DE102012111306B4 - Neuartiger Ni-Komplex und dessen Anwendung als Antioxidans - Google Patents
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- C09K15/30—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing heterocyclic ring with at least one nitrogen atom as ring member
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K15/00—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change
- C09K15/04—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds
- C09K15/32—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal
- C09K15/326—Anti-oxidant compositions; Compositions inhibiting chemical change containing organic compounds containing two or more of boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium or a metal containing only metals
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Abstract
Description
- Technisches Gebiet
- Die Erfindung betrifft einen freie Radikale fangenden neuartigen Ni-Komplex und den Ni-Komplex enthaltende Antioxidans-Zusammensetzungen. Insbesondere kann der neuartige Ni-Komplex den aktiven Standort von Ni-haltiger Superoxid-Dismutase (NiSOD) imitieren.
- Stand der Technik
- Freie Radikale im menschlichen Körper, z. B. Superoxid-Ionen-, Hydroxyl-, Wasserstoff- und Methyl-Radikale, korrelieren mit den meisten Krankheiten des menschlichen Körpers und der Seneszenz. Freie Radikale sind sehr aktiv und stark chemisch reaktionsfähig und nehmen an Kettenreaktionen in den Zellen teil, was eine Überoxidierung des Lipids der zellularen Biomembrane und eine Zerstörung der Strukturen und Funktionen der Biomembrane hervorruft. Freie Radikale können auch eine Denaturierung oder eine Vernetzung von Protein verursachen, wodurch viele Enzyme und Hormone ihre biologische Aktivität verlieren und die Immunität, der Nervenreflex sowie die Bewegungsfähigkeit des Organismus abgebaut werden. Ferner können freie Radikale Strukturen von Nukleinsäuren zerstören und eine Stoffwechselstörung hervorrufen und haben letztendlich Krankheiten des Organismus zur Folge.
- Freie Radikale verursachen zwar verschiedene Schäden für den menschlichen Körper, doch besitzt der menschliche Körper Systeme zum Entfernen oder Blockieren der freien Radikale. Einige der genannten Systeme werden durch antioxidative Enzyme durchgeführt, die als Antioxidantien in den Systemen fungieren. Beispielsweise stellt Superoxid-Dismutase (SOD) ein wesentliches antioxidatives Enzym dar und kann die Superoxid-Ionen-Radikale entfernen. Daher spielt die Superoxid-Dismutase (SOD) beim Abwehren gegen die Toxizität von Sauerstoff, beim Vorbeugen von Alterkrankheiten und beim Mindern der Seneszenz eine wichtige Rolle.
- Die Superoxid-Dismutase (SOD) ist ein Metallenzym und kann nach den Arten der verbundenen Metallionen in drei Typen kategorisiert werden: die Kupfer-und Zink-haltige Superoxid-Dismutase (CuZnSOD), die Mangan-haltige Superoxid-Dismutase (MnSOD) oder die Eisen-haltige Superoxid-Dismutase (FeSOD) und die Nickel-haltige Superoxid-Dismutase (NiSOD). Die oben genannten Superoxid-Dismutasen können alle die Dismutation von Superoxid-Ionen-Radikalen katalysieren und diese in Wasserstoffperoxid und Sauerstoff umwandeln.
- Kürzlich wurde entdeckt, dass die von Streptomyces und Meeres-Cyanobakterien isolierte Ni-haltige Superoxid-Dismutase die Dismutation von O2 – in O2 und H2O2 durch einen Umwandelzyklus von Nickel(II)- und Nickel(III)-Oxidationszuständen katalysieren (H. -D. Youn, et al., Arch. Biochem. Biophys. 1996, 334, 341–348; B. Palenik, et al., Nature 2003, 424, 1037–1042). In den Aufsätzen wird berichtet, dass der aktive Standort der reduzierten NiSOD ein Nickel(II)-Ion und der aktive Standort der oxidierten NiSOD ein Nickel(III)-Ion aufweist. Die Koordinationen der reduzierten NiSOD und der oxidierten NiSOD werden wie folgt dargestellt:
- Bisher sind zwar mehrere Modelverbindungen mit einer N2S2-Quadrat-Planar-Geometrie für den aktiven Standort von NiSOD synthetisiert worden (J. J. Smee, et al., Inorg. Chem. 2001, 40, 3601–3605), doch sind nur Peptid-unterstützte Modelverbindungen bewiesen worden, die NiSOD-ähnliche katalytische Fähigkeit besitzen (J. Shearer, L. M. Lang, Inorg. Chem. 2006, 45, 2358–2360). Bisher hat noch kein synthetisches Modell die Funktion beweisen können.
- Aus der Veröffentlichung von Lee et al. „A discrete five-coordinate...” in Chem. Eur. J., Vol. 18, S. 50–53 (2012) ist die Herstellung eines fünffach-koordinierten Ni(II)-Komplexes zur Imitation der aktiven Zentren der Ni-haltigen Superoxiddismutase (SOD) bekannt, der die Strukturformel (I) aufweist, wobei R1, R2 und R3 gleich H sind.
- Aufgabe der Erfindung
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Ni-Komplex, in Form von Derivaten des NiBDPP, mit bestimmten strukturellen Merkmalen herzustellen, wobei der Ni-Komplex mit seiner nachgewiesenen Fähigkeit den aktiven Standort von Ni-haltiger Superoxid-Dismutase (NiSOD) imitieren kann.
