NO750278L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750278L
NO750278L NO750278A NO750278A NO750278L NO 750278 L NO750278 L NO 750278L NO 750278 A NO750278 A NO 750278A NO 750278 A NO750278 A NO 750278A NO 750278 L NO750278 L NO 750278L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diphenylthiazole
reacted
formula
hydrochloride
production
Prior art date
Application number
NO750278A
Other languages
English (en)
Inventor
E Marchetti
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of NO750278L publication Critical patent/NO750278L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 4,5-difenylthiazolforbindelser som er substituert i 2-stillingen av thiazolringen.
Mere spesielt angår oppfinnelsen fremstillingen av 2-(substituert)-amino- og -aminoalkyl-4,5-difenylthiazoler med chemo-terapeutisk aktivitet, såvel som utgangsmaterialer for dette.
Fransk patent nr. 1 526 370 angår 2-(arylamino)-thiazoler som er angitt å være nyttige som fotokonduktorer for elektrofoto-grafiske sjikt. '
Substituerte thiazol-2-(og 4-)-yl-carboxylsyrer og estere derav er angitt å være terapeutisk nyttige som anti-inflammasjons-midler i sydafrikansk patent nr. 67 06.327. Britiske patentskrif-ter nr. 1 152 627 og 1 284 379 beskriver henholdsvis anti-inflamma-toriske og analgetiske 2-(substituerte)-amino- og -aminoalkyl-4,5-difenyloxazoler.
Den nye gruppe av substituerte thiazolforbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, erkarakterisert vedformelen: hvor X er halogen eller gruppen:
hvor R og R tått hver for seg er hydrogen, C-^ - C4-alkyl, C-j^-
C4-hydroxyalkyl, C^-C^-acyl eller acyloxyalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylkjeden, og R"1" og R<2>kan sammen med det nitrogenatom til
hvilken de er bundet, danne en heterocyklisk aminogruppe med 5 til 6 ringledd; og A er en alkylengruppe eller en enkeltbinding, men A kan ikke være en enkeltbinding når X er halogen. Denne' oppfinnelse angår også en ny fremgangsmåte som kjennetegnes ved at et a-fenylacetofenonderivatet med formelen:
hvor A og X er som ovenfor angitt, ringsluttes med ?2^3nvorved man får en forbindelse med formelen (I). Fremgangsmåten er en-tr inns og anvender lett tilgjengelige utgangsmaterialer. Dessuten er ringslutningen med P2S5likefrem og fører direkte til et høyt utbytte av det ønskede produkt. Ringslutningsreaksjonen utføres ved å oppvarme de intimt blandede reagenser, spalte overskuddet av P2^5 me<^ vann eller alkohol, ekstrahere med et med vann eller alkohol ublandbart oppløsningsmiddel og fordampe oppløsningsmidlet. Et lite molart overskudd av ^ 2^ 5 anVen(3es fortrinnsvis.
Ringslutningsreaksjonen under anvendelse av ?2S5ke9Ynner spontant og er hexoterm. For å unngå lave utbytter og bekdannelse bråkjøles reaksjonsblandingen fortrinnsvis såsnart som reaksjonen begynner. Videre detaljer ved fremgangsmåten vil fremgå av de nedenfor angitte eksempler.
Fra et funksjonelt synspunkt kan de nye forbindelser med formel (I) deles i to brede grupper som representeres av de følgen-de generelle formler:
I formlene (I<1>) og (I") er A, R 1 og R 2 som ovenfor angitt, og Hal betegner halogen. Forbindelsene med formel (I<1>) oppviser farmako-logisk aktivitet som det fremgår av forsøk på laboratoriedyr. Spesielt kjennetegnes forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, av en sterk inhiberende virkning på plateaggregering, ofte forbundet med en betraktelig hypocholesterolemisk aktivitet.
Anti-inflammatorisk og analogetisk aktivitet er enten
lav eller fullstendig fraværende.
