DE1470014A1

DE1470014A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Anilino-nikotinsaeure

Info

Publication number: DE1470014A1
Application number: DE19641470014
Authority: DE
Inventors: Andree Faure; Charles Hoffmann
Original assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Current assignee: UNION PHARMA SCIENT APPL
Priority date: 1963-12-19
Filing date: 1964-12-10
Publication date: 1969-04-03
Also published as: US3415834A; DE1470014B2; ES307328A1; DK115111B; FR4267M; CH421105A; BE657266A; GB1064259A; NO122370B; DE1470014C3; SE327199B; NL6414717A

Description

⁵ _DKö'n-Lindenlhal

«iff-Kmlgen-Sjraße t

H51n_s den 27. Sept. 1968 Eg/Stü.

I^jfvbprritp_ire. U_.P^Α.Λ_._,_ J 52. Avenue, ,des. Gv_eailJL2JL^sj

j .Seinej. .(Frankreich)^

Vorfahren_ zur_Herstellung vpn_ Derivaten der 2"-Anilino-nikotinsäure

Die Erfindung betrifft ,,ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von Anilino-2~nikotin$äure mit analgetisclier und entzündungshemmender Wirksamkeit sowie von Salzen diese.::· Derivate, die die folgende allgemeine Formel hafe'en·'"·'·

Hierin können R und R- gleiCii oder verschieden sein una -einen;-JU.kyx-y^;'-Alkorx_fy-, Kalögenälkyl-, Carfcöxy'-^: oder Carco-

alkoxyrest, eine Hydrcxylgrupp_e ode.r_..ein Halogenatom.ie,-

^^%^eP-f, w.obe.i .R-), auß.erdiem .ein, V/assers-toffatom sein--kä^!nn_? während R₂ ein \7asserstofiä"töm oder 'ein' Acylrest ''istV

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ve rl) indungen erfolgt durch Kondensation einer Halogeno-2-nikotinsäure mit einc-m Anilinderivat. Diese Kondensation findet zv/eckmäj3ig in Gegenwart eines Katalysators. z„B.^ Kupferpulver und Kai;.·.,;.:-

909814/1152 _BAD

:., , fSl^l^e Unterlagen (Art. 7 % Ι Abs. Ζ Nr. Ι Sau 3 des Änderungsge·. ν. 4. ,

SL

jodid, sowie in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Amylalkohol, statt,

Amino-2-(2^l _r3°-xylol)-nikotinsäure wird wie folgt hergestellt: Chlor-2~nikctinsäure wird mit Xyliden-2,3 gemäß

der folgenden Reaktion kondensiert: '

■ ' -CK₁ GH-, ^ CH. CH,

₃GH, . CH, C

3 ι -3 S^r- COOK LJJ

GOOH

¹^_n^-Cl+H -HH

Ein Gemisch von 3 g CIilor-2-nikotinsäure,- 7,δ -cm*''Xylidin--2,3. und 0,1 g Kaliumiodid v/ird auf einem Ölbad auf '40^cC erhitzt ο Die Kasse schmilzt unter Bildung einer dunkelroten Flüssigkeit ο Man läßt die Temperatur des Bades auf '00⁰O sinken und hält diese Temperatur I₅5 Stunden. Eas Gemisch niriint unter Vo lumen zunähme ein gelb-kristallines Aussehen an, Each Abkühlung "auf RäumtGj₁Iperatür v/ird die Masse"im Mörser zerkleinert und .mehrmals mit geringen Äthermengen extrahiert, -um überschüssiges Xylidin zu ent- . fernen ο Man wäscht anschließend zweimal mit 10 cm³ .destiL..--liertem Wasser, um das XylidinhydroChlorid und Kalium:· od:..z zu entfernen; und anschließend -zweimal mit '. O- cm--"Sp'^-gerc.- * Alkohol, um gefärbte. Harze zu entfernen !fach i'rocknü^rg.⁷ ' ' bei -1:00°C! erhält can ?,8-g eines pulverfb'rmigen v/ei-ßWn- ·'■"- oder weiß-rosafarb.eiien Produkts. Der mit .dem KofPeralcok ^: gemessene ..Schmelzpunkt beträgt .246⁰Co ■"■-". -· ·· -'"■-

