KR20080047398A - 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세틸시스테인을 포함하고, 금속 킬레이트제, 예를 들어 EDTA가 실질적으로 없는, 용액 중의 신규의 아세틸시스테인 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 아세틸시스테인 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 약학 제형의 안정성을 유지하는 동시에, 환자 허용성 및 순응성을 개선시키도록 디자인된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 아세트아미노펜 과용, 급성 간 부전, 각종 암, 메트아크릴로나이트릴 중독, 심장 우회술 중 재관류 손상, 및 방사능콘트라스트 유발된 신장병증의 치료에 유용하며, 또한 점액용해제로서 사용될 수 있다.
아세틸시스테인, 금속 킬레이트제
Description
본 발명은 용액 중의 아세틸시스테인 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 몇몇 실시태양에서, 상기 아세틸시스테인 조성물은 킬레이트제가 실질적으로 없으며, 이는 상기 제형의 안정성에 현저한 영향을 미치지 않는다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 상기 아세틸시스테인 조성물은 EDTA가 실질적으로 없다.
아세틸시스테인은 163.2의 분자량 및 하기의 화학식을 갖는 산화방지제이다:
(Merck Index 13th ed., n90, page 17). 아세틸시스테인은 미국 및 전세계에 일반적으로뿐만 아니라 아세타도트(Acetadote®), 뮤코미스트(Mucomyst®), 파볼렉스(Parvolex®), 플루이뮤실(Fluimucil®) 등의 상표명으로 시판되고 있다. 상기는 아세트아미노펜 과용의 치료를 포함한 여러 가지 적응증에, 주사제 및 경구용 제제로서, 및 점액용해제로서, 흡입 제품으로서 승인된다. 아세틸시스테인은 또한 간 부전, 각종 암, 메트아크릴로나이트릴 중독을 포함한 다른 적응증의 치료, 방사능콘트라스트-유발된 신장병증의 감소, 및 심장 우회술 중의 재관류 손상의 감소에 사용되거나 이를 위해 조사하고 있는 중이다.
아세틸시스테인은 안정한 분자가 아니며 용액 중에서 및 공기에 노출 시 산화되고 분해된다. 몇몇 미국 특허들이 상기 문제를 다루었다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,691,380 호는 아세틸시스테인의 안정성을 개선시키기 위한 국소 실리콘 기재 유화 시스템의 용도를 개시하는 것으로 보인다.
다른 미국 특허들은 상기 아세틸시스테인을 안정화시키기 위해 킬레이트제를 사용함으로써 상기 문제를 다루는 것으로 보인다. 킬레이트제 또는 킬레이터는 용액으로부터의 유리 금속 이온과 결합하고 이에 의해 상기 이온을 격리시키는 유기 작용제이다. 널리 사용되는 킬레이터는 에데트산 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산(통상적으로 EDTA라 지칭됨)이며, 292.24의 분자량 및 하기의 화학식을 갖는다:
(Merck Index 13th ed., n3546, pages 620-621). EDTA를 유리산으로서 및 다양한 염으로서, 예를 들어 이나트륨 EDTA, 사나트륨 EDTA, 이칼륨 EDTA 및 칼슘 이나트륨 EDTA로서 상업적으로 입수할 수 있다.
예를 들어 미국 특허 제 5,807,894 호는 시럽 제형에서 아세틸시스테인의 높은 반응성을 개선시키기 위한 킬레이트제 EDTA의 용도를 개시하는 것으로 보인다. 미국 특허 제 6,114,387 호는 고체 투여형에서 아세틸시스테인을 안정화시키기 위한 EDTA의 용도를 개시하는 것으로 보인다. 시중의 아세틸시스테인 수용액, 예를 들어 아세타도트(등록상표), 뮤코미스트(등록상표), 파볼렉스(등록상표), 플루이뮤실(등록상표)이란 상표명 하의 것들은 또한 이나트륨 에데테이트 염의 형태로 EDTA를 함유하며, 상기는 약학 제품의 안정화를 돕는다.
EDTA와 같은 킬레이트제는 아세틸시스테인 제형의 안정성을 개선시키는 반면, 인간 또는 동물에게 투여 시 바람직하지 못한 효과를 유발할 수 있다. 상기 바람직하지 못한 효과들 중 일부는 혈청 칼슘 수준의 현저한 감소(Handbook of Pharmaceutical Excipients 226(R. Rowe et al. eds., 4th ed., 2003))를 포함하고, 이는 사망, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저혈압을 발생시킬 수 있으며, EDTA는 또한 시험 동물에서 생식 발생 독성을 생성시키는 것으로 나타났다. EDTA는 또한 분무기 용액 중에 보존제로서 사용 시 용량 관련된 기관지수축과 관련되었다. EDTA의 부작용을 근거로, EDTA를 신장 장애, 간 독성, 결핵, 및 손상된 심장 기능을 갖는 환자에게 투여하는 경우 특히 주의해야 한다.
아세틸시스테인을 사용하여 다양한 질환 및 질병, 예를 들어 간 손상을 예방하거나 치료할 수 있기 때문에, 아세틸시스테인 약품에 EDTA와 같은 킬레이트제를 첨가하는 것은 중요하다. 킬레이트제는 아세틸시스테인 조성물을 안정화시키는 동시에 상기 조성물의 유효성을 또한 감소시킬 수도 있다. 또한, 일부 개인들은 킬레이트제에 알러지를 나타내어 킬레이트제를 함유하는 아세틸시스테인 조성물을 수용할 수 없거나 또한 상기와 같은 조성물의 수용 후 추가적인 주의가 필요할 수도 있다.
