JP2005538190A - 心筋潅流イメージング - Google Patents
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Abstract
Description
技術分野
発明の概要
発明の詳細な記述
R1は、CH2OH,−CONR5R6である。
R3は、C1-15アルキル、ハロ、NO2,CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2,−CONR7R8,C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、NO2,アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、NR20CONOC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2,よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換され、そして、
場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される。
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルアミドまたはアリールNまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2,ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2NR20COR22、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で置換され、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される)。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2,ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール、CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2SO2、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20、SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換され、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、はハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、CN,O−C1-6アルキル、CF3,アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により選択される。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロサイクリル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、CN,O−C1-6アルキル、CF3,アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により選択される。
R2およびR4は、水素、C1-6アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、
該アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、CF3,OR20、およびN(R20)2で場合により置換される。
但し、R2が水素でない場合にはR4は水素であり、R4が水素でない場合にはR2は水素である。)
R3はC1-15アルキル、ハロ、CF3,CN,OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20、CONR7R8,アリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アリールおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリールは、CF3,CN,OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20、CON(R20)2よりなる群から選択される1−3の置換基で場合により置換され、
各場合によるヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、CF3,CN,OR20で場合により置換され;
R5およびR6は独立に、水素および1つの場合によるアリール置換基を含むC1-15アルキルよりなる群から選択され、
各場合によるアリール置換基は場合によりハロ、またはCF3で場合により置換され、
R7は、C1-15アルキル、C2-15アルキニル、アリール、ヘテロアリールよりなる群から選択され
該アルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール置換基は、ハロ、アリール、ヘテロアリールは、CF3,CN,OR20よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換され、各場合によるヘテロアリールおよびアリール置換基は、ハロ、アルキル、CF3,CN,OR20で場合により置換され;
R8は、水素およびC1-15アルキルよりなる群から選択され;
R20は、水素、C1-4アルキル、アリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基は場合により1つのアルキル置換基で置換され;そして
R22は、C1-4アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、それらは各1−3のアルキル基で場合により置換される。
R1は、CH2OHであり;
R3は、CO2R20,−CONR7R8、およびアリールであり、
該アリール置換基はハロ、C1-6アルキル、CF3およびOR20よりなる群から独立に選択される1−2の置換基で場合により置換され、
R7は、水素、C1-8アルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基はハロ、アリール、CF3,CN,OR20よりなる群から選択される1の置換基で場合により置換され、
各場合によるアリール置換基はハロ、アルキル、並びにCF3,CN,OR20で場合により置換され;
R8は、水素、C1-8アルキルよりなる群から選択され;
R20は、水素およびC1-4アルキルから選択される。
R1は、CH2OHであり;
R3は、CO2R20、CONR7R8、アリールよりなる群から選択され、
該アリールは、ハロ、C1-3アルキル、OR20よりなる群から選択される1の置換基で場合により置換され
R7は、水素、およびC1-3アルキルから選択され、
R8は、水素であり
R20は、水素、およびC1-4アルキルから選択され
この好ましい態様では、R3は、CO2Etおよび−CONHEtより最も好ましくは選択される。
R1は、−CONEEtであり;
R3は、CO2R20、CONR7R8、アリールよりなる群から選択され
該アリールはハロ、C1-3アルキル、OR20、CF3,CN,OR20よりなる群から選択される1−2の置換基で場合により置換され、
R7は、水素、C1-8アルキルよりなる群から選択され、
該アルキルはハロ、CF3,CN,またはOR20、よりなる群から選択される1つの置換基で場合により置換され、
R8は、水素、およびC1-3アルキルから選択され、
R20は、水素、およびC1-4アルキルから選択される。
このより好ましい態様では、
R8は、好ましくは水素であり、
R7は、水素、およびC1-3アルキルよりなる群から選択される
R20は、水素、およびC1-4アルキルから好ましくは選択される。
エチル1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−カルボキシレート,
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾリル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[4−(4−メトキシフェニル)ピラゾリル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[4−(4−メチルフェニル)ピラゾリル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキシアミド、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−カルボン酸、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N、N−ジメチルカルボキシアミド、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−エチルカルボキシアミド、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−カルボキシアミド、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N、N−(シクロペンチルメチル)カルボキシアミド、
