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Die Erfindung betrifft die Verwendung spezieller zweikerniger Komplexverbindungen des Eisens als Kohlenmonoxid freisetzende pharmakologische Wirkstoffe.
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Kohlenmonoxid stellt sich aufgrund der nachstehenden physiologischen Eigenschaften als breit anwendbares Therapeutikum dar:
So ist Kohlenmonoxid (CO) ein fundamentaler Botenstoff (beispielsweise R. Foresti, R. Motterlini: The heure oxygenase pathway and its interaction with nitric Oxide in the control of cellular homeostasis, Free Radic. Res. 1999, 31, 459–475), wirkt gefäßerweiternd (z. B. I. A. Sammut, R. Foresti, J. E. Clark, D. J. Exon, M. J. Vesely, P. Sarathchandra, C. J. Green, R. Motterlini: Carbon monoxide is a major contributor to the regulation of vascular tone in aortas expressing high levels of haeme oxygenase-1, British Journal of Pharmacology, 125(7), 1998, 1437–1444) und kontrolliert das Wachstum von glatten Muskelzellen (T. Morita, S. A. Mitsialis, H. Koike, Y. Liu, S. Kourembanas: Carbon Monoxide Controls the Proliferation of Hypoxic Vascular Smooth Muscle Cells, Journal of Biological Chemistry, 272, 1997, 32804–32809).
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Darüber hinaus unterdrückt Kohlenmonoxid die Abstoßung von transplantierten Organen (K. Sato, J. Balla, L. Otterbein, R. N. Smith, S. Brouard, Y. Lin, E. Csizmadia, J. Sevigny, S. C. Robson, G. Vercellotti, A. M. Choi, F. H. Bach, M. P. Soares: Carbon Monoxide Generated by Heure Oxygenase-1 Suppresses the Rejection of Mouse-to-Rat Cardiac Transplants, The Journal of Immunology, 166, 2001, 4185–4194), besitzt anti-inflammatorische Effekte (L. E. Otterbein, F. H. Bach, J. Alam, M. Soares, L. H. Tao, M. Wysk, R. J. Davis, R. A. Flavell, A. M. Choi: Carbon monoxide has anti-inflammatory effects involving the mitogen-activated Protein kinase pathway, Nat. Med. 2000, 6, 422–428) und fördert den Schutz vor ischämischer Gewebsschädigung (T. Fujita, K. Toda, A. Karimova, S. F. Yan, Y. Naka, S. F. Yet, D. J. Pinsky: Paradoxical rescue from ischemic lung injury by inhaled Carbon monoxide driven by derepression of fibrinolysis, Nat. Med. 2001, 7, 598– 604).
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Die geringe Löslichkeit von ca. 1 mmol/L (20°C) und die mangelnde Selektivität von freiem Kohlenmonoxid machen einen gezielten therapeutischen Einsatz jedoch nahezu unmöglich. Die Erforschung von Kohlenmonoxid freisetzenden Molekülen, den so genannten „CO releasing molecules” (CORMs), welche Kohlenmonoxid gezielt an den Ort der gewünschten Wirkung transportieren und dort freisetzen, ist der entscheidende Schritt bei der Nutzung von Kohlenmonoxid als Therapeutikum. Seit 2002 die ersten potenziellen CORMs publiziert wurden, gewinnt dieses Forschungsgebiet zunehmend an Bedeutung (R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circ. Res. 2002, 90, E 17–E24).
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Mit Dimangandecacarbonyl (CORM-1) und dem Tricarbonyldichlorruthenium(II)-Dimer (CORM-2) wurden 2002 die ersten CORMs publiziert. Die wasserunlöslichen Verbindungen zeigen dabei unterschiedliche Eigenschaften. Während CORM-1 nur unter Bestrahlung mit Licht Kohlenmonoxid entwickelte, setzte CORM-2 gelöst in DMSO sofort CO frei. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass diese CORMs in vitro die Relaxation von Blutgefäßen fördern sowie in vivo koronare Gefäßverengungen abschwächen und die akute Hypertonie senken (R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circ. Res. 2002, 90, E17–E24).
