DE2156806A1 - Argininacetylsalicylate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Argininacetylsalicylate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2156806A1 DE19712156806 DE2156806A DE2156806A1 DE 2156806 A1 DE2156806 A1 DE 2156806A1 DE 19712156806 DE19712156806 DE 19712156806 DE 2156806 A DE2156806 A DE 2156806A DE 2156806 A1 DE2156806 A1 DE 2156806A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings

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Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
5 KDLN-LINDENTHAL PETER-KINTQEN.STRASSE 2 IICeOftP
2 ι ο ο 8 U
Köln, den 9.11.1971 Eg/Ax
METABIO, 1183 Rue du Chateau, F--9 2 Boulogne / Frankreich
Argininace'tylsalicylate, Verfahren zu Ihrer Herstellung
und Ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft Derivate der Aoetylsalioylsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendungen·
Die pharmakologischen Eigenschaften der Acetylsalioylsäure sind allgemein bekannt und werden insbesondere in der Therapie ausgenutzt. Bei dieser Anwendung hat jedoch die Acetylsalioylsäure zwei Nachteile, die gemeinsam ihre intravenöse Verabreichung sehr schwierig machen. Sie ist in Wasser schwerlöslich und gibt ihren Lösungen einen Pjy-Wert im sauren Bereich, Ihre Unlöslichkeit in Wasser führt ferner zu gastrischer Unverträglichkeit.
Durch die Erfindung werden diese Nachteile mit Hilfe neuer Acetylsalicylsäurederivate ausgeschaltet, die die gleichen analgetischen und antipyretischen Eigenschaften wie Acetylsalicylsäure haben und diese Eigenschaften bei intravenöser Verabreichung in ganz erheblich verstärktem Maße aufweisen, und die in Wasser löslich sind und ihren Lösungen einen pH-Wert in der Nähe des Neutralpunktes verleihen.
Diese neuen Derivate sind Argininaoetylsalicylate der Formel
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ΟΟΗ.Η,Ν - C - HH - (CH9), - CH - COOH
m NH2
O - CO - CH,
in denen das Arginin in linksdrehender oder rechtsdrehender Form oder in Form des Racemats vorliegen kann.
Durch die basischen Amino- oder Iminogruppen, die durch das Argininmolekül eingeführt werden, verschwindet der saure Charakter des Acetylsalicylsäuremoleküls, und das erhaltene Salz ist praktisch neutral.
Die neuen Salze können durch Umsetzung von Acetylsalicylsäure mit Arginin hergestellt werden. Es ist vorteilhaft, die beiden Reaktionsteilnehmer in stöchiometrischen Mengen zusammenzuführen. Vorzugsweise wird die Acetylsalicylsäure in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, insbesondere in einem Alkohol oder einem Keton, z.B. Äthanol oder Aceton, eingeführt. Diese Lösung kann beispielsweise auf eine niedrige Temperatur (unter 10 C oder besser unter 5°C) gebracht und dann mit einer wässrigen Lösung von Arginin oder eines Argininsalzes versetzt werden.
Man läßt die Reaktion vonstatten gehen und fällt dann das gewünschte Salz durch Erhöhung der Temperatur auf etwa 20 bis 250C aus.
Beispiel 1; Herstellung von L-Argininacetylsalicylat
Eine Lösung von 3,78 g Acetylsalicylsäure in 45 ml Äthanol wird hergestellt. Nach Kühlung auf 4°C wird zur Lösung innerhalb von 15 bis1 20 Minuten unter Rühren in eine wäBr'ige L-Arginincarbonatlösung' gegeben, die durch Einleiten von Kohlensäure in ein Gemisch von 3»^8 g L-Arglnin und 3,5 ml Wasser bis zur vollständigen Auflösung hergestellt worden ist. Sobald die ersten Tropfen der L-Arginincarbonatlösung
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eingeführt worden sind, erscheint eine viskose Fällung, die sich erneut auflöst, so daß nach erfolgtem Zusatz der L-Ar.ginincarbonatlösung die gebildete lösung klar bleibt. Die Temperatur wird dann auf 20 bis 25°C erhöht, wobei das Produkt kristallisiert. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird abgenutscht, zweimal mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden 4,45 g Produkt vom Schmelzpunkt 14-00C erhalten.
Elementaranalyse ι Berechnet Gefunden
Gesamtstickstoff 15,82$ 15,80$ -
Potentiometrischer Stickstoff 7,91$ 7,87$ * /a_7|° = +7,45° (Wasser)
Analyse auf Salicylsäure (UY-Spektrum): nicht nachgewiesen
Beispiel 2: Herstellung von DIi-Argininacetylaalloylat
Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von DL-Arginin an Stelle von L-Arginin durchgeführt. Hierbei werden 5,8g Produkt vom Schmelzpunkt 146 bis 15O0C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse: Stickstoff Berechnet Gefunden 78$
Gesamtstickstoff Wasser) 15,82$ 15, 81
Potentiometrischer 7,91 7,
/ä_7i° = o (c = 4$,
Es ist zu bemerken, daß die Analyse auf freie Salicylsäure negativ ist. Dies läßt die Beständigkeit der erhaltenen Produkte erkennen«
Die neuen Salze gemäß der Erfindung sind somit sehr beständig und wasserlöslich. Wie ferner die nachstehend genannten Ergebnisse von pharmakologischen Versuchen zeigen, haben sie die von der Acetylsalicylsäure wohlbekannten antipyretischen und analgetischen Eigenschaften, in denen sie dieser Säure bei intravenöser Verabreichung bei äquivalenten Dosen dieser Säure überlegen sind«,
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Es ist "bekannt, daß durch intraperitoneale Injektion einer wässrig-alkoholischen Lösung, die p-Phenylbenzochinon enthält, beim Versuchstier ein; Schmerz erzeugt wird, der Reckbewegungen auslöst ("Writhing-Test").
Mäuse werden in sechs Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt« Die zu testenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von p-Phenylbenzochinon injiziert. Die Verabreichungsart und die Dosierungen für jede Gruppe sind in der folgenden Tabelle zusammen mit den Ergebnissen genannt, die als Durchschnittszahl der Streckbewegungen pro Maus in 60 Minuten ausgedrückt sind. Die Dosen des Argininacetylsalicylats sind als molares Äquivalent der Acetylsalicylsäure ausgedrückt.
Gruppe
Wr.		 Verabreichung Getestetes Produkt
mg/kg		 Ergebnisse
Zahl der Streck
bewegungen
1 oral Kontrollgruppe 54
2 η Acetylsalicyl-
säure 165		 28
3 η Argininacetyl-
salicylat 165		 27,6
4 i.V. " 125 21
5 i.V. " 135 15
6 i.V. » 165 6
Bei äquivalenter Menge an Acetylsalicylsäure haben die Argininacetylsalicylate bei oraler Verabreichung die gleiche ,anaigetische Wirkung wie Acetylsalicylsäure. Dagegen sind sie bei intravenöser Verabreichung vier- bis fanimal-Wirksamer*
33i.e v^ar^^hejiide ges<ihreib.ung .zeigt, daß die
J :voy%eilha£t ~%n der
,zur Behandlung von Migräne, Schmerz .und fieberiiaften Zuständen anwifiuflbar sind. ipür diese Zwecke könne.n die JDejqJLvate ,zu.,pJaarmazieuti.sehen Euberei^urigen verarbeitet
„Bit
20 9823/1
als Acetylsalicylsäure, oder besser zu Pulver, das für die intravenöse Injektion aufzulösen ist und pro
Dosierungseinheit 0,5 bis 2 g Wirkstoff, gerechnet als Acetylsalicylsäure, enthält und mit 5 bis 10 ml Wasser oder einem für die Injektion üblichen Lösungsmittel zu verdünnen ist, wobei die Tagesdosis 2 bis 4 g beträgt.
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Claims (6)

