DE2209616A1

DE2209616A1 - Cystein Zink Komplexsalze und deren Verwendung in pharmazeutischen Zuberei tungen

Info

Publication number: DE2209616A1
Application number: DE19722209616
Authority: DE
Inventors: Roger Georges Courbevoie Fain (Frankreich)
Original assignee: Laboratoires Pharmascience, Cour bevoie (Frankreich)
Priority date: 1971-03-11
Filing date: 1972-02-29
Publication date: 1972-09-21
Also published as: FR2128203B1; GB1383845A; FR2128203A1; CA972681A; CH558811A; ES401228A1; BE780506A; NL7203263A

Description

PATENTANWÄLTE DR.-!NG. WOLFF, H. BARTELS, DJi. BRANDES₇ DR.-ING. HELD Dipk-Hhys. Wolff

H/93 MÜNCHEN THIERSCHSTRASSE 8 TELEFON: (08H) 293297

I²MALm.

Reg.Nr. 123 342

Laboratoires PHARMASCIENCE, 73, Bd de la Mission-Marchand 92 / COURBEVOIE (Frankreich)

Cystein-Zink-Komplexsalze und deren Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

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Die Erfindung betrifft Komplexsalze von Cystein oder seinen Estern mit Zink, die als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen für die generelle und lokale Behandlung von Gewebewachstumsstörungen und Vernarbungsverzögerungen, wie sie insbesondere bei einem Zinkmangel des Organismus auftreten, verwendet werden können.

Die Komplexsalze der Erfindung von Cystein oder seinen Estern mit Zink haben die folgende allgemeine Formel:

-SCHACH

v. ^XCO(T

ΓζηΊ ICl

u H

worin bedeuten:

A "^NH3 ^oder ~^NH2>

η und m jeweils eine ganze Zahl und t, u, ν jeweils 0 oder eine ganze Zahl.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie oral, parenteral oder lokal verabreicht werden können und als Wirkstoff mindestens ein Komplexsalz der oben angegebenen allgemeinen Formel sowie einen therapeutisch verträglichen Hilfsstoff enthalten.

Es hat sich gezeigt, daß durch die Verabreichung eines Zink-Cystein-Komplexsalzes der Erfindung die Behandlungen durch Einnahme von Zink allein oder von Zinksalzen, wie z.B, Zinkacetat, Zinksulfat usw., verbessert werden können durch Verbesserung

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der Zinkverträglichkeit des Organismus und durch Erhöhung der Aktivität des Zinks, was wahrscheinlich auf eine Potenzierung der Wirkungen des Zinks in dem Komplex durch das Cystein zurückzuführen ist, von dem außerdem der Hauttropismus und die Wirkung auf den allgemeinen Stoffwechsel bekannt sind.

Unter den erfindungsgemäßen Komplexsalzen sind die Cystein-Zink-Komplexe der nachfolgend angegebenen Formeln besonders bevorzugt:

Zn

.KI-I

SCH₂CH

COO

.1

4H₂O

Dieser Komplex, nachfolgend als "PCZ 4" bezeichnet, hat ein Molekulargewicht von 956;

Na,

Zn

SCH₉CH

₉CH

Dieser Komplex, nachfolgend als ¹¹PCZ 1" bezeichnet, hat ein Molekulargewicht von 422j

Zn

SCHACH

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Dieser Komplex, nachfolgend als "PCZ 2" bezeichnet, hat ein Molekulargewicht von 370.

Die Cystein-Zink-Komplexsalze der Erfindung können hergestellt werden durch Zugabe von Cystein oder seinen Estern in Form einer wässrigen Lösung in geeigneten Mengen zu einem löslichen Zinksalz. Das dabei gebildete Produkt wird entweder durch Eindampfen oder durch Ausfällen aus dem Reaktionsmilieu oder durch Extraktion mit einem damit nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.

Cystein selbst ist eine bekannte Verbindung (vgl. The Merck Index). Als lösliches Zinksalz verwendet man vorzugsweise Zinkchlorid.

Das zur Herstellung der Komplexsalze der Erfindung angewendete Verfahren ist analog zu dem Verfahren, das in "J. Am. Chetn. Soc", £7, 7 (5. April 1965),.von H. Shindo und T. Brown beschrieben ist.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von PCZ 4 der Summenformel C₁₂H₃₂O,₂N,S,Zn,Cl,.