Det er følgelig et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling av en ny gruppe terapeutisk nyttige thiazolaminer som kjennetegnes ved formel (I<1>).
Illustrerende eksempler på alkylengruppene som representeres av A i ovenstående .'formel (I<1>) er: methylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen osv.
Illustrerende eksempler på alkyl- eller hydroxyalkyl-gruppene representert ved R og R tatt hver for seg er: methyl, ethyl, :propyl, isopropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl og lignende. Illustrerende eksempler på de heterocykliske aminogrupper 12-
representert ved R og R sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, er: morfolino, pyrrolidino, piperidino, piperazino og lignende.
Forbindelsene med den generelle formel (I") er nyttige f.eks. som utgangsmaterialer med en alternativ syntese av forbindelsene med den generelle formel (I') som utføres ved å omsette en forbindelse med formel (I") med et amin med formelen:
hvor R 1 og R 2 er som ovenfor angitt.
Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel. Reaksjonstider og temperaturer er ikke kritiske.
Reaksjonsproduktene utvinnes ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann for å felle produktet, ekstrahere med et med vann ublandbart oppløsningsmiddel og fjerne oppløsningsmidlet, fortrinnsvis under nedsatt trykk.
Forbindelsene med formel (II) , som anvendes ved foreliggende fremgangsmåte som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med formel (I) ved ringslutning med P2S5'fremstilles bekvemt ved å omsette decylamin med et acylhalogenid med formelen:
Hal - CO - A - X (IV)
hvor A og X er som ovenfor angitt, og Hal er halogen.
Forbindelsene med formel (I) hvor A er en enkeltbinding, kan også fremstilles ved å omsette et amin med formel (III) med et 2-halogen-4,5-difenylthiazol, f.eks. 2-klor-4,5-difenylthiazol, 2-brom-4,5-difenylthiazol osv.
Denne reaksjon :er konvensjonell i organisk kjemi og består i å oppvarme reagensene i flere timer ved atmosfæretrykk eller- under-trykk i.et forseglet rør, i nærvær eller i fravær av et organisk oppløsningsmiddel. En organisk base, f.eks. et tertiært amin, kan være tilstede s.om en akseptor for hydrogenkloridet som dannes ved reaksjonen.
Estere, diestere og ester-amider av forbindelsene med formel (I<1>) kan fåes ved konvensjonelle metoder. I alminnelighet utføres acyleringen av forbindelser med formel (I') under anvendelse av det passende syrehalogenid eller syreanhydrid. Acylerte derivater av forbindelser med formel (I<1>) kommer innenfor rammen av oppfinnelsen.
Addisjonssalter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er også innbefattet. Selvsagt foretrekkes farmasøy-tisk godtagbare salter for terapeutiske anvendelser.
De følgende eksempler er gitt for å belyse oppfinnelsen ytterligere.
Forbindelsen 2-klor-4,5-difenylthiazol som anvendes som utgangsmaterialet i flere eksempler, har vært fremstilt i henhold til Acta Chem. Scand. 7(2), 374-6 (1953) ved først å omsette decyl-klorid med kaliumsulfocyanat for å få decylsulfocyanat som så ringsluttes til 2-hydroxy-4,5-difenylthiazol ved hjelp av svovelsyre i iseddik. Den erholdte thiazol behandles med fosforoxyklorid for å få ren 2-klor-4,5-difenylthiazol etter krystallisasjon fra 50 %-ig aceton.
Eksempel 1
5,4 g 2-klor-4,5-difenylthiazol og 17,4 g morfolin ble kokt under tilbakeløp i 8 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann for å felle 2-morfolino-4,5-difenylthiazol .
Bunnfallet ble utvunnet og renset ved krystallisasjon fra ethanol. Utbyttet var 4,95 g (77 %). Smeltepunktet var 116 - 118° C.