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Mit Trtcarbonylchloro(glycinato)ruthenium(II) (CORM-3) stand 2003 erstmals ein wasserlösliches ”CO releasing molecule” zur Verfügung (J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotective actions by a water-soluble carbon monoxide-releasing molecule, Circ. Res. 2003, 93, e2–e8).
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2005 wurde das seit 1967 bekannte Boranocarbonat (L. J. Malone, R. W. Parry, Inorg. Chem. 1967, 6, 817–822) als zweites wasserlösliches CORM-A1 identifiziert (J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotective Actions by a Water-Soluble Carbon Monoxide-Releasing Molecule, Circ. Res. 2003, 93, e2–e8).
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Die vorgenannten CORMs weisen mit Mangan und Ruthenium körperfremde Zentralatome auf. Damit verbunden ist die Ungewissheit über mögliche Nebenreaktionen im Organismus. Bor hingegen fungiert als Nähr- und Spurenelement, jedoch weist es die geringste Spanne zwischen Mangel und Überschuss aller Spurenelemente auf. Es beeinflusst die Zellteilungsrate und wirkt als Neutronenfänger, weshalb Überdosierungen zu toxischen Effekten führen können (R. Fischer: Unser Organismus benötigt Bor-Komplexverbindungen-Wesentliche Bedeutung von Bor für alle Lebewesen, SANUM-Post 1989, 8, 29–34). Eisen stellt ein essentielles Spurenelement dar und wird im Organismus durch Transferrin und Ferritin, transportiert bzw. gespeichert (W. Kaim, B. Schwederski, Bioanorganische Chemie, 3, B. G. Teubner Verlag/GWV Fachverlage GmbH, Wiesbaden 2004, 168–178).
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Fairlamb et al. stellten Komplexe von nullwertigem Eisen, welches η4 an 2-Pyronderivate gebunden ist, vor (I. J. Fairlamb, A. K. Duhme-Klair, J. M. Lynam, B. E. Moulton, C. T. O'Brien, P. Sawle, J. Hammad, R. Motterlini: η4-Pyrone metal carbonyl complexes as effective CO-releasing molecules, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 16, 995–998).
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Aufgrund des bekannten metabolischen Abbaus von 2-Pyronderivaten wurden auch η1-Eisen(II)komplexe untersucht, wobei diese jedoch keine Kohlenmonoxidfreisetzung zeigten (P. Sawle, J. Hammad, I. J. Fairlamb, B. Moulton, C. T. O'Brien, J. M. Lynam, A. K. Duhme-Klair, R. Foresti, R. Motterlini: Bioactive properties of iron-containing carbon monoxide releasing molecules, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 403–410).
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Aufgrund der ungünstigen Nebeneffekt von [(η
5-C
5H
5)Fe(CO)
3]Cl (
WO 0292075 A2 ), welches neben Kohlenmonoxid auch einen unlöslichen Feststoff freisetzte, was zum Verschluss von Mikroarterien und somit zu medizinischen Komplikationen führen könnte, wurden Verbindungen mit wasserlöslichen Gruppen synthetisiert um dieses Problem zu beheben (
D. Scapens, H. Adams, T. R. Johnson, B. E. Mann, P. Sawle, R. Agil, T. Perrior, R. Motterlini: [(η-C5H4R)Fe(CO)2)X], X = Cl, Br, I, NO3,CO2Me and [(η-C5H4R)Fe(CO)3]+ ), R = (CH2)nCO2Me (n = 0–2), and CO2CH2CH2OH: a new group of CO-releasing molecules, Dalton Transactions, 2007, 4962–4973).