Bei Umgebungstemperatur wurde 1 Mol Cystein in Wasser gelöst. Es wurde 1 Mol gelöstes Zinkchlorid zugegeben und mehrere Stunden lang unter Rühren reagieren gelassen. Dann wurde abgesaugt und der erhaltene Komplex wurde mit Wasser gewaschen

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und anschließend unter Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das dabei erhaltene, der oben angegebenen Summenformel entsprechende Produkt wurde analysiert. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

C 15,07 H 3,36 N 5,86 Zn 27,64 Cl 14,86

15,60 3,41 5,77 27,0 14,65 %

IR-Spektrum (Film in Nujol):

COO -Banden bei 1403 und 1663

C - Nj C - C 1043

NH₃®-Banden bei 1137, 1517, 1599, 3320 und 3420*

Beispiel 2

Herstellung von PCZ 1 der Summenformel C.-H, _o0_oN_oS_oZnNa_o

D JLo ο Z Z Z

Bei Umgebungstemperatur wurden zwei Mol Cystein in Wasser suspendiert und unter Rühren wurde 1 Mol Zinkchlorid, gelöst in Wasser, zugegeben. Anschließend wurden langsam 4 Mol Natriumhydroxyd zugegeben, die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und es wurde aus einer Wasser/Alkohol-Mischung «imkristallisiert,

Der dabei in Form von feinen weißen Nadeln erhaltene Komplex wurde unter Vakuum über Phosphorsäureanliydrid getrocknet. Bei der Analyse dieses Produktes erhielt man für die oben angegebene Summenformel folgende Werte:

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Ber.: C 17,06 H 4,26 N 6,63 Zn 15,63 Gef.i 16,05 4,99 6,24 15,10 %.

IR-Spektrumi C00®-Banden bei 1404 und 1588

NH₉-Banden bei 1090, 1250, 1547, 3180, 3340 und

3410.

Beispiel 3

Herstellung von PCZ 2 der Summenformel CgH.₀°4^N2^S2^Zn2

Bei Umgebungstemperatur wurden zwei Mol Cystein in Wasser suspendiert. Es wurden zwei Mol gelöstes Zinkchlorid und dann 4 Mol Ammoniak in Form einer 50 %igen Lösung langsam unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe lag der pH-Wert unter 6. Es wurde noch eine Stunde lang gerührt, dann filtriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen.

Der Niederschlag wurde innerhalb einer Stunde in siedendem Wasser wieder aufgenonrmen und gewaschen. Dann wurde er unter Vakuum über Calciumchlorid getrocknet und die Analyse für die weiter oben angegebene Summenformel ergab folgende Werte:

Ber.; C 19,45 H ?,70 N 7,56 Zn 35,67 Gef.: 20,10 2,85 7,48 34,42 %.

IR-Spektrum: COO -Banden bei 1415 und 1634

NH₂-Banden bei 1240, 1415, 3240 und 3290.

Bei toxikologischen Untersuchungen unter Verwendung der Komplexsalze der Erfindung erhielt man folgende Ergebnisse?

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1. Akute Toxizität

Die DL₅ für das erfindungsgemäße Produkt PCZ 1 betrug bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung 200 mg/kg, bei oraler Verabreichung 1600 mg/kg.

Die DL₅₀ betrug für das erfindungsgemäße Produkt PCZ 2 bei intraperitonealer Verabreichung bei der Maus 590 mg/kg, bei oraler Verabreichung mehr als 2000 mg/kg.

Die DLc₀ für das erfindungsgemäße Produkt PCZ 4 betrug bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung 41 mg/kg, bei oraler Verabreichung 2000 mg/kg.

2. Subakute Toxizität

Die subakute Toxizität wurde bei der Ratte untersucht, der 18 Tage lang täglich 1/2:0 der DL₅₀ subkutan verabreicht wurde. Durch die Injektion der verschiedenen oben genannten Cystein-Zink-Komplexe wurde der Anstieg der Gewichtskurve in keiner Weise gehemmt und die Tiere wiesen ein normales Wachstum auf.

3. Hautxverträglichkeit

Bei den für die Versuche verwendeten Tieren handelte es sich um Ratten ohne Haare, denen die Verbindung PCZ 1 verabreicht wurde. Dabei wurde weder ein Erythem noch eine Reizung beobachtet.

