CN105997852B - 一种瑞加诺生注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种新型腺苷A2A受体激动药瑞加诺生的注射液及其制备方法。本发明的瑞加诺生注射液包含主药瑞加诺生，助溶剂，抗氧剂，稳定剂，等渗调节剂，其中，助溶剂选自L‑组氨酸，或者L‑组氨酸和其他氨基酸的组合。稳定剂选自三羟甲基氨基甲烷和盐酸的组合，等渗调节剂优选氯化钠。本发明的注射液避免使用丙二醇和磷酸缓冲盐，也没有采用表面活性剂类的增溶剂，处方和工艺较为简单，适合工业化大生产，并且高温灭菌和长期存储后稳定性都显著提高。

Description

一种瑞加诺生注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种瑞加诺生注射液及其制备方法。
背景技术
瑞加诺生（Regadenoson），化学名称1-(6-氨基-9-((2S,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃环-基)-9H-嘌呤-2-基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺一水合物，结构如下所示，
。
瑞加诺生（Regadenoson，商品名Lexiscan）是CV Therapeutics公司开发的一种选择性腺苷受体激动剂，可使冠状动脉产生舒张。这款药物用于不能接受运动压力测试患者的放射性核素心肌灌注显像。临床医师也超适用症将其用于CT影像。
美国FDA公开的瑞加诺生药品说明书显示，除了主药瑞加诺生和注射用水之外，还包含丙二醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠。
美国专利US2010183503A1中第【0179】段公开了瑞加诺生注射液可含有15%（w:v）的丙二醇，100mM磷酸缓冲盐调节pH到7，以及0.1%含量的依地酸二钠，最后灌装熔封于5mL安瓿瓶。
中国专利CN201410453766.5公开了一种瑞加诺生注射液，使用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲体系，并调节溶液pH至7.4。该专利制备方法中，除了常规注射液工艺外，主要先用0.45μm砂滤棒预过滤，再经0.22μm聚醚砜滤芯过滤。该注射液的处方组成和市售的原研注射液完全一致，处方组成如下：主药瑞加诺生、丙二醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠、注射用水。
目前报道瑞加诺生有关物质或杂质的文献并不多见。文献“中国医药工业杂志，2015，46（7）：683-686”公开了两种合成过程中产生的瑞加诺生有关物质，文中定义为有关物质A和有关物质B，如下所示，
。
在制剂方面，关于瑞加诺生注射液中有关物质进行质量研究与控制的文献尚未见报道。现有技术的瑞加诺生注射液制剂处方中广泛地采用丙二醇作为助溶剂，采用磷酸缓冲盐作为pH调节剂，这两点给药品质量带来了风险隐患。丙二醇的血管刺激性较强，作为助溶剂时用量需在15%以上。临床应用瑞加诺生过程中需快速地静脉推注，加剧了血管的刺激性，降低了病人的顺应性。
同时，欧盟食品药品监督局（EMEA）的相关文献表明，瑞加诺生注射液中磷酸缓冲盐中的磷元素与玻璃小瓶之间容易发生相互作用而产生沉淀等不溶性微粒，因此需要加入依地酸二钠来阻止这种相互作用并防止沉淀生成，同时依地酸二钠的另一个用途是用于络合注射液中任何微量金属离子，减少药物的催化水解。文献报道的瑞加诺生注射液中，依地酸二钠的用量均与原研药品一致，为5mg/瓶（浓度为1mg/ml）。然而，药物审评中心的电子期刊曾揭示注射剂中的依地酸二钠有降低血钙离子的风险存在。
发明内容
本发明首次关注瑞加诺生注射液中的α异构体杂质，结构如式1所示，
。
本发明人通过科学合理地优化瑞加诺生注射液的处方和工艺，将本发明的瑞加诺生注射液中α异构体杂质含量控制在0.05%以下。对瑞加诺生杂质的重点关注，在可致严重心脏病的风险控制方面具有重要意义。
曾报道，2013年11月20日美国食品与药物管理局（FDA）提醒医疗工作人员，心血管造影剂瑞加诺生（Lexiscan/regadenoson）和腺苷（Adenoscan/adenosine）存在导致罕见但严重的心脏病发作和死亡的危险。虽然该不良反应由多种因素导致，但是瑞加诺生药品中的杂质，特别是本发明所述α异构体杂质，可能用药安全带来隐患。况且，现有技术中对该α异构体杂质的化学结构和药理活性均未见报道。由此，仔细研究瑞加诺生制剂中可能存在的α异构体杂质，对于控制瑞加诺生注射液药品的质量更加重要。
