TW201348225A - 新穎鎳錯合物及其衍生物與其製法及其做為抗氧化劑之應用 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種新穎的鎳錯合物及其衍生物，可作用為含鎳超氧化物歧化酶(NiSOD)之活性中心的擬態化合物。根據本發明製得之新穎五配位二價鎳或三價鎳錯合物與其衍生物，及其六配位衍生物各具有下列結構式(I)及(II)：□本發明之鎳錯合物可做為一種抗氧化劑或自由基清除劑，使用於人體或動、植物體，以防止因自由基毒害所造成之病變，可用於製備醫藥品、保健食品、化妝品組成物及環境或土壤之抗氧化劑。

Description

新穎鎳錯合物及其衍生物與其製法及其做為抗氧化劑之應用
本發明係關於一種具有自由基清除能力之新穎鎳錯合物及其衍生物，其製備方法及包含該鎳錯合物或其衍生物之組成物。更特別地，本發明之鎳錯合物及其衍生物係作用為含鎳超氧化物歧化酶(NiSOD)之活性中心的擬態化合物。
人體內自由基(也稱游離基)與大部分疾病以及人體的衰老有關。其存在形式有超氧離子自由基、羥自由基、氫自由基和甲基自由基，等等。在細胞內由於自由基非常活潑，化學反應極強，會參與一系列的連鎖反應，引起細胞生物膜上的脂質過氧化，破壞膜的結構和功能；它能引起蛋白質變性和交聯，使體內的許多酶及激素失去生物活性，機體的免疫能力、神經反射能力、運動能力等系統活力降低，同時還能破壞核酸結構和導致整個機體代謝失常等，最終使機體發生病變。
雖然自由基會對機體產生諸多危害，但是在一般的條件下人體細胞內也存在著清除自由基、抑制自由基反應的體系，它們有的屬於抗氧化酶，相當於抗氧化劑。像超氧化物歧化酶(SOD)就是一種主要的抗氧化酶，能清除超氧離子自由基，在防禦氧的毒性、抑制老年疾病以及預防衰老等方面起著重要作用。
超氧化物歧化酶(SOD)屬於一種金屬酶，按照結合的金屬離子種類不同，有以下三種歧化酶：含銅與鋅超氧化物歧化酶(CuZnSOD)；含錳超氧化物歧化酶(MnSOD)或含鐵超氧化物歧化酶(FeSOD)；以及含鎳超氧化物歧化酶(NiSOD)。前述之超氧化物歧化酶都可催化超氧離子自由基歧化為過氧化氫與氧氣。
最近，發現自鏈黴菌及海洋藍綠藻的含鎳超氧化物歧化酶 (H.-D.Youn，等人，Arch.Biochem.Biophys.1996,334,341-348；B.Palenik，等人，Nature 2003,424,1037-1042)，能夠透過二價鎳與三價鎳氧化狀態之轉換週期，進而催化將O2 -轉化成O2及H2O2的歧化反應(dismutaticn)。由已報導之還原態的NiSOD結構顯示，其活性中心內包含一個二價鎳離子，而氧化態的NiSOD則具有一個三價鎳離子。還原態及氧化態NiSOD結構中之不同配位情形如下：
雖然已存在針對NiSOD之活性中心，合成數種具有N2S2四方平面幾何之模型化合物(J.J.Smee，等人，Inorg.Chem.2001,40,3601-3605)，但截至目前僅有胜肽類模型化合物，已被證明具有類似NiSOD之催化功能(J.Shearer,L.M.Long,Inorg.Chem.2006,45,2358-2360)。
本發明首先製得具有特定結構特徵之五配位NiBDPP錯合物，其經證明能夠作用為含鎳超氧化物歧化酶(NiSOD)之活性中心的合成擬態化合物。
另一方面，本發明係關於一種五配位NiBDPP錯合物及其衍生物，與其六配位衍生物，其分別具有下列結構式(I)及(II)：
其中R1代表H或-A-R’；A為一鍵結或O或N；R’為H、烷基、烷氧基、亞烷氧基、聚二甲基矽氧烷基、聚胺酯等高分子素材或各式胺基酸基團；R2為苯基環之對位取代基，可選自烷基、烷氧基、矽烷基、胺基、烷胺基或羥基；且R3為吡啶環之對位取代基，可選自胺基、烷胺基、矽氧烷胺基或矽氧烷胺基吸附至Fe3O4/SiO2之複合磁性奈米粒子，前述各取代基可為未經取代或經取代；鎳為二價或三價；L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯。
於本發明之一具體實施例，係合成其中A為O，且R’為H之NiBDPP錯合物。於本發明之另一具體實施例，係合成其中A為O，且R’為n個C1-3亞烷氧基團之NiBDPP錯合物，其中n為1-3之整數。
於本發明之另一具體實施例，係合成其中該苯基環係經C1-6烷氧基取代之NiBDPP錯合物。於本發明之又一具體實施例，係合成其中該苯基環係經C1-6矽烷基取代之NiBDPP錯合物，其中該矽烷基為未經取代或經C1-6烷基取代。
