DE2303521A1 - Neue reaktionsprodukte zwischen einem primaeren amin und einem aldehyd - Google Patents

Neue reaktionsprodukte zwischen einem primaeren amin und einem aldehyd

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DE2303521A1 DE2303521A DE2303521A DE2303521A1 DE 2303521 A1 DE2303521 A1 DE 2303521A1 DE 2303521 A DE2303521 A DE 2303521A DE 2303521 A DE2303521 A DE 2303521A DE 2303521 A1 DE2303521 A1 DE 2303521A1
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Description

Patentanwalt
HERMANN L JUNQ 757 baden baoen
-Chenu Ludwig-Wilheim-Straße 12
Tetefon (07221)23933 Telegramme: JUPAT Baden-Baden
Ihr Zeichen Mein Zeichen Jg/?! C-1 O1 6/?3 Tag 23.1.1973
Reaktionsprodukte zwischen einem primären Arain und einem Aldehyd.
σ η a τ ι κ ι,
S.A.
303832/120«
Diese Erfindung "betrifft neue durch die Reaktion eines primären Amins auf ein Aldehyd gewonnene Produkte; sie betrifft ebenfalls das Verfahren der Darstellung der genannten neuen Produkte und deren pharmazeutische Anwendung.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte entsprechen der Formel
E-Z-E1
bei der R und E1 , gleich od. verschieden, Phenyl- od. Pyridylringe sind, die mindestens einen Substituenten enthalten können, der hauptsächlich aus den Halogenatomen und den Radikalen -NO2, -GONH2, -OC2H5, -OCH3, -CH3, -COOC2H5, -COOCH3, -COOH und OCH2-COOH ausgewählt wird; Z ist ein Imin -CH=N- od. Amino ^CH-IIH- Diradikal, wobei das Radikal ^CH des genannten Aminoradikals in einem Heterozyklus der Formel
steckt, bei dem die beiden durch eine Doppelverbindung verbundenen Kohlenstoffatome zwei Kohlenstoffatome des Radikals R sind.
Das Verfahren zur Darstellung der neuen erfindungsgemäßen Preäukte ist dadurch gekennzeichnet, daß bestimmte und
•gtealf im wesentlichen äsjuimoMre Mengen eines Aldehyds der
Formel R-CHO und eines primären Amins der Formel R'-NHo» in einem geeigneten lösungsmittel aufgelöst, wie etwa Äthanol od. Methylethylketon, od. einem lösungsmittelgemisch, im Rückfluß erhitzt werden und daß das gewonnene Produkt durch Abkühlung ausgefällt wird.
309832/1208
Das nach dem im Vorstehenden beschriebenen Verfahren gewonnene Produkt wird durch Filtration zurückgewonnen und durch Kristallisierung in einem eventuell wässrigen Alkohol gereinigt, bis eine Verbindung mit einem bestimmten und konstanten Schmelzpunkt erreicht ist.
Wenn das R-CHO Aldehyd nicht auf einen dem Kohlenstoff mit der Aldehydgruppe benachbarten Kohlenstoff eine Karbonsäuregruppe enthält, weisen die gewonnenen Kondensationsprodukte eine Iminstruktur auf und die genannten Produkte können somit durch die G-esamtf ormel
dargestellt werden.
Wenn dagegen das R-GHO Aldehyd auf einen dem Kohlenstoff mit der Aldehydgruppe benachbarten Kohlenstoff eine Karbonsäuregruppe enthält, weisen die gewonnenen Kondensationsprödukte eine Phthalxdstruktur auf, die mit folgender iOrmel dargestellt werden kann:
Il
bei der der Ring f „ ein R Ring ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Medikamente, die die genannten neuen Produkte enthalten und die entzündungshemmende, schmerzstillende, hypothermische und fiebersenkende Y/irkungen haben; diese Medikamente können
- 3
3 0 9 6 3 2 / i 2 0 Ϊ* .-'■■■
oral, rektal od. perkutan verabreicht werden.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dienen der Yeranschauliehung der Erfindung.
BEISPIEL 1
18 g p-JOrmyl phenoxyessigsäure und 13,7 g Anthranilsäure werden 2 Stunden lang in ca. 150 ml Methylethylketon in Rückfluß gebracht; nach der Ausfällung und Bekristallisierung in wässerigem Äthanol erhält man 24 g Kondensationsprodukt. Schmelzpunkt: 200 ° G, Ertrag QO?o.