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Zhang et al. untersuchten schließlich eine dritte Klasse von eisenhaltigen CORMs. Dabei versuchten sie, die schnelle Kohlenmonoxidfreisetzung von Diiodotetracarbonyleisen(II) durch Einführung von phosphorhaltigen Liganden zu stabilisieren (D. Scapens, H. Adams, T. R. Johnson, B. E. Mann, P. Sawle, R. Agil, T. Perrior, R. Motterlini: [(Eta-C5H4R)Fe(CO)2X], X = Cl, Br, I, NO3, CO2Me and [(eta-C5H4R)Fe(CO)3]+, R = (CH2)nCO2Me (n = 0–2), and CO2CH2CH2OH: a new group of CO-releasing molecules, Dalton Trans. 2007, 4962–4973).
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Mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurden zweikernige Eisenkomplexe 1928 erstmalig durch Reihlen et al. synthetisiert und als Eisen(I)-Verbindung klassifiziert (H. Reihlen, A. von Friedolsheim, W. Oswald: Über Stickoxyd- und Kohlenoxydverbindungen des scheinbar einwertigen Eisens und Nickels. Zugleich Erwiderung an die Herren W. Manchot und W. Hieber, Liebigs Annalen der Chemie 1928, 465, 72–96).
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1960 gelang King die Separation von zwei Isomeren der Verbindung Fe2(SMe)2(CO)6, wobei diese aus den Anordnungen der verbrückenden Thiolatogruppe resultierten (R. B. King: Organosulfur Derivatives of Metal Carbonyls 1, Isolation of 2 Isomeric Products in Reaction of Triiron Dodecacarbonyl with Dimethyl Disulfide, J Am. Chem. Soc. 1962, 84, 2460).
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Mit Veröffentlichung der Struktur der so genannten „Fe-only Hydrogenase” wurde bekannt, dass diese eine Fe2(μ-SR)2(CN)2(CO)3Ln Einheit (L = H2O und ein thiolatverknüpfter Fe4S4(SR)4-cluster) beinhaltet (J. W. Peters, W. N. Lanzilotta, B. J. Lemon, L. C. Seefeldt: X-ray crystal structure of the Fe-only hydrogenase (Cp1) from Clostridium pasteurianum to 1.8 angstrom resolution, Science 1998, 282, 1853–1858).
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Durch die Ähnlichkeit des aktiven Zentrums mit den [Fe2(μ-SR)2(CO)6]-Komplexen, in denen der Fe-Fe-Abstand mit 2,5 A nur ca. 0,1 A kürzer ist als im aktiven Zentrum (L. F. Dahl, C. H. Wie: Structure and Nature of Bonding of [C2H5SFe(CO)3]2, Inorg. Chem. 1963, 2, 328), diente dieses Strukturmotiv als Grundlage der Erforschung des aktiven Zentrums der „Fe-only Hydrogenase” (F. Gloaguen, J. D. Lawrence, M. Schmidt, S. R. Wilson, T. B. Rauchfuss: Synthetic and structural studies an [Fe2-(SR)2(CN)x(CO)6-x]x– as active site models for Fe-only hydrogenases, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 12518–12527).
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Der Verbindungstyp nach der allgemeinen Formal II wurde durch Orthometallierung von Thioketonen 1971 erstmals durch Alper und Chan am Beispiel von Benzothiophenonen zugänglich gemacht (H. Alper, A. S. K. Chan: Ortho-Metallation Reaction of Thiobenzophenones with Di-Iron Enneacarbonyl, J. Chem. Soc. D-Chem. Comm. 1971, 1203).
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Außerdem konnte im Folgenden festgestellt werden, dass sich die luftstabilen Komplexe bei Bestrahlung (254 nm) oder Kontakt mit Cer(IV)-Ionen zu den entsprechenden Thiolactonen umsetzen lassen (H. Alper, A. S. K. Chan: Sulfur-Donor Ligand Ortho-Metalated Complexes Derived from Thiobenzophenones-Simple Approach to Isobenzothiophene Heterocycles, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 4905–4913).