Die potenticmetrische Analyse mit Pe.rchlorsäure ergibt einen Gehalt von 98-2$ der gewünschten Base, die in etwa dem 15-fachen Volumen eines .Eioxan-Vfosser-Gemiscites-"(-6Ό:2ό^Λ umkristallisiert werden kann^-Der Schmelzpunkt· aiuf-^: dem ^{; ::η} -'"■ Koflerblock. beträgt. 248⁰Cc Sine erneute- ^:pbt^:eMicmetrisVh;e^:;'-Analyse, ergibt „eine .Reinheit: von .1

9 0 9 8 U / 1 1 5 2

BAD ORIGINAL

\ α r B £ G δ

Ji	•■H_	N
69-40	5₅82	11 j
69,3	5₅9	11.,

,56
Λ

Die Elementaranaiyse ergibt für O₁ ^H₁ ^ITpO₂ folgende Werte: Molekulargewicht 242,27

Berechnet:
Gefunden:

Für die pharmakodynamischen und klinischen Versuche wurde das Uatriumsalz der vorstehenden Verbindung hergestellt» DiesesjajLz ist in Wasser löslich» Im festen Zustand kristallisiert es mit einem Wassermoleküi; es dehydratisiert Tollständig bei '7Q⁰C und schmilzt bei,26Q⁰C Außerdem wurden die lithium- und Diäthylaninsalze hergestellt, die ebenfalls wasserlöslich sind» ■ , ·

analgetische Wirkung .dieser Verbindung wurde nach dein Siegmund-Test und dem Eddy-Test ermittelt* Eeim ersten T wird Käuseh intraperitoneal Q_;25 cirr einer Lösung von Bienylbenzochinoai in wässrigem Alkohol injiziert, wo durch Reckungen (etirements) hervorgerufen v/erden«: Eine Dosis von 54 mg des getesteten Produkts pro kg verringert die Zahl der Bedrängen bei 50$ der Eiere» Eine stark hermende .üirlcung wurde bei einer "Xosis von TQ mg/kg und eine "ollständige Hemmung bei einer Dosis von 100 mg/kg festgestellte

Bei dem Eddy-Test Averden die Mä/s^e auf eine bei 64-67^cC gehaltene Heizplatte gestellt. Es wurde festgestellt, daß das untersuchte Produkt seine größte -Wirkung 60 Minuten nach der Verabfolgung ausübt_t Bei einer Dosis von 25 mg/kg wurde die Zeit, bevor die lää^e sich die Pfoten zu lecken beginnen,stark verlängerte Diese Zeit wurde verdoppelt, we im den Eäusen eine orale Dosis von 200 mg/kg gegeben wurde₀

Zum Kachweis der entzündungsheiianenden Wirksamkeit des untersuchten Produkts wurde zunächst der Fußsohlenödem-Iest an ' Ratten durchgeführt„ Dieses Ödem wird in Höhe des fußgelenks durch Iniizieren von reisenden Substanzen» wie

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3$iges Formol, 6#iges Dextran oder Bradykinin in einer Menge von 2 meg hervorgerufene Das untersuchte Produkt zeigte eine sehr deutliche entzündungshemmende Y/irkung und brachte die Ödeme "bei Dosen von 100 mg/kg zum Verschv/indeiio . ■-.-....