  1. Pat e η t a η s ρ r ü c h e
    'Argininacetylsalicylate
  2. 2) L-Argininacetylsalicylat
  3. 3) DL-Argininacetylsalicylat
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von Acetyl3alicylaten nach Anspruch 1 "bis 3, dad arch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit einem Arginin umsetzt.
  5. 5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer !emperatur unter 1O0C, zweckmäßiger unter 50O durchführt, indem man die Acetylsalicylsäure in Form einer lösung in einem Alkohol oder Keton und das gegebenenfalls in das Salz überführte Arginin in Form einer wässrigen Lösung zusammengibt.
  6. 6) Pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere Analgetika und Antipyretika, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Argininacetylsalicylata als Wirkstoff.
    T) Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 in Form eines Pulvers, das zur Überführung in die intravenös injizierbare Form mit einem Lösungsmittel, z.B. gereinigtem Wasser, aufzulösen ist und pro Dosierungseinheit 0*5 bis 2 g Wirkstoff, gerechnet als Acetylsalicylsäure, enthält.
    2098 23/1159
DE19712156806 1970-11-26 1971-11-16 Argininacetylsalicylate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2156806C2 (de)

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WO1998010741A1 (en) * 1996-06-27 1998-03-19 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB883331A (en) * 1959-08-28 1961-11-29 Mead Johnson & Co Stable water-soluble acetylsalicylic acid derivative
FR1295304A (fr) * 1956-05-07 1962-06-08 Equilibre Biolog L Nouveau sel de l'acide acétyl-salicylique et son procédé de préparation

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GB1350309A (en) 1974-04-18
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