따라서 투여 시 부작용을 생성시키지 않는 안정한 아세틸시스테인 용액 약물 생성물을 갖는 것이 바람직할 것이다. 아세트아미노펜 과용으로 인해 유발된 간 손상을 감소시키거나 예방하기 위한 아세틸시스테인의 용도와 같은 몇몇 조건 하에서, EDTA 또는 다른 킬레이트제를 제거하는 것은 상기 킬레이트제로부터 생성되는 임의의 추가적인 간 독성을 제한함으로써 효능을 개선시킬 수 있다.
발명의 요약
놀랍게도, 아세틸시스테인, 멸균수, 및 pH-조절제를 함유하는 수성 조성물은 킬레이트제의 첨가 없이 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 킬레이트제가 실질적으로 없는, 아세틸시스테인 함유 용액에 관한 것이다.
본 발명의 수성 약학 조성물의 pH는 5 내지 9, 6 내지 8, 또는 6.5 내지 7.0, 또는 6.8일 수 있다. 상기 조성물의 pH를 pH-조절제, 예를 들어 수산화 나트륨의 첨가에 의해 조절할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 수성 약학 조성물은 킬레이트제가 실 질적으로 없다. 본 발명의 추가의 실시태양에서, 상기 수성 약학 조성물은 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 없다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 상기 수성 약학 조성물은 0.05% 미만, 0.02% 미만의 킬레이트제를 함유하거나 또는 킬레이트제를 전혀 함유하지 않는다. 본 발명의 더욱 다른 실시태양에서, 상기 수성 약학 조성물은 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.05% 미만, 0.02% 미만으로 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않는다.
본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 수성 약학 조성물은 공기 제거된 물에 용해된, 10 내지 400 ㎎/㎖의 아세틸시스테인, 및 6 내지 8의 최종 pH를 성취하기에 적합한 양의 수산화 나트륨으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 아세틸시스테인을 포함하는 수성 약학 조성물의 제조 방법이며, 이때 상기 조성물의 pH는 6 내지 8이고, 상기 조성물은 0.05% 미만의 킬레이트제를 함유하거나 또는 EDTA와 같은 킬레이트제가 실질적으로 없다.
본 발명의 더욱 다른 실시태양은 아세트아미노펜 과용, 간 부전, 각종 암, 메트아크릴로나이트릴 중독의 치료, 방사능콘트라스트-유발된 신장병증의 감소, 심장 우회술 중의 재관류 손상의 감소, 및 점액용해가 요구되는 질병의 치료 방법이며, 상기 방법은 아세틸시스테인을 포함하는 수성 약학 조성물을 투여함을 포함하고, 이때 상기 조성물의 pH는 6 내지 8이며, 상기 조성물은 0.05% 미만의 킬레이트제를 함유하거나 또는 EDTA와 같은 킬레이트제가 실질적으로 없다.
본 발명의 추가의 목적 및 이점들을 부분적으로 하기의 설명에 나타낼 것이 며, 이들은 부분적으로 상기 설명으로부터 명백하거나 본 발명의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 본 발명의 목적 및 이점들은 첨부된 청구의 범위에서 특별히 지적한 요소 및 조합들에 의해 깨닫게 되어 획득될 것이다.
상기 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것은 아님은 물론이다.
A. 정의
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해서, 몇몇 용어들을 먼저 정의한다. 추가의 정의들을 상세한 설명 전체를 통해 나타낸다.
"안정한" 또는 "안정성"이란 용어는 임의의 형태, 예를 들어 용액 형태의 조성물의 물리적 및 화학적 안정성 모두를 지칭한다. 조성물은 상기가 제조된 시간에 비해 시간이 지남에 따라 최소의 변화를 나타내는 경우 안정하다. 안정성을 치료 활성, 외관, 미립 물질의 수준, pH, 활성 성분(들)의 함량, 및 분해 산물, 불순물 또는 관련 물질의 수준과 같은 항목을 포함한 평가 기준을 사용하여 계획된 생성물 유효기간을 통해 다양한 시점들에서 측정한다. 조성물의 안정성을 실시예 3에 개시된 바와 같이 측정할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 무기 및/또는 유기산과 형성된 산성염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염을 지칭한다. 이들 산 및 염기의 예는 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에 따른 염을 다양한 형태로 사용할 수 있다. 물 및 다른 수성 용액들 중에서, 염은 전형적으로는 "음이온" 또는 음으로 하전된 하위성분, 및 "양이온", 또는 양으로 하전된 하위성분으로 해리된다. 상기 염들은 또한 예를 들어 과도한 독성, 배합 금기, 불안정성 및 알러지 반응 없이 환자에 의해 생리적으로 허용되는 것들일 수 있다.
"실질적으로 없는"이란 용어는 현저하게 감소된 수준의 킬레이트제를 갖는 조성물과 관련된다. 하나의 실시태양에서, 킬레이트제를 상기 조성물에 첨가하지 않지만, 상기는 달리 존재할 수도 있다. 예를 들어, 상기 킬레이트제는 불순물 또는 원치않는 오염물질로서 존재할 수 있다.