Anschließend wurde die Wirksamkeit des untersuchten Produkts gegen Granuloma ermittelt, die durch Einpflanzen von Körnchen, die mit einer 1$igen Carrageninlösung imprägniert waren, hervorgerufen wurden». Eine 3?oale Dosis von 100 mg/kg bewirkte eine Hemmung von V· Gew<--$ im Vergleich zu den Vergleichstieren, denen das untersuchte Produkt nicht verabfolgt worden war_c Eine orale Dosis von 200 mg/kg ergab eine Henmung von 61$„_

Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, daß Eosen.von 5C-2Q0 mg/kg des Produkts keinerlei Wirkung auf das Verhalten der .Mäuse hatten.' bei denen keinerlei motorische Störungen beobachtet wurden»"

Es ist auch mögliche, die gleiche AmIno-2-(2'-3'-xylyl)-nikotinsäure herzustellen, indem die Kondensation einer Brom-2-nikotinsäure und von Xylidin-2.3 in einem geeigneten Lösungs mittel, ZcBo Amylalkohol, unter Rückfluß in Gegenwart einer geringen Menge Kupferpulvor als Katalysator durchgeführt wird c

Beispiel 2

Das Derivat 2',6'■ -Dimethyl-/amino-2-(2■« ;6'~xylyl)-nikotinsäure/ wird auf die in Beispiel ΐ beschriebene V/eise hergestellt, wobei jedoch Xylidin-2.6 an Stelle von Xylidin-2_;3 verwendet wurde, Pur dieses Produkt, das die Form weißer Kristalle hat. wurde ein Schmelzpunkt von 2'i9-22O°C auf dem Kofierblock'bestimmt.

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147Q014

	CH	J
		^Y
GOOH	J-	■Ma/
HH -i	V	3
	CH >isf

Das p-Methoxyiderivat wird auf die in,Beispiel 1 beschriebene Weise hei-gestellt, wobei jedoch p-Anilidin an Stelle von Xylidin-2,3 verwendet wurde,» Für das erhaltene Produkt (p-nethoxy-äriilino-2-nikotinsäure) wurde ein Schmeiz-punkö von 2C8°0 auf dem Kofierbloek "bestijr.mt, nachdem das Produkt aus Alkohol bei 95⁰O umkristallisiert worden war..

Das p-Äthoxyderivat (p-Xthoxyaniiino-2-nikotinsäure) v/uräe auf d'ie in Beispiel 1 beochriebene Weise hergestellt, v/ofcei jedoch. B-Äthoxyän'ilin an Stelle von Xylidin-2_S3 verwendet \7urde« Pur dieses Produkt wurde ein Schmelzpunkt von 2C2°0 auf dem .KoflerlDlaclc ernittplt-o : ,. ■ :...-... ■■-■.-."-λ-. ·.■··■-.:■..::.*■ -·--' " ''ge_ispi;el 5 - ·■■'·■■"■·-■ -■■··..-

Das b-TiyarOxjraeVivat '(o-Eydrbxyaiiiiino-^-nikotins.äure),. wurde" auf" die' in Beispiel 1 __beschriebene Y[eise hergestellt^ wobei ""gVdobh o-Amiiiophenol an Stelle von Xylidin-2₅3 ver-. wendet wurde.> Pur dieses produkt .wurde ein Schmelzpunkt; von 234-235°C auf dem KoxlerbjLock -besrtlmmt _o

tnVi-p-¹chTOränilinc--2'-niko-

>3" verwehdel''würde^!;/ Fur dies es" Produkt, _das-^ die Form gelbor Kristalle hat- wurde ein Schmelzpunkt von

208-209 O auf dem Koflerblock ermittelt,

COOH ^-~._% - HH ■■-// V'

Sei !Durchführung der Kondensation von Chlor-2-nikotinsäure mit- Anthranilsäure wurde nicht die Verbindung der folgenden Eormel I -

COOH

CD ,

'(II)

sondern die tricyclische Verbindung der folgenden Fcrrmel; II nach innerer. Cyclisierung unter Abscheidung eines ..-■ -Y/assermoleküjg vom Zwischenprodukt (.Iy erhaltene - .. . ■.·

;..x. κ Ψ ...■■■>^ϊ

Ό /

Bei Verwendung eines Esters der Anthranilsäurev--hämlic^:/i '■' des AnthranilsäuremethylesterSj wurde die gleiehe^oV'erb±ii^:- ■d'ung (II) unter Abscheidung eines Metha-nolmoleküls" ei'Iiaxte;

