CN1646140A - 可释放co的化合物在用于治疗炎症药物的制备中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了几类在体内释放一氧化碳的化合物，所述化合物可用于治疗和/或预防某些疾病，例如慢性炎症，如类风湿性关节炎，也可用于治疗和/或预防具有强烈致炎因素的疾病，例如动脉粥样硬化、中风、冠状动脉硬化性心脏病和阿尔茨海默氏病。所述在体内释放一氧化碳的化合物可与已知的药物载体和/或已知的消炎药物如阿司匹林结合使用。

Description

可释放CO的化合物在用于治疗炎症药物的制备中的应用
相关申请参考
本申请基于美国临时申请号60/353,233的专利申请，并要求得到该专利申请的利益，所述专利申请于2002年2月4日提交(代理人案卷号08907.6000)。本申请以上述临时申请的全部公开内容为依据，在此以参见的方式引入该临时申请的全部公开内容。
技术领域
本发明涉及预防和/或治疗例如炎性疾病等病症的方法，以及预防和/或治疗例如炎性疾病等病症的化合物和药物组合物。
背景技术
镇痛药和消炎药的历史从古希腊和古罗马医生使用煎制的含有水杨酸盐的植物开始。公元前300年，就已经将柳树皮用于治疗发热和疼痛。1875年，开始将水杨酸钠作为退热药使用。1899年，在德国Bayer合成了腐蚀性较小的乙酰水杨酸并将其用于药物，该药名为阿司匹林。
阿司匹林的显著的消炎、镇痛和退热效果，促使研究人员开发了大量的相关化合物，其中大部分是有机酸。这些称为阿司匹林类药物或非甾体消炎药(NSAID)的化合物是一些不同种类的物质，这些物质的化学特性不一致，却具有相同的治疗效果和不希望有的副作用。1971年，Vane和同事们发现阿司匹林和其它NSAID药抑制前列腺素的合成。前列腺素在整个身体中具有多种功能，其在下列过程中起了重要作用：血液凝结、排卵、分娩的开始、骨骼代谢、神经的生长和发育、创伤愈合、肾功能、血管张力和免疫应答(DuBois R.N.等，FASEB J.1998，12，1063)。前列腺素在许多不同类型的组织中局部性生成，并具有不同的局部作用。通常认为前列腺素E2(PGE2)是最重要的促炎性前列腺素，其介导组织肿胀、发热和痛觉过敏(痛觉敏感性升高)。然而，其它前列腺素类化合物可能同等重要。例如，前列环素(PGI2)可能在炎性疼痛的发展过程中起重要作用(K.R.Bley，J.C.Hunter，R.M.Eglen和J.A.M.Smith；1998，Trends in Pharmacological Science 19，141-147)。血栓烷是另一种前列腺素类化合物，其由血小板产生，并在血栓形成事件中起关键作用。前列腺素合成途径中的第一个酶是脂肪酸环加氧酶，其以COX-1(环加氧酶-1)和COX-2(环加氧酶-2)两种形式存在。COX-1在例如胃、肾和血小板等许多细胞和组织中组成性地表达，而COX-2在损伤部位被外源性和内源性的炎症介质所诱导。阿司匹林将COX-1和COX-2的丝氨酸残基乙酰化，导致这些酶不可逆地被抑制。其它NSAID是环加氧酶的可逆性、竞争性抑制物。
由于阿司匹林和其它NSAID是有机酸且它们结合蛋白质的能力很强，所以它们能够在炎症组织、胃肠道粘膜(GI mucosa)、肾皮质、血液中和骨髓内富集。这些事实众所周知，并且可以在药理学课本中找到，所述课本例如Goodmann和Gilman的《治疗学的药理学基础(Pharmacological Basis Of Therapeutics)》，McGraw-Hill，纽约。
阿司匹林被肝脏快速去乙酰化。然而，血小板中的COX-1可被门脉循环中低剂量的阿司匹林所抑制，所以COX-1得以在内皮细胞中保留并合成前列环素(Benett 2001)。NSAID是世界上使用最为广泛的药物；每天，约有七千万人服用NSAID处方药，同时每天约有两亿人服用NSAID非处方药(Smith T.G.Rheum.Dis.Clin.North Am.1998，24，501-523)。在美国，每年消耗八百亿片阿司匹林(Flieger K.FDA Consum.1994年1月至2月)，每年有约五千万人花费50-100亿美元用于购买NSAID(DuBois R.N.等，FASEB J.1998，12，1063)。因为这些数字来自于1999年的统计结果，所以NSAID的用量很可能进一步增加了。群体调查结果显示，在65岁以上的人中，10-20％目前正在服用或最近服用过含有非甾体消炎药的处方药。在未来20年内，预计65岁以上的人口将会从3亿8千万增至6亿。
频繁使用NSAID是基于其具有许多适应证的事实，所述适应证包括：轻度头痛、痛经、发热、慢性多发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、痛风、炎性软组织风湿病、下腰痛、手术后和创伤后炎症、血栓性静脉炎和脉管炎(Juergen Steinmeyer，2000，ArthritisResearch 2，379-385)。除了常规用于上述适应证外，已显示NSAID也可以有效地预防血管功能异常。阿司匹林是使用最广泛的血小板功能的抑制物，并且作为其它药物的判断标准。在抗血小板实验协作组织(Antiplatelet Trialist Collaboration)的临床实验中(46项有患者参加的临床实验，所述患者罹患急性心肌梗塞、心肌梗塞前病症、不稳定型心绞痛、中风或短暂性缺血发作)，阿司匹林使由血管因素导致再发梗塞、中风或死亡的远期风险降低了25％。阿司匹林使COX-1乙酰化不仅发生在血小板中而且也见于内皮细胞，因此阻止前列环素的合成，而前列环素是一种有效的血管舒张剂和血小板抑制剂。除了能够抑制前列环素，阿司匹林还通过抑制血小板内血栓烷A2的合成而产生抗血小板的实际效果(Benett 2001)。
不是所有的NSAID的生物学作用均与抑制环加氧酶有关。其它可能的靶点包括：核受体，例如过氧化物酶体增殖体激活的受体γ和δ(PPARγ和δ)；激酶，例如Ikb激酶(IKKβ)，和某些磷酸二酯酶，例如PDE5和PDE2。NSAID与所述靶点的相互作用依赖于该化合物的结构和剂量，所述相互作用可能产生有益的或有害的结果。
人们通常对NSAID具有良好的耐受性；然而，比例不大却不容忽视的部分患者确实会发生不良反应。由于NSAID的使用非常广泛，因此这会导致大量患者发病或死亡。阿司匹林和相关NSAID的最为严重的副作用是胃肠功能异常，尤其是引起胃十二指肠溃疡。长期使用阿司匹林也会导致出血性中风患者数目的轻度增加。阿司匹林和所述两个并发症之间存在剂量依赖关系。通过使用最小有效剂量的阿司匹林可以使所述并发症减至最少，但不能消除。美国每年由于使用NSAID引起严重胃肠道并发症而住院的患者至少有100,000人，每年由于所述并发症的直接损失超过20亿美元。由NSAID诱发的上胃肠道出血而住院的患者的死亡率约为5％-10％(原文参见Wolke M.M.，Lichtenstein D.R.和G.Singh，1999；The New England Journal of Medicine 340，1888-1899)。
为预防NSAID的不良作用人们已经进行了大量努力。一种经证明有效的策略是在NSAID药物中加入具有保护作用的前列腺素衍生物，例如米索前列醇；或加入质子泵抑制剂，例如雷尼替丁。另一种策略是改变NSAID本身，可以使其具有更好的选择性，也可以加入保护性成分。已经研发出更为安全的NSAID，其仅仅选择性地抑制可诱导的环加氧酶COX-2。人们认为选择性COX-2抑制剂更好的安全性来自于以下事实：损伤部位的COX-2产生的前列腺素会导致组织肿胀、疼痛和发炎，而粘膜中的COX-1和血小板产生的前列腺素则具有保护功能。已经得到两种选择性COX-2抑制剂：塞来考昔(西乐葆(Celebrex)和罗非考昔(万络(Vioxx))，几种相关化合物正在进行早期临床开发。即使在高剂量的情况下，塞来考昔和罗非考昔也保持对COX-2的选择性。几个临床实验证明，这些新的NSAID引起的胃肠道并发症确实比非选择性COX抑制剂少。
最近的研究显示，选择性COX-2抑制剂可能为NSAID的新适应证拓展宽广的应用范围。阿尔茨海默氏病发生脑的大范围变性，这可能与COX-2的参与有关。选择性COX-2抑制剂也可直接用于结直肠癌的治疗。在胃癌和乳腺癌中COX-2的表达水平也增加，这提示治疗这些肿瘤时，选择性COX-2抑制剂也可能具有治疗性用途。最近，美国食品和药品管理局(FDA)批准将选择性COX-2抑制剂塞来考昔用于治疗一种称为家族性腺瘤性息肉病的罕见遗传疾病。动物实验显示COX-2抑制剂以剂量依赖方式抑制血管生成和肿瘤生长。在肿瘤生长所需的新生血管(尤其在内皮细胞)中表达COX-2。
COX-2选择性化合物的出现，促使科学家们重新研究两种已知环加氧酶同工酶的生理学和病理学功能。这些研究概括性地揭示了环加氧酶抑制剂的多种潜在缺陷，而特别揭示了选择性COX-2抑制剂的潜在缺陷。虽然选择性COX-2抑制剂有效地预防结肠癌，也可能预防阿尔茨海默氏病(Tocco G.，Freire-Moar J.和Schreiber S.S.；1997，Exp.Neurol 144，339)，但是其却没有提供阿司匹林在血管疾病中的预防作用，所述预防作用即使不是完全地也是主要地基于血小板中COX-1介导的血栓烷A2合成的减少。已显示COX-2不仅具有促炎特性，而且具有消炎特性(P.RColville-Nash和D.W.Gilroy；2001，BioDrugs 15，1-9的综述)。在crageenan诱发的大鼠胸膜炎模型中，COX-2首先产生PGE2，而PGE2增强NFкB(к基因结合核因子)的反式激活功能，由此使许多炎症介质的表达水平上调。在稍后时间点情况发生了变化，PGE2的产量被下调而环戊烯酮前列腺素的产量却增加，所述变化的机制不明。“后期”前列腺素至少部分性地通过抑制NFкB信号传导来抑制炎症，所述“后期”前列腺素包括PGD2(前列腺素D2)及其衍生物，尤其是PGJ2(前列腺素J2)(A.Rossi，P.Kapahi，G.Natoli，T.Takahashi，Y.Chen，M.Karin和M.G.Santoro；2000，Nature 403，103-108)。上述发现提示环加氧酶抑制剂可能延缓炎症的消退(见B.Poligone和A.S.Baldwin；2001，The Journalof Biological Chemistry 276，38658-64)。已显示环加氧酶抑制剂的确延缓小鼠中胃溃疡的愈合(H.Mizunonet；1997，Gastroeneterology 112，387-397)，且在大鼠中加剧所诱发的结肠炎(A.Schmassmann，B.M.Peskar，C.Stettler，等；1998，Br.J.Pharmacology 123，795-804；M.N.Ajuebor，A.Singh和J.L.Wal lace；2000，Am J.Physiol.Gastrointest LiverPhysiol 279，G238-44)。在使用选择性COX-2抑制剂治疗的一些患者中，溃疡进一步发展至穿孔。
