NO128025B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128025B NO128025B NO01738/68A NO173868A NO128025B NO 128025 B NO128025 B NO 128025B NO 01738/68 A NO01738/68 A NO 01738/68A NO 173868 A NO173868 A NO 173868A NO 128025 B NO128025 B NO 128025B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- quinuclidine
- acid
- carboxylic acid
- reacted
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- LIUAALCHBQSCCX-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2C(C(=O)O)CC1CC2 LIUAALCHBQSCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 2,6-xylidine-magnesium iodide Chemical compound 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PUIHXLMMFNAYNW-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)CN1CC2 PUIHXLMMFNAYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- FAQLMHAFLWKSHD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2C(C(=O)OC)CC1CC2 FAQLMHAFLWKSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 claims description 3
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1N JJVKJJNCIILLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOIJZJVAIURHGA-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(C(=O)O)CC1CC2 JOIJZJVAIURHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEAKIIKTJQRKX-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C(=CC=C1)CC)NC(=O)C2CC3CCN2CC3 Chemical compound CCC1=C(C(=CC=C1)CC)NC(=O)C2CC3CCN2CC3 DPEAKIIKTJQRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AACHKADNZUFIBP-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC(=C1NC(=O)C2CC3CCN2CC3)C Chemical compound CCC1=CC=CC(=C1NC(=O)C2CC3CCN2CC3)C AACHKADNZUFIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C(=O)O)CN1CC2 LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling,av terapeutisk
aktive anilider av kinuklidin-2- og kinuklidin-3-kar-
boksylsyre.
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye terapeutisk aktive anilider av kinuklidin-2- og kinuklidin-3-karboksylsyre og deres salter med den generelle formel:
T 2
hvor R og R kan være like eller forskjellige og hver representerer et hydrogen- eller halogenatom eller en alkylgruppe med høyst 3 karbonatomer, samt terapeutisk akseptable salter av disse, forbindelser..
Disse nye derivater er stabile og har verdifulle farmakolog-
iske egenskaper. Spesielt har de vist seg å ha antiarrytmiske og/eller
lokale bedøvende effekter. Som foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen skal nevnes kinuklidin-2-karboksylsyre o-toluidid, kinuklidin-2-karboksylsyre 2,6-xylidid, kinuklidin-2-karboksylsyre 2-metyl-6-etylanilid og kinuklidin-2-karboksylsyre 2,6-dietylanilid samt terapeutisk akseptable salter derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir forbindelser med formel
I fremstilt ved at. en forbindelse med formelen:
tilsvarende syreklorid eller en funksjonell ekvivalent derav, slik som et syrebromid, en ester, spesielt en lavere alkylester, anhydridet, et blandet anhydrid, spesielt et anhydrid dannet med en alkoksymaursyre, eller et derivat oppnådd ved reaksjon mellom nevnte syre og et karbo-diimid eller N,N'-karbonyldiimidazol eller N-etyl-5-fenylisoksazolium-3?-sulfonat, eller et salt .derav, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og Y er hydrogen, Na, Mgl eller -CO-NH-^^T^, hvoretter, om ønsket, den erholdte base med formel I omdannes til terapeutisk akseptable salter derav ved omsetning med tilsvarende syrer.
Det er foretrukket å benytte kinuklidin-2-karboksylsyre eller ett av de angitte derivater som forbindelse II, mens det som forbindelse III er foretrukket å anvende en av de angitte anilinforbindelser
1 2
som har substituentene R og R i 2- og 6-stilling.
Med uttrykket "terapeutisk akseptabelt salt" forståes et syre-addisjonssalt som er fysiologisk uskadelig når det administreres i en dose og med slike tidsintervaller (dvs. administrasjonsfrekvens), som er effektive for det angitte terapeutiske bruk med den angjeldende forbindelse. Typisk terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I omfatter, men er ikke begrenset til, syre av mineralsyre eller saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre eller svovel-syre, organiske syrer slik som melkesyre, levulinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre og sulfonsyre, som f.eks. metansulfo.nsyre og sulfaminsyre.
Utgangsforbindelser med formel II kan fremstilles på fbl-gende måte: kinuklidin-2-karboksylsyre fremstilles ifolge E. Renk et al. (Heiv. Chim. Acta 37 (1954), 2119), Qg kinuklidin-3-karboksylsyre ifolge CA. Grob og E. Renk (Heiv. Chim. Acta 37_ (1954), 1689) og reaktive derivater fremstilt av disse forbindelser ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Forbindelsene med formel I fremstilles fordelaktig ved åt en lavere alkylester av kinuklidin-karboksylsyrer omsettes med Grignard-reagensen av aniiinforbindelsen eller ved at anhydridet av kinuklidin-karboksylsyre omsettes med aniiinforbindelsen.