Analyse beregnet, for C-^I^gOi^S: C = 70,28 %; H = 5,62 %
Funnet : C = 70,46 % ; H = 5,53 %
Eksempel 2
2,71 g 2-klor-4,5-difenylthiazol, 10,5 g diethanolamin og 0,5 g pulverisert kobber ble oppvarmet til 160 - 170° C i 8 timer på et oljebad.
Etter avkjøling ble reaksjonsproduktet felt med vann og ekstrahert med ether. Ethersjiktet ble tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble overført til en krystallinsk masse ved tilsetning av petrolether, og ble derpå omkrystallisert fra en ethanol-ether-petroletherblanding.
"Man fikk 2,5 g 2-bis-(2-hydroxyethyl)-amino-4,5-difenylthiazol (73,5 %) som smeltet ved 112 - 113° C.
Analyse: Beregnet for<C>19<H>20<O>2N2S: C = 67,03 %} H = 5,92 %
Funnet: C = 67,11 %; H 5,69 %
Eksempel 3
10,8 g 2-klor-4,5-difenylthiazol ble tilsatt til en opp-løsning av 25 g methylamin i 200 ml benzen og oppvarmet til 120 - 130° C i 8 timer i et lukket kar.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann i en skilletrakt, benzensjiktet ble isolert, avfarvet med trekull, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet hvilket ga et residuum som ble krystallisert ved tilsetning av petrolether.
Den således erholdte 2-methylamino-4,5-difenylthiazol ble omkrystallisert fra en ethanol-ether-petroletherblanding hvorved man fikk 4,1 g (38,7 %) rent produkt som smeltet ved 177 - 178° C.
analyse: Beregnet for Cl6H14N2S: C = 72,14 % ; H = 5,29 %
Funnet: C = 72,38 %; H = 5,09 %
Eksempel 4
10,8 g 2-klor-4,5-difenylthiazol, 24 g ethanolamin og 1 g pulverisert kobber ble oppvarmet til 120 - 130° C på oljebad og holdt ved denne temperatur i 5 timer.
Etter avkjøling ble reaksjonsproduktet felt med vann og ekstrahert med ether. Ethersjiktet ble tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en ethanol-ether-petroletherblanding hvorved man fikk 2-(2-hydroxyethyl)-amino-4,5-difenylthiazol. Utbytte = 45 % med smeltepunk 113 - 115° C.
Analyse: Beregnet for C^H^O^S: C = 68,89 %; H = 5,44 %
Funnet: C = 68,60 %j H = 5,16 %
Eksempel 5
2,9 g 2-(2-hydroxyethyl)-amino-4,5-difenylthiazol og 10 ml eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Overskudd av reagenser ble avdestillert og det oljeaktige residuum ble suspendert i petrolether hvorved man fikk en krystallinsk masse som ble omkrystallisert fra en ethanol-ether-petroletherblanding. Utbytte var 2 g (52,6 %), og smeltepunktet var 106 - 108° C.
Analysen bekreftet at det diacylerte derivat av utgangsmaterialet var erholdt, dvs. 2-(N-acetyl-N-(2-acetoxy)-ethyl)-amino~4,5-difenylthiazol.
Analyse: Beregnet for C21<H2>0°3N2S: C = 66,29 %; H 5,30 %
Funnet: C 66,07 H 5,28 %
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt for å fremstille 2-(N-methyl-N-acetyl)-amino-4,5-difenylthiazol ved å gå ut fra 2-methylamino-4,5-difenylthiazol og eddiksyreanhydrid.
Det erholdte monoacetylerte derivat smeltet ved 148 - 150° C.
Analyse: Beregnet for ci8Hi6ON2S: C = 70'10 %'H = 5'23 %
Funnet:. C = 69 ,88 %} H = 5,52 %
Eksempel 7
8,13 g 2-klor-4,5-difenylthiazol ble tilsatt til en opp-løsning av 22 g diethylamin i 100 ml benzen og oppvarmet til
120° C i 6 timer i et lukket kar.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann i en skilletrakt, benzensjiktet ble isolert, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet hvilket ga et residuum som ble opp-løst i 100 ml petrolether.
