NO152558B

NO152558B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive 1-benzyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridinderivater

Info

Publication number: NO152558B
Application number: NO791237A
Authority: NO
Inventors: Stuart Dennett Mills
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-04-12
Filing date: 1979-04-11
Publication date: 1985-07-08
Also published as: EP0004727B1; CA1118778A; IL57249A0; ES484111A1; NO152558C; EP0004727A2; AU4581779A; GR68387B; PT69489A; DE2960612D1; US4645771A; NO791237L; PH14565A; FI791189A; ZW7179A1; AT371443B; NZ190092A; HU178589B; IL57249A; EP0004727A3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye pyridin-derivater, og mer spesielt angår den fremstilling av nye 1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater som hemmer aggregering av blodplater.

Det er kjent at forskjellige N-benzyl-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[3,2-c]pyridin- og N-benzyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro-[3,2-c]pyridin-derivater har anti-inflammatoriske og blodplate-aggregerings-hemmende egenskaper (M. Podesta et al., European J. Medicinal Chemistry, Chimica Therapeutica, 1974, ^9, 487-490).

Vi har nå oppdaget at visse nye 1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-derivater med den nedenfor angitte formel I også har egenskaper som hemmer aggregering av blodplater, og dette danner grunnlag for foreliggende oppfinnelse. En beslektet forbindelse, 1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin, er kjent som et kjemisk mellomprodukt (Petrow og Stephenson, J. Pharm. Pharmacol., 1962,

JL4, 306-313). I tillegg faller 1-(alkyl- eller halogenbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner innenfor rammen av de omfattende kravene i vesttysk off.skrift 2.101.998 (som angår kjemiske mellomprodukter), men de er ikke spesielt beskrevet der.

Alle de nedenfor angitte forbindelsene med formel I antas å være nye, og er ikke nærliggende i forhold til hva som tidligere er kjent på området.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles et 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-derivat med formelen:

hvor

R"*" er hydrogen eller et (1-4C)-alkylradikal;

en av gruppene R"*",R"^, R , R^ og R^ er halogen, et (1-4C)-alkyl-, (1-4C)-alkoksy-, hydroksy-, nitro-, cyano-, karbamoyl-, karboksyl-, [(1-4C)-alkoksy]karbonyl-, hydroksymetyl-, amino-, (1-4C)-alkanoylamino-, (1-4C)-alkylsulfonamido-, [ (1-4C)-alkoksy]-karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy- eller et benzoyloksy-radikal, en annen av gruppene R2, R^, R^, R^ og R er hydrogen, halogen, et hydroksy-, nitro-, (1-4C)-alkyl- eller (1-4C)-alkoksy-radikal, og de resterende gruppene R , R , R , R^ og R^ er hydrogen;

men benzenringen A må ikke være et 2-klor-, 3-klor-, 4-klor, eller 4-metyl-fenyl-radikal når R er hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav;

eller, når en av gruppene R2, R"^, R^, R5 eller R6 er et karboksyradikal, et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt derav.

2 3 4 5

Særlige betydninger for radikalene R , R , R , R og R^ som er substituenter på benzenringen A, kan f.eks. være: for halogen, et fluor-, klor- eller bromradikal;

for (1-4C)-alkyl, et metyl- eller etyl-radikal;

for (1-4C)-alkoksy, et metoksy- eller etoksyradikal;

for [(1-4C)-alkoksy]-karbonyl, et metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylradikal;

for (1-4C)-alkanoylamino, et acetamidoradikal;

for (1-4C)-alkylsulfonamido, et metyl-sulfonamidoradikal;

for [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy, et metoksykarbonyloksy-

eller etoksykarbonyloksy-radikal;

for (1-4C)-alkanoyloksy, et acetoksyradikal; og for eventuelt substituert benzoyloksy, et benzoyloksy-, klor-, benzoyloksy- eller metylbenzoyloksy-radikal.

En særlig betydning for R^ når den er (1-4C)-alkyl,

er f.eks. metyl.

En foretrukket betydning for R"*" er hydrogen.

2 3

Særlige kombinasjoner av substituentene R , R ,

R , R og R som er av interesse, er de som gir følgende betydninger for benzenringen A: 2-fluor-, 2-klor-, 2-brom-, 2-metyl-, 2- metoksy-, 2-nitro-, 2-cyano- eller 2-karboksamido-fenyl; 3- metyl- eller 3-metoksy-fenyl; 4-fluor-, 4-klor-, 4-brom-, 4- metyl-, 4-metoksy-, 4-hydroksy-, 4-nitro-, 4-cyano-, 4-karboksamido-, 4-karboksy-, 4-metoksykarbonyl-, 4-hydroksymetylen-, 4-amino-, 4-acetamido-, 4-metylsulfonamido-, 4-etoksykarbonyloksy-, 4-acetoksy- eller 4-benzoyloksy-fenyl; 2-fluor-4-klor-, 2-klor-4-fluor-, 2-klor-4-brom-, 2,4-difluor-, 2,4-diklor-, 2- klor-4-nitro-, 2-klor-4-hydroksy- eller 2-metyl-4-hydroksy-fenyl; 2,3-diklor- eller 2-hydroksy-3-klor-fenyl; 2,5-dihydroksy-, 2,5-dimetyl- eller 2,5-diklor-fenyl; 2,6-dihydroksy-, 2,6-difluor-eller 2,6-diklor-fenyl; 3,4-diklor-, 3,4-dibrom-, 3,4-dihydroksy-, 3- klor-4-brom-, 3-brom-4-klor-, 3-klor-4-metyl-, 3-metyl-4-klor-, 3-hydroksy-4-klor-, 3-klor-4-hydroksy-, 3-metyl-4-hydroksy- eller 3-metoksy-4-hydroksy-fenyl; eller 3,5-diklorfenyl.

Særlige grupper av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som er av spesiell interesse omfattes av de forbindelser med.formel I hvor: (i) R<2> er hydrogen,. halogen eller (1-4C)-alkyl, R<4> er halogen, hydroksy eller (1-4C)alkylsulfonamido og R <3> , R <5> og R<6 >er hydrogen; (ii) R 3 er halogen, (1-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy eller hydroksy, R4 er halogen eller hydroksy, og R2, R^ og R^ er hydrogen; eller (iii) R"^ og R^ er like eller forskjellige, og er halogen,

2 4 6

og R , R og R er hydrogen;

i hver av gruppene er R^" hydrogen eller metyl,

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Ytterligere grupper forbindelser fremstilt i henhold

til oppfinnelsen som er spesielt foretrukne, omfattes av de forbindelser med formel I hvor R2, R^, R4, R^ og R** har de ovenfor i gruppene (i)-(iii) angitte betydninger, og R^ i tillegg er hydrogen, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.

