NO122370B

NO122370B -

Info

Publication number: NO122370B
Application number: NO156027A
Authority: NO
Inventors: C Hoffmann; A Faure
Original assignee: Union Pharma Scient Appl
Priority date: 1963-12-19
Filing date: 1964-12-18
Publication date: 1971-06-21
Also published as: BE657266A; DK115111B; DE1470014C3; CH421105A; FR4267M; DE1470014B2; SE327199B; NL6414717A; US3415834A; GB1064259A; DE1470014A1; ES307328A1

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk

virksomme 2-anilin-nikotinsyre-derivater.

Den. foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente og terapeutisk virksomme 2-anilin-nikotinsyre-derivater, svarende til følgende generelle formel:

hvor R og R1, som kan være like eller forskjellige, betyr et la-

vere alkyl-, lavere alkoksy-, halo-lavere-alkyl-, karboksy- eller karbo-lavere-alkoksy-radikal, en hydroksygruppe eller et halogen-

atom, og R1dessuten kan bety et hydrogenatom, og R2betyr et hydrogenatom eller et lavere alifatisk acylradikal, og salter av disse forbindelser.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kondenseres en 2-halogen-nikotinsyre med et anilinderivat av den generelle formel:

hvori R, R1og R2 har ovenfor angitte betydninger og i det tilfelle hvor R2er H, lar man kondensasjonsforbindelsen eventuelt reagere med et karboksylsyre-anhydrid eller -klorid for å oppnå N-acyl-derivatet, og den eller de erholdte forbindelser overføres eventuelt til salter.

Denne kondensering foregår fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, slik som kobberpulver og kaliumjodid, men kondensasjonen kan også utføres uten katalysator, idet stort sett tilsvarende ut-bytte oppnås. Reaksjonen foregår dessuten fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel slik som amyl-alkohol.

Kondenseringene kan utføres uten oppløsningsmiddel, men et oppløsningsmiddel er fordelaktig når man arbeider med ganske store materialmengder, for derved å unngå altfor voldsomme temperatur-stigninger som skyldes eksotermisk reaksjon, og for å unngå at re-aksjonsproduktene skal klebe seg for sterkt til apparaturveggene.

Por farmakologiske forsøk og klinisk eksperiment ble det fremstilt natriumsaltet av 2-amino-(2',3<1->xylyl)-nikotinsyre. Dette salt er oppløselig i vann. I fast tilstand krystalliserte det med ett mol vann, ble awannet fullstendig ved 170°C og bunnfeltes ved 260°C. Det er også fremstilt litium- og dietylamin-salter, og disse er oppløselige i vann.

De farmakologiske undersøkelser har vist en god analgetisk virkning ved Siegmund-prøven og Eddy-prøven.

Ved den førstnevnte prøve injiseres intraperitinalt i mus 0,25 cm^ fenylbenzokinon-hydroalkoholoppløsning, som fremkaller trekninger. En dose på 54 mg/kg av prøvemidlet minsket trekningene hos 50$ av dyrene. Man la merke til en klar inhibitiv virkning fra doser på 10 mg/kg og en fullstendig inhibitiv virkning ved en dose på 100 mg/kg.

Ved Eddy-prøven plasseres musene på en plate som er oppvarmet til 64-67°C. Man la merke til at prøvemidlet ga maksimal virkning 60 minutter etter at det var administrert. Ved en dose på 25 mg/kg hadde den medgåtte tid før musene begynte å slikke sine labber, økt betydelig, og denne tid økte til det dobbelte dersom

musene hadde mottatt en oral dose på 200 mg/kg.

For å påvise den anti-inflammatoriske virkning av prøvemid-let har man dessuten forsøkt prøven med en blemme under fotsålen på en rotte. En slik blemme ble fremkalt i høyde med tibiotarsien-leddet ved å innsprøyte irritasjonsmidler slik som 3$ formol, 6fo dextran eller 2 meg bradykinin. Prøvemidlet viste en meget tydelig anti-inflammatorisk virkning ved å undertrykke de fremkalte blem-mer ved doser på 100 mg/kg.

Man har videre undersøkt virkningen av prøvemidlet overfor påførte små svulster som er fremkalt ved innpoding av pellets som er impregnert med en 1$ carragenin-oppløsning.