更近期的研究提示，产生能够合成TGFβ(转化生长因子β)的调节性T细胞需要COX-2介导产生前列腺素，所述T细胞介导对膳食抗原的口服耐受性(参见O.Morteau；1999，Nature Medicine 5，867-8)。Sugawa和同事们指出，COX-2抑制剂可能会增加例如白三烯B4(LTB4)等白三烯产量，白三烯B4为最强的趋化性/炎性因子之一(K.Sugawa，T.Uz，V.Kumar和H.Manev；2000，Jpn J Pharmacol 82，85)。在具有慢性炎症的肺组织中，NSAID导致白三烯产量的增加，进而引起由于抑制了前列腺素合成而导致的哮喘样反应。也已报道COX-2参与调节肾素-血管紧张素系统，并具有作用于血管的抗动脉粥样化的特性(G.Dannhardt和W.Kiefer；2001，European.Journal of Medicinal Chemistry 36，109-126)。根据这些发现，预计COX-2抑制剂可能具有延缓炎症损伤愈合以及加剧高血压和动脉粥样硬化的作用。这样，选择性的COX-2抑制可能不会使寻找100年前就开始使用的水杨酸钠的改良物质获得最终胜利。
用于减轻阿司匹林和阿司匹林类药物的副作用的另一种策略是，将NSAID与具有保护作用的化合物结合。NSAID的至少一部分毒性可归因于其结合两性离子形式磷脂的能力，所述磷脂赋予粘液胶层不可湿润的特性。将NSAID与外源性的两性离子形式磷脂预结合，可以防止它们增加粘液胶层的湿润性，保护大鼠免遭这些药物引起的损伤性胃肠道副作用的伤害，同时增强它们的脂质通透性、退热和消炎能力(L. M.Lichtenberg，Z.M.Wang，J.J.Romero，C.Ulloa，J.C.Rerez，M.N.Giraud和J.C.Baretto，1995，Nat Medicine 1，154)。
目前正在进行临床试验的另一种方法是，使用由释放一氧化氮(NO)的成分共价衍生的NSAID(NO-NSAID)。已在一系列专利(美国专利5,621,100；5,700,947；5,861,426；6,040,341；6,218,417B1；6,218,417B1和6,242,432)中描述的所述策略基于NO具有细胞保护特性的观察结果。尤其在胃中，NO表现出许多与前列腺素相同的作用，例如刺激粘液分泌和维持粘膜血流量。NO-NSAID实际上没有在动物中引起任何胃肠道损伤，并表现出消炎和镇痛作用，所述作用优于那些母体化合物(参见P.del Soldato，R.Sorrentino和A.Pinto；1999，Trends IPharmacological Science 20，319)。NO从所述化合物中释放出来是代谢过程而不是自然发生的过程。人们认为所述化合物的消炎作用部分是由于对环加氧酶的抑制，部分是由于天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1(caspase 1)的亚硝基化和失活，所述天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1是至少2种炎症促进细胞因子：白介素1和白介素18的产生所需要的(S.Fiorucci；2001 Trends in Immunology 22，232-235)。必需采用临床研究来比较NO-NSAID及其母体药物的安全性和疗效。
与COX-2抑制剂不同，预期硝基阿司匹林可以保留甚至超越阿司匹林预防心血管疾病的作用。一种称为NC4016的硝基阿司匹林化合物在浓度为100μM(微摩尔每升)时抑制由花生四烯酸刺激的血小板聚集，而阿司匹林在浓度为10μM时诱发相同的作用。然而，在抑制凝血酶诱发的血小板聚集和粘附方面，NC4016比阿司匹林更为有效。NC4016的抗血栓形成作用至少部分由NO的释放和前列腺素类化合物合成的抑制所引起，所述NO的释放导致血小板中cGMP(环鸟苷酸单磷酸)的水平升高。
许多不同作用是由于内源性产生的NO和治疗性施用的NO或NO供体引起的。所述作用包括血流量的调节、血管张力的维持、血小板聚集的控制以及中枢和周围神经系统的多种作用。文献中描述的现象学相当复杂。据报道NO具有促炎或消炎作用(H.Kolb和V.Kolb-Bachofen；1998，Immunology Today 19，556)，也具有促动脉粥样化或抗动脉粥样化作用(R.P.Patel，A.Levonen，J.H.Crawford和V.M.Darley-smar；2000，Cardiovascular Research 47，465-74)。因此，预测能够持续释放NO的化合物的长期作用是困难的。
本领域需要预防和/或治疗例如炎性疾病等病症的方法。此外，也需要预防和/或治疗例如炎性疾病等病症的化合物和药物组合物。
发明内容
本发明旨在通过提供一种预防和/或治疗哺乳动物疾病的方法，帮助本领域实现这些需要，所述方法包括给所述哺乳动物施用能在体内释放一氧化碳(CO)的化合物的步骤。所述化合物具有在体内目标部位释放CO的能力，所述部位例如炎症部位或前炎症部位。
在优选的实施方案中，所述方法用于预防和/或治疗炎性疾病或具有强烈致炎物质的疾病、哮喘、损伤、梗塞或循环疾病。
在此使用的“目标部位”一词，指使用本发明所述的化合物后希望产生疗效的部位。所述疗效至少可部分获自作为活性成分释放出的CO。
这样，本发明所述方法中使用的化合物的特征是，其含有至少一个可释放CO的部分。
在此使用的“可释放CO的部分”一词，指具有在体内释放一氧化碳的能力的部分。所述部分的例子有含有CO的部分，也包括由CO组成的成分。可释放CO的部分的其它例子是能够产生CO的部分。可在特定环境(例如，前炎症或炎症的目标部位的氧化条件)下释放CO。
在一个具体实施方案中，可释放CO的部分与一个第二部分偶联。所述第二部分例如是药物载体和/或诸如消炎剂等治疗剂。根据其定向转运至需要产生疗效的部位/组织的已知能力，来选择第二成分。例如，可根据在炎性损伤区域富集的已知能力来选择消炎剂。
能在炎症组织富集的消炎药物包括阿司匹林、吲哚美辛、尼美舒利、万络、塞来考昔和其它有机酸类非甾体消炎药。
也可以通过使用双膦酸盐作为载体而将可释放CO的部分定向转运至骨骼。
也可以通过使用蛋白质作为载体而将可释放CO的部分定向转运至任何特定组织或细胞。载体蛋白质包括却不限于对细胞表面蛋白或细胞外间质成分具有特异性的抗体。
在本发明的一个优选实施方案中，具有在体内释放一氧化碳能力的化合物属于下列类型之一：
类型1——含有CO的有机金属络合物。该化合物可溶于生理学上相容的支持物中。
类型2——含有CO的有机金属络合物，其与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联。所述具有重要药理学作用的分子例如是载体、药物(如消炎剂)。而且，含有CO的有机金属络合物和至少另一种具有重要药理学作用的分子选择性地通过合适的间隔物偶联。
类型3——由含有CO的有机金属络合物制备的超分子聚集体，其可选择性地包含于如环糊精基质和/或在另一种合适的无机或有机支持物中。
类型4——含有CO的无机络合物，其带有诸如多齿配体(polidentate ligand)等配体，该配体含有起可逆性CO载体作用的N和/或S供体。
类型5——含有CO的无机络合物，其具有诸如多齿配体的配体，该配体含有起可逆性CO载体作用的N和/或S供体，并与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联。所述具有重要药理学作用的分子例如是载体和药物(如消炎剂)。而且，含有CO的有机金属络合物和至少另一种具有重要药理学作用的分子选择性地通过合适的间隔物偶联。
类型6——通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质。这样的化合物可溶于生理学上相容的支持物中。
类型7——通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质如二氯甲烷，其可选择性地包含于环糊精基质和/或其它合适的无机或有机支持物中。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的具有在体内释放一氧化碳的能力的化合物。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物可用于预防和/或治疗炎性疾病。在本发明的一个实施方案中，所述炎性疾病是慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎。在另一个实施方案中，所述药物组合物可用于预防和/或治疗哮喘、损伤、梗塞和循环疾病。
在一个实施方案中，本发明所述的预防和/或治疗哺乳动物疾病的方法包括，给所述哺乳动物施用本发明的药物组合物的步骤。所述方法包括将本发明中的药物组合物施用于哺乳动物，例如人和各种动物，包括猫、狗、牛、猪、马、绵羊和山羊。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种预防和/或治疗炎性疾病的方法，所述疾病如慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎。
本发明描述了几类被设计为在体内释放一氧化碳(CO)的化合物。本发明基于最近的研究证据：一氧化碳是一种具有消炎和抗血栓形成特性的内源性介质。长期以来，一直认为一氧化碳可以抑制人血小板的聚集(Brune和Ullrich，1987，Mol Pharmacol 32，497)。在过去的10年中人们积累了许多观察结果，该结果提示CO是一种介导多种生理过程的内源性介质。已显示CO具有以下功能：引起血管舒张(Sammut等，1998，British Journal of Pharmacology 125，1437)、有助于同种或异种受体中移植物的存活(Soares等，1998，Nature Medicine 4，1073)和改善炎性反应(Otterbein等，2000，Nature Medicine 6，422)。一氧化碳是一种由2个原子组成的、可扩散的无色气体。CO作为一种治疗性和预防性措施的介质，其主要优点是它的稳定性和有限的反应性。CO的生理作用并不依赖于中间过程中更稳定的介质的形成。通过以下简略评述关于CO及其在生理和病理过程中的作用的已知事实，治疗和预防用药物中的CO释放化合物的潜在作用将会显而易见。
在体内产生CO需要血红素加氧酶。最初发现该酶参与衰老红细胞中血红素的降解过程。该酶与氧和NADPH-细胞色素P450还原酶(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-细胞色素P450还原酶)一起将血红素分子(铁原卟啉IX)氧化。血红素会诱导血红素加氧酶，并使其对溶血或组织破坏做出反应，所述溶血或组织破坏作用使血红素分别从红细胞的血红蛋白和有核细胞的线粒体酶中释放出来。血红素被催化降解后的产物是CO、三价铁和胆红素，而胆红素被迅速转化为胆绿素。这样，血红素加氧酶在细胞中行使分解代谢和合成代谢的功能。在其分解代谢功能中，血红素加氧酶下调细胞血红素和血红素蛋白的水平，从而灭活对于形成自由基最为有效的催化剂，即血红素分子。在其合成代谢功能中，血红素加氧酶产生胆色素、CO和铁，所述产物均具有生物学活性。胆色素中的胆红素和胆绿素具有抗氧化剂的功能。铁调节多种基因的表达，其中包括HO-1(血红素加氧酶1)自身，也包括转铁蛋白受体、铁蛋白和NO合成酶。本发明中最重要的是作为第三个产物的一氧化碳(CO)，其为一种信号传导物。