於另一方面，本發明係關於一種前述五配位NiBDPP錯合物及其衍生物的製造方法，其包含將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物依序與NaH及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應而製得；而六配位衍生物係將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍 生物與[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應而製得。
於本發明之一具體實施例，為製備五配位NiBDPP錯合物之衍生物，係先合成相對應之2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶衍生物，再將該H2BDPP衍生物與NaH及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應；而六配位衍生物係將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物與[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應而製得。
於另一方面，本發明係關於包含前述五配位NiBDPP鎳錯合物或其衍生物與六配位衍生物之抗氧化劑組成物。根據本發明之抗氧化劑組成物，可供使用於製備醫藥品、保健食品、化妝品組成物及環境或土壤之抗氧化劑。
根據本發明之五配位鎳錯合物及其衍生物，與其六配位衍生物分別具有下列結構式(I)及(II)：
其中R1代表H或-A-R’；A為一鍵結或O或N；R’為H、烷基、烷氧基、亞烷氧基、聚二甲基矽氧烷基、聚胺酯等高分子素材或各式胺基酸基團；R2為苯基環之對位取代基，可選自烷基、烷氧基、矽烷基、胺基、烷胺基或羥基；且R3為吡啶環之對位取 代基，可選自胺基、烷胺基、矽氧烷胺基或矽氧烷胺基吸附至Fe3O4/SiO2之複合磁性奈米粒子，前述各取代基可為未經取代或經取代；鎳為二價或三價；L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯。
如用於本文關於取代基(且除非另行指定)，術語“烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈與支鏈飽和非環烴類單價游離基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基(異丙基)、2-甲基丙基(異丁基)、1,1-二甲基乙基(第三-丁基)、2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。或當具有足夠數目(亦即最少為三個)碳原子時，可為支鏈及/或環狀(例如C3-6環烷基基團)；而且，當具有足夠數目(亦即最少為四個)碳原子時，此類基團亦可為部份環狀/非環狀；又(除非另行指定)此類烷基基團亦可為飽和；或者，當具有足夠數目(亦即最少為二個)碳原子且除非另行指定時，其為未飽和(具體而言，例如為C2-6烯基或C2-6炔基)。
術語“烷氧基”意指，其中烷基游離基之一個碳原子係透過單鍵接附至氧原子的取代基，例如(但不限定於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基及異戊氧基等類之各種異構物。
術語“聚二甲基矽氧烷基”意指，其中烷基游離基之碳原子係由矽原子取代並由一氧原子鍵結於兩矽原子間之聚合物者。
術語“聚胺酯”意指，主鏈中含有胺基甲酸酯特徵單元之類的高分子聚合物者。
術語“胺基酸基團”意指，其中含有自然界可取得之胺基酸或其合成之胜肽化合物者，例如(但不限定於)如甘胺酸(Glycine)、丙胺酸(Alanine)、纈胺酸(Valine)、白胺酸(Leucine)、異白胺酸(Isoleucine)、苯丙胺酸(Phenylalanine)、色胺酸(Tryptophan)、酪胺酸(Tyrosine)、天門冬胺酸(Aspartic acid)、組胺酸(Histidine)、天冬醯胺(Asparagine)、谷胺酸(Glutamic acid)、賴胺酸(Lysine)、谷氨醯胺(Glutamine)、甲硫胺酸(Methionine)、精胺酸(Arginine)、絲胺酸(Serine)、蘇胺酸(Threonine)、半胱 胺酸(Cysteine)、脯胺酸(Proline)或藉上述胺基酸合成之胜肽者等。