Oppløsningen ble avfarvet med trekull og avkjølt hvorved man fikk 6 g (65 %) krystallinsk 2-diethylamino-4,5-difenylthiazol som smeltet ved 115 - 116° C etter omkrystallisasjon fra en ethanol-ether-petroletherblanding.
Analyse: Beregnet for cigH2o<N>2<S:>C<=>73,98 %; H = 6,53 %
Funnet: C = 73,74 %H = 6,22 %
Eksempel 8
Fremgangsmåten i eksempel 7 ble gjentatt for å fremstille 2-isopropylamino-4,5-difenylthiazol ved å gå ut fra 2-klor-4,5-difenylthiazol og isopropylamin, unntatt at reagensene ble holdt i et lukket kar r 10 timer ved 100° C.
Det erholdte produkt smeltet ved 116 - 118° C etter om-krystallisas jon fra vandig ethanol.
analyse: Beregnet for C^gH^r^S .H20: C = 69,65 %f- H = 6,49 %
Funnet : C = 69,90 %} H = 6,17 %
Eksempel 9<*>•"
5,4 g 2-klor-4,5-difenylthiazol og 14,2 g pyrrolidin ble kokt under tilbakeløp i 8 timer hvorpå reaksjonsblandingen ble av-kjølt og fortynnet med vann for å felle 2-pyrrolidino-4,5-difenylthiazol.
Bunnfallet ble utvunnet og renset ved krystallisasjon fra vandig ethanol. Utbytte var 4,9 g (80 %) og smeltepunktet var 116 - 117° C.
Analyse: Beregnet for<C>l9H18N2S: C = 74,47 %; H =5,92 %
Funnet: C = 74,21 %H 5,7 0 % '
Eksempel 10
a) g- fenyl- g- kloracetamido- acetofenon
9,9 g decylamin-hydroklorid og 3,7 ml kloracetylklorid i
100 ml vannfri benzen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer i en 250 ml kolbe.
Etter filtrering ble filtratet inndampet til tørrhet hvorved man fikk 10,5 g (88,4 %) a-fenyl-a-kloracetamido-acetofenon som smeltet ved 117 - 119° C etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol.
Analyse: Beregnet for C16G1402NC1: C = 66,78 %; H = 4,90 %
Funnet: C = 66,32 %j H = 4,79 %
b) a -£eny1-a-mor f olinoac etamido-ac e to £ enon
4.4 g a-fenyl-a-morfolinoacetamido-acetofenon og 21,7 g
morfolin ble kokt under tilbakeløp i 4 timer hvorpå reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann for å få et bunnfall som ble ekstrahert med ether.
Ethersjiktet ble inndampet til tørrhet og.residuet ble oppløst i 70 %-ig ethanol. Etter avkjøling til ca. 0° C og under opprettholdelse av denne temperatur! ca. 48 timer fikk man krystallinsk a-fenyl-a-morfolinoacetamido-acetofenon i et utbytte på 13,2 g (78,2 %). Smeltepunkt var 116 - 118° C etter omkrystallisasjon fra vandig ethanol.
Analyse: Beregnet for c2o<H>2<2>°3<N>2<:>C<=>70'98 % > H = 6,55 %
Funnet: C = 70,81 %- r H = 6,65 %
c) 2- morfolinonre thy1- 4, 5- difeny1th i a z o1- hy droklorid
10 g a-fenyl-a-morfolinoacetamido-acetofenon ble intimt
blandet med 6,66 g ^ 2S5t blandingen ble gradvi^ ;.oppvarmet til 150 - 170° C på et oljebad og holdt ved denne temperatur i 1 time. Etter avkjøling ble residuet triturert i nærvær av vann for fullstendig å spalte ikke omsatt fosforpentasulfid. Blandingen ble så gjort alkalisk med 20 %-ig natronlut og ekstrahert med ether. Ethersjiktet ble tørret over natriumsulfat, avfarvet med' trekull, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i ethanol og overført til hydrokloridet ved hjelp av tilsetning av ethanolisk hydrogenklorid. Felningen av 2-morfolinomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid ble bragt til fullstendighet ved tilsetning av vannfri ether og avkjøling. Man fikk 4,5 g (40,4 %) produkt som smeltet
ved 238 - 242° C (spaltning) etter omkrystallisasjon fra vannfri ethanol.