血红素不但是体内唯一已知的CO来源，而且也是唯一已知的靶点。在生理系统中，血红素结合于某些蛋白质，所述蛋白质在铁原子的位置结合氧，或者起到膜结合电子传递系统的组分的功能。细胞呼吸、能量产生和化学氧化都依赖于所述血红素蛋白。血红素蛋白包括血红蛋白、肌红蛋白、过氧化氢酶、细胞色素b5、所有的细胞色素P450、色氨酸吡咯酶、NO合成酶同工酶和可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。sGC是NO和CO生物学作用的具有最显著特征的介质。NO与sGC的血红素辅基结合后激活了sGC，从而生成3’，5’-一磷酸鸟苷(环鸟苷一磷酸或cGMP)。cGMP继而激活了一个或一个以上蛋白激酶，所述蛋白激酶中的至少一部分使一些参与Ca2+流的蛋白质磷酸化。在体外环境下，CO是比NO微弱得多的纯化后的sGC的激活物。然而，与一种称作YC-1的小分子量化合物结合，也可能与一种未知的内源性辅因子结合，可以显著增加sGC对CO激活作用的敏感性。cGMP由几种磷酸二酯酶降解而失活，所述磷酸二酯酶显示组织特异性表达模式。这样，NO和CO介导的信号传导过程受生成NO和CO的酶的调控，也受使cGMP失活的磷酸二酯酶的调控。依据本发明，需要着重指出的是，通过将CO释放化合物与已知的磷酸二酯酶抑制剂结合(见下)，可以增强cGMP介导的CO释放化合物的作用。因为磷酸二酯酶(PDE)具有组织特异性表达模式，所以这个策略可将释放出的CO的作用定向至特定组织。
PDE3和PDE4是同工酶，它们在多种组织和细胞中表达，例如通气道、血管平滑肌细胞、心脏、肝脏、内皮细胞、单核细胞和T细胞。PDE4同工酶还在脑、血小板、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞中表达(Conti M.和Jin L.；1999，Progr Nucleic Acid Res.Mol.Biol.63，1-38)；PDE7在T细胞中是可诱导的(Li L.，Yee C.和Beavo.J.A.；1999，Science 283，845-851)。通过同时抑制一个或一系列PDE，可以在特定类型细胞中增强CO的作用。如果将cGMP选择性PDE的抑制剂与可释放CO的部分结合，则预期会出现特别显著的增强作用。
对血红素加氧酶(HO)的研究揭示了CO的许多生物学作用。已知血红素加氧酶有三种异构体：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1(也被称为热休克蛋白32或HsP32)不仅被血红素所诱导而且也被大量外源性和内源性物质所诱导，所述物质可以诱导炎症反应，或出现在具有强烈致炎因素的病理情况中，所述具有强烈致炎因素的病理情况例如动脉粥样硬化或阿尔茨海默氏病。HO-1缺陷型小鼠出现伴有低血清铁水平的贫血。铁特异性地聚集在肾脏和肝脏中，进而导致氧化损害、组织损伤和慢性炎症(K.D.Poss和S.Tonegawa；1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，10919-10924)。
HO-2组成性地表达于所有类型的细胞中，而且其表达不受诱导HO-1的刺激物所影响。唯一已知并且鉴定的HO-2调节物是肾上腺糖皮质激素。HO-2是一种血红素蛋白，具有两个推定的血红素调节基序(HRM)和一个具有24个保守残基的“血红素口袋”催化结构域。血红素，尤其是其蛋白质结合形式，激活分子氧并形成活性氧自由基。这样，HO-2可以具有血红素传感器并由此具有血红素反应基因调节器的功能，所述血红素反应基因包括编码HO-1的基因。HO-2产生氧自由基的功能被认为在精子细胞中具有生理作用，该功能依赖于羟基自由基。HO-2在中枢和周围神经系统中的多个部位表达。HO-2基因的缺失揭示HO-2及其产物CO在肠肌层神经节的非肾上腺能、非胆碱能(NANC)传导中的重要作用。对嗅觉神经元中去除HO抑制物后的cGMP水平的研究，提示在这些细胞中CO具有神经递质的功能(参见D.E.Baranano和S.H.Snyder；2001，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98，10996-11002的综述)。
HO-3的转录产物见于脾脏、肝脏、胸腺、前列腺、心脏、肾脏、脑和睾丸。该异构体仅具有微不足道的酶活性。它具有两个推定的血红素结合位点，并被认为在血红素依赖性的细胞过程中起调节作用。
在最近的5年里，许多研究证明了CO在各种动物疾病模型中具有保护作用。作为革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成分的脂多糖(LPS)是一种有效的炎症诱导物。L. Otterbein和同事们在体外鼠巨噬细胞和小鼠体内的实验中显示，低浓度的CO抑制LPS诱导的肿瘤坏死因子α和白介素1β这两种促炎细胞因子的生成，但是增加消炎细胞因子白介素10的生成(L.E.Otterbein，F.H.Bach，J.Alam，M.Soares，H.T.Lu，M.Wysk，R.J.Davis，R.A.Flavell和A.M.K.Choi；2000，Nature Medicine 6，422-428)。
Fujita和同事们在小鼠中研究了CO在由缺血/再灌注诱发的肺损伤模型中的作用。HO-1缺陷小鼠死于缺血性肺损伤，但可以通过吸入CO而救活。已显示CO的有益作用源自于血小板聚集的减轻、微循环血流量的增加和血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制物1(PAI-1)表达的抑制，由此增强血纤维蛋白溶解、减少血管内的血栓形成。需指出的是，仅吸入65p.p.m.(百万分之一)NO和吸入500-1000p.p.m.NO一样都可以有效降低死亡率(T.Fujita，K.Toda，A.Karimova，S-F.Yan，Y.Naka，S-F.Yet和D.J.Pinsky；2001，Nature Medicine 7，598-604)。
通过在大鼠中使用类似的模型，Otterbein和同事们证明了吸入CO可以减轻嗜中性粒细胞浸润和肺损伤并且增加动物的存活率。达到治疗效果的CO浓度远低于毒性浓度，甚至低于人肺功能试验中使用的浓度(L.E.Otterbein，L.L.Mantell和A.M.K.Choi；1999，Lung Cell.Mol.Physiol.20，L688-L694)。在1987年，B.Brune和V.Ullrich就已经提出CO能够抑制血小板聚集(B.Brune和V.Ullrich；1987，Mol.Pharmacol.32，497-504)。Steiner和同事们的研究指出，在大鼠发炎的脚爪中，CO具有抗痛觉过敏的作用(A.A.Steiner，L.G.Branco，F.Q.Cunha和S.H.Ferreira；2000，Br.J.Pharmacol.132，1673-1682)。最近的几个研究证明，在血管、内皮细胞和血管平滑肌细胞中HO-1和CO具有显著作用。Duckers和同事们采用基因转移和基因敲除技术，证明了在动脉损伤修复过程中，HO-1的表达具有保护作用。HO-1的作用完全或部分地由其产物CO介导，所述作用包括抑制血管收缩和抑制平滑肌细胞增殖(H.，J.Duckers，M.Boehm，A.L.True，S-F Yet，H.San，J.L.Park，R.C.Webb，M-E.Lee，G.J.Nabel和E.G.Nabel；2001，Nature Medicine7，693-698)。Togane和同事们证明CO可以抑制球囊损伤后血管平滑肌细胞的增殖和新生内膜的形成(TY.Togane，T.Morita，M.Suematsu，J.I.Yamazaki和S.Katayama；2000，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.278，H623-632)。几个研究小组证明低浓度CO防止内皮细胞的死亡(例如参见，S.Brouard，L.E.Otterbein，F.Anrather，E.Tobiasch，F.H.Bach，A.M.K.Choi和M.P.Soares；2000，J.Exp.Med.192，1015-1025)。M.Soares和同事们还指出，HO-1的表达对异源移植物的存活是必需的。如果使用眼镜蛇毒因子和环孢菌素处理受体动物，则移植入大鼠的小鼠心脏可以存活很长一段时期。使用原卟啉锡抑制血红素加氧酶，会在3-7天内导致急性排异反应。所述排异反应伴发血小板聚集、冠状小动脉的血栓形成、心肌梗塞以及内皮细胞和心肌细胞的凋亡。将受体动物暴露在含有400p.p.m.CO的空气中，可以防止移植物的所述损伤和排异反应(K.Sato，J.Balla，L.Otterbein等；2001，J.Immunology 166，4185-4194)。
上述发现提示血红素加氧酶是用于多种病理状态的药物的潜在靶点。候选药物包括诱导或抑制HO-1表达的化合物，或者抑制或增强血红素加氧酶催化活性的化合物。HO-1表达或其酶活性的抑制物对于治疗病理状态可能是有用的，所述病理状态至少部分是由三种血红素加氧酶产物(CO、胆红素和铁)其中任一种过量所介导。内毒素休克由来源于细菌细胞壁的脂多糖(LPS，也称内毒素)所诱导。LPS诱导HO-1产生CO，在脓毒症时CO参与减小血管张力。美国专利5,888,982中描述了以下策略：使用HO-1转录抑制物和/或血红素加氧酶酶活性抑制物来抑制脓毒症诱导的低血压，所述HO-1转录抑制物例如反义寡核苷酸。阻止血红素与血红素加氧酶结合的血红素加氧酶抑制物也可用于减少血红素的分解代谢，从而防止铁和胆红素的释放，并增加血红素和铁排泄入小肠的速率。所述化合物包括中卟啉锡(SnMP，美国专利4,657,902)和二碘次卟啉(diidodeuteroporphyrin)(Snl2DP，美国专利4,699,903)，可用于治疗新生儿高胆红素血症和其它与毒性胆红素水平相关的病症，例如各种类型的贫血和肝脏疾病。已建议将血红素加氧酶抑制物用于治疗免疫抑制的患者，例如治疗AIDS(获得性免疫缺陷综合征)患者(美国专利6,066,333)。诱导血红素加氧酶表达和/或增强其酶活性的化合物可用于治疗慢性炎性疾病、哮喘、损伤、动脉粥样硬化和梗塞。美国专利6,066,333中描述的血红素加氧酶诱导物包括A系列前列腺素、维生素B12、氯化高铁血红素、氯化高铁血红素衍生物和减少一氧化氮合成的化合物。建议将具有血红素的微粒用于把药物定向转运至肝脏中具有血红素受体的细胞中，以治疗病毒性肝炎和肝细胞瘤(美国专利5891689)。所述化合物可能诱导HO-1的表达。治疗性的HO-1表达也可由基因转移实现，见美国专利6,203,991。由于血红素加氧酶不仅生成CO而且也产生胆红素和铁这两种潜在的毒性化合物这一事实，所以上述用于增加HO-1活性的策略变得复杂了。