B. 발명의 설명
출원인은 킬레이트제의 필요 없이 주변 조건에서 1년 이상 및 가속화된 조건(40 ℃)에서 6 개월의, 용액에 대한 약학적으로 허용 가능한 안정성을 갖는 아세틸시스테인의 액체 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 상기 안정성은 아세틸시스테인의 일반적으로 불안정한 성질로 볼 때 놀라운 것이다.
킬레이트제, 또는 킬레이터는 용액으로부터의 유리 금속 이온과 결합하며 이에 의해 상기 이온을 격리시키는 유기 작용제이다. 널리 사용되는 킬레이터는 에데트산 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산(통상적으로 EDTA라 지칭함)이다. 킬레이트제의 추가적인 예로는 비 제한적으로 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), 트라이에틸렌테트라아민헥사아세트산(TTHA), 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥산-N,N,N',N'-테트라아세트산(CDTA), 에틸렌다이아민다이숙신산(EDDS), 다이하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 숙신산 및 타타르산이 있다. 킬레이터를 그의 산 형태로 사용할 수 있지만, 또한 그의 염들 중 하나로서 사용할 수도 있다. EDTA의 염은 예를 들어 에데테이트 칼슘 이나트륨, 에데테이트 이나트륨, 에데테이트 나트륨, 에데테이트 삼나트륨, 및 에데테이트 이칼륨을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 킬레이트제를 함유하지 않거나 또는 킬레이트제, 예를 들어 EDTA가 실질적으로 없다. 또 다른 실시태양에서 본 발명의 조성물은 0.05% 미만의 킬레이트제, 예를 들어 EDTA를 함유한다. 예를 들어 본 발명의 조성물은 0.050%, 0.045%, 0.040%, 0.035, 0.030%, 0.025%, 0.020%, 0.015%, 0.010%, 0.0050%, 0.0025%, 0.0010%의 킬레이트제, 예를 들어 EDTA를 함유할 수 있다.
아세틸시스테인은 천연 아미노산, L-시스테인의 N-아세틸 유도체(또한 N-아세틸-L-시스테인 및 NAC로서도 공지됨)에 대한 비 독점 명칭이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 발명의 수성 조성물은 유효량의 아세틸시스테인을 포함한다. 아세틸시스테인은 아세틸시스테인의 유도체, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 아세틸시스테인의 유도체는 비 제한적으로 에스터, 아미드, 무수물, 및 티오-에스터 및 설프하이드릴 잔기의 티오-에스터를 포함한다. 아세틸시스테인 및 아세틸시스테인 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염은 비 제한적으로 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 아연 염 및 암모늄 염을 포함한다.
아세틸시스테인의 양은 상기 용액의 목적하는 특징에 따라 변할 수 있으며 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 아세틸시스테인은 0.1 내지 50%, 또 다른 실시태양에서 1.0 내지 25%, 추가의 실시태양에서 10%, 및 더욱 또 다른 실시태양에서 20%를 차지한다.
본 발명자는 킬레이트제가 실질적으로 없거나 상기를 0.05% 미만으로 함유하고, 주사 또는 흡입에 적합한 pH를 가지며 또한 경구로 사용될 수 있는 아세틸시스테인의 액체 조성물을 제조할 수 있음을 추가로 발견하였다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시태양은 pH가 5 내지 9인, 아세틸시스테인의 수용액을 포함하는 약학 조성물이다. 본 발명의 더욱 또 다른 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 pH가 6 내지 8인, 아세틸시스테인의 수용액을 포함한다. 본 발명의 추가의 실시태양은 pH가 약 6.8인, 아세틸시스테인의 수용액을 포함하는 약학 조성물이다. 더욱 다른 실시태양에서, 상기 조성물의 pH는 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9 또는 9.0이다.
본 발명의 제형은 pH 조절제, 예를 들어 염기성 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 상기와 같은 작용제는 사용되는 투여량 범위에서 약학적으로 허용 가능한 다수의 무기 또는 유기 염기, 예를 들어 1가 금속 알칼리 및/또는 2가 금속 알칼리, 예를 들어 수산화 나트륨 용액, 수산화 칼륨 용액, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘, 암모니아, 3급 나트륨 포스페이트, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 또는 L-리신 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 수산화 나트륨을 상기 조성물의 pH를 조절하기 위해 상기 조성물에 가한다.
상기 pH 조절제의 양은 상기 조성물의 목적하는 pH 및 상기 용액 중의 아세틸시스테인의 양에 따라 변할 수 있으며 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로 본 발명의 제형 중의 pH 조절제, 예를 들어 수산화 나트륨의 양은 상기 아세틸시스테인의 목적하는 농도에 따라 직접 변화시킬 수 있다. 사용되는 pH 조절제의 정확한 양은 특정 작용제 및 수성 매질의 완충 능력 및 사용되는 제형의 다른 성분들에 따라 변할 것이다. 따라서, 숙련가는 pH 조절제의 최적 량이 예를 들어 목적하는 pH에 대한 적정 공정에 의해 쉽게 측정됨을 알 것이다.