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Zusammenfassend ist festzustellen, dass zweikernige Eisenkomplexe – weder Verbindungstyp (I) noch Verbindungstyp (II) – der Fachwelt nicht als Kohlenmonoxid freisetzende Verbindungen bekannt geworden sind.
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Ferner beschreibt
US 5,882,674 A die Anwendung von Metallkomplexen, wie Eisenpentacarbonyl und Dieisendodecacarbonyl. Beide Verbindungen sind jedoch toxisch und in Wasser unlöslich.
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In
WO 98/48848 A1 sind Metallcarbonyle beschrieben, welche auf Radionukliden beruhen und für diagnostische Zwecke vorgesehen sind. Die von den Radionukliden ausgehende Strahlung stellt dabei einen großen Nachteil dar, da somit der therapeutische Ansatz durch eine zusätzliche Kontamination kontrainduziert werden könnte. Des Weiteren ist der Abbau entsprechender Radionuklide nicht vollständig geklärt.
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WO 1/01128 A1 sowie
WO 91/01301 A1 beschreiben die Anwendung von Polyenestern und dessen Tricarbonyleisenderivaten zur Behandlung von Akne, Hautalterung und Schuppenflechte. Die dabei resultierenden therapeutischen Effekte gehen jedoch von den entsprechenden Polyenestern aus, deren metabolischer Abbau nicht beschrieben wird.
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WO 98/29115 A1 beschreibt das Relaxationsverhalten von glatten Muskelzellen bei Warmblutlern nach Gabe von Metallnitrosylkomplexen. Diese Komplexe können neben Nitrosyl auch CO enthalten, beruhen aber nachteiliger Weise auf Stickstoffmonoxid, was ähnliche Eigenschaften wie Kohlenmonoxid aufweist und daher in Konkurrenz zu diesem treten könnte.
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WO 95/05814 A1 ,
WO 00/56743 A1 und
US 7,045,140 B2 beschreiben eine große Vielfalt an möglichen Metallcarbonylen. Unter den dort angeführten Beispielen befinden sich jedoch keine wasserlöslichen CORMs, welche lichtinduziert Kohlenmonoxid freisetzen. Lediglich die bereits bekannten Verbindungen Eisenpentacarbonyl und Dimangandecacarbonyl werden dort beschrieben. Hinweise, wie man zu wasserlöslichen, lichtinduzierten CORMs gelangt oder kommen könnte, finden sich nicht.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, bioverträgliche Moleküle zu finden, die mit möglichst geringem Aufwand herstellbar sind und weitgehend ohne Risiken als pharmakologische Wirkstoffe eingesetzt werden können.
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Überraschend wurde gefunden, dass zweikernige Eisenkomplexe mit schwefelhaltigen Liganden, die an sich zur Untersuchung der „Fe-only Hydrogenase” bekannt sind, insbesondere lichtinduziert, Kohlenmonoxid freisetzen und sich somit für den Einsatz als pharmakologische Wirkstoffe eignen.
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Wie eingangs angeführt stellt sich Kohlenmonoxid als breit anwendbares Therapeutikum dar.
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Als besagte zweikernigen Eisenkomplexe mit schwefelhaltigen Liganden können beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden:
wobei R und R' gleiche oder unterschiedliche Substituenten der Klassifizierung:
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylverbindungen, Heterozyklen, Alkohole, Marcaptane, Amine, Nitrile, Carbonsäuren, Amide, Imide, Hydroxamsäuren, Aminosäuren, Zucker, Ether, Thioether, Ketone, Thioketone, Aldehyde, Thioaldehyde, Ester, Imidine, Amidine, Carbonsäurechloride, Carbonsäureanhydride, Sulfonsäuren, Sulfoxide, Sulfonamide, Sulfone, Azide, Carbonsäureazide, Peptide, Lactone, Thiolactone
sein können.
