RU2229884C2 - Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий - Google Patents
Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий Download PDFInfo
- Publication number
- RU2229884C2 RU2229884C2 RU2002105683/15A RU2002105683A RU2229884C2 RU 2229884 C2 RU2229884 C2 RU 2229884C2 RU 2002105683/15 A RU2002105683/15 A RU 2002105683/15A RU 2002105683 A RU2002105683 A RU 2002105683A RU 2229884 C2 RU2229884 C2 RU 2229884C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ciprofloxacin
- solution
- sodium chloride
- sodium
- citric acid
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Инфузионный раствор ципрофлоксацина стабилизируют кислотой молочной, хлоридом натрия и буферной системой, в состав которой входит кислота лимонная - натрия гидрофосфат, при следующем соотношении компонентов, г: ципрофлоксацин 0,2; натрия хлорид 0,9; кислота лимонная 0,615 - 1,845; натрия гидрофосфат 0,385 - 1,150; кислота молочная 0,00006-0,00012; вода очищенная до 100 мл. Изобретение позволяет получать препарат в виде раствора. 12 табл.
Description
Изобретение относится к области фармации, а именно к растворам для инфузий, содержащих антимикробные препараты.
Согласно недавнему заявлению Всемирной организации здравоохранения, многие инфекционные заболевания грозят превратиться в неизлечимые, поскольку болезнетворные бактерии за последние годы эволюционировали до полной невосприимчивости к антибиотикам (Покровский В.И., Поздеев О.К. Медицинская микробиология//Медицина: ГЭОТАР, - 1998, с. 5-6). Препаратом выбора для лечения многих инфекционных заболеваний, вызванных устойчивой микрофлорой, является ципрофлоксацин. Из-за высокой антибактериальной активности ципрофлоксацин выпускается за рубежом в виде разных лекарственных форм: растворов для инфузий, таблеток, капсул, глазных капель (U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003 - Ciprofloxacin inection).
В России ципрофлоксацин выпускается только в виде таблеток. В связи с этим актуальным является разработка и других лекарственных форм ципрофлоксацина. Инфузионный раствор ципрофлоксацина изготавливается на изотоническом растворе натрия хлорида или на растворе глюкозы 5%. Известен патент (DE № 10018783 А1) Стабильный инфузионный раствор ципрофлоксацина.
В состав данного инфузионного раствора входит в качестве действующего вещества ципрофлоксацин в количестве 0,015-0,5 г на 100 мл раствора и кислота серная в количестве 0,9 моль на 1 моль действующего вещества. Недостатками данного прототипа, на наш взгляд, является то, что в качестве действующего вещества используется ципрофлоксацин - в виде основания, которое в дальнейшем переводят в соль (более стабильную форму), что увеличивает количество стадии производства получения раствора ципрофлоксацина, в результате чего, разумеется, происходит удорожание конечного продукта.
Предлагаемый нами раствор ципрофлоксацина отличается от прототипа тем, что для приготовления лекарственной формы используется ципрофлоксацин в виде гидрохлорида, для его стабилизации применяется фосфатно-цитратный буфер. Для поддержания рН может быть использована кислота молочная.
Российская фармацевтическая промышленность раствор ципрофлоксацина не выпускает. Целью изобретения является создание раствора ципрофлоксацина для инфузий, стабильного в течение длительного времени, с применением буферных растворов, близких по составу к физиологическим компонентам крови. Вместе с тем для приготовления раствора ципрофлоксацина используется ципрофлоксацина гидрохлорид, зарегистрированный в России, что в отличие немецкого аналога не требует перевода ципрофлоксацина основания в его соль, что сокращает стадии процесса получения.
Отличительные существенные признаки заявляемого изобретения является:
1. Использование в качестве буферного раствора буфера Макилвейна (фосфатно-цитратный буфер) наиболее близкого по содержанию к физиологическому составу крови.
2. При использовании фосфатно-цитратного буферного раствора повышается стабильность раствора.
3. Сокращение стадий производства получения раствора ципрофлоксацина, в результате чего происходит уменьшение себестоимости инфузионного раствора ципрофлоксацина.
С целью повышения стабильности ципрофлоксацина предложен раствор следующего состава: ципрофлоксацина 0,2 г (в виде гидрохлорида), натрия хлорида 0,9 г, кислоты молочной 0,00006-0,00012 г до рН 3,6-4,6, кислоты лимонной 0,615-1,844 г, натрия гидрофосфата 0,385-1,150 г и воды очищенной до 100 мл.