杂质的生成与原料药性质和制剂处方工艺等多因素相关。瑞加诺生本身在注射液的水溶液环境中不稳定，容易发生水解、氧化以及金属离子络合变色等降解反应，进而影响注射液质量。本发明人研究获知瑞加诺生在水中溶解度极低，需要加入助溶剂增加溶解度，同时瑞加诺生在水相环境中不稳定，尤其是在高温灭菌、加速试验和低温冻融试验中易产生氧化降解杂质和α异构体杂质等，常常伴有药液变色，pH值不稳定，有关物质升高及含量下降等问题，降解杂质的存在还会影响该制剂的毒理学特性。
本发明的目的在于克服现有技术的不足，通过对瑞加诺生注射液的处方和工艺进行大量筛选试验研究，提供一种稳定性强，能够耐受高温灭菌、加速试验和低温储存等条件，杂质含量少的瑞加诺生注射液，以及其制备方法。
本发明一个方面提供了一种瑞加诺生注射液，其包含有：瑞加诺生、助溶剂、稳定剂、等渗调节剂、注射用水，其处方中不含有丙二醇、磷酸缓冲盐、依地酸二钠中的任意一种，并且采用高效液相法检测该注射液有关物质时，α异构体杂质峰面积小于主峰面积的0.05%，该α异构体杂质的结构如式1所示，
。
本发明的注射液，“瑞加诺生”是指瑞加诺生无水物、水合物、溶剂合物、成盐形式中的任意一种，且制剂处方所指的“瑞加诺生”的重量是以瑞加诺生无水物计。
本发明优选的瑞加诺生注射液的浓度为每5mL注射液中含有瑞加诺生0.4mg。优选地，本发明注射液，助溶剂选自组氨酸，或者包含组氨酸和“其他氨基酸”的组合，其中，“其他氨基酸”是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸中的一种或几种。
进一步优选地，本发明注射液中的“其他氨基酸”为L-半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸或者它们的混合物。更加优选为L-半胱氨酸。
优选地，本发明注射液，稳定剂选自三羟甲基氨基甲烷和盐酸的组合。
优选地，本发明注射液，等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇、氯化钾、葡萄糖、硼砂或硝酸钠中的任意一种或多种，优选等渗调节剂为0.9%氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液中的一种，特别优选为0.9%氯化钠溶液。
优选地，本发明的注射液，助溶剂选自组氨酸、组氨酸和L-半胱氨酸的组合、组氨酸和甘氨酸的组合、组氨酸和精氨酸的组合中的一种，且组氨酸在助溶剂中所占重量百分数大于等于83.3%；稳定剂是三羟甲基氨基甲烷和盐酸的缓冲体系，且用盐酸调节溶液的pH值为7.2-7.4，优选的pH为7.4；等渗调节剂为氯化钠或葡萄糖中的一种，优选为0.9%氯化钠溶液或者5%葡萄糖溶液。
除了上述组分之外，本发明的瑞加诺生注射液亦可包括其他药学上可接受的组分，这些组分包括但不限于抗氧剂，抗氧剂可选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、维生素C、维生素E、卵磷脂、L-半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽中的一种或几种，优选为L-半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种。
本发明瑞加诺生注射液各组分的含量不作特别限定，本领域技术人员可根据临床用量、各组分特性等进行合宜地选择。应该理解，所选择的特定含量是优选的含量，并不旨在说明其他含量不能达到本发明的技术效果。
在本发明的一个优选的实施方案中，瑞加诺生注射液包含如下组分和含量，含量是指重量份：瑞加诺生2份，助溶剂300-600份，稳定剂150-200份，抗氧剂25-50份，等渗调节剂，注射用水；其中，
瑞加诺生选用瑞加诺生一水合物作为处方组分；
助溶剂选自组氨酸、组氨酸和L-半胱氨酸的组合、组氨酸和甘氨酸的组合，或者组氨酸和精氨酸的组合中的一种，其中，L-半胱氨酸、甘氨酸或者精氨酸的用量是组氨酸重量的1/8至1/6；
稳定剂是三羟甲基氨基甲烷，用盐酸调节pH到7.2-7.4之间；等渗调节剂是0.9%氯化钠溶液；
抗氧剂是L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种，当助溶剂是组氨酸和L-半胱氨酸的组合时，可不再加入额外的抗氧剂。