- Technische Lösung
- Diese Aufgabe wird gelöst durch einen neuartigen Ni-Komplex und dessen Anwendung als Antioxidans mit den Merkmalen der Ansprüche 1 und 7. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
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- In den vorstehenden Formeln steht R1 für H oder -A-R'; A ist eine Bindung oder O oder N; R' ist H, eine Alkylgruppe, eine Aminosäuren-Gruppe oder eine polymere Gruppe, wie z. B. eine Polyethyleneoxy-Gruppe, eine Polydimethylsiloxan-Gruppe oder Polyurethan; R2 ist ein Parasubstituent eines Phenylrings, der aus einer Gruppe aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Silangruppen, Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen und Hydroxyl-Gruppen ausgewählt werden kann; R3 ist ein Parasubstituent eines Pyridinrings, der aus einer Gruppe aus Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen, Siloxan-Alkyl-AminoGruppen und Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppen ausgewählt werden kann, die an komplexen magnetischen Nanopartikeln aus Fe3O4/SiO2 anhaften. In den vorstehenden Strukturformeln kann das originale Atom oder die Gruppe wahlweise aber nicht zwingend durch den genannten Substituenten ersetzt werden; Nickel kann als Nickel(II) oder Nickel(III) vorliegen; Das Lösungsmittel (L) ist Acetonitril, Wasser oder Tertiärbutylisocyanat.
- In einem Ausführungsbeispiel übernimmt (Englisch: adopts) A des NiBDPP-Komplexes O und R' des NiBDPP-Komplexes übernimmt H. In einem weiteren Ausführungsbeispiel übernimmt A des NiBDPP-Komplexes O und R' des NiBDPP-Komplexes übernimmt n-fache Stücke von den Polyethyleneoxy-Gruppen, wobei n eine ganze Zahl aus der Menge von 1 bis 3 ist.
- In einem Ausführungsbeispiel wird der Phenylring des NiBDPP-Komplexes durch eine C1-6-Alkoxy-Gruppe ersetzt. In einem weiteren Ausführungsbeispiel wird der Phenylring des NiBDPP-Komplexes durch eine C1-6-Silan-Gruppe ersetzt, wobei die Silan-Gruppe wahlweise durch eine C1-6-Alkyl-Gruppe ersetzt werden kann.
- Ein Verfahren zur Herstellung von solchen fünffach-koordinierten Nickel-Komplexen, NiBDPP, und dessen sechsfach-koordinierten Derivaten umfasst ein entsprechendes Derivat von 2,6-Bis(((S)-2-(Diphenyl-Hydroxymethyl)1-Pyrrolidinyl)-Methyl)Pyridin (H2BDPP), das der Reihe nach zum Reagieren mit NaH und [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 gebracht wird, um den fünffach-koordinierten Nickel-Komplex zu gewinnen. Derivate des H2BDPP-Liganden werden zum Reagieren mit [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 gebracht, um ein sechsfach-koordiniertes Derivat von NiBDPP zu gewinnen.
- In einem Ausführungsbeispiel wird zur Herstellung eines Derivats des fünffach-koordinierten Nickel-Komplexes, NiBDPP, das entsprechende Derivat von H2BDPP zunächst synthetisiert; danach wird das Derivat von H2BDPP zum Reagieren mit NaH und [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 gebracht, um den fünffach-koordinierten Nickel-Komplex zu gewinnen. Ein H2BDPP-Derivat wird zum Reagieren mit [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 gebracht, um ein sechsfach-koordiniertes Derivat von NiBDPP zu gewinnen.
- Die Aufgabe der Erfindung wird weiter gelöst durch eine Antioxidans-Zusammensetzung, die aus den o. g. Derivaten des fünffach-koordinierten Nickel-Komplexes oder dessen sechsfach-koordinierten Derivaten besteht. Die erfindungsgemäße Antioxidans-Zusammensetzung kann bei der Aufbereitung von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln (health foods) und Kosmetikprodukten verwendet werden und als Antioxidantien für die Umwelt oder den Boden eingesetzt werden.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 zeigt das elektro-paramagnetische Resonanzspektrum des fünffach-koordinierten Nickel(III)-Komplexes, [NiBDPP]PF6, wobei die untere Kurve das Bezugsspektrum eines aus Streptomyces isolierten oxidierten NiSOD darstellt. -
2 zeigt die Ergebnisse der UV/Vis-spektroskopischen Analyse der Produkte, die durch die Reaktion von KO2 und dem fünf-koordinierten Nickel(III)-Komplex, [NiBDPP]PF6, in CH3CN hervorgerufen werden. -
3 zeigt die Ergebnisse von Peroxid-Testpapier-Tests der Reaktion von KO2 und dem sechs-koordinierten Nickel(II)-Komplex, [NiH2BDPP-(tBuNC)](BF4)2, gemäß einem Ausführungsbeispiel der Erfindung, wobei das rechte Testpapier ein nach einer 5-Sekunden-Reaktion aufgenommenes Testergebnis, das mittlere Testpapier ein nach einer 20-Sekunden-Reaktion aufgenommenes Testergebnis und das linke Testpapier ein nach einer 1-Minute-Reaktion aufgenommenes Testergebnis zeigt, wobei das Erscheinen der dunkleren (blau, nicht gezeigt) Farbe auf dem Testpapier auf die Existenz von H2O2 hinweist, wobei H2O2 durch eine Reaktion von über 20 Sekunden wieder mit dem Nickel-Komplex reagieren und dadurch verschwinden wird. -
4 zeigt das Ergebnis der Antioxidans-Aktivität-Analyse der Reaktion von H2O2 und dem Derivat des fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplexes (NiBDPPTMS), wobei der Phenylring von BDPP durch eine Trimethylsilyl-Gruppe ersetzt wird, wobei ein deutliches Band für O2 in4 gezeigt wird. -
5 zeigt das Ergebnis der Antioxidans-Aktivität-Analyse der Reaktion von H2O2 und dem Derivat des fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplexes (Ni-OH-BDPPTMS) ist, wobei der Phenylring von BDPP durch eine Trimethylsilyl-Gruppe und die Pyrrolidinyl-Gruppe durch eine Hydroxyl-Gruppe ersetzt wird, wobei ein deutliches Band für O2 in5 gezeigt wird. -
6 zeigt die durch Testen mit dem SOD-Assay-Kit-WST erfassten Testergebnisse der SOD-ähnlichen Aktivität des fünf-koordinierten Nickel-Komplex-Derivats, [Ni-OH-BDPP]PF6 (WCt005), wobei die untere Zeichnung die Testergebnisse einer Leerproben-Kontrollgruppe zeigt. -
7 zeigt die durch Testen mit dem SOD-Assay-Kit-WST erfassten Testergebnisse der SOD-ähnlichen Aktivität des sechs-koordinierten Nickel-Komplex-Derivats, Ni-OH-H2BDPP (WCt006), wobei die untere Zeichnung die Testergebnisse einer Leerproben-Kontrollgruppe zeigt. -
8 zeigt die durch Testen mit dem SOD-Assay-Kit-WST erfassten Testergebnisse der SOD-ähnlichen Aktivität des sechs-koordinierten Nickel-Komplex-Derivats, Ni-OTEG-H2BDPP (WCt009), wobei die untere Zeichnung die Testergebnisse einer Leerproben-Kontrollgruppe zeigt. - Ausführung der Erfindung
- Im Folgenden werden Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung anhand der detaillierten Beschreibung von Ausführungsbeispielen und der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Jedoch soll die Erfindung nicht auf die Beschreibung und die beigefügten Zeichnungen beschränkt werden.