Analyse: Beregnet for C20H21ON2CiS: C - 64,41 %•' H = 5,67 %
Funnet: C = 64,29 %j H = 5,77 %
Eksempel 11
Fremgangsmåten i eksempel 10(b) ble gjentatt for å fremstille de følgende forbindelser ved å gå ut fra a-fenyl-a-kloracetamido-acetofenon og det passende amin: 1) . a-fenyl-a-pyrrolidinoacetamido-acetofenon, sm.p. 142 - 143° C 2) , a-fenyl-a-piperidinoacetamido-acetofenon, sm.p. 107 - 109° C 3) a-fenyl-a-dimethylaminoacetamido-acetofenon, sm.p. 119 - 120° C 4) a-fenyl~a-isopropylaminoacetamido-acetofenon, sm.p. 111 - 113°C
Når forbindelsene 3 og 4. ble fremstilt, ble reaksjonen utført ved værelsetemperatur under anvendelse av benzen som reaksjonsmedium.
Eksempel 12
Fremgangsmåten i eksempel 10(c) ble gjentatt for å fremstille de følgende forbindelser ved å gå ut fra det passende a-fenyl-a-aminoacetamido-acetofenon.
1) 2-pyrrolidinomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid, sm.p.
242 - 243° C
2) 2-piperidinomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid, sm.p. 230 - 235° C 3) 2-isopropylaminomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid, sm.p. .210 -'212° C 4) 2-methylaminomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid, sm.p. 122 - 124° C
Akutt toksisitet ble bestemt i rotter både ved oral og intraperitoneal administrasjon etter en fastetid på 16 timer. Alle forsøksforbindelser viste seg å være ikke-toksiske opp til dosene på 300 mg/kg p.o. og 100 mg/kg i.p.
r- Av f i
Eksempel 13
a) 2- klormethyl- 4, 5- difenylthiazol
14,4 g a-fenyl-a-kloracetamido-acetofenon ble intimt
blandet med 11 g $ 2^ 5' blandingen ble oppvarmet til 150 - 170°C på oljebad og holdt ved denne temperatur i 1 time. Etter avkjøling ble det faste residuum triturert i nærvær av en blanding av vann og ethanol (1:1 i vekt) for fullstendig å spalte det uomsatte fosforpentasulfid. Blandingen ble videre fortynnet med vann, derpå gjort alkalisk med 20 %-ig natronlut og ekstrahert med ether.
Ethersjiktet ble tørret over natriumsulfat, avfarvet med trekull, filtrert og inndampet til tørrhet i vakuum hvorved man fikk 6 g (42 % utbytte) av rått 2-klormethyl-4,5-difenylthiazol. Smeltepunktet var 46 - 48° C etter omkrystallisasjon fra en ether-petroletherblanding.
b) 2- mor fo linome thy1- 4, 5- di feny11h i a z o1
6 g 2-klormethyl-4,5-difenylthiazol og 9,14 g morfolin
ble kokt under tilbakeløp i 4 timer hvoretter reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med vann.
Oljen som utskiltes, ble ekstrahert med ether og ether sjiktet ble tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet i høyvakuum.
Det oljeaktige residuum ble oppløst i den minimale meng-de absolutt ethanol, gjort sur ved hjelp av 30 %-ig ethanolisk hydrogenklorid og krystallisert ved tilsetning av vannfri ether.