En oral dose på 100 mg/kg fremkalte en inhibisjon på 41 vektsprosent sammenliknet med kontrolldyr som ikke har mottatt prøvemidlet.

En oral dose på 200 mg/kg fremkalte en inhibisjon på 61%.

Under disse forsøk har man lagt merke til at doser på fra 50 til 200 mg/kg av midlet ikke har hatt noen innvirkning på opp-førselen til de mus som man ikke har funnet noen bevegelsesfor-styrrelser hos.

De etterfølgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen:

Eksempel 1.

2-amino-(2',3'-xylyl)-nikotinsyre fremstilles på følgende måte:

2-klor-nikotinsyre kondenseres sammen med 2,3-xylidin ved følgende reaksjon: 5 g 2-klornikotinsyre og 7,6 ml 2,3-xylidin samt 0,1 g kaliumjodid ble blandet godt sammen. Blandingen ble oppvarmet i olje-bad til 140°G. Massen bunnfeltes og det ble dannet en mørk rød væske. Man lot badets temperatur synke til 100°C og holdt badet på denne temperatur i 1^ time. Blandingen fikk et gult, krystallinsk utseende ved at den svulmet opp. Etter nedkjøling til vanlig temperatur oppmaltes massen i en morter og ble ekstrahert flere ganger med små volummengder eter for å fjerne overskudd av xylidin. Deretter ble det vasket to ganger med 10 ml destillert vann for å fjerne xylidinklorhydratet og kaliumjoditet og til slutt to ganger med 10 ml 95% alkohol for å fjerne noen fargete harpikser. Etter tørking til 100°C ble det oppnådd 7,8 g av et pulverformet, hvitt eller rosahvitt produkt. Smeltepunktet i Koflerblokk var 246°C.

Potensiometrisk titrering med perklorsyre ga et innhold på 98,2% av forventet base. Den kan gjenkrystalliseres i omtrent 15 volumdeler av en blanding av dioxan og vann (80/20).

Smeltepunkt i Koflerblokk er 248°C. En ny potensiometrisk titrering ga en renhet på 100%.

En elementæra na lyse ga for C-]4H14N2°2:

Molekylvekt MY = 242,27

Beregnet: C % = 69,40, H % = 5,82, N % = 11,56

Funnet: C % = 69,3, H 36 = 5,9, N % = 11,4

Alternativt kan man fremstille den samme 2-amino-(21 ,3 ' - xylyl)-nikotinsyre ved å kondensere en 2-brom-nikotinsyre sammen med 2,3-xylidin i et passende oppløsningsmiddel, for eksempel amyl-alkohol i tilbakeløp i nærvær av en liten mengde kobberpulver som katalysator.

Eksempel 2.

2-amino-(2',6'-xylyl)-nikotinsyre)-derivatet ble fremstilt som ved fremgangsmåten i eksempel 1, bare ved å la 2,6-xylidin erstatte 2,3-xylidin'et, og det ble funnet at dette produkt forelå

i form av hvite krystaller med et smeltepunkt i Koflerblokk på 219-220°C.

Eksempel 3.

Para-metoksy-derivatet ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, bare ved å la para-anasidin erstatte 2,3-xylidinet.

Det er funnet at det oppnådde produkt (p-metoksy-2-anilin-nikotinsyre) hadde et smeltepunkt i Koflerblokk på 208°C og etter at produktet var blitt gjenkrystallisert i 95% alkohol.

Eksempel 4.

Para-etoksy-derivatet (p-etoksy-2-anilin-nikotinsyre) ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, bare ved å erstatte 2,3-xylidinet med p-etoksy-anilin og det er funnet at dette produkt hadde et smeltepunkt i Koflerblokk på 202°C.

Eksempel 5.

Orto-hydroksy-derivatet (orto-hydroksy-2-ani.lin-nikotinsyre) hie fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, hare ved å erstatte 2,3-xylidinet med orto-aminofenol og det er funnet at dette produkt hadde et smeltepunkt i Koflerblokk på 234-235°C

Eksempel 6.

Orto-metyl-p-klor-derivatet (o-metyl-k.lor-2-anilin-nikotinsyre) ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, bare ved å erstatte 2,3-xylidinet med 2-metyl-4-kloranilin og det er funnet at dette produkt forelå i form av gule krystaller med et smeltepunkt i Koflerblokk på 208-209°C

Eksempel 7.