術語“矽烷基”意指，其中烷基游離基之碳原子係由矽原子取代者，例如(但不限定於)甲矽烷基、乙矽烷基、二甲矽烷基及三甲矽烷基等類之各種異構物。
術語“烷胺基”意指，其中烷基游離基之一個或二個碳原子係透過單鍵接附至氮原子的取代基，例如(但不限定於)甲胺基、雙甲胺基、乙胺基、雙乙胺基、丙胺基、雙丙胺基、丁胺基、雙丁胺基、異丙胺基、雙異丙胺基、第二-丁胺基、雙第二-丁胺基、第三-丁胺基、雙第三-丁胺基等類之各種異構物。
術語“矽氧烷胺基”意指，其中氮原子藉由烷基游離基之一個或數個碳原子透過單鍵接附至矽氧分子之的取代基，例如(但不限定於)3-(三乙基氧矽基)甲基-1-胺基、3-(三乙基氧矽基)乙基-1-胺基、3-(三乙基氧矽基)丙基-1-胺基等類之各種異構物。
術語“Fe3O4/SiO2之複合磁性奈米粒子”意指，由SiO2包覆的Fe3O4磁性奈米粒子。
本發明之五配位二價NiBDPP鎳錯合物與其衍生物，可由2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物，依序與NaH及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應生成；三價NiBDPP鎳錯合物可由二價鎳錯合物，與一當量之[Cp2Fe]PF6反應而得；而其六配位衍生物，可由2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物，與[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應生成。
可依所希望之各五配位或六配位鎳錯合物衍生物的取代基形式，由各種方式合成其相對應之H2BDPP衍生物，將其做成所希望之各五配位或六配位鎳錯合物衍生物的起始物。例如，欲製得其苯基環係經甲氧基取代之五配位二價鎳錯合物衍生物，可先依下列步驟合成，其苯基環經甲氧基取代之BDPP衍生物(2,6雙(((S)-2-(二甲氧基苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶，BDPPOMe)： 以下例舉其他BDPP衍生物之合成：例，2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-羥基吡咯啶基)甲基)吡啶(OH-BDPP)之合成： 例，2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-三伸乙基氧基吡咯啶基)甲基)吡啶(OTEG-BDPP)之合成：
習於該項技術者可依其需要，對本發明之鎳錯合物或其衍生物進行修飾，或是由經修飾之BDPP起始物合成相對應的鎳錯合物衍生物。於本發明之某些具體實施例，可藉由將親水性或親脂性基團接附於鎳錯合物之吡咯啶環或苯環上，而改變所得鎳錯合物衍生物對水或其他特定溶劑之溶解度，以適用於所希望的應用領域。例如，下表列舉一些本發明之鎳錯合物及其衍生物對於水及特定溶劑之溶解度。
已知超氧化物歧化酶(SOD)能專一地清除體內有害的自由基，以解除自由基氧化體內的某些組成成分而造成的機體損害，如氧中毒、急性炎症、水腫、自身免疫性疾病、輻射病等疾病都與活性氧的毒性有關。臨床試用SOD可治療和預防諸如心腦血管疾病，其具有調節血脂的保健作用，可預防動脈粥樣硬化，預防高血脂引起的心腦血管疾病；以及可延緩因自由基造成之衰老，或老年癡呆症等。因此，本發明之五配位鎳錯合物具有與含鎳超氧化物歧化酶(NiSOD)之活性中心相似的反應活性，可將超氧化物陰離子自由基歧化為過氧化氫與氧氣，固可有效使用於製備抗氧化藥劑。
本發明包含所述五配位鎳錯合物NiBDPP或其衍生物，與六配位衍生物的組合物，可以製成任何製藥領域已知之劑量型式，包括全身及局部或區域性投藥，例如非經腸道投藥，以注射為較佳，包括肌肉內、靜脈內、腹膜內及皮下；及口服投藥劑型如粉末、錠劑、膠囊等，當用於體內投藥時，能有效俘獲自由基，抵禦自由基對機體蛋白質的破壞。用於注射，可將化合物調配成液態溶液，較佳於生理學上可接受之緩衝液，例如漢克氏溶液或林格氏溶液中。此外可將化合物調配成固體型式，並於使用前立即再溶解或懸浮之。亦可包括冷凍乾燥形式。
對於口服投藥，固體醫藥組成物可採用(例如)藉由習知方法，與醫藥上可接受之賦形劑例如黏合劑(例如，預先經膠化之玉米澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石 或矽石)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉羥基乙酸鈉)；或溼潤劑(例如月桂基硫酸鈉)製備得之錠劑、菱刻錠劑或膠囊的形式。錠劑亦可藉由該項技藝已熟知之方法包覆。