Man fikk 6,65 g krystallinsk 2-morfolinomethyl-4,5-difenylthiazol-hydroklorid (85 % utbytte) ved filtrering.
Smeltepunktet og analysen stemte helt med det som er angitt i eksempel 10(c).
Eksempler 10 og 13 ovenfor viser at identiske produkter med formel (I1)- kan fremstilles ved to alternative veier, dvs. (a) ringslutning av en forbindelse med formel (II) hvor X er gruppen:
pl
-N
XR2
hvorved man direkte får en forbindelse med formel (I<1>), og (b) ringslutning av en forbindelse med formel (II) hvor X er halogen, og påfølgende omsetning av den erholdte forbindelse med formel (I") med et amin med formel (III) .
Inhiberende aktivitet på plateaggregering ble bestemt in vitro på platerikt kaninplasma fremstilt ved å oppsamle blodet i et plast-sentrifugerør inneholdende tilstrekkelig.3,8 %-ig natrium-citrat til å gi en konsentrasjon på 0,38 g/100 ml etter blanding
.med blod, og derpå sentrifugere ved 100 G i 20 minutter.
1 ml prøver av det således fremstilte plasma ble anbragt
i et plateaggregeringsmeter forbundet med et potensiometrisk regi-streringsapparat og prøvet i henhold til Born, Nature (London), 194 , 927 (1962) . Plasma-prøveforbindelseblandingene ble inkubert i 10. minutter ved 37° C før tilsetning av aggregeringsmidlene (ADP, collagen)....
Kurvene ble avlest ved å følge fremgangsmåten beskrevet av 0'Brien et al., Thromb, Diath, Haemorrhag, .16, 751 (1966). Skråning og maksimal transmisjon ble registrert og uttrykt som % forandring med hensyn til kontrollprøvene. I tilfellet av collagen-indusert plateaggregering, ble forsinkelsestiden ("reaksjonstiden") i sekunder for tilsetning av aggregeringsmidlet til hel-ningsforandringen på kurven også målt og uttrykt som % forandring som ovenfor.
For sammenligning ble også slike kjente anti-aggrege-ringsmidler som acetylsalicylsyre og adenosin, prøvet under de samme betingelser som forsøksforbindelsene..
Resultatene er vist i de følgende tabeller. Negative tall for prosent forandringer i helning og maksimal transmisjon indikerer anti-aggregeringsaktivitet ; positive figurer i % forandringer i forsinkelsestid indikerer at forbindelsen er virksom til å forlenge "reaksjonstiden" i den collagen-induserte plate-aggregeringsprøve.
Hypocholesterolemisk aktivitet ble prøvet på hyper-cholesterolemiske rotter som hadde fått de angitte daglige doser av forsøksforbindelsene i 2 dager. Cholesterol ble så bestemt 'i blodet og sammenlignet med kontrollprøver. Forbindelsen fra eksempel 10 (c) administrert pr. os ved en dose på 200 mg/kg bevirket 17 % nedsettelse av cholesterolmengden i forhold til kontrollene. Ved den samme dose pr. os som ovenfor, bevirket forbindelsen fra eksempel 2 22 % nedsettelse.
Anti-inflammatorisk aktivitet ble prøvet plethysmometrisk ved å måle rottepode ødemavolum indusert av bryggerigjær. i rotter til hvilke forsøksforbindelsene var blitt administrert pr. os 1 time før injeksjonen av det ødema-bevirkende middel. Ingen reduk-sjon av ødema-volumet av betydning ble funnet i de behandlede dyr (100 mg/kg pr. os) sammenlignet med kontroller.
Analgetisk aktivitet ble prøvet ved varmplatemetoden.
En analgetisk virkning ble ikke påvist ved noen av forsøksforbin-delsene ved administrasjon pr..os i doser på 100 - 200 mg/kg. Den foretrukne admiriistrasjonsmåte for forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er pr. os. Det følgende eksempel viser en typisk fremstilling av kapsler.