Die Verbindung'(II) kann als Pyrido-(i^; ,..2·'- dihydroι.2,.,3- ολ- -Ob'inazo'lo.n-4~cai'ⁱ'i3önsäure~3 '"'angesehen werdon^. purch.Eii:^ .. [•ng' Von S irol-^TaOfentsteiit aus dieser Verbindung das Po'rmoi" (I)₃

9 "g" bhlor~2*-niko-i;'insäure v/erden, mi.t 1Q ,cm^ Anthr_:anil;säii?_;G -

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* a r r χ; r y ε η e

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■.. ' „ν- ; ' ■ ■

methylester und'O_y1 g Kaliumiodid innig gemischt,, Auf den Korben v/ird eine kleine Destillationskolonne mit Thermometer und absteigendem Kühler aufgesetzt» Man erhitzt allmählich auf einem Ölbad auf 145°0„ Das Reaktionsgemisch v/ird "bei dieser Temperatur vollständig flüssig und färbt sich orange. Man erhöht die Temperatur vorsichtig um einige Grad ο Hierbei tritt lebhaftes Sieden ein«. Gleichzeitig destilliert eine farblose Flüssigkeit bei 66-68⁰C ab*'die als Methanol identifiziert v/ird« Die aufgefangene Menge beträgt 1*4 cirr gegenüber der theoretischen Menge von 1,92 CEi'\ Bei Beendigung der Reaktion ist die Masse vollständig kristallisiert, wobei die Anv/esjenheit von schönen Nadeln des Hydrochloride des Anthranilsäuremethylesters •festgestellt v/ird, die zur Sublimation neigen» Die Gesamtdauer des Erhitzens beträgt 1 Stunde bei 145-15O⁰C. Uaeh der Abkühlung' wird die kristalline Masse in Alkohol von 95°C aufgenommen und filtriert„ Man wäscht das Heaktionsprodukt mehrmals mit Alkohol bei 95⁰CJ, bis ein lebhaft gelbes produkt erhalten wird* Anschließend λ'/äscht man mit et\7a IpO cm³ Wasser bis zur Entfernung der Chloride und des KaliumjodidSj worauf man 3 .Stunden im .Trockenschrank bei '.00⁰C trocknete Man erhält 9 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 221⁰C (Koflerblock). Das Produkt schmilzt bei dieser Temperatur, kristallisiert erneut und schmilzt wieder bei 226⁰C, ·

Elemeirtaranaiyse: C H E-

Berechnet für C-,-,Hf₅O^ H₃ '

(Molgewicht 240.22). . 64,99 3₅35 11.66

Gefunden: 64,93 3-28 11.69

Das ffiononatriumsalz dieser Verbindung wird wie folgt hergestellt: 0.500 g des Produkts (II) werden in 5 cm·*' absolutem Alkohol suspendierte Zur Suspension werden einige Tropfen einer 3Q$igen Hatriumhydroxydlösung gegebene Nachdem 15 Minuten gut gerührt worden ist, färbt sich die Verbin- '

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dung blassgelb, ein Zeichen für das Ende der Reaktion,, Das Nätriumsalz wird abfiltriert₅ mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknete Die theoretische Ausbeute wird erhalten» Das Salz ist in Wasser wenig löslich und leicht alkalisch (p_H="8)₀

Das Dinatriumsalz der Form I wird wie iolgt hergestellte 9 g der Verbindung II werden in 75 cnr Normal-NaOH (2-Mol) + 100 cnr suspendiert und bis zur Auflösung erhitzt ο Eine klare hellgelbe Lösung wird erhalten=, Nach Abkühlung werden ":50 cm Äthylalkohol zugesetzt, wobei eine Fällung des Dinatriumsalzes erhalten wird, die filtriert und mit wenig absolutem Alkohol gewaschen wirdο Das Produkt wird- im Trockenscnrank bei '60⁰C und dann bei 1OO^CC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet» Erhalten werden •8,2 g einer strohgelben Verbindung, deren Na-Gehalt dem Dinatriumsalz entspricht„