替代性地，CO能够以气体的形式施用，例如美国专利5,664,563中描述的气动系统，或例如移植前在植入支架的冠状动脉或器官中的局部应用。在认识到CO具有内源性介质功能之前很久，就已经认为气态CO是一种治疗物质。25年多前，Beutler为两名患有镰刀状细胞疾病的患者施用了浓度为1000-2000p.p.m.的CO。在两名患者中均观察到明显的抗镰刀状细胞的效果和红细胞生存期的延长。Beutler并不推荐使用CO治疗镰刀状细胞疾病，但是建议应该在严格控制的情况下进行进一步的实验(E.Beutler；1975，Blood 46，253-259)。在更近期关于CO的吸入在啮齿动物肺缺血/再灌注模型中的有益效果的评论中，Thiemermann不赞成对患者使用CO吸入疗法，因为他认为吸入CO的危险性超过了其益处(C.Thiemermann；2001，Nature Medicine 7，535-536)。然而，在许多临床应用例如器官移植或缺血性肺损伤(见上)中使用气态CO是可以想象的。
本发明公开了一种新的策略，即使用完全或部分地通过生成游离一氧化碳(CO)而产生治疗效果的化合物。前体化合物通过自发释放或代谢过程(即一种或一种以上的酶参与其中)，产生一氧化碳。
此处所用的“自发释放”一词，指热、化学、氧化诱导的释放，也指在某些情况下由光诱导的反应所释放，例如在光动力治疗情况下。从化合物中释放CO的过程直接由供体分子辅助，所述供体分子在生物体中是普遍存在且无法避免的，例如从水到蛋白质或核苷酸的许多物质。
此处所用的“由代谢过程释放”一词，指由一种或一种以上的酶参与的释放，所述酶例如细胞色素P450和谷胱甘肽硫转移酶。本发明优选的实施方案中的化合物包括两个组分：可释放CO的组分和另一具有重要药理学作用的分子，后者例如已知药物载体和/或已知消炎剂。CO供体结合辅助物的优选类别是非甾体消炎药(NSAID)，其包括但不限于阿司匹林。已知所述药物可以在炎性损伤区域富集。CO供体也可与其它消炎物质结合，所述消炎物质包括但不限于甾族化合物和磷酸二酯酶(PDE)抑制物，尤其是PDE4的抑制物。
在体内将CO转运至例如损伤的血管或炎性损伤区域的目标组织，对许多疾病是安全且有益的。可以使用CO供体治疗的疾病是慢性炎性疾病，该慢性炎性疾病包括但不限于，类风湿性关节炎、多发性硬化和其它具有强烈致炎因素的疾病，该具有强烈致炎因素的疾病包括但不限于中风、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、冠状动脉粥样硬化、移植相关的动脉粥样硬化或冠状动脉植入支架后再狭窄。所述化合物可用于许多适应证的预防，尤其是那些与动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病相关的适应证的预防。
尽管本发明包括许多不同类别的化合物，但是每个化合物中的活性成分都是一氧化碳(CO)，CO单独起作用，或与此处公开的化合物在释放CO后残存的部分联合起作用。这样，根据此处所用的术语，在施用于哺乳动物后此处公开的化合物能够生成CO(产物1)和至少一种其它化合物(产物2)，产物2可能具有或不具有药物学作用。在一个在此公开的化合物的优选实施方案中，在施用于哺乳动物后所述化合物生成CO和产物2，产物2与已知药物和具有已知药物学作用的化合物相同或紧密相关。产物2可能与一种已知药物相同或紧密相关，该已知药物通过与以下物质相互作用而具有消炎作用：核受体、G蛋白偶联受体、环加氧酶或磷酸二酯酶。产物2的例子如阿司匹林、吲哚美辛、尼美舒利、吡罗昔康、氟比洛芬、美洛昔康、萘普生、万络、塞来考昔和其它环加氧酶抑制物。产物2的进一步例子是与下列物质相同或紧密相关的化合物：皮质醇、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松、脱氢表雄酮(DHEA)或雌二醇、己烯雌酚(DES)、他莫西芬或其它选择性雌激素受体调节剂(SERM)、1，25-二羟维生素D、曲格列酮或其它噻唑烷二酮类(TZD)或环戊烯酮。产物2的进一步例子是与下列物质相同或紧密相关的化合物：己酮可可碱、咯利普兰或其它磷酸二酯酶抑制物。产物2的其它例子是阿仑膦酸钠(alendrolate)或其它双膦酸盐。CO(产物1)可能对产物2具有补充的、增强的或抑制的药物学作用。在某些情况下，CO可以减轻产物2的不良作用，如果在不含可释放CO的部分时单独使用产物2，所述不良作用会限制其治疗适用性。CO由自发释放或代谢过程而产生。
众所周知，当环境和血中的CO达到高水平时，其具有毒性。CO的毒性来自于它与血红蛋白的血红素基团的结合能力，而血红蛋白是人血液中携带氧的分子。与CO结合的血红蛋白被称为碳氧血红蛋白或COHb。由于CO与血红蛋白结合的亲和力比氧与血红蛋白结合的亲和力高250倍，因此空气中相对低的CO浓度和长时间的暴露可导致血液中COHb的浓度非常高。随着COHb水平增加，可获得的用于转运氧的血红蛋白减少了。暴露于CO导致的急性健康影响包括头痛、头晕、警觉性降低、手眼协调减弱、虚弱、意识错乱、定向障碍、昏睡、胸痛(非心脏疾病患者)、恶心和视力障碍。所述症状的严重性主要依赖于CO的浓度和暴露时间的长短。据报道COHb的饱和浓度在不吸烟的成人中为0.5％-3％，在吸烟者和溶血性贫血患者中为5％-6％。CO中毒症状通常只见于COHb水平超过10％时。环境中造成毒性CO水平的常见来源是内燃机排出的废气、未适当通风的燃气热水器和煤气取暖器。
造成CO中毒的另一个来源是二氯甲烷(DCM)，也被称为甲叉二氯。DCM是一种浓稠的无色有机溶剂。其具有轻度甜味且挥发极快。DCM被广泛用作油漆剥离剂，也是某些气雾剂和杀虫剂产品的成分，还用于摄影胶片的生产。DCM可通过吸入或吞咽的方式进入体内。它很容易通过体内的各种膜(如胃、小肠和肺)被吸收而迅速进入血流。细胞色素P450和谷胱甘肽硫转移酶均可代谢DCM，将其转化为一氧化碳或二氧化碳。如果吸入的DCM浓度超过500ppm(一百万份空气中含有500份DCM)，其引起的效果与CO中毒十分相象。对DCM的毒性、致癌性和致畸性进行了大量研究。在啮齿动物中的研究结果提示，频繁暴露于DCM可导致肝脏和肾脏的改变。然而，在暴露于DCM的工人中的研究指出，除非暴露在非常高的剂量中，DCM不太可能在人体中造成严重的肝脏或肾脏损伤[美国佐治亚州亚特兰大市毒理部毒性物质和疾病登记处(Agency for ToxicSubstances and Disease registry，Division of Toxicology，Atlanta，Georgia，USA)]。一些终身暴露于高浓度DCM的大鼠和小鼠发生了癌症。然而，在暴露于工作环境浓度的人中，DCM并未显示具有致癌作用。在小鼠和大鼠中进行致畸学研究中，在6-15天的妊娠期中，每天暴露于1250ppm DCM的空气中达7小时，检测其致畸作用。未见暴露于DCM导致身体或胎儿毒性的报道(Schwetz等，1975；Toxicol Appl.Pharmacol.32，84)。(职业健康和安全管理局(The Occupational Health and SafetyAdministration)，OSHA 1991)已经对工作时接触DCM的人建立了暴露限度。所述限度包括在工作场所空气中8小时的时间加权平均数(TWA)为25ppm，高于最高限度的可接受的最高峰值为125ppm(任意2小时中的5分钟)。1976年，国家职业安全与健康研究院(The National Institutefor Occcupational Safety and Health，NIOH 1976)建议10小时TWA暴露限度为每立方米261毫克(75ppm)，在CO浓度低于或等于9.9ppm的情况下，峰值(取样15分钟)为每立方米1,737毫克(500ppm)。
本发明所述全部化合物中的一种活性成分是CO，其中一些与DCM相关。然而，上述CO和DCM的毒性发作水平远高于达到治疗和预防效果所需的水平。而且，将此处所述的可释放CO的部分设计为在体内特定部位释放CO，所述部位例如发炎组织或动脉的前动脉粥样硬化损伤部位。此处所述的一些可释放CO的部分富集在炎症损伤部位，该特性与阿司匹林和许多已知的NSAID十分相象。其它可释放CO的部分定向输送至特定组织，例如双膦酸盐衍生物定向输送至骨骼。某些可释放CO的部分可以在活性氧存在的条件下优先释放CO，所述活性氧已知产生于炎症部位和动脉粥样硬化损伤部位。本发明所述的化合物在临床应用方面的研发极大得益于先前对CO和DCM毒理学的广泛研究。
根据上述考虑，本发明提供的化合物能够在体内将CO转运至活组织，所述组织例如正在发生炎症的组织。本发明提供了许多能够实现所述目的的不同化学体系。优选的化学体系示例如下：
类型1——含有CO的有机金属络合物，其溶于生理学上相容的支持物中。
类型2——含有CO的有机金属络合物，其与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联。所述具有重要药理学作用的分子例如是载体或药物(例如，消炎剂)。而且，含有CO的有机金属络合物和至少另一种具有重要药理学作用的分子，可选择性地通过合适的间隔物偶联。
类型3——由含有CO的有机金属络合物制备的超分子聚集体，其包含于环糊精基质和/或在其它合适的无机或有机支持物中。
类型4——含有CO的无机络合物，其具有几种类型的多齿配体，该配体含有起可逆性CO载体作用的N和/或S供体。
类型5——含有CO的无机络合物，其具有诸如多齿配体的配体，该配体含有起可逆性CO载体作用的N和/或S供体，并与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联。所述具有重要药理学作用的分子例如是载体或药物(如消炎剂)。而且，含有CO的有机金属络合物和至少另一种具有重要药理学作用的分子，可选择性地通过合适的间隔物偶联。
类型6——通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质，其溶于生理学上相容的支持物中。
类型7——通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质如二氯甲烷，所述有机物质可包含于环糊精基质和/或在其它合适的无机或有机支持物中。
具体实施方式
以下部分描述了用于选择所述化合物类型的准则，并提供了特定的
实施例。
使用有机金属络合物将CO转运至炎症组织