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Eine derartige Verwendung können auch Verbindungen der allgemeinen Formel II finden:
wobei R'' und R''' gleiche oder unterschiedliche Substituenten der Klassifizierung:
Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylverbindungen, Heterozyklen, Alkohole, Marcaptane, Amine, Nitrile, Carbonsäuren, Amide, Imide, Hydroxamsäuren, Aminosäuren, Zucker, Ether, Thioether, Ketone, Thioketone, Aldehyde, Thioaldehyde, Ester, Imidine, Amidine, Carbonsäurechloride, Carbonsäureanhydride, Sulfonsäuren, Sulfoxide, Sulfonamide, Sulfone, Azide, Carbonsäureazide, Peptide, Lactone, Thiolactone, Halogenide, Wasserstoffatome
sein können.
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Die genannten Verbindungen sind in an sich bekannter Weise aufwandgering herstellbar. Untersuchungen haben ergeben, dass die vorgenannten Kohlenmonoxid freisetzenden Verbindungen bioverträglich sind und damit als weitgehend ohne Risiken verwendbare neue pharmakologische Wirkstoffe erscheinen.
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In den Unteransprüchen sind vorteilhafte Verbindungen der Verbindungstypen (I) und (II) sowie Verwendungsmöglichkeiten von auf dieser Grundlage synthetisierten pharmakologischen Wirkstoffen dargestellt.
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Die Erfindung soll nachstehend anhand von als Formel 111 dargestelltes Bis(μ-4-aminophenylthiolato-S)-hexacarbonyldieisen(I), als Formel IV dargestelltes Bis{μ-S-(2-morpholin-4-yl-ethanthiolato)}-hexacarbonyldieisen(I) sowie als Formel V dargestelltes (4-Chlorphenyl-2-ato-κC-)(4'-chlorphenyl)-methanthiolato-κS-hexacarbonyl-dieisen(I) näher erläutert werden.
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a) Bis(μ-4-aminophenylthiolato-S)-hexacarbonyldieisen(I) [Fe
2(μ-SC
6H
4H
2)
2(CO)
6]
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744 mg (3,00 mmol) 4-Aminophenyldisulfid und 1,51 g (3,00 mmol) Trieisendodecacarbonyl wurden in 30 mL Toluol suspendiert und 11 h bei 80°C gerührt. Anschließend wurde heiß filtriert und das Filtrat vollständig eingeengt. Der resultierende rote Rückstand wurde mit 20 mL n-Heptan aufgenommen und für 2 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert, der Filterkuchen im Vakuum getrocknet und das Filtrat verworfen. Es resultierten 417 mg = 0,79 mmol = 26 % d. Th. eines roten Feststoffes.
1H (400 MHz/THF-d8): 4,71 [s (breit), 4H]; 6,39 [d (8,9 Hz), 2H]; 6,43 [d (8,9 Hz), 2H]; 6,95 [d (8,5 Hz), 2H]; 7,01 [d (8,5 Hz), 2H].
13C{1H}(50 MHz/THF-d8): 111,50; 114,61; 114,79; 124,45; 133,14; 135,30; 149,40; 149,60; 209,95.
MS-DEI: 528 [M]+ (8); 472 [M-2CO]+ (7); 444 [M-3CO]+ (9); 416 [M-4CO]+ (3); 388 [M-5CO]+ (10); 360 [M-6C0]+ (100); 268 [C6H6Fe2NS2]+ (7); 236[[C6H6Fe2NS]+ (9); 184 [Fe2S2]+ (98); 93 [C6H6N]+ (32); 28 [CO]+ (60).
IR [KBr]: 3400 (m); 2070 (vs); 2030 (vs); 1997 (vs); 1621 (s); 1594 (s); 1493 (vs); 1422 (w); 1282 (m); 1179 (m); 1127 (w); 1083 (w); 1009 (w); 822 (m); 615 (s); 563 (s).
