DE2156806C2

DE2156806C2 - Argininacetylsalicylate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2156806C2
Application number: DE19712156806
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: METABIO-JOULLIE NEUILLY-SUR-SEINE FR
Current assignee: METABIO-JOULLIE NEUILLY-SUR-SEINE FR
Priority date: 1970-11-26
Filing date: 1971-11-16
Publication date: 1983-04-28
Also published as: DE2156806A1; FR2115059B1; FR2115059A1; GB1350309A

Description

15 gegebenenfalls in das Salz überführte Arginin in Form einer wäßrigen Lösung zusammengibt.

6. Pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere Analgetika und Antipyretika, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Argininacetylsalicylats als Wirkstoff.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 in Form eines Pulvers, das zur Überführung in die intravenös injizierbare Form mit einem Lösungsmittel, z. B. gereinigtem Wasser, aufzulösen ist und pro Dosierungseinheit 0,5 bis 2 g Wirkstoff, ge.-echnet als Acetylsalicylsäure, enthält.

Die Erfindung betrifft Derivate der Acetylsalicylsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen.

Die pharmakologischen Eigenschaften der Acetylsalicylsäure sind allgemein bekannt und werden insbesondere in der Therapie ausgenutzt. Bei dieser Anwendung hat jedoch die Acetylsalicylsäure zwei Nachteile, die gemeinsam ihre intravenöse Verabreichung sehr schwierig machen. Sie ist in Wasser schwerlöslich und gibt ihren Lösungen einen pH-Wert im sauren Bereich. Ihre Unlöslichkeit in Wasser führt ferner zu gastrischer Unverträglichkeit.

Durch die Erfindung werden diese Nachteile mit Hilfe neuer Acetylsalicylsäurederivate ausgeschaltet, die die gleichen analgetischen und antipyretischen Eigenschaften wie Acetylsalicylsäure haben und diese Eigenschaften bei intravenöser Verabreichung in ganz erheblich verstärktem Maße aufweisen, und die in Wasser löslich sind und ihren Lösungen einen pH-Wert in der Nähe des Neutralpunktes verleihen. ·

Es sind auch Salze der Acetylsalicylsäure mit Ornithin bzw. Lysin bekannt (vgl. die GB-PS 8 83 331 und die FR-PS 12 95 304). Von diesen ist jedoch das Ornithinsalz nur sehr schwer zugänglich. Gegenüber dem Lysinsalz zeigen die erfindungsgemäßen Salze, wie Vergleichsversuche ergeben haben, deutlich bessere pharmakologische Eigenschaften.

Diese neuen Derivate sind Argininacetlysalicylate der Formel

COOH H₃N-C-MH-(CHj)₃-CH-COOH

Il I

NH NH₂

O —CO —CH₃

in denen das Arginin in linksdrehender oder rechtsdrehender Form oder in Form des Racemats vorliegen kann.

Durch die basischen Amino- oder Iminoeruppen, die durch das Argininmolekül eingeführt werden, verschwindet der saure Charakter des Acetylsalicylsäuremoleküls, und das erhaltene Salz ist praktisch neutral.

Die neuen Salze können durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit Arginin hergestellt werden. Es ist vorteilhaft, die beiden Reaktionsteilnehmer in stöchiometrischen Mengen zusammenzuführen. Vorzugsweise wird die Acetylsalicylsäure in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in einem Alkohol oder einem Keton, z. B. Äthanol oder Aceton, eingeführt. Diese Lösung kann beispielsweise auf eine niedrige Temperatur (unter 10° C oder besser unter 5° C) gebracht und dann mit einer wäßrigen Lösung von Arginin oder eines Argininsalzes versetzt werden.

Man läßt die Reaktion vonstatten gehen und fällt dann das gewünschte Salz durch Erhöhung der Temperatur auf etwa 20 bis 25° C aus.

zur Lösung innerhalb von 15 bis 20 Minuten unter Rühren in eine wäßrige L-Argmincarbonatlösung gegeben, die durch Einleiten von Kohlensäure in ein Gemisch von 3,48 g L-Arginin und 3,5 ml Wasser bis zur vollständigen Auflösung hergestellt worden ist. Sobald die ersten Tropfen der L-Arginincarbonatlösung eingeführt worden sind, erscheint eine viskose Fällung, die sich erneut auflöst, so daß nach erfolgtem Zusatz der L-Arginincarbonatlösung die gebildete Lösung klar bleibt. Die Temperatur wird dann auf 20 bis 25°C erhöht, wobei das Produkt kristallisiert. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgenutscht, zweimal mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 4,45 g Produkt vom Schmelzpunkt 140°C erhalten.

Elementaranalyse

Berechnet Gefunden

Beispiel 1
Herstellung von L-Argininacetylsalicylat

Eine Lösung von 3,78 g Acetylsalicylsäure in 45 ml Äthanol wird hergestellt. Nach Kühlung auf 4°C wird 65

Gesamtstickstoff
Potentiometrischer Stickstoff
= +7,45° (Wasser)

15,82%
7,91%

15,80%
7,87%

Analyse auf Salicylsäure (UV-Spektrum): nicht nachgewiesen

Beispiel 2
Herstellung von DL-Argininacetylsalicylat

Der Versuch wird auf difc in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von DL-Arginin an Stelle von L-Arginin durchgeführt. Hierbei werden 5,8 g Produkt vom Schmelzpunkt 146 bis 150⁰C (Zers.) erhalten.