过渡金属络合物在医学中的作用已经被许多研究者所认识，并且对该作用的认识范围目前在稳定地扩大(C.Orvig，M.J.Abrams，Chem.Rev.1999，99，2201和以下文章)。具有抗癌作用的、基于金属的药物属于了解得最为清楚的药物之一，尤其是铂的衍生物，例如顺铂和卡波铂(E.Wong，C.M.Giandomenico，Chem.Rev.1999，99，2451；E.R.Jamieson，S.J.Lippard，Chem.Rev.1999，99，2467；J.Reedijk，Chem.Rev.1999，99，2499)。尽管有机金属络合物在医学应用中发展速度较慢，但是使用以下两类已知最好且早已确立的有机金属络合物取得了重大进步：金属茂络合物和金属羰基络合物。已经发现有几种金属茂络合物具有抗癌特性，其中最佳例子是二氯化二茂钛(M.J.Clarke，F.Zhu，D.R.Frasca，Chem.Rev.1999，99，2511)。对涉及本发明的过渡金属羰基络合物的研究进展更为缓慢。很久以前就已经知道过渡金属的羰基络合物，并在基础有机金属化学和许多催化应用中广泛研究了其衍生物。1888年C.Langer和L. Mond发现的第一个这样的金属羰基络合物，即Ni(CO)4(四羰基镍)，导致了Ni的工业纯化方法(Mond方法)的出现，所述方法需要非常小心地操作和安全步骤，以应付具有非常强的有害性和毒性的Ni(CO)4(W.E.Trout，Jr.J.Chem.Ed.1938，77)。所述化合物的毒性远远超过了单独使用CO的毒性。当然，CO是一种熟知的毒性分子，其能封闭如血红蛋白等血红素蛋白的金属中心，(E.Di Cera，M.L.Doyle，P.R.Connelly，S.J.Jill，Biochemistry，1987，26，6494)。已经在小鼠和大鼠中研究了Cr(铬)、Mn(锰)、Fe(铁)和Ni(镍)等多种金属羰基络合物的毒性。施用所述金属羰基络合物24小时内，观察到的作用包括不调和性(nonconciliated)支气管上皮(Clara)细胞的选择性坏死和其它有害作用(W.M.Haschek，P.J.Hakkinen，H.P.Witschi，R.P.Hanzlik，G.J.Traiger，Toxicol.Lett.1982，14，85)。然而，可将铁羰基络合物用于人的膳食中，作为铁的补充剂。在铁缺乏的大鼠中进行血红蛋白补充检测显示所述络合物的生物利用率较高(P.V.Sacks，D.N.Houchin，Am.J.Clin.Nutr.1978，31，566)。后来的研究强调，铁羰基络合物粉末的毒性较低，在大鼠中被小肠粘膜所吸收(H.A.Hubers，G.M.Brittenham，E.Csiba，C.A.Finch，J.Lab.Clin.Med.1986，108，473)，并且揭示在治疗由铁缺乏导致的人贫血时，其比无机铁盐更为有
用和具有优势(V.R.Gordeuk，G.M.Brittenham，C.E.McLaren，M.A.Hughes，JL.J.Keat ing，Blood，1986，67，745)。
美国专利5,086,060中要求保护几种多烯分子的铁羰基络合物衍生物在治疗粉刺和银屑病中的用途。然而，仅仅在20世纪80年代后期才开始有机金属羰基络合物的更为广泛的生物学应用的研究，Jaouen、Vessières及其同事们进行了该项研究，其目的在于开发免疫检测方法即所谓的羰基金属络合物免疫检测法(CMIA)，(G.Jaouen，A.Veesières，I.S.Butler，Acc.Chem.Res.，1993，26，361)所需的有机金属试剂。所述研究导致一些连续发现，这些发现与有机金属络合物在生物系统中的应用有关，从而产生了生物有机金属化学这一新的领域。最近的应用包括开发一些包括生物活性分子和标记物在内的新分子，其不但用于免疫检测，而且也用于放射性药物、放射性治疗、成像和其它用途，(K.Severin，R.Bergs，W.Beck，Angcw.Chgem.Int.Ed.1998，37，1634；N.Metzler.Nolte，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，1040；G.Jaouen，S.Top，A.Vessières，R.Alberto，J.Organomet.Chem.2000，600，23)。已证明含有羰基的衍生物在其使用过程中是非常有价值的和灵活的。已显示它们在生理介质中的稳定性和相容性对于体外和体内应用都是足够的。所述观察结果引起了药物化学家的极大兴趣，这些人普遍认为对于生物学尤其是临床应用而言，金属羰基络合物的毒性太大。
事实上，最近关于含有金属的酶的研究从本质上揭示了羰基络合物的意想不到的作用，并且在一些酶的活性位点发现了M-CO(金属羰基)键。所述酶的例子如铁-镍氢化酶和仅含铁的氢化酶[M.Frey，J.C.Fontecilla-Camps，A.Volbeda，Handbook of Metalloproteins(金属蛋白质手册)，A.Messerschmidt，R.Huber，T.Poulos，K.Wieghardt编辑，J.Wiley and Sons Ltd.，2001，880；B.J.Lemon，J.W.Peters，出处同上，第738页]。
Figure A0380757500251
Figure A0380757500252
              脱硫脱硫弧菌                                     巴氏梭菌
      (Desulfovibrio desulfuricans)                  (Clostridium  pasteurianum)
CO脱氢酶将CO氧化成CO2，还产生2个电子和2个H+(氢离子)。已经表征了其中两个酶的结构。它们在其活性中心含有Cu(铜)和Ni，且具有中间体M-CO[H.Dobbek，L. Gremer，O.Meyer，R.Huber，金属蛋白质手册，A.Messerschmidt，R.Huber，T.Poulos，K.Wieghardt编辑，J.Wileyand Sons Ltd.，2001，第1136页；H Dobbek，V.Svetlitchnyi，L. Gremer，R.Huber，O.Meyer，Science，2001，293，1281]。
现在清楚得知许多18电子有机金属CO(羰基)衍生物在生理状态下是稳定的。另一方面，这些络合物的通常特性是它们在光照射和氧化环境下具有分解和加速释放CO的能力。众所周知，炎症过程产生了基于氧的基团，其在动脉粥样硬化的发病机制中起关键作用。于是，有机金属羰基衍生物能够在炎症组织和动脉粥样硬化损伤部位释放CO。这一思路导致了三类不同类别的有机金属药物的发现。
类型1——含有CO的有机金属络合物，其溶于生理学上相容的支持物中。
该类化合物含有简单的18电子有机金属羰基络合物或其改性物，将该改性物设计为提高其在生理介质中的溶解性，或其与膜和生物分子或组织的相容性。可用的金属包括第一行具有生物学活性的过渡金属[V(钒)、Cr(铬)、Mn(锰)、Fe、Co(钴)、Ni、Cu]、第二行元素[Mo(钼)、Ru(钌)、Rh(铑)、Pd(钯)]和第三行元素[W(钨)、Re(铼)、Pt(铂)、Au(金)]，所述金属可以适当地与CO配体结合。大量的所述化合物具有环戊二烯基配体(Cp)或其衍生物(茚基、R5等)，这里把这些衍生物缩写为CpR(X)，由所述配体或其衍生物实现了上述改性，并给予金属中心以一定程度的空间保护，从而更好地控制反应性。绝大部分络合物中金属的氧化状态通常与其在生理状况下的类似，因而在释放CO后有利于促进后续的代谢。
在紧随其后的例子中，术语“拟卤化物”是一个统称，指与卤化物等电子的单阴离子配体，例如硫氰酸盐、氰酸盐、氰化物和叠氮化物等。术语“烃链”是一个统称，指含有脂肪族的CH2基(亚甲基)和/或芳香族残基的烃基，例如，(CH2)n，n＝2，3等，或(CH2)n、(C6H4)m、C6H5CH2等。烷基是一个统称，指脂肪族烃链基团，例如甲基、乙基等。芳香基是一个统称，指芳香环基团，例如苯基、甲苯基和二甲苯基等。
主要的例子
Figure A0380757500271
  
Figure A0380757500272
  
Figure A0380757500273
M＝锰、铼                    M＝铬、钼、钨                               M＝锰、铼
X＝氯、溴、碘、烷基、芳香基、X＝氯、溴、碘、OR、SR                   X＝卤化物或弱配位阴
酰基、C-糖苷、               (R＝烷基、芳香基)                           离子
羧化物、SR、OR           羧化物、糖
(R＝烷基、芳香基)
  
Figure A0380757500275
M＝锰、铼                                                 M＝钼、钨
X＝卤化物、SR、OR                                     X＝SR、OR
R＝烷基、芳香基                                           R＝烷基、芳香基
  
Figure A0380757500277
                                        M＝锰、铼(Z＝+1)；铬、钼、钨(Z＝0)
M＝锰、铼
                                        E＝N、S和O的组合，各1-3个
E＝S、O
                                        X＝卤化物或弱配位阴离子(Z＝+1)
R＝氢、烷基、芳香基
M＝铬、钼、钨                                               M＝铬、钼、钨
E＝N、S和O的联组合体，各1-3                           E＝N、S和O的联组合体，各1-3个
个                                                          L＝CO、烯烃、炔烃、或者O、S、N或P的
X＝卤化物、拟卤化物、OR、SR、                           单齿2电子供体
羧化物，R＝烷基、芳香基                                     X＝卤化物或弱配位阴离子
Figure A0380757500282
M＝钼、钨                                                             M＝钼、钨
X＝NR2、OR                                                        R＝烷基、芳香基
R＝烷基、芳香基
Figure A0380757500283
M＝钼、钨                                                             M＝钼、钨
X＝NR2、OR                                                        R＝烷基、芳香基