在本发明优选的一个实施方案中，瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL，包含瑞加诺生2份，组氨酸480-500份，三羟甲基氨基甲烷150-180份，亚硫酸氢钠30-40份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.2-7.4，其余为注射用水。
在本发明优选的一个实施方案中，瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL，包含瑞加诺生2份，组氨酸400份，甘氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷160-170份，焦亚硫酸氢25-35份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.3-7.4，其余为注射用水。
在本发明优选的一个实施方案中，瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL，包含瑞加诺生2份，组氨酸400份，精氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷160-170份，亚硫酸氢钠25-35份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.3-7.4，其余为注射用水。
在本发明优选的一个实施方案中，瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL，包含瑞加诺生2份，组氨酸300份，L-半胱氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷165份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.4，其余为注射用水。
本发明另一个方面提供一种瑞加诺生注射液的制备方法，其包括以下步骤：
（1）在氮气保护下，按照处方，将助溶剂溶解于60-70℃的注射用水中，制成助溶剂含量为25-35%（w/w）的浓溶液，加入抗氧剂，缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；其中，当助溶剂中含有L-半胱氨酸时不加抗氧剂；
（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.4，补足注射用水至全量；
（4）用超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
本发明瑞加诺生注射液的制备方法，优选地，步骤1中，助溶剂配制成30%（w/w）浓溶液。助溶剂溶解温度为65℃。进一步优选地，步骤4中，所选超滤器是指5000MW膜超滤器，并且先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后，再将药液进行超滤。
出乎意料地，本申请人发现在注射液中添加三羟甲基氨基甲烷作为稳定剂，并用盐酸调节pH至7.4，这能够有效降低瑞加诺生注射液在低温冻融试验中主药分子向α异构体杂质即式1化合物的转化降解反应，大大提高了注射液的存储稳定性。
本发明所用瑞加诺生α异构体杂质对照品可以通过增加瑞加诺生合成过程中相关反应的投料量，浓缩收集母液，进行柱层析纯化后得到。
相应地，本发明还提供了一种利用瑞加诺生α异构体杂质即式1化合物作为杂质对照品，检测与分析瑞加诺生的注射液中包含α异构体杂质含量的方法，具体包含如下步骤：
（I）色谱条件设置：采用正相高效液相色谱法检测，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，且该色谱柱的规格是内经4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm，采用直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）涂布的硅胶为填充剂，流动相是正己烷-异丙醇-二乙胺混合流动相，正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为72:27:1；检测波长247nm，柱温为30℃，流速为0.5mL/min；
（II）制备供试品溶液：取瑞加诺生注射液适量，用流动相稀释，配成每1mL中含有0.02mg瑞加诺生的供试品溶液；