Заявляемое изобретение ставит задачей разработать более стабильную лекарственную форму ципрофлоксацина в растворе для инфузий и тем самым достичь увеличения срока годности, используя физиологический буфер. С этой целью были составлены различные композиции с использованием разных буферных систем. Из имеющихся буферных растворов нами были использованы буферные растворы, наиболее часто применяющиеся в медицинской практике, содержащие кислоту лимонную - натрия гидрофосфат (по Макилвейну), кислоту лимонную - натрия цитрат, кислоту уксусную - натрия цитрат (Справочник Биохимика под редакцией Р.Доссона, Д.Эллиота, У.Эллиота, К.Джонса. - М.: Мир, 1991, с. 48-57).
Составы растворов ципрофлоксацина для инфузий, г:
Пример 1
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Глюкоза 5,0
Воды очищенной до 100 мл
Пример 2
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Глюкоза
Кислота молочная до 5,0
Воды очищенной до 100 мл 0,00006
Пример 3
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия гидрофосфат 0,123
Воды очищенной до 100 мл 0,077
Пример 4
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия гидрофосфат 0,615
Кислота молочная 0,385
Воды очищенной до 100 мл 0,00006
Пример 5
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия гидрофосфат 1,23
Кислота молочная 0,771
Воды очищенной до 100 мл 0,00006
Пример 6
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия гидрофосфат 1,844
Кислота молочная 1,15
Воды очищенной до 100 мл 0,00012
Пример 7
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия цитрат 0,295
Воды очищенной до 100 мл 0,205
Пример 8
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Натрия ацетат 0,9
Кислота уксусная 0,09
Воды очищенной до 100 мл 0,41
Пример 9
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Натрия ацетат 0,9
Кислота уксусная 0,18
Воды очищенной до 100 мл 0,82
Пример 10
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота лимонная 0,9
Натрия цитрат 0,590
Кислота молочная 0,410
Воды очищенной до 100 мл 0,00012
Пример 11
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид 0,9
Натрия ацетат 0,09
Кислота уксусная 0,41
Кислота молочная 0,00012
Воды очищенной до 100 мл
Пример 12
Ципрофлоксацин (в виде гидрохлорида) 0,2
Натрия хлорид
Кислота молочная 0,9
Воды очищенной до 100 мл 0,00006
Полученные растворы анализировали по следующим показателям: рН раствора, цветность раствора, сопутствующие примеси и количественное содержание ципрофлоксацина в растворе. Определение водородного показателя растворов проводили потенциометрическим методом [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Цветность растворов определяли спектрофотометрически при λ=430 нм, где оптическая плотность (Д) должна быть не более 0,01. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную [U.S.P. 26 The National Formulary 19, - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Сопутствующую примесь этилендиаминовый (ЭД) аналог ципрофлоксацина анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Количественное определение инфузионного раствора ципрофлоксацина проводили также методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), на колонке 2x80 мм, заполненной диасорбом С-16, в качестве элюента использовали 60% ацетонитрил, скорость подачи подвижной фазы 50 мкл/мин. Относительная погрешность количественного определения не превышала ±3% [U.S.P. 26 The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention. 2003]. Изучение стабильности растворов ципрофлоксацина, приготовленных на основе разных буферных систем, проводили согласно “Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода “ускоренного старения” при повышенной температуре”. Параллельно проводили измерения рН, цветности, содержания сопутствующих примесей и количественного определения растворов. Полученные данные приведены в таблицах 1-12.
На основании полученных данных видно, что композиции 7, 8 были стабильны в течение 2,5 года (табл. 7, 8). Растворы композиций № 1, 2, 9 были стабильны в течение 3-х лет (табл. 1, 2, 9). Композиции № 3, 10, 11, 12 сохраняли стабильность в течение 3,5 лет (табл. 3, 10, 11, 12), а композиции № 4, 5, 6 оказались наиболее стабильными и сохраняли стабильность в течение 4-х лет (табл. 4, 5, 6).
Для предложенных композиций рассчитывали теоретическую осмолярность растворов. Расчет проводили по формуле:
где m - концентрация, г/л;
М - молярная масса субстанции, г/моль;
n - количество частиц, образовавшихся в ходе растворения.