用於口服投藥之液體製劑可採用(例如)溶液、糖漿或懸浮液的形式，或彼等可表現呈用於在使用前以水或其他適宜載劑建構之乾燥產物。此類液體製劑可藉由習知方法，與醫藥上可接受之添加劑例如懸浮劑(例如，山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂類)；乳化劑(例如卵磷脂或金合歡油)；非水性載劑(例如愛丁油(ationd oil)、油性酯類、乙醇或分級植物油)；及防腐劑(例如甲基或丙基-對-羥基苯甲酸酯或山梨酸)製備得。若適當，製劑亦可含有緩衝鹽類、香料、著色劑與甜味劑。用於口服投藥之製劑可適宜地調配，以給予活性化合物之受控釋出。
本發明之五配位或六配位NiBDPP鎳錯合物及其衍生物，亦可用於製備保健食品及化妝品方面。由於年齡的增長和某些體外因素，會造成機體和皮膚組織的自由基產生超過機體正常清除自由基的的能力，從而使皮膚組織造成傷害。因此，本發明之五配位或六配位NiBDPP鎳錯合物及其衍生物可使用做為添加於食品或飲料中的添加劑，以強化一些食品的保健功能，例如可添加於蛋黃醬、牛奶、可溶性咖啡、果汁等。
超氧化物歧化酶也已廣泛應用於化妝品添加劑方面，SOD在皮膚表層可能藉由抑制氧自由基的強氧化作用，而達到護膚的目的。因此，本發明之五配位或六配位NiBDPP鎳錯合物及其衍生物，亦可用於製備化妝品，例如添加於面膜、乳霜、蜜粉等。
另外，本發明之五配位或六配位NiBDPP鎳錯合物及其衍生物，亦可用於製備環境或土壤之抗氧化劑，例如添加於植物培養土壤、環境保護藥劑、表面塗佈劑等。
實施例
本發明之其他特色及優點，將於下列實施範例中被進一步舉例與說明，而該等實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發 明之範圍。
實施例1
將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)(0.122公克；0.2毫莫耳)與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)於約10毫升之四氫呋喃中室溫反應一小時，而得脫去質子之BDPP2-。接著與[Ni(CH3CN6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於15毫升之除水乙腈下室溫反應兩小時，而得綠色的五配位含鎳二價錯合物Ni(BDPP)0.017公克，產率為63%。該含二價鎳錯合物Ni(BDPP)之UV/可見光譜呈現有一個位於350 nm(ε=830 M-1 Cm-1)之特徵性吸收譜帶，及兩個位於690與1080 nm之d-d過渡頻帶(ε=20及30 M-1cm-1)。元素分析數據為：理論C41H41N3O2Ni：C,73.89；H,6.20；N,6.30.實際：C,73.55；H,6.26；N,6.24。
將0.133公克Ni(BDPP)(0.2毫莫耳)溶於二氯甲烷後，以一當量之[Cp2Fe]PF6(0.066公克；0.2毫莫耳)氧化，於冰浴下反應一小時，形成0.113公克五配位三價鎳錯合物[Ni(BDPP)PF6，產率為70%。其於300、380及450 nm有三個CT譜帶(ε=4950,4650及2550 M-1cm-1)。藉由緩慢擴散方法(slow diffusion method)，歷時兩 天，得到[Ni(BDPP)]PF6之紅棕色結晶。由三價鎳錯合物[Ni(BDPP)]PF6之X-ray結構顯示該五配位錯合物具有τ值為0.24，與氧化態NiSODox之活性中心的(τ=0.20)非常接近，表示該三價鎳中心具有四方錐體配位環境。圖1之77 K X-band電子順磁共振光譜(Electron paramagnetic resonance，EPR)顯示，[Ni(BDPP)]PF6錯合物呈現一具有超超精細三重線(A zz =25.0 G)之軸向訊號(g x =g y =2.18及g z =2.04)，與分離自酵母菌之氧化態的分裂型式相似。