BEISPIEL· 2
15g Phthalaldehydsäure und 13,7 g 0-äthoxyanilin werden 2 Stunden lang in ca. 18O ml Azeton in Rückfluß gebracht. ITach dem Ausfällen und der Rekristallisation erhält man
19 g (o-Äthoxyanilin)-3 phthalid; Schmelzpunkt: 115° G, Ertrag:
BEISPIEL 3
13,7 g Anthranilsäure und 10,7 g Isonikotinaldehyd werden 2 Stunden lang in ca. 150 ml Methyläthylketon in Rückfluß gebracht; nach dem Ausfällen und der Rekristallisation in wässerigem Äthanol erhält man 18 g U-(pyridil-4 methylen) anthranilsäure. Schmelzpunkt 120° C, Ertrag 80fo.
BEISPIEL 4
16,2 g Dichloro-2,6 Anilin und 15 g 0-phthalaldehydsäure, aufgelöst in 120 ml Diäthylketon, werden 4 Stunden lang in Rückfluß gebracht. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Rekristallisation erhält man 21 g (Ertrag 70tfo) (Dichloro-21 ,6' anilino)-2 phthalid. Schmelzpunkt: 150° C.
- 4-30 9 8 32/1208
Bei den Verbindungen handelt es sich meistens um Kristallpulver, deren Schmelzpunkt zwischen 120 und 260° C variiert.
So v/erden nach einem analogen Verfahren folgende Produkte
dargestellt:
-ll-salieyliden trichloro-2i4,5 anilin . Schmelzp. 136°(
-N-(methoxy-2l benzyliden)carboxy-3 anilin 260°
-H-(carT30xymethoxy-2' benzyliden)carboxy-2 anilin 18O°
-N-(carboxymethoxy-2' benzyliden)carboxy-3 anilin 145
-IT-(carboxymethoxy-2' benzyliden)carboxy-4 anilin 254°
-H-(carboxymethoxy-4' benzyliden)earboxy-2 anilin 200°
-N-(carboxymethoxy-4' benzyliden)carboxy-3 anilin 240°
-lT-(earboxymethoxy-4' benzyliden)carboxy-4 anilin 260°
-N-(pieolinyliden)carboxy-3 anilin 207°
-IT- (picolinyliden )para-carbethoxyanilin 130°
-N-(nicotinyliden)hydroxy-3 anilin 260°
-H-(nicotinyliden)carboxy-2 anilin 110°
-(Hydroxy-3* anilino)-2 o-phthalid 148°
-(Oarboxy-2» anilino)-2 o-phthalid 260°
-(Carboxamido-2! anilino)-2 o-phthalid 225°
-(Carboxy-41 anilino)-2 o-phthalid )>260°
-(Trifluoro-31 anilino)-2 o-phthalid 144°
-(Dichloro-21,4* anilino)-2 phthalid 148°
-(Dichloro-21,6' anilino)-2 phthalid 150°
-(Dimsthyl-a1,6' anilin©)-2 phthalid 132°
-(Dirnethyl-21»41 anilino)-2 phthalid 156°
-(irichloro-21,4',6' aniline)-2 o-phthalid 58°
-(Garbomethoxy-2l anilino)-2 o-phthalid 220°
-(Xthoxy-2f anilino)-2 o-phthalid 115°
-(Äthoxy-3* anilino)-2 o-phthalid 118°
-<Athoxy-4' anilino)-2 o-phthalid t79°
-•(Carboxy-4' hydroxy-31 anilino)-2 o-phthalid 68°
-(Methyl-2* chloro-31 anilino)-2 o-phthalid 186°
-(Methyl-2' chloro-41 anilitio)-2 o-phthalid 196°
- 5 309832/1208
-(Kethyl-21 chloro-5' anilino)-2 o-phthalid 168° C
-(Methyl-21 chloro-6l anilino)-2 o-phthalid 68°
-(Methyl-41 chloro-31 anilino)-2 o-phthalid 191°
-Bis(o-phthalido-2)metaphenylendiamin 260° ,.
-(Ghloro-21 nitro-4-1 anilino)-2 o-phthalid 204°
Diese Produkte sind in "fässer und in Tetrachlorkohlenstoff unlöslich; in Äthylalkohol, Chloroform, Azeton und Tetrahydrofuran schwerlöslichj in Pyridin löslich.
Die Unlöslichkeit dieser Produkte in Tetrachlorkohlenstoff gestattet eine R.M.N»-Untersuchung nicht.
Dafür haben aber die mikroanalytischen Bestimmungen Resultate erbracht, die der Theorie entsprechen.
Darüber hinaus lassen die Infrarotspektren bei einer Dispersion in Hujol od, bei Vermischung mit Kaliumbromid die charakteristischen Absorptionen der aromatischen Imingruppe bei 6,15/u und der Lactonkarboxylgruppe der Phthalide bei 5,7/u erscheinen.