Analyjsej/ Berechnet:

Gefunden:

Bj3is_pij2l__8

2~(m-Irifluormethyl-anilino)~nikotinsäure wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt, wobei ,jedoch m-Trifluormethy!anilin an Stelle von 2,3-Xylidin verwendet wirdο Das Produkt hat die folgende Formel: .COOH

JNa	9,	I
15_;22	9*	27'
15_;39	44

Es kristallisiert in Alkohol bei 70⁰C zu feinen blassgelbon Nadeln vom Schmelzpunkt 204⁰C (Koflerblock)_o

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Diese Verbindung hat wertvolle analgetisohe und entzündungshemmende Eigenschaften. Sie kann mit nicht-toxischen und unbedenklichen pharmazeutischen Trägern und anderen Wirkstoffen, mit denen sie verträglich ist, z.B. proteolytischen Enzymen, Analgetika, Antihistaminika, Antibiotika und anderen entzündungshemmenden Mitteln, kombiniert werden. Insbesondere können die folgenden pharmazeutischen Zubereitungen hergestellt werden:

Kapseln und Tabletten mit 100 bis 500 g Wirkstoff und trinkbare Lösungen oder Sirupe für die orale Verabfolgung;

Suppositorien mit 200 bis 500 mg Wirkstoff für die rektale Behandlangj

Ampullen von 2 bis 5 ml mit 100 bis 600 mg Wirkstoff für die parenterale Verabfolgung j

Cremes und Pomaden mit 2 bis 10$ des Wirkstoffs zur örtlichen Anwendung.

Zur pharmacodynamischen Untersuchung des Produkts wurden einerseits der reine Wirkstoff, nämlich 2-(m-Trifluormethyl-anilino)-nicotinsäure (kristallisiert in Form von gelben Nadeln, Schmelzpunkt 204⁰O), und andererseits Kapseln von je 0,307 g und folgendem Inhalt verwendet:

Wirkstoff 0,250 g

Hilf ssto-f f e:

!Balktm 0,025 g

Maisstärke 0,025 g

Magnesiumstearat 0,007 g

Das Produkt dieses Beispiels wird nachstehend als "UP 83" bezeichnet.

A. Entzündungshemmende Wirkung Ödem an der Rattenpfote

Es werden immer G-ruppen von je 12 Tieren verwendet.

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- ΙΟ -

a) Dextran-Ö'dem

Ein Fußsohlenöde'm wird durch Injektion von 0,5 ml öligem Dextran in Höhe des Fußgelenks oder unter die Sehnenhaut des Fußes erzeugt. Eine solche Injektion "bewirkt eine erhebliche Zunahme des Volumens der Pfote gegenüber dem ursprünglichen Volumen. UP 83 wird oral verabfolgt, und 1,5 Stunden und 3 Stunden später wird die prozentuale Volumenzunahme der Pfote im Vergleich zum ursprünglichen Volumen ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt,

UP 83 mg/kg, oral	Prozentuale Pfote 1,5 Stunden	Volumensteigerung der nach 3 Stunden
O	100	69
50	76	69
100	86	61
200	52	38
b) Oarragenin-Ödem

Die gleiche Methode wird angewendet, wobei eine . Carrageninlösung injiziert wird.

UP 83 Prozentuale Volumensteigerung der

mg/kg, oral ' - _{K Q+} ?^f°^{te naCh} * _Q+ _Ά

1.5 Stunden 3 Stunden

0 58,6 58,6

50 58,6 55

100 45 45

200 . 20 24

400 Η ■ 10

B. Anaigetisehe Wirkung 1) Eddy-Test

Mäuse, die ein Gewicht zwischen 18 und 20 g haben, werden in Gruppen zu je 14 eingeteilt und dem Heizplattentest unterworfen, wobei die Heizplatte mit Methanol, das unter