Eksempel 14
En blanding ble fremstilt som inneholdt de følgende mengder av ekcipienter uttrykt i vektdeler:
glycocoll 2,5
lactose 5
talkum 2,5
magnesiumstearat 1
Den ovenstående blanding ble blandet med tilstrekkelige mengder av forbindelsene fra eksempel 1, 2 og 10 (c) for å få kapsler inneholdende 25, 100 og 200 mg av hver av de aktive bestandde-ler, og fylt i gelatinkapsler for oral administrasjon.

Claims (19)

1- Fremgangsmåte ved fremstilling av en 2-substituert 4,5-difenylthiazol med formelen:
hvor X er halogen eller gruppen:
hvor R" 1 og R 2hver for seg er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, hydroxyalkyl med 1-4 carbonatomer, acyl med 1-4 carbonatomer eller acyloxyalkyl med 1-4 carbonatomer i alkylkjeden, eller R" 1 og R 2 kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en heterocyklisk aminogruppe med 5 til 6 ledd i rin-gen f og A er en alkylengruppe eller en enkeltbinding, men A kan ikke være en enkeltbinding når X er halogen, karakterisert ved at et a-fenyl-acetofenonderivat med formelen:
hvor A og X er som ovenfor angitt, ringsluttes med P2 S5*
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved.at når X i formel (I) er halogen, omsettes det erholdte produkt med formel (I") med et amin med formelen:
12 hvor R og R er som ovenfor angitt, for å få en thiazol med formelen:
12 *1 • hvor A, R og R er som ovenfor angitt. <*.>
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en thiazol med formelen:
hvor A er. en enkeltbinding, og R ■i og R o er som ovenfor angitt, karakterisert ved at et amin med formelen:
12 <f;> ' hvor R og R er som ovenfor angitt, omsettes med en 2-halogen-4,5-difenylthiazol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at aminet med formel (III) omsettes med 2-klor-4,5-difenylthiazol.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at når X i formel (I) er gruppen:
og minst én av R 1 og R 2er hydrogen eller hydroxyalkyl, omsettes det erholdte produkt med et acyleringsmiddel for å få en forbindel se med formel (I <1> ) hvor minst én av R 1 og R 2 er acyl eller acyloxyalkyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-morfolino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med morfolin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-bis-(2-h <y>d rox <y> eth <y>l )-amino- 4 ,5-dif en <y> lthiazol, karakter d. - sert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med diethanol-am i-n • - yJ
8. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-methylamino~ 4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med methylamin.
9- Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-(2-hydroxyethyl)-amino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med ethanolamin.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 5 ved fremstilling av 2-(n-acetyl-N-(2-acetoxy)-ethyl)-amino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-(2-hydroxyethyl)-amino-4,5-difenylthiazol-fremstilt ifølge krav 9, omsettes med eddiksyreanhydrid.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 5 ved fremstilling av 2-(N-methyl-N-acetyl)-amino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-methylamino-4,5-difenylthiazol fremstilt i henhold til krav 8, omsettes med eddiksyreanhydrid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-diethyl-amino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes 'med diethylamin.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av 2-isopro-pylamino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med isopropylamin.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling.av 2-pyrrolidino-4,5-difenylthiazol, karakterisert ved at 2-klor-4,5-difenylthiazol omsettes med pyrrolidin.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-morfo-linomethyl-4,5-difenylthiazol eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at alfa-fenyl-alfa-morfolinoacetamido-acetof enon ringsluttes med P2 S5'°9 nar hydrokloridetø nskes, omsettes den frie base med saltsyre.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-pyrro-lidinomethyl-4,5-difenylthiazol eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at alfa-fenyl-alfa-pyrrolidinoace-tamico-acetofenon ringsluttes med P2 S5'°9 n^r hydrokloridet ønskes, omsettes den frie base med saltsyre.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-piperi-dinomethy1-4,5-difenylthiazol eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at alfa-fenyl-alfa-piperidinoacetamido-acetofenon ringsluttes med ?2 S^ , og når hydrokloridet ønskes, omsettes den frie base med saltsyre.