為檢測該五配位三價鎳錯合物是否具有類似超氧化物歧化酶，將陰離子自由基(O2 -)轉化為氧氣之能力，遂將[Ni(BDPP)]PF6(0.04毫莫耳)與過量KO2於除水乙腈中，於30℃下反應。由於KO2不易溶於除水乙腈，故使用過量的KO2進行反應。反應進行3分鐘內，反應溶液的顏色很快從棕色轉成綠色，而且產生等當量之氧氣。由圖2之UV/可見光譜分析結果顯示，在收集連續光譜時觀察到兩個位於285及570 nm之等吸收點，表示在將O2 -轉化為O2氣體之過程中，該三價鎳錯合物直接轉換成二價鎳錯合物。藉由GC測定，經由上述反應產生的氧氣量估計為0.96 mL。本發明之五配位鎳錯合物具有一個五牙的(pentadentate)BDPP2-配位體，相較於其他已知具有中立型方形平面的二價鎳錯合物，本發明之五配位二價鎳錯合物具有較低的氧化還原電位，可容易地氧化成具有將自由基O2 -轉變成O2之能力的三價鎳錯合物；而NiIII三價鎳錯合物也可直接逆向還原成NiII二價鎳錯合物，形成一組二價鎳與三價鎳氧化狀態之轉換週期。
將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)(0.122公克；0.2毫莫耳)與Ni(BF4)2．6H2O(0.068公克；0.2毫莫耳)於15毫升之除水乙腈下並加熱至50℃使固體溶解，溶液由藍色轉為紫色。反應1小時後，加入第三丁基異氰化物(tert-butyl isocyanide)(22.6微升；0.2毫莫耳)，再反應1小時，而得0.082公克紫色的六配位含鎳NiII錯合物[Ni(H2BDPP)( t BuNC)]2+，產率為63%。其經X-ray單晶繞射分析所得結構如下圖：
進一步檢測本發明之具質子，六配位二價鎳錯合物[Ni(H2BDPP)( t BuNC)](BF4)2，是否具有類似超氧化物歧化酶將超氧離子自由基(O2 -)轉化為過氧化氫(H2O2)之能力，遂以過氧化物試紙(購買自Merck化學品公司)，測試本發明之二價鎳錯合物與KO2反應後之結果。由圖3顯示，反應經過5秒鐘後，試紙即呈現藍色，表示有H2O2產生，再經過20秒至1分鐘後，試紙顏色逐漸淡去，此係因為產生的H2O2會再與催化劑反應，而進一步產生氧氣(O2)。
實施例2
依照與實施例1類似之方法，以其苯基環經甲氧基取代之BDPPOMe為反應起始物，取0.146公克(0.2毫莫耳)分別與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)，及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於室溫下反應兩小時，而製備得0.0853公克五配位二 價鎳錯合物NiBDPPOMe，產率為50%。其X-ray單晶繞射分析結果如下所示：
實施例3
依照與實施例1類似之方法，以其苯基環經三甲矽烷基取代之BDPPTMS為反應起始物，取0.180公克(0.2毫莫耳)分別與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)，及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於室溫下反應兩小時，而製備得0.114公克五配位二價鎳錯合物NiBDPPTMS，產率為60%。
所得產物二價鎳錯合物NiBDPPTMS之抗氧化活性分析結果列示於圖4，顯示其具有類似過氧化氫酶，將過氧化氫轉化成氧之催化活性。
實施例4
依照與實施例1類似之方法，以其苯基環經三甲矽烷基取代，且吡咯啶基經羥基取代之OH-BDPPTMS為反應起始物，取0.186公克(0.2毫莫耳)分別與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)，及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於室溫下反應兩小時，製備得五配位二價鎳錯合物之衍生物Ni-OH-BDPPTMS。
所得產物二價鎳錯合物Ni-OH-BDPPTMS之抗氧化活性分析結果列示於圖5，顯示其具有類似過氧化氫酶，將過氧化氫轉化成氧之催化活性。
實施例5
依照與實施例1類似之方法，以其吡咯啶基經羥基取代之OH-BDPP為反應起始物，取0.128公克(0.2毫莫耳)分別與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)，及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於室溫下反應兩小時，製備得五配位二價鎳錯合物Ni-OH-BDPP。
由前述五配位二價鎳錯合物Ni-OH-BDPP進一步製得，五配位含鎳三價鎳錯合物衍生物Ni-OH-BDPP(WCt005)，及六配位含鎳二價鎳錯合物衍生物Ni-H2BDPP(WCt006)