（III）制备对照品溶液：取瑞加诺生α异构体杂质对照品适量，用甲醇溶解，再用流动相稀释得对照品溶液，对照品溶液浓度为1μg/mL；
（IV）系统适应性溶液：分别取瑞加诺生对照品、α异构体杂质对照品各适量，加甲醇溶解，并用流动相制成每1ml中各含约0.4μg的溶液，作为系统适应性溶液；
（V）检测：精密量取系统适应性溶液20μl，注入液相色谱仪，分离度应符合要求；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中的α异构体杂质的含量。
本发明带来了如下有益的技术效果：
（1）瑞加诺生在水中溶解度极低，原研制剂中采用了高达15%体积分数的丙二醇作为潜溶剂来增溶。本品药物浓度较低，为0.4mg/5mL，这意味着丙二醇的用量实际上为主药重量的1800倍以上，助溶剂用量大大增加。丙二醇的大量使用会使该注射液静脉推注的刺激性大为增加。本发明采用生物亲和性高的氨基酸，特别是组氨酸，或者组氨酸与L-半胱氨酸、精氨酸、甘氨酸的组合来作为助溶剂，助溶剂用量大为降低。将助溶剂溶解于60-70℃的注射用水以配成25-35%（w/w）的浓溶液，同温搅拌即可便捷地溶解瑞加诺生。机理上分析，这可能与组氨酸中的咪唑环提供了高浓度的氢键供体微环境，有利于瑞加诺生结构中腺苷分子的溶解有关。本发明没有选用表面活性剂等作为增溶剂来改善溶解性问题，因为即使是非离子型的表明活性剂如吐温80、泊洛沙姆188等，也往往带来一些溶血的安全隐患。
（2）作为助溶剂的优选方案，组氨酸和甘氨酸的组合，或者组氨酸和精氨酸的组合，可使得助溶剂总用量比单独用组氨酸大大减少，这两种组合物中，甘氨酸或精氨酸：组氨酸的重量比最佳为1:8。最优选的方案是助溶剂为组氨酸和L-半胱氨酸，助溶剂用量是最少，L-半胱氨酸：组氨酸的重量比摸索为最佳1:6。
（3）本发明避免使用了磷酸盐缓冲盐，防止了现有技术注射液中磷酸缓冲盐的磷元素与玻璃小瓶之间发生相互作用而沉淀。出乎意料地，本发明采用的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲体系，可有效地调节注射液pH值稳定在7.4左右，减少刺激性，避免对血液酸碱性影响，该缓冲体系可有效控制瑞加诺生注射液pH值，即使缓冲液稀释后pH变化也很小。
（4）除了pH值带来的稳定作用外，稳定剂三羟甲基氨基甲烷可有效稳定溶液中的瑞加诺生分子，使其在低温冻融试验中，减少溶液中主药向α异构体杂质的转化，降低药品有关物质水平和安全风险。另外，由于稳定剂的存在，高温灭菌条件下的稳定性也大大加强，瑞加诺生降解速度减小，确保终端灭菌顺利进行，提高了制剂成品的无菌水平。
（5）现有技术中经常采用依地酸二钠来络合注射液的微量金属离子，减少药物的催化水解。在本发明的特别优选实施方案中选用L-半胱氨酸，该物质含有富电子的巯基，具备络合金属离子的能力，同时也是人体必需的氨基酸之一，避免了使用过量依地酸二钠带来的血钙降低的问题。
（6）现有技术的瑞加诺生注射剂中都没有使用抗氧剂，也没有文献报道提到可以添加抗氧剂。本申请人在研制瑞加诺生注射液过程中，将原研制剂作为参比制剂，发现原研制剂光照、高温、酸、碱破坏条件下杂质基本增加不多，但是在氧化破坏条件下明显降解约1.5%-2.0%。本发明首次在瑞加诺生注射液中使用抗氧剂，增加了其在加速试验和长期试验的稳定性。
（7）本发明先用超滤膜过滤，再用0.22μm聚醚砜滤芯精滤，最后高温灭菌，这三个连续操作步骤使得内毒素试验为阴性，且大大提高本注射液的无菌水平。而现有技术的常规方式是活性炭除去热原后再灭菌，申请人用5000MW膜超滤器来滤除内毒素的效果强于活性炭加热法。此外，申请人发现仅用聚醚砜滤芯精滤，而不通过终端高温灭菌的方式，难以保证制剂终产品的无菌水平。
附图说明
图1是实施例5的瑞加诺生注射液的液相图谱。
具体实施方式
实施例1 瑞加诺生注射液（0.4mg/5mL），5000支
处方：瑞加诺生2g，组氨酸300g，L-半胱氨酸50g，三羟甲基氨基甲烷165g，氯化钠225g，盐酸调节pH为7.4，注射用水补至25L。
制备方法：
（1）在氮气保护下，将组氨酸和L-半胱氨酸溶解于适量65℃的注射用水中，制成助溶剂含量为30%（w/w）浓溶液，缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.4，补足注射用水至全量；
（4）用5000MW膜超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；其中，先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后再将超滤药液；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