본 발명은 또한 공기 제거된 물에 용해된, 10 내지 400 ㎎/㎖의 아세틸시스테인 및 조성물의 목적하는 pH, 예를 들어 6 내지 8을 성취하도록 적정된 양의 수산화 나트륨 또는 다른 염기로 이루어진 수성 약학 조성물을 제공한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 예를 들어 상기 조성물의 삼투성, 점도, 투명성, 색상, 등장성, 냄새, 불능, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투의 개질, 유지 또는 보존을 위한 제형 물질들을 함유할 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 적합한 제형 물질로는 비 제한적으로 산화방지제(예를 들어 아스코브산 또는 나트륨 메타바이설파이트); 팽화제/고화제(예를 들어 만니톨, 락토오스 또는 트레할로즈); 부형제 및/또는 약학 보조제가 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company(1990)).
본 발명자는 킬레이트제가 실질적으로 없거나 0.05% 미만의 킬레이트제를 함유하는, 아세틸시스테인의 수용액 및 pH 조절제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 또한 발견하였다. 상기 방법은 하기를 포함한다; 아세틸시스테인을 공기 제거된 물에 가하고, 대략 6.8의 pH에 도달하고 상기 아세틸시스테인이 완전히 용해될 때까지 pH 조절제를 가한다. 한편으로, 아세틸시스테인을 상기 pH 조절 용액을 함유하는 수성의 공기 제거된 용액에 가할 수 있다. 생성된 생성물은 멸균 필터, 예를 들어 0.2 마이크론 필터를 쉽게 통과할 수 있는 투명한 무색 내지 밝은 자색의 용액이다. 이어서 상기 생성물을 바이알에 충전시키고 밀봉 전에 상기 용액 위에 불활성 분위기를 둔다. 당해 분야의 통상적인 숙련가는 상기 투여형을 최적화하거나 대규모 제조를 위해 생산량을 증가시키기 위해 상기 제조 공정을 변화시키는 방법을 알 것이다.
아세틸시스테인 투여는 아세트아미노펜 과용에 따른 간 손상의 정도를 감소시키는 것으로 나타났다. 본 발명자는 아세트아미노펜 과용의 치료가 필요한 환자에게 유효량의, 아세틸시스테인의 수용액을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 상기 치료 방법을 발견하였으며, 이때 상기 조성물은 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 없거나 또는 상기를 0.05% 미만으로 함유한다. 본 발명의 수성 아세틸시스테인 조성물에 의해 경감될 수 있는 다른 상태들에는 비 제한적으로 간 부전, 각종 암, 메트아크릴로나이트릴 중독, 방사능콘트라스트-유발된 신장병증의 감소, 심장 우회술 중의 재관류 손상의 감소, 및 점액용해제가 필요한 질병이 있다.
본 발명의 약학 조성물을 주사(정맥 내 또는 근육 내), 흡입, 또는 경구 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, 본 발명의 조성물을 투여에 앞서 덱스트로즈 및 염화 나트륨 중 하나 이상을 함유하는 수용액에 용해시킨다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물을 0.45% 또는 0.90%의 염화 나트륨 수용액(각각 하프 노말 및 노말 염수)에 용해시킨다. 본 발명의 더욱 또 다른 조성물에서, 상기를 투여에 앞서 5% 덱스트로즈 수용액에 용해시킨다. 본 발명의 조성물을 또한 투여에 앞서 주사용 수에 용해시킬 수 있다. 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 다른 희석제들을 또한 사용할 수 있다. 상기 약학 조성물의 투여량 범위는 약학 조성물 중의 10 ㎎/용량 내지 400 ㎎/㎏ 정도로 많은 아세틸시스테인이며 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 약학 조성물을 아세트아미노펜 독성을 치료하기 위해 투여한다. 본 발명의 조성물을 5% 덱스트로즈에서 혼합하고 150 ㎎/㎏의 약물을 부하 용량으로서 15 분 내지 2 시간의 기간에 걸쳐 가한 직후에 두 번째 용량을 50 ㎎/㎏으로 4 시간에 걸쳐 가하고, 이어서 100 ㎎/㎏의 세 번째 용량을 20 시간에 걸쳐 가한다. 경우에 따라 추가적인 과정들이 제공될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 상기 수성 아세틸시스테인 조성물의 적합한 투여량을 치료하려는 개인 및 목적에 따라 변화시킬 수 있음을 알 것이다. 예를 들어 개인 환자의 연령, 체중, 및 의료 병력이 상기 요법의 효능에 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 상기 조성물의 보다 낮은 투여량이 예를 들어 보다 작은 체중의 환자를 치료하는데 필요할 수 있는 반면, 보다 무거운 환자는 보다 많은 용량의 아세틸시스테인이 필요하다. 주치의는 이러한 인자들을 고려하여 상기 용량이 과도한 실험 없이 목적하는 치료 성과를 성취할 수 있도록 상기 투여 섭생을 조절할 수 있다. 또한 임상의 및/또는 치료 의사는 개인 환자의 반응과 관련하여 치료를 중단, 조절 및/또는 종결하는 방법 및 시기를 알 것이다.
