NO128773B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme tobasiske fenyleddiksyreestere.

Under syntesen av fenyleddiksyreestere

med to basiske substituenter har det vist seg at det er mulig å oppnå nye forbindelser som er verdifulle for terapeutisk øye-med, spesielt forbindelser med spasmolytisk virkning og forbindelser som virker be-roligende på det sentrale nervesystem.

Til disse nye forbindelser hører basiske estere med den nedenfor angitte formel (1)

eller vannoppløselige salter eller kvaternære ammoniumforbindelser herav, i hvilken formel n er 1 eller 2, R, betegner et hydrogenatom, betegner en dietylamin-, piperidin-, eller morfolingruppe samt når n = 1 også en 1, 2, 5, 6-tetra-hydropyridingruppe eller R, og R2 kan i det tilfelle hvor n = 1, sammen danne en trimetylenkjede, som forener CH og N, i hvilket tilfelle R3 betegner en etylengruppe, og R betyr en 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin-eller piperidin- samt for n = 1, også en pyr-rolidin-, morfolin-, 3- eller 4- metylpiper-idingruppe, idet dog R for n = 1 ikke kan bety en piperidingruppe, når betyr en dietylamin- eller piperidingruppe. Foreliggende oppfinnelse går ut på en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som svarer til formelen (1), og det særegne ved denne fremgangsmåte består i at halogenforbindelser med den alminnelige formel hvor n, Rj, R2 og R3 har samme betydninger som ovenfor, og hal betegner et halogen-atom, fortrinnsvis et kloratom kondenseres i nærvær av et hydrogenhalogenidbindende middel med en sekundær amin med formelen

hvor R har samme betydning som ovenfor, og at de basiske estere som derved oppnås eventuelt overføres til salter, fortrinnsvis dihydrogenklorider, eller kvaternære ammoniumforbindelser, fortrinnsvis dijod-metylater, idet kondenseringen fortrinnsvis utføres i et vannfritt organisk oppløsnings-

middel, særlig i benzen ved tilbakekjølings-temperatur.

I stedet for å bruke benzen, kan det eventuelt brukes andre aromatiske kull-vannstoffer, som toluen eller xylen.

Estere som svarer til formel (1) har alle spasmolytisk karakter, men a-fenyl- a-terr tiæraminoacetater av p-dietylaminoetyl' er av særlig interesse fordi de dessuten hai-en sentral sedativ virkning.

De dibasiske estere som svarer til formel (1) er viskose oljer som lar seg destil-lere ved meget lave trykk og er oppløselige i organiske oppløsningsmidler, f. eks. alkohol, eter og benzen, men er ikke oppløse-lige i vann. For å kunne anvendes i prak-sis er det i de fleste tilfeller fordelaktig å overføre dem i vannoppløselige derivater, spesielt i sure addisjonssalter eller, når det gjelder de estere som svarer til formel (1), hvor n = 2, i bikvaternære ammoniumforbindelser ved å bruke vanlig kjente metoder. I henhold til oppfinnelsen kan det spesielt fremstilles dihydrogenklorider og dihydrogenbromider. Dihydrogenkloridene er stort sett krystallinske, hvite forbindelser som er lett oppløselige i vann, men uoppløselige i eter.

Enkelte av de bikvaternære ammoniumforbindelser av de estere som svarer til formel (1) hvor n = 2 danner legemidler som har en meget fordelaktig terapeutisk indeks.

De halogenerte forbindelser som svarer til formel (2)( kan fremstilles ved å bruke kjente metoder for fremstilling av estere, f. eks. ved å gå ut fra et funksjonelt derivat av a-fenyl- a-halogeneddikk-syre, spesielt ved å omsette et klorid av denne syre med vedkommende alkohol i vannfritt organisk miljø og etterfølgende frigjøring av basen fra det dannede hydroklorid ved innvirk-ning av et alkali.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1:

(a) p-tetrahydro - 1, 2, 5, 6-pyridinetanol. I en 2-liters ballong med tre åpninger, utstyrt med et mekanisk rør-verk, en brom-ampulle og en tilbakeløpskjøler ble det opp-løst 11,5 g (0,5 mol/g), metallisk natrium i 290 cm<3> absolutt alkohol. - Til denne oppløsning ble det tilsatt 41,5 g (0,5 mol/g) tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridin. Den blanding som ble oppnådd ble kjølet i-et isbad. Gjennom bromampullen ble det så i-løpet av en time helt inn 48,3 g ,(0,6 mol/g) glykol-klorhydrin. .... Blandingen ble oppvarmet i 7 timer

med tilbakeløp, avkjølet, det dannede na-triumklorid fjernet og vasket 3 ganger med absolutt alkohol.