实施例2 瑞加诺生注射液（0.4mg/5mL），5000支
处方：瑞加诺生2g，组氨酸400g，精氨酸50g，三羟甲基氨基甲烷170g，亚硫酸氢钠30g，氯化钠225g，盐酸调节pH为7.4，注射用水补至25L。
制备方法：
（1）在氮气保护下，将组氨酸和精氨酸溶解于适量65℃的注射用水中，制成助溶剂含量为30%（w/w）浓溶液，加入亚硫酸氢钠溶解，再缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；
（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.4，补足注射用水至全量；
（4）用5000MW膜超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；其中，先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后再将超滤药液；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
实施例3 瑞加诺生注射液（0.4mg/5mL），5000支
处方：瑞加诺生2g，组氨酸400g，甘氨酸50g，三羟甲基氨基甲烷170g，焦亚硫酸钠35g，氯化钠225g，盐酸调节pH为7.4，注射用水补至25L。
制备方法：
（1）在氮气保护下，将组氨酸和甘氨酸溶解于适量60-70℃的注射用水中，制成助溶剂含量为30%（w/w）浓溶液，加入焦亚硫酸钠溶解，再缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；
（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.4，补足注射用水至全量；
（4）用5000MW膜超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；其中，先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后再将超滤药液；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
实施例4 瑞加诺生注射液（0.4mg/5mL），5000支
处方：瑞加诺生2g，组氨酸500g，三羟甲基氨基甲烷180g，亚硫酸氢钠30g，氯化钠225g，盐酸调节pH为7.4，注射用水补至25L。
制备方法：
（1）在氮气保护下，将组氨酸溶解于适量60-70℃的注射用水中，制成助溶剂含量为30%（w/w）浓溶液，加入亚硫酸氢钠溶解，再缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；
（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.4，补足注射用水至全量；
（4）用5000MW膜超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；其中，先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后再将超滤药液；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
实施例5 检测瑞加诺生注射液中α异构体杂质的高效液相方法
本发明所用瑞加诺生α异构体杂质对照品可以通过增加瑞加诺生合成过程中相关反应的投料量，浓缩收集母液，进行柱层析纯化后得到。
该方法利用瑞加诺生α异构体杂质作为杂质对照品，检测与分析瑞加诺生的注射液中包含α异构体杂质含量的方法，具体包含如下步骤：
（I）色谱条件设置：采用正相高效液相色谱法检测，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，且该色谱柱的规格是内经4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm，采用直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）涂布的硅胶为填充剂，流动相是正己烷-异丙醇-二乙胺混合流动相，正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为72:27:1；检测波长247nm，柱温为30℃，流速为0.5mL/min；