본 발명에 인용된 모든 참고문헌들은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적에 대해 온전히 그대로 구체적이고 개별적으로 참고로 인용됨을 가리키는 바와 동일한 정도로 전체로서 모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된다. 참고로 인용된 공보 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 내용을 반박하는 만큼, 본 명세서는 임의의 상기와 같은 반박 자료를 소용없게 하고/하거나 폐지하고자 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 나타낸 수치 매개변수들은 본 발명에 의해 획득하고자 하는 목적하는 성질들에 따라 변할 수 있는 근사치들이다. 각각의 수치 매개변수는, 적어도, 본 발명의 범위에 대한 등가 주의의 적용을 제한하고자 하는 의도가 아니라, 유의 숫자 및 통상적인 라운딩 접근법에 비추어 해석되어야 한다.
본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 성분, 요소 등의 퍼센트를 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우에 "w/v"라는 용어에 의해 변경되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 나타낸 퍼센트들은 중량/단위 부피로 표현된다.
본 발명의 많은 변경 및 변화들을 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이 수행할 수 있다. 본 발명에 개시된 특정한 실시태양들은 단지 예로서 제공되며 어떠한 식으로도 제한을 의미하는 것은 아니다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 진의는 청구의 범위에 의해 지시되는 것으로 해석된다.
하기의 실시예들은 상기 발견의 특정한 실시태양들을 나타내며, 이들이 본 발명의 전체 범위를 나타내는 것은 아니다. 상기 아세틸시스테인, 물, 수산화 나트륨, 및 이나트륨 에덴테이트는 약전 등급이지만 다른 약학적으로 허용 가능한 물질을 사용할 수 있다.
하기의 실시예들은 단지 예시를 목적으로 제공된다.
실시예
1: 아세틸시스테인 제형의 제조
20 킬로그램의 아세틸시스테인을 공기 제거된 주사용 수 약 60 리터에 가하고 상기 용액을 혼합하였다. 수산화 나트륨 용액을 가하여 상기 pH를 대략 6.5 내지 7.0으로 조절하고 용해될 때까지 혼합하였다. 충분량의 공기 제거된 주사용 수를 가하여 20% 용액(전체 부피 100 리터)을 제조하였다. 산소를 질소로 대체하여 공기 노출을 최소화하였다. 상기 용액을 0.2 마이크론 멸균 필터에 통과시켰다. 상기 생성물을 바이알 또는 앰풀에 충전시키고 공간 부분을 질소로 대체시켜 산소 노출을 최소화하였다.
실시예
2: 아세틸시스테인 제형의 제조
10 ㎏의 아세틸시스테인을 대략 60 리터의 공기 제거된 주사용 수에 가하고 혼합한다. 수산화 나트륨 용액을 가하여 상기 pH를 대략 6.5 내지 7.0으로 조절하고 용해될 때까지 계속 혼합한다. 충분량의 공기 제거된 주사용 수를 가하여 10% 용액(전체 부피 100 리터)을 제조한다. 산소를 질소 또는 다른 약학적으로 불활성인 기체로 대체시켜 공기 노출을 최소화한다. 상기 용액을 0.2 마이크론 또는 다른 멸균 필터에 통과시킨다. 상기 생성물을 바이알 또는 앰풀에 충전시키고 공간 부분을 질소 또는 다른 약학적으로 불활성인 기체로 대체시켜 산소 노출을 최소화한다.
실시예
3: 본 발명의 아세틸시스테인 조성물의 안정성
아세틸시스테인 용액의 안정성이 EDTA를 필요로 하는지의 여부를 결정하기 위해서, 상이한 농도의 에데테이트 이나트륨을 함유하는 3 개의 용액을 제조하였다. 0.05% 에데테이트 이나트륨을 함유하는 용액, 상기 량의 40%, 0.02% 에데테이트 이나트륨을 함유하는 용액, 및 에데테이트 이나트륨을 함유하지 않는(0.00%) 용액을 조사하였다. 상기 3 개 용액을 실시예 1에 개시된 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하였다. 간단히, 상기 에데테이트 이나트륨(존재하는 경우)을 상기 필요한 공기 제거된 물의 대략 60%로 가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서 아세틸시스테인을 가하고 용해될 때까지 혼합하였다. 상기 pH를 수산화 나트륨으로 대략 6.8로 조절하고 공기제거된 물을 표적 수준으로 가하였다. 질소를 사용하여 상기 용액을 퍼징시켰다. 이어서 상기 생성물을 0.2 마이크론 필터에 통과시켜 잠재적인 미생물 오염을 제거하고 바이알에 충전시켰다.
초기 시점에서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 상기 아세틸 시스테인 함량 및 상기 3 개 용액의 크로마토그래피 순도를 평가하였다. L-시스테인, 불순물 C, (다이설파이드), 불순물 D, 및 다른 불순물 또는 분해 산물을 포함하는 다양한 불순물들을 측정하였다. 상기 HPLC 측정치들에 대한 피크 면적을 표 1에 나타낸다. 상기 크로마토그램 중의 미지의 피크에 대한 분석을 또한 수행하였다. "최고의 미지수"는 상기 크로마토그램 중 최고의 개별적인 미확인 피크의 면적을 나타내는 반면, "전체 미지수"는 상기 크로마토그램 중의 미확인 피크의 전체 면적을 나타낸다. 표 1을 참조하시오. HPLC 이외에, 상기 3 개 용액 각각의 가시적인 외관, pH 및 미립자 수준을 조사하였다. 이어서 상기 3 개 용액을 함유하는 바이알을 25 ℃ 또는 40 ℃에 두고 바이알들을 3 개월, 6 개월 및 12 개월째에 제거하고 상술한 매개변수들에 대해 분석하였다. 표 1을 참조하시오.