Særlige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen

er angitt i de følgende eksempler, men de som er av spesiell interesse er de følgende: 1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(3,5-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(3,4-dihydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(4-metylsulfonamidobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(2-klor-4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(4-hydroksy-3-metylbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 1-(4-klor-3-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin;

og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.

Særlige farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter

av forbindelsene med formel I er f.eks. salter med uorganiske syrer, f.eks. hydrogenklorid-, hydrogenbromid-, sulfat- eller fosfat-saltene, eller salter med organiske syrer som gir et farmasøytisk akseptabelt anion, f.eks. tartrat-, citrat-, laktat-fumarat-, toluen-p-sulfonat- eller oksalat-saltene.

Særlige farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter

av forbindelsene med formel I hvor R2, R3, R4, R^ eller R^

er karboksy, er f.eks. salter med uorganiske baser, f.eks. natrium-, kalium, aluminium-, kalsium- eller magnesiumsalter.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles i

henhold til oppfinnelsen ved fremgangsmåtene angitt i det følgende, hvor R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har de ovenfor angitte betydninger:

(a) For fremstilling av forbindelser med formel

I hvor R<2>, R<3>, R<4>, R<5> og R<6> er forskjellig fra [(1-4C)-alkoksy]-karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy eller benzoyloksy, omsettes et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formelen: med et benzylhalogenid med formelen:

hvor Hal er klor, brom eller jod, og R2, R3, R4, R^ og R^ er forskjellig fra hydroksy.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i nærvær av en

base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat,

f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd eller -karbonat. Alternativt kan et overskudd av tetrahydropyridinet med

formel II anvendes. Omsetningen utføres fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks.

en (1-4C)-alkanol så som etanol eller propan-2-ol, ved en temperatur i området fra f.eks. 20 til 120°C.

Det nødvendige utgangsmateriale kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent på området.

Det vil forstås at når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, R^ eller R^ er hydroksy, er det nødvendig å anvende et benzylhalogenid med formel III hvor den tilsvarende substituent på benzenringen A er [(1-4C)-alkoksy]-karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy eller benzoyloksy,

eftersom hydroksybenzylhalogenider er meget ustabile,

og det vil videre forstås at hydrolyse av et slikt acyloksyradikal vil finne sted ved fremgangsmåte (a), slik at den isolerte forbindelsen er den hvor benzenringen A har en hydroksy-substituent. En slik fremgangsmåte er illustrert i eksempel 8 i det følgende.

(b) For fremstilling av en forbindelse med formel I

hvor ingen av gruppene R2, R3, R4, R^ og R^ er [(1-4C)-alkoksy]-karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy eller benzoyloksy, reduseres et kvartært salt med formelen:

hvor X er et anion, f.eks. klorid, bromid eller jodid,

med et passende reduksjonsmiddel.

Et egnet reduksjonsmiddel er f.eks. et uorganisk hydrid-reduksjonsmiddel, f.eks. natrium- eller kalium-borhydrid, natrium- eller litium-cyanoborhydrid, aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid. Fremgangsmåten utføres hensiktsmessig i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran når aluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel, eller f.eks. en C^_^-alkanol, f.eks. etanol, når et borhydrid eller cyanoborhydrid anvendes som reduksjonsmiddel. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur, f.eks.

ved 15-35°C, når et uorganisk hydrid-reduksjonsmiddel anvendes.

Alternativt kan et egnet reduksjonsmiddel f.eks.

være en blanding av vannfritt natriumformiat i maursyre, og i dette tilfelle kan overskudd av maursyre anvendes som fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, og prosessen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området f.eks. 100-160°C.

Dette reduksjonsmiddel er spesielt nyttig når benzenringen A har en substituent som kan reduseres av et uorganisk hydrid-reduks jonsmiddel , f.eks. [ (1-4C)-alkoksy]karbonyl eller karboksy.

Det nødvendige utgangsmateriale med formel IV kan erholdes ved omsetning av pyridin eller 2-[ (1-4C)-alkyl]pyridin med et benzylhalogenid med formel III, hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. 50-120°C, og eventuelt i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. toluen, xylen, dioksan, acetonitril eller tetrahydrofuran. Når det ønskes et kvartært salt med formel IV hvor X ikke er et halogenid-anion, kan dette oppnås ved konvensjonell anionebytting fra det tilsvarende kvartære halogenidsalt.

De kvartære salter med formel IV fremstilles og

anvendes hensiktsmessig in situ.

Det vil forstås at når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, R^ eller R^ er hydroksy, er det nødvendig å anvende kvartære salter med formel IV hvor den tilsvarende substituent på benzenringen A er [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy eller benzoyloksy, av de samme grunner som angitt under fremgangsmåte (a).

(c) For fremstilling av en forbindelse med formel

I hvor R2, R3, R4, R5 eller R<6> er hydrogen, halogen, (1-4C)-alkyl, (1-4C)-alkoksy, hydroksy, hydroksymetyl eller amino, reduseres et amid med formelen:

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, eller er nitro-, karboksy- eller [(1-4C)-alkoksy]karbonyl-radikaler, med et kompleks aluminiumhydrid.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, di-n-butyleter eller 1,2-dimetoksyetan, og et særlig egnet kompleks aluminiumhydrid er f.eks. litium-aluminiumhydrid. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur, f.eks. ved 15-35°C.

Utgangsmaterialet med formel V kan erholdes på tilsvarende måte under anvendelse av lignende betingelser som de som er beskrevet under alternativ (a) for fremstilling av forbindelser med formel I, bortsett fra at et inert oppløsnings-eller fortynningsmiddel er nødvendig, f.eks. n-butylacetat, toluen, tetrahydrofuran, pyridin, kloroform eller metylendiklorid, og det anvendes .et benzoylhalogenid med formelen:

hvor Hal er et klor- eller bromatom og R2, R3, R<4>, R~* og R^ har de umiddelbart ovenfor angitte betydninger.

Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R 2, R , R , R eller R er et aminoradikal, anvendes det tilsvarende nitrobenzoylhalogenid med formel VI, eftersom omsetning av forbindelsen med formel V som oppnås ved omsetningen med tetrahydropyridinet med formel II i alternativ (d), resulterer i samtidig reduksjon av nitro-radikalet til et amino-radikal.

På samme måte, når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, R^ eller R er et hydroksymetylen-radikal, kan det anvendes et amid med formel V hvor ring A

har en karboksy- eller (1-4C)-alkoksykarbonyl-substituent, eftersom disse radikaler reduseres til hydroksymetylenradikaler av komplekse aluminiumhalogenider. De nødvendige karboksy-amider med formel V kan erholdes ved hydrolyse av de tilsvarende [(1-4C)-alkoksy]karbonylamider, f.eks. under anvendelse av

de betingelser som er beskrevet for det følgende fremgangsmåtealternativ (f).

(d) Et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel II omsettes med et aldehyd med formelen:

i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel.

Et egnet reduksjonsmiddel er et som ikke påvirker substituentene som er tilstede på benzenringen A i aldehydet med formel VII. F.eks. kan det anvendes et uorganisk hydrid, så som natrium- eller kalium-borhydrid eller litium- eller natrium-cyanoborhydrid. Omsetningen utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området f.eks. 15-30°C, og i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol eller propan-2-ol.

Aldehydet med formel VII kan erholdes ved standard fremgangsmåter innen den organiske kjemi.

Fremgangsmåte (d) er en. type som er kjent som reduktiv aminering, og kan således helt eller delvis foregå via et mellomprodukt med formelen:

som dannes in situ, og som så reduseres. Det skal forstås at oppfinnelsen også omfatter den separate reduksjonen av mellomproduktet med formel Vila som f.eks. utføres ved omsetning av 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel II med et aldehyd med formel VII i fravær av et reduksjonsmiddel.

(e) For fremstilling av en forbindelse

hvor R2, R3, R4, R^ eller R^ er karboksy eller karbamoyl, hydrolyseres et nitril med formelen:

hvor benzenringen B eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy, benzoyloksy, nitro, (1-4C)-alkyl eller (1-4C)-alkoksy.

Det vil forstås at avhengig av hydrolysebetingelsene, kan cyanogruppen i nitrilet med formel VIII omdannes til en karbamoyl- eller karboksylgruppe eller en blanding av disse som kan separeres ved konvensjonelle metoder. Det vil også forstås at en eventuell acyloksygruppe så som en (1-4C)-alkanoyl-oksy-gruppe på benzenringen B i nitrilet med formel VIII vil bli omdannet til et hydroksyradikal under fremgangsmåtealternativ (e).

Egnede hydrolysebetingelser er f.eks. når en

vandig mineralsyre, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, anvendes ved temperaturer i området f.eks. 20-100°C, hensiktsmessig i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel,

så som etanol, propan-2-ol eller eddiksyre. Dannelse av karboksyl-syren med formel I istedenfor karboksamidet favoriseres ved langvarig omsetning ved forhøyet temperatur som illustrert i de følgende eksempler 17 og 27.

Alternativt er f.eks. egnede hydrolysebetingelser

når det anvendes et våndig alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium-eller kaliumhydroksyd ved temperaturer i området f.eks. 20-100°C, hensiktsmessig i nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som etanol, propan-2-ol eller etylenglykol. Også her favoriseres dannelse av en karboksylsyre (opprinnelig som alkalimetallsaltet) istedenfor karboksamidet ved langvarig hydrolyse ved forhøyet temperatur, f.eks. ved tilbakeløps-temperåtur.

(f) For fremstilling av en forbindelse med formel I

2 3 4 5 6

hvor R , R , R , R eller R er et hydroksy- eller amino-

radikal, hydrolyseres en forbindelse med formelen:

hvor benzenringen B eventuelt bærer en halogen-, hydroksy-, [(1-4C)-alkoksyJkarbonyloksy-, (1-4C)alkanoyloksy-, benzoyloksy-, nitro-, (1-4C)alkyl- eller (1-4C)-alkoksygruppe, og Y er [(l-4C)-alkoksy]karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy, benzoyloksy, (1-4C)-alkanoylamino eller (1-4C)-alkylsulfon-amido.

Egnede hydrolysebetingelser er f.eks. anvendelse av

en vandig mineralsyre eller et vandig alkalimetallhydroksyd, under betingelser som generelt tilsvarer de som er angitt ovenfor for hydrolyse av nitrilene under fremgangsmåtealternativ (e). Generelt er det imidlertid nødvendig med mildere betingelser for hydrolyse av acyloksyradikalene enn for hydrolyse av acylamino-radikalene. Således hydrolyseres f.eks. 1-(4-benzoyloksybenzyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridin (IX, R<1> = H, Y = 4-PhCO.O) av vandig etanolisk natriumhydroksyd ved 20-25°C, mens hydrolyse av 1-(4-acetamidobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (IX, R<1> = H,

Y = 4-AcNH) krever anvendelse av vandig, etanolisk kaliumhydroksyd i flere timer ved tilbakeløpstemperatur (se eksempel 26 resp. 2 3

i det følgende).

Det vil forstås at når en acyloksygruppe, så som

et (1-4C)-alkanoyloksyradikal er til stede på benzenringen B

i forbindelsen med formel IX, vil dette omdannes til et hydroksyradikal ved fremgangsmåtealternativ (f).

(g) For fremstilling av en forbindelse med formel I

hvor R<2>, R<3>, R<4>, R5 eller R6 ér et hydroksymetylradikal,

reduseres en forbindelse med formelen:

hvor benzenringen C eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, (1-4C)-alkyl eller (1-4C>-alkoksy, og Z er karboksy eller [(1-4C)-alkoksy]karbonyl, med et kompleks aluminiumhydrid.

Et egnet komplekst aluminiumhydrid er f.eks. litium-aluminiumhydrid, og egnede reaksjonsbetingelser er f.eks. de som er angitt for det ovenstående fremgangsmåtealternativ (c).

Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, R5 eller R<6> er [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy, (1-4C)-alkanoyloksy eller benzoyloksy, acyleres derefter den 2 3 4 5 tilsvarende forbindelse med formel I hvor R , R , R , R eller er et hydroksyradikal ved en konvensjonell, kjent fremgangsmåte, f.eks. ved omsetning med henholdsvis det tilsvarende [(1-4C) alkoksy ]karbonyl-, (1--4C)-alkanoyl- eller benzoylhalogenid, så som kloridet, som illustrert i eksempel 22 og 61 i det følgende. Alternativt kan det tilsvarende syreanhydrid anvendes som illustrert i det følgende eksempel 9. Når eri forbindelse med formel I hvor benzenringen Å har to hydroksy-substituenter, acyleres, kan ett eller begge hydroksyradikaler acyleres, avhengig av mengden av det anvendte acyleringsmiddel.

Når det ønskes en forbindelse med formel I hvor

R , R , R , R eller R er [(1-4C)-alkoksy]-karbonyl, forestres

2 3 4 5

den tilsvarende karboksylsyre med formel I hvor R , R , R , R

eller R^ er karboksy ved en konvensjonell, kjent fremgangsmåte, f.eks. ved omsetning med en egnet (1-4C)-alkanol i nærvær av en syre, så saltsyre, som illustrert i eksempel 15 nedenfor.

Når det ønskes et farmasøytisk akseptabelt base-

2 3 4 5 addisjonssalt av forbindelsen med formel I hvor R , R , R , R eller R er karboksy, omsettes en slik forbindelse med formel I

med en egnet base under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, og når det ønskes et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt, omsettes forbindelsen med formel I med en egnet syre under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, som illustrert i de følgende eksempler.

De nye forbindelsene isoleres og anvendes fortrinnsvis

i form av sine syreaddisjonssalter.

Som angitt ovenfor har forbindelsene med formel I egenskaper som hemmer aggregering av blodplater. Disse egenskapene kan demonstreres in vivo under anvendelse av standardtester på dyr i laboratorier, f.eks. ved den følgende test på kaniner.

Ved denne test blir det tatt blodprøver ved en

standard åpen-strøm teknikk fra den sentrale øre-arterien til kaniner. Blodprøvene opptas i en 3,8% vekt/volum oppløsning av trinatriumcitrat som anti-koaguleringsmiddel, og sentrifugeres derefter først ved 150 g, og så ved 1000 g, for fremstilling av blodplaterike og blodplatefattige plasmafraksjoner, som anvendes for kalibrering av et instrument for måling av lys-transmisjon, og således graden av blodplate-aggregering. Graden av blodplate-aggregering som følger tilsetning av adenosin-5<1->difosfat (ADP) (sluttkonsentrasjon 0,5, 1,0, 2,0, 4,0 eller 8,0 uM) til den blodplaterike plasmafraksjonen bestemmes, og verdien for maksimum aggregering for hver konsentrasjon av ADP nedskrives. Kaninene blir derefter gitt forsøksforbindelsen oralt, og

det tas arterieblodprøver ved forskjellige intervaller efter administreringen. En blodplaterik plasmafraksjon fremstilles og ADP tilsettes som angitt ovenfor, og graden av aggregering bestemmes ved måling av lystransmisjonen i prøven. Denne verdi sammenlignes med den som ble funnet for den samme kaninen før administrering av forsøksforbindelsen, slik at man får et mål for graden av hemning av ADP-fremkalt blodplateaggregering.

Som eksempel kan det angis at forbindelsen 1-(4-metylbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin viste 62% hemning av ADP-fremkalt blodplateaggregering 2 timer efter oral administrering av forbindelsen (som hydrokloridet) i en mengde på 100 mg/kg.

Generelt oppviser forbindelsene med formel I

betydelig hemning av blodplateaggregering ved den ovenfor angitte test, i orale doser på 100 mg/kg eller mindre, uteri tegn på åpenbar toksisitet ved den virksomme dose.

Forbindelser som hemmer aggregering av blodplater, f.eks. acetylsalicylsyre og tiklopidin, er blitt anvendt ved behandling eller forebyggende behandling av trombose eller tilstoppende karsykdommer, og det antas at de nye forbindelsene vil bli anvendt på lignende måte og på samme kliniske indikasjoner.

Når den skal anvendes til å hemme aggregering av blodplater hos varmblodige dyr, innbefattet mennesker, kan en forbindelse med formel I administreres i en oral daglig dose i området 1-30 mg/kg, fortrinnsvis i området 1-10 mg/kg, eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabélt salt. For mennesker svarer dette til en dose på 0,07-2,1 g resp. 0,07-0,7 g, eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk akseptabelt salt.

Forbindelsene med formel I administreres fortrinnsvis

i form av et farmasøytisk preparat. Det farmasøytiske preparatet kan inneholde en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som angitt ovenfor, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer. Et slikt preparat er hensiktsmessig i en form som er egnet for oral administrering, f.eks. i form av tabletter, kapsler,

vandige eller.oljeaktige suspensjoner, siruper eller eliksirer. Alternativt kan det være i en form som er egnet for parenteral administrering ved infusjon eller injeksjon, f.eks., i form av en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon, eller i en form som er egnet for rektal administrering, f.eks. en stikkpille.

Slike preparater kan erholdes ved vanlige fremgangsmåter og ved anvendelse av vanlige eksipienser. Et preparat for oral administrering inneholder fortrinnsvis 5-500 mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdose, et preparat for parenteral administrering 0,5-20 mg/ml av den aktive bestanddel, og et preparat for rektal administrering 50-500 mg av den aktive bestanddel.

Et preparat inneholdende de nye forbindelsene kan

også inneholde ett eller flere midler som har en gunstig virkning på trombose eller tilstoppende karsykdommer, eller beslektede tilstander, så -som f.eks. clofibrat, sulfinpyrazon, dipyridamol og metyl-4-(aminoacetyl)-fenoksyacetat (eller et salt derav).

Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler

hvor (i) utbytter er angitt som eksempler, og skal ikke oppfattes som det maksimalt oppnåelige; (ii) inndampninger utføres i vakuum til tørrhet hvor mulig, under anvendelse av en rotasjons-inndamper; og (iii) smeltepunkter ble bestemt i forseglede glass-kapillarrør: Eksemplene 2 og 32 faller ikke inn under foreliggende fremgangsmåte.