Alle so gewonnenen Verbindungen haben in starkem Maße entzündungshemmende, schmerzstillende und fiebersenkende Wirkungen gezeigt»
Ihre pharmakologische und toxikologische Untersuchung führte.au folgenden Ergebnissen:
- Die phamakologische Untersuchung erstreckte sich auf die entzündungshemmende* schmerzstillende und fiebersenkende Wirkung:, die hier an einigen nicht einschränkenden Beispielen werden soll, ...
BEISPIEL· 1
Untersuchung ...der entzündungshemmenden Wirkung
Bei ,Hatten, die in den Plantarballen eine phlogogene Substana» wie etwa eine Formollösimg od. Garradenin, einge-,
bekamen und 4ie gleiehaeibig per oa 250 mg/kg der 303852/1208
erfindung3gemäßen Kittel erhielten, blieb das Ödem gegenüber den Ödemen der Hatten, die das Mittel nicht bekamen stark surück. Dasselbe Ergebnis wurde bei Satten erzielt, die 400 iag/kg des erfindungsgemäßen Mittels per 03 verabreicht bekamen, und zwar 30 Minuten vor einer Serotonininjektion in den Plantarballen.
Die erfindung3gemäßen Verbindungen können auch wirksam werden, we»:«., sich dae Ödem bereits entwickelt hat. So wurde festgestellt, daß das Ödem bei Batten, die unter den vorgenannten Bedingungen 6 Stunden nach einer Kaolininjektion 400 mg/kg des erfindungsgemäßen Uittels per os verabreicht bekamen, stark zurückgegangen war.
Schließlich wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Moleküle eine sehr interessante entzündungshemmende Wirkung besitzen, wenn sie in kleineren und wiederholten Gaben verabreicht werden. So wurde festgestellt, daß bei Ratten, denen in die V/eichen durch die Büeienhaut Watte Stückchen eingeführt worden waren, die zur Bildung von Granulomen führten, und die 10 Tage hintereinander 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Mittels verabreicht bekamen, das granulomatöse, Gewebe gegenüber den nicht behandelten Vergleichs-.
erheb!xeh
rattenYzurückgegangen war.
Bei dieser auf die entzündungshemmende Wirkung hin ausgerichteten Untersuchung haben sich einige Körper, wie die nachstehende Tabelle zeigt, besonders wirkungsvoll erwiesen,
BEISPIEL 2 Untersuchung der schmerzstillenden V/irkung
Es wurde zunächst eine Anzahl Mäuse mit ca. 20 g Gewicht ausgewählt, die auf Phenyl p-benzochinon empfindlich reagierten, d.h. Mäuse, bei denen das intraperitoneal injizierte Phenyl p-benzochinon ein sehr charakteristisches
3098 3/ / "i 2ufc
Drehayndrom bewirkt.
Die Hälfte der Tiere hatte vorher oral 250 mg/kg des erfindungsgejniißen Kittels bekommen. Man notierte die Anzahl der von den Tieren nach der Injektion ausgeführten Drehungen und stellte bei den behandelten lääusen eine deutliche Verminderung dieser Zahl fest.
•Einige Verbindungen erwiesen sich als besonders interessante Analgstika, wie aus der nachstehenden Tabelle zu ersehen ist:
Anaigetische Wirkung bei Mäusen, die auf eine Phenyl p-benzochinon—Injektion reagiert hatten.
Erfindungsgemäße Verabreichte Wirksamkeit Mittel Dosis in °ß>
(Carboxamido-21 anilino)-2 prQ ms/i '
o-phthalid
(Äthoxy-2' anilino)-2 o-phthalid 250 iag/kg (Dimethyl-21,4' anilino)-2
phthalid 25° mg/kg 5O?o
BEISPIEL 3
Antipyretische (fiebersenkende) Wirkung
Die erfindungsgemäßen Erzeugnisse erwiesen sich als Antipyretika, ohne jedoch die zentrale Temperatur der Tiere KU verändern. So wurde z.B. bei Käusen feabgestellt, bei denen vorher eine normale Temperatur gernesyen wurde und die Λβχϊχι 250 mg/kg des erfindungsgemaßon Ilittels verabreicht bekanion, daß sich ihre zentrale Temperatur in den 24 Stdn. nach dor Verabreichung nicht geändert hatte.
3 0 9 8 3 7 I ι 7 (Uj
CN LC OO
O TABELLE
CNj Entzündungshemmende Wirkung
Erfindungsgemäße Verabreichte Oarragenin- Serotonin- Kaolin ''fette- Hückgasg
Mittel · Dosis Injektion Injektion Stückchen des
si IT- (carboxymethoxy-4'
' benayliden)carboxy-3 400 mg/k X
anilin
IT-salicyliden trichloro-
2,4 j 5 anilin 250 mg/kg X X ^,^\
15 >a (Kaolin)
(lthoxy-41 anilinο)-2
o-phthalid 250 mg/kg ' X 55 £
Η-(carboxymethoxy-4'ben-
zyliden) carboxy-2 anilin 250 mg/kg X 34 £
(Dichloro-21,6' anilino)-2 100mg/kg phthalid 10 Tage hinter
einander X 34 ρ
^.7atte stiickche
AQ
Dagegen wurde bei Mäusen festgestellt, die 10 ml/kg einer pyrogenen Lösung subkutan injiziert bekamen und denen 4 Stunden später dann 250 mg/kg des e rf in dung sgemäßen Mittels verabreicht wurden, daß sieh die normale Teaperatur sehr rasch wieder einstellte.