Значение n для кислоты лимонной и натрия гидрофосфата рассчитывали при рН 4,5. Для этого предварительно вычисляли долю диссоциациированных молекул для каждой из ступеней диссоциации (П.Р. Бончев Введение в аналитическую химию: Перевод с болгарского/ Под редакцией Б.И.Лобова. - Л.: Химия, 1978. - 496 с.). При этом установлено, что теоретическая осмолярность для данных композиций составляет от 320 до 325 мОсм/л, что соответствует требованиям, предъявляемым к растворам для инфузий (239-376 мОсм/л).
Данная композиция с предложенной буферной системой сохраняло стабильность раствора в течение 4-х лет ускоренного старения.
Преимуществом предлагаемой композиции при сохранении равнозначного прототипу фармакологического действия является: повышение стабильности раствора и увеличение тем самым срока годности препарата, а также предлагается в качестве стабилизатора использовать буферный раствор, близкий по содержанию к физиологическому составу крови.
Claims (1)
- Способ стабилизации инфузионного раствора ципрофлоксацина, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют кислоту молочную, хлорид натрия и буферную систему: кислота лимонная - натрия гидрофосфат при следующем соотношении компонентов, г:Ципрофлоксацин 0,2Натрия хлорид 0,9Кислота лимонная 0,615 - 1,845Натрия гидрофосфат 0,385 - 1,150Кислота молочная 0,00006-0,00012Вода очищенная До 100 мл
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002105683/15A RU2229884C2 (ru) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2002105683/15A RU2229884C2 (ru) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002105683A RU2002105683A (ru) | 2003-11-10 |
RU2229884C2 true RU2229884C2 (ru) | 2004-06-10 |
Family
ID=32845493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002105683/15A RU2229884C2 (ru) | 2002-03-04 | 2002-03-04 | Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2229884C2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017028B1 (ru) * | 2009-07-24 | 2012-09-28 | Анатолий Альбертович Кузьмин | Антибактериальная композиция |
-
2002
- 2002-03-04 RU RU2002105683/15A patent/RU2229884C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
U.S.P.24. The National Formulary 19. - Rockwill: United States Pharmacopoeia convention, 2000, p.417-420. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA017028B1 (ru) * | 2009-07-24 | 2012-09-28 | Анатолий Альбертович Кузьмин | Антибактериальная композиция |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6987500B2 (ja) | インスリン分泌性ペプチドの安定な水性非経口医薬組成物 | |
CN102008727B (zh) | 一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物 | |
TWI635874B (zh) | 艾妥鈣塞(etelcalcetide)(amg 416)之穩定液體調配物 | |
RU2380089C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций | |
EP3124023B1 (en) | Durable preparation of an injectable of melatonin exhibiting long-term stability | |
KR20080047398A (ko) | 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도 | |
US20120245230A1 (en) | Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol | |
RU2605288C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
JPH08245417A (ja) | 鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤 | |
JP2013529654A (ja) | レボカルニチン及びドベシレートを含む医薬組成物 | |
JP2003529562A (ja) | 経鼻、経口又は経舌下投与のための安定な医薬製剤 | |
EP2116241B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
CN105919931A (zh) | 一种稳定的盐酸法舒地尔注射液及其制备方法 | |
RU2229884C2 (ru) | Способ стабилизации раствора ципрофлоксацина для инфузий | |
CN108135959A (zh) | 鼻粘膜给药用药物组合物 | |
EP2804597A1 (en) | Aqueous paracetamol composition for injection | |
RU2272623C2 (ru) | РАСТВОР ТЕТРАГИДРАТА МОНОНАТРИЕВОЙ СОЛИ N-[O-(п-ПИВАЛОИЛОКСИБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)БЕНЗОИЛ]ГЛИЦИНА И ГОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ЕГО ОСНОВЕ | |
CN104069063A (zh) | 盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法 | |
TW201440783A (zh) | 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
van Sorge et al. | Flurbiprofen, S (+), eyedrops: formulation, enantiomeric assay, shelflife and pharmacology | |
KR0156929B1 (ko) | 안정화된수용성펜타미딘염수용액 | |
EP3287140B1 (en) | Nerve growth factor composition and powder injection | |
TWI634897B (zh) | 米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物 | |
JPH03287540A (ja) | カルシトニン注射液 | |
EP3287141B1 (en) | Nerve growth factor composition and injection powder |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050305 |