외관, pH 및 미립자 물질은 상기 3 개 제형들 사이에서 시간이 지남에 따라 일정하게 남아있었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 아세틸시스테인 함량 또는 순도에 있어서 상기 3 개 용액 각각 간에 현저한 차이는 없었다. 상기 결과는 약학적으로 허용 가능한 안정성을 갖는 생성물을 제조하는데 에데테이트가 필요하지 않음을 설명한다. 이러한 결과는 아세틸시스테인의 일반적으로 불안정한 성질을 고려할 때 놀라운 것이다.
Claims (32)
- 아세틸시스테인을 포함하는 수성 약학 조성물로서, EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 없는 수성 약학 조성물.
- 아세틸시스테인을 포함하는 수성 약학 조성물로서, 0.05% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 수성 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 0.02% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 수성 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서, EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하지 않는 수성 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, pH가 6 내지 8인 수성 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, pH가 6.5 내지 7.0인 수성 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, pH가 6.8인 수성 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 25 ℃에서 12 개월 이상 동안 안정한 수성 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 40 ℃에서 6 개월 이상 동안 안정한 수성 약학 조성물.
- 공기 제거된 물에 용해된 아세틸시스테인 10 내지 400 ㎎/㎖로 이루어지고, pH가 pH 조절제에 의해 6 내지 8로 조절된 수성 약학 조성물.
- 아세트아미노펜 과용의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 아세틸시스테인 수성 조성물을 투여함을 포함하는 상기 아세트아미노펜 과용의 치료 방법으로서, 상기 조성물이 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 없는 방법.
- 아세트아미노펜 과용의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 아세틸시스테인 수성 조성물을 투여함을 포함하는 상기 아세트아미노펜 과용의 치료 방법으로서, 상기 조성물이 0.05% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 조성물이 0.02% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하지 않는 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6 내지 8인 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.5 내지 7.0인 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.8인 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 투여를 정맥 내 주사, 경구를 통해, 또는 흡입에 의해 수행하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 상기 투여 방법을 정맥 내 주사를 통해서 수행하는 방법.
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 조성물을 투여에 앞서 덱스트로즈 및 염화 나트륨 중 하나 이상의 수용액 중에서 혼합하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 조성물을 투여에 앞서 5% w/v 덱스트로즈의 수용액 중에서 혼합하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 조성물을 투여에 앞서 0.45% 또는 0.90% w/v 염화 나트륨의 수용액 중에서 혼합하는 방법.
- 수성 아세틸시스테인 약학 조성물의 제조 방법으로서, 아세틸시스테인을 공기 제거된 물에 용해시키고 염기성 작용제를 가하여 6 내지 8의 pH를 성취함을 포함하고, 이때 상기 조성물이 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 실질적으로 없는 방법.
- 수성 아세틸시스테인 약학 조성물의 제조 방법으로서, 아세틸시스테인을 공기 제거된 물에 용해시키고 염기성 작용제를 가하여 6 내지 8의 pH를 성취함을 포함하고, 이때 상기 조성물이 0.05% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 용액을 멸균 필터에 통과시키고 불활성 분위기 하에서 충전시킴을 또한 포함하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 조성물이 0.02% w/v 미만의 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 상기 조성물이 EDTA 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하지 않는 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.5 내지 7.0인 방법.
- 제 28 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6.8인 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 조성물이 25 ℃에서 6 개월 이상 동안 안정한 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 조성물이 40 ℃에서 6 개월 이상 동안 안정한 방법.
- 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 염기성 작용제가 수산화 나트륨인 방법.
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GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
ATE555795T1 (de) * | 2007-07-24 | 2012-05-15 | Alfama Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Verhinderung von magengeschwüren mit kohlenmonoxid |
US20120111756A1 (en) * | 2008-12-17 | 2012-05-10 | Altheus Therapeutics, Inc. | Enema formulations |
CN105687177A (zh) * | 2009-07-15 | 2016-06-22 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法 |
US20120009203A1 (en) * | 2010-06-29 | 2012-01-12 | Anahid Jewett | Depletion of cancer stem cells |
US9763982B2 (en) | 2010-06-29 | 2017-09-19 | The Regents Of The University Of California | Depletion of cancer stem cells |
AU2011281035B2 (en) * | 2010-07-21 | 2014-10-02 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Acetycysteine compositions and methods of use thereof |
WO2012016301A1 (en) * | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Hospira Australia Pty Ltd | Vial preparation method and system |
US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
PT2616064T (pt) | 2010-10-21 | 2019-11-06 | Rtu Pharmaceuticals Llc | Formulações de cetorolac prontas para utilização |
CN103608006B (zh) | 2011-04-01 | 2017-07-07 | 伊亚索梅股份公司 | 包含n‑乙酰基‑l‑半胱氨酸的组合及其用途 |
ES2656237T3 (es) | 2011-04-19 | 2018-02-26 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas |
EP2734235B1 (en) | 2011-07-21 | 2017-03-22 | Alfama, Inc. | Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