Eksempel 1

1,2,3,6-tetrahydropyridin (5,0 g) ble satt til en blanding av 2-cyanobenzylbromid (11,8 g) og kaliumkarbonat

(9,16 g) i etanol (80 ml). Den erholdte blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer, avkjølt og inndampet. Vann (120 ml) ble satt til residuet, og den erholdte, oljeaktige blanding ble ekstrahert med eter (3 x 50 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret (MgSO^) og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i toluen (20 ml) for å gi en oppløsning som ble behandlet med et lite overskudd av metanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble inndampet, og det gjenværende faste residuum

ble utgnidd med aceton, oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av etanol og etylacetat for å gi 1-(2-cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid som farveløse nåler (7,1 g), sm.p. 219-221°C.

Eksempler 2- 6

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende det passende substituerte benzylklorid eller -bromid med formel III, får man de følgende forbindelser med formel I i utbytter på 60-80% som sine hydrokloridsalter:

Eksempel 7

En blanding av 4-hydroksybenzaldehyd (6,1 g) og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,3 g) i metanol (70 ml) ble regulert til pH 7 ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Natrium-cyanoborhydrid (3,15 g) ble derefter satt porsjonsvis til den omrørte oppløsning ved 25°C. Blandingen ble omrørt ved 20-25°C i 4 dager, inndampet, og vann (100 ml) ble satt til det resulterende residuum. Den erholdte blanding ble regulert til pH 2 med fortynnet saltsyre og ekstrahert med eter (2 x 50 ml). Ekstraktene ble kastet. Den vandige fase ble fraskilt og regulert til pH 9 med 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning for å gi urenset 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i aceton (100 ml), og oppløsningen ble surgjort til pH 2 med eterisk hydrogenklorid for å gi 1-(4-hydroksybenzyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (6,7 g), sm.p. 234-236°C (efter omkrystallisering fra metanol/etylacetat).

Eksempel 8

N-bromsuccinimid (60,0 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 40 minutter til en oppløsning av 4-acetoksytoluen (50,0 g)

og 2,2<1->azpbis-(2-metylpropionitril) (10 mg) i karbontetraklorid (300 ml) oppvarmet under tilbakeløp og belyst med en høy-energi wolframlampe (275 watt). Oppvarmning og belysning ble fortsatt 80 minutter efter at tilsetningen var fullført. Blandingen ble derefter avkjølt og filtrert. Det faste residuum ble vasket med karbontetraklorid (100 ml) og de samlede filtrat og vaskevæsker ble inndampet for å gi 4-acetoksybenzylbromid som et sirupsaktig fast stoff som ble oppløst, uten ytterligere rensning, i etanol (300 ml). 1,2,3,6-tetrahydropyridin (83,0 g)

ble derefter satt til oppløsningen i løpet av 10 minutter.

Den påfølgende blanding fikk stå ved 20-25°C i 16 timer, og

ble derefter inndampet. Vann (300 ml) ble satt til det erholdte residuum, og den påfølgende blanding ble surgjort til pH 2 med fortynnet saltsyre og derefter ekstrahert med eter (2 x 100 ml)

og ekstraktene kastet. Den vandige fase ble gjort basisk til pH 9 (natriumhydroksyoppløsning) og ekstrahert med eter (3 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 ml),

tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble oppløst i aceton (200 ml), den erholdte oppløsning ble filtrert, og filtratet surgjort til pH 2 med eterisk hydrogenklorid. Man fikk således 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid som ble omkrystallisert fra metanol/etylacetat for å gi et rent materiale (34,6 g), sm.p. 234-236°C.

Eksempel 9

En blanding av 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (1,0 g), pyridin (7 ml) og eddiksyre-

anhydrid (7 ml) ble holdt ved 20-25°C i 17 timer. Det faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet og vasket med eter (50 ml)

for å gi 1-(4-acetoksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (1,1 g), sm.p. 220-22°C.

Eksempel 10

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7, men ved å gå ut fra 2-hydroksybenzaldehyd (6,1 g) og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,3 g), fikk man 1-(2-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som den frie base (3,4 g) (ved å gjøre den sure og ekstraherte vandige reaksjonsblanding basisk), som en olje med k.p. 100°C (0,15 mm Hg) l mikroanalyse for C^H^NO krever: C 76,2, H 7,9, N 7,4%;

funnet: C 76,5, H 8,2, N 7,5%.

NMR: (100 MHz i d^DMSO med TMS som indre standard]:

6 ppm 3,6 (2H, s), 4,72 (2H, q), 6,32 (1H, d), 6,55 (2H, d).

Eksempel 11

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7, men ved å gå ut fra 3,4-diacetoksy-benzaldehyd (18,6 g) og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (13,9 g) i metanol (150 ml), fikk man 1-(3,4-dihydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som en fri base (0,45 g), sm.p. > 300°C; mikroanalyse, c12Hi5N02'0'25 H2° krever c 68' 7> H 7>4' N 6,7%,

funnet C 68,7, H 6,6, N 6,6%

NMR: dg-DMSO, 60 MHz: 6 ppm 3,8 (2H, s), 5,75 (2H, m), 6,55 (3H, m) ved å gjøre den surgjorte og eter-ekstraherte vandige reaksjonsblanding basisk, fulgt av ekstraksjon med metylenklorid, inn-dampning av de tørrede ekstrakter og omkrystallisering av residuet fra metanol/aceton.

Eksempel 12

En oppløsning av 1-(3-klor-4-hydroksybenzoyl)-1,2,3,6 - tetrahydropyridin (13,6 g) i varm, tørr tetrahydrofuran (300 ml) ble satt langsomt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (5,44 g) i tørr tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer og derefter avkjølt. Vann (5,5 ml), 15% vekt/volum vandig natriumhydroksydoppløsning (5,5 ml) og vann (15 ml) ble tilsatt suksessivt, og blandingen

ble omrørt i 1 time og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet og vann (100 ml) satt til residuet. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og avkjølt til 5°C. Det krystallinske bunnfall som ble dannet, ble fraskilt, vasket med vann (20 ml) og derefter med aceton (20 ml) og omkrystallisert fra metanol-aceton for å gi 1-(3-klor-4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (6,6 g), sm.p. 225-231°C.

Utgangsmaterialet ble erholdt som følger: 3-klor-4-hydroksybenzoesyre-hemihydrat (14,5 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time med tionylklorid (80 ml). Blandingen ble derefter inndampet, residuet oppløst i eter, og

den påfølgende oppløsning inndampet. Det erholdte residuum (3-klor-4-hydroksybenzoylklorid) ble oppløst i eter (80 ml).