以SOD分析套組-WST(購買自Sigma-Aldrich)，測試此等所得五配位鎳錯合物WCt005及六配位鎳錯合物WCt006之類超氧化物歧化酶活性。操作方法為，將樣品孔加入20 μl樣品溶液，在空白對照組孔加入20 μl ddH2O。接著，每孔分别加入200 μl WST®工作液，再加入20 μl dilution buffer。並分别加入20 μl酶工作液至樣品孔和空白孔中，於37℃培養箱中培養20分鐘。即可用microplate reader在450 nm處讀數，經計算後即可得其活性。結果分別列示於圖6及7。
實施例6
依照與實施例1類似之方法，以其吡咯啶基經(亞乙氧基)3取代之OTEG-BDPP為反應起始物，取0.187公克(0.2毫莫耳)分別與氫化鈉(NaH)(0.012公克；0.5毫莫耳)，及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2(0.101公克；0.2毫莫耳)於室溫下反應兩小時，而製備得0.1323公克五配位二價鎳錯合物之衍生物Ni-OTEG-BDPP(WCt008)，產率為55%。經ESI-MS偵測，可見[NaNi(-4-OTEG-BDPP)](ClO4)之特徵峰，m/z=990.2(Ni(trans-4-OTEG-BDPP)+)。其X-ray單晶繞射分析結果如下所示：
以SOD分析套組-WST(購買自Sigma-Aldrich)，測試該所得五配位二價鎳錯合物WCt008之類超氧化物歧化酶活性。操作方法為，將樣品孔加入20 μl樣品溶液，在空白對照孔加入20 μl ddH2O。接著，每孔分别加入200 μl WST®工作液，再加入20 μl稀釋緩衝液(dilution buffer)。並分别加入20 μl酶工作液至樣品孔和空白孔中，於37℃培養箱中培養20分鐘。之後利用microplate reader在450 nm處讀數，經計算後即可得其活性)，結果列示於圖8。
由上述之各實施例及所述之活性實驗結果，根據本發明已製備得，具有類似超氧化物歧化酶活性，或過氧化氫酶活性之五配位或六配位NiBDPP鎳錯合物及其衍生物。
其他具體態樣
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何組合方式組合。於是，本說明書中所揭示之各別特徵可由依相同、相等或類似目的之替代特徵取代。因此，除非另行清楚地指示，所揭示之各特徵僅為一系列同等物或類似特徵之實例。
從前述之說明，習於該項技藝人士可容易地確定本發明之基本特徵，且在未偏離其範圍下，可進行本發明之各種改變與修飾，以使其適於各種不同用途與狀況。因此，於申請專利範圍內亦包含其他具體態樣。
圖1為本發明之五配位三價鎳錯合物[Ni(BDPP)]PF6之電子順磁共振光譜(EPR光譜)。其下方顯示之參考光譜，係得自分離自酵母菌之NiSOD的氧化態形式。
圖2顯示本發明之五配位三價鎳錯合物[Ni(BDPP)]PF6與KO2於CH3CN中之反應，以UV/可見光(UV/Vis)光譜分析進行監測所得之結果。
圖3顯示本發明之六配位二價鎳錯合物[Ni(H2BDPP)-( t BuNC)](BF4)2與KO2之反應，以過氧化物試紙測試產物中是否有過氧化氫存在。最右邊的試紙顯示反應經過5秒所測試之結果；中間的試紙顯示反應經過20秒所測試之結果；而最左邊的試紙顯示反應經過1分鐘所測試之結果。試紙呈現藍色表示有過氧化氫存在。反應經過20秒以上，過氧化氫會再與鎳錯合物反應而消失。
圖4為本發明之五配位二價鎳錯合物的經三甲基矽烷基取代之衍生物(NiBDPPTMS)與過氧化氫反應之抗氧化活性分析結果。圖中顯示反應物出現一代表O2的明顯譜帶。
圖5為本發明五配位二價鎳錯合物之另一經三甲基矽烷基取代之衍生物(Ni-OH-BDPPTMS)與過氧化氫反應之抗氧化活性分析結果。圖中顯示反應物出現一代表O2的明顯譜帶。
圖6為以SOD分析套組-WST®測試，此等所得本發明五配位鎳錯合物之衍生物WCt005(Ni-OH-BDPP)及六配位鎳錯合物之衍生物WCt006(Ni-H2BDPP)之類超氧化物歧化酶活性。下圖為空白對照組(blank)。
圖7為以SOD分析套組-WST®測試，此等所得本發明六配位鎳錯合物之衍生物WCt006(Ni-H2BDPP)之類超氧化物歧化酶活性。下圖為空白對照組(blank)。