R＝烷基、芳香基
Figure A0380757500291
R＝烷基、芳香基
                                                            
Figure A0380757500292
＝α-硫辛酸、酰胺或酯
Figure A0380757500293
M＝锰、铼                           M＝铬、钼、钨                  M＝钴、铑
R＝氢、烷基、酰基、甲酰基、羧化物、糖、肽、卤化物
M＝铁、钌                                                M＝铬、钼、钨
X＝烷基、芳香基、卤化物、OR’、SR’、O2CR’、S2CNR’2、S2P(OR’)2
R′＝烷基、芳香基
R＝氢、烷基、酰基、甲酰基、羧化物、糖、肽、卤化物
Figure A0380757500301
M＝铁、钌                                        M＝铬、钼、钨
R＝氢、烷基、酰基、甲酰基、羧化物、糖、肽、卤化物
L＝CO、烯烃、炔、或者O、S、N或P的单齿2电子供体
X＝卤化物或弱配位阴离子
Figure A0380757500302
M＝铁、钌                            M＝铬、钼、钨
X＝烷基、芳香基、卤化物、OR’、SR’、O2CR’、S2CNR’2、S2P(OR’)2
R’＝烷基、芳香基
R＝氢、烷基、芳香基、OR、CO2R                     R或R’＝氢、烃链
                                                       R”＝氢、烷基、芳香基、OR、CO2R
[PtCl2(CO)]2                      Au(OSO2F)(CO)                      MCl(CO)
                                                                            M＝Cu、Au
可以预见，有几种改性物可以提高生物学相容性和溶解性。一种优选的可能性是在环戊二烯基上结合羧基、肽或糖的衍生物。实施例中描述了一种锰络合物；类似的衍生物可由含有其它金属的化合物制成，其中包括茚基和其它CpR(X)衍生物。
Figure A0380757500311
R(X)＝氢、烷基、芳香基、甲酰基、酰基、羧化物或
融合的C6芳香环(茚基配体)
R’＝氢、烷基、肽、糖
类型2——含有CO的有机金属络合物，其与其它具有重要药理学作用的分子偶联
该类化合物利用协同作用，所述协同作用来自于均具有有益作用的两个生物学活性分子的结合。所述药物-药物结合体的例子已经在美国专利6,051,576中描述。
概念图解
Figure A0380757500312
上述间隔物具有多种功能，所述功能见以下说明：线性烃链中“n”的值是整数，更具体地为1、2、3或4；X是芳香环上的取代物的通用符号，即烷基、芳香基、烷氧基、芳氧基(aryloxl)、卤素原子和硫醇盐；“肽链”代表由1-4个天然氨基酸组成的短链；“糖”是指使用被保护或修饰的单糖、二糖或多糖来增加药物-药物共轭分子的亲油性和/或保证其化学稳定性，例如已使用诸如酯、乙缩醛和甲硅烷基衍生物等保护基团将所述糖进行充分保护。
可将紧接上文给出的X的定义扩展至羧化物和氨基酸，在这种情况下，X直接与金属结合，这与下一个图解中描述的一些主要的例子一样。
                            主要的例子
阿司匹林-(间隔物) 阿司匹林-(间隔物)
Figure A0380757500322
阿司匹林-(间隔物) 阿司匹林-(间隔物)
Figure A0380757500325
RC(O)O＝具有羧化物官能团的NSAID药，例如阿司匹林、氟比洛芬、萘普生和布洛芬。
    M＝锰、铼                                M＝铁、钌
RC(O)NH＝具有羧化物官能团的NSAID药的酰胺，所述NSAID药例如阿司匹林、氟比洛芬、萘普生和布洛芬。
                                                    M＝锰、铼
        M＝铁、钌
CH3SO2NR＝尼美舒利的阴离子，或Cox-2抑制剂，例如NS398、L-745，337
Figure A0380757500342
                              抗胆碱能药物以及丙环定衍生物
Figure A0380757500343
          扑热息痛衍生物；X＝卤化物、OR、SR(R＝烷基、芳香基)
(间隔物)-阿司匹林
Figure A0380757500353
Figure A0380757500354
(间隔物)-阿司匹林
Figure A0380757500355
(间隔物)-阿司匹林
          源自阿司匹林的共轭分子。R、R’＝烷基；X＝卤化物、OR、SR
所述化合物的第二个基团含有例如阿司匹林和双膦酸盐的生物活性分子，该生物活性分子直接与金属结合，结合过程可由下文图解中的几种不同的方式完成，下文图解中包括一些铁和钼的环戊二烯羰基络合物的获得过程。术语“烃链”是烃基的统称，包括脂肪族的CH2基和/或芳香族残基，例如，(CH2)n，n＝2、3等，或(CH2)n、(C6H4)m、C6H5CH2等。
M＝铁、钌                                               M＝铬、钼、钨
Figure A0380757500362
M＝铬、钼、钨                                          M＝铁、钌
R或R’＝氢、烃链                                     双膦酸盐衍生物
Figure A0380757500363
     司来吉兰的衍生物；X＝卤化物或弱配位阴离子
Figure A0380757500371
            M＝钼、钨
    抗氧化剂3，4-二羟基-反式-二苯乙烯的衍生物
类型3——由含有CO的有机金属络合物制备的装入胶囊的超分子聚集体
将药物受控地转运入生物体是一个重要的问题，尤其是一些如果扩散至全身或在局部形成高浓度就会导致不希望出现的毒性作用的药物。因为高浓度的CO具有毒性(见上)，所以CO的释放是一个潜在的问题。在某些应用情况下，希望在血中或特定靶组织中缓慢释放CO。装入无毒的基质分子的胶囊中，是一种在生物体中持续缓慢释放活性药物的方法。该策略使不希望出现的作用降至最小，所述不希望出现的作用可能来自于潜在毒性药物的浓度和/或获得量的陡然增加。
环糊精是用于许多药物和有机分子的熟知基质，最近其被用作有机金属分子的基质，并能增强所述药物和分子转运通过生理屏障或膜的能力。在这方面，已发现环糊精对于增强亲油性药物透过皮肤屏障的转运是有利的(T.Loftsson，M.Masson，Int.J.Pharm.2001，225，15)。环糊精介导的超分子的这种形式延长了对有机金属分子的保护时间，且屏蔽了其反应性，因而增加了其针对特定试剂的选择性。在上文类型l中列举的那些羰基络合物的疏水部分与β或γ-环糊精的内部结构或类似结构相适应，即羰基朝向反应介质且有机配体被埋入孔穴中。由此导致的反应性降低使治疗用CO释放络合物的范围扩展为阳离子络合物和阴离子络合物。在无保护的情况下，所述带电荷的络合物比中性络合物具有更高的反应性且释放CO的速度更快。
脂质体和其它多聚纳米微粒聚集体也是使CO释放有机金属络合物定向转运的有用载体，将所述聚合体与环糊精合用已经被认为是一种非常有希望的可能的药物释放方法。(D.Duchêne，G.Ponchel，D.Wouessidjewe，Adv.Drug Delivery Rev.1999，36，29.)
概念实例
     
Figure A0380757500382
     
环糊精
                                                                疏水性配体
阿司匹林-(间隔物)        
Figure A0380757500385
                                                                疏水性配体
β-环糊精
涵盖有机金属分子的实际例子如，(C6H6-XRX)M(CO)3(M＝铬、钼、钨)；(CpR5)M(CO)3X(M＝铬、钼、钨)；(CpR5)M(CO)2X(M＝铁、钌)；(CpR5)M(CO)2(M＝钴、铑)，其中，R代表氢、烷基或其它小官能团如甲氧化物、卤化物和羧酸酯。
中空物质是化学惰性的三维分子，其原子具有无限个排列方式，形成了具有确定孔径的通道和孔穴。这些分子的孔穴非常适合容纳有机分子和有机金属分子。在生物流体存在下，与孔穴内壁发生酸-碱和/或极性相互作用的更小的分子缓慢替换了其中的药物，从而完成了活性成分的受控释放。使用类似上文体系1中描述的那些物质的有机金属分子，由M41S物质制备所述聚合体。例子包括MCM-41(线状小管)和MCM-48(空腔和孔穴)。
类型4——具有配体的含有CO的无机络合物，所述配体含有作为可逆性CO载体的N和/或S供体
已知具有位于八面体配位球赤道面的大环配体的经典无机络合物，采用与血红蛋白非常相似的方式和CO可逆性结合。与CO结合的能力可被大环物质和与CO结合的辅基的特性所“调节”。据报道其它铁(II)络合物具有类似行为，所述络合物具有比血红蛋白和其它含有血红素的蛋白质中的CO接受体位点的卟啉大环简单得多的配体。为了开发合适的CO转运药物，选择后一类型的非血红素络合物以避免干扰生物学上的血红素载体、血红素代谢、和血红素或血红素样分子的潜在毒性。选择的所述络合物如同氨基硫醇或半胱氨酸一样，含有具有生物学意义的二配位基的N供体(二胺、二乙二肟)或二配位基的N、S供体。辅基如同咪唑、组氨酸或其它物质一样，也是具有生物学意义的N供体。所述络合物在水性介质中可溶。
在紧接下文的例子中，术语“吡啶类”指含有烷基(R)、烷氧基(OR)、羧基(C(O)OR)、硝基(NO2)或卤素(X)的C5H5N环(吡啶)的衍生物，其中，取代基直接与5碳环上的一个或多个位点结合，例如CH3C5H4N和O2NC5H4N。氨基硫醇指同时含有与烃骨架结合的NH2(氨基)和SH(巯基)的化合物，例如H2NCH2CH2SH和1，2-C6H4(NH2)(OH)。氨基醇的定义与此类似，其中，SH被OH(醇)所替代。术语“氨基酸”指自然存在的单氨基酸，如图解所示，其通过NH2和COO(羧基)以二配位基方式进行配位。乙二肟是二配位基N供体，其在结合有两个N原子的烃链上含有烷基或芳香基取代基，所述情况在下文第一个二芳基乙二肟的例子中有所描述。二亚胺具有与乙二肟类似的结构，其中，二乙二肟中的OH基团被烷基或芳香基所取代。扩展所述配体家族的范围后，还包括2，2’-联吡啶类(bypiridines)，例如2，2’-联吡啶和菲咯啉。