Alkoholen ble fjernet fra filtratet ved destillering på et vannbad og resten ble rektifisert i vakuum.

'• Det ble oppnådd 42 g (utbytte = 66,1 %) tetrahydropyridinetanol som destillerte

■,6ver ved 80—81° under et trykk av 6 mm Hg.

Tetrahydro- 1, 2, 5, 6-pyridinoetanol er en f arveløs olje som er oppløselig i vann, alkohol og eter og dessuten i de fleste organiske oppløsningsmidler. Dets hydroklorid, som ble oppnådd ved å oppløise basen i vannfri eter og ved å lede en strøm av gassformet, tørr klorvannstoffsyre inn i denne eteriserte oppløsning er etter re-krystallisering i en blanding av metyletylketon og alkohol (5:1) i et hvitt krystallisert stoff som er lett hygroskopisk og opp-løselig i vann. Stoffet smelter ved 105— 107° C.

Analyse:

Cl beregnet = 21,71 %

Cl funnet = 21,64 %

b) Hydroklorid av a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetyl.

Til en oppløsning av 245 g (1,29 mol/g)

a-fenyl- a-kloreddikksyreklorid, fremstilt slik som angitt av Bischoff og Walden, An-nalen Liebig, 279 (1894), s. 122, i 1000 cm<3 >av vannfri eter ble det, etter at oppløs-ningen var avkjølet på et isbad, langsomt og under uavbrutt omrøring satt 151 g (1,29 mol/g) p-dietylaminetanol i 800 cm<3 >vannfri eter (tilsetningstid: 1 time).

Hydrokloridet av a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetyl skilte seg straks ut i form av et hvitt krystallisert bunnfall.

Etter at tilsetningen var avsluttet ble blandingen holdt ennå en time på et isbad og fikk så stå i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble tørket, vasket flere ganger med vannfri eter og så tørket i luften.

En prøve av det rå stoff, rekrystallisert

i isobutylalkohol smelter ved 123°.

Analyse:

Cl beregnet = 11,60 % Cl funnet = 11,71 % c) a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetyl.

Hydrokloridet av a-fenyl- a-kloracetat

av det rå dietylaminetyl hvorav det ble oppnådd 357 g (utbytte = 90,6 %) ble opp-løst i 1000 cm<3> vann. Den vandige oppløs-ning ble gjort alkalisk til en pH-verdi = 9

ved hjelp av en mettet oppløsning av natriumkarbonat og a-fenyl a-kloracetat av dietylaminetyl skilte seg ut i form av en olje som ble ekstrahert suksessivt 4 ganger med 500 cm<3> eter.

De samlede eter-ekstrakter ble tørket på natriumsulfat, eteren fjernet og det rå a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetyl (236 g) ble brukt med en gang i den følg-ende reaksjon. d) a-fenyl- a-tetrahydro - 1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetyl.

Til 56,4 g (0,21 mol/g) a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetyl i 250 cm<3> vannfri benzen ble det satt 34,8 g (0,42 mol/g) tetrahydro- 1, 2, 5, 6-pyridin. Blandingen ble opphetet i 8 timer under tilbakeløp, avkjølet, det utfelte tetrahydropyridin-hydroklorid ble tørket og vasket flere ganger med vannfri benzen.

Filtratet ble forenet med de benzen-holdige vaskevann og benzen fjernet ved destillering på et vannbad (de siste spor under vakuum).

Den olje som ble igjen ble opptatt i 200 cm<3> vann, rørt i noen minutter i en dekanteringsampulle og underkastet tre suksessive ekstraheringer med 200 cm<3> eter hver gang.

De forenede eter-ekstrakter ble tørket på natriumsulfat, eteren fjernet og oljen destillert under sterkt vakuum.

Det ble oppnådd 45,5 g (utbytte = 68,9 %) a-fenyl- a-tetrahydro- 1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetyl som destillerte over ved 167—170° under et trykk av 0,8 mm Hg i form av en lysegul viskos olje. e) Hydrodikloridet av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetyl.

I en oppløsning av 10 g a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetyl i 400 cm<3> vannfri eter ble det le-det inn en strøm av tørr klorvannstoffgass inntil utfellingen sluttet. Hydro-dikloridet ble tørket, vasket to ganger med vannfri eter og tørket i vakuum.

Hydrodikloridet ble renset ved å opp-løse det i minst mulig isopropylalkohol og ved å utfelle det pånytt ved hjelp av et stort volum vannfri eter.

Hydrodikloridet av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetyl er et hvitt stoff som er ytterst hygroskopisk og hvis smeltepunkt ikke lar seg bestemme.

