cl Cl H -COOH -CH2-benzilo 0 25 C(0) Cl Cl H -CH2COOH benzilo 0 26 C(0) Cl Cl H -CH2COOH fenilo 0 27 C(O) Cl Cl H -COOH -CH2-piridin-3-ilo 0 28 C(0) Cl Cl H -CH2COOH fenilo 0 29 C(O) Cl Cl H -CH2COOH -CH2-pirimidin-3-ilo 0 30 C(O) Cl Cl H -CH2COOH 3-metoxibenzilo 0 31 C(O) Cl Cl H -CH2COOH benzilo 0 32 C(O) CH3 Br H -CH2COOH benzilo 0
Exemplo 2: Preparação de 2,4-dicloro-N-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)benzenossulfonamida
Adicionaram-se 3-aminoproprionitrilo (0,190g, 2,71 mmol, 1,2 eq.) em dimetilformamida anidra (1 mL) , benzotriazole (0,305 g, 2,26 mmol, 1 eq.) e 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (0,466 g, 2,26 mmol, 1,0 eq.) a uma solução agitada de ácido { (2,4-dicloro-benzenossulfonil)- 23 ΡΕ1389183 [2-(indan-5-iloxi)etil]-amino}-acético (1,0 g, 2,26 iranol, 1,0 eq.) em dimetilformamida (10 mL) a 0°C, sob azoto, e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente até ao dia seguinte. Verteu-se a mistura reaccional em solução saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , extraiu-se com solução de NaCC>3 e extraiu-se com EtOAc (3x20 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (3x25 mL) , depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL, secou-se sobre MgSCb, filtrou-se e concentrou-se para dar o produto cru (1,18 g) . Triturou-se o produto cru com Et20 (2x50 mL), recolheu-se por filtração (0,826 g) e purificou-se por cromatografia em silica gel (eluente: 5% de MeOH-CH2Cl2) para dar a N-(2-ciano-etil)-2-{(2,4-diclo-robenzenossulfonil)- [2-(indan-5-iloxi)etil]-amino}-aceta-mida.
Adicionaram-se trifenilfosfina (0,387 g, 1,47 mol, 1,0 eq.), azodicarboxilato de dietilo (0,256 g, 1,47 mmol, 1,0 eq.) e trimetilsilil azida a uma solução agitada de N-(2-ciano-etil)-2-{ (2,4-diclorobenzenossulfonil)-[2-(indan-5-iloxi)etil]-amino}-acetamida (0,732 g, 1,47 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (15 mL) , à temperatura ambiente, e deixou-se com agitação até ao dia seguinte. Adicionou-se mais 1 eq. de trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo e trimetilsilil azida à mistura reaccional, que se aqueceu a 40°C (temperatura do banho de óleo) durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e adicionou-se lentamente um excesso de solução de nitrato de cerium(IV) em amónia (5,5%, 120 mL, 12 mmol). Concentrou-se a mistura 24 ΡΕ1389183 reaccional e agitou-se em EtOAc (300 mL) à temperatura ambiente, até ao dia seguinte. Filtrou-se a solução, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para dar um óleo cru (2,25 g), que se purificou por cromatografia em sílica gel (eluente: EtOAc-Hexano (1:2, depois 1:1, depois 1:0), para dar a 2,4-dicloro-N-[1-(2-cianoetil)-lH-tetrazol-5-ilme-til]-N-[2(indan-5-iloxi)-etil]benzeno sulfonamida.
Adicionou-se uma solução 1M de NaOH (0,63 mmol, 1,0 eq.) a uma solução agitada de 2,4-dicloro-N-[1-(2-cianoetil)-lH-tetrazol-5-ilmetil]-N-[2(indan-5-iloxi)-etiljbenzeno sulfonamida (0,325 g, 1 eq.) em tetra-hidro-furano (3 mL) , à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura reaccional até ao dia seguinte. Acidificou-se A mistura reaccional com solução 1 M de HC1 até pH3 e extraiu-se com EtOAc (20 mL). Lavou-se o extracto orgânico com solução 1 M de HC1 (2x5mL), depois com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 10 mL), secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para dar um sólido cru (0,211 g) que foi triturado com Et20, filtrado, lavado com Et20 e seco sob sucção. Purificou-se o sólido por HPLC preparativa para dar a 2,4-dicloro-N-[2-(indan-5-iloxi)-etil]-N-(lH-tetrazol-5-ilmetil)benzenossulfonamida pura.