Den omrørte oppløsning ble derefter behandlet dråpevis med en oppløsning av 1,2,3,6-tetrahydropyridin (16,6 g) i eter (50 ml) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 17 timer og inndampet. Vann (150 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt med eter (50 ml). Det uoppløselige materiale ble fraskilt ved filtrering og samlet med det faste stoff som ble erholdt ved at den vandige fasen ble gjort basisk. De samlede faste stoffer ble omrørt med aceton (150 ml), fraskilt ved filtrering,

vasket med med aceton (50 ml) og lufttørret for å gi l-(3-klor-4-hydroksybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (13,6 g),

sm.p. 186-189°C.

Eksempler 13- 14

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra det passende benzylbromid, fikk man i utbytter på 65-80%: 1-(3,4-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (eksempel 13), sm.p. 247-250°C efter omkrystallisering fra isopropanol/eter; og

1-(3,5-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (eksempel 14), sm.p. 231-234°C efter omkrystallisering fra metanol/etylacetat.

Eksempel 15

En suspensjon av 1-(4-karboksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,5 g) i metanolisk hydrogenklorid (30 ml 20%ig vekt/vekt) ble omrørt i 17 timer ved 25°C.' Blandingen ble inndampet. 3N natriumhydroksyd-oppløsning (20 ml) ble satt til residuet, og den érholdte blanding ble ekstrahert med eter

(3 x 20 ml). Den vandige fasen ble kastet, og de eteriske ekstrakter ble samlet, tørret (MgSO^) og surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi 1-(4-metoksykarbonylbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (1,0 g), sm.p. 224-226°C (efter omkrystallisering fra metanol/eter).

Eksempel 16

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å gå ut fra 4-cyano-benzylbromid (19,5 g) og 1,2,3,6-tetrahydropyridin (8,3 g) fikk man l-(4-cyano-benzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (12,0 g) ,

sm.p. 259-261°C efter omkrystallisering fra en blanding av' etanol, metanol og aceton.

Eksempel 17

En oppløsning av 1-(4-cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (5,0 g) i konsentrert saltsyre (100 ml)

ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer og inndampet.

Residuet ble oppløst i aceton og inndampet tre ganger for å gi urenset 1-(4-karboksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid. Et materiale med tilfredsstillende analytisk renhet ble oppnådd ved oppløsning av det urensede hydroklorid i en 5% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning, ekstrahering av oppløsningen med etylacetat, kasting av ekstraktene og forsiktig surgjøring av den vandige karbonatfasen for å frigjøre 1-(4-karboksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin.

Eksempler 18- 21

Vandig bromhydrogensyre (48% vekt/vekt) ble satt dråpevis under omrøring til en oppløsning av 1-(4-hydroksy-benzyl ) -1 , 2 , 3 , 6-tetrahydropyridin (4,0 g) i aceton (50 ml)

inntil man ikke fikk noe ytterligere bunnfall. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol for å gi 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrobromid (eksempel 18) (2,9 g), sm.p. 187-190°C.

Under anvendelse av en analog fremgangsmåte, fikk man

de følgende salter:

(i) fra 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,0 g) og konsentrert svovelsyre, 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-sulfat (eksempel 19) (1,2 g), sm.p. 197-201°C efter omkrystallisering fra etanol; (ii) fra 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,0 g) og toluen-p-sulfonsyre, 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-toluen-p-sulfonat (eksempel 20) (2,4 g), sm.p. 105-108°C efter omkrystallisering fra aceton; og (iii) fra 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,0 g) og fumarsyre regulert til pH 5, 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-fumarat (eksempel 21) (2,0 g),

sm.p. 197-201°C efter omkrystallisering fra en blanding av metanol og aceton.

Eksempel 22

Benzoylklorid (3,0 g) ble satt til en kraftig omrørt blanding av 1- (4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (4,0 g) i N-natriumhydroksydoppløsning (22 ml) og eter (30 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer efter tilsetningen, og derefter ble en 3N natriumhydroksydoppløsning tilsatt til pH 10.

Den påfølgende blanding ble ekstrahert i etylacetat (2 x 30 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet. Residuet ble oppløst i aceton (50 ml), og oppløsningen ble behandlet med konsentrert saltsyre til pH 2. Det faste stoff som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropanol for å gi 1-(4-benzoyloksybenzyl)-1,2 , 3,6-tetrahydropyridin (1,8 g), sm.p. 220-227°C.

Eksempel 2 3

1-(4-acetamidobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,0 g) ble satt til en oppløsning av kaliumhydroksyd (3,0 g) i etanol (30 ml) og vann (5 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp i 7 timer, og derefter konsentrert til et lite volum i vakuum. Vann (30 ml) ble satt til residuet. Den erholdte blanding ble ekstrahert med eter (3 x 30 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi et halvfast stoff som krystalliserte ved utgnidning med isopropanol. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat ga 1-(4-aminobenzy1)-1,2,3,6-tetrahydrp-pyridin-hydroklorid (1,1 g), sm.p. 212-215°C.

Eksempel 24

4-acetoksybenzylbromid (3 g). og pyridin (2,2 g) ble oppvarmet i aceton (25 ml) under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved dekantering, og residuet ble utgnidd med dioksan for å gi 4-(acetoksybenzyl)pyridinium-bromid som et hygroskopisk fast stoff (5,1 g). Dette faste stoff ble oppløst i-etanol (60 ml), og ble behandlet med natrium-borhydrid (2,95 g). Den påfølgende blanding ble omrørt ved 25°C i 24 timer og derefter konsentrert til et lite volum i vakuum. Residuet ble fortynnet med vann (50 ml), og derefter surgjort til pH 2 med 2N saltsyre, og omrørt i 20 minutter. En 5% vekt/volum natriumkarbonat-oppløsning ble tilsatt til pH 9,

og det faste stoff som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering

og omrørt med aceton.

Den erholdte oppløsning ble separert ved filtrering,

og filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre for å gi et bunnfall av 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (0,4 g), sm.p. 234-236°C.