（II）制备供试品溶液：取瑞加诺生注射液适量，用流动相稀释，配成每1mL中含有0.02mg瑞加诺生的供试品溶液；
（III）制备对照品溶液：取瑞加诺生α异构体杂质对照品适量，用甲醇溶解，再用流动相稀释得对照品溶液；对照品溶液浓度为1μg/mL；
（IV）系统适应性溶液：分别取瑞加诺生对照品、α异构体杂质照品各适量，加甲醇溶解，并用流动相制成每1ml中各含约0.4μg的溶液，作为系统适应性溶液；
（V）检测：精密量取系统适应性溶液20μl，注入液相色谱仪，分离度应符合要求；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中的α异构体杂质的含量。
以实施例1的注射液为例，用上述液相方法测得的α异构体杂质的含量为0.03%。详见附图1。
对比实施例1
本发明人采用市售的原研制剂Lexiscan，即瑞加诺生注射液0.4mg/5mL，作为对比制剂之一，考察其质量稳定性。从公开的文献资料中，我们无法获得准确的原研注射液的处方工艺。但是，美国FDA官方说明书明确披露了该注射液为“无菌、无热原的静脉注射制剂，澄清无色，装于5mL安瓿瓶中，每毫升含有0.08mg瑞加诺生无水物，10.9mg磷酸氢二钠二水物，5.4mg磷酸二氢钠单水物，150mg丙二醇，1mg依地酸二钠二水物，pH调节为6.3-7.7”。
对比实施例2
CN201410453766.5公开了一种瑞加诺生注射液及其制备方法，其处方组分跟原研制剂处方一致，包含磷酸氢二钠-磷酸二氢钠的磷酸盐缓冲体系，丙二醇，依地酸二钠和注射用水。该处方与原研的主要差异是丙二醇用量只是注射剂重量的0.5%-1.0%，即丙二醇使用很少，且pH精确控制在7.4，接近人体血液的pH值范围。
其制备工艺大致按照如下步骤进行：（a）用磷酸二氢钠二水合物和磷酸氢二钠十二水物配制成pH7.4的缓冲盐溶液；（b）取注射用水10L，丙二醇1.5Kg，加入依地酸二钠100g溶解；（c）取16g瑞加诺生无水物溶于1L注射用水中，加入上述溶液中，再加入步骤a缓冲盐体系，补足注射用水至总体积200mL；（d）无菌过滤，最后分装。
本发明人重复上述试验时，发现步骤b中，16g瑞加诺生无水物在室温下无法溶解于1L注射用水中，加热煮沸能够基本溶清，呈现微微浑浊状。本发明人进行后续步骤，最终获得瑞加诺生注射液，作为对比实施例2。本发明人严格按照CN201410453766.5中唯一的实施例操作步骤进行重复试验。
试验例1 高温灭菌试验
将对比例1，对比例2,，实施例1，实施例2的注射液，在灭菌条件（121℃，15min）下进行灭菌，考察灭菌前后的溶液pH值和总杂的指标变化情况，结果见下表。
以上结果表明，在对比例1和对比例2中，瑞加诺生在丙二醇-水溶液中高温灭菌时稳定性差，降解杂质多。本发明的实施例1能够较好地解决该问题。
试验例2 低温冻融试验
对比例1即原研制剂中，丙二醇用量为注射液体积的15%。对比实施例2中，丙二醇用量为注射液体积的0.5%-1%。本发明实施例中的助溶效果是通过组氨酸或者组氨酸和其他氨基酸组合物来实现的，其他氨基酸特别优选为L-半胱氨酸、甘氨酸、精氨酸中的一种。在对比试验中，本发明人优选本发明实施例1（L-半胱氨酸）和实施例2（精氨酸）进行试验。为了验证其在储藏、运输以及使用过程中的稳定性，根据化学药物稳定性研究技术指导原则，考虑到低温态下丙二醇粘度增大，溶解特性减弱，分别进行了低温冻融实验，具体方法如下：
1）低温试验包括三次循环， 每次循环在2～8℃冰箱冷藏中放置2天， 然后在40℃鼓风干燥箱中考察2天，取样检测。
2）冻融试验包括三次循环，每次循环在-10～-20℃冰箱冷冻中放置2 天，然后在40℃鼓风干燥箱考察 2 天，取样检测。实施例1、2及对比例1、对比例2的低温冻融试验结果见下表。
申请人发现在低温冻融试验条件下，对比例1和对比例2中的瑞加诺生α异构体杂质的含量有所升高，超过鉴定限度。申请人分析，对比例1和对比例2的处方中包含有丙二醇、磷酸缓冲液，低温冻融条件下，瑞加诺生分子由β型向α异构体杂质方向转化的趋势增大。本发明使用稳定剂三羟甲基氨基甲烷，可有效稳定溶液中的瑞加诺生分子的构型。再通过优化处方和工艺，有效控制α异构体杂质在0.05%的相对峰面积以内，进一步提高了该注射液的安全性，降低不良反应发生率。
试验例3 三羟甲基氨基甲烷的稳定作用