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- In den vorstehenden Formeln steht R1 für H oder -A-R'; A steht für eine Bindung oder O oder N; R' steht für H, eine Alkylgruppe, eine Aminosäuren-Gruppe oder eine polymere Gruppe, wie z. B. eine Polyethyleneoxy-Gruppe, eine Polydimethylsiloxan-Gruppe oder Polyurethan; R2 ist ein Parasubstituent eines Phenylrings, der aus einer Gruppe aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Silangruppen, Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen und Hydroxyl-Gruppen ausgewählt werden kann; R3 ist ein Parasubstituent eines Pyridinrings, der aus einer Gruppe aus Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen, Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppen und Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppen, die an komplexen magnetischen Nanopartikeln von Fe3O4/SiO2 anhaften. In den vorstehenden Strukturformeln kann ein Atom oder eine Gruppe wahlweise aber nicht zwingend durch den genannten Substituenten ersetzt werden; Nickel kann als Nickel(II) oder Nickel(III) vorliegen; L ist Acetonitril, Wasser oder Tertiärbutylisocyanat.
- Sofern nicht anders definiert wird, bezieht sich in den Substituentengruppen der Begriff „Alkylgruppe” auf ein nichtzyklisches monovalentes freies Radikal, das eine Linearkette oder Zweigketten umfasst, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wie z. B. die Methyl-Gruppe, die Ethyl-Gruppe, die Propyl-Gruppe, die n-Butyl-Gruppe, die Isopropyl-Gruppe, die Isobutyl-Gruppe, die 1,1-Dimethylethyl-Gruppe, die 2-Methylbutyl-Gruppe, die n-Pentyl-Gruppe, die Dimethylpropyl-Gruppe, die n-Hexyl-Gruppe, die 2-Methylpentyl-Gruppe und die 3-Methylpentyl-Gruppe, aufweisen. Wenn die Alkyl-Gruppe eine ausreichende Anzahl (i. e. mindestens drei) von Kohlenstoffatomen hat, kann sie in Form von Zweigketten oder eines Zyklus ausgebildet sein, wie z. B. eine C3-6 zyklische Alkyl-Gruppe; wenn die Alkyl-Gruppe eine ausreichende Anzahl (i. e. mindestens vier) von Kohlenstoffatomen hat, kann sie in einer teilweisen zyklischen oder einer nichtzyklischen Form ausgebildet sein. Sofern nicht anderes definiert wird, kann die genannte Alkyl-Gruppe auch gesättigt sein. Wenn die Alkyl-Gruppe eine ausreichende Anzahl (i. e. mindestens zwei) von Kohlenstoffatomen hat, kann sie, sofern nicht anders definiert wird, ungesättigt sein, beispielsweise in Form einer C2-6-Alkenyl-Gruppe oder einer C2-6-Alkinyl-Gruppe.
- Der Begriff „Alkoxy-Gruppe” bezieht sich auf einen Substituenten, wobei ein Kohlenstoffatom eines Alkyl-Freiradikals über eine Einfachbindung mit einem Sauerstoffatom gebunden wird. Die Alkoxy-Gruppe kann, jedoch nicht darauf eingeschränkt, die Methoxy-, die Ethoxy-, die Propox-, die Butoxy-, die Pentyloxy-, die Isopropoxy-, die Isobutoxy-, die 2-Methylpropoxy-, die 3-Methylpropoxy-, die Isopentyloxy-Gruppe oder eines von deren Isomeren sein.
- Der Begriff „Polydimethylsiloxan-Gruppe” bezieht sich auf ein Polymer, wobei Kohlenstoffatome eines Alkyl-Freiradikals durch Siliziumatome ersetzt werden, und wobei ein Sauerstoffatom mit zwei der Siliziumatome gebunden wird und sich zwischen diesen beiden befindet.
- Der Begriff „Polyurethan” bezieht sich auf ein Polymer, dessen Hauptkette Urethan-ähnliche Einheiten umfasst.
- Der Begriff „Aminosäuren-Gruppe” bezieht sich auf eine der natürlichen Aminosäuren oder ein durch Synthetisieren der natürlichen Aminosäuren geformtes Peptid. Die Aminosäuren-Gruppe kann, ist jedoch nicht darauf eingeschränkt, Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tryptophan, Tyrosin, Asparaginsäure, Histidin, Asparagin, Glutaminsäure, Lysin, Glutamin, Methionin, Arginin, Serin, Threonin, Cystein, Prolin oder ein aus diesen synthetisiertes Peptid sein.