Eksempel 25

1-(4-hydroksybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (5,0 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt- suspensjon av litium-aluminiumhydrid (3 g) i tetrahydrofuran (100 ml) under avkjøling med is av og til. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt med is-vann og derefter ble vann (3 ml) forsiktig tilsatt, fulgt av 15% natriumhydroksyd-oppløsning (3 ml)

og vann (9 ml). Den erholdte blanding ble separert ved filtrering, og filtratet inndampet. Residuet ble oppløst i aceton og opp-løsningen tørret (MgSO^) og surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi et bunnfall av 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (0,7 g), sm.p. 233-235°C.

Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:

4-hydroksybenzoesyre (11,04 g) ble oppvarmet under tilbakeløp med tionylklorid (80 ml) inneholdende dimetylformamid (0,1 ml) i 2 timer. Den erholdte oppløsning ble inndampet. Residuet ble oppløst i toluen, og den påfølgende oppløsning ble inndampet. Det erholdte residuum (som inneholdt 4-hydroksy-benzoylklorid) ble oppløst i metylenklorid (80 ml). Den erholdte oppløsning ble behandlet dråpevis med 1,2,3,6-tetrahydropyridin til pH 7 under omrøring og isavkjøling. Blandingen ble videre omrørt ved 25°C i 2 timer efter at tilsetningen var fullført,

og derefter inndampet. Residuet ble omrørt med vann, og det faste stoff oppsamlet ved filtrering og derefter vasket med vann og aceton. Efter omkrystallisering fra en blanding av etanol og etylacetat, fikk man 1-(4-hydroksybenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (11,3 g), sm.p. 202-206°C.

Eksempel 26

En oppløsning av 1-(4-benzoyloksybenzyl)-1,2 , 3 ,6-tetrahydropyridin (1,0 g) i etanol (15 ml) og vann (5 ml) inneholdende natriumhydroksyd (0,245 g) ble omrørt i 2,5 timer. Is-vann (35 ml) ble tilsatt, fulgt av eddiksyre til pH 7.

Det faste stoff som ble dannet, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og oppløst i aceton (10 ml). Den erholdte oppløsning ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 3 for å gi 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (0,6 g), sm.p. 232-4°C.

Eksempel 2 7

En oppløsning av 1-(2-cyanobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1 g) i konsentrert saltsyre (5 ml) ble holdt ved 25°C

i 3 timer, oppvarmet ved 100°C i 30 minutter, og derefter konsentrert til et lite volum i vakuum. Residuet ble blandet med vann (10 ml), og pH ble regulert til 9 ved tilsetning av 5% vekt/volum natriumkarbonat-oppløsning. Den erholdte blanding ble ekstrahert med eter (2 x 10 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi en gummi som ble fast ved utgnidning med eter og derefter aceton, for å gi 1- (2-karboksamidobenzyl)-1,2-, 3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (0,35 g), sm.p. 196-198°C.

Eksempler 28- 52

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende det passende substituerte benzylklorid eller -bromid med formel III

(hvor R = H hvis ikke annet er angitt) får man de følgende forbindelser med formel I (R = H hvis ikke annet er angitt) som sine hydrokloridsalter:

Fotnote (a): isolert som fri base, med tilfredsstillende NMR (100 MHz, d,-DMS0: 6 1,05 (dublett, 3H), 3,65 (dublett, 2H), 5,61 (multiplett, 2H), 7,35 (multiplett, 4H), utgangsmateriale: 2-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin.

Fotnote (b): renset som fri base ved sublimering.

Eksempler 5 3- 60

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7, men ved å anvende det passende substituerte aldehyd med formel VII (R<1> = hydrogen), ble de følgende forbindelser med formel I (R = hydrogen) erholdt i form av sine hydrokloridsalter:

Eksempel 61

Trietylamin (1,2 g) ble under omrøring satt til en oppløsning av 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (1,9 g) i metylenklorid (30 ml) ved 0°C. Etylklorformiat (1,2 g) ble derefter tilsatt dråpevis, og blanding ble omrørt ved 25°C i 16 timer og derefter inndampet. Vann (30 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 30 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i aceton (20 ml) og surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi 1-[4-(etoksykarbonyloksy) benzyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (1,5 g), sm.p. 168-172°C (efter omkrystallisering fra etanol-etylacetat).

Eksempel 6 2

1-(2,5-diklorbenzoyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (10 g) ble redusert ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 25 for å gi, efter omkrystallisering fra en blanding av isopropylalkohol, metanol og eter, 1-(2,5-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (2,4 g), sm.p. 221-223°C.

Utgangsmaterialet ble fremstilt fra ekvivalente mengder av 1,2,3,6-tetrahydropyridin og 2,5-diklorbenzoylklorid, og hadde et smeltepunkt på 91-92°C.

Eksempel 6 3

1-(4-karboksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,0 g) ble satt porsjonsvis til en omrørt suspensjon av litium-aluminiumhydrid (1,2 g) i tørr tetrahydrofuran (60 ml) avkjølt på et isbad. Blandingen ble derefter oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og avkjølt. Vann (1,2 ml) ble forsiktig tilsatt,

fulgt av 3N natriumhydroksyd-oppløsning (1,2 ml) og derefter vann (4,8 ml). Det faste stoff som ble dannet, ble fjernet ved filtrering og kastet. Filtratet ble ekstrahert med eter

(100 ml). Ekstrakten ble vasket med 3N natriumhydroksyd-oppløsning (20 ml), tørret (MgS04) og derefter surgjort med eterisk hydrogenklorid for å gi 1-(4-hydroksymetylbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (1,4 g), sm.p. 178-180°C (efter omkrystallisering fra en blanding av etanol og etylacetat).

Eksempel 6 4

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1, fikk man 1-(2,4-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid i 16% utbytte, sm.p. 175-179°C (omkrystallisert fra isopropanol/eter).