对比实施例3的制备：将实施例1中的三羟甲基氨基甲烷和盐酸体系，替换成原研制剂中的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠体系获得对比例3的注射液，以考察三羟甲基氨基甲烷在低温冻融环境中对主药成分的稳定化作用。
试验例4 血管刺激性和溶血性试验
本发明将本发明实施例1和对比例1，分别考察了其对血管刺激性和溶血性实验研究。当注射液施用于人体时，血液中的任何沉淀物都有可能引起严重的安全问题。因此，我们评价该注射液在兔红细胞悬液中的物理稳定性。
溶血试验：将本发明实施例1和对比例1的适量注射液加入到0.5mL的2%兔红细胞悬液中，连续观察10h。两种制剂中，各管均未出现溶血现象。
过敏性试验：将本发明实施例1和对比例1的适量注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致敏反应的测试，经两次激发给药后观察。结果：两种制剂中，均未观察到蜷缩、竖毛、呼吸困难、死亡等致敏现象，表明两种注射液对受试动物无致敏作用。
血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验，取适量本发明实施例1注射液，用生理盐水作溶剂对照，右侧耳静脉给药，左侧耳为溶剂对照，对大耳白家兔分别每天耳静脉给药1次，连续3天，于末次给药后24h，处死动物，取主静脉，甲醛固定，病检。结果表明，连续给药3天，镜下可见血管管壁完整，细胞清晰，未见其他明显异常改变，无坏死或组织变性反应。与对照的耳静脉相比，无明显病理学形态差异。
采用对比例1的注射液对家兔进行推注的过程中，家兔痛感强烈，剧烈挣扎，连续给药3天，镜下可见血管管壁轻微破损，有轻度组织变性反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围汇总，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于本权利要求范围之中。

Claims (10)

1.一种瑞加诺生注射液，其特征在于，包含瑞加诺生、助溶剂、稳定剂、等渗调节剂、注射用水，其处方中不含有丙二醇、磷酸缓冲盐、依地酸二钠中的任意一种，并且采用高效液相法检测该注射液的有关物质时，瑞加诺生α异构体杂质的峰面积小于主峰面积的0.05%，该α异构体杂质结构如式1所示，
；
所述助溶剂选自组氨酸、组氨酸和L-半胱氨酸的组合、组氨酸和甘氨酸的组合、组氨酸和精氨酸的组合中的一种；所述稳定剂是三羟甲基氨基甲烷和盐酸的缓冲体系，且用盐酸调节溶液的pH值为7.2-7.4。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述瑞加诺生是指瑞加诺生无水物、水合物、溶剂合物、成盐形式，且制剂处方所指的瑞加诺生重量是指以瑞加诺生无水物计；注射液浓度为每5mL含有0.4mg瑞加诺生。
3.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于，等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇、氯化钾、葡萄糖、硼砂或硝酸钠中的任意一种或多种。
4.根据权利要求3所述的注射液，其特征在于，组氨酸在助溶剂中所占重量百分数大于等于83.3%；等渗调节剂为0.9%氯化钠溶液或者5%葡萄糖溶液。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，该处方中还包含药学上可接受的抗氧剂，抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、枸橼酸、酒石酸、维生素C、维生素E、卵磷脂、L-半胱氨酸、甲硫氨酸、谷胱甘肽中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的注射液，其特征在于，包含如下组分和含量，含量是指重量份：瑞加诺生2份，助溶剂300-600份，稳定剂150-200份，抗氧剂25-50份，等渗调节剂，注射用水；其中，
瑞加诺生选用瑞加诺生一水合物作为处方组分；
助溶剂选自组氨酸、组氨酸和L-半胱氨酸的组合、组氨酸和甘氨酸的组合，或者组氨酸和精氨酸的组合中的一种，其中，L-半胱氨酸、甘氨酸或者精氨酸的用量是组氨酸重量的1/8至1/6；
稳定剂是三羟甲基氨基甲烷，用盐酸调节pH到7.2-7.4之间；
等渗调节剂是0.9%氯化钠溶液；
抗氧剂是L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种，当助溶剂是组氨酸和L-半胱氨酸的组合时，不再加入额外的抗氧剂。