US8747894B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-06-10 | Alpex Pharma S.A. | Effervescent compositions containing N-acetylcysteine |
EP2854798A4 (en) | 2012-05-24 | 2016-05-11 | Mograbi Josef | COMPOSITIONS WITH ISOSILYBIN B FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF ACTIVE-INDUCED TOXICITY |
WO2015099381A1 (ko) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | 주식회사 삼양바이오팜 | 팔로노세트론을 함유하는 약학 조성물 |
AU2015253100B2 (en) | 2014-04-30 | 2018-01-18 | The Johns Hopkins University | Dendrimer compositions and their use in treatment of diseases of the eye |
JP6342575B2 (ja) | 2014-08-13 | 2018-06-13 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 脳腫瘍への選択的デンドリマー送達 |
ES2954860T3 (es) * | 2014-10-24 | 2023-11-27 | Launx Biomedical Co Ltd | Uso de azelnidipina en la preparación de una composición medicinal para el tratamiento de cánceres |
EP3250196A4 (en) | 2015-01-27 | 2018-09-26 | Florengale, LLC | Healing topical composition |
EP3256124B1 (en) * | 2015-02-10 | 2020-12-23 | Tobira Therapeutics, Inc. | Composition comprising cenicriviroc and fumaric acid for use in the treatment of acute liver injury or peritonitis |
EP3316882A4 (en) * | 2015-06-30 | 2019-02-20 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | ANTAGONISTS OF THROMBOXANE RECEPTOR IN MREA / ASTHMA |
EP3368088B1 (en) | 2015-10-29 | 2023-06-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treatment of peroxisomal disorders and leukodystrophies |
JP2020502096A (ja) * | 2016-12-15 | 2020-01-23 | ザンボン ソシエタ ペル アチオニ | 抗バクテリア剤(antibacterial agent)として使用するためのn−アセチルシステイン |
JOP20190146A1 (ar) | 2016-12-19 | 2019-06-18 | Axcella Health Inc | تركيبات حمض أميني وطرق لمعالجة أمراض الكبد |
US11040007B2 (en) * | 2017-01-24 | 2021-06-22 | Woosung Pharmaceutical Co., Ltd. | Injection composition containing acetaminophen |
CN107245069A (zh) * | 2017-06-13 | 2017-10-13 | 佛山科学技术学院 | 一种双环醇‑乙酰半胱氨酸偶联物及其制备方法和用途 |
JP7266581B2 (ja) | 2017-08-14 | 2023-04-28 | アクセラ・ヘルス・インコーポレイテッド | 肝疾患の治療のためのアミノ酸組成物 |
US10596136B2 (en) | 2018-06-20 | 2020-03-24 | Axcella Health Inc. | Compositions and methods for the treatment of fat infiltration in muscle |
CN110870855A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液制剂及其制备方法 |
EP3863712A4 (en) * | 2018-10-11 | 2022-07-20 | Indivior UK Limited | BUPRENORPHINE FOR TREATING RESPIRATORY DEPRESSION |
CN112129844A (zh) * | 2019-06-25 | 2020-12-25 | 武汉兴华智慧医药科技有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸降解产物及其制备方法和用途 |
CA3163892A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Ashvattha Therapeutics, Inc. | Dendrimer compositions and methods for drug delivery to the eye |
US11413238B2 (en) | 2020-02-18 | 2022-08-16 | Endo Ventures Limited | N-acetylcysteine compositions and methods |
CN111870591B (zh) * | 2020-09-16 | 2022-07-26 | 海南斯达制药有限公司 | 一种控制乙酰半胱氨酸溶液硫化氢含量的方法 |
CN112245412B (zh) * | 2020-09-28 | 2023-04-07 | 山西国润制药有限公司 | 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用 |
CN113318075B (zh) * | 2021-06-24 | 2022-09-13 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
WO2022269026A1 (en) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | Forschungsgesellschaft Für Arbeitsphysiologie Und Arbeitsschutz E. V. | Treating acetaminophen overdose |
CN115040475A (zh) * | 2022-06-23 | 2022-09-13 | 杭州浙中医药科技有限公司 | 一种n-乙酰半胱氨酸口服溶液 |
WO2024095178A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thrombopoietin mimetic for use in the treatment of acute liver failure |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA821525A (en) | 1969-08-26 | L. Sheffner Aaron | N-acetylcysteine containing composition | |
DE3445253A1 (de) * | 1984-12-12 | 1986-06-26 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Nephrologisch-urologisches arzneimittel |
US5124351A (en) * | 1989-02-27 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancers susceptible to treatment with the copper complex of S-(methylthio)-DL-homocysteine or the L-enantimorph thereof |
US5272166A (en) * | 1990-04-09 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | Method for selective reduction of Lp(a) |
ES2084971T3 (es) | 1991-01-26 | 1996-05-16 | Senju Pharma Co | Un agente para desintegrar calculos biliares. |
US5114974A (en) * | 1991-01-30 | 1992-05-19 | Martin Rubin | Treatment of atherosclerosis with MgNa2 EDTA |
EP0497353B1 (en) | 1991-02-01 | 2002-05-08 | Suntory Limited | Use of cilastatin, glutathione or N-acetyl-L-cysteine for the preparation of a medicament for the improvement of gastrointestinal absorption of penem or carbapenem antibiotics |
US5206269A (en) * | 1992-03-20 | 1993-04-27 | Clintec Nutrition Co. | Highly concentrated amino acid solution |
US5474757A (en) * | 1992-10-16 | 1995-12-12 | Rutgers University | Prevention of acetaminophen overdose toxicity with organosulfur compounds |