Elementaranalyse

Berechnet Gefunden

GesamtstickstofT 15,82% 15,78%

Potentiometrischer Stickstoff 7,91% 7,81%
[a]²D =0 (c = 4%, Wasser)

15

Es ist zu bemerken, daß die Analyse auf freie Salicylsäure negaiiv ist. Dies läßt die Beständigkeit der erhaltenen Produkte erkennen.

Die neuen Salze gemäß der Erfindung sind somit sehr

bestandig und wasserlöslich. Wie ferner die nachstehend genannten Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zeigen, haben sie die von der Acetylsalicylsäure wohlbekannten antipyretischen und analgetischen Eigenschaften, in denen sie dieser Säure bei intravenöser Verabreichung bei äquivalenten Dosen dieser Säure überlegen sind.

Es ist bekannt, daß durch intraperitoneale Injektion einer wäßrig-alkoholischen Lösung, die p-Phenylbenzochinon enthält, beim Versuchstier ein Schmerz erzeugt wird, der Reckbewegungen auslöst (»Writhing-Test«).

Mäuse werden in sechs Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt. Die zu testenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von p-Phenylbenzochinon injiziert. Die Verabreichungsart und die Dosierungen für jede Gruppe sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den Ergebnissen genannt, die als Durchschnittszahl der Streckbewegungen pro Maus in 60 Minuten ausgedrückt sind. Die Dosen des Argininacetylsalicylats sind als molares Äquivalent der Acetylsalicylsäure ausgedrückt.

Gruppe

Verabreichung

Gestestetes Produkt mg/kg

Ergebnisse
Zahl der
Streckbewegungen

1	oral	Kontrollgruppe	165	54
2	oral	Acetylsalicylsäure	165	28
3	oral	Argininacetylsalicylat	125	27,6
4	i.v.	Argininacetylsalicylat	135	21
5	i.v.	Argininacetylsalicylat	165	15
6	i.v.	Argininacetylsalicylat	6

Bei äquivalenter Menge an Acetylsalicylsäure haben die Argininacetylsalicylate bei oraler Verabreichung die gleiche analgetische Wirkung wie Acetylsalicylsäure. Dagegen sind sie bei intravenöser Verabreichung vierbis fünfmal wirksamer.

Die vorstehende Beschreibung zeigt, daß die Derivate gemäß der Erfindung vorteilhaft in der Humantherapie insbesondere zur Behandlung von Migräne, Schmerz und fieberhaften Zuständen anwendbar sind. Für diese ^⁵ Zwecke können die Derivate zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, z. B. zu Tabletten mit 500 mg Wirkstoff, gerechnet als Acetylsalicylsäure, oder besser zu Pulver, das für die intravenöse Injektion aufzulösen ist und pro Dosierungseinheit 0,5 bis 2 g Wirkstoff, gerechnet als Acetylsalicylsäure, enthält und mit 5 bis 10 ml Wasser oder einem für die Injektion üblichen Lösungsmittel zu verdünnen ist, wobei die Tagesdosis 2 bis 4 g beträgt.

Vergleichende Untersuchungen an Arginin-Acetylsalicylat und Lysin-Acetylsalicylat

1. Akute Toxizität

55

60

Die letale Dosis DL50 wurde auf intravenösem Wege an jungen männlichen Mäusen in bekannter Weise festgestellt. Um sehr genaue Vergleichsergebnisse zu erhalten, ist die angewandte Dosis in Äquivalenten der Acetylsalicylsäure ausgedrückt. Als Ergebnisse wurden erhalten:

Argininacetylsalicylat: DL₅₀ = 900 mg/kg Maus
Lysinacetylsalicylat: DL₅₀ = 730 mg/kg Maus

2. Analgetische Aktivität

Die Aktivität wurde in üblicher Weise mit dem »Writhing test« bestimmt, und zwar an weiblichen Mäusen durch intraperitoneale Einspritzung von 0,2 ml einer 0,6%igen Essigsäurelösung. Diese Einspritzung ruft charakteristische Bewegungen wie Streckungen und Verdrillungen hervor, ausgelöst durch Unterleibsschmerzen. Die Zahl dieser durch die eingespritzte Essigsäurelösung ausgelösten Bewegungen wird 15 min lang bei jedem der Tiere gezählt. Die Testsubstanzen werden 10 min vor dem Einspritzen der Essigsäure intravenös injiziert. Unter DA50 wird die Dosis verstanden, bei der die Zahl der charakteristischen Bewegungen um die Hälfte vermindert wird. Die Dosis ist wieder in Äquivalenten der Acetylsalicylsäure ausgedrückt.

Ergebnisse:

Arginin-Acetylsalicylat: DAso = 20 mg/kg Maus
Lysinacetylsalicylat: DAso = 31 mg/kg Maus

Diese Ergebnisse zeigen, daß die therapeutische Wirkung, ausgedrückt durch das Verhältnis DA50/DL50, beim Argininacetylsalicylat mit 20/900 = 0,02 etwa zwei mal so günstig ist wie die von Lysinacetylsalicylat, bei dem das entsprechende Verhältnis 31/730 = 0,04 beträgt.

Claims

Patentansprüche:

1. Argininacetylsalicylate.

2. L-ArgininacetylsalicylaL

3. DL-Argininacetylsaiicylat.

4. Verfahren zur H; .-stellung der Acetylsalicylate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit dem entsprechenden Arginin umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur unter 10° C, zweckmäßiger unter 5° C, durchführt, indem man die Acetylsalicylsäure in Form einer Lösung in einem Alkohol oder Keton und das

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