圖8為以SOD分析套組-WST®測試，此等所得本發明五配位鎳錯合物之衍生物WCt008(Ni-OTEG-BDPP)的類超氧化物歧化酶活性。下圖為空白對照組(blank)。

Claims (19)

  1. 一種NiBDPP鎳錯合物或其衍生物，其具有結構式(I)： 其中R1代表H或-A-R’；A為一鍵結或O或N；R’為H、烷基、烷氧基、亞烷氧基、聚二甲基矽氧烷基、聚胺酯等高分子素材或各式胺基酸基團；R2為苯基環之對位取代基，係選自烷基、烷氧基、矽烷基、胺基、烷胺基或羥基；R3為吡啶環之對位取代基，係選自胺基、烷胺基、矽氧烷胺基或矽氧烷胺基吸附至Fe3O4/SiO2之複合磁性奈米粒子；且該Ni為二價或三價，前述各取代基為未經取代或經取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物，其中A為O，且R’為H。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物，其中A為O，且R’為n個C1-3亞烷氧基團，n為1-3之整數。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物，其中該苯基環之對位取代基R2為C1-6烷氧基。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生 物，其中該苯基環之對位取代基R2為C1-6矽烷基，且其中該矽烷基為未經取代或經C1-6烷基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物，其為具有結構式(II)之六配位衍生物 其中R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項所定義；且L為乙腈、水或異氰酸叔丁酯
  7. 一種製造如申請專利範圍第1項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物的方法，其包含將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物依序與NaH及[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應而生成。
  8. 一種製造如申請專利範圍第6項所述之NiBDPP鎳錯合物六配位衍生物的方法，其包含將2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶(H2BDPP)或其衍生物與[Ni(CH3CN)6](ClO4)2反應生成。
  9. 如申請專利範圍第7或8項所述之方法，其包含先合成相對應之2,6雙(((S)-2-(二苯基羥甲基)-1-吡咯啶基)甲基)吡啶衍生物(H2BDPP衍生物)。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該H2BDPP衍生物之吡咯啶基環係經羥基取代。
  11. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該H2BDPP衍生物之吡咯啶基環係經n個C1-3亞烷氧基團取代，n為1-3之整數。
  12. 如申請專利範圍第7或8項所述之方法，其中該H2BDPP衍生物之苯基環係經C1-6烷氧基取代。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中該H2BDPP衍生物之苯基環經甲氧基取代。
  14. 如申請專利範圍第7或8項所述之方法，其中該H2BDPP衍生物之苯基環係經C1-6矽烷基取代，且其中該矽烷基為未經取代或經C1-6烷基取代。
  15. 一種抗氧化劑組成物，其包含如申請專利範圍第1或6項所述之NiBDPP鎳錯合物或其衍生物。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之抗氧化劑組成物，其係用於製備醫藥品。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之抗氧化劑組成物，其係用於製備保健食品。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之抗氧化劑組成物，其係用於製備化妝品。
  19. 如申請專利範圍第15項所述之抗氧化劑組成物，其係用於製備環境或土壤之抗氧化劑。
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