IT1256616B (it) * | 1992-12-02 | 1995-12-12 | Zambon Spa | Sciroppo contenente n-acetil-cisteina |
US5807894A (en) * | 1992-12-02 | 1998-09-15 | Zambon Group S.P.A. | Syrup containing N-acetyl-cysteine |
AU7024094A (en) * | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | A bile duct deterging composition and a method for deterging the bile duct |
DE4337805A1 (de) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Alltronik Ges Zur Herstellung | Verfahren und Vorrichtung zum Umsetzen codierter Fernsteuersignale zum ferngesteuerten Auslösen mindestens einer Funktion |
JPH07309746A (ja) * | 1994-03-22 | 1995-11-28 | Terumo Corp | システイン誘導体を含有した注射剤 |
AU692547B2 (en) * | 1994-05-06 | 1998-06-11 | Beckman Instruments, Inc. | Liquid stable thiol activator |
US6149891A (en) * | 1995-05-31 | 2000-11-21 | Israel Humanitarian Foundation Ltd. | X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof |
US5691380A (en) * | 1995-06-29 | 1997-11-25 | The Procter & Gamble Company | Stable n-acetylcysteine compositions and methods for treating human skin therewith |
GR1002731B (el) | 1996-10-21 | 1997-07-04 | Uni-Pharma ����� ������ �.�.�.�. ������������ ���������� | Φαρμακευτικα ενεσιμα διαλυματα περιεχοντα συνδυασμους παρακεταμολης με αλλες δραστικες ουσιες. |
US5882688A (en) * | 1997-04-11 | 1999-03-16 | Adital, S.A. | Composition for the protection of fresh sea food from melanosis and method therefore |
US20020031513A1 (en) * | 1997-11-24 | 2002-03-14 | Shamir Leibovitz | Method and pharmaceutical composition for inhibiting premature rapture of fetal membranes, ripening of uterine cervix and preterm labor in mammals |
US6103748A (en) * | 1998-06-19 | 2000-08-15 | Bryan; Thomas B. | Method of treating an autoimmune disorder |
US6231889B1 (en) * | 1998-09-21 | 2001-05-15 | Chronorx, Llc | Unit dosage forms for the treatment of herpes simplex |
FR2788436A1 (fr) | 1999-01-14 | 2000-07-21 | Pf Medicament | Composition d'un derive de phenothiazine |
KR100324321B1 (ko) * | 1999-05-25 | 2002-02-16 | 김영환 | 반도체 장치의 트랜치 깊이 및 경사면의 경사도 측정장치 및 방법 |
AU6399500A (en) * | 1999-08-09 | 2001-03-05 | Regents Of The University Of Michigan, The | Treatment of liver disease and injury with cxc chemokines |
US6281222B1 (en) * | 1999-08-19 | 2001-08-28 | Inotek Corporation | Compositions and method for treatment of acetaminophen intoxication |
WO2001056572A1 (en) * | 2000-02-02 | 2001-08-09 | Metagenics, Inc. | Compositions and methods for promoting healthy joints |
US20020002146A1 (en) * | 2000-02-11 | 2002-01-03 | Halevie-Goldman Brian D. | Compositions and methods for the production of S-adenosylmethionine within the body |
US6114387A (en) * | 2000-02-16 | 2000-09-05 | Cutler; Paul | Pharmaceutical composition for oral administration of chelating agents |
ES2261399T3 (es) | 2000-04-26 | 2006-11-16 | Oregon Health Sciences University | Administracion de un compuesto quimioprotector que contiene tiol. |
US6566401B2 (en) * | 2001-03-30 | 2003-05-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity |
US6355682B1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-03-12 | Assa Weinberg | Treatment of acute renal failure by administration of N-acetylcysteine |
ITRM20010438A1 (it) | 2001-07-23 | 2003-01-23 | Farmigea Spa | Preparato oftalmico a base di n-acetilcisteina per il trattamento della sindrome dell'occhio secco. |
US20040022873A1 (en) * | 2001-11-09 | 2004-02-05 | Guilford F. Timothy | Systemic administration of NAC as an adjunct in the treatment of bioterror exposures such as anthrax, smallpox or radiation and for vaccination prophylaxis, and use in combination with DHEA for the treatment of smallpox and other viruses |
US6468965B1 (en) | 2002-04-22 | 2002-10-22 | Paul Cutler | Pharmaceutical composition for oral administration of a mixture of chelating agents |
EP1632233B1 (en) * | 2003-05-22 | 2008-07-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Transfusion preparation for peripheral intravenous administration and method of stabilizing vitamin b1 |
NO20050152D0 (no) | 2005-01-11 | 2005-01-11 | Dnb Nor Bank Asa | Fremgangsmate ved frembringelse av sikkerhetskode og programmbar anordning for denne |
CN1711998A (zh) * | 2005-03-30 | 2005-12-28 | 杭州华科生物医药技术有限公司 | 一种稳定的、pH值近中性的多规格乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法 |
AU2011202871B2 (en) | 2005-08-24 | 2014-06-12 | Cumberland Pharmaceuticals Inc. | Acetylcysteine composition and uses therefor |
US8148356B2 (en) | 2005-08-24 | 2012-04-03 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Acetylcysteine composition and uses therefor |
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