18. Fremgangsmåte, ifølge krav..1 ved fremstilling av 2-iso-propylaminomethyl-4,5~ difenylthiazol eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at alfa-fenyl-alfa-isopropylamino-acetamido-acetofenon ringsluttes med <p>2 S5' og n^r hydrokloridet ønskes, omsettes den. frie base med saltsyre.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-methyl-aminomethyl-4,5-difenylthiazol eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at alfa-fenyl-alfa-methylamino-acetamido-acetofenon ringsluttes med P2 S5'°9 n^r hydrokloridet ønskes, omsettes den frie base med saltsyre.
NO750278A 1974-01-31 1975-01-30 NO750278L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH137774A CH587836A5 (no) 1974-01-31 1974-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750278L true NO750278L (no) 1975-08-25

Family

ID=4208998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750278A NO750278L (no) 1974-01-31 1975-01-30

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS50121269A (no)
AT (1) AT339898B (no)
BE (1) BE825097A (no)
CA (1) CA1036600A (no)
CH (1) CH587836A5 (no)
DE (1) DE2503436A1 (no)
DK (1) DK33175A (no)
ES (1) ES434151A1 (no)
FR (1) FR2259603B1 (no)
GB (1) GB1490771A (no)
IL (1) IL46476A (no)
NL (1) NL7501086A (no)
NO (1) NO750278L (no)
SE (1) SE7501010L (no)
ZA (1) ZA75494B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168315A (en) * 1977-09-28 1979-09-18 The Upjohn Company Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
JPH0753666B2 (ja) * 1987-09-14 1995-06-07 久光製薬株式会社 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤
CA2012716A1 (en) * 1989-03-22 1990-09-22 Akito Tanaka Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ATE194338T1 (de) * 1991-03-07 2000-07-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Diphenylthiazolderivate mit antiinflammatorischer aktivität
WO2004069824A1 (ja) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体
US8334301B2 (en) 2007-09-28 2012-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-Membered heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
DE2503436A1 (de) 1975-08-07
AT339898B (de) 1977-11-10
FR2259603A1 (no) 1975-08-29
IL46476A (en) 1978-12-17
ATA55975A (de) 1977-03-15
JPS50121269A (no) 1975-09-23
CA1036600A (en) 1978-08-15
AU7747875A (en) 1976-07-22
CH587836A5 (no) 1977-05-13
ES434151A1 (es) 1976-12-01
NL7501086A (nl) 1975-08-04
SE7501010L (no) 1975-08-01
FR2259603B1 (no) 1978-07-21
GB1490771A (en) 1977-11-02
IL46476A0 (en) 1975-04-25
ZA75494B (en) 1976-01-28
DK33175A (no) 1975-09-29
BE825097A (fr) 1975-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3853915A (en) 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones
NO152048B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater
US3072653A (en) 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
US3078214A (en) Treatment of mental disturbances with esters of indoles
US3830803A (en) 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones
US2734904A (en) Xcxnhxc-nh
US3120540A (en) Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates
EP0040860B1 (en) Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
US3123618A (en) Io-dihydroanthkacene-z
NO750278L (no)
EP0011447B1 (en) Blood platelet aggregation inhibitory 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylic acid derivatives and salts thereof; pharmaceutical compositions thereof; and analogy processes for the manufacture thereof
US4001228A (en) 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
NO128773B (no)
US2652399A (en) Tertiary-aminoalkyl derivatives of coumarilic acids and their preparation
NO128025B (no)
JPH0131502B2 (no)
NO152558B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 1-benzyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridinderivater
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US2694069A (en) Basic esters of hydroxy-and alkoxy-substituted phenyloxoalkenoic acids and their salts
US2749346A (en) Tetrahydropyridine compounds
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US3187002A (en) Hs-chxcook