7.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，该注射液选用如下处方中的任意一种，其中含量是指重量份：
处方A：瑞加诺生2份，组氨酸480-500份，三羟甲基氨基甲烷150-180份，亚硫酸氢钠30-40份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.2-7.4，其余为注射用水，使得瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL；
处方B：瑞加诺生2份，组氨酸400份，甘氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷160-170份，焦亚硫酸氢25-35份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.3-7.4，其余为注射用水，使得瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL；
处方C：瑞加诺生2份，组氨酸份400份，精氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷160-170份，亚硫酸氢钠25-35份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.3-7.4，其余为注射用水，使得瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL；
处方D：瑞加诺生2份，组氨酸份300份，L-半胱氨酸50份，三羟甲基氨基甲烷165份，氯化钠225份，盐酸调节pH为7.4，其余为注射用水，使得瑞加诺生注射液的浓度为0.4mg/每5mL。
8.一种制备如权利要求1-7中任一项所述的瑞加诺生注射液的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）在氮气保护下，按照处方，将助溶剂溶解于60-70℃的注射用水中，制成助溶剂含量为25-35% w/w的浓溶液，加入抗氧剂，缓慢加入瑞加诺生，保温搅拌，使其全溶；其中，当助溶剂中含有L-半胱氨酸时则不加抗氧剂；
（2）缓慢降温到45℃～50℃，加入三羟甲基氨基甲烷溶解后，再加入处方量70%注射用水稀释；
（3）冷却至25±2℃，加入氯化钠，再用盐酸调节pH为7.2-7.4，补足注射用水至全量；
（4）用超滤器将药液滤除热原，收集超滤液，再通过0.22μm聚醚砜滤芯精滤；
（5）取样测定中间体含量，合格后灌装于安瓿中，并充氮保护，熔封；
（6）121℃灭菌15min，检漏，灯检，包装。
9.根据权利要求8所述的制备瑞加诺生注射液的方法，其特征在于，步骤1中，助溶剂配制成30% w/w浓溶液，溶解温度是65℃；步骤4中，所选超滤器是指5000MW膜超滤器，并且先将超滤器用热注射用水洗涤至中性后，再将药液进行超滤。
10.一种利用瑞加诺生α异构体杂质作为杂质对照品检测与分析如权利要求1-5中任一项所述的瑞加诺生注射液中含有α异构体杂质含量的方法，具体包含如下步骤：
（I）色谱条件设置：采用正相高效液相色谱法检测，色谱柱为CHIRALPAK AD-H，且该色谱柱的规格是内经4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm，采用直链淀粉-三（3,5-二甲苯基氨基甲酸酯）涂布的硅胶为填充剂，流动相是正己烷-异丙醇-二乙胺混合流动相，正己烷：异丙醇：二乙胺的体积比为72:27:1；检测波长247nm，柱温为30℃，流速为0.5mL/min；
（II）制备供试品溶液：取瑞加诺生注射液适量，用流动相稀释，配成每1mL中含有0.02mg瑞加诺生的供试品溶液；
（III）制备对照品溶液：取瑞加诺生α异构体杂质对照品适量，用甲醇溶解，再用流动相稀释得对照品溶液；对照品溶液浓度为1μg/mL；
（IV）系统适应性溶液：分别取瑞加诺生对照品、α异构体杂质对照品各适量，加甲醇溶解，并用流动相制成每1ml中各含约0.4μg的溶液，作为系统适应性溶液；
（V）检测：精密量取系统适应性溶液20μl，注入液相色谱仪，分离度应符合要求；再精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法以峰面积计算供试品中的α异构体杂质的含量。
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