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Rückfluß siedet;, bei einer konstanten Temperatur gehalten wird. Ermittelt wird die Zeit, "bis zu der die auf die Platte gesetzten Muse die erste Schmerzreaktion zeigen. Die Bezugszeit, die mit 5 Gruppen von je 14 Mäusen bestimmt wurde, betrug 4,7 Sekunden. Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse, die 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden nach der oralen Verabfolgung von UP 83 erhalten wurden·

TJP 83	Reaktionszeit	in Sekunden	nach
mg/kg, oral	30 Minuten 1	Stunde 2	Stunden
20	6,80	5,65	6
40	7,55	6,75	6,75
80	7,20	6,60	6,90
160	7,80	7,20	6,70
320	9,35	8,30	8,10
2) Methode nach	Randall und Selitto

Ratten werden wie folgt ausgewählt: Man übt auf das Eußgelenk der Tiere einen Druck aus, der allmählich steigt und in jedem Augenblick mit einem Quecksilbermanometer gemessen werden kann« Zurückgehalten werden nur die Tiere, die einen Schrei bei einem Druck unter 200 mm Hg ausstoßen (Schmerzreaktion)· Die Tiere werden anschließend in Gruppen zu je 12 eingeteilt, worauf man ihnen unter die Sehnenhaut des lußes 0,10 mm einer 20$igen Bierhefesuspension inji« ziert. 2 Stunden später gibt man ihnen oral UP 83 oder physiologisches Serum. Man mißt 1 Stunde und 2 Stunden nach der Verabfolgung des Produkts den Druck, den die Tiere aushalten. Die Ergebnisse sind in mm Hg ausgedrückt und in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

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I H /UU

UP 83 Zahl der Druck, der den Schmerz hervorruft

oral Ratten nach 1 Stunde 2 Stunden

0 102 94 82

25 6 107 111

50 12 139 - 144

100 24 133 135

200 12 158 148

400 6 155 153

Zur Ergänzung der Ermittlung der analgetischen Wirkung wurde die antipyretische Wirkung beim Kaninchen untersucht. Hia?bei wurde eine Hyperthermie künstlich hervorge-

/ bei 18 Tiexen rufen. Bis zu einer oralen Dosis von 400 mg/kg/zeigte die Verbindung nie eine antipyretische Wirkung.

Die Schlußfolgerung ist zu ziehen, daß UP 83 in pharmakologischer Hinsicht eine grundlegende Eigenschaft hat, nämlich die entzündungshemmende Wirkung.

Die entzündungshemmende Wirkung scheint sich in allen EntzündungsStadien zu zeigen, denn ausgezeichnete Ergebnisse wurden sowohl bei dem durch Dextran an der Rattenpfote hervorgerufenen Ödem als auch bei der Reaktion gegenüber Oarragenin, bei der mit Silbernitrat oder mit Evans-Blau hervorgerufenen Pleuritis und bei künstlich hervorgerufenen Bauchfellentzündungen erhalten. In allen Pällen ist die erzielte Wirkung wenigstens ebenso gut und häufig besser als bei Phenylbutazon oder Aspirin.

Diese entzündungshemmende Wirkung ist von einer deutlichen analgetischen Wirkung begleitet. Die analgetische Wirkung ist derjenigen von Aspirin überlegen und mit derjenigen von Phenylbutazon vergleichbar« UP 83 übt keinerlei antipyretische Wirkung aus, Nebenwirkungen sind nicht vorhanden. Die Verbindung hat keine kardiovaskuläre Wirkung, keine Einwirkung a.uf das Zentralnervensystem und keine depressive

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Wirkung auf die Atmung«

Wichtig ist die Feststellung, daß UP 83 nur "bei erheblichen Dosen Ulzer hervorruft. Bei schwachen Dosen, die noch sehr wirksam sind, ruft es nie Ulzerationen hervor. Dies ist ein grundlegender Unterschied zu Steroiden, Phenylbutazon, Indomethacin usw·

Abschließend ist festzustellen, daß UP 83 ein ausgezeichnetes nicht-steraides entzündungshemmendes Mittel von konstanter Wirksamkeit ist. Ein Vergleich der wirksamen Dosen und des Wirkungsspektrums ergibt, daß UP 83 allen bekannten nicht—steroiden entzündungshemmenden Mitteln überlegen ist.