- Der Begriff „Silan-Gruppe” bezieht sich auf eine Verbindung, wobei ein Kohlenstoffatom einer Alkyl-Gruppe durch ein Siliziumatom ersetzt wird. Die Silan-Gruppe kann, ist jedoch nicht darauf eingeschränkt, die Methylsilan-Gruppe, die Ethylsilan-Gruppe, die Dimethylsilan-Gruppe, die Trimethylsilan-Gruppe oder eines von deren Isomeren sein.
- Der Begriff „Alkyl-Amino-Gruppe” bezieht sich auf einen Substituenten, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome eines Alkyl-Freiradikals durch Einfachbindungen mit Nitrogen-Atomen gebunden werden. Die Alkyl-Amino-Gruppe kann, ist jedoch nicht darauf eingeschränkt, die Methylamino-, die Dimethylamino-, die Ethylamino-, die Diethylamino-, die Propylamino-, die Dipropylamino-, die Butylamino-, die Dibutylamino-, die Isopropylamino-, die Diisopropylamino-, die Isobutylamino-, die Diisobutylamino-, die 3-Methylpropylamino-, die di-3-Methylpropylamino-Gruppe oder eines von deren Isomeren sein.
- Der Begriff „Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppe” bezieht sich auf einen Substituenten, wobei Nitrogen-Atome mittels eines oder mehrerer Kohlenstoffatome eines Alkyl-Freiradikals durch Einfachbindungen mit einem Siloxan-Molekül gebunden werden. Die Siloxan-Amino-Gruppe kann, ist jedoch nicht darauf eingeschränkt, die 3-(Triethoxysilyl)Methyl-1-Amino-, die 3-(Triethoxysilyl)Ethyl-1-Amino-, die 3-(Triethoxysilyl)Propyl-1-Amino-Gruppe oder eines von deren Isomeren sein.
- Der Begriff ”komplexe magnetische Nanopartikel von Fe3O4/SiO2” bezieht sich auf von SiO2 umhüllte magnetische Nanopartikel aus Fe3O4.
- Die Derivate des fünffach-koordinierte Nickel(II)-Komplexes können dadurch produziert werden, dass ein Derivat von 2,6-Bis(((S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)-1-Pyrrolidinyl)methyl)pyridin (H2BDPP) der Reihe nach mit NaH und [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 reagiert. Der Nickel(III)-Komplex, [NiBDPP]PF6, kann dadurch produziert werden, dass der Nickel(II)-Komplex, NiBDPP, mit einem Äquivalenten von [Cp2Fe]PF6 reagiert. Das sechsfach-koordinierte Derivat kann dadurch produziert werden, dass das Derivat von H2BDPP mit [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 reagiert.
- Nach den Substituenten der gewünschten Derivate des fünf- oder sechs-koordinierten Nickel-Komplexes werden die entsprechenden H2BDPP-Derivate in verschiedenen Weisen synthetisiert, um die Prekursoren des gewünschten fünffach- oder sechsfach-koordinierten Nickel-Komplexes zu gewinnen. Beispielsweise kann zur Herstellung des Derivats des fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplexes, bei dem der Phenyl-Ring durch eine Methoxy-Grupppe ersetzt wird, zunächst gemäß folgenden Schritten ein Derivat von BDPP, 2,6-Bis(((S)-2-(Dimethoxyphenylhydroxymethyl)-1-Pyrrolidinyl)Methyl)-Pyridin (BDPPOMe), synthetisiert werden, wobei der Phenyl-Ring durch eine Methoxy-Grupppe ersetzt wird:
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- Nach Bedarf kann der Fachmann die erfindungsgemäßen Nickel-Komplexe modifizieren oder die Prekursoren von BDPP modifizieren, um die entsprechenden Derivate des Nickel-Komplexes zu synthetisieren. In manchen Ausführungsbeispielen, werden hydrophile oder lipophile Gruppen mit dem Phenyl-Ring oder dem Pyrrolidin-Ring des Nickel-Komplexes gebunden, um die Lösbarkeit des Nickel-Komplexes in Wasser oder weiteren bestimmten Lösemitteln zu regulieren, sodass die vorliegende Erfindung bei verschiedenen Gebieten angewendet werden kann. Die folgende Tabelle listet die Lösbarkeit der erfindungsgemäßen Nickel-Komplexe und des ursprünglichen Ni-BDPP-Komplexes in Wasser und weiteren Lösemitteln auf:
Probe Lösbarkeit NiBDPP löslich in CH2Cl2, THF; unlöslich in MeOH NiBDPPOMe löslich in CH2Cl2, THF; unlöslich in MeOH; 1.0 mg Komplex löslich in 250 μL DMSO/1 mL H2O NiH2BDPP (tBuNC) 1.0 mg Komplex löslich in 150 μL MeOH/1 mL H2O Ni-OH-BDPP 1.5 mg Komplex löslich in 40 μL MeOH 1.5 mg Komplex löslich in 250 μL MeOH/1 mL H2O 1.0 mg Komplex löslich in 270 μL EtOH/1 mL H2O Ni-OH-BDPPTMS 1.0 mg Komplex löslich in 750 μL MeOH/1 mL H2O Ni-OTEG-BDPP 1.0 mg Komplex löslich in 100 μL EtOH/1 mL H2O - Es ist bekannt, dass Superoxid-Dismutase (SOD) spezifisch schädliche freie Radikale im Organismus beseitigen kann. Daher kann SOD verhindern, dass freie Radikale bestimmte Bestandteile des Organismus oxidieren, was dem Organismus Schäden, wie Sauerstoffvergiftung, akute Entzündungen, Wassersucht, Autoimmunerkrankungen und Strahlungskrankheiten, verursachen könnte, wobei all diese mit Toxizität des aktiven Sauerstoffs korrelieren. Ein klinischer Versuch von SOD betätigt, dass SOD kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Krankheiten behandeln und vorbeugen kann. SOD