Analyse:

Cl beregnet = 18,25 %

Cl funnet 17,72 %

f) Hydrodibromidet, fremstillet på samme måte har den fordel at det ikke er

hygroskopisk. Det smelter ved 200° C og er oppløselig i vann og etylalkohol, men uopp-løselig i metyletylketon.

Eksempel 2:

Ved å gå frem som angitt i eksempel 1, men erstatte (3-dietylaminetanol med (3-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinetanol og tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridin med piperidin ble det etterhvert oppnådd: a) Hydroklorid av a-fenyl- a-kloracetat av [3-tetrahydro-l, 2, 5, 6-pyridinetyl

(utbytte 63,3 %) et oljeaktig stoff.

b) den tilsvarende fri base,

c) a-fenyl- a-piperidinacetat av (3-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinetyl (utbytte 61,4 %), en lysegul viskos olje som destillerte over ved 180—182° under et trykk av 0,5 mm Hg. d) Hydrodikloridet av basen (c) som, rekrystallisert i en blanding av metyletylketon og etanol (2:1) dannet et hvitt stoff, krystallisert, ikke hygroskopisk og meget oppløselig i vann og smelter ved 225—226°.

Analyse:

Cl beregnet = 17,70 %

Cl funnet = 17,70 %

Ved å gå frem slik som angitt i eksempel 1 er det fremstillet: (A) Hydroklorider av a-fenyl- a-klor-acetater av, (B) Forbindelser som svarer til formelen og deres hydroklorider.

Eksempel 3: a) Hydrokloridet av a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetoksyetyl..

Til en oppløsning av 15,2 g (0,08 mol/g) a-fenyl- a-kloroeddikksyreklorid i 100 cm<3 >vannfri eter avkjølt på isbad, ble det langsomt og under stadig omrøring satt 12,9 g (0,08 mol/g) dietylaminetoksyetanol i 100 cm<3> vannfri eter (tilsetningstid: 30 minutter).

Hydroklorid av a-fenyl- a-kloracetatet av det rå dietylaminetoksyetyl ble oppløst i pastaform.

Etter avsluttet tilsetning ble blandingen holdt i ytterligere 2 timer på et isbad under omrøring, og fikk så stå i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Eteren ble de-kantert. b) ( a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetoksyetyl.

Hydroklorid av a-fenyl- a-kloracetatet av det rå dietylaminetoksyetyl ble oppløst i minst mulig vann. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk til en pH-verdi = 9 med et mettet oppløsning av natriumkarbonat og a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetoksyetyl skilte seg ut i form av en olje som ble ekstrahert fire ganger med 100 cm<3> eter.

De forenede eterekstrakter ble tørket på natriumsulfat, eteren fjernet og det rå a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetoksyetyl (22,1 g, utbytte 88 %) brukt med en gang i følgende reaksjon. c) a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminoetoksyetyl.

Til 22,1 g (0,071 mol/g) a-fenyl- a-kloracetat av dietylaminetoksyetyl oppløst i 150 cm<3> vannfri benzen ble det satt 11,8 g (0,142 mol/g) tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridin. Blandingen ble oppvarmet i 8 timer under tilbakeløp, avkjølet, det utfelte tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinhydroklorid ble fjernet og vasket flere ganger med vannfri benzen.

Filtratet ble forenet med de benzen-holdige vaskevann og benzenen fjernet ved destillering på et vannbad (de siste spor under vakuum).

Den gjenværende olje ble optatt i 50 cm<3> vann, etter omrøring i noen få minutter i en dekanteringsampulle ble det utført tre suksessive ekstraheringer, hver gang med 120 cm<3> eter.

De forenede eterekstrakter ble tørket på natriumsulfat, eteren fjernet og oljen rektifisert 2 ganger under sterk vakuum.

Det ble tilslutt oppnådd 10,7 g (utbytte 42 %) a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl som destillerte over ved 189—191° ved et trykk av 0,3 mm Hg i form av en lysegul viskos olje. d) Hydrodikloridet av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl.

Til en oppløsning av 5,4 g a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl i 100 cm<3> vannfri eter ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av klorvannstoffsyre i vannfri eter inntil utfellingen sluttet. Hydrodikloridet ble tør-ket, vasket flere ganger med vannfri eter og tørket i vakuum.

Hydrodikloridet av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl, rekrystallisert i vannfri aceton har form av et hvitt krystallisert stoff, oppløselig i vann og i alkohol, men uoppløselig i etylacetat og metyletylketon og hygroskopisk. Det smelter ved 161°.

Analyse:

Cl beregnet = 16,39 %

Cl funnet =16,04%

e) Dijodmetylat av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl.