0«, Akute goxizität

1) Bei der Maus

a) Wirkstoff ED₅₀
oral 4-55 mg/kg intraperitoneal 250 mg/kg intravenös 152 mg/kg

b) Medikament (Kapsel)

oral 460 mg/kg

2) Bei der Ratte

a) Wirkstoff

oral 650 mg/kg

intraperitoneal 100 mg/kg

b) Medikament (Kapsel)

oral 660 mg/kg

3) Beim Meerschweinchen

iödliche Mindestdosis intravenös 174· mg/kg

Die Ergebnisse der toxikologischen Untersuchung von UP zeigen, daß die Verbindung als Substanz mit geringer Toxizität angesehen werden kann« Die Unterschiede bei der ₀ zwischen den verschiedenen Darreichungen lassen eine

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ausgezeichnete intestinale Resorption des Produkts erkennen. Die Arzneimittelzubereitung hat eine vergleichbare Toxizität.

In allen Fällen ist die Toxizität gering. Deutliche Symptome erscheinen erst bei tödlichen Dosen* Eine verzögerte Toxizität ist nie festzustellen»

Beider klinischen Erprobung zeigte das Produkt dieses Beispiels analgetsiche und entzündungshemmende Eigenschaften. Insbesondere mit dem oral verabfolgten Produkt wurden gute Ergebnisse bei der Behandlung der folgenden verschiedenen Entzündungen erhalten:

Entzündliche Arthritis (Polyarthritis, Spcandylarthritis, entzündlicher Rheumatismus anderen Ursprungs);

Arthrose der Glieder und Wirbelsäule ;„

rheumatische Sohmerzen und Neuralgien (Lumbago, Torticolis);

Gicht;

lokale entzündliche Syndrome (Phlebitis).

Das Produkt wurde in Form von Tabletten verabfolgt, die 0,250 g Wirkstoff enthielten. Die Dosis betrug je nach dem Fall 2 bis 8 Tabletten pro Tag. Die Behandlungsdauer war unterschiedlich und variierte zwischen 4 Tagen und mehreren Monaten.

Die klinischen Ergebnisse bestätigen die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung: Das Produkt gemäß der Erfindung hat eine bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung und eine eindeutige, reproduzierbare und nahezu konstante anaigetische Wirkung»

Der Wert des Produkts gemäß der Erfindung liegt vor allem in seiner Wirkung, die anderen entzündungshemmenden Mitteln gleichwertig oder überlegen ist, in der Möglichkeit, das Kortison zu reduzieren, und in seiner ausgezeichneten Verträglichkeit in allgemeiner Hinsicht sowie in Bezug auf die Haut, das Blut und die Digestion.

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U70014

2-(ρ-Cärbcmethoxy-m-hydroxyanilino)»nikotinsäure wird auf die in Beispiel 1 Tdesehriebene Weise hergestellt,, wobei
jedoch an Stelle von 2,3-Xylidin der Methylester der
p-Aminosalicylsäure verwendet wird_o Die Verbindung der . . folgenden Formel wird erhalten:

.COOH ' OH ' _

CO₂CH₃ ..

Dieses hellbeige Produkt hat einen Schmelzpunkt von 218 0 (Kofler'block)o lurch Verseifung mit Alkali wird die ent- . sprechende Säure erhalten»

Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise, jedoch unter Ver-. Wendung von p-Chlor-o-hydroxyanilin an Stelle von 2_?3-Xyldin,\vird das Derivat-.der folgenden Pormel erhaltene