主要的例子：
Figure A0380757500401
L＝N配体，例如咪唑、组氨酸、烟碱或吡啶类。
Figure A0380757500403
铁大环络合物
        M＝铬、钼、锰、铼
类型5——含有CO的无机络合物，其具有配体，该配体含有起可逆性CO载体作用的N和/或S供体；所述无机络合物通过与其它具有重要药理学作用的分子偶联而被修饰
根据在上文类型2化合物中的思路，制备在类型4中描述的新类型CO载体，不同之处在于通过合适的间隔物将配体与其它生物活性分子偶联使所述新类型CO载体得到修饰。
主要的例子：
L＝N配体，例如咪唑、组氨酸、烟碱和吡啶类。
Figure A0380757500413
Figure A0380757500421
类型6——通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质
尽管在有机化学中去羰基不是一种很常见的反应类型，但是根据其性质，在用碱、酸或自由基引发剂处理后，已知一些有机物质能够释放CO。所述物质属于以下类型：在酸性条件下，以CHnXyX′4-(n+y)(X和/或X′＝氟、氯、溴、碘)为通式的多卤代甲烷、三氯乙酸及其盐、有机和无机酯及其亚磺酸盐、三芳香基羧酸、甲酸、草酸、α-羟酸和α-酮酸及其酯和盐；酸催化下形成的三烷基和三烷氧基苯甲醛；具有诸如过氧化物或光等自由基引发剂的脂族醛。在多卤代甲烷中，n和y的值以下列方式变化：当n＝O时，y＝1、2、3、4；当n＝1时，y＝1、2、3；当n＝2时，y＝1、2；当n＝3时，y＝1。在上述例子中，术语“盐”指给定质子酸如羧酸盐的共轭碱的离子衍生物与主族元素离子形成的化合物，所述主族元素离子如Na+和K+。烷基为统称，指脂肪族烃链上的基团如甲基、乙基、丙基、丁基等。烷基可以是支链的，也可以是直链的。芳香基为统称，指芳香环上的基团，例如苯基、甲苯基、二甲苯基等。芳香族基团通常含有大约6-10个碳原子。酯为统称，指官能团-C(O)OR(其中，R＝烷基、芳香基)。
上述最前面两个类型的物质可生成二氯卡宾，其在生理条件下会被代谢为CO。当为二氯甲烷时，表现为细胞色素P450负责在体内释放CO。
上述第三组的化合物在酸催化条件下释放CO，且对芳香基取代模式敏感。很可能第四组的物质也是这种情况，该组物质包括三烷基和三芳香基取代的醛。在酸性环境下，芳香环上的强烈的活化基团有利于CO的释放。更为重要的是，由过氧化物或光诱导的自由基引发的脂肪醛分解作用，能够在非常温和的条件下产生CO。芳香环上的取代基(烷基、芳香基、烷氧基和芳氧基)的数目由“n”的值表示，其值为0-5，优选为1、2或3。
主要的例子
R＝氢、烷基、芳香基
                                  R，R’＝烷基
                                         R，R’＝氢、烷基、全氟烷基
类型7——装入胶囊中的通过酶促方法或去羰基作用释放CO的有机物质
该体系中包括了与类型6中描述的物质相同的分子，但是还包括将它们包装于主体-客体超分子、脂质体、环糊精和其它能够用于生产纳米胶囊药物转运载体的聚合物中。
可由本领域技术人员已知的方法评估本发明所述化合物的特性。例如，可由Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111，544，1962)或Patrono等人(Thrombosis Res.17，317，1980)描述的方法测定消炎活性。
药物制剂
可将用于本发明实践的化合物与药学上可接受的载体一起制成药物组合物，以固体或液体形式用于口服，或者用于静脉内、肌肉内、皮下、经皮或局部施用。优选用于口服的载体。
用于口服的药学上可接受的载体包括胶囊剂形式、片剂形式、丸剂形式、粉剂形式、锭剂形式和粒剂形式。在固体剂形式的情况下，所述载体至少包括一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在通常实践中，除了稀释剂以外，所述载体还可含有其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂形式、片剂形式、锭剂形式和丸剂形式的情况下，载体还可含有缓冲剂。可制备诸如片剂形式、丸剂形式和粒剂形式的载体，并在片剂、丸剂或粒剂的表面上覆以肠溶衣。作为替代的是，可将经肠溶衣包裹的化合物压制成片剂、丸剂或粒剂。药学上可接受的载体包括用于口服的液体制剂形式，例如乳剂、溶液、悬液、糖浆和酏剂，所述制剂含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。除了所述惰性稀释剂以外，所述组合物还可含有辅助剂，例如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂和调味剂。
用于局部施用的药学上可接受的载体包括DMSO(二甲基亚砜)、乙醇或丙二醇等，将其与贴片或其它能够保留液体的物质一起使用，以便将药物保留在皮肤上的适当位置。为了方便地保护活性成分和在生物体或在特定组织中缓慢释放活性成分，基于纳米颗粒、纳米胶囊等的新方法也在考虑之列。
用于静脉内施用的药学上可接受的载体包括含有药学上可接受的盐或糖的溶液。
用于肌肉内或皮下注射的药学上可接受的载体包括盐、油或糖。
当使用本发明所述的化合物的酸性形式时，可采用所述酸的药学上可接受的盐的形式施用本发明所述的化合物。可以使用的载体如溶剂、水、缓冲物、烷醇、环糊精和芳烷醇(aralkanols)。可含有其它辅助性的无毒制剂，例如聚乙二醇或湿润剂。
将本发明所述的药学上可接受的载体和化合物制成给患者施用的单位剂量形式。根据希望的用药方法，可使单位剂量中的活性成分(即本发明所述的化合物)的剂量水平可有所变化，以使活性成分达到治疗作用的有效量。因此，所选择的剂量水平主要依赖于活性成分的性质、用药途径和希望的治疗持续时间。如果需要，在施用单位剂量时可以将活性化合物的每天所需量放在一剂中，或者分为多剂，例如每天2-4次。
优选每天口服一次所述化合物。在动物中施用每种类型中的代表性化合物，以确定优选的剂量水平。在施用至体内后，本发明所述化合物产生CO。尽管优选在炎症部位产生CO，但是一些产生的CO会与红细胞中的血红蛋白结合。这样，确定最佳剂量的研究最初可从检测血中的碳氧血红蛋白(COHb)的水平开始。检测血中COHb水平的方法是众所周知的，且是在诊断实验室中是经常使用的。对于正常健康人的COHb水平，健康非吸烟者约为0.5％，吸烟者可高达9％。本发明所述化合物优选的剂量水平为未观察到COHb水平明显升高时的剂量。然而在某些应用中，COHb水平暂时升至10％可以是能耐受的。该水平的COHb不与任何症状相关。
以5-25mmol(毫摩尔)/天的剂量施用类型1和4中的化合物，所述剂量的范围依赖于含有CO的化合物的性质和以摩尔计算的其CO含量。对于类型3的化合物，使用相同剂量范围的含有CO的分子。对于类型2和5中的阿司匹林结合物，剂量范围为120毫克/天至10克/天，成人的优选剂量为1克/天。这些指示值的大小依赖于CO载体分子成分的性质，也符合阿司匹林的通常剂量范围。对于类型6中的多卤代甲烷及其类似化合物，例如二氯甲烷，口服的剂量范围是0.01-10mmol/kg，优选的剂量水平是0.1mmol/kg。使用相同活性成分剂量范围的类型7中的化合物。
通过描述于下列图解中的例子进一步说明本发明，所述例子仅是示例性的。
实施例1：
糖衍生的环戊二烯配体1的制备
在-30℃温度下，向CpNa(2.2g，24.3mmol)的DMF(二甲基甲酰胺)(8ml)溶液中加入受保护的糖(3.7g，8.1mmol)的DMF(20ml)溶液。在低温下搅拌反应混合物15min(分钟)，然后升温至室温，继续搅拌2h(小时)。在混合物中加入蒸馏水(40ml)，以破坏过量的CpNa。使用二氯甲烷(2×100ml)对混合物进行萃取，得到的有机相用Na2SO4(硫酸钠)进行干燥，将DMF在真空中挥发掉。使用硅胶柱色谱[乙酸乙酯(AcOEt)∶正己烷＝1∶8]对剩余物进行纯化，得到呈黄色油状的如标题中所述的化合物1。产率g(75％)。由于存在几种异构体，所以所述化合物最好转化成Tl+盐或Na+盐来表征以及使之稳定化，其中，由TlOC2H5反应形成Tl+盐，由NaH(氢化钠)反应形成Na+盐。容易获得分析纯的环戊二烯1的Tl+盐形式离子衍生物，在此缩写为CpsTl。C19H31SiO4Tl的分析计算值：C，41.12；H，5.41。实测值：C，40.71；H，5.29。
由环戊二烯配体1，采用下述实施例2中的标准有机金属操作步骤，制备类型1中的其它在环上具有糖取代基的环戊二烯基络合物，所述实施例2中的标准有机金属操作步骤用于制备经木糖保护的衍生物。
利用此处缩写为CpS的环戊二烯衍生物1的阴离子，使用下述实施例3中所述的标准有机金属操作步骤来制备类型1中在环上具有糖取代基的多种环戊二烯基络合物，其中，所述环戊二烯衍生物1通过TlOC2H5的作用制备成Tl+盐，或通过NaH的作用制备成Na+盐。
实施例2：
化合物2的制备
在室温下，向Mo(CO)3(NCMe)3(0.4g，1.14mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入CpsH(0.4g，1.14mmol)的甲苯(20ml)溶液。搅拌反应混合物2h，然后将橙色溶液用Celite过滤。将滤过液进行浓缩干燥，剩余物溶于二氯甲烷(50ml)中。将固体CHI3(0.37g，mmol)加入到二氯甲烷溶液中，其颜色立即变为深红色。将反应混合物进一步搅拌30min，以确保反应完全，再在真空中去除溶剂。分离出的如标题中所述的化合物3，其为红色固体。产率为68％。C22H31MoO7Sil的分析计算值：C，40.13；H，4.75。实测值：C，39.84；H，4.45。选定的IR(红外光谱)(KBr，cm-1)：2039，1963，1884，vs，v(CO)；
实施例3：
化合物3的制备
在室温下，将固体MnBr(CO)5(0.14g，0.54mmol)加入到搅拌着的CpsTl (0.3g，0.54mmol)的THF(40ml)溶液中。将反应混合物搅拌16h，然后在真空中去除溶剂。使用二氯甲烷萃取剩余物，得到如标题中所述的化合物2，其为蜡样黄色固体。产率g(73％)。C22H31MnO7Si的分析计算值：C，53.98；H，6.32。实测值：C，53.51；H，6.15。选定的IR(KBr，cm-1)：2019，1928，vs，v(CO)。
实施例4：
化合物4的制备
在室温下，将二氯甲烷(20ml)加入(C5H5)Mo(CO)3Cl(0.40g，1.42mmol)和邻-乙酰水杨酸的银盐(0.40g，1.42mmol)的混合物中，搅拌反应混合物2h。过滤以分离AgCl(氯化银)的白色沉淀，将滤过液浓缩干燥以生成化合物4，产率为85％(产量达0.51g)。C17H12O7Mo的分析计算值：C，48.12：H，2.83；实测值：C，47.90；H，2.76.