kann das Blutfett regulieren und dadurch Atherosklerose- und Hyperlipidämie-induzierte kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Krankheiten vorbeugen. SOD kann weiter Freiradikal-induzierte Seneszenz und Alterdemenz verschieben. Der erfindungsgemäße fünf-koordinierte Nickel-Komplex weist dem aktiven Standort von NiSOD ähnelnde Reaktionsaktivität auf und kann Superoxid-Radikale in Sauerstoff und Wasserstoffperoxid dismutieren. Somit kann der erfindungsgemäße fünf-koordinierte Nickel-Komplex zur Herstellung von Antioxidantien-Medikamenten verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Derivate des fünffach-koordinierten Nickel-Komplexes und dessen sechsfach-koordinierte Derivate können in einer beliebigen, im Gebiet der Medizin bekannten Dosierungsform, einschließlich der Dosierungsformen für eine ganzkörperliche, lokale oder regionale Zuführung hergestellt werden. Wenn beispielsweise die Zuführung nicht über das Gedärme laufen soll, wird das erfindungsgemäße Medikament vorzugsweise durch intramuskuläres, intravenöses, intraperitoneales und hypodermes Spritzen in den Körper zugeführt. Alternativ kann das erfindungsgemäße Medikament in Form von Pulver, Tabletten oder Kapseln oral in den Körper gefördert werden. Beim Fördern in einen Organismus kann der fünffach- oder sechsfach-koordinierte Nickel-Komplex effektiv freie Radikale fangen und eine Zerstörung von Proteinen des Organismus durch die freien Radikale verhindern. Beim Spritzen wird das erfindungsgemäße Medikament in einer flüssigen Lösung hergestellt, vorzugsweise in einer physiologisch akzeptierbaren Pufferlösung, z. B. in der Hankschen Lösung oder Ringerschen Lösung. Das erfindungsgemäße Medikament kann auch durch Gefriertrocknen in einem festen Zustand hergestellt werden, wobei das feste Medikament vor dem Einsatz sofort in Fluid gelöst oder suspendiert wird.
- Das erfindungsgemäße feste Produkt kann zusammen mit medizinisch akzeptablen Arzneistoffträgern als ein orales Medikament in Form von Tabletten, Lutschtabletten oder Kapseln in einem konventionellen Verfahren hergestellt werden. Die medizinisch akzeptablen Arzneistoffträger umfassen Kleber (z. B. gelatinierte Maisstärke, Polyvinylen-Pyrrolidon und Hydroxypropyl-Methyl-Zellulose (HPMC)), Füllstoffe (z. B. Laktose, mikrocrystalline Zellulose und Kalzium-Hydrogenphosphat), Gleitmittel (z. B. Magnesium-Stearat, Talk und Silica), Aufschlussmittel (z. B. Kartoffelstärke und Natrium-Stärke-Glykolat) und Netzmittel (z. B. Natrium-Lauryl-Sulfat). Die Tabletten oder Lutschtabletten können weiter in einem konventionellen Verfahren verkapselt werden.
- Das erfindungsgemäße Produkt kann als ein orales Medikament in Form von Lösung, Sirup und aufschwemmender Flüssigkeit hergestellt werden. Alternativ kann das erfindungsgemäße Produkt als eine getrocknete Verbindung, die bei dem Einsatz mit Wasser oder einem weiteren geeigneten Trägerstoff gemischt wird, hergestellt werden. Das erfindungsgemäße Produkt kann zusammen mit medizinisch akzeptablen Zusatzstoffen in einem konventionellen Verfahren als flüssige Dosierungsform hergestellt werden. Die medizinisch akzeptablen Zusatzstoffe umfassen aufschwemmende Mittel (z. B. Sorbitol-Sirup, zellulose Derivate und essbares hydriertes Fett), Emulgatoren (z. B. Lezithin und Cassie-Öl), wasserfreie Trägerstoffe (z. B. Ationd-Öl, ölhaltiges Ester, Ethanol oder gestufte pflanzliche Öle) und Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben und Sorbinsäure). Puffersalze, Gewürze, Farbstoffe und Süßungsmittel können auch angemessen dem flüssigen Medikament hinzugefügt werden. Weiter kann ein oral zuzuführendes Medikament angemessen modifiziert werden, um die Geschwindigkeit der Auslösung der aktiven Verbindung zu kontrollieren.
- Die erfindungsgemäßen fünffach- oder sechsfach-koordinierten Nickel-Komplexe können auch zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln (health foods) und Kosmetikprodukten verwendet werden. Aufgrund der Alterung und von bestimmten externen Faktoren produziert das Hautgewebe freie Radikale, deren Menge die Fähigkeit des menschlichen Körpers zur Beseitigung der freien Radikale so überfordert, dass die freien Radikale das Hautgewebe zerstören. Der erfindungsgemäße fünf- oder sechs-koordinierte Nickel-Komplex kann Lebensmitteln oder Getränken, wie z. B. Mayonnaise, Milch, Kaffee und Säften, hinzugefügt werden, um die Funktion der Gesundheitspflege des Körpers zu verstärken.
- SOD findet bereits eine breite Anwendung in Kosmetik. SOD kann die intensive Oxidierung von freien Radikalen auf der Hautoberfläche verhindern. Der erfindungsgemäße fünf- oder sechs-koordinierte Nickel-Komplex kann den Kosmetikprodukten, wie z. B. Masken, Creme und Puder, hinzugefügt werden.