1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−4−(クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド、
エチル2−1−{9-[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)カルボニルアミノ]アセテート,およびそれらの混合物から選択される。
R2は、C1-15アルキル、C2-15アルケニル、C2-15アルキニル、ヘテロサイクリル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択され、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2,ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20、SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2,よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換され、
各場合によりヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基はハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、ヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル、NO2,CF3,CN,OR20,SR20,N(R20)2,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22,SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2,N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20,およびOCON(R20)2,よりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換され、そして、
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、アルキル、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN,OR20で場合により置換される。
各場合によるヘテロアリール、アリール、ヘテロサイクリル置換基は、ハロ、NO2,CF3,アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2,SR20,S(O)R22、SO2N(R20)2、CN,またはOR20で場合により置換される。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、CN,O−C1-6アルキル、CF3,アリール、ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換される。、
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、およびヘテロアリール置換基は、ハロ、アルキル、モノ−またはジアルキルアミノ、アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールアミド、CN,O−C1-6アルキル、CF3,アリール、ヘテロアリールよりなる群から独立に選択される1−3の置換基で場合により置換される。R1がCH2OHの場合、R3がH,R4がH、ピラゾール環がC4を介して結合し、R2はHではない。
該アルキルはアリール、CF3、CNよりなる群から独立に選択される1の置換基で場合により置換され、各場合によるアリール置換基は、ハロ、アルキル、CF3、またはCNで場合により置換され、
R3およびR4は各独立に水素、メチルよりなる群から独立に選択され、より好ましくはR3およびR4は各水素である、
ことが好ましい。
R2が、水素、場合によりフェニルで置換されたC1-6アルキルよりなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、R2が、ベンジルおよびペンチルから選択され、
R3が水素、C1-6アルキル、アリールよりなる群から選択され、アルキルおよびアリール置換基は、ハロ、アリール、CF3、CNよりなる群から独立に選択される1の置換基で場合により置換され、各場合によるアリール置換基は、ハロ、アルキル、CF3、またはCNで場合により置換され、R4が水素、C1-6アルキよりなる群から選択されることが好ましい。より好ましくはR4が水素およびメチルから選択される。
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-ベンジルピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、 (4S,2R,3R,5R)−2−[6−アミノ−2−(1-ペンチルピラゾール−4−イル)プリン−9−イル]−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−[6−アミノ−2−[1-メチルピラゾール−4−イル)プリン−9−イル]−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−(1-メチルエチルピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(3−フェニルプロピル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(4−t−ブチルベンジル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−ピラゾール−4−イルプリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-ペント−4−エニルピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-デシルピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(シクロヘキシルメチル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(2−フェニルエチル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(3−シクロヘキシルプロピル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、
(4S,2R,3R,5R)−2−{6−アミノ−2−[1-(2−シクロヘキシルエチル)ピラゾール−4−イル]プリン−9−イル}−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール、およびそれらの組み合わせ
よりなる群から選択される。
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソキサゾール、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、インドリル等である。置換ヘテロアリールは、利用できる炭素または窒素原子で結合し安定な化合物を作る置換基を含む。
実施例1
結論:ヒトにおいてCVT−3146(IVボーラス)後のピークCBFvは、HRまたはBPにおける大きな変化なしにIC Ado後のCBFvに匹敵する。この薬剤の効果の大きさと持続時間は、不利なできごとプロフィールおよびボーラス投与は、CVT−3146を心筋潅流イメージングに対する有用な薬学的ストレス剤とする。
実施例2
・ピークフローはすべての用量で約30秒までに到達する;
・約100μg以上の用量で、ピーク効果はIC投与した18μgに均等である;
・CVT−3146は一般によく耐性があり、不利なことがらは図7として表に報告した;
400μgで、
・ベースラインの上>2.5倍の冠動脈の血液流速が2.8分維持された;
・心拍数の最大増加(18±8bpm)は投与後約1分で起こる;
・心収縮BP(20±8mmHg)の最大減少は投与後約1分で起こる;
・心弛緩BP(10±5mmHg)の最大減少は投与後約1分で起こる;
実施例3
方法
研究はフェーズ1,単一中心、2重盲検、ランダム化、プラセボ対照、クロスオーバー、上昇的用量研究で行った。ランダム化は、仰向けになったおよび立った姿勢の両方においてCVT−3146またはプラセボに対しであった。