Til en oppløsning av 3,6 g (0,01 mol/g)

a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl i 15 cm<3> vannfri aceton ble det satt 2,9 g (0,02 mol/g) metyljodid. Blandingen fikk stå i tre — 3 dager ved omgivelsestemperatur, det utfelte jodmetylat tørket, vasket med vannfri aceton og tørket i vakuum.

Der ble tilslutt oppnådd 5,5 g (utbytte 84,6 %) dijodmetylat av a-fenyl- a-tetrahydro-1, 2, 5, 6-pyridinacetat av dietylaminetoksyetyl, som rekrystalliserte i absolutt alkohol har form av en krystallisert hvit forbindelse, oppløselig i vann og ikke hygroskopisk. Det smelter ved 167°.

Analyse:

I beregnet = 39,44

I funnet = 39,54

Ved å gå frem slik som i eksempel 3

ble det likeledes fremstilt:

(A) Hydroklorider av a-fenyl- a-klor-acetatér av

Piperidinetoksyetanol kan fremstilles på følgende måte: En blanding av 50 g (0,3 mol/g) (klor-2'-etoksy)-2-etylacetat fremstilt som angitt av Blicke og Biel, Jour-nal of the American Chemical Society, 76

(1954), s. 3164 76,5 g (0,9 mol/g) piperidin og 75 cm<3> absolutt alkohol ble oppvarmet i et forseglet rør til 120—125° i 18 timer. Alkoholen ble fjernet på et vannbad (de siste spor i vakuum). Resten ble opptatt i 30 cm<3 >vann og så gjort alkalisk med 40 cm<3> 40 % natronlut. Etter omrøring i noen minutter i en dekanteringsampulle ble den utskilte olje ekstrahert 4 ganger med 100 cm<3> eter.

De forenede eter-ekstrakter ble tørket på natrium-sulfat, eteren fjernet og den gjenværende olje rektifisert i vakuum.

Det ble tilslutt oppnådd 39,5 g (utbytte 76 %) piperidinetoksyetanol i form av en fargeløs væske som destillerte over ved 105—106° ved et trykk på 3 mm Hg.

Hydrokloridet av denne forbindelse, rekrystallisert i aceton, har form av en hvit, krystallisert forbindelse, som er lett hygroskopisk og vannoppløselig. Det smelter ved 120°.

Analyse:

Cl beregnet = 16,94 %

Cl funnet = 16,94 %

Morfolinetoksyetanol fremstilt på ana-log måte med et utbytte på 69,7 % er en fargeløs væske som destillerer over ved 106—108° ved 3 mm Hg.

Dens hydroklorid, rekrystallisert i isopropylalkohol har form av en krystallisert hvit forbindelse som er oppløselig i vann. Det smelter ved 157°.

Analyse:

Cl beregnet = 16,78 %

Cl funnet = 16,65 %

(B) Forbindelser svarende til formelen:

CsHo

I

R-CH-COO-CH2-CH2-0-CH2-CH2-R' deres diklorhydrater og deres dijodmety-later.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme tobasiske fenyleddiksyreestere med den alminnelige formel eller vannoppløselige salter eller kvaternære ammoniumforbindelser herav, i hvilken formel n er 1 eller 2, R, betegner et hydrogenatom, betegner en di etylamin-, piperidin-, eller morfolingruppe samt når n = 1 også en 1, 2, 5, 6-tetrahy-dropyridingruppe eller R, og R2 kan i det tilfelle, hvor n = 1, sammen danne en trimetylenkjede, som forener CH og N, i hvilket tilfelle R3 betegner en etylengruppe, og R betyr en 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridin- eller piperidin — samt for n = 1, også en pyrro-lidin-, morfolin-, 3- eller 4-metylpiperidin-gruppe, idet dog R for n = 1 ikke kan bety en piperidingruppe når betyi en dietylamin- eller piperidin-gruppe, karakterisert ved at halogenforbindelser med den alminnelige formel hvor n, R,, R2 og R3 har samme betydninger som ovenfor, og hal betegner halogen-atom, fortrinnsvis et kloratom kondenseres i nærvær av et hydrogenhalogenidbindende middel med en sekundær amin med formelen hvor R har samme betydning som ovenfor, og at de basiske estere som derved oppnås eventuelt overføres til salter, fortrinnsvis dihydrogenklorider, eller kvaternære ammoniumforbindelser, fortrinnsvis dijod-metylater.

2. Fremgangsmåte som angitt i påstand 1, karakterisert ved at kondenseringen ut-føres i et vannfritt organisk oppløsnings-middel, fortrinnsvis i benzen ved tilbake-kj ølingstemperatur.