- Des Weiteren können die erfindungsgemäßen fünffach- oder sechsfach-koordinierten Nickel-Komplexe den Pflanzenerden, Umweltschutzmitteln und Oberflächenbeschichtungsmitteln hinzugefügt werden und als Antioxidans für die Erde oder die Umwelt fungieren.
- Ausführungsbeispiele
- Mit Ausführungsbeispielen werden die Charakteristiken und Vorteile der vorliegenden Erfindung erläutert. Jedoch sollen die Ausführungsbeispiele lediglich zum Darstellen der Erfindung dienen und nicht den Schutzumfang der Erfindung beschränken.
- 0.122 g (0.2 mmol) 2,6-Bis(((S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)-1-Pyrrolidinyl)Methyl)Pyridin (H2BDPP) wird zum Reagieren mit 0.012 g (0.5 mmol) Natrium-Hydrid (NaH) in ca. 10 mL Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für eine Stunde gebracht, um deprotoniertes BDPP2– zu gewinnen. Weiter wird BDPP2– zum Reagieren mit 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 in 15 mL trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur für zwei Stunden gebracht, um einen grünen fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplex, NiBDPP, mit einer Produktion von 63% (0.017 g) zu gewinnen. Der fünf-koordinierte Nickel(II)-Komplex, NiBDPP, weist jeweils ein charakteristisches Absorptionsband auf bei 350 nm (ε = 830 M–1cm–1) im UV/Vis-Spektrum und zwei Übergangsbändern bei 690 und 1080 nm (ε = 20 und 30 M–1cm–1). Das Elementanalyse ergibt sich wie folgt: C41H41N3O2Ni ist theoretisch [C, 73.89; H, 6.20; N, 6.30] und in Wirklichkeit [C, 73.55; H, 6.26; N, 6.24].
- 0.133 g (0.2 mmol) NiBDPP wird zum Lösen in Methylen-Dichlorid gebracht. Anschließend wird ein Äquivalentgewicht von [Cp2Fe]PF6 (0.066 g, 0.2 mmol) benutzt, um NiBDPP in einem Eisbad für eine Stunde zu oxidieren, um den fünf-koordinierten Nickel(III)-Komplex, [NiBDPP]PF6, mit einer Produktion von 70% (0.133 g) zu formen. [NiBDPP]PF6 weist drei CT-Bänder bei 300, 380 and 450 nm (ε = 4950, 4650 und 2550 M–1cm–1) auf. Durch ein langsames Diffusionsverfahren werden Rotbraune Kristalle von [NiBDPP]PF6 nach zwei Tagen gewonnen. Die Röntgen-Analyse zeigt, dass die Struktur des Nickel(III)-Komplexes, [NiBDPP]PF6, eine fünf-koordinierte Geometrie mit einem τ-Wert von 0.24 aufweist, der dem aktiven Standort des oxidierten NiSOD (τ = 0.20) naheliegt, was darauf hinweist, dass das Zentrum des fünf-koordinierten Nickel(III)-Komplexes, [NiBDPP]PF6, eine quadratische pyramidenförmige Ligand-Umgebung aufweist.
1 zeigt, dass die 77 K X-Band-EPR (Electron Paramagnetic Resonance) von [NiBDPP]PF6 ein axiales Signal (gx = gy = 2.18 und gz = 2.04) mit einem superhyperfeinen Triplett (Azz = 25.0 G) aufweist, welches dem aufspaltenden Muster des von Streptomyces isolierten oxidierten NiSOD sehr ähnlich ist. - Um zu testen, ob der fünf-koordinierte Nickel(III)-Komplex, [NiBDPP]PF6, ähnlich wie SOD O2 – in O2 umwandeln kann, wird [NiBDPP]PF6 (0.04 mmol) zum Reagieren mit übermäßigem KO2 introckenem Acetonitril bei 30°C gebracht. Der Grund für den Einsatz von übermäßigem KO2 liegt darin, dass KO2 in trockenem Acetonitril schwer lösbar ist. Innerhalb von 3 Minuten geht die Reaktionslösung rapide von Braun in Grün über und ein Äquivalent von O2 erzeugt. In
2 zeigt die UV/Vis-spektroskopische Analyse, dass zwei isosbestische Punkte bei 285 und 570 nm beobachtet werden, wenn sequentielle Spektra gesammelt werden, was andeutet, dass der fünf-koordinierte Nickel(III)-Komplex, [NiBDPP]PF6, direkt in den Nickel(II)-Komplex, NiBDPP, umgewandelt wird, während O2 – in O2 umgewandelt wird. Durch eine GC-Analyse wird die Menge des durch die o. g. Reaktion erzeugten O2 auf 0.96 mL berechnet. Im Vergleich zu weiteren neutralen quadratischen planaren Nickel(II)-Komplexen weist der erfindungsgemäße fünf-koordinierte Nickel(II)-Komplex, NiBDPP, der einen pentadentaten BDPP2– Ligand aufweist, ein niedrigeres Redoxpotential auf und wird leicht in einen Nickel(III)-Komplex oxidiert, der Radikal O2 – in O2 umwandelt. Des Weiteren kann der Nickel(III)-Komplex direkt in den Nickel(II)-Komplex reduziert werden, wodurch ein Zyklus der Umwandlung des Oxidierungszustandes von Nickel(II) und Nickel(III) gebildet wird. - 