2-(meta-trifluormetyl-ani.lin)-nikotinsyre.

Dette derivat ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1, bare ved å erstatte 2,3-xylidinet med meta-trifluor-metylanilin. Det svarte til følgende utviklete formel:

Dette produkt, som krystalliserte til tynne blekgule nåler i 70% alkohol, har et smeltepunkt på 204°C målt med Koflerblokk.

Eksempel 8.

2-(para-karbometoksy-meta-hydroksy-anilin)-nikotinsyre.

Man gikk frem som i eksempel 1, bare ved å erstatte 2,3-xylidinet med metylesteren av p-amino-salicylsyre og man oppnådde en forbindelse med følgende utviklete formel:

Dette klare beige produkt hadde et smeltepunkt på 218°C målt i Koflerblokk.

Ved alkalisk forsåpning oppnådde man den tilsvarende syre.

Eksemp el 9.

Man gikk frem som i eksempel 1, bare ved å erstatte 2,3-xylidinet med p-klor-orto-hydroksyanilin og man oppnådde derivatet som har følgende utviklete formel:

Dette produkt hadde et ukorrigert smeltepunkt på 276 C.

Eksempel 10.

Man gikk ut fra 2-amino-(2', 3'-xylyl)-nikotinsyre (2-(2', 3<1->dimetylanilin)-nikotinsyre) og man erstattet det siste hydroge-net i 2-amino-gruppen med et propionylradikal ved å behandle ut-gangas tof fet med propionylklorid eller propionanhydrid. Det oppnås en forbindelse av følgende utviklete formel:

Dette produkt forelå i hvit krystallform, hvis smeltepunkt i Koflerblokk var på 195°0.

For å fremstille dette produkt har man gått frem på følgende to måter:

a) 1,2 g 2-(2',3'-dimetylanilin)-nikotinsyre,

3

1 cm pyridin

5 cm 3 kloroform ble behandlet med 0,6 cm 3 propionylklorid .

Det hele ble oppløst ved svak oppvarming. Det ble hensatt i noen timer ved værelsestemperatur og deretter ble det tilsatt 25 cm^ vann og 25 cm^ kloroform. Det ble rørt godt om og man lot det klarne. Gul kloroformoppløsning bis ekstrahert med 50 cnr 3 av en 5% natriumkarbonatoppløsning. Ved henstand utskiltes det vann-holdige alkaliske sjikt og man surgjorde til pH = 1 ved hjelp av konsentrert klorvannstoffsyre og det ble utskilt en hvit forbin- deise som ble filtrert, vasket i vann og tørket til konstant vekt. Øyeblikkelig smeltepunkt i Koflerblokk var 195°C. b) 0,6 g 2-(2<1>,3'-dimetylanilin)-nikotLnsyre og 2 cm propionanhydrid ble oppvarmet ved tilbakeløp i noen tid. Det ble oppnådd en sterkt gul væske.

Det ble tilsatt 10 cm vann og man avskrapte kolbeveggene for å starte krystalliseringen. Det krystalliserte produkt ble filtrert, vasket i vann og tørket til 100°C.

Det ble oppnådd 0,67 g som var 90% av det teoretiske. Øyeblikkelig smeltepunkt i Koflerblokk var 195°C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 2-anilin-nikotinsyre-derivater, svarende til følgende generelle formel:'

hvor R og R.| , som kan være like eller forskjellige, betyr et lavere alkyl-, lavere alkoksy-, halo-lavere-alkyl-, karboksy- eller karbo-lavere-alkoksy-radikal, en hydroksygruppe eller et halogen-atom, og R1 dessuten kan bety et hydrogenatom og R? betyr et hydrogenatom eller et lavere alifatisk acylradikal, og salter av disse forbindelser, karakterisert ved at en halogen-nikotinsyre kondenseres med et anilinderivat med den generelle formel

hvori R, R1 og R2 har ovenfor angitte betydninger og i det tilfelle hvor R2 er H, lar man kondensasjonsforbindelsen eventuelt reagere med et karboksylsyre-anhydrid eller -klorid for å oppnå N-acyl-derivat.

2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at man som katalysator bruker kobberpulver eller kaliumj odid.

3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av amylalkoliol.