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b) Bis{μ-S-(2-morpholin-4-yl-ethanthiolato)}-heaaearbonyldieisen(I) [Fe
2(μ-SC
6H
12NO)
2(CD)
6]
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637 mg (1,25 mmol) Trieisendodecacarbonyl wurden in 9 mL Tetrahydrofuran suspendiert, mit 736 mg (2,50 mmol) N-Morpholino-2-ethylmercaptan versetzt und für 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde heiß filtriert, das Filtratlösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 7 mL n-Heptan gewaschen. Durch erneutes Filtrieren und Trocknen des Filterkuchens resultierten 296 mg = 0,52 mmol = 42% d. Th. eines braunen Feststoffes.
MS-DEI: 573 [M+H]+ (8), 516 [M-C3H6O]+ (12), 488 [M-C3H6O-CO]+ (20), 460 [M-C3H6O-2CO]+ (30), 432 [M-C3H6O-3CO]+ (16), 404 [M-C3H6O-4CO]+ (44), 376 [M-C3H6O-5CO]+ (64), 348 [M-C3H6O-6CO]+ (40), 176 [Fe2S2]+ (12).
IR [KBr]: 2959 (s); 2922 (s); 2858 (s); 2813 (m); 2069 (vs); 2031 (vs); 1987 (vs); 1646 (m); 1490 (s); 1442 (s); 1357 (m); 1303 (s); 1280 (s); 1114 (vs); 1068 (m); 1036 (m); 1002 (m); 879 (m); 858 (m); 618 (m); 580 (s); 564 (s).
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c) (4-Chlorphenyl-2-ato-κC-)(4'-chlorphenyl)-methanthiolato-κS-heaacarbonyldieisen(I) [Fe
2(C
13H
8C
12S)
2(CO)
6]
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409 mg (1,53 mmol) 4,4'-Dichlorbenzothiophenon und 855 mg (2,35 mmol) Dieisennonacarbonyl wurden in 10 mL Toluol suspendiert, 48 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Aus dem Filtrat wurde das Lösungsmittel destillativ entfernt, der Rockstand in 15 mL n-Pentan suspendiert und über Kieselgel mit n-Pentan als Eluent chromatographiert. Die vereinigten Produktfraktionen wurden durch Destillation vom Lösungsmittel befreit.
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Es resultierten 96 mg = 0,18 mmol = 12% d. Th. eines roten Feststoffes.
1H(200 MHz/CDCl3): 5,43 [s, 1H]; 6,33 [d (8,0 Hz), 2H]; 7,11 [d (8,0 Hz), 2H]; 7,20 [dd (8,0 Hz/3,0 Hz), 1H]; 7,51 [d (9,0 Hz), 1H]; 8,30 [d (3,0 Hz), 1H].
MS-DEI: 546 [M]+ (18); 518 [M-CO]+ (15); 490 [M-2CO]+ (26); 462 [M-3CO]+ (8); 434 [M-4CO]+ (25); 406 [M-5CO]+ (29); 378 [M-6CO]+ (34).
IR [Nujol]: 2072 (vs); 2037 (vs); 2002 (vs); 1986 (s); 1574 (w); 1489 (m); 1096 (w); 1014 (w); 832 (w); 795 (w); 709 (w); 620 (w); 584 (w); 584 (w); 573 (w); 551 (w).
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Die Freisetzung von Kohlenmonoxid wurde durch einen auf Myoglobin basierenden Assay quantifiziert. Dazu wurde von den Verbindungen jeweils eine DMSO-Lösung der Konzentration 10 mmol/L hergestellt. 2-mal 10 μL dieser Lösung wurden in 2 Küvetten mit je 2 mL einer Desoxymyoglobinlösung pipettiert. Diese wurde zuvor durch Reduktion von Myoglobinlösung (ca. 59 μmol/L pH 6,8, Phosphatpuffer 0,01 mol/L) mit Natriumdithionit (ca. 01%) erhalten. Der Inhalt beider Küvetten wurde umgehend homogenisiert, eine Küvette im Dunkeln gelagert und die zweite mit einer LED-Reihe (470 ± 10 nm, 10 mW/cm2) bestrahlt. Nach 15 Minuten wurden beiden Proben nacheinander durch UV-VIS-Spektroskopie vermessen und die Myoglobin-CO-Konzentration berechnet.