0.122 g (0.2 mmol) H2BDPP und 0.068 g (0.2 mmol) Ni(BF4)2·6H2O werden zu 15 mL trockenem Acetonitril hinzugefügt, und diese Mischung wird bis 50°C erwärmt, um die Festkörper zu lösen. Während dieses Prozesses wird die Lösung von Blau zu Violett. Nachdem die o. g. Reaktion eine Stunde stattgefunden hat, werden 22.6 μL (0.082 mmol) Tert-Butyl-Isocyanid der Reaktionslösung hinzugefügt. Nach einer weiteren einstündigen Reaktion wird ein violetter sechs-koordinierter Nickel(II-Komplex, [NiH2BDPP(tBuNC)](BF4)2, mit einer Produktion von 63% (0.082 g) gewonnen. Die Röntgen-Einzelkristallbeugung zeigt, dass [NiH2BDPP(tBuNC)](BF4)2 die folgende Struktur aufweist:
- Um zu testen, ob der protonhaltige sechs-koordinierte Nickel(II)-Komplex, [NiH2BDPP(tBuNC)](BF4)2 , wie SOD Superoxid-Radikal (O2) in Wasserstoff-Peroxid (H2O2) umwandeln kann, wird ein Testpapier für Wasserstoff-Peroxid (bei der Firma „Merck Chemical Co.” gekauft) eingesetzt, um das Reaktionsprodukt von KO2 und vom erfindungsgemäßen protonhaltigen sechs-koordinierten Nickel(II)-Komplex, [NiH2BDPP(tBuNC)](BF4)2 , zu testen. Wie in
3 gezeigt, wird das Testpapier nach einer Reaktionszeit von 5 Sekunden dunkler (blau, nicht gezeigt), was andeutet, dass H2O2 erzeugt worden ist. Nachdem die Reaktion 20 Sekunden bis eine Minute verlaufen ist, wird das Testpapier wieder heller, da H2O2 wieder mit einem in der Reaktionslösung existierenden Katalysator reagiert, um O2 zu produzieren. Ausführungsbeispiel II - Dieses Ausführungsbeispiel verwendet einen Reaktionsprekursor BDPPOMe, wobei der Phenylring von BDPP durch eine Methoxy-Gruppe ersetzt wird. Ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel I wird 0.146 g (0.2 mmol) BDPPOMe zum Reagieren jeweils mit 0.012 g (0.5 mmol) NaH und 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 bei Raumtemperatur für 2 Stunden gebracht, um den fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplex, NiBDPPOMe, mit einer Produktion von 50% (0.0853 g) zu gewinnen. Die Röntgen-Einzelkristallbeugung zeigt, dass der fünf-koordinierte Nickel(II)-Komplex, NiBDPPOMe, die folgende Struktur aufweist: Ausführungsbeispiel III
- Dieses Ausführungsbeispiel verwendet einen Reaktionsprekursor BDPPTMS, wobei der Phenylring von BDPP durch eine Trimethylsilyl-Gruppe ersetzt wird. Ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel I wird 0.180 g (0.2 mmol) BDPPTMS zum Reagieren jeweils mit 0.012 g (0.5 mmol) NaH und 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 bei Raumtemperatur für 2 Stunden gebracht, um den fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplex, NiBDPPTMS, mit einer Produktion von 60% (0.114 g) zu gewinnen.
- In
4 wird das Analyse-Ergebnis der Antioxidans-Aktivität des Nickel(II)-Komplexes, NiBDPPTMS, gezeigt, welches andeutet, dass der Nickel(II)-Komplex, NiBDPPTMS, ähnlich wie Peroxidase funktionieren und H2O2 in O2 katalysieren kann. - Dieses Ausführungsbeispiel verwendet einen Reaktionsprekursor OH-BDPPTMS, wobei der Phenylring von BDPP durch eine Trimethylsilyl-Gruppe und die Pyrrolidinyl-Gruppe durch eine Hydroxyl-Gruppe ersetzt wird. Ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel I wird 0.186 g (0.2 mmol) OH-BDPPTMS zum Reagieren jeweils mit 0.012 g (0.5 mmol) NaH und 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 bei Raumtemperatur für 2 Stunden gebracht, um ein Derivat des fünf-koordinierten Nickel(II)-Komplexes, Ni-OH-BDPPTMS zu gewinnen.
- In
5 wird das Analyse-Ergebnis der Antioxidans-Aktivität des Nickel(II)-Komplexes, Ni-OH-BDPPTMS, gezeigt, welches Ergebnis andeutet, dass der Nickel(II)-Komplex, Ni-OH-BDPPTMS, ähnlich wie Peroxidase funktionieren und H2O2 in O2 katalysieren kann. - Dieses Ausführungsbeispiel verwendet einen Reaktionsprekursor OH-BDPP, wobei der Phenylring von BDPP durch eine Hydroxyl-Gruppe ersetzt wird. Ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel I wird 0.128 g (0.2 mmol) OH-BDPP zum Reagieren jeweils mit 0.012 g (0.5 mmol) NaH und 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 bei Raumtemperatur für 2 Stunden gebracht, um einen fünffach-koordinierten Nickel(II)-Komplex, Ni-OH-BDPP, zu gewinnen.