- Die Bestimmung der DL 50 zeigte die geringe Aggressivität dieser Verbindungen in Bezug auf die Mäuse. Bei der großen Mehrheit der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt die DL innerhalb von 24 Stunden über 2 g/kg. Bei mehreren liegt die DL über 5 g/kg.
Aufgrund der verschiedenen pharmakologischen Wirkungen und der geringen Toxizität können die Verbindungen, die Gegenstand dieser Erfindung sind, in der Humantherapie verwendet werden, und zwar bei allen entzündlichen und schmerzhaften Zuständen, insbesondere:
- in der Eheumatologie: chronische entzündliche Rheumatismen, degenerative Rheumatismen, abartikulare Affektionen, Gicht,
- bei der funktioneilen Reedukation,
- in der Traumatölogie: Verstauchungen, Sehnenentzündungen, Muskelkater, Folgeerscheinungen von Brüchen,
- in der Dermato-Phlebologie: Venenentzündungen,Peri~ phlebitiden, Varizen, Zellgewebsentzündung.
Sie können oral, rektal, perkutan verabreicht werden, und zwar in zahlreichen pharmazeutischen Formen: Tabletten, Dragees, "gelules", Kapseln, Suppositorion, Salbe, Gel,
Sie können mit Trägörsubstan^en verbunden werden, die für diese pharmazeutischen Formen geeignet sind.
- IO
3 0 \) B Λ ν / t 2 U Ii
?303521
Die oralen Formen haben Dosierungen von 0,100 g bis 0,500 g pro Dosis, die Supposxtorien von 0,250 g - 1 g, die Salben und Gele von 5 -
Die durchschnittliche Tagasdosierung beträgt eine 2 - 3aialige Hinnahme auf oralem Wege, 1-2 mal rektal und 2-3 perkutane Ve rabre iehungen.
Die Dauer der Behandlung hängt von der behandelten Erkrankung ab.
- 11
■i Π : . . . J b

Claims (11)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    bei der R und R", gleich od. verschieden, aus den Phenyl- und Eyridylringen ausgewählt werden, die mindestens einen Substituenten enthalten können, der vor allem aus den
    Halogenatomen und den Radikalen -NO2, -CONH2, -OC2H5, OCH-,, -CH3,--COOC2H5, -COOCH3, -COOH und -OCH2-COOH ausgewählt wird; Z ist ein Imin (-CH=N-) od. Amino (^CH-NH-) Diradikal, wobei das Radikal ^CH- der genannten Aminogruppe in einem Heterozyklus der Formel
    Il
    steckt, bei der die beiden durch eine Doppelverbindung verbundenen Kohlenstoffatome zwei Kohlenstoffatome des Radikals R sind.
  2. 2) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das N-salicyliden trichloro-2,4,5 anilin.
  3. 3) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das N-(carbomethoxy-4' benzyliden) carboxy-2 anilin.
  4. 4)Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das N-Ccarbomethoxy-V benzyliden)carboxy-3 anilin.
  5. 5) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das. (Carboxamido-21 anilino)-2 o-phthalid.
  6. 6) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das Dichloro-21, 6' aniline)-2 phthaiid.
    - 12 98.-5// i 2 Ü B
  7. 7) Heues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das (Dirnethyl-2', 4' anilino)-2 phthalid.
  8. 8) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das (Äthoxy-21 anilino)-2 o-phthalid.
  9. 9) Neues Erzeugnis gemäß Anspruch 1, und zwar das (Äthoxy-41 anilino)-2 o-phthalid.
  10. 10) Verfahren zur Darstellung eines neuen Erzeugnisses gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bestimmte und im wesentlichen äquimolekulare Mengen eines Aldehyds der Formel R-CHO und eines primären Amins der Formel
    E'-NH2, in einem Lösungsmittel aufgelöst, wie etwa Äthanol und Methyläthylketon, im Rückfluß erhitzt werden und daß das gewonnene Produkt durch Abkühlung ausgefällt wird.
  11. 11) Neue Medikamente mit anaigetischen und antipyretischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein neue3 Erzeugnis gemäß Anspruch 1 enthalten.
    309832/12Ü8
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