实施例5：
阿司匹林衍生的环戊二烯基配体5的制备
在CpTl(1g，3.71mmol)和乙酰邻羟苯甲酰氯(0.73g，3.71mmol)的混合物中加入甲苯(30ml)。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。用Celite过滤所述溶液，将滤过液浓缩干燥以生成由阿司匹林衍生的环戊二烯，其为白色固体，产率是82％(产量为0.69g)。由于存在几种异构体，所以其中定性最清楚的是其铊衍生物。所述衍生物通过将化合物溶解于四氢呋喃(30ml)中，再以TlOC2H5处理而制备。立即形成了阿司匹林衍生的环戊二烯基配体5的铊盐黄色沉淀，产率是77％。
由环戊二烯基配体5的铊盐或通过用NaH替换TlOC2H5而制备其钠盐类似物，使用直接有机金属化学方法可以制备在环戊二烯基环上结合有阿司匹林的各种化合物。
实施例6：
化合物6的制备
将[Bu4N][Mo(CO)5l](0.96g；1.60mmol)和[Cp(COOMe)]Na(0.28g；1.90mmol)各溶于20ml的THF(四氢呋喃)中。将所述2种溶液在反应烧瓶中混合，回流过夜(18小时)。在真空中蒸发出黄褐色溶液，获得一种油状的剩余物。用20ml乙醚、20ml蒸馏水和0.1ml乙酸处理该物质。搅拌20min后，加入5ml CCl4(四氯化碳)，随即乳状液的颜色变为红色。将混合物进一步搅拌20min后，分离出乙醚相。用乙醚(5×20ml)萃取剩余的水相。合并各次的乙醚萃取产物，并将其在真空中蒸发。将红色剩余物再次溶于20ml丙酮中，然后加入一些活性炭和无水Na2SO4。搅拌混合物30min，用套管过滤。将红色滤过液蒸发干燥，并用冷己烷冲洗。产率(以[Me4N][Mo(CO)5l]计)是41％。C10H7ClMoO5的分析计算值(338.56)：C 35.48；H 2.08。实测值：C 35.83；H 2.50。选定的IR(KBr/cm-1)：v＝2058(s)，1961(s)，1974(s)，1856(w)，1725(s)，1H NMR(CDCl3，300MHz，r.t)：δ＝6.04-6.02(m，2H，Cp-H3，4)；5.74-5.69(m，2H，Cp-H1，5)；3.83(s，3H，HCOOCH3).
实施例7：
化合物7的制备
以下列方法制备钠盐NaSC6H4C(O)OMe：在1.66ml的HSC6H4C(O)OMe(2.035g，12.097mmol)中加入THF(100ml)。将得到的浅黄色溶液冷却至-10℃，缓慢加入NaH(0.290g；纯度95％，1当量)。随后混合物变为嫩黄色悬液，几分钟内从中沉淀出黄色固体。1h后，将溶剂蒸发，在真空中干燥粉末剩余物(将产量进行定量)。
在schlenk管中装入NaSC6H4C(O)OMeo(0.384g；2.017mmol)，再加入THF(30ml)。将得到的黄色悬液冷却至0℃，再缓慢加入固体状态的Mn(CO)5Br(0.554g；2.017mmol)。反应混合物立即变为绿色，然后逐渐变为黄色。室温下持续搅拌18h，之后将橙色悬液过滤。将得到的橙色溶液冷却至-30℃，此时沉淀出少量杂质。然后滤出所述杂质，将溶液蒸发干燥以生成[Mn(CO)5(SC6H4C(O)OMe)，产率是80％。C13H7MnO7S的分析计算值：C，43.11；H，1.95；S，8.85。实测值：C，42.87；H，1.84；S，8.26。选定的IR(KBr，cm-1)：2046(m)，1994(s)，1928(s)，1904(s)；1708(m)。1HNMR(丙酮d6；300MHz)：8.53(d，1H，3J＝7.8Hz，SCH)；7.40-7.31(m，2H，C6H4)；7.21(dd，1H，C6H4)；3.96(s，3H，CH3)
实施例8：
化合物8的制备
在0℃温度下，向反，反-2，4-己二烯-1-醇(0.574g；5.1mmol)的二氯甲烷(15ml)和三乙胺(4ml)溶液中滴加乙酰邻羟苯甲酰氯(1.1g；1.1当量)的二氯甲烷(15ml)溶液。室温下搅拌过夜后，将所述混合物蒸发干燥。用乙酸乙酯吸收剩余物，并用水萃取。所得的有机相用硫酸钠干燥，然后过滤、蒸发干燥。采用乙酸乙酯/正己烷(1∶5)作为柱层析的洗脱液，将粗产物纯化。蒸发后，获得油状的乙酰水杨酸的反，反-2，4-己二烯-1-氧酯(产量为0.99g；产率是75％)。1H NMR(CDCl3；300MHz)：7.95(d，1H，J＝7.8Hz，H芳烃)；7.49-7.44(m，1H，H芳烃)；7.22(t，1H，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz，H芳烃)；7.01(d，1H，J＝8.1Hz，H芳烃)；6.28-6.20(m，1H，H二烯)；5.99(t，1H，J＝14.4Hz，J＝11.4Hz，H二烯)；5.76-5.58(m2H，H二烯)；4.71(d，2H，J＝6.6Hz，CH2)；2.24(s，3H，CH3OAc)；1.69(d，3H，J＝6.6Hz，CH3)。
将所述二烯酯(0.4g；1.54mmol)、Me3NO(0.3g；2当量)和Fe(CO)5(0.20ml；1当量)的THF溶液，在室温下搅拌过夜。将所得的混合物过滤并蒸发干燥，得到暗红色油状的化合物8(产量为0.39g；产率是62％)。IR(KBr片，cm-1)：2046(s)，1954(s)，1928(s)，1770(s)，1722(s)。1HNMR(CD3OD)；300MHz)：7.94-7.91(m，1H，H芳烃)；7.58-7.52(m，1H，H芳烃)；7.32-7.27(m，1H，H芳烃)；7.09-7.07(m，1H，H芳烃)；6.30-6.25(m，1H，H二烯)；6.04-6.01(m，1H，H二烯)；5.77-5.62(m，2H，H二烯)；4.69(d，2H，J＝6.0Hz，CH2)；2.20(s，3H，CH3OAc)；1.70(d，3H，J＝6.0Hz，CH3)。
实施例9：
β-CD/Cp*Mo(CO)3Cl 6的制备
用Cp*Mo(CO)3Cl(0.42g；1.20mmol)的CH2C2(8ml)溶液处理β-CD(β环糊精)水合物(1.36g；1.20mmol)的水(18.5ml)溶液，将混合物在60℃搅拌6h。将CH2Cl2蒸发后加入乙醇(4ml)，随后将混合物在室温下搅拌12h。将悬液过滤，用CH2Cl2、水将所得的浅红色粉末洗涤几次，然后真空干燥。产率是80％。
概括而言，已经阐述了CO的各种作用，然而，可在体内增加CO含量的方法仍所知甚少。因而，本发明包括了几个实施方案以减轻这一问题。一个实施方案涉及通过某些化合物施用CO的新方法，所述化合物或者因为其自身含有CO(类型1、2、3、4和5)，或者因为其能够生成CO(类型6和7)，所以其具有释放CO的能力。这些化合物(即任何具有释放CO能力的化合物)的优选使用方式是作为消炎剂。然而，CO的释放可用于其它适应症。在本发明所述的化合物中，并非全部都是已知的。新化合物包括那些含有与其它具有重要药理学作用分子偶联的络合物的化合物(类型2和5)。

Claims (28)

1、一种在哺乳动物中预防和/或治疗疾病的方法，其中，所述方法包括将化合物施用于所述哺乳动物的步骤，所述化合物具有在体内通过自发或代谢方式释放一氧化碳的能力。
2、如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物包含含有CO的部分。
3、如权利要求2所述的方法，其中，所述化合物选自下列类型：
类型1——含有CO的有机金属络合物；
类型2——含有CO的有机金属络合物，其与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联；
类型3——超分子聚合体，其由含有CO的有机金属络合物制备；
类型4——含有CO的无机络合物，其具有配体，该配体含有起可逆性一氧化碳载体作用的N和/或S供体；
类型5——含有CO的无机络合物，其具有配体，该配体含有起可逆性一氧化碳载体作用的N和/或S供体，并与至少另一种具有重要药理学作用的分子偶联。
4、如权利要求1所述的方法，其中，所述化合物包含能在体内生成一氧化碳的成分。
5、如权利要求4所述的方法，其中，所述化合物选自下列类型：
类型6——有机物质，其通过酶促方法或去羰基化作用释放一氧化碳；
类型7——有机物质，其通过酶促方法或去羰基化作用释放一氧化碳。
6、如权利要求1所述的方法，其中，所述具有释放一氧化碳能力的化合物至少包含可释放一氧化碳的部分和载体和/或其它具有重要药理学作用的分子。
7、如权利要求6所述的方法，其中，所述其它具有重要药理学作用的分子是消炎剂。
8、如权利要求7所述的方法，其中，所述消炎剂是环加氧酶抑制剂或磷酸二酯酶抑制剂。
9、如权利要求8所述的方法，其中，所述环加氧酶抑制剂选自阿司匹林、尼美舒利或萘普生。
10、如权利要求6所述的方法，其中，所述其它具有重要药理学作用的分子是双膦酸盐或双膦酸盐衍生物。
11、如权利要求1所述的方法，其中，所述疾病是炎性疾病、具有强烈致炎因素的疾病、哮喘、损伤、梗塞或循环疾病。
12、如权利要求6所述的方法，其中，所述具有强烈致炎因素的疾病是动脉粥样硬化、中风、冠状动脉硬化性心脏病或阿尔茨海默氏病。
13、如权利要求6所述的方法，其中，所述炎性疾病是慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎。
14、如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人类。
15、一种在哺乳动物中预防和/或治疗疾病的化合物，其中，所述化合物具有通过自发或代谢方式在体内释放一氧化碳的能力，并至少包含可释放一氧化碳的部分和其它具有重要药理学作用的分子。
16、如权利要求9所述的化合物，其中，所述化合物还包含合适的间隔物，该间隔物将所述可释放一氧化碳的部分和所述其它具有重要药理学作用的分子偶联。
17、如权利要求9所述的化合物，其中，所述其它具有重要药理学作用的分子是药物载体或药物。
18、如权利要求11所述的化合物，其中，所述药物是消炎剂。
19、如权利要求12所述的化合物，其中，所述消炎剂是环加氧酶抑制剂或磷酸二酯酶抑制剂。
20、如权利要求13所述的化合物，其中，所述环加氧酶抑制剂选自阿司匹林、尼美舒利或萘普生。
21、如权利要求11所述的化合物，其中，所述药物是双膦酸盐或双膦酸盐衍生物。
22、如权利要求9所述的化合物，其中，所述可释放一氧化碳的部分是有机金属络合物。
23、如权利要求9所述的化合物，其中，所述可释放一氧化碳的部分是无机络合物。
24、一种预防和/或治疗炎性疾病的化合物，该化合物是如权利要求9所述的化合物。
25、一种药物组合物，该组合物包含如权利要求9所述的化合物。
26、如权利要求17所述的药物组合物，其中，所述组合物用于预防和/或治疗炎性疾病、具有强烈致炎因素的疾病、哮喘、损伤、梗塞或循环疾病。
27、如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述炎性疾病是慢性炎性疾病，例如类风湿性关节炎。
28、如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述具有强烈致炎因素的疾病是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、中风、冠状动脉硬化性心脏病或阿尔茨海默氏病。
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