. OH

Dieses Produkt hat einen unkorrigierten Schmelzpunkt vcn 276⁰C₀ ■

Ausgehend von Amino-2-(2^?,3'-xyIyI)-nikotinsäure oder
2-(2',3'-Dimethylanilino)'-iiikotinsäure wird das letzte.
Wasserstoffatom der Aminogruppe in 2-Stellung duiOh einen Propionylrest substituiert, indem die Ausgangsverbindungmit Propionylchlorid oder Propionsaureanhydrid behandelt wird» Man erhält eine Verbindung der folgenden Formel;

9098U/1152 _BAD üfiiGiNAU

- 4ft -COOH ^OH3^OH3

CO

CH₂-CH₃

Das Produkt hat die Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 195⁰C (Koflerblock)o

Dieses Produkt wurde nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt: "

a) 1,2 g 2-(2^f _}3^t-Dimethylanilino)-nikotinsäurej 1 cm- · Pyridin und'5 cur Chloroform v/erden mit 0_?6 cm Propio™ nylchlorid behandelt,, Alle Verbindungen lösen sich unter leichtem Erwärmen Man läßt einige Stunden bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 25 cnr Wasser und 25 cnr

Chloroform zu« Man rührt gut und läßt'absitzen« Die gelbe Chloroformlösung wird mit-50 cur einer ^folgen. Nat.riumcarbonatlösung extrahierte Durch Dekantieren wird die wässrige alkalische Schicht abgetrennt, worauf mit konzentrierter Salzsäure auf ρ™ 1 angesäuert wix-d_u Hierbei scheidet sich eine weiße Verbindung ab, die filtriert₅ mit Wasser gewaschen und bis zur Grewichtskonstanz getrocknet wirdo Die Verbindung hat einen scharfen Schmelzpunkt von '!95⁰C auf dem Koflerblocko

b) 0,6 g 2-(2^rj3^s-Dimethylanilino)-nikotinsäure und 2 cm^ Propionsäureanhydrid werden kurzzeitig unter Eückfluß erhitzt» Eine intensiv gelbe Flüssigkeit wird erhaltene Each Zugabe von ΊΟ car V/asser wird an der \7and des Kolbens gerieben, um die Kristallisation auszulösen. Das kristallisierte Produkt'Wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen

. und. bei 10O⁰C getrocknet» Die Ausbeute beträgt 0o6? g entsprechend 90$ der Theorie„ Das Produkt hat einen scharfen Schmelzpunkt von·195⁰C auf dem Koflerblocko

9098U/1152 BADORiGiNAL

Die heuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben sämtlich gute anaigetische und entzündungshemmende Eigenschaften. Am wirksamsten sind die in den Beispielen 1 und 8 beschriebenen Verbindungen.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Anilinonilcotinsäure der allgemeinen Formel

CCOH

in der R und R. jeweils einen Alkyl-, Alkoxy-., Halogenalkyl-j, Carboxy- oder Carbalkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom., R. außerdem ein Wasserstoffatom und R„ ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeuten,, dadurch gekennzeichnet, daß eine 2-Halogennikotinsäure mit einem Anilinderivat der aligemeinen Formel

kondensiert wird., worin R, R. und tung haben.

die obige Bedeu

BAD ORIGINAL

909814/1152

Neue Unteriagen {Art 7 § l Abs. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungsgee. v. 4. ·.

Ή70014

Derivate der 2-Anilinonikotinsäure, gekennzeichnet

durch die allgemeine Formel
COOH

■¥

*2

in der R und R₁ für Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl-, Carboxy- oder Carbalkoxyreste, Hydroxylgruppen oder Halogenatome stehen und gleich oder verschieden sind, R, ausserdem ein Wasserstoffatom sein kann und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.

5. 2-Amino-(2',3'-xylol)-nicotinsäure und ihr Natriumsalz.

4. 2-(m-Trifluormethylanilino)nicotinsäure.

5. Pharmazeutische Zubereitungen mit anaigetischer und entzündungshemmender Wirkung, enthaltend 2-(m-Trifluormethylanilino )nicotinsäure, vorzugsweise in Form von Kapseln (geluies), die 0,250 g Wirkstoff enthalten und in einer Dosis von 2 bis 8 Stück pro Tag zu verabfolgen sind.

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