Ved klinisk anvendelse vil derivater fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse normalt bli administrert oralt eller ved injeksjon i form av farmasSytiske preparater omfattende den aktive bestanddel enten i form av den frie base eller som et vanlig terapeutisk akseptabelt salt, som f.eks. hydroklorid, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff som kan være fast, halvfast ; eller flytende eller sammen med en fordbybar kapsel. Vanligvis vil den aktive bestanddel utgjore fra 0,1 til 85 vektprosent av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 5 vektprosent i preparater for injeksjon bg mellom 2 og 50 % i preparater for oral administrasjon.
Forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse er virksomme antiarrytmiske midler ettersom de foruten sterke lokale bedbvende effekter (tabell 1) også nedsetter eksitabiliteten og forlenger refraktærperioden bg overledningstidén i hulrommene i hjertet hos marsvin, (tabell 2).
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1. Kinuklidin- 2- karboksylsyre o- toluidid
En blanding av 4.5 g metylkinuklidin-2-karboksylat, 2.9-g o-toluidin og 0,1 g natrium ble oppvarmet ved l40°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med vann og eter, det utskilte vannlag.ble ekstrahert to ganger med eter og.de samlede eterløsninger"ble så ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure ekstrakt ble gjort sterkt alkalisk og det utfelte krystallinske stoff omkrystallisert fra vandig alkohol. Utbytte.2.1 g, smeltepunkt 115.5° -117°C.
<C>l5<H>20N20 Beregnet: C 73. 775?, H 8.25/», N 11.47*
Funnet.: C 73.4 *, H 8.21*, N 11.6 *.
Eksempel 2. KinukTidin- 2- karboksylsyre b- kloranilid
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men ved å erstatte o-toluidin med 3-5 g o-kl<p>ranilin og utføre opp-varmningen i 15 timer, ble kinuklidin-2rkarboksylsyre o-kloranilid fremstilt. Utbytte 2.6 g, smeltepunkt 117° - 119.5°C (fra 60* vandig alkohol).
<C>l4<H>17N2OC1 Beregnet: C 63.5-*, ,H 6.47*, N 10.58*, Cl 13.39* ■Funnet: C 63.3 *, H 6.55*, N 10.5 *, Cl 13.4 *. Eksempel. 3. Kinuklidin- 2- karboksylsyre 2, 6- xylidid '
2.42 g 2.6-xylidin i 15 ml eter ble dråpevis tilsatt til en løsning av metylmagnesiumjodid fremstilt fra.0.49 g magnesium og 2.85 g metyljodid i .20 ml eter. Deretter ble 1,69 g metyl-kinuklidin-2-kar-boksylat i 10 ml eter tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med fortynnet saltsyre, den vandige fase utskilt og pH justert til 5.7.' Etter ekstrak-sjon med eter (ekstraktet, inneholdende ureagert xylidin ble kastet), ble løsningen gjort sterkt alkalisk, og den. utfelte base ekstrahert
med eter. Etter tørking over kaliumkarbonat ble basen omdannet til hydroklorid,-som så ble omkrystallisert■fra etanol-diisopropyleter. Utbytte 0.85 g, smeltepunkt 22 3° - 225°C. Cl6H22N2° x HC1 Beregnet: C 65.18*, H 7.86*, N 9.50*
Funnet: C 65.4 *, H 7.89*, N 9.68*. Eksempel 4. Kinuklidin- 2- karboksylsyre 2- metyl- 6- etylanilid.
Anhydridet av kinuklidin-2-karboksylsyre hydroklorid ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til H. Rinderknecht (Heiv. Chim. Acta 47 (1964), 162). Suspensjonen fremstilt ved å blande 3.85 g.- kinuklidin-2-karboksylsyre hydroklorid og 2.0 g trietylamin i 40 ml kloroform ble behandlet dråpevis med en løsning av 1.0 g fosgen i 10 ml toluen. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten, hvoretter en løsning av 2.7 g 2-metyl-6-etylanilin i 25 ml benzen ble tilsatt. Etter tilbakeløpskoking i 2 timer ble blandingen ekstrahert tre ganger med vann, og det sure vandige ekstrakt underkastes samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1. Man fikk fremstilt 1.2 g av hydrokloridet med smeltepunkt 203° - 208°C. Omkrystalli-sering fra metylpropylketon hevet smeltepunktet til 209° - 211.5°C.
<C>17H24N2° x HC1 Beregnet: C 66.11*, H 8.16*, N 9.07*, Cl 11.48*
Funnet: C 65.9 *, H 8.14*, N 9.07*, Cl 11.5 *. Eksempel 5. Kinuklidin- 2- karboksylsyre 2, 6- dietylanilid.