Ein Vernarbungsversuch durch lokale subfasziale Behandlung wurde mit männlichen Sherman-Ratten durchgeführt. Nach der Entfernung

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der Haare wurde ein Stück Haut mit einem Durchmesser von 16 ran abgehoben, ohne daß die Oberflächenfaszie verletzt wurde und dann wurden lokal unter diese Faszie 0,4 ml Produkt auf einmal injiziert. Es wurden vier Tierreihen getestet« Vergleich,1 % PCZ 1, 5 % PCZ 2, 5 X PCZ 4.

Nach der planimetrischen Messung der Wunden konnte festgestellt werden, daß die subfasgiale Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen die Vernarbung der Hautwunde nicht störte.

In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Cystein-Zink-Komplexe insbesondere indiziert in allen Fällen, in denen ein Zinkmangel durch einen Mangel an Nährstoffzufuhr oder mangelnder Assimilation der Ursprung für verschiedene Störungen sein kann, deren Pathogenese unbekannt bleibt. Mikrobiologische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß bei dem Mycobacterium smegmatis der Zinkmangel zu einer Störung der ARN-Synthese führt und sekundär, die ADN-Synthese und die Synthese von Proteinen inhibiert. Zahlreiche klinische Untersuchungen haben gezeigt, «eiche Rolle der Zinkmangel Bei der Auslösung oder Aufrechterhaltung mehre-rer KrankheitsSymptome spielt, die mit allgemeinen Gewebewachsturnsstörungen zusammenhängen; Zinkmangelerscheinungen treten gegenwärtig ziemlich häufig in der Humanpathologie auf.

In der Dermatologie sind die erfindungsgemäßen Komplexe indiziert in den Fällen von empfindungslosen (harten) Geschwürbildungen, wie beispielsweise den postvarikösen oder postphlebitischen Beingeschwüren, bei Decubitalschorf und bei Drepanocytosegeschwüren; bei Hautverbrennungen verschiedenen Grades zur

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Beschleunigung der Vernarbung oder zur Begünstigung des Anwachsens von Transplantaten (greffes); bei der schlechten Vernarbung von Operationswunden oder sonstigen Wunden sowie bei verschiedenen Hauterkrankungen, wie z.B. bei lokalisierten Ekzemen, Vitiligo, Haarausfall, knotigen Erythemen, Furunkulose, Palmpflanzenpustulosis (pustulose palmo plantaire), Psoriasis und IcHfyosis.

In der allgemeinen Therapie betreffen die Indikationen-.die auf einen Zinkmangel zurückzuführenden Wachstumsverzögerungen, die postoperativen Folgeerscheinungen, die, wie als Folge jedes Stress,allgemein von einem Abfall des zirkulierenden Zink begleitet sind, die verschiedenen Symptome der alkoholischen Intoxikation und insbesondere die Laennec-Cirrhose, die Lungenerkrankungen, wie z.B. Pneuraonie, Bronchitis, fortschreitende oder nicht-fortschreitende Tuberkulose, hämatologische Erkrankungen, perniciöse . Anämie, Thalassämie, Myocard-Infarkt, Schwangerschaften usw.

Nachfolgend sind drei Beispiele von erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, angegeben:

1„ Kapseln

Cystein-Zink-Komplex 200 mg

Arzneimittelträger in einer für eine fertige Kapsel ausreichenden Menge

2. Injizierbare Lösung

Cystein-Zink-Komplex 1 g oder 500 mg

Wasser für die Herstellung von injizierbaren Präparaten in einer Menge zum Auffüllen einer Ampulle von 2 bis 5 ml.

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3. Poflfrtade

Cystein-Zink-Komplex 2 bis 5 g Arzneimittelträger ad 100 g

Bei dem vorstehend erwähnten Cystein-Zink-Komplex kann es sich um irgendeine Verbindung der oben angegebenen Formeln handeln, insbesondere um die Verbindungen PCZ 4, PCZ 2 und PCZ 1.

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Claims

eingegangen am Patentansprüche

1. Komplexsalze von Cystein oder seinen Estern mit Zink, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

-SCH₂CH

COO

[^Zn]m [^C1]t > [^Na]u |f2⁰]

worin bedeuten:

η und m

t, u, ν

₃ ⁰ oder -NH₂,
jeweils eine ganze Zahl und jeweils 0 oder eine ganze Zahl.

2. Komplexsalz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

-SCH₂ClI

COO

[^zn

3. Komplexsalz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

•SCHACH

COO

i H

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4. Komplexsalz nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel

NH

5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie oral, parenteral oder lokal verabreicht werden kann und als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis sowie einen therapeutisch verträglichen Hilfsstoff enthält.

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