Eksempel 6 5

Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 8, men ved å anvende 2-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin istedenfor 1,2,3,6-tetrahydropyridin, fikk man 1-(4-hydroksybenzyl)-2-metyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin som en olje som krystalliserte ved omrøring med petroleter (k.p. 60-80°C) for å gi den frie basen som et fast stoff, sm.p. 109-112°C.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et fysiologisk aktivt 1-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinderivat med den generelle formel: hvor R er hydrogen eller et (1-4C)-alkylradikal; en av R2, R3, R4, R5 og R6 er et halogen-, (1-4C)-alkyl-, (1-4C)-alkoksy-, hydroksy-, nitro-, cyano-, karbamoyl-, karboksyl-, [(1-4C)-alkoksy]karbonyl-, hydroksymetyl-, amino-, (1-4C)-alkanoylamino-, (1-4C)-alkylsulfonamido-, [ (1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy- eller et benzoyloksyradikal, en annen av R2, R3, R4, R^ og R^ er hydrogen eller et halogen-, hydroksy-, nitro-, (1-4C)-alkyl- eller (1-4C)-alkoksy-radikal, og de resterende av gruppene R , R , R4, R^ og R^ er hydrogen; med det forbehold at benzenringen A er forskjellig fra et 2-klor-, 3-klor-, 4-klor- eller 4-metyl-fenylradikal når R<1> er hydrogen; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav; eller når en av R<2>, R<3>, R , R^ og R^ er et karboksyradikal, et farmasøytisk godtagbart baseaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<2>, R<3>, R4, R5 og R<6> er. forskjellig fra [ (1-4C)-alkoksy]-karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy- eller benzoyloksyradikaler, omsettes et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formelen: med et benzylhalogenid med formelen: 2 3 4 5 hvor Hal er et klor-, brom- eller jodatom, og R , R , R , R og R er forskjellig fra hydroksyradikaler; (b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor ingen av R2, R3, R4, R^ og R^ er [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy- eller benzoyloksy- radikaler, reduseres et kvartært salt med formelen: hvor X er et anion, med et passende reduksjonsmiddel; (c) for fremstilling av en forbindelse med formel I 2 3 4 5 6 hvor R , R , R , R eller R er hydrogen eller et halogen-, (1-4C)-alkyl-, (1-4C)-alkoksy-, hydroksy-, hydroksymetyl- eller amino-radikal, reduseres et amid med formelen: hvor R<2>, R<3>, R<4>, R"* og R^ har de umiddelbart ovenfor angitte betydninger eller er nitro-, karboksy- eller [(1-4C)-alkoksy]-karbonyl-radikaler, med et komplekst aluminiumhydrid; (d) et 1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel II omsettes med et aldehyd med formelen: i nærvær av et passende reduksjonsmiddel; 2 3 (e) for fremstilling av en iorbindelse hvor R , R , 4 5 6 R , R eller R er et karboksy- eller karbamoyl-radikal, hydrolyseres et nitril med formelen: hvor benzenringen B eventuelt bærer et halogen-, hydroksy-, [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy-, benzoyloksy-, nitro-, (1-4C)-alkyl- eller (1-4C)-alkoksy-radikal; -(f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, eller R^ er et hydroksy- eller amino-radikal, hydrolyseres en forbindelse med formelen: hvor benzenringen B eventuelt bærer et halogen-, hydroksy-, [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy-, benzoyloksy-, nitro-, (1-4C)-alkyl- eller (1-4C)-alkoksy-radikal, og Y er et [ (1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy-, benzoyloksy-, (1-4C)-alkanoylamino- eller (1-4C)-alkylsulfonamido-radikal; eller (g) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R2, R3, R4, R^ eller R^ er et hydroksymetylradikal, reduseres en forbindelse med formelen: hvor benzenringen C eventuelt bærer et halogen-, hydroksy-, (1-4C)-alkyl- eller (1-4C)-alkoksy-radikal, og Z er et karboksy-eller [(1-4C)-alkoksy]karbonyl-radikal, med et komplekst aluminiumhydrid; hvorefter, når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R<2>, R3, R4, R5 eller R<6> er et [(1-4C)-alkoksy]karbonyloksy-, (1-4C)-alkanoyloksy- eller benzoyloksy- radikal, den tilsvarende forbindelse med formel I hvor R 2, R<3>, R<4>, R<5> eller R<6> er et hydroksyradikal, acyleres på vanlig måte; hvorefter, når det ønskes en forbindelse med formel I hvor R<2>, R3, R4, R5 eller R<6> er et [(1-4C)-alkoksy]karbonyl-radikal, 2 3 4 5 den tilsvarende karboksylsyre med formel I hvor R , R , R , R eller R^ er et karboksyradikal, forestres på vanlig måte; hvorefter, når det ønskes et farmasøytisk godtagbart base-2 3 4 ' 5 addisjonssalt av en forbindelse med formel I hvor R , R , R , R eller R<6> er et karboksyradikal, en slik forbindelse med formel I omsettes med en passende base under anvendelse av vanlige metoder; og når det ønskes et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, omsettes en forbindelse med formel I med en passende syre under anvendelse av vanlige metoder.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c eller d for fremstilling av 1-(3,5-diklorbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1, R2, R4 og R^ er hydrogen, og R3 og R^ er klor.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(3,4-dihydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydro pyridin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R1, R2, R5 og R6 er hydrogen, og R<3> og R 4er hydroksy eller substituentene i ringen B i alternativ f har eller omdannes til disse betydninger.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R , R , R , R og R er hydrogen, og R<4> er hydroksy eller substituenten i ringen B i alternativ f omdannes til denne betydning.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b eller d, for fremstilling av 1- (4-metylsulfonamidobenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, karakterisert ved at det 12 3 5 6 anvendes utgangsmaterialer hvor R , R , R , R og R er hydrogen 4 og R er metylsulfonamido.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(2-klor-4-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, karakterisert ved at det 13 5 6 anvendes utgangsmaterialer hvor R , R , R og R er hydrogen, 2 4 R er klor og R er hydroksy eller substituentene i ringen B i alternativ f har eller omdannes til disse betydninger.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(4-hydroksy-3-metylbenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin , karakterisert ved at det 12 5 6 anvendes utgangsmaterialer hvor R , R , R og R er hydrogen, 3 4 R er metyl og R er hydroksy, eller substituentene i ringen B i alternativ f har eller omdannes til disse betydninger.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(4-hydroksy-3-metoksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, karakterisert ved at det 12 5 6 anvendes utgangsmaterialer hvor R , R , R og R er hydrogen, 3 4 R er metoksy og R er hydroksy, eller substituentene i ringen B i alternativ f har eller omdannes til disse betydninger.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a, b, c, d eller f, for fremstilling av 1-(4-klor-3-hydroksybenzyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin , karakterisert ved at det anvendes 12 5 6 3 utgangsmaterialer hvor R , R , R og R er hydrogen, R er hydroksy og R 4 er klor eller substituentene i ringen B i alternativ f har eller omdannes til disse betydninger.