Dette anilid ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 4 fra anhydridet og 2,6-dietylanilin. Hydrokloridet hadde et smeltepunkt på 209.5° - 211.5°C (fra acetonitril).
Cl8H26N2° x HC1 Beregnet: C 66.96*, H 8.43*, N 8.68*, Cl.10.97*
Funnet: C 66.7 *, H 8.20*, N 8.66*, Cl.11.1 *. Eksempel 6. Kinuklidin- 3- karboksylsyre o- kloranilid
En blanding av 1.9 g kinuklidin-3-karboksylsyrehydroklorid og 20 ml tionylklorid ble refluksert i 2.5 timer. Overskuddet av tionylklorid ble så avdestillert, til slutt ved hjelp av to porsjoner benzen. Residuet ble oppløst i 25 ml kloroform hvoretter 6.5 g o-kloranilin ble tilsatt. Etter at den svakt eksoterme reaksjon var stoppet opp, ble blandingen tilbakeløpskokt i 1 time. Det utfelte anilinhydroklorid ble frafiltrert, og filtratet ble ekstrahert med fortynnet saltsyre. pH i ekstraktet ble justert til 5.5 og overskuddet av kloranilinet ekstrahert med eter. Løsningen ble så gjort alkalisk (pH 10). Den utfelte base veide 1,8 g med et smeltepunkt på 157° 165°C. To om-krystalliseringer fra métyl-isobutylketon hevet smeltepunktet til 166.5° - 168.5°C.
<C>l4<H>17N2OCl Beregnet: C 63.51*, H 6.4 758 , N 10.58*, Cl 13.39*
Funnet: C 62.5 *, H 6.33*, N 10.9 *, Cl-13.48*.
Eksempel 7» Kinukli din- 3- karboksylsyreariilid
1.55 g kinuklidin-3-karboksylsyre og 2.12 g N,N'-difenylurea ble blandet og oppvarmet til 210°C med omrøring. Den oppnådde smelte ble holdt på denne temperatur i 4 timer med kontinuerlig omrøring.
Etter avkjøling ble den svartbrune reaksjonsblanding oppløst
i fortynnet saltsyre. Denne løsning<?>s pH ble justert til 5.7, og løs-
ningen ble så vasket med eter.. Den ble derpå gjort sterkt alkalisk hvoretter den utfelte base ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte eterløsning ble noe kon-
sentrert og deretter avkjølt, hvorpå, man fikk et utbytte på 0.50- g av produktet med smeltepunkt 177° - 1.79.5°C. Omkrystallisering fra. metyl-
isobutylketon hevet smeltepunktet til 178° - 180°C.
<C>l4Hl8<N>2° Beregnet molekylvekt: 2 30.3
Funnet: 232 . 7
Claims (5)
1. Analogif remgangsmåte t-il fremstilling av terapeutisk aktive
anilider av kihuklidin-2- og kinuklidin-3-karboksylsyre med formelen: 12.
hvor R og R er like eller■forskjellige og hver er et hydrogen- eller
halogenatom eller en 'alkylgruppe med høyst 3 karbonatomer, og terapeu
tisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
en forbindelse med formelen: •,,'.• ..-
eller et
tilsvarende syreklorid eller en funksjonell ekvivalent derav, slik som
et syrebromid, en ester, spesielt en lavere alkylester, anhydridet, et
blandet anhydrid, spesielt et anhydrid dannet med en alkoksymaursyre,
eller et derivat oppnådd ved reaksjon mellom nevnte syre og et karbodi-
imid eller N,N'-karbonyldiimidazol eller N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-
sulfonat, eller et sålt derav, omsettes med en forbindelse med formelen: 1 2
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og Y er hydrogen, Na, Mgl eller -CO-NH _^~~^T'R > hvoretter, om bnsket, den erholdte base
^Xr2
med formel I omdannes til terapeutisk akseptable salter derav ved omsetning med tilsvarende syrer.
2. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at metyl-kinuklidin.-2-karboksylat omsettes, med o-toluidin.
3. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at metyl-kinukli.din-2-karboksylat omsettes med 2,6-xylidin-magnesiumjodid.
4. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at kinuklidin-2-karboksylsyre hydrokloridanhydrid omsettes med 2-metyl-6-etylanilin.
5. Analogifremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at kinuklidin-2-karboksylsyre hydrokloridanhydrid omsettes med 2,6-dietylanilin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE07251/67A SE331841B (no) | 1967-05-23 | 1967-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO128025B true NO128025B (no) | 1973-09-17 |
Family
ID=20270860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO01738/68A NO128025B (no) | 1967-05-23 | 1968-05-03 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3579523A (no) |
| AT (1) | AT278023B (no) |
| CH (1) | CH502341A (no) |
| DE (1) | DE1770414B2 (no) |
| DK (1) | DK118084B (no) |
| ES (1) | ES354055A1 (no) |
| FI (1) | FI49409C (no) |
| FR (2) | FR7713M (no) |
| GB (1) | GB1176757A (no) |
| NL (1) | NL6807287A (no) |
| NO (1) | NO128025B (no) |
| SE (1) | SE331841B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51296A (en) * | 1977-01-19 | 1983-10-31 | Purdue Frederick Co | Antiarrhythmic composition comprising a quinuclidine-3-carboxylic acid anilide and novel method for the preparation of such anilides |
| US4146628A (en) | 1977-08-04 | 1979-03-27 | Edna Oppenheimer | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| FR2529548A1 (fr) * | 1982-07-02 | 1984-01-06 | Delalande Sa | Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique |
| DE3429830A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-07 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide |
| FR2557110B1 (fr) * | 1983-12-23 | 1989-11-24 | Sandoz Sa | Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
| DE10334724A1 (de) * | 2003-07-30 | 2005-02-24 | Bayer Healthcare Ag | N-Biarylamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2792399A (en) * | 1954-05-29 | 1957-05-14 | Bofors Ab | Anilides of heterocyclic compounds |
| US2799679A (en) * | 1955-04-28 | 1957-07-16 | Bofors Ab | Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids |
-
1967
- 1967-05-23 SE SE07251/67A patent/SE331841B/xx unknown
-
1968
- 1968-05-03 NO NO01738/68A patent/NO128025B/no unknown
- 1968-05-15 DE DE1770414A patent/DE1770414B2/de active Granted
- 1968-05-17 US US729947A patent/US3579523A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-05-17 DK DK230568AA patent/DK118084B/da unknown
- 1968-05-17 CH CH730368A patent/CH502341A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-05-18 ES ES354055A patent/ES354055A1/es not_active Expired
- 1968-05-22 NL NL6807287A patent/NL6807287A/xx unknown
- 1968-05-22 FR FR152853A patent/FR7713M/fr not_active Expired
- 1968-05-22 FR FR1566045D patent/FR1566045A/fr not_active Expired
- 1968-05-22 GB GB24508/68A patent/GB1176757A/en not_active Expired
- 1968-05-22 FI FI681443A patent/FI49409C/fi active
- 1968-05-22 AT AT490668A patent/AT278023B/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-10-26 US US00084142A patent/US3726980A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK118084B (da) | 1970-07-06 |
| FI49409C (fi) | 1975-06-10 |
| DE1770414B2 (de) | 1973-10-18 |
| NL6807287A (no) | 1968-11-25 |
| FR1566045A (no) | 1969-05-02 |
| CH502341A (de) | 1971-01-31 |
| ES354055A1 (es) | 1970-02-16 |
| DE1770414A1 (de) | 1972-11-09 |
| US3726980A (en) | 1973-04-10 |
| FR7713M (no) | 1970-03-02 |
| DE1770414C3 (no) | 1974-05-22 |
| SE331841B (no) | 1971-01-18 |
| GB1176757A (en) | 1970-01-07 |
| US3579523A (en) | 1971-05-18 |
| FI49409B (no) | 1975-02-28 |
| AT278023B (de) | 1970-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO122814B (no) | ||
| NO120030B (no) | ||
| US2996503A (en) | Derivatives of heterocyclic compounds | |
| NO128025B (no) | ||
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| NO121950B (no) | ||
| US3527766A (en) | Derivative of 6,11-dihydrodibenz-(b,e)thiepin | |
| BG65889B1 (bg) | Производно на пиридин-1-оксид и методи за неговото превръщане във фармацевтично полезни съединения | |
| US3454643A (en) | 5 - (tertiaryaminoalkylene)-5 hydroxy- and 5-(tertiary aminoalkylidene) - dibenzocycloheptatrienes,and salts thereof | |
| US3227716A (en) | Therapeutically-active dibenzocycloheptane derivatives | |
| US3845093A (en) | Dibenzo(a,d)cycloheptene-10-carbonitriles | |
| CS274287B2 (en) | Method of azoniaspironortropanol esters production | |
| JPH03190872A (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| NO152558B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 1-benzyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridinderivater | |
| US3264308A (en) | Dihydrodibenzocycloheptene carboxylic acid esters | |
| US3720675A (en) | Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides | |
| US3487085A (en) | Dihydrothieno benzothiepene | |
| NO750278L (no) | ||
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US3678076A (en) | Tetrahydrodibenzothiophenes | |
| US3780065A (en) | Phenylvulpinic acid derivatives | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| US3244706A (en) | Novel alkoxytriphenylacrylic acid derivatives and related compounds |