-
- Ein WST-SOD-Assay-Kit (bei Sigma-Aldrich gekauft) wird benutzt, um die SOD-ähnliche Aktivität des fünf-koordinierten Nickel-Komplex, WCt005, und den sechs-koordinierten Nickel-Komplex, WCt006, zu testen. Im Test werden 20 μL Probenlösung dem Probenloch hinzugefügt; 20 μL ddH2O werden dem Leerproben-Kontrollgruppenloch hinzugefügt; anschließend werden 200 μL WST-Arbeitsfluid jedem Loch hinzugefügt; weiter werden 20 μL Dilutionspuffer jedem Loch hinzugefügt; weiter werden 20 μL Enzym-Arbeitsfluid dem Probenloch und dem Probenleerloch hinzugefügt; weiter werden eine Experimentgruppe und eine Kontrollgruppe in einen Inkubator bei 37°C für 20 Minuten gelegt; danach wird ein Mikroplattenleser (microplate reader) eingesetzt, um bei einer Wellenlänge von 450 nm zu zählen und die Zählergebnisse zu erheben, um die Aktivitäten zu ermitteln, die jeweils in
6 und7 gezeigt sind. - Dieses Ausführungsbeispiel verwendet einen Reaktionsprekursor OTEG-BDPP, wobei die Pyrrolidinyl-Gruppe durch (OCH2CH2)3OMe ersetzt wird. Ähnlich wie beim Ausführungsbeispiel I wird 0.187 g (0.2 mmol) OTEG-BDPP zum Reagieren jeweils mit 0.012 g (0.5 mmol) NaH und 0.101 g (0.2 mmol) [Ni(CH3CN)6](ClO4)2 bei Raumtemperatur für 2 Stunden gebracht, um ein Derivat des fünffach-koordinierten Nickel(II)-Komplexes, Ni-OTEG-BDPP (WCt007), mit einer Produktion von 55% (0.1323 g) zu gewinnen. In ESI-MS (m/z = 990.2 für (HNi-OTEG-BDPP+) lässt sich der charakteristische Peak von [NaNi-OTEG-BDPP](ClO4) beobachten. In ESI-MS (m/z = 990.2 für (HNi-OTEG-BDPP+) lässt sich der charakteristische Peak von [NaNi-OTEG-BDPP](ClO4) beobachten. Die Röntgen-Einzelkristallbeugung zeigt, dass Ni-OTEG-BDPP die folgende Struktur aufweist:
- Ein WST-SOD-Assay-Kit (bei Sigma-Aldrich gekauft) wird benutzt, um die SOD-ähnliche Aktivität des fünf-koordinierten Nickel-Komplexes, WCt005, zu testen. Im Test werden 20 μL Probenlösung dem Probenloch hinzugefügt; 20 μL ddH2O werden dem Leerproben-Kontrollgruppenloch hinzugefügt; anschließend werden 200 μL WST-Arbeitsfluid jedem Loch hinzugefügt; weiter werden 20 μL Dilutionspuffer jedem Loch hinzugefügt; weiter werden 20 μL Enzym-Arbeitsfluid dem Probenloch und dem Probenleerloch hinzugefügt; weiter werden eine Experimentgruppe und eine Kontrollgruppe in einen Inkubator bei 37°C für 20 Minuten gelegt; danach wird ein Mikroplattenleser (microplate reader) eingesetzt, um bei einer Wellenlänge von 450 nm zu zählen und die Zählergebnisse zu erheben, um die Aktivitäten zu ermitteln, die jeweils in
8 gezeigt sind. - Die Aktivitätstests in den vorhergehenden Ausführungsbeispielen bestätigen, dass der erfindungsgemäße fünffach- oder sechsfach-koordinierte Nickel-Komplex die Aktivität aufweist, die derjenigen des SOD oder der Peroxidase ähnelt.
- Weitere Ausführungen
- Alle in dieser Beschreibung offenbarten Merkmale können beliebig miteinander kombiniert werden. Daraufhin können die in dieser Beschreibung offenbarten, jeweiligen Merkmale durch Ersatzmerkmale einer identischen, äquivalenten oder ähnlichen Aufgabe ersetzt werden. Sofern nicht anders deutlich angewiesen wird, stellen die offenbarten Merkmale lediglich die Beispiele einer Serie von äquivalenten Gegenständen oder ähnlichen Merkmalen dar.
Claims (8)
- Ni-Komplex (NiBDPP) aufweisend eine Strukturformel (I) oder (II), wobei R1 für H oder -A-R' steht, A eine Bindung oder O oder N ist, R' H, eine Alkylgruppe, eine Aminosäuren-Gruppe oder eine polymere Gruppe ist, R2 ein Parasubstituent eines Phenylrings ist, der aus einer Gruppe aus Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Silangruppen, Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen und Hydroxyl-Gruppen ausgewählt ist, und R3 ein Parasubstituent eines Pyridinrings ist, der aus einer Gruppe aus Aminogruppen, Alkyl-Amino-Gruppen, Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppen und Siloxan-Alkyl-Amino-Gruppen, die an der Oberfläche von funktionalisierten komplexen magnetischen Nanopartikeln aus Fe3O4/SiO2 anhaften, ausgewählt ist, wobei als komplexe magnetische Nanopartikel aus Fe3O4/SiO2 magnetische Nanopartikel aus Fe3O4 bezeichnet werden, die mit SiO2 umhüllt sind, wobei eine Bedingung darin liegt, dass R1, R2 und R3 nie gleichzeitig gleich H sind, sondern wahlweise durch einen der genannten Substituenten ersetzt sind, wobei Nickel ein Nickel(II) oder ein Nickel(III) ist.
- Ni-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A gleich O ist und R' gleich H ist.
- Ni-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A gleich O ist, und dass R' eine Polyethyleneoxy-Gruppe [OC2H4]n ist, wobei n eine ganze Zahl aus der Menge von 1 bis 3 ist.
- Ni-Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Parasubstituent des Phenylrings, R2, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe ist.
- Ni-Komplex nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Parasubstituent des Phenylrings, R2, eine C1-6-Silan-Gruppe oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe ist.
- Ni-Komplex nach Anspruch 1, wobei es sich um ein sechsfach-koordiniertes Derivat mit der Strukturformel (II) handelt, und L Acetonitril, Wasser oder Tertiärbutylisocyanat ist.
- Antioxidans-Zusammensetzung, die einen Ni-Komplex nach einen der vorhergehenden Ansprüche umfasst.
- Antioxidans-Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Antioxidans-Verbindung zur Herstellung von Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln (health foods), Kosmetikprodukten oder Antioxidansmitteln für Umwelt und Boden verwendet wird.
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