Nos exemplos que se seguem, foram preparados compostos de fórmula I, em que R1 é indan-5-ilo e m é 2, de forma análoga à do exemplo 2 ou ao processo c (ver página 3) 25 ΡΕ1389183
Exemplo R2 R3 R4 R5 R6 33 Cl Cl H H tetrazol-5-ilo 34 Cl Cl H H CH2OH 35 Cl Cl H H CH2NHCH (CH2COOH)benzilo
DADOS DE CARACTERIZAÇAO
Verificou-se que os compostos da tabelas acima exibiam os seguintes dados de retenção de HPLC [min.] e/ou de massa iónica:
Ex. TR[min.] Massa Iónica Ex. TR[min.] Massa Iónica 2 7,0 MH+ = 443 19 8,1 MH+ = 539 3 7,1 MH+ = 444 20 7,7 MH+ = 591 4 6, 6 MH+ = 52 9 21 9,2 MH+ =67 9 5 7,6 MH+ = 488 22 8,2 MH+ =625 6 7,2 MH+ = 52 9 23 5,7 MH+ = 592 7 LO LO MH+ =650 24 8,2 MH+ = 605 8 7,7 MH+ = 653 25 CO O MH+ = 605 9 co o MH+ = 577 26 co MH+ = 591 10 8,1 MH+ = 591 27 LO LO MH+ = 592 11 7,7 MH+ = 591 28 CO O MH+ = 635 12 8,2 MH+ = 605 29 LO LO MH+ =60 6 13 CO o MH+ = 577 30 7,9 MH+ = 635 14 8,1 MH+ = 591 31 8,1 MH+ = 605 15 8,2 MH+ = 619/621 32 7,9 MH+ =62 9 26 ΡΕ1389183 (continuação)
Ex. TR[min.] Massa Iónica Ex. TR[min.] Massa Iónica 16 8,7 MH+ =663 33 7,3 MH+ = 468 17 co MH+ = 635 34 7,5 MH+ = 430 18 7,3 MH+ =651 35 6,5 MH+ =591 Condições de HPLC: Kingsorb, 3 micron, 30 x 4,6 mm, coluna C 18, gradiente de eluição: 10 a 100% de acetonitrilo em água (+0,1 % de ácido trifluoroacético) ao longo de 10 min. 0 composto de fórmula I preferido para utilização de acordo com a invenção são os compostos de Exemplo 5. Estes compostos são potentes inibidores da bradiquinina, com um valor de Kír in vitro, de cerca de 0,3 μΜ.
Lisboa, 19 de Abril de 2010

Claims (8)

  1. ΡΕ1389183 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    <o em que R1 é indan-5-ilo; R2 é hidrogénio, halogénio, C1-C4 alquilo não substituído ou C1-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, benzilo, piridinilo e pirimi-dinilo. R3 é hidrogénio, halogénio ou C1-C4 alquilo; R4 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; R5 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo; R6 é CH2OH; tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-5-ilo; C(0)0H; C(0)NH2 ou ZNH (CH2) nCHR7R8, em que Z é -C(0)- ou -CH2-; n é zero, 1, 2, 3 ou 4; R7 é C1-C4 alquilo não substituído, C1-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi, benzilo, piridinilo e pirimidinilo. C(0)0H, C(0)0Ci-C4 alquilo; 2 ΡΕ1389183 R8 é hidrogénio, C1-C4 alquilo não substituído, C1-C4 alquilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados entre OH, C(0)0H, halogénio, C1-C4 alquilo, Ci-C6 alcoxi, benzilo, piridinilo, pirimidinilo, C5-Ci0arilo ou heteroC5~Cioarilo ou Ci-C4alquilC5“Cio arilo ou Ci-C4alquil-heteroC5-Cio arilo, heteroCs-Cioarilo não substituído ou substituído, compreendendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S, e "substituído" significando substituído por um ou mais substituintes seleccionados de OH, C (0)OH, halogénio, C1-C4 alquilo, Ci-C6 alcoxi, benzilo, piridinilo e pirimidinilo; e m é 2, 3 ou 4. em forma livre ou na forma de um sal.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R1 é indan-5-ilo, R2 é Cl, R3 é Br, R5 é H e R8 é C(0)0H, em forma de ácido livre ou em forma de sal.
  3. 3. Processo para a produção de um composto de fórmula I como definido na reivindicação 1, compreendendo (a) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é C(0)0H, desprotecção de um composto de fórmula II ΡΕ1389183 3
    <Β) em que R1, R2, R3, R4, R5 e m são como definido na reivindicação 1 e R9 é Ci-C4alquilo; ou (b) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é C(0)NH2 ou ZNH (0¾) nCHR7R8, em que Z é -C (0) - e n, R e R são como definido na reivindicação 1, fazer reagir um composto de fórmula I em que R6 é C(0)0H, com NH3 ou um composto de fórmula III HNH (CH2) nCHR7R8 (III) 7 8 em que n, R e R são como definido na reivindicação 1, e, opcionalmente, derivando adicionalmente o composto resultante; ou (c) para a produção de um composto de fórmula I em que R6 é CH20H; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il e 1,2,3-triazol-5-il ou ZNH (CH2) nCHR7R8 em que Z é -CH2- e n, R7 e R8 são como definido na reivindicação 1, reacção de um composto de fórmula IV
    <ÍV} 4 ΡΕ1389183 em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula V rV -Hat CH R <v> em que R5 é como definido na reivindicação 1, R1 é CH2OH, tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il e 1,2,3-triazol-5-il ou ZNH (CH2) nCHR2R8 em que Z é -CH2- e n, R2 e R8 são como definido na reivindicação 1 e Hal é halogénio; e recuperação do composto de fórmula I assim obtido, na forma livre ou sob a forma de sal.
  4. 4. Composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, na forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como produto farmacêutico.
  5. 5. Utilização de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, na forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em que a activação do receptor Bi da bradiquinina tenha um papel ou esteja implicada. 1 Composição farmacêutica compreendendo um 2 composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, em 5 ΡΕ1389183 forma livre ou sob a forma de um sal f armaceuticamente aceitável e um veiculo.
  6. 7. Composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para tratar ou evitar uma doença ou condição em que a activação do receptor Bi da bradiquinina tenha um papel ou esteja implicada.
  7. 8. Composto de fórmula II
    em que R1, R2, R3, R4, R5 e m são como definido na reivindicação 1 e R9 é Ci-C4alquilo.
  8. 9. Combinação compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, em forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda substância farmacológica. Lisboa, 19 de Abril de 2010
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