CVT−3146は0.1.0.3,1.3,10,20および30μg/kgの上昇的用量でIVボーラス(20秒)として投与した。
被験者はCVT−3146またはプラセボを1日目仰向けで、次に2日目仰向けでクロスオーバー処置を受けた。3日目、被験者はCVT−3146またはプラセボを、立って受け、次に4日目に立ってクロスオーバー処置を受けた。
患者の安全性は、ECG,実験室評価、並びに生命の様子および不利な事象の収集によりモニターされた。
薬物動力学:
・血漿試料は、仰向け期の間に(1日および2日目)投与後、0,1,2,3,4,5,7,10,15,20,30,45分および投与後、1,1.5,2,4,6,8,12および24時間後採血した。
薬物力学:
・研究は、立っている姿勢および仰向け姿勢の両方における用量に対する心拍数の変化および仰向け姿勢の血漿濃度の関係を評価した
安全性
一般に、不利な事柄はCVT−3146の薬理学的効果を反映し、血管拡張または心拍数(HR)の増加に関係する。全体的に、不利な事象は短期間の、そして激しさにおいて軽い〜中くらいであった。重篤な不利な事柄はなかった。3つの事象が強さにおいてシビアと評価された。
・CVT−3146はよく耐性があり、AEはそのアデノシンA2A受容体アゴニストとしての薬動力学効果である
・CVT−3146に対する平均の許容できる用量は、立って10μg/kgそして仰向けで20μg/kgであった。
・CVT−3146は体重調節した用量を必要としない。
・血漿濃度変化と心拍数変化に時間のずれはない。
HR増加および用量または濃度の間の関係はs字状のEmaxモデルで適切に記述できる。
実施例4
APVは、LCA,BA,FAおよびPAにおいてそれぞれ3.1±0.2,1.4±0.1,1.2±0.1および1.1±0.01倍それぞれ増加し、LCX>>BA.FA>PAの部位有効性のランク順を明らかにした(図16)。血液流速におよぼすCVT−3146の効果は短い持続性であり;39秒未満でピークに達し、10分未満以内に消える。血液流速の増加はHRの小さい一時的な増加(16bpm)およびBPの減少を伴う(12mmHg)。結論として。この研究は、CVT−3146は、冠動脈の脈管構造に対して高度に選択的な強力な、短時間の血管拡張剤であることを証明する。
実施例5
CVT(0.31μg/kg−50μg/kg)を起きているイヌに早いi.v.ボーラスとして与え、心拍数(HR)および血圧(BP)をモニターした。CVT−3146は、低用量でのBPの増加、収縮期圧(SP)の増加を起こし、一方高用量ではBPおよびSPの減少があった。CVT−3146はHRの用量依存性の増加を起こした(図17)。HRの増加はBPの目に見えるほどの減少のない低用量CVTで明らかであった。ZM241385(30μg/kg、N=5)、A2A受容体アンタゴニストは、CVT−3146により起こされたBPの減少(CVT3146:14±3%、ZM:1±1%)およびHRの増加を(CVT:27±3%、ZM:18±3%)弱めた。メトプロール(MET,1mg/kg、n=5)、βブロッカーによる前処理はHRの増加を(CVT:27±3%、ZM:15±2%)弱めたが、CVT−3146により起こされた低血圧に影響しなかった。ヘキサメトニウム(HEX,10mg/kg、n=5)、神経節ブロッカーの存在下では、頻脈は防止されたが(CVT:27±3%、HEX:−1±2%)BPは更に減少した(CVT:−11±2%、HEX:−49±5%)。CVT−3146(10μg/kg、n=6)も血漿ノルエピネフリン(対照:146±11、CVT−3146 269±22ng/ml)およびエピネフリン(対照::25:f:5,CVT:100:f:20ng/ml)レベルを有意に(<0.05)増加させた。用量、時間および薬理学的介入によるHRおよびBPの影響の分離は、CVT−3146により起こされる頻脈はBPの減少に独立であり、CVT−3146はA2A受容体の活性化を介して交感神経系の直接の刺激を起こしうるという証拠を提供する。
実施例6
実施例7
Claims (30)
- 末梢の血管拡張なしに冠動脈の血管拡張を得る方法であって、少なくとも10μgの少なくとも1つのA2A受容体アゴニストをヒトに投与することを含む方法。
- A2A受容体アゴニストを約1000μgを超えない量投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約10〜約600μgの範囲の量投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを単一用量で投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストをivボーラスで投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約0.05〜約60μg/kgの範囲の量投与し、A2A受容体アゴニストをivボーラスで投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約0.1〜約30μg/kgの範囲の量投与し、A2A受容体アゴニストをivボーラスで投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを仰向けになった患者に約20μg/kg以下の量投与し、A2A受容体アゴニストをivボーラスで投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを立っている患者に約10μg/kg以下の量投与し、A2A受容体アゴニストをivボーラスで投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約10〜約600μgの範囲の量投与し、A2A受容体アゴニストを約20秒以内に投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約10〜約600μgの範囲の量投与し、A2A受容体アゴニストを約0秒未満内に投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約100μgより多い量投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約600μg以下投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約500μg以下投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを約100μg〜500μg投与する請求項1に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストをCVT−3033,CVT−3146、およびその組み合わせよりなる群から選択される請求項1に記載の方法。
- ヒトの心筋潅流イメージングの方法であて、放射性核種およびヒトに対してA2A受容体アゴニストを投与することを含み、放射性核種およびA2A受容体アゴニスト投与後の心筋を不十分な血流の領域について調べる方法。
- 心筋調査をA2A受容体アゴニストを投与する時から約1分以内に始める請求項17に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストの投与が、冠動脈血流の少なくとも2.5倍の増加を起こす請求項17に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストの投与が、その投与の時から約1分以内達成される冠動脈血流の少なくとも2.5倍の増加を起こす請求項に記載の17に記載の方法。
- 放射性核種およびA2A受容体アゴニストを別々に投与する請求項17に記載の方法。
- 放射性核種およびA2A受容体アゴニストを同時に投与する請求項17に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストの投与が約5分以内に心筋血流を2.5倍増加させる、請求項17に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストの投与が約3分以内に心筋血流を2.5倍増加させる、請求項17に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストがCVT−3146であり、約10〜約600μgの範囲の量を単一ivボーラスで投与する請求項17に記載の方法。
- CVT−3146を約100〜約500μgの範囲の量を単一ivボーラスで投与する請求項25に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストがCVT−3146であり、ヒトの体重に独立に約10〜約600μgの範囲の量を単一用量で投与する請求項17に記載の方法
- 用量を約30秒以下内で投与する請求項27に記載の方法。
- 用量を約20秒以下内で投与する請求項27に記載の方法。
- A2A受容体アゴニストを単一用量で投与する請求項17に記載の方法。
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