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Für sämtliche Proben ergab sich dabei im Dunkeln keine signifikante Bildung von Kohlenmonoxid, während durch Bestrahlung eine Myoglobin-CO-Konzentration von 56 μmol/L erhalten wurde. Dies zeigt signifikant die lichtinduzierte Freisetzung von Kohlenmonoxid, welche innerhalb von 15 Minuten zur Sättigung der Lösung führte.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 0292075 A2 [0011]
- US 5882674 A [0020]
- WO 98/48848 A1 [0021]
- WO 1/01128 A1 [0022]
- WO 91/01301 A1 [0022]
- WO 98/29115 A1 [0023]
- WO 95/05814 A1 [0024]
- WO 00/56743 A1 [0024]
- US 7045140 B2 [0024]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- R. Foresti, R. Motterlini: The heure oxygenase pathway and its interaction with nitric Oxide in the control of cellular homeostasis, Free Radic. Res. 1999, 31, 459–475 [0002]
- I. A. Sammut, R. Foresti, J. E. Clark, D. J. Exon, M. J. Vesely, P. Sarathchandra, C. J. Green, R. Motterlini: Carbon monoxide is a major contributor to the regulation of vascular tone in aortas expressing high levels of haeme oxygenase-1, British Journal of Pharmacology, 125(7), 1998, 1437–1444 [0002]
- T. Morita, S. A. Mitsialis, H. Koike, Y. Liu, S. Kourembanas: Carbon Monoxide Controls the Proliferation of Hypoxic Vascular Smooth Muscle Cells, Journal of Biological Chemistry, 272, 1997, 32804–32809 [0002]
- K. Sato, J. Balla, L. Otterbein, R. N. Smith, S. Brouard, Y. Lin, E. Csizmadia, J. Sevigny, S. C. Robson, G. Vercellotti, A. M. Choi, F. H. Bach, M. P. Soares: Carbon Monoxide Generated by Heure Oxygenase-1 Suppresses the Rejection of Mouse-to-Rat Cardiac Transplants, The Journal of Immunology, 166, 2001, 4185–4194 [0003]
- L. E. Otterbein, F. H. Bach, J. Alam, M. Soares, L. H. Tao, M. Wysk, R. J. Davis, R. A. Flavell, A. M. Choi: Carbon monoxide has anti-inflammatory effects involving the mitogen-activated Protein kinase pathway, Nat. Med. 2000, 6, 422–428 [0003]
- T. Fujita, K. Toda, A. Karimova, S. F. Yan, Y. Naka, S. F. Yet, D. J. Pinsky: Paradoxical rescue from ischemic lung injury by inhaled Carbon monoxide driven by derepression of fibrinolysis, Nat. Med. 2001, 7, 598– 604 [0003]
- R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circ. Res. 2002, 90, E 17–E24 [0004]
- R. Motterlini, J. E. Clark, R. Foresti, P. Sarathchandra, B. E. Mann, C. J. Green: Carbon Monoxide-Releasing Molecules: Characterization of Biochemical and Vascular Activities, Circ. Res. 2002, 90, E17–E24 [0005]
- J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotective actions by a water-soluble carbon monoxide-releasing molecule, Circ. Res. 2003, 93, e2–e8 [0006]
- L. J. Malone, R. W. Parry, Inorg. Chem. 1967, 6, 817–822 [0007]
- J. E. Clark, P. Naughton, S. Shurey, C. J. Green, T. R. Johnson, B. E. Mann, R. Foresti, R. Motterlini: Cardioprotective Actions by a Water-Soluble Carbon Monoxide-Releasing Molecule, Circ. Res. 2003, 93, e2–e8 [0007]
- R. Fischer: Unser Organismus benötigt Bor-Komplexverbindungen-Wesentliche Bedeutung von Bor für alle Lebewesen, SANUM-